MX2008008349A - Derivados de oxazoloisoquinolina como antagonistas del receptor de trombina - Google Patents
Derivados de oxazoloisoquinolina como antagonistas del receptor de trombinaInfo
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Abstract
Se describen bi o tricíclicos heterocíclico-sustituidos de la fórmula (I) (ver fórmula (I)) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o mezcla racémica, en donde representa un doble enlace opcional, la línea punteada es opcionalmente un enlace o no enlace, que da como resultado un doble enlace o un enlace sencillo, según lo permitido por el requisito de valencias y en donde An, Mn, Un, Gn, Jn, Kn, R9, R10, R11, R32, R33, B y Het se definen en la presente y los sustituyentes restantes son como se definen en la especificación, asícomo composiciones farmacéuticas que los contienen y un método para tratar enfermedades asociadas con trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, arritmia, deficiencia cardiaca, y cáncer, mediante la administración de dichos compuestos;también se reclama una terapia de combinación con otros agentes cardiovasculares.
Description
DERIVADOS DE OXAZOLOISOQUINOLINA COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE TROMBINA
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
La presente invención se refiere a derivados de himbacina, los cuales pueden ser útiles como antagonistas del receptor de la trombina en el tratamiento de enfermedades asociadas con trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, arritmia, insuficiencia cardíaca, isquemia cerebral, accidente cerebrovascular, enfermedades neurodegenerativas y cáncer. Los antagonistas del receptor de la trombina son también conocidos como antagonistas del receptor-1 activado por proteasa (PAR-1 ). Los compuestos de la invención también pueden ser útiles como inhibidores del receptor cannabinoide (CB2) para el tratamiento de la artritis reumatoide, lupus sistémico eritematoso, esclerosis múltiple, diabetes, osteoporosis, isquemia renal, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, nefritis, trastornos inflamatorios de los pulmones y del tracto gastrointestinal, y trastornos del tracto respiratorio tales como obstrucción de las vías respiratorias reversible, asma crónica y bronquitis. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. Se sabe que la trombina tiene una variedad de actividades en diferentes tipos celulares. Los receptores de trombina se sabe que están presentes en tipos celulares tales como plaquetas humanas, células de
musculatura lisa vasculares, células endotélicas y fibroblastos. Por lo tanto, se espera que los antagonistas del receptor de la trombina sean útiles en el tratamiento de trastornos trombóticos, inflamatorios, ate rósele róticos y fibroproliferativos, así como también otros trastornos en los cuales la trombina y su receptor juegan un rol patológico. Los péptidos antagonistas del receptor de la trombina han sido identificados en base a estudios de estructura-actividad que involucran sustituciones de aminoácidos en receptores de trombina. En Bernatowicz et al., J. Med. Chem., 39 (1996), p. 4879-4887, se describen tetra- y pentapéptidos como antagonistas del receptor de la trombina potentes, por ejemplo N-trans-cinnamoil-p-fluorPhe-p-guanidinoPhe-Leu-Arg-NH2 y N-trans-cinnamoil-p-fluorPhe-p-guanidinoPhe-Leu-Arg-Arg-NH2. Los antagonistas del receptor de la trombina péptidos son también descritos en el documento WO 94/03479, publicado el 17 de febrero, 1994. Los receptores cannabinoides pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a la proteína G. Se clasifican en los receptores CB^ predominantemente neuronales y en los receptores CB2 predominantemente periféricos. Estos receptores ejercen sus efectos biológicos modulando adenilato ciclasa y las corrientes Ca+2 y K+. Si bien los efectos de los receptores CBi están asociados principalmente con el sistema nervioso central, se cree que los receptores CB2 tienen efectos periféricos relacionados con la constricción bronquial, inmunomodulación e inflamación. Como tales, se espera que un agente de unión al receptor CB2 selectivo tenga utilidad
terapéutica en el control de enfermedades asociadas con artritis reumatoide, lupus sistémico eritematoso, esclerosis múltiple, diabetes, osteoporosis, isquemia renal, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, nefritis, trastornos inflamatorios de los pulmones y del tracto gastrointestinal, y trastornos del tracto respiratorio tales como obstrucción de las vías respiratorias reversible, asma crónica y bronquitis (R. G. Pertwee, Curr. Med. Chem. 6(8), (1999), 635; M. Bensaid, Molecular Pharmacoloqy, 63 (4), (2003), 908.). Himbacina, un alcaloide de la piperidina de la fórmula
ha sido identificada como un antagonista del receptor muscarínico. La síntesis total de (+)-himbacina es descrita en Chackalamannil et al., J. Am. Chem. Soc, 1 18 (1996), p. 9812-9813. Los antagonistas del receptor de la trombina tricíclicos sustituidos son descritos en el documento US 6,063,847, US 6,326,380, US 6,645,987 (WO 01 /96330) y Solicitud de los Estados Unidos Acta No. 1 0/27171 5.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
La presente invención se refiere a compuestos representados mediante la fórmula I:
o una sal, solvato, o éster farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, donde representa un enlace doble o un enlace simple, según lo permitido por el requerimiento de valencia; con la condición de que
R10 o R 1 están ausentes cuando el carbono al cual R10 o R1 1 están unidos es parte de un enlace doble;
B es -(CH2)n3-, -(CH2)-O-, -(CH2)S-, -(CH2)-NR6-, -C(0)NR6-, -
NR6C(0)-, _?_· -(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5- o -(CH2)n4C=C(CH2)n5-, donde n3 es 0-5, n4 y n5 con independientemente 0-2, y R12 y R12a se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C C6 y halógeno;
A, G, J, M y U se seleccionan independientemente del grupo formado por -N(R54)-, -(CR1 R2)-, -O-,
-S(0)-, -S(0)2- y
con la condición de que la selección de A, G, U, J, y M no de como resultado átomos de oxígeno o de azufre adyacentes y que al menos un átomo de carbono aparezca entre cualquier átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre; cada n es independientemente O, 1 o 2 con la condición de que todas las variables n no pueden ser simultáneamente O y que el total de variables n no puede ser mayor que 7; K se selecciona del grupo formado por
-CR\ y -N-; Het es un grupo mono-, bi- o tricíclico heteroaromático de 5 a 14 átomos compuesto por 1 a 13 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo formado por N, O y S, con la condición de que no haya átomos de oxígeno o de azufre adyacentes presentes en el grupo heteroaromático, donde un nitrógeno en el anillo puede formar un N-óxido o grupo cuaternario con un grupo alquilo, donde Het está unido a B mediante un miembro del anillo del átomo de carbono, y donde el grupo Het es sustituido por 1 a 4 porciones, W, donde cada W se selecciona independientemente del grupo formado por, Hidrógeno, Alquilo, fluoralquilo, difluoralquilo, trifluoralquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con alquilo, alquenilo, o alquinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido con alquilo, alquenilo, o alquinilo, R -arilalquilo, R -aril-alquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo,
hidroxialquilo, dihidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquiio, di-(alquil)-aminoalquilo, tioalquilo, alcoxi, alqueniloxi, halógeno, -NR4R5; -SH, -CN, -OH, -C(O)OR17, -COR16, -OS(O2)CF3, -CH2OCH2CF3, Alquiltio, -C(O)NR4R5, -OCHR6-fenilo, Fenoxialquilo, -NHCOR16, -NHSO2R16, Bifenilo, -OC(R6)2COOR7, -OC(R6)2C(O)NR4R5, Alcoxi sustituido con alquilo, amino o -NHC(O)OR17, Arilo, arilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo, halógeno, alcoxi, metilendioxi, ácido carboxílico, carboxamida, amina, urea, amida, sulfonamida,
-CN, -CF3, -OCF3, -OH, alquilamino-, di-(alquil)amino-, -NR25R26alquil-, hidroxialquil-, -C(0)OR17, -COR17, -NHCOR16, -NHS(O)2R16, NHS(O)2CH2CF3, -C(O)NR25R26, -NR25-C(O)-NR25R26, -S(O)R13, -S(O)2R13 y -SR13, o alquilo opcionalmente sustituido con -NR1R2, -NR1COR2, - NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, - C(0)OR1, -CONR1R2heteroarilo, hidroxialquilo, alquilo, -S(O)2-alquilo, - C(O)NR4R5 o heteroarilo; donde carbonos adyacentes en el anillo Het pueden formar opcionalmente un anillo con un grupo metilendioxi; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, halógeno, alquilo, fluoralquilo, difluoralquilo, trifluoralquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, amina, aminoalquilo, arilo, tiohidroxi, CN, y tioalquilo; o R1 y R2 cuando se unen a nitrógeno, tomados en forma conjunta, forman un anillo mono o bicíclico heterocíclico de 4 a 10 átomos, con 1 -3 heteroátomos seleccionados entre -O-, -N-, -S-, -S(O)-, S(O)2 y
Con la condición de que los átomos del anillo S y O no están adyacentes entre sí, donde dicho anillo heterocíclico está no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi y arilalcoxi; R6 es hidrógeno, alquilo o fenilo; R7 es hidrógeno o alquilo; 16a R y R se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, fenilo y bencilo; R16b es hidrógeno; Alcoxi, Alquilo, Alcoxialquilo-, R22-0-C(0)-alquilo, Cicloalquilo, R21-arilo, R21-arilaquilo, Haloalquilo, Alquenilo, alquenilo sustituido con halógeno, Alquinilo, alquinilo sustituido con halógeno, R21-heteroarilo, (R21-heteroaril)-alquil-, (R2 -heterocicloalquil)-alquil-, R28R29N-alquil-, R28R29N-C(0)-alquil-, R28R29N-C(O)0-alquil-, R 8OC(0)N(R29)-alquil-, R28S(0)2N(R29)-alquil-, R28R29N-C(0)-N(R29)-alquil-,
R28R29N-S(0)2N(R29)-alqu¡l-, R¿a-C(O)N(R¿9)-alquil-, R¿üR29N-S(0)2-alqu¡l-, HOS(0)2-alqu¡l-, (OH)2P(0)2-alquil-, R28-S-alquil-, R28-S(0)2-alqu¡l-, o hidroxialquilo; R 7 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, fenilo y bencilo; R18 y R19 son hidrógeno, alquilo, arilo, R21-arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, ariloxialquilo, arilalcoxialquilo, heteroariloxialquilo, heteroarilalcoxialquilo, cicloalquiloxialquilo, (heterociclil)alquiloxialquilo, alcoxialquiloxialquilo, -S(0)2-alquilo, -C(NH)NR1 R2 o alquilo sustituido con una o dos porciones seleccionadas independientemente del grupo formado por Cicloalquilo, Halógeno, Hidroxi, NR1R2, -NR C(0)R2, -NR1C(0)NR1R2, -NR1C(0)OR2, - NR1S(0)2R2, -NR S(O)2NR R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 y -C(0)NR1R2; o R18 y R 9 junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico mono o bicíclico de 4 a 10 átomos, con 1 -3 heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo formado por -O-, -N-, -S-, -S(O)-, -S(0)2 y
con la condición de que los átomos de S y O no sean adyacentes entre sí, estando el anillo no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, -NR1R2, -NR1COR2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(0)OR2, - NR1S(0)2R2, -NR1S(02)NR1 R2, -C(O)OR1, -CONR1R2 y alquilo sustituido con -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(0)OR2, -NR1S(0)2R2, -NR S(0)2NR1R2, -C(0)OR1 o -CONR1R2; R21 es 1 a 3 porciones y cada R21 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, -CN, -CF3, -OCF3, halógeno, -N02, alquilo, -OH, alcoxi, alquilamino-, di-(alquil)amino-, -NR25R26alquil-, hidroxialquil-, -C(O)OR17, -COR17, -NHCOR16, -NHS(0)2R16, -C(NH)-NH2, -NHS(O)2CH2CF3, -C(O)NR25R26, -NR25-C(O)-NR25R26, -S(O)R16, -S(O)2R16, -SR16, -SO2NR R5 y -CONR4R5; o dos porciones R2 adyacentes pueden formar un grupo metilendioxi; R22 es hidrógeno, alquilo, fenilo, bencilo, -COR16, -CONR18R19. -COR , -S(O)R31, -S(O)2R31, -S(O2)NR2 R25 o -C(O)OR27; R23 es
36 donde R y R se seleccionan independientemente del grupo
formado por hidrógeno, alquilo, y R37- alquilo sustituido;
donde R37 se selecciona del grupo formado por HO-, HS-, CH2S- ,-NH2, fenilo, p-hidroxifenilo e indolilo;
o R23 es alquilo,
haloalquilo,
alquenilo, haloalquenilo, alquinilo,
cicloalquilo,
cicloalquilalquilo,
cicloalquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo formado por alcoxialquilo, alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, -NR1R2, -NR1C(0)R2, -NR1C(O)NR1R2,
-NR1C(O)OR2, -NR1S(0)2R2, -NR1S(0)2NR1R2, -C(0)OH, -C(O)OR1 y - CONR R2,
arilo,
aralquilo,
heteroarilo, heterocicloalquilo, o
alquilo sustituido con -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(0)OR2, -NR S(02)R2, -NR1S(02)NR1R2, -C(0)OH, -C(0)OR1 , -CONR1R2 0 -SO3H; R24, R25 y R26 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, haloalquiio, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxialquilo, hidroxi y alcoxi; R27 es 1 a 3 porciones y cada R27 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, y cicloalquilo, donde cuando R27 es alquilo o cicloalquilo, R27 es opcionalmente sustituido con -OH, -C(O)OH, halógeno o alcoxi; R28 y R29 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alcoxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heterociclilo, heterocicliialquilo, y haloalquiio; o R28 y R29 tomados en conjunto forman un anillo espirocíclico o un anillo heteroespirocíclico que tiene de 3-6 átomos en el anillo; R32 y R33 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, R34- alquilo, R34"alquenilo, R34-alquinilo, R40-heterocicloalquilo, R38-arilo, R38-aralquilo, R42-cicloalquilo, R42-cicloalquenilo, -OH, -OC(O)R43, -C(O)OR43, -C(O)R43, -C(O)NR43R44, -NR43R44, -NR43C(O)R44, -NR43C(O)NR44R45, -NHS(O)2R43, -OC(O)NR43R44, R37-alcoxi, R37-alqueniloxi, R37-alquiniloxi, R40-heterocicloalquiloxi, R42-cicloalquiloxi, R42-ciclo-alqueniloxi, R 2-cicloalquil-NH-, -NHSO2NHR16 y -CH(=NOR17);
o R32 y R10 junto con el carbono al cual están unidos, o R33 y R11 junto con el carbono al cual están unidos, forman independientemente un anillo carbocíclico R42-sustituido de 3-10 átomos; o un anillo heterocíclico R42-sustituido de 4-10 átomos donde 1 -3 miembros del anillo se seleccionan independientemente del grupo formado por -O-, -NH- y -SO0-2-, siempre y cuando R32 y R 0 formen un anillo, o R33 y R1 1 formen un anillo el enlace doble opcional está ausente; R42 es 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno, -OH, alquilo de (CrC-6), alcoxi de (CrC6), NH2, y halógeno; o R32 y R33 se combinan para formar una estructura de anillo Q, que aparece más abajo;
Donde R9 es hidrógeno, OH, alcoxi de (C1 -C6), halógeno, haloalquilo de (C C6) , amina, tiohidroxi, alquilo de (CrC6), o CN;
Q es arilo R-sustituido fusionado, heteroarilo R-sustituido, anillo heterocíclico R-sustituido de 4-8 átomos que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S, S(O), S(O)2 y NR22 con la condición de que S y O no pueden ser adyacentes entre sí; o Q es
donde cada R13 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, halógeno, -(CH2)n6NHC(0)OR16 , -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHS02R16,
-(CH2)n6NHSO2NR4R5, y -(CH2)n6C(O)NR28R29, donde n6 es 0-4; cada R 4 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, -OH, alcoxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halógeno, haloalquilo, -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16, (CH2)n6NHSO2NR R5, y -(CH2)n6C(O)NR28R29 donde n6 es 0-4; donde R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, fenilo, bencilo y cicloalquilo,
o R4 y R5 juntos pueden formar un anillo con el nitrógeno al cual están unidos, donde dicho anillo formado por R4 y R5 es opcionalmente sustituido con =O, -OH, -OR o -C(O)OH; o R13 y R14 tomados en conjunto forman un anillo espirocíclico o un anillo heteroespirocíclico de 3-6 átomos en el anillo, donde dicho anillo heteroespirocíclico contiene de 2 a 5 átomos de carbono en el anillo y 1 o 2 hetero átomos en el anillo seleccionados del grupo formado por O, S y N; donde R 0 y R 1 se seleccionan independientemente del grupo formado por R y -OR1, siempre y cuando el anillo Q es aromático y los átomos de carbono que portan R10 y R11 están conectados mediante un enlace doble, R10 y R11 están ausentes; o R es de 1 a 5 pociones y cada R se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, halógeno, hidroxi, amina, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, -COR16, -C(O)OR17, -C(O)NR R5, -SOR16, -S(O2)R16, -NR16COR16a, -NR16C(O)OR16a, -NR16CONR R5, -NR16S(O2)NR4R5, fluoralquilo, difluoralquilo, trifluoralquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, arilo, tiohidroxi, CN y tioalquilo; R34 es 1 a 3 porciones y cada R34 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, halógeno, -OH, alcoxi,
R -arilo, alquil-C(O)-, alquenil-C(O)-, alquinil-C(O)-, heterocicloalquilo, R -cicloalquilo, R39-cicloalquenilo, -OC(0)R43, -C(0)OR43, -C(0)R43, -C(O)NR43R44, -NR43R44, -NR43C(0)R44, -NR43C(0)NR4 R45, -NHS02R43, -OC(0)NR43R44, R39-alquen¡lox¡, R39-alqu¡nilox¡, R40-heteroc¡cloalquilox¡, R42-cicloalquiloxi, R42-cicloalqueniloxi, R 2-cicloalquil-NH-, -NHS02NHR16 y -CH(=NOR17); R38 es de 1 a 3 porciones y cada R38 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, heterocicloalquilo, halógeno, -C(0)OR48, -CN, -C(O)NR49R50, -NR51C(0)R52, -OR48, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, haloalquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, y R52-heteroarilo; o dos grupos R38 en carbonos en el anillo adyacentes forman un grupo metilendioxi fusionado; R39 es de 1 a 3 porciones y cada R39 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, halógeno y alcoxi; R40 es de 1 a 3 porciones y cada R40 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, R 1-alquilo, R4 -alquenilo y R4 -alquinilo; R4 es hidrógeno, -OH o alcoxi; R42 es de 1 a 3 porciones y cada R42 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, -OH, alcoxi y halógeno; R43, R44 y R45 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, R38-arilalquilo, R 6-cicloalquilo,
R cicloalquilalquilo, R -arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilalquilo y heteroarilalquilo; R46 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo o alcoxi; R47 es de 1 a 3 porciones y cada R47 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, -OH, halógeno, -CN, alcoxi, trihaloalcoxi, alquilamino; di(alquil)amino, -OCF3> hidroxialquilo, -CHO, -C(O)alquilamino, -C(O)di(alquil)amino, -NH2, -NHC(O)alquilo y -N(alquil)C(O)alquilo; R48 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo o trifluoralquilo; R49 y R50 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, aralquilo, fenilo y cicloalquilo, o R49 y R50 juntos son -(CH2)4-, -(CH2)5- o -(CH2)2-NR39-(CH2)2- y forman un anillo con el nitrógeno al cual están unidos; R51 y R52 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, aralquilo, fenilo y cicloalquilo, o R51 y R52 en el grupo -NR39C(O)R40, junto con los átomos de nitrógeno a los cuales están unidos, forman una lactama cíclica que tiene de 5-8 miembros en el anillo; R53 es hidrógeno, alcoxi, -SOR16, -SO2R17, -C(O)OR17, -C(O)NR18R19, alquilo, halógeno, fluoralquilo, difluoralquilo, trifluoralquilo, cicloalquilo, alquenilo, aralquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, arilo, tioalquilo, alcoxialquilo o alquilaminoalquilo;
Y R54 se selecciona del grupo formado por Hidrógeno, Alquilo, Fluoroalquilo, Difluoroalquilo, Trifluoroalquilo, Cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxialquilo, alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, -NR1R2, -NR1C(0)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(0)OR2, -NR S(0)2R2, -NR1S(0)2NR1R2, -C(0)OH, -C(0)OR1 y -CONR1R2, alquenilo, alcoxi, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, hidroxilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo,
arilo, heteroarilo, tioalquilo, y alquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por urea, sulfonamida, carboxamida, ácido carboxílico, éster del ácido carboxílico y sulfonilurea. Las composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de fórmula I y un portador farmacéuticamente aceptable son también proporcionados. Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles como antagonistas del receptor de trombina o antagonistas de PAR-1 para el tratamiento de una enfermedad o afección cardiovascular o circulatoria, una enfermedad o afección inflamatoria, una afección o enfermedad del tracto respiratorio, cáncer, insuficiencia renal aguda, astrogliosis, un trastorno fibrótico del hígado, riñon, pulmón o tracto intestinal, mal de Alzheimer, diabetes, neuropatía diabética, artritis reumatoide, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad neurotóxica, lupus sistémico eritematoso, esclerosis múltiple, osteoporosis, glaucoma, degeneración macular, soriasis, fibrosis inducida por radiación, disfunción endotelial, una herida o una lesión de médula espinal, o un síntoma o resultado de los mismos. Los compuestos antagonistas del receptor de la trombina de la presente invención pueden tener actividad antitrombótica, agregación antiplaquetaria, anti-aterosclerótica, anti-restenótica y/o actividad
anticoagulante. Las enfermedades relacionadas con la trombosi tratadas mediante los compuestos de esta invención incluyen trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, arritmia, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, glomerulonefritis, ataque trombótico y tromboembolítico, enfermedades vasculares periféricas, otras enfermedades cardiovasculares, isquemia cerebral, trastornos inflamatorios y cáncer, así como también otros trastornos en los cuales la trombina y su receptor juegan un rol patológico. Ciertas modalidades de esta invención también se relacionan con un método para utilizar al menos un compuesto de Fórmula I en combinación con uno o más agentes cardiovasculares adicionales. Tales combinaciones pueden ser útiles para el tratamiento de la trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, trastornos relacionados con angiogénesis, arritmia, una enfermedad o afección cardiovascular o circulatoria, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, glomerulonefritis, ataque trombótico, ataque tromboembolítico, enfermedades vasculares periféricas, isquemia cerebral, artritis reumatoide, reumatismo, astrogliosis, un trastorno fibrótico del hígado, riñon, pulmón o tracto intestinal, lupus sistémico eritematoso, esclerosis múltiple, osteoporosis, glomerulonefritis, enfermedad renal, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica, homeostasis vascular renal, isquemia renal, inflamación de la vejiga, diabetes, neuropatía diabética, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, nefritis, cáncer, melanoma, carcinoma de células renales, neuropatía
y/o tumores malignos, enfermedades neurodegenerativas y/o neurotóxicas, afecciones, o lesiones, inflamación, asma, glaucoma, degeneración macular, soriasis, disfunción endotelial, trastornos del hígado, riñon o trastornos inflamatorios de los pulmones y del tracto gastrointestinal, enfermedad o afección del tracto respiratorio, fibrosis inducida por radiación, disfunción endotelial, enfermedades periodontales o heridas o una lesión de la médula espinal, o un síntoma o resultado de dichos trastornos, afecciones o enfermedades. Se contempla que una combinación de esta invención puede ser útil en el tratamiento de más de una de las enfermedades mencionadas. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de por lo menos un compuesto de fórmula I y por lo menos un agente cardiovascular adicional en un portador farmacéuticamente aceptable. Se contempla además que la combinación de la invención puede ser proporcionada como un equipo que comprende en un solo envase al menos un compuesto de fórmula I en una composición farmacéutica, y por lo menos una composición farmacéutica separada que comprende un agente cardiovascular.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos representados por la fórmula estructural I, o su sal, solvato o
éster farmacéuticamente aceptable, donde las diversas porciones son según lo descrito anteriormente. Para los compuestos de Fórmula I, las modalidades de los compuestos de fórmula I son de la siguiente manera:
Las modalidades adicionales de los compuestos de fórmula I son de la siguiente manera:
Otra modalidad del compuesto de fórmula I, donde A es
G es -O-, -(CR R2)-, o NR1; Ues -(CR1R2)-; Jes -(CR1R2)-; KesCR1o-N-; R10 y R11 son H; p32 y p33 se combinan para formar una estructura de anillo Q donde Q es ciclohexilo: B es
donde n4 y n5 son 0 y R12 y R12a son Hidrógeno; Het es arilo, arilo sustituido con W, heteroarilo, heteroarilo sustituido con W; W es arilo sustituido con 1 a 3 porciones que comprenden halógeno, alquilo, CF3, CN, OH, o -Oalquilo. Otra modalidad del compuesto de fórmula I, donde A es
Ges-O-, -(CR1R2)-, oNR1; U es -(CR1R2)-; J es -(CR1R2)-; KesCR1 o-N-; p32 y p33 se combinan para formar una estructura de anillo Q donde Q es arilo; B es -(CH2)n4CR 2=CR 2a(CH2)n5 donde n4 y n5 son 0 y R12 y R1 a son Hidrógeno; Het es arilo, arilo sustituido con W, heteroarilo, heteroarilo sustituido con W; W es arilo sustituido con 1 a 3 porciones que comprenden halógeno, alquilo, CF3, CN, OH, o-Oalquilo. Otra modalidad del compuesto de fórmula I, donde A es
G es -O- Ues -(CH2)-; J es -(CH2)-; KesCH; R 0 y R11 son H; R32 y R33 se combinan para formar una estructura de anillo Q donde Q es ciclohexilo;
B es -(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5 donde n4 y n5 son 0 y R12 y
R12a son Hidrógeno; Het es
W es
o su sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad del compuesto de fórmula I, donde A es
G es -O- U es -(CH2)-; J es -(CH2)-; K es CH;
R32 y R33 se combinan para formar una estructura de anillo Q donde Q es arilo; B es -(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5 donde n4 y n5 son 0 y R12 y R12a son Hidrógeno; Het es
Las modalidades preferidas del compuesto de fórmula I, donde
R10 y R11 son H; p32 y p33 se comb¡nan para formar una estructura de anillo Q donde Q es ciclohexilo; B es
donde n4 y n5 son 0 y R12 y R12a son Hidrógeno;
W es
Una modalidad preferida adicional del compuesto de fórmula I, donde A es
G es -O-
U es -(CH2)-; J es -(CH2)-; K es CH; R32 y R33 se comb¡nan para formar una estructura de anillo Q donde Q es íenilo; B es -(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5 donde n4 y n5 son 0 y R12 y R12a son Hidrógeno; Het es
W es
Otras modalidades adicionales de los compuestos de fórmula I son las siguientes:
Otras modalidades preferidas de los compuestos de fórmula I ntes:
o su sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable. Como se utilizó anteriormente, y a lo largo de esta descripción, los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, se entenderá que tienen los siguientes significados: "Paciente" incluye tanto humanos como animales. "Mamífero" significa humanos y otros animales mamíferos. "Alquilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático el cual puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena alquílica lineal. "Alquilo inferior " significa un grupo que tiene aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena el cual puede ser recto o ramificado. "Alquilo" puede
estar sin sustituir o puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, siendo cada sustituyeme seleccionado independientemente del grupo formado por halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquil), -NH(cicloalquil), -N(alquil)2, carboxi y -C(O)O-alquik). Los ejemplos no limitativos de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo. "Alquenilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene al menos un enlace doble carbono- carbono y el cual puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferentemente aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquenilo lineal, "alquenilo inferior " significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena la cual puede ser recta o ramificada. "Alquenilo" puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente está seleccionado independientemente del grupo formado por halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, alcoxi y -S(alquilo). Los ejemplos no limitativos de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo.
"Alquileno" significa un grupo difuncionai obtenido mediante remoción de un átomo de hidrógeno de un grupo alquilo que es definido anteriormente. Los ejemplos no limitativos de alquileno incluyen metileno, etileno y propileno. "Alquinilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene al menos un triple enlace carbono- carbono y el cual puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferentemente aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. Los ejemplos no limitativos de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metilbutinilo. "Alquinilo" puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente está seleccionado independientemente del grupo formado por alquilo, arilo y cicloalquilo. "Arilo" significa un sistema de anillos monocíclico o multicíclico aromático que comprende aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferentemente aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con
uno o más "sustituyentes en el sistema de anillo" los cuales pueden ser iguales o diferentes, y son según lo definido en este documento. Los ejemplos no limitativos de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo. "Heteroarilo" significa un sistema de anillos monocíclicos o multicíclicos aromáticos que comprende aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en el anillo, preferentemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en los cuales uno o más de los átomos en el anillo es un elemento que no es carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El "heteroarilo" puede ser opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes en el sistema de anillo" los cuales pueden ser iguales o diferentes, y son según lo definido en esta invención. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz de heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está presente como un átomo en el anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede ser opcionalmente oxidado al N-óxido correspondiente. Los ejemplos no limitativos de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (incluyendo piridonas N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, imidazo[2,1 -b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo,
imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares. El término "heteroarilo" también se refiere a porciones heteroarilo parcialmente saturadas tales como, por ejemplo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y similares. "Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquil- en el cual el arilo y el alquilo son según lo descrito previamente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace a la porción madre es a través del alquilo. "Alquilarilo" significa un grupo alquil-aril- en el cual el alquilo y arilo son según lo descrito previamente. Los alquilarnos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Un ejemplo no limitativo de un grupo alquilarilo adecuado es tolilo. El enlace a la porción madre es a través del arilo. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillos mono- o multicíclico no aromático que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferentemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos de cicloalquilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes en el sistema de anillos" los cuales pueden ser iguales o diferentes, y son según lo definido anteriormente. Los ejemplos no limitativos de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo y similares. Los ejemplos no limitativos de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1 -decalinilo, norbomilo, adamantilo y similares. "Cicloalquilalquilo" significa una porción cicloalquilo según lo definido anteriormente ligada por medio de una porción alquilo (definida anteriormente) a un núcleo madre. Los ejemplos no limitativos de cicloalquilalquilos adecuados incluyen ciclohexilmetilo, adamantilmetilo y similares. "Cicloalquenilo" significa un sistema de anillos mono o multicíclicos no aromáticos que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferentemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono que contiene al menos un doble enlace carbono- carbono. Los anillos cicloalquenilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquenilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes en el sistema de anillo" los cuales pueden ser iguales o diferentes, y son según lo definido anteriormente. Los ejemplos no limitativos de cicloalquenilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohepta-1 ,3-dienilo, y similares. Un ejemplo no limitativo de un cicloalquenilo multicíclico adecuado es norbornilenilo. "Cicloalquenilalquilo" significa una porción cicloalquenilo según lo definido anteriormente ligada por medio de una porción alquilo (definida anteriormente) a un núcleo madre. Los ejemplos no limitativos de
cicloalquenilalquilos adecuados incluyen ciclopentenilmetilo, ciclohexenilmetilo y similares. "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo, o yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo. "Sustituyente en el sistema de anillo " significa un sustituyente unido a un sistema de anillos no aromáticos el cual, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema de anillos. Los sustituyentes en el sistema de anillo pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno independientemente seleccionado del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, -C(=N-CN)-NH2) -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquil), Y1Y2N-, Y^N-alquil-, Y1Y2NC(0)-, Y1Y2NS02- y -SOaNY^, donde ?? e Y2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, y aralquilo. "Sustituyente en el sistema de anillo" también puede significar una única porción la cual reemplaza simultáneamente a dos hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema de
anillos. Los ejemplos de tal porción son metilendioxi, etilend'ioxi, -C(CH3)2- y similares los cuales forman porciones tales como, por ejemplo:
"Heteroarilalquilo" significa una porción heteroarilo según lo definido anteriormente enlazada por medio de una porción alquilo (definida anteriormente) a un núcleo progenitor. Los ejemplos no limitativos de heteroarilos adecuados incluyen 2-piridinilmetilo, quinolinilmetilo y similares. "Heterociclilo" significa un sistema de anillos monocíclicos o multicíclicos saturado no aromático que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, preferentemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en donde uno o más de los átomos en el sistema de anillos es un elemento que no es carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillos. Los heterociclilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz de heterociclilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como un átomo en el anillo. Cualquier -NH en un anillo de heterociclilo puede existir protegido tal como, por ejemplo, como un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y similares; dichas protecciones son
también consideradas parte de esta invención. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes en el sistema de anillo " los cuales pueden ser iguales o diferentes, y son según lo definido en este documento. El átomo de nitrógeno o de azufre del heterociclilo puede ser opcionalmente oxidado al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos no limitativos de anillos heterociclilo monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, lactama, lactona y similares. "Heterociclilalquilo" significa una porción heterociclilo según lo definido anteriormente enlazada por medio de una porción alquilo (definida anteriormente) a un núcleo progenitor. Los ejemplos no limitativos de heterociclilalquilos adecuados incluyen piperidinilmetilo, piperazinilmetilo y similares. "Heterociclenilo" significa un sistema de anillos monocíclico o multicíclico no aromático que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, preferentemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en donde uno o más de los átomos en el sistema de anillos es un elemento que no es carbono, por ejemplo un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación, y el cual contiene por lo menos un doble enlace carbono- carbono o doble enlace carbono- nitrógeno. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillos. Los anillos preferidos de heterociclenilo
contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz de heterociclenilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como un átomo en el anillo. El heterociclenilo puede estar opcionalmente sustituido mediante uno o más sustituyentes del sistema de anillos, donde "sustituyente en el sistema de anillos " es según lo definido anteriormente. El átomo de nitrógeno o de azufre del heterociclenilo puede ser opcionalmente oxidado al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos no limitativos de grupos heterociclenilo adecuados incluyen 1 ,2,3,4-tetrahidropiridina, 1 ,2-dihidropiridilo, 1 ,4-dihidropiridilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidina, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, dihidroimidazol, dihidrooxazol, dihidrooxadiazol, dihidrotiazol, 3,4-dihidro-2H-pirano, dihidrofuranilo, fluordihidrofuranilo, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptenilo, dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo, y similares. "Heterociclenilalquilo" significa una porción heterociclenilo según lo definido anteriormente enlazada por medio de una porción alquilo (definida anteriormente) a un núcleo progenitor. Debe señalarse que en sistemas de anillos que contienen heteroátomos de esta invención, no hay grupos hidroxilo en átomos de carbono adyacentes a un N, O u S, así como también no hay grupos N o S en el carbono adyacente a otro heteroátomo. Por lo tanto, por ejemplo, en el anillo:
no hay -OH unido directamente a carbonos marcados 2 y 5. También debe señalarse que formas tautoméricas tales como, por ejemplo, las porciones:
son consideradas equivalentes en ciertas modalidades de esta invención. "Alquinilalquilo" significa un grupo alquinil-alquil- en el cual el alquinilo y alquilo son según lo descrito previamente. Los alquinilalquilos preferidos contienen un grupo alquinilo inferior y un grupo alquilo inferior. El enlace a la porción madre es a través del alquilo. Los ejemplos no limitativos de grupos alquinilalquilo adecuados incluyen propargilmetilo. "Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquil- en el cual el heteroarilo y alquilo son según lo descrito previamente. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo, y quinolin-3-ilmetilo. El enlace a la porción madre es a través del alquilo.
"Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquil- en el cual alquilo es según lo previamente definido. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo. "Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)- o cicloalquil-C(O)- , en el cual los diversos grupos son según lo descrito previamente. El enlace a la porción madre es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoílo. "Aroílo" significa un grupo aril-C(O)- en el cual el grupo arilo es según lo descrito previamente. El enlace a la porción madre es a través del carbonilo. Los ejemplos no limitativos de grupos adecuados incluyen benzoílo y 1 -naftoílo. "Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es según lo descrito previamente. Los ejemplos no limitativos de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi. El enlace a la porción madre es a través del oxígeno de éter. "Ariloxi" significa un grupo aril-O- en el cual el grupo arilo es según lo descrito previamente. Los ejemplos no limitativos de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace a la porción madre es a través del oxígeno de éter. "Aralquiloxi" significa un grupo aralquil-O- en el cual el grupo aralquilo es según lo descrito previamente. Los ejemplos no limitativos de
grupos aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1 - o 2-naftalenmetoxi. El enlace a la porción madre es a través del oxígeno de éter. "Alquiltio" significa un grupo alquil-S- en el cual el grupo alquilo es según lo descrito previamente. Los ejemplos no limitativos de grupos adecuados alquiltio incluyen metiltio y etiltio. El enlace a la porción madre es a través del azufre. "Ariltio" significa un grupo aril-S- en el cual el grupo arilo es según lo descrito previamente. Los ejemplos no limitativos de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace a la porción madre es a través del azufre. "Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S- en el cual el grupo aralquilo es según lo descrito previamente. Un ejemplo no limitativo de un grupo adecuado aralquiltio es benciltio. El enlace a la porción madre es a través del azufre. "Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-CO-. Los ejemplos no limitativos de grupos adecuados alcoxicarbonilo incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace a la porción madre es a través del carbonilo. "Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(O)-. Los ejemplos no limitativos de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace a la porción madre es a través del carbonilo. "Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-C(O)-. Un ejemplo no limitativo de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. El enlace a la porción madre es a través del carbonilo.
"Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S(02)-. Los grupos preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace a la porción madre es a través del sulfonilo. "Arilsulfonilo" significa un grupo aril-S(02)-. El enlace a la porción madre es a través del sulfonilo. El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado se reemplaza con una selección del grupo indicado, siempre que la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes no sea excedida, y que la sustitución de como resultado un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solamente si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables. El término "compuesto estable" o "estructura estable" tiene el propósito de describir un compuesto que es suficientemente fuerte para sobrevivir a la aislación hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y formulación en un agente terapéutico eficaz. El término "sustituido opcionalmente" significa la sustitución opcional con los grupos, radicales o porciones especificados. El término "purificado", "en forma purificada" o "en forma aislada y purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de ser aislado a partir de un procesos sintético o fuente natural o una combinación de los mismos. Por lo tanto, el término "purificado", "en forma purificada" o "en forma aislada y purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de ser obtenido a partir de un
procedimiento o procedimientos de purificación descritos en este documento o bien conocidos por los expertos en la técnica, en pureza suficiente para ser caracterizable mediante técnicas analíticas estándares descritas en este documento o bien conocidas por los expertos en la técnica. También debe señalarse que cualquier carbono así como también heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, ejemplos y Cuadros de la presente invención se presume que tiene la cantidad suficiente de átomo(s) de hidrógeno para satisfacer las valencias. Cuando un grupo funcional en un compuesto es denominado "protegido", esto significa que el grupo está en forma modificada para evitar reacciones colaterales no deseadas en el sitio protegido cuando el compuesto es sometido a una reacción. Los grupos protectores adecuados serán reconocidos por aquellos con conocimientos normales en la técnica así como también por referencia a libros de textos convencionales tales como, por ejemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991 ), Wiley, New York. Cuando cualquier variable (por ej., arilo, heterociclo, R2, etc.) se presenta más de una vez en cualquier constituyente o en la fórmula I, su definición en cada presentación es independiente de su definición en cada una de las otras presentaciones. Como se utiliza en la presente invención, el término "composición" tiene el propósito de abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como también
cualquier producto el cual es el resultado, directo o indirecto, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención también son contemplados en esta invención. Una descripción de profármacos es provista en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 de la Serie de Simposio A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press. El término "profármaco" significa un compuesto (por ej. un precursor farmacológico) que es transformado in vivo para rendir un compuesto de fórmula I o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto. La transformación puede ocurrir mediante diversos mecanismos (por ejemplo, por procesos metabólicos o químicos), tales como, por ejemplo, a través de hidrólisis en sangre. Una descripción del uso de profármacos es proporcionada por T. Higuchi y W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 del A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987. Por ejemplo, si un compuesto de fórmula I o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto contiene un grupo funcional ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado mediante el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como, por ejemplo, alquilo de (Ci-Ce), alcanoil de (Ca-C^)-
oximetilo, 1 -(alcanoilox¡)etilo con entre 4 y 9 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcanoilox'i)-etilo que tiene entre 5 y 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono, 1 -(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene entre 4 y 7 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene entre 5 y 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene entre 3 y 9 átomos de carbono, 1 -(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene entre 4 y 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alqu¡lamino de (Ci -C2)alquilo de (C2-C3) (tal como ß-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo de (C1 -C2), N,N-di alquil de (C C2) carbamoil-alquilo de (C C2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolinoalquilo de (C2-C3), y similares. Similarmente, si un compuesto de fórmula I contiene un grupo funcional alcohol, un profármaco puede ser formado mediante el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como, por ejemplo, alcanoiloximetilo de (CrC6), 1 -(alcanoiloxi de (d-Ce^-etilo, 1 -metil- -(alcanoiloxi de (Ci-C6))etilo, alcoxicarboniloximetilo de (CrC6), N-alcoxi de (Ci -C6)carbonilaminometilo, succinoiio, alcanoilo de (Ci-C6), a-aminoalcanilo de (C1 -C4), arilacilo y a-aminoacilo, o a-aminoacil-a-aminoacilo, donde cada grupo a-aminoacilo se selecciona independientemente entre L-aminoácidos de presentación natural, P(0)(OH)2, -P(0)(0 de (Ci-C6)alquilo)2 o glicosilo (el radical es el resultado de la remoción de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato), y similares.
Si un compuesto de fórmula I incorpora un grupo funcional amina, un profármaco puede ser formado mediante el reemplazo de un átomo de hidrógeno en el grupo amina con un grupo tal como, por ejemplo, R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR'-carbonilo donde R y R' son cada uno independientemente alquilo de (CrCi0), cicloalquilo de (C3-C7), bencilo, o R-carbonilo es un cc-aminoacilo natural o a-aminoac'ilo natural, — C(OH)C(0)OY1 donde Y1 es H, alquilo de (d-C6) o bencilo, — C(OY2)Y3 donde Y2 es alquilo de (Ci-C4) e Y3 es alquilo de (?t-?ß), carboxi alquilo de (Ci-C6), aminoalquilo de(CrC ) o mono-N— o di-N,N-alquilaminoalquilo de (CrC6), — C(Y4)Y5 donde Y4 es H o metilo y Y5 es mono-N — o di-N,N-alquilamino de (C C6) morfolino, piperidin-1 -ilo o pirrolidin-1 -ilo, y similares. Uno o más compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas así como también solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares, y se pretende que la invención abarque tanto a las formas solvatadas como a las no solvatadas. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física involucra grados variables de enlace iónico y covalente, incluyendo enlace de hidrógeno. En ciertas instancias, el solvato será capaz de aislación, por ejemplo cuando una o más moléculas de solvente se incorporan en el reticulado cristalino del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto solvatos en fase de solución como aislables. Los ejemplos no limitativos de solvatos adecuados incluyen etanolatos,
metanolatos, y similares. "Hidrato" es un solvato donde la molécula de solvente es H20. Uno o más compuestos de la invención pueden convertirse opcionalmente en un solvato. La preparación de solvatos es generalmente conocida. Por lo tanto, por ejemplo, M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601 -61 1 (2004) describen la preparación de los solvatos del fluconazol antiíúngico en acetato de etilo así como también a partir de agua. Preparaciones similares de solvatos, hemisolvato, hidratos y similares se describen en E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1 ), artículo 12 (2004); y A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001 ). Un procedimiento típico, no limitativo, involucra disolver el compuesto de la invención en cantidades deseadas del solvente deseado (orgánico o agua o mezclas de los mismos) a una temperatura superior a la temperatura ambiente, y enfriar la solución a una velocidad suficiente para formar cristales los cuales son luego aislados mediante métodos convencionales. Las técnicas analíticas tales como, por ejemplo espectroscopia I. R., muestran la presencia del solvente (o agua) en los cristales como un solvato (o hidrato). "Cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" quiere decir una cantidad de compuesto o una composición de la presente invención eficaz para inhibir las enfermedades antes señaladas y así producir el efecto terapéutico, mejorador, inhibidor o preventivo adecuado. El compuesto de fórmula I puede formar sales las cuales se encuentran también dentro del alcance de esta invención. La referencia a un
compuesto de fórmula I en esta invención se entiende que incluye la referencia a sus sales, a menos que se indique lo contrario. El término "sal(es)", según se emplea en esta invención, denota sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como también sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Adicionalmente, cuando un compuesto de fórmula I contiene tanto una porción básica, tal como, aunque sin limitarse a una piridina o imidazol, y una porción ácida, tal como, aunque sin limitarse a, un ácido carboxílico, zwitteriones ("sales internas") puede formarse y se incluyen dentro del término "sal(es)" según se utiliza en este documento. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), si bien también son útiles otras sales. Pueden formarse sales de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual la sal precipita o en un medio acuoso seguido por liofilización. Las sales de adición de ácido ejemplares incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos) y similares. Adicionalmente, los ácidos los cuales son generalmente considerados adecuados para la formación de sales
farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos son descritos, por ejemplo, por P. StahI et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1 ) 1 - 9; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201 -217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio en Internet). Estas descripciones se incorporan en este documento por referencia a las mismas. Las sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y de magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butilaminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Grupos que contienen nitrógeno básicos pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ej., cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, y butilo), dialquilsulfatos (por ej., sulfatos de dimetilo, dietilo, y dibutilo), haluros de cadena larga (por ej., cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ej., bromuros de bencilo y fenetilo) y otros. Todas esas sales de ácido y sales de base tienen el propósito de ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales de ácido y de base son consideradas equivalentes a las
formas libres de los compuestos correspondientes para los propósitos de la invención. Los ésteres farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos incluyen los siguientes grupos: (1 ) ésteres de ácido carboxílico obtenidos mediante esterificación de los grupos hidroxi, en los cuales la porción no carbonilo de la porción de ácido carboxílico del agrupamiento éster se selecciona entre alquilo de cadena recta o ramificada (por ejemplo, acetilo, n-propilo, t-butilo, o n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, íenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido con, por ejemplo, halógeno, alquilo de Ci-4, o alcoxi de o amino); (2) ésteres de sulfonato, tales como alquil- o aralquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo); (3) ésteres de aminoácido (por ejemplo, L-valilo o L-isoleucilo); (4) ésteres de fosfonato y (5) mono-, di- o trifosfato. Los ésteres de fosfato pueden ser adicionalmente esterificados mediante, por ejemplo, un alcohol de C1.20 o su derivado reactivo, o mediante un 2,3-diacil de (C6-24)glicerol. Los compuestos de fórmula I, y sus sales, solvatos, ésteres y profármacos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como una amida o iminoéter). Todas esas formas tautoméricas son contempladas en esta invención como parte de la presente invención. Los compuestos de Fórmula I pueden contener centros asimétricos o quirales, y, por lo tanto, existen en formas estereoisoméricas diferentes. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los
compuestos de Fórmula I así como también sus mezclas, incluyendo mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Adicionalmente, la presente invención abarca todos los isómeros geométricos y posicionales. Por ejemplo, si un compuesto de Fórmula I incorpora un enlace doble o anillo fusionado, tanto las formas cis como trans, así como también las mezclas, son abarcadas dentro del alcance de la invención. Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereómeros individuales sobre la base de sus diferencias fisico-químicas mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, por cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro ácido de Mosher), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereómeros individuales a los correspondientes enantiómeros puros. Asimismo, algunos de los compuestos de Fórmula I pueden ser atropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y son considerados como parte de esta invención. Los enantiómeros también pueden ser separados mediante el uso de columna de HPLC quiral. También es posible que los compuestos de Fórmula I puedan existir en diferentes formas tautoméricas, y todas esas formas son abarcadas dentro del alcance de la invención. Asimismo, por ejemplo, todas las formas
cetoenólicas e imina-enamina de los compuestos son incluidas en la invención. Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo aquellos de las sales, solvatos, ésteres y profármacos de los compuestos así como también las sales, solvatos y ésteres de los profármacos), tales como aquellos los cuales pueden existir debido a carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (las cuales pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros, y formas diastereoméricas, son contempladas dentro del alcance de esta invención, como son los isómeros posicionales (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden estar, por ejemplo, sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden mezclarse, por ejemplo, como racematos o con todos los otros estereoisómeros u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R según lo definido por las Recomendaciones IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato", "éster", "profármaco" y similares, tiene el propósito de ser aplicable igualmente a la sal, solvato, éster y profármaco de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales, racematos o profármacos de los compuestos de la invención. La presente invención también abarca compuestos isotópicamente rotulados de la presente invención los cuales son idénticos a
aquellos mencionados en esta invención, a diferencia del hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa generalmente encontrado en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tal como 2H, 3H, 13C, 4C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F, y 36CI, respectivamente. Ciertos compuestos isotópicamente rotulados de Fórmula I (por ejemplo, aquellos rotulados con 3H y 14C) son útiles en ensayos de distribución tisular de compuesto y/o sustrato. Los isótopos tritiados (es decir, 3H) y carbono-14 (es decir, 1 C) son particularmente preferidos para su facilidad de preparación y detectabilidad. Adicionalmente, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) pueden proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que son el resultado de estabilidad metabolica mayor (por ej., vida media in vivo aumentada o reducción de lo requerimientos de dosificación) y por ende puede preferirse en ciertas circunstancias. Los compuestos isotópicamente rotulados de Fórmula I pueden prepararse generalmente mediante los siguientes procedimientos análogos a los descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos que aparecen a continuación, sustituyendo un reactivo isotópicamente rotulado apropiado por un reactivo no isotópicamente rotulado.
Las formas polimórficas de los compuestos de Fórmula I y de las sales, solvatos, ésteres y profármacos de los compuestos de Fórmula I tienen el propósito de ser incluidos en la presente invención.
Propiedades farmacológicas de los compuestos de esta invención En aun otra modalidad, la presente invención describe métodos para preparar composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención como un ingrediente activo. En las composiciones farmacéuticas y métodos de la presente invención, los ingredientes activos típicamente serán administrados en mezcla con materiales portadores adecuados adecuadamente seleccionados con respecto a la forma pretendida de administración, es decir, tabletas orales, cápsulas (ya sea con relleno sólido, con relleno semisólido o con relleno líquido), polvos para constitución, geles orales, elíxires, gránulos dispersables, jarabes, suspensiones y similares, y consistente con las prácticas farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, para la administración oral en la forma de tabletas o cápsulas, el componente farmacológico activo puede ser combinado con un portador inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico oral tal como lactosa, almidón, sacarosa, celulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato cálcico, talco, manitol, alcohol etílico (formas líquidas) y similares. Adicionalmente, cuando se desee o resulte necesario, también pueden agregarse aglutinantes adecuados, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes en la
mezcla. Los polvos y tabletas pueden estar compuestos por entre aproximadamente 5 y aproximadamente 95 por ciento de compuesto de la invención. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, endulzantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol y ceras. Entre los lubricantes que pueden mencionarse para utilizar en estas formas de dosificación están el ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegrantes incluyen almidón, metilcelulosa, goma de guar y similares. Agentes endulzantes y saborizantes y conservantes también pueden incluirse cuando fuese apropiado. Algunos de los términos antes señalados, básicamente desintegrantes, diluyentes, lubricantes, aglutinantes y similares, son descritos en forma más detallada más adelante. Adicionalmente, las composiciones de la presente invención pueden ser formuladas en formas de liberación sostenida para proporcionar la liberación de proporción controlada de cualquiera o más de los componentes o ingredientes activos para optimizar los efectos terapéuticos, es decir, actividad de antagonistas del receptor de la trombina y similares. Las formas de dosificación adecuadas para la liberación sostenida incluyen tabletas estratificadas que contienen capas de velocidades variables de desintegración o matrices poliméricas de liberación controlada impregnadas con los
componentes activos y conformadas en forma de tableta o cápsulas que contienen matrices poliméricas porosas impregnadas o encapsuladas. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo pueden mencionarse agua o soluciones de agua- propilenglicol para inyecciones parenterales o adición de endulzantes y agentes sedativos para soluciones orales, suspensiones y emulsiones. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para la administración intranasal. Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, los cuales pueden estar en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable tal como gas comprimido inerte, por ejemplo, nitrógeno. Para preparar supositorios, una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso tal como manteca de cacao se funde primero, y el ingrediente activo es dispersado homogéneamente allí por agitación o mezclado similar. Luego, la mezcla homogénea fundida se vierte en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y solidificar. También se incluyen las preparaciones en forma sólida las cuales tienen el propósito de ser convertidas, inmediatamente antes de su utilización, en preparaciones en forma líquida para la administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención también pueden administrarse transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden ser incluidas en un parche transdérmico del tipo matriz o depósito según lo convencional en la técnica para este propósito. Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía oral, intravenosa, intranasal o subcutánea. Los compuestos de la invención también pueden comprender preparaciones las cuales están en una forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación es subdividida en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas de los componentes activos, por ejemplo, una cantidad eficaz para lograr el propósito deseado. La cantidad de la composición activa de la invención en una dosis unitaria de preparación puede variar generalmente o ajustarse de aproximadamente 1.0 miligramo a aproximadamente 1 ,000 miligramos, preferentemente de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 950 miligramos, más preferentemente de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 500 miligramos, y típicamente de aproximadamente 1 a aproximadamente 250 miligramos, de acuerdo con la aplicación en particular. La dosificación real empleada puede variar dependiendo de la edad, sexo, peso del paciente y de la gravedad de la afección que se está tratando. Tales técnicas son bien conocidas por los expertos en la técnica.
En general, la forma de dosificación oral humana que contiene los ingredientes activos puede administrarse 1 o 2 veces por día. La cantidad y frecuencia de la administración será regulada de acuerdo con el criterio del clínico interviniente. Un régimen de dosificación diaria generalmente recomendado para la administración oral puede oscilar entre aproximadamente 1.0 miligramo y aproximadamente 1 ,000 miligramos por día, en dosis únicas o divididas. Algunos términos útiles son descritos a continuación: Cápsula - se refiere a un envase o envoltura especial hecho de metilcelulosa, alcoholes de polivinilo o gelatinas desnaturalizadas o almidón para mantener o contener a las composiciones que comprenden los ingredientes activos. Las cápsulas de vaina dura son típicamente preparadas a partir de mezclas de gelatinas de piel de cerdo y hueso de resistencia a la gelificacion relativamente elevada. La cápsula en si misma puede contener pequeñas cantidades de colorantes, agente opacantes, plastif ¡cantes y conservantes. Tableta - se refiere a una forma de dosificación sólida comprimida o moldeada que contiene los ingredientes activos con diluyentes adecuados. La tableta puede ser preparada mediante compresión de mezclas o granulaciones obtenidas mediante granulación en húmedo, granulación en seco o mediante compactación. Gel oral - se refiere a los ingredientes activos dispersados o solubilizados en una matriz semi-sólida hidrófila.
Polvo para constitución se refiere a mezclas de polvos que contienen los ingredientes activos y diluyentes adecuados los cuales pueden ser suspendidos en agua o jugos. Diluyente - se refiere a sustancias que generalmente forman la porción principal de la composición o forma de dosificación. Los diluyentes adecuados incluyen azúcares tales como la lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol; almidones derivados de trigo, maíz, arroz y papa; y celulosas tales como celulosa microcristalina. La cantidad de diluyente en la composición puede oscilar entre aproximadamente 10 y aproximadamente 90% en peso de la composición total, preferentemente entre aproximadamente 25 y aproximadamente 75%, más preferentemente entre aproximadamente 30 y aproximadamente 60% en peso, aun más preferentemente entre aproximadamente 12 y aproximadamente 60%. Desintegrante - se refiere a materiales agregados a la composición para ayudar a su ruptura (desintegración) y liberación de los medicamentos. Los desintegrantes adecuados incluyen almidones; almidones modificados "solubles en agua fría" tales como el almidón de carboximetilo sódico; gomas naturales y sintéticas tales como algarrobilla, , karaya, guar, tragacanto y ágar; derivados de celulosa tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica; celulosas microcristalinas y celulosas microcristalinas entrecruzadas tales como croscarmelosa sódica; alginatos tales como ácido algínico y alginato de sodio; arcillas tales como bentonitas; y mezclas efervescentes. La cantidad de desintegrante en la composición
puede oscilar entre aproximadamente 2 y aproximadamente 15% en peso de la composición, más preferentemente entre aproximadamente 4 y aproximadamente 10% en peso. Aglutinante - se refiere a sustancias que unen o "pegan" polvos entre si y los torna cohesivos mediante la formación de gránulos, sirviendo así como el "adhesivo" en la formulación. Los aglutinantes agregan fuerza cohesiva ya disponible en el diluyente o agente de aumento de la densidad. Los aglutinantes adecuados incluyen azúcares tales como la sacarosa; los almidones derivados de trigo, maíz, arroz y papa; gomas naturales tales como acacia, gelatina y tragacanto; derivados de algas marinas tales como ácido algínico, alginato de sodio y alginato de amonio y calcio; materiales celulósicos tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio e hidroxipropilmetilcelulosa; polivinilpirrolidona; e inorgánicos tales como silicato de magnesio y aluminio. La cantidad de aglutinante en la composición puede oscilar entre aproximadamente 2 y aproximadamente 20% en peso de la composición, más preferentemente entre aproximadamente 3 y aproximadamente 10% en peso, aun más preferentemente entre aproximadamente 3 y aproximadamente 6% en peso. Lubricante - se refiere a una sustancia agregada a la forma de dosificación para permitir que la tableta, gránulos, etc. después de haberse comprimido, se liberen del molde o matriz mediante reducción de la fricción o desgaste. Los lubricantes adecuados incluyen los estearatos metálicos tales como el estearato de magnesio, estearato de calcio o estearato de potasio;
ácido esteárico; ceras de alto punto de fusión; y lubricantes hidrosolubles tales como el cloruro de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, oleato de sodio, polietilenglicoles y d'l-leucina. Los lubricantes son generalmente agregados en la última etapa antes de la compresión, puesto que deben estar presentes sobre las superficies de los gránulos y entre medio de los mismos y sobre las partes de la prensa de tableteado. La cantidad de lubricante en la composición puede oscilar entre aproximadamente 0.2 y aproximadamente 5% en peso de la composición, preferentemente entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 2%, más preferentemente entre aproximadamente 0.3 y aproximadamente 1.5% en peso. Agente del deslizamiento - material que evita la formación de torta y mejora las características de flujo de las granulaciones, de modo que el flujo sea parejo y uniforme. Los agentes de deslizamiento adecuados incluyen al dióxido de silicio y el talco. La cantidad de agente de deslizamiento en la composición puede oscilar entre aproximadamente 0.1% y aproximadamente 5% en peso de la composición total, preferentemente entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 2% en peso. Agentes colorantes - excipientes que proveen coloración a la composición o a la forma de dosificación. Tales excipientes pueden incluir colorantes de calidad alimenticia y colorantes de calidad alimenticia adsorbidos sobre un adsorbente adecuado tal como arcilla u óxido de aluminio. La cantidad del agente colorante puede variar entre
aproximadamente 0.1 y aproximadamente 5% en peso de la composición, preferentemente entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 1%. Biodisponibilidad - se refiere al índice y grado al cual el ingrediente farmacológico activo o porción terapéutica es absorbido en la circulación sistémica desde una forma de dosificación administrada en comparación con un patrón o control. Los métodos convencionales para preparar tabletas son conocidos. Tales métodos incluyen métodos en seco tales como compresión directa y compresión de granulación producida por compactación, o métodos húmedos u otros procedimientos especiales. Los métodos convencionales para preparar otras formas para la administración, tales como, por ejemplo, cápsulas, supositorios y similares son también bien conocidos. Cuando se administra una terapia de combinación a un paciente que necesita de dicha administración, los agentes terapéuticos en la combinación, o una composición o composiciones farmacéuticas que comprenden los agentes terapéuticos, pueden administrarse en cualquier orden tal como, por ejemplo, secuencialmente, concurrentemente, simultáneamente y similares. Las cantidades de los diversos activos en dicha terapia de combinación pueden ser diferentes cantidades (cantidades de dosificación) o cantidades iguales (cantidades de dosificación). El término "composición farmacéutica" tiene el propósito de abarcar tanto la composición en masa como las unidades de dosificación individuales compuestas por más de un (por ejemplo dos) agentes farmacéuticamente activos tales como, por
ejemplo, un compuesto de la presente invención y un agente adicional seleccionado de las listas de los agentes adicionales descritos en este documento, junto con cualquier excipiente farmacéuticamente inactivo. La composición en masa y cada unidad de dosificación individual puede contener cantidades fijas de los "más de un agente farmacéuticamente activo" antes mencionados. La composición en masa es material que aun no ha sido formado en unidades de dosificación individuales. Una unidad de dosificación ilustrativa es una unidad de dosificación oral tal como tabletas, pildoras y similares. Similarmente, el método descrito en esta invención para tratar a un paciente administrando una composición farmacéutica de la presente invención también tiene el propósito de abarcar la administración de la composición en masa antes mencionada y unidades de dosificación individuales. Por lo tanto, para propósitos de ilustración, un compuesto de Fórmula I y un agente antiviral pueden estar presentes en cantidades fijas (cantidades de dosificación) en una unidad de dosificación única (por ejemplo, una cápsula, una tableta y similares). Un ejemplo comercial de tal unidad de dosificación única que contiene cantidades fijas de dos compuestos activos diferentes es VYTORIN® (disponible de Merck Schering-Plough Pharmaceuticals, Kenilworth, New Jersey). Según lo mencionado anteriormente, la invención incluye tautómeros, rotámeros, enantiómeros y otros estereoisómeros de los compuestos de la invención también. Por lo tanto, como podrá apreciar un experto en la técnica, algunos de los compuestos de la invención pueden
existir en formas isoméricas adecuadas. Tales variaciones son contempladas como estando dentro del alcance de la invención. Otra modalidad de la invención describe un método para preparar los compuestos descritos en esta invención. Los compuestos pueden prepararse mediante diversas técnicas conocidas en la técnica. Los procedimientos ilustrativos son delineados en los siguientes esquemas de reacción. Las ilustraciones no deberían ser interpretadas como limitando el alcance de la invención la cual es definida en las reivindicaciones adjuntas. Las rutas mecanísticas alternativas y estructuras análogas serán evidentes para los expertos en la técnica.
EJEMPLOS EXPERIMENTALES
ALTERNATIVAMENTE
La síntesis de los objetivos descritos en esta invención se describe en el Esquema 1 comenzando con metiléster de serina 1 (observe que si bien esta invención comienza con metiléster de D-serina, comenzando
con metiléster de L-ser¡na utilizando química similar, pueden derivarse otras modalidades de la invención reivindicada), las cuales con la aminación reductiva con benzaldehído 2 dieron el derivado de serina N-bencilada 3. El derivado de serina N-bencilada 3 se trató con carbonildiimidazol para producir el metiléster de carbonilimidazol 4. El metiléster del compuesto 4 se desprotegió utilizando BBr3 seguido por tratamiento con cloruro de oxalilo, lo cual intervino en la formación de un cloruro ácido. La reacción Friedel crafts del cloruro ácido dio la cetona tricíclica 6. El tratamiento de 6 con samario-diyoduro dio como resultado la formación de un compuesto tricíclico de yodo, el cual reaccionó con base para dar un epóxido 8 el cual se sometió a abertura del anillo hidrogenolítico seguido por oxidación Dess-Martin para dar el aldehido 10. La condensación del aldehido 10 con el fosfonato 11 bajo condiciones de reacción Emmons-Wadsworth dieron la olefina 12 & 13. Alternativamente, 8 pudo ser catalíticamente reducido utilizando rodio para dar el derivado de perhidroisoquinolina 14 el cual pudo ser convertido en el producto final 16 utilizando el protocolo anterior.
EJEMPLO 1 Preparación de 10-{2-r5-(3-Fluor-fenil)-piridin-2-in-vinil)-1 ,5,10,10a- tetrahidro-oxazolo[3,4-b1isoquinolin-3-ona
Etapa 1
1 3
Una mezcla de D-Serina (7.71 g, 49 mmoles), benzaldehído (7.6 mL, 74 mmoles) y NaCNBH3 (9.1 g, 147 mmoles) se agitó durante el fin de semana en MeOH (50 mL). La mezcla se vertió en 200 mL de éter, se lavó con NaHCO3 saturado y se secó con NaHCO3. El solvente se eliminó dejando un metiléster (compuesto 3) que se purificó utilizando cromatografía en columna, dando como resultado un rendimiento de 3.41 g del metiléster.
Etapa 2
3 4
El producto metiléster de la etapa 1 (3.41 g, 16.3 mmoles) se
disolvió en 80 ml_ de CH2CI2 y 40 ml_ de acetato de etilo. Se agregó 1 ,1 - carbonildiimidazol (3.5 g, 21.6 mmoles) a la solución y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El solvente se eliminó de la solución dejando un
metiléster de carbonilimidazol que se purificó adicionaimente mediante
cromatografía en columna y produjo un rendimiento de 2.5 gramos de metiléster de carbonilimidazol.
Etapa 3
4 5
El producto de metiléster de carbonilimidazol de la etapa 2 (2.3 g, 9.78 mmoles) se disolvió en 10 mL de CH2CI2 seguido por la adición de BBr3 1 N a 0 °C. La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó con MgSO4 y luego el solvente se eliminó para proporcionar 2.1 g. de un ácido carboxílico crudo (compuesto 5).
Etapa 4
El ácido carboxílico en bruto (1 g, 4.5 mmoles) se disolvió en 15 mi de CH2CI2 y se enfrió hasta 0 °C. Se agregó cloruro de oxalilo (1 mL, 9.2 mmoles) a la solución y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se eliminó dejando un producto en bruto. El producto en bruto se agregó a 20 mi de CH2CI2 seguido por la adición de AICI3 (1.3 g, 10 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 2h bajo nitrógeno luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con CH2CI2. El diluyente de cloruro de metileno se lavó con agua, se secó con MgSO4, y se
purificó mediante cromatografía en columna para dar 0.34 g de la cetona tricíclica (compuesto 6).
Etapa 5
La cetona tricíclica (compuesto 6) (290 mg, 1.4 mmoles) y CH2I2 en THF (10 mL) se agregaron por goteo a una solución de samario preparada suspendiendo samario (1.3g, 8.55 mmoles) en THF seco (6mL) bajo N2 a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 2 h y luego se lavó con HCI 1 N y se secó con MgS04. La mezcla se purificó, a continuación, mediante cromatografía en columna para proporcionar 73 mg de un compuesto tricíclico de yodo (compuesto 7).
Etapa 6
El derivado tricíclico de yodormetilo (Compuesto 7) (320 mg, 0.93 mmoles) se disolvió en THF (5 mL) a temperatura ambiente bajo N2 y se agregó 55% NaH (166 mg, 2.4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche dando como resultado un epóxido tricíclico el cual se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna para proporcionar 150 mg del epóxido tricíclico (compuesto 8).
Etapa 7
El epóxido tricíclico (compuesto 8) (150 mg, 0.69 mmoles) se hidrogenó en acetato de etilo (8 mL) con 10% Pd/C (200 mg) durante 4 h a 1 atm (~ 96.5 KPa) H2 dando como resultado un compuesto tricíclico de hidroximetilo (compuesto 9) el cual se purificó mediante cromatografía en columna para dar 100 mg del compuesto 9.
Etapa 8
El compuesto tricíclico de hidroximetilo (Compuesto 9) (44 mg, 0.2 mmoles) se agregó a CH2CI2 (4 mL) seguido por la adición de reactivo Dess-Martin (136 mg, 0.32 mmoles) y NaHC03 (27 mg, 0.32 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2h 40 min y se combinó con una solución de Na2S203 saturado (20 mL). Luego, la mezcla se extrajo con CH2CI2 y se secó con MgSO4. El solvente se eliminó para dar el aldehido tricíclico en bruto (compuesto 10) a ser utilizado en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 9
El aldehido tricíclico en bruto (compuesto 10) de la etapa 8 en THF (3 mL) se agregó a una mezcla de reacción que se preparó mediante enfriamiento de una solución de dietiléster del ácido [5-(3-fluor-fenil)-piridin-2-ilmetiIJ-fosfónico (compuesto 1 1 ) (162 mg, 0.5 mmoles) en THF (3 mL) hasta 0°C utilizando un baño de hielo y luego agregando n-BuLi 2.5 M (0.2 mL, 0.5 mmoles) y agitando a 0°C durante 15 min seguido por la adición de tetraisopropóxido de titanio (Ti(0-iPr)4) (142 mg, 0.5 moles) y luego
calentando la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción, que en ese momento contenta el aldehido tricíclico en bruto (compuesto 10) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, se diluyó con acetato de etilo (50 mL), se lavó con K-Na-tartrato saturado, se secó con MgS04 y se separó mediante cromatografía en columna, lo cual proporcionó los compuestos objetivo 12 y 13, los cuales son isoméricos en el carbono bencílico. Los compuestos objetivo 12: 387 (M+1 ); Actividad Antagonista del Receptor de Trombina: 27% de inhibición a 1 µ? y 13: 387 (M+1 ); Actividad Antagonista del Receptor de Trombina: 15% de inhibición a 1 µ?.
EJEMPLO 2 Preparación de 10-{2-r5-(3-Fluor-fenil)-piridin-2-in-vinil)-decahidro- oxazolor3,4-b1isoquinolin-3-ona
Etapa 7b
Alternativamente, se disolvió epóxido tricíclico (compuesto 8) (40 mg, 0.18 mmoles) en metanol (5 mL) junto con 200 mg de 5% de catalizador Rh/C. Se agregó ácido acético (0.2 mL) y la mezcla de reacción se hidrogenó
a presión media (310.2 - 344.7 KPa) durante toda la noche. El catalizador se filtró de la mezcla de reacción y el solvente se eliminó para dar el compuesto tricíclico de hidroxi-metilo (compuesto 14) (35 mg).
Etapa 8b
El compuesto tricíclico de hidroxi-metilo (compuesto 14) (60 mg,
0.27 mmoles) se disolvió en CH2CI2 (4 mL) seguido por la adición de reactivo Dess-Martin (136 mg) y NaHC03 (27 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 2.5 horas a temperatura ambiente después de lo cual se agregó una solución de Na2S2O3 saturada. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min. y luego se extrajo con CH2CI2 y se secó con MgS04. A continuación, la mezcla se purificó mediante cromatografía en columna para dar 16 mg del aldehido tricíclico (compuesto 15).
Etapa 9b
El aldehido tricíclico en bruto (compuesto 15) de la etapa 8b en THF (3 mL) se agregó a una mezcla de reacción que se preparó mediante enfriamiento de una solución de dietiléster del ácido [5-(3-Fluor-fenil)-piridin-2- ilmetilj-fosfónico (compuesto 11 ) (162 mg, 0.5 mmoles) en THF (3ml_) hasta 0°C utilizando un baño de hielo y luego agregando n-BuLi 2.5 M (0.2 mL, 0.5 mmoles) y agitando a 0°C durante 15 min seguido por la adición de tetraisopropóxido de titanio (Ti(0-iPr)4) (142 mg, 0.5 moles) y calentando la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción, que en ese momento contenía el aldehido tricíclico en bruto (compuesto 10), se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, se diluyó con acetato de etilo (50 mL), se lavó con K-Na-tartrato saturado, se secó con MgS04 y se separó mediante cromatografía en columna, lo cual proporcionó 25 mg de producto (compuesto 16). 16: 393 (M+1 ), (compuesto objetivo 16 (Receptor de Trombina Ki=12 nM)).
Las modalidades adicionales de la invención abarcan la administración de los compuestos de la Fórmula I junto con al menos un agente cardiovascular adicional. El agente cardiovascular adicional contemplado es aquel que difiere en la formación atómica o la disposición de los compuestos de la Fórmula I. Los agentes cardiovasculares adicionales que pueden utilizarse en combinación con los compuestos novedosos de esta invención incluyen fármacos, los cuales tienen actividad antitrombótica, agregación antiplaquetaria, actividad antiaterosclerótica, antirestenótica y/o anti-coagulante. Tales fármacos son útiles para el tratamiento de enfermedades relacionadas con trombosis incluyendo trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, trastornos relacionados con angiogénesis, arritmia, una enfermedad o afección cardiovascular o circulatoria, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, glomerulonefritis, ataque trombótico, ataque tromboembolítico, enfermedades vasculares periféricas, isquemia cerebral, artritis reumatoide, reumatismo, astrogliosis, un trastorno fibrótico del hígado, riñon, pulmón o tracto intestinal, lupus sistémico eritematoso, esclerosis múltiple, osteoporosis, glomerulonefritis, enfermedad renal, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica, homeostasis vascular renal, isquemia renal, inflamación de la vejiga, diabetes, neuropatía diabética, accidente cerebrovascuiar, isquemia cerebral, nefritis, cáncer, melanoma, carcinoma de células renales, neuropatía y/o tumores malignos, enfermedades neurodegenerativas y/o neurotóxicas, afecciones o lesiones, inflamación, asma, glaucoma, degeneración macular,
soriasis, disfunción endotelial, trastornos del hígado, trastornos inflamatorios de los pulmones o de ríñones y del tracto gastrointestinal, enfermedad o afección del tracto respiratorio, fibrosis inducida por radiación, disfunción endotelial, enfermedades periodontales o heridas o una lesión de la médula espinal, o un síntoma o resultado de dichos trastornos, afecciones o enfermedades, así como también otros trastornos en los cuales la trombina y su receptor juegan un rol patológico. Los agentes cardiovasculares adecuados son seleccionados del grupo formado por inhibidores de la biosíntesis de tromboxano A2 tales como aspirina; antagonistas de tromboxano tales como seratrodast, picotamida y ramatroban; inhibidores de adenosina difosfato (ADP) tales como clopidogrel; inhibidores de ciclooxigenasa tales como aspirina, meloxicam, rofecoxib y celecoxib; antagonistas de angiotensina tales como valsartan, telmisartan, candesartran, irbesartran, losarían y eprosartan; antagonistas de endotelina tales como tezosentan; inhibidores de fosfodiesterasa tales como milrinoona y enoximona; inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ACE, por sus siglas en inglés) tales como captopril, enalapril, enaliprilat, spírapril, quinapril, perindopril, ramipril, fosinopril, trandolapril, lisinopril, moexipril y benazapril; inhibidores de endopeptidasa neutros tales como candoxatril y ecadotríl; anticoagulantes tales como ximelagatran, fondaparina y enoxaparina; diuréticos tales como clorotiazida, hidroclorotiazida, ácido etacrínico, furosemida y amilorida; inhibidores de la agregación plaquetaria tales como abciximab y eptifibatide; y antagonistas de GP llb/llla.
Los tipos preferidos de fármacos para utilizar en combinación con los novedosos compuestos de esta invención son los inhibidores de la biosíntesis de tromboxano A2, antagonistas de GP llb/llla, antagonistas de tromboxano, inhibidores de adenosina difosfato, inhibidores de ciclooxigenasa, antagonistas de angiotensina, antagonistas de endotelina, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina, inhibidores de endopeptidasa neutra, anticoagulantes, diuréticos, e inhibidores de la agregación plaquetaria. Se prefieren especialmente para utilizar en las combinaciones la aspirina, cangrelor y/o bisulfato de clopidogrel. Cuando la invención comprende una combinación de compuestos de la Fórmula I y otro agente cardiovascular, los dos componentes activos pueden ser coadministrados en forma simultánea o consecutiva, o una composición farmacéutica única que comprende los compuestos de la Fórmula I y puede administrarse otro agente cardiovascular en un portador farmacéuticamente aceptable. Los componentes de la combinación pueden administrarse individualmente o en conjunto en cualquier forma de dosificación convencional tal como cápsula, tableta, polvo, sello, suspensión, solución, supositorio, spray nasal, etc. La dosificación del agente cardiovascular puede determinarse de material publicado, y puede oscilar entre 1 y 1000 mg por dosis. En esta memoria descriptiva, el término "al menos un compuesto de Fórmula I" significa que puede utilizarse uno a tres compuestos diferentes de la Fórmula I en una composición farmacéutica o método de tratamiento.
Preferentemente, se utiliza un compuesto de la Fórmula I. Similarmente, el término "uno o más agentes cardiovasculares adicionales" significa que puede administrarse de uno a tres fármacos adicionales en combinación con un compuesto de la Fórmula I; preferentemente, se administra un compuesto adicional en combinación con un compuesto de la Fórmula I. Los agentes cardiovasculares adicionales pueden administrarse en forma consecutiva o simultáneamente con referencia a los compuestos de la Fórmula I. Cuando se deben administrar compuestos separados de Fórmula I y los otros agentes cardiovasculares como composiciones separadas, pueden proporcionarse en un equipo que comprende en un envase único, un contenedor que comprende un compuesto de Fórmula I en un portador farmacéuticamente aceptable, y un contenedor separado que comprende otro agente cardiovascular en un portador farmacéuticamente aceptable, con los compuestos de la Fórmula I y el otro agente cardiovascular estando presente en cantidades de modo que la combinación es terapéuticamente eficaz. Un equipo es ventajoso para administrar una combinación cuando, por ejemplo, los componentes deben ser administrados en diferentes intervalos de tiempo o cuando estén en formas de dosificación diferentes. La actividad de los compuestos de la fórmula I puede determinarse mediante los siguientes procedimientos.
Procedimiento de Ensayo In Vitro para Antagonistas del Receptor de la Trombina: Preparación de [3HlhaTRAP A(pF-F)R(ChA)(hR)(l2-Y)-NH2 (1 .03 mg) y 10% Pd/C (5.07 mg) se suspendieron en DMF (250 µ?) y diisopropiletilamina (10 µ?). El recipiente se adhirió a la línea de tritio, se congeló en nitrógeno líquido y se evacuó. Luego, el gas de tritio (342 mCi) se agregó al frasco, el cual se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Al concluirse la reacción, se eliminó el exceso de tritio y la solución de péptido reaccionada se diluyó con DMF (0.5 mi) y se filtró para eliminar el catalizador. La solución de DMF recogida del péptido en bruto se diluyó con agua y se liofilizó para eliminar el tritio lábil. El péptido sólido se redisolvió en agua y se repitió el proceso de liofilización. El péptido tritiado ([3H]haTRAP) se disolvió en 0.5 mi de TFA acuoso al 0.1 % y se purificó por HPLC utilizando las siguientes condiciones: columna, Vydac™ C18, 25 cm x 9.4 mm I.D.; fase móvil, (A) TFA al 0.1 % en agua, (B) TFA al 0.1 % en CH3CN; gradiente, (A/B) de 100/0 a 40/60 durante 30 min; velocidad de flujo, 5 mi /min; detección, UV a 215 nm. La pureza radioquímica de [3H]haTRAP fue de 99% según lo analizado por HPLC. Se obtuvo una tanda de 14.9 mCi a una actividad específica de 18.4 Ci/mmoles.
Preparación de membranas plaquetarias Se prepararon membranas plaquetarias utilizando una modificación del método de Natarajan et al. (Natarajan et al, Int. J. Peptide
Protein Res. 45:145-151 (1995)) de 20 unidades de concentrados plaquetarios obtenidos del Centro de Sangre North Jersey (East Orange, NJ) dentro de 48 horas de recolección. Todas las etapas se llevaron a cabo a 4°C bajo condiciones de seguridad por peligro biológico aprobadas. Las plaquetas se centrifugaron a 100 x g durante 20 minutos a 4°C para eliminar glóbulos rojos. Los sobrenadantes se decantaron y centrifugaron a 3000 x g durante 15 minutos para granular las plaquetas. Las plaquetas se resuspendieron en Tris-HCI 10 mM, pH 7.5, NaCI 150 mM, EDTA 5 mM, hasta un volumen total de 200 mi y se centrifugaron a 4400 x g durante 10 minutos. Esta etapa se repitió dos veces más. Las plaquetas se resuspendieron en Tris-HCI 5 mM, pH 7.5, EDTA 5 mM hasta un volumen final de aproximadamente 30 mi y se homogeneizaron con 20 golpes en un homogeneizador Dounce™. Las membranas se peletizaron a 41 ,000 x g, se re-suspendieron en 40-50 mi de Tris-HCI 20 mM, pH 7.5, EDTA 1 mM, ditiotreitol 0.1 mM, y se congelaron alícuotas de 10 mi en N2 líquido y se almacenaron a -80° C. Para completar la preparación de membranas, las alícuotas se descongelaron , se agruparon y homogeneizaron con 5 golpes de un homogeneizador Dounce. Las membranas se peletizaron y se lavaron 3 veces en trietanolamina 10 mM -HCI, pH 7.4, EDTA 5 mM, y se re-suspendieron en 20-25 mi de Tris-HCI 50 mM, pH 7.5, MgCl2 10 mM, EGTA 1 mM, y 1 % DMSO. Las alícuotas de membranas se congelaron en N2 líquido y se almacenaron a -80° C. Las membranas fueron estables durante al menos 3 meses. 20 Unidades de concentrados plaquetarios típicamente proporcionaron 250 mg de proteína de
membrana. La concentración proteica se determinó mediante un ensayo Lowry (Lowry et al., J. Biol. Chem., 193:265-275 (195 )).
Ensayo de Unión del Radioligando al Receptor de Trombina de Alto Rendimiento Los antagonistas del receptor de la trombina se seleccionaron utilizando una modificación del ensayo de unión de radioligando al receptor de trombina de Ahn et al. (Ahn et al., Mol. Pharmacol., 51_:350-356 (1997)). El ensayo se realizó en placas Nunc de 96 pocilios (Cat. No. 269620) a un volumen de ensayo final de 200 µ?. Se diluyeron membranas piaquetarias y [3H]haTRAP hasta 0.4 mg/ml y 22.2 nM, respectivamente, en buffer de unión (Tris-HCI 50 mM, pH 7.5, MgCI2 10 mM, EGTA 1 mM, 0.1 % BSA). Las soluciones iniciales (10 mM en 100% DMSO) de los compuestos de ensayo se diluyeron aun más en 100% DMSO. A menos que se indique lo contrario, 10 µ? de soluciones de compuestos diluidas y 90 µ? de radioligando (una concentración final de 10 nM en 5% DMSO) se agregaron a cada pocilio, y la reacción se inició mediante la adición de 100 µ? de membranas (40 µg de proteína/pocillo). La unión no fue inhibida significativamente por 5% DMSO. Los compuestos fueron ensayados a tres concentraciones (0.1 , 1 y 10 µ?). Las placas se cubrieron y se mezclaron con vórtice suavemente en un Agitador de Placas de Titulación Lab-Line™ durante 1 hora a temperatura ambiente. Placas de filtro GF/C de Packard UniFilter™ se remojaron durante al menos 1 hora en 0.1 % polietilenimina. Las membranas incubadas se
recolectaron utilizando un Recolector Universal Packard FilterMate™ y se
lavaron rápidamente cuatro veces con 300 µ? de Tris-HCI 50 mM enfriado con
hielo, pH 7.5, MgC^ 10 m , EGTA 1 mM. Se agregó cóctel de centelleo
MicroScint™ 20 (25 µ?) a cada pocilio, y las placas se contaron en un
Contador de Centelleo de Microplacas Packard TopCount™. Se definió la
unión específica como la unión total menos la unión no específica observada
en presencia de haTRAP sin rotular (50 µ?) en exceso. El % de inhibición por
un compuesto de unión de [3H]haTRAP a los receptores de la trombina se
calculó a partir de la siguiente relación:
% de Inhibición = Unión Total-Unión en presencia de un compuesto de ensayo x 100 Unión Total -Unión no específica
Materiales
A(pF-F)R(ChA)(hR)Y-NH2 y A(pF-F)R(ChA)(hR)(l2-Y)-NH2,
fueron sintetizados por AnaSpec Inc. (San José, CA). La pureza de estos
péptidos fue >95%. Se adquirió el gas de tritio (97%) de EG&G Mound,
Miamisburg, Ohio. El gas se cargó subsiguientemente y se almacenó en un
IN/US Systems Inc. Trisorber. Se obtuvo cóctel de centelleo MicroScint™ 20
de la firma Packard Instrument Co.
Ensayo de Unión al Receptor CB? Cannabinoide
La unión al receptor CB2 humano cannabinoide se llevó a cabo
utilizando el procedimiento de Showalter, et al. (1996, J. Pharmacol Exp Ther.
278(3), 989-99), con modificaciones menores. Todos los ensayos se llevaron
a cabo en un volumen final de 100 ul. Los compuestos de ensayo se resuspendieron hasta 10 mM en DMSO, luego se diluyeron serialmente en Tris 50 mM, pH 7.1 , MgCI2 3 mM, EDTA 1 mM, 50% DMSO. Alícuotas (10 ul) de cada muestra diluida se transfirieron en pocilios individuales de una placa de microtítulo de 96 pocilios. Las membranas de células CHO/Ki transfectadas de CB2 humanas (Receptor Biology, Inc) se resuspendieron en buffer de unión (Tris 50 mM, pH 7.1 , MgCI2 3 mM, EDTA 1 mM, 0.1 % seroalbúmina bovina libre de ácido graso), luego se agregaron a la reacción de unión (-15 ug en 50 ul por ensayo). Las reacciones se iniciaron con la adición de [3H] CP-55, 940 diluido en buffer de unión (actividad específica = 180 Ci/mmoles; New England Nuclear, Boston, Mass.). La concentración de ligando final en la reacción de unión fue de 0.48 nM. Luego de la incubación a temperatura ambiente durante 2 horas, las membranas se recolectaron mediante filtración a través de placas de filtro GF-C pretratadas (0.5% polietilenimina; Sigma P-3143) placas de filtro GF-C (Unifilter-96, Packard) utilizando un recolector celular de 96 pocilios TomTec™ Mach 3U (Hamden, Ct). Las placas se lavaron 10 veces en 100 ul de buffer de unión, y las membranas se dejaron secar al aire. La radioactividad en las membranas se midió luego de la adición de fluido de centelleo Packard Omniscint™ 20 utilizando un Contador de Centelleo y Luminiscencia de Microplacas TopCount™ NXT (Packard, Meriden, Ct). El análisis de regresión no lineal se realizó utilizando Prism™ 20b. (GraphPad Software, San Diego, Ca).
Utilizando los procedimientos de ensayo antes descritos, se descubrió que los compuestos representativos de la fórmula I tienen valores IC50 de receptor de la trombina (es decir, la concentración en la cual se observó un 50% de inhibición del receptor de trombina) de 1 a 1000 nM, preferentemente 1 -100 nM, más preferentemente 1 -20 nM. Los valores Ki de CB2 oscilan entre 1 y 1000 nM, preferentemente 1 -200 nM, más preferentemente 1 -100 nM.
Claims (41)
- NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto representado por la fórmula estructural I: o una sal, solvato, o éster farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, donde representa un enlace doble o un enlace simple, según lo permitido por el requerimiento de valencia; con la condición de que R 0 o R11 están ausentes cuando el carbono al cual R10 o R1 están unidos es parte de un enlace doble; B es -(CH2)n3-, -(CH2)-0-, -(CH2)S-, -(CH2)-NR6-, -C(0)NR6-, -NR6C(O)-, ^_ , o -(CH2)n4C=C(CH2)n5-, donde n3 es 0-5, n4 y n5 son independientemente 0-2, y R12 y R12a se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-C6 y halógeno; A, G, J, M y U se seleccionan independientemente del grupo formado por -N(R54)-, -(CR R2)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2- y con la condición de que la selección de A, G, U, J, y M no de como resultado átomos de oxígeno o de azufre adyacentes y que al menos un átomo de carbono aparezca entre cualquier átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre; cada n es independientemente 0, 1 o 2 con la condición de que todas las variables n no pueden ser simultáneamente 0 y que el total de variables n no puede ser mayor que 7; K se selecciona del grupo formado por -CR1-, y -N-; Het es un grupo mono-, bi- o tricíclico heteroaromático de 5 a 14 átomos compuesto por 1 a 13 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo formado por N, O y S, con la condición de que no haya átomos de oxígeno o de azufre adyacentes presentes en el grupo heteroaromático, donde un nitrógeno en el anillo puede formar un N-óxido o grupo cuaternario con un grupo alquilo, donde Het está unido a B mediante un miembro del anillo del átomo de carbono, y, donde el grupo Het es sustituido por 1 a 4 porciones, W, donde cada W se selecciona independientemente del grupo formado por, hidrógeno, alquilo, fluoralquilo, difluoralquilo, trifluoralquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con alquilo, alquenilo, o alquinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido con alquilo, alquenilo, o alquinilo, R21-arilalquilo, R21-aril-alquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, hidroxialquilo, dihidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, di-(alquil)-aminoalquilo, tioalquilo, alcoxi, alqueniloxi, halógeno, -NR4R5; -SH, -CN, -OH, -C(O)OR17, -COR16, -OS(O2)CF3, -CH2OCH2CF3, alquiltio, -C(O)NR4R5, -OCHR6-fenilo, fenoxialquilo, -NHCOR16, -NHSO2R16, bifenilo, -OC(R6)2COOR7, -OC(R6)2C(O)NR4R5, alcoxi sustituido con alquilo, amino o -NHC(O)OR17, arilo, arilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo, halógeno, alcoxi, metilendioxi, ácido carboxílico, carboxamida, amina, urea, amida, sulfonamida, -CN, -CF3, -OCF3, -OH, alquilamino-, di-(alquil)amino-, -NR25R26alquil-, hidroxialquil-, -C(O)OR17, -COR17, -NHCOR16, -NHS(O)2R16, -NHS(O)2CH2CF3, -C(O)NR25R26, -NR25-C(O)-NR25R26, -S(O)R13, -S(O)2R13 y -SR13, o alquilo opcionalmente sustituido con -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, - C(0)OR\ -CONR1R2heteroar¡lo, hidroxialquilo, alquilo, -S(0)2-alquilo, -C(0)NR4R5 o heteroarilo;, donde carbonos adyacentes en el anillo Het pueden formar opcionalmente un anillo con un grupo metilendioxi; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, halógeno, alquilo, fluoralquilo, difluoralquilo, trifluoralquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, amina, aminoalquilo, arilo, tiohidroxi, CN, y tioalquilo; o R1 y R2 cuando se unen a nitrógeno, tomados en forma conjunta, forman un anillo mono o bicíclico heterocíclico de 4 a 10 átomos, con 1 -3 heteroátomos seleccionados entre -O-, -N-, -S-, -S(O)-, S(0)2 y Con la condición de que los átomos del anillo S y O no están adyacentes entre sí, donde dicho anillo heterocíclico está no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi y arilalcoxi; R6 es hidrógeno, alquilo o fenilo; R7 es hidrógeno o alquilo; R16 y R16a se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, fenilo y bencilo; R16 es hidrógeno; alcoxi, alquilo, alcoxialquilo-, R22-0-C(0)-alquilo, cicloalquilo, R21-ar¡Io, R21-arilaquilo, haloalquilo, alquenilo, alquenilo sustituido con halógeno, alquinilo, alquinilo sustituido con halógeno, R2 -heteroahlo, (R21-heteroaril)-alquil-, (R21 -heterocicloalquil)-alquil-, R28R29N-alquil-, R28R29N-C(O)-alquil-, R¿8R¿9N-C(O)O-alquil-, R¿OC(0)N(R¿9)-alqu¡l-, R28S(0)2N(R29)-alquil-, R28R29N-C(0)-N(R29)-alquil-, R28R29N-S(O)2N(R29)-alquil-, R28-C(O)N(R29)-alquil-, R28R29N-S(0)2-alquil-, HOS(0)2-alquil-, (OH)2P(0)2-alqu¡l-, R28-S-alquil-, R28-S(0)2-alquil-, o hidroxialquilo; R17 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, fenilo y bencilo; R18 y R19 son hidrógeno, alquilo, arilo, R21-arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, ariloxialquilo, arilalcoxialquilo, heteroariloxialquilo, heteroarilalcoxialquilo, cicloalquiloxialquilo, (heterociclil)alquiloxialquilo, alcoxialquiloxialquilo, -S(0)2-alquilo, -C(NH)NR1R2 o alquilo sustituido con una o dos porciones seleccionadas independientemente del grupo formado por cicloalquilo, halógeno, hidroxi, NR R2, -NR1C(O)R2, -NR C(O)NR R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(0)2R2, -NR S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 y -C(O)NR1R2; o R18 y R19 junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico mono o bicíclico de 4 a 10 átomos, con 1 -3 heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo formado por -O-, -N-, -S-, -S(O)-, -S(0)2 y con la condición de que los átomos de S y O no sean adyacentes entre sí, estando el anillo no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, -NR1R2, -NR1COR2, -NR C(0)NR1R2, -NR1C(0)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(02)NR1R2, -C(0)OR1, -CONR1R2 y alquilo sustituido con -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR R2, -NR1C(0)OR2, -NR1S(0)2R2, -NR S(0)2NR1R2, -C(0)OR1 o -CONR1R2; R21 es 1 a 3 porciones y cada R21 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, -CN, -CF3) -OCF3, halógeno, -N02, alquilo, -OH, alcoxi, alquilamino-, di-(alquil)amino-, -NR 5R 6alquil-, hidroxialquil-, -C(O)OR17, -COR17, -NHCOR16, -NHS(O)2R16, -C(NH)-NH2, -NHS(O)2CH2CF3, -C(O)NR25R26, -NR25-C(O)-NR25R26, -S(O)R16, -S(O)2R16, -SR 6, -SO2NR4R5 y -CONR4R5; o dos porciones R21 adyacentes pueden formar un grupo metilendioxi; R22 es hidrógeno, alquilo, fenilo, bencilo, -COR16, -CONR18R19. -COR23, -S(O)R31, -S(O)2R31, -S(O2)NR 4R25 o -C(O)OR27; R23 es donde R y R se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, y R - alquilo sustituido;, donde R se selecciona del grupo formado por HO-, HS-, CH2S-,-NH2, fenilo, p-hidroxifenilo e indolilo; o R23 es alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alcoxialquilo, alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR R2, -C(O)OH, - C(0)OR1 y -CONR1R2, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, o alquilo sustituido con -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(0)OR2, -NR S(O2)R2, -NR1S(02)NR1R2, -C(O)OH, -C(0)OR1, -CONR1R2 o -S03H; R24, R25 y R26 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxialquilo, hidroxi y alcoxi; R27 es 1 a 3 porciones y cada R27 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, y cicloalquilo, donde cuando R27 es alquilo o cicloalquilo, R27 es opcionalmente sustituido con -OH, -C(O)OH, halógeno o alcoxi; R28 y R29 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alcoxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, y haloalquilo; o R28 y R29 tomados en conjunto forman un anillo espirocíclico o un anillo heteroespirocíclico que tiene de 3-6 átomos en el anillo; R32 y R33 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, R34- alquilo, R34"alquenilo, R3 -alquinilo, R40-heterocicloalquilo, R38-arilo, R38-aralquilo, R42-cicloalquilo, R42-cicloalquenilo, -OH, -OC(O)R43, -C(O)OR43, -C(O)R43, -C(O)NR43R44, -NR43R44, -NR43C(O)R44, -NR43C(O)NR44R45, -NHS(O)2R43, -OC(O)NR43R44, R37-alcoxi, R37-alqueniloxi, R37-alquiniloxi, R 0-heterocicloalquiloxi, R42-cicloalquiloxi, R42-ciclo-alqueniloxi, R42-cicloalquil-NH-, -NHSO2NHR16 y -CH(=NOR17); o R32 y R10 junto con el carbono al cual están unidos, o R33 y R1 junto con el carbono al cual están unidos, forman independientemente un anillo carbocíclico R42-sustituido de 3- 10 átomos; o un anillo heterocíclico R 2-sustituido de 4-10 átomos, donde 1 -3 miembros del anillo se seleccionan independientemente del grupo formado por -O-, -NH- y -SO0-2-, siempre y cuando R32 y R10 formen un anillo, o R33 y R1 formen un anillo el enlace doble opcional está ausente; R42 es 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno, -OH, alquilo de (CrC6), alcoxi de (CrC6), NH2, y halógeno; o R32 y R33 se combinan para formar una estructura de anillo Q, que aparece más Donde R9 es hidrógeno, OH, alcoxi de (CrC6), halógeno, haloalquilo de (C C6), amina, tiohidroxi, alquilo de (CrC6), o CN; Q es arilo R-sustituido fusionado, heteroarilo R-sustituido, anillo heterocíclico R-sustituido de 4-8 átomos que contiene 1 -3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S, S(O), S(O)2 y NR22 con la condición de que S y O no pueden ser adyacentes entre sí; o Q es donde cada R13 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, halógeno, -(CH2)n6NHC(0)OR 6b, -(CH2)n6NHC(O)R 6b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHS02R16, -(CH2)n6NHSO2NR4R5, y -(CH2)n6C(0)NR28R29, donde n6 es 0-4; cada R14 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, -OH, alcoxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halógeno, haloalquilo, -(CH2)n6NHC(O)OR 6b, -(CH2)n6NHC(O)R 6b, -(CH2)n6NHC(O)NR R5, -(CH2)n6NHSO2R16, (CH2)n6NHSO2NR R5, y -(CH2)n6C(O)NR28R29, donde n6 es 0-4;, donde R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, fenilo, bencilo y cicloalquilo, o R4 y R5 juntos pueden formar un anillo con el nitrógeno al cual están unidos, donde dicho anillo formado por R4 y R5 es opcionalmente sustituido con =O, -OH, -OR1 o -C(O)OH; o R13 y R 4 tomados en conjunto forman un anillo espirocíclico o un anillo heteroespirocíclico de 3-6 átomos en el anillo, donde dicho anillo heteroespirocíclico contiene de 2 a 5 átomos de carbono en el anillo y 1 o 2 heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo formado por O, S y N;, donde R 0 y R se seleccionan independientemente del grupo formado por R1 y -OR1, siempre y cuando el anillo Q es aromático y los átomos de carbono que portan R10 y R 1 están conectados mediante un enlace doble, R10 y R11 están ausentes; o R es de 1 a 5 pociones y cada R se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, halógeno, hidroxi, amina, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, -COR16, -C(O)OR17, -C(O)NR4R5, -SOR16, -S(O2)R16, - NR16COR16a, -NR 6C(O)OR16a, -NR16CONR4R5, -NR 6S(02)NR4R5, fluoralquilo, difluoralquilo, trifluoralquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, arilo, tiohidroxi, CN y tioalquilo; R34 es 1 a 3 porciones y cada R34 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, halógeno, -OH, alcoxi, R47-arilo, alquil-C(O)-, alquenil-C(O)-, alquinil-C(O)-, heterocicloalquilo, R39-cicloalquilo, R39-cicloalquenilo, -OC(O)R43, -C(O)OR43, -C(O)R43, -C(O)NR43R44, -NR43R44, -NR43C(O)R44, -NR43C(O)NR4 R45, -NHSO2R43, -OC(O)NR43R44, R39-alqueniloxi, R39-alquin¡loxi, R40-heterocicloalquiloxi, R42- cicloalquiloxi, R42-cicloalqueniloxi, R42-cicloalquil-NH-, -NHSO2NHR16 y -CH(=NOR17); R38 es de 1 a 3 porciones y cada R38 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, heterocicloalquilo, halógeno, -C(O)OR48, -CN, -C(O)NR49R50, -NR51C(O)R52, -OR48, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, haloalquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, y R52-heteroarilo; o dos grupos R38 en carbonos en el anillo adyacentes forman un grupo metilendioxi fusionado; R39 es de 1 a 3 porciones y cada R39 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, halógeno y alcoxi; R40 es de 1 a 3 porciones y cada R40 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, R4 -alquilo, R4 -alquenilo y R41-alquinilo; R4 es hidrógeno, -OH o alcoxi; R42 es de 1 a 3 porciones y cada R42 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, -OH, alcoxi y halógeno; R43, R44 y R45 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, R -arilalquilo, R -cicloalquilo, R53"cicloalquilalquilo, R38-arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilalquilo y heteroarilalquilo; R46 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo o alcoxi; R47 es de 1 a 3 porciones y cada R47 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, -OH, halógeno, -CN, alcoxi, trihaloalcoxi, alquilamino, di(alquil)amino, -OCF3) hidroxialquilo, -CHO, -C(O)alquilamino, -C(O)di(alquil)amino, -NH2, -NHC(O)alquilo y -N(alquil)C(O)alquilo; R48 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo o trifluoralquilo; R49 y R50 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, aralquilo, fenilo y cicloalquilo, o R49 y R50 juntos son -(CH2)4- , -(CH2)5- o -(CH2)2-NR39-(CH2)2- y forman un anillo con el nitrógeno al cual están unidos; R51 y R52 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, aralquilo, fenilo y cicloalquilo, o R51 y R52 en el grupo -NR39C(O)R40, junto con los átomos de nitrógeno a los cuales están unidos, forman una lactama cíclica que tiene de 5-8 miembros en el anillo; R53 es hidrógeno, alcoxi, -SOR16, -SO2R17, -C(O)OR17, -C(O)NR18R19, alquilo, halógeno, fluoralquilo, difluoralquilo, trifluoralquilo, cicloalquilo, alquenilo, aralquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, arilo, tioalquilo, alcoxialquilo o alquilaminoalquilo; y R54 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, difluoroalquilo, trifluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxialquilo, alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, -NR1R2, -NR1C(O)R2, - NR C(0)NR1R2, -NR1C(0)OR2, -NR1S(0)2R2, -NR1S(O)2NR R2, -C(0)OH, -C(0)OR1 y -CONR1R2, alquenilo, alcoxi, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, hidroxilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, arilo, heteroarilo, tioalquilo, y alquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por urea, sulfonamida, carboxamida, ácido carboxílico, éster del ácido carboxílico y sulfonilurea. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto es: 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque dicho compuesto es: 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque A es G es -O-, -(CR1R2)-, o NR1; U es -(CR1R2)-; J es -(CR1 R2)-; K es CR1 o -N-; R 0 y R 1 son H; R32 y R33 se combinan para formar una estructura de anillo Q, donde Q es ciclohexilo; B es - (CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5, donde n4 y n5 son 0 y R12 y R12a son Hidrógeno; Het es arilo, arilo sustituido con W, heteroarilo, heteroarilo sustituido con W; W es arilo sustituido con 1 a 3 porciones que comprenden halógeno, alquilo, CF3, CN, OH, o -Oalquilo. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es O G es -O-, -(CR1R2)-, o NR1 ; U es -(CR1 R2)-;J es -(CR R2)-; K es CR1 o -N-; R32 y R33 se combinan para formar una estructura de anillo Q, donde Q es arilo; B es -(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5, donde n4 y n5 son 0 y R12 y R12a son Hidrógeno; Het es arilo, arilo sustituido con W, heteroarilo, heteroarilo sustituido con W; W es arilo sustituido con 1 a 3 porciones que comprenden halógeno, alquilo, CF3, CN, OH, o Oalquilo. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es G es -O- U es -(CH2)-; J es -(CH2)-; K es CH; R10 y R11 son H; R32 y R33 se combinan para formar una estructura de anillo Q, donde Q es ciclohexilo; B es -(CH2)n CR 2=CR12a(CH2)n5, donde n4 y n5 son 0 y R12 y R12a son Hidrógeno; Het es W es 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es G es -O- U es -(CH2)-; J es -(CH2)-; K es CH; 32 y R se combinan para formar una estructura de anillo Q, donde Q es arilo; B es -(CH2)n4CR1 =CR12a(CH2)n5, donde n4 y n5 son 0 y R12 y R12a son Hidrógeno; Het es W es 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es O G es -O- U es -(CH2)-; J es -(CH2)-; K es CH; R10 y R11 son H; R32 y R33 se combinan para formar una estructura de anillo Q, donde Q es ciclohexilo; B es donde n4 y n5 son 0 y R12 y R12a son Hidrógeno; Het es W es 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es G es -O- U es -(CH2)-; J es -(CH2)-; K es CH; R y R se combinan para formar una estructura de anillo Q, donde Q es fenilo; B es -(CH2)n4CR1 =CR12a(CH2)n5, donde n4 y n5 son 0 y R12 y R12a son Hidrógeno; Het es W es 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo formado por: 20 20 20 20 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la siguiente fórmula: 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la siguiente fórmula: 13. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable. 14. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 10 y un portador farmacéutico. 15. - El uso de por lo menos un compuesto como el que se reclama en la reivindicación , en la elaboración de un medicamento útil para inhibir receptores de trombina en un mamífero. 16. - El uso de por lo menos un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 10, en la elaboración de un medicamento útil para inhibir receptores de trombina en un mamífero. 17. - El uso de por lo menos un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , en la elaboración de un medicamento útil para tratar la trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, trastornos relacionados con angiogénesis, arritmia, una enfermedad o afección cardiovascular o circulatoria, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, glomerulonefritis, ataque trombótico, ataque tromboembolítico, enfermedades vasculares periféricas, isquemia cerebral, artritis reumatoide, reumatismo, astrogliosis, un trastorno fibrótico del hígado, riñon, pulmón o tracto intestinal, lupus sistémico eritematoso, esclerosis múltiple, osteoporosis, glomerulonefritis, enfermedad renal, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica, homeostasis vascular renal, isquemia renal, inflamación de la vejiga, diabetes, neuropatía diabética, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, nefritis, cáncer, melanoma, carcinoma de células renales, neuropatía y/o tumores malignos, enfermedades neurodegenerativas y/o neurotóxicas, afecciones o lesiones, inflamación, asma, glaucoma, degeneración macular, soriasis, disfunción endotelial, trastornos del hígado, riñon o trastornos inflamatorios pulmonares de los pulmones y del tracto gastrointestinal, enfermedad o afección del tracto respiratorio, fibrosis inducida por radiación, disfunción endotelial, enfermedades periodontales o heridas o una lesión de la médula espinal, o un síntoma o resultado de dichos trastornos, afecciones o enfermedades, en un mamífero. 18.- El uso como se reclama en la reivindicación 17, donde la enfermedad o afección inflamatoria es síndrome de intestino irritable, enfermedad de Cohn, nefritis o un trastorno inflamatorio o proliferativo inducido por radiación o quimioterapia del tracto gastrointestinal, pulmón, vejiga urinaria, tracto gastrointestinal u otro órgano. 19.- El uso como se reclama en la reivindicación 17, donde la enfermedad o afección del tracto respiratorio es obstrucción de las vías respiratorias reversible, asma, asma crónica, bronquitis o enfermedad de las vías respiratorias crónica. 20. - El uso como se reclama en la reivindicación 17, donde el cáncer es carcinoma de células renales o un trastorno relacionado con angiogénesis. 21. - El uso como se reclama en la reivindicación 17, donde la enfermedad neurodegenerativa es el mal de Parkinson, esclerosis lateral amiotrofica, mal de Alzheimer, enfermedad de Huntington o enfermedad de Wilson. 22. - El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , en combinación con por lo menos un agente cardiovascular adicional, en la elaboración de un medicamento útil para tratar la trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, trastornos relacionados con angiogénesis, arritmia, una enfermedad o afección cardiovascular o circulatoria, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, glomerulonefritis, ataque trombótico, ataque tromboembolítico, enfermedades vasculares periféricas, isquemia cerebral, artritis reumatoide, reumatismo, astrogliosis, un trastorno fibrótico del hígado, riñon, pulmón o tracto intestinal, lupus sistémico eritematoso, esclerosis múltiple, osteoporosis, glomerulonefritis, enfermedad renal, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica, homeostasis vascular renal, isquemia renal, inflamación de la vejiga, diabetes, neuropatía diabética, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, nefritis, cáncer, melanoma, carcinoma de células renales, neuropatía y/o tumores malignos, enfermedades neurodegenerativas y/o neurotóxicas, afecciones o lesiones, inflamación, asma, glaucoma, degeneración macular, soriasis, disfunción endotelial, trastornos del hígado, riñon o pulmón, trastornos inflamatorios de los pulmones y del tracto gastrointestinal, enfermedad o afección del tracto respiratorio, fibrosis inducida por radiación, disfunción endotelial, enfermedades periodontales o heridas o una lesión de la médula espinal, o un síntoma o resultado de dichos trastornos, afecciones o enfermedades, en un mamífero. 23.- El uso como se reclama en la reivindicación 22, donde el agente o agentes cardiovasculares adicionales se seleccionan del grupo formado por inhibidores de la biosíntesis de tromboxano A2, antagonistas de GP llb/llla, antagonistas de tromboxano, inhibidores de adenosina difosfato, inhibidores de ciclooxigenasa, antagonistas de angiotensina, antagonistas de endotelina, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina, inhibidores de endopeptidasa neutros, anticoagulantes, diuréticos, e inhibidores de la agregación plaquetaria. 24.- El uso como se reclama en la reivindicación 22, donde el agente o agentes cardiovasculares adicionales son aspirina, cangrelor o bisulfato de clopidogrel. 25.- El uso como se reclama en la reivindicación 22, donde los agentes cardiovasculares adicionales son aspirina y bisulfato de clopidogrel. 26.- El uso como se reclama en la reivindicación 22, donde los agentes cardiovasculares adicionales son aspirina y cangrelor. 27.- El uso de por lo menos un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , en la elaboración de un medicamento útil para inhibir receptores cannabinoides en un mamífero. 28.- Un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 en forma purificada. 29. - Un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 en forma aislada. 30. - El uso de por lo menos un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 29, en la elaboración de un medicamento útil para tratar la trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, trastornos relacionados con angiogénesis, arritmia, una enfermedad o afección cardiovascular o circulatoria, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, glomerulonefritis, ataque trombótico, ataque tromboembolítico, enfermedades vasculares periféricas, isquemia cerebral, artritis reumatoide, reumatismo, astrogliosis, un trastorno fibrótico del hígado, riñon, pulmón o tracto intestinal, lupus sistémico eritematoso, esclerosis múltiple, osteoporosis, glomerulonefritis, enfermedad renal, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica, homeostasis vascular renal, isquemia renal, inflamación de la vejiga, diabetes, neuropatía diabética, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, nefritis, cáncer, melanoma, carcinoma de células renales, neuropatía y/o tumores malignos, enfermedades neurodegenerativas y/o neurotóxicas, afecciones, o lesiones, inflamación, asma, glaucoma, degeneración macular, soriasis, disfunción endotelial, trastornos del hígado, riñon o pulmón, trastornos inflamatorios de los pulmones y del tracto gastrointestinal, enfermedad o afección del tracto respiratorio, fibrosis inducida por radiación, disfunción endotelial, enfermedades periodontales o heridas o una lesión de la médula espinal, o un síntoma o resultado de dichos trastornos, afecciones o enfermedades, en un mamífero. 31 . - El uso como se reclama en la reivindicación 30, donde la enfermedad o afección inflamatoria es síndrome de intestino irritable, enfermedad de Cohn, nefritis o un trastorno inflamatorio o proliferativo inducido por radiación o quimioterapia del tracto gastrointestinal, vejiga urinaria, tracto gastrointestinal u otro órgano. 32. - El uso como se reclama en la reivindicación 30, donde la enfermedad o afección del tracto respiratorio es una obstrucción de las vías respiratorias reversible, asma, asma crónico, bronquitis o enfermedad de las vías respiratorias crónica. 33. - El uso como se reclama en la reivindicación 30, donde el cáncer es carcinoma de células renales o un trastorno relacionado con angiogénesis. 34. - El uso como se reclama en la reivindicación 30, donde la enfermedad neurodegenerativa es el mal de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, mal de Alzheimer, enfermedad de Huntington o enfermedad de Wilson. 35.- El uso como se reclama en la reivindicación 30, donde el medicamento está adaptado adicionalmente para ser administrable con al menos dos agentes terapéuticamente eficaces. 36.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 14, en combinación con por lo menos un agente cardiovascular adicional, en la elaboración de un medicamento útil para tratar la trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, trastornos relacionados con angiogénesis, arritmia, una enfermedad o afección cardiovascular o circulatoria, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, glomerulonefritis, ataque trombótico, ataque tromboembolítico, enfermedades vasculares periféricas, isquemia cerebral, artritis reumatoide, reumatismo, astrogliosis, un trastorno fibrótico del hígado, riñon, pulmón o tracto intestinal, lupus sistémico eritematoso, esclerosis múltiple, osteoporosis, glomerulonefritis, enfermedad renal, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica, homeostasis vascular renal, isquemia renal, inflamación de la vejiga, diabetes, neuropatía diabética, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, nefritis, cáncer, melanoma, carcinoma de células renales, neuropatía y/o tumores malignos, enfermedades neurodegenerativas y/o neurotóxicas, afecciones, o lesiones, inflamación, asma, glaucoma, degeneración macular, soriasis, disfunción endotelial, trastornos del hígado, riñon o pulmón, trastornos inflamatorios de los pulmones y del tracto gastrointestinal, enfermedad o afección de tracto respiratorio, fibrosis inducida por radiación, disfunción endotelial, enfermedades periodontaies o heridas o una lesión de la médula espinal, o un síntoma o resultado de dichos trastornos, afecciones o enfermedades, en un mamífero. 37.- El uso como se reclama en la reivindicación 36, donde el agente o agentes cardiovasculares adicionales se seleccionan del grupo formado por inhibidores de la biosíntesis de tromboxano A2, antagonistas de GP llb/llla, antagonistas de tromboxano, inhibidores de adenosina difosfato, inhibidores de ciclooxigenasa, antagonistas de angiotensina, antagonistas de endotelina, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina, inhibidores de endopeptidasa neutros, anticoagulantes, diuréticos, e inhibidores de la agregación plaquetaria. 38.- El uso como se reclama en la reivindicación 37, donde el agente o agentes cardiovasculares adicionales son aspirina, cangrelor o bisulfato de clopidogrel. 39. - El uso como se reclama en la reivindicación 37, donde los agentes cardiovasculares adicionales son aspirina y bisulfato de clopidogrel. 40. - El uso como se reclama en la reivindicación 37, donde los agentes cardiovasculares adicionales son aspirina y cangrelor. 41. - El uso de por lo menos un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 10, en la elaboración de un medicamento útil para inhibir receptores cannabinoides en un mamífero. 42. - Un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 10 en forma purificada. 43. - Un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 10 en forma aislada.
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