ES2224413T3 - Derivados de benzo(5,6)ciclohepta(1,2-b)piridina utiles para inhibir farnesil proteina trasferasa. - Google Patents
Derivados de benzo(5,6)ciclohepta(1,2-b)piridina utiles para inhibir farnesil proteina trasferasa.Info
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Abstract
Un compuesto de la fórmula: **(Fórmula)** o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que: a representa N o NO-; R1 y R3 son átomos halo iguales o diferentes; R2 y R4 se seleccionan de H y halo, con la condición de que al menos uno de R2 y R4 sea H; la línea discontinua (---) representa un enlace opcional; X es N, C cuando el enlace opcional está presente o CH cuando el enlace opcional está ausente; T es un sustituyente que se selecciona de: **(Fórmula)** (I) en el que: A representa -(CH2)b-; B representa -(CH2)d-; b y d se seleccionan independientemente de: 0, 1, 2, 3 ó 4 de tal forma que la suma de b y d es 4; e Y se selecciona de: O; **(Fórmula)** (2) en la que: D representa -(CH2)e-; E representa -(CH2)f -; e y f se seleccionan independientemente de: 0, 1, 2 ó 3 de tal forma que la suma de e y f es 2 ó 3.
Description
Derivados de
benzo[5,6]ciclohepta[1,2-B]piridina
útiles para inhibir farnesil proteína transferasa.
El documento WO 95/10516, publicado el 20 de
abril de 1995, describe compuestos tricíclicos de utilidad para
inhibir farnesil proteína transferasa.
A la vista del actual interés en los inhibidores
de farnesil proteína transferasa, una contribución bienvenida a la
técnica serían compuestos de utilidad para la inhibición de farnesil
proteína transferasa. Esta invención proporciona una contribución
de ese tipo.
Esta invención proporciona compuestos de utilidad
para la inhibición de farnesil proteína transferasa (FPT). Los
compuestos de esta invención se representan mediante la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato de los mismos
farmacéuticamente aceptable, en los
que:
a representa N o NO^{-};
R^{1} y R^{3} son átomos halo iguales o
diferentes;
R^{2} y R^{4} se seleccionan de H y halo, con
la condición de que al menos uno de R^{2} y R^{4} sea H;
la línea discontinua (- - -)
representa un enlace opcional;
X es N, C cuando el enlace opcional está presente
o CH cuando el enlace opcional está ausente;
T es un sustituyente que se selecciona de:
(1)
en la
que:
A representa -(CH_{2})_{b}-;
B representa -(CH_{2})_{d}-;
b y d se seleccionan independientemente de: 0, 1,
2, 3 ó 4 de tal forma que la suma de b y d es 4; e
Y es O;
\newpage
(2)
en la
que:
D representa -(CH_{2})_{e}-;
E representa -(CH_{2})_{f}-;
e y f se seleccionan independientemente de: 0, 1,
2 ó 3 de tal forma que la suma de e y f es 2 ó 3; y
Z es O;
(3)
en la
que:
F representa -(CH_{2})_{g}-;
G representa -(CH_{2})_{h}-;
U representa -(CH_{2})_{i}-;
h representa 1, 2 ó 3
g e i se seleccionan independientemente de: 0, 1
ó 2 de tal forma que la suma de h, g e i es 2 ó 3; y
V y W se seleccionan independientemente de O, S,
SO o SO_{2};
(4)
en la
que:
la línea discontinua (- - -)
representa un enlace opcional;
k es 1 ó 2 de tal forma que, cuando está presente
el enlace opcional, k representa 1 y cuando el enlace opcional está
ausente entonces k representa 2;
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son el mismo
alquilo (preferiblemente metilo);
o
R^{5} y R^{7} son el mismo alquilo
(preferiblemente metilo) y R^{6} y R^{8} son H;
(5)
en la
que:
las líneas discontinuas (- - -)
representan los enlaces opcionales 1 y 2 de tal forma que los
enlaces opcionales 1 y 2 están los dos presentes, o los enlaces
opcionales 1 y 2 están los dos ausentes;
Y representa O;
(6)
en la
que:
Y representa O;
(7)
en la
que:
R^{9} se selecciona de: -CN, -CO_{2}H, o
-C(O)N(R^{10})_{2};
cada R^{10} es el mismo grupo alquilo o uno
diferente (preferiblemente metilo);
Y representa O;
(8)
(9)
(10)
(11)
en las
que:
I representa -(CH_{2})_{m}-;
m representa 3;
Y representa O; y
R^{11} representa alquilo (preferiblemente
etilo).
Los compuestos de esta invención: (i) inhiben de
forma potente farnesil proteína transferasa, pero no geranilgeranil
proteína transferasa I, in vitro; (ii) bloquean el cambio
fenotípico inducido por una forma de Ras transformante que es un
aceptador de farnesilo pero no por una forma de Ras trasformante
que se ha diseñado para ser un aceptador de geranilgeranilo; (iii)
bloquean el procesamiento intracelular del Ras que es un aceptador
de farnesilo pero no del Ras diseñado para ser un aceptador de
geranilgeranilo; y (iv) bloquean el crecimiento celular anormal en
cultivo inducido por Ras transformante.
Los compuestos de esta invención inhiben farnesil
proteína transferasa y la farnesilación de la proteína del oncogén
Ras. Así, esta invención proporciona además un compuesto para
inhibir farnesil proteína transferasa (por ejemplo farnesil proteína
transferasa de ras) en mamíferos, especialmente en seres humanos,
mediante la administración de una cantidad eficaz de los compuestos
tricíclicos que se describen anteriormente. La administración de los
compuestos de esta invención a pacientes, para inhibir farnesil
proteína transferasa es de utilidad en el tratamiento de los
cánceres que se describen más adelante.
Esta invención proporciona un compuesto para
inhibir o tratar el crecimiento anormal de células, incluyendo el
de las células transformadas, mediante la administración de una
cantidad eficaz de un compuesto de esta invención. Crecimiento
anormal de células se refiere a un crecimiento celular independiente
de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de la
inhibición por contacto). Esto incluye el crecimiento anormal de:
(1) células tumorales (tumores) que expresan una oncogén Ras
activado; (2) células tumorales en las que la proteína Ras está
activada como resultado de la mutación oncogénica en otro gen; y
(3) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas
en las que aparece una activación aberrante de Ras.
Esta invención proporciona también un compuesto
para inhibir o tratar el crecimiento tumoral mediante la
administración de una cantidad efectiva de los compuestos
tricíclicos, que se describen en la presente memoria, a un mamífero
(por ejemplo un ser humano) que necesite un tratamiento de ese tipo.
En particular, esta invención proporciona un compuesto para inhibir
o tratar el crecimiento de tumores que expresan un oncogén Ras
activado. Ejemplos de tumores que pueden inhibirse o tratarse
incluyen, pero sin limitación, cáncer de pulmón (por ejemplo
adenocarcinoma de pulmón), cánceres pancreáticos (por ejemplo
carcinoma pancreático tal como, por ejemplo, carcinoma pancreático
exocrino), cánceres de colon (por ejemplo carcinomas colorrectales,
tales como, por ejemplo, adenocarcinoma de colon y adenoma de
colon), leucemias mieloides (por ejemplo, leucemia mielógena aguda
(AML)), cáncer folicular tiroideo, síndrome mielodisplásico (MDS),
carcinoma de vejiga, carcinoma epidérmico, cáncer de mama y cáncer
de próstata.
Se cree también que esta invención proporciona
también un compuesto para inhibir o tratar enfermedades
proliferativas, tanto benignas como malignas, en las que las
proteínas Ras están activadas de forma aberrante como resultado de
mutación oncogénica en otros genes -es decir, el gen Ras mismo no
está activado por mutación a una forma oncogénica- logrando dicha
inhibición o tratamiento mediante la administración de una cantidad
eficaz de los compuestos tricíclicos que se describen en la presente
memoria, a un mamífero (por ejemplo a un ser humano) que necesite
tratamiento de ese tipo. Por ejemplo, el trastorno proliferativo
benigno neurofibromatosis o tumores en los que Ras está activado
debido a la mutación o expresión excesiva de oncogenes de tirosina
cinasa (por ejemplo, neu, src, abl, lck y fyn), puede inhibirse o
tratarse mediante los compuestos tricíclicos que se describen en la
presente memoria.
Los compuestos tricíclicos de acuerdo con la
invención inhiben o tratan el crecimiento anormal de células. Sin
desear comprometerse con ninguna teoría, se cree que estos
compuestos pueden funcionar a través de la inhibición de la función
de la proteína G, tal como ras p21, bloqueando la isoprenilación de
la proteína G, haciéndolos de este modo útiles en el tratamiento de
enfermedades proliferativas tales como crecimiento tumoral y cáncer.
Sin desear comprometerse con ninguna teoría, se cree que estos
compuestos inhiben la farnesil proteína transferasa de ras, y así
muestran actividad antiproliferativa contra células transformadas
por ras.
Tal como se usa en la presente memoria, los
siguientes términos se usan tal como se define a continuación a no
ser que se indique lo contrario:
MH^{+} representa el ión molecular más
hidrógeno de la molécula en el espectro de masas;
Et (o ET) representa etilo (C_{2}H_{5});
alquilo representa cadenas de carbono lineales y
ramificadas y contiene de uno a veinte átomos de carbono,
preferiblemente de uno a seis átomos de carbono;
halo representa flúor, cloro, bromo y yodo;
En la presente memoria se hace referencia a los
siguientes disolventes y reactivos con las abreviaturas que se
indican: etanol (EtOH); metanol (MeOH); ácido acético (HOAc o AcOH);
acetato de etilo (EtOAc); N,N-dimetilformamida
(DMF); ácido trifluoroacético (TFA); anhídrido trifluoroacético
(TFAA); 1-hidroxibenzotriazol (HOBT); clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(DEC); hidruro de diisobutilalumino (DIBAL); y
4-metilmorfolina (NMM).
Las posiciones en el sistema anular tricíclico
son:
Átomos halo preferidos para R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} en la Fórmula 1.0 se seleccionan de: Br, Cl o I,
siendo preferidos Br y Cl.
Los compuestos de la Fórmula 1.0 incluyen los
compuestos de la fórmula:
en los que R^{1} y R^{3} son
halos iguales o diferentes. Preferiblemente, para estos compuestos
de dihalo, R^{1} y R^{3} se seleccionan independientemente de
Br o Cl y más preferiblemente R^{1} es Br y R^{3} es
Cl.
Preferiblemente, X es CH o N, siendo más
preferido CH.
Los compuestos de la Fórmula 1.0 incluyen los
compuestos de las Fórmulas 1.1 y 1.2:
en los que R^{1}, R^{3} y
R^{4} de la Fórmula 1.1 son halo, y R^{1}, R^{2} y R^{3} en
la Fórmula 1.2 son halo. Se prefieren los compuestos de la Fórmula
1.1.
Preferiblemente, en la Fórmula 1.1, R^{1} es
Br, R^{3} es Cl y R^{4} es halo.
Más preferiblemente, en la Fórmula 1.1, R^{1}
es Br, R^{3} es Cl y R^{4} es Br.
Preferiblemente, en la Fórmula 1.2, R^{1} es
Br, R^{2} es halo y R^{3} es Cl.
Más preferiblemente, en la Fórmula 1.1, R^{1}
es Br, R^{2} es Br y R^{3} es Cl.
Preferiblemente, para los compuestos de las
Fórmulas 1.1 y 1.2, X es CH o N. Para los compuestos de la Fórmula
1.1, X es preferiblemente CH.
Preferiblemente, para los compuestos de esta
invención, el enlace opcional entre las posiciones 5 y 6 (es decir,
C5-C6) en el sistema tricíclico está ausente.
También, preferiblemente, para los compuestos de
esta invención, el sustituyente a en el Anillo 1 representa N.
Los expertos en la técnica apreciarán que los
compuestos de la Fórmula 1.0 incluyen los compuestos de las Fórmulas
1.3 y 1.4:
en los que X es CH o N, siendo
preferidos los compuestos de 1.3 para los compuestos de la Fórmula
1.1 y siendo preferidos los compuestos de la Fórmula 1.4 para los
compuestos de la Fórmula
1.2.
Así, los compuestos de la invención incluyen
compuestos de las fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren los compuestos de la Fórmula
1.9.
Preferiblemente el sustituyente T es
en la que la suma de b y d es 4.
Más preferiblemente b es 2 y d es 2 formando el
grupo:
Y es O.
Ejemplos de la Fórmula 2.0 incluyen también
sustituyentes en los que: (a) la suma de b y d es 4, en los que b es
4 y d es 0; (b) la suma de b y d es 4, en los que b es 3 y d es 1.
Para estos ejemplos Y es O.
Ejemplos de la Fórmula 2.0 incluyen:
\newpage
La Fórmula 3.0:
incluye sustituyentes en los que:
(a) la suma de e y f es 3, en los que e es 3 y f es 0; (b) la suma
de e y f es 2, en los que e es 1 y d es 1; y (c) la suma de e y f
es 2, en los que e es 2 y f es
0.
Ejemplos de la Fórmula 3.0 incluyen:
La Fórmula 4.0
incluye sustituyentes en los que: g
es 0, h es 2 e i es
1.
Preferiblemente, V y W son O. Por ejemplo, la
Fórmula 4.0 incluye el sustituyente
La Fórmula 5.0
incluye los
sustituyentes:
La Fórmula 6.0
incluye los
sustituyentes:
Compuestos representativos de la invención
incluyen los compuestos de la Fórmula:
en los que R^{12} se selecciona
de:
\vskip1.000000\baselineskip
Los expertos en la técnica apreciarán que el
sustituyente R^{12} es el mismo que el sustituyente
de la Fórmula
1.0.
Compuestos representativos de la invención
incluyen también:
Las líneas dibujadas dentro de los sistemas de
anillos indican que el enlace indicado puede estar unido a
cualquiera de los átomos de carbono del anillo sustituibles.
Ciertos compuestos de la invención pueden existir
en formas isómeras diferentes (por ejemplo, enantiómeros y
diastereoisómeros). La invención contempla todos los isómeros de ese
tipo tanto en forma pura como mezclas, que incluyen mezclas
racémicas. También se incluyen formas enol.
Ciertos compuestos tricíclicos serán de
naturaleza ácida, por ejemplo los compuestos que poseen un grupo
carboxilo o hidroxilo fenólico. Estos compuestos pueden formar sales
farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de sales de ese tipo pueden
incluir las sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, oro y plata.
También se contemplan las sales formadas con aminas
farmacéuticamente aceptables tales como amoniaco, alquilaminas,
hidroxialquilaminas, N-metilglucamina y
similares.
Ciertos compuestos tricíclicos básicos forman
también sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo sales de
adición de ácidos. Por ejemplo, los átomos de piridonitrógeno
pueden formar sales con ácidos fuertes, mientras que los compuestos
que tienen sustituyentes básicos tales como grupos amino también
forman sales con ácidos más débiles. Ejemplos de ácidos adecuados
para la formación de sales son los ácidos clorhídrico, sulfúrico,
fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico,
fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metanosulfónico y otros
ácidos minerales y carboxílicos notorios para los expertos en la
técnica. Las sales se preparan poniendo en contacto la forma de
base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para
producir una sal de la forma convencional. Las formas de base libre
pueden regenerarse tratando la sal con una solución de la base
acuosa diluida adecuada tal como NaOH, carbonato potásico, amoniaco
y bicarbonato sódico acuosos diluidos. Las formas de base libre
difieren algo de sus formas salinas respectivas en ciertas
propiedades físicas, tales como la solubilidad en disolventes
polares, pero las sales de ácidos y de bases son en otros aspectos
equivalentes a sus formas de base libre para los fines de la
invención.
Todas las sales de ácidos y bases de ese tipo se
pretende que sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del
alcance de la invención y todas las sales de ácidos y bases se
consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos
correspondientes para los fines de la invención.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
de acuerdo con los procedimientos que se describen en los
documentos WO 95/10516 publicado el 20 de abril de 1995, U.S.
5.719.148 expedido el 17 de febrero de 1998 y la solicitud de
patente en tramitación con la presente con el número de serie
08/766.601 presentada el 12 de diciembre de 1996; incorporándose a
la presente memoria las descripciones de cada uno de ellos mediante
referencia a ellos; y de acuerdo con los procedimientos que se
describen a continuación.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
de acuerdo con la reacción:
En la reacción, el ácido étercarboxílico cíclico
(14.0) se acopla a la amina tricíclica (14.0) usando condiciones de
formación de enlace amida notorias para los expertos en la técnica.
Los sustituyentes son tal como se define para la Fórmula 1.0. Por
ejemplo, pueden usarse procedimientos de acoplamiento de
carbodiimida (por ejemplo DEC). Por ejemplo, el ácido carboxílico
(14.0) puede hacerse reaccionar con la amina tricíclica (13.0)
usando DEC/HOBT/NMM en DMF a aproximadamente 25ºC durante un periodo
de tiempo suficiente, por ejemplo aproximadamente 18 horas, para
producir un compuesto de la Fórmula 1.0.
Por ejemplo, usando los procedimientos de
acoplamiento de carbodiimida de la invención, pueden producirse
compuestos de la invención de acuerdo con la reacción:
Los ácidos étercarboxílicos cíclicos (14.0) se
preparan por procedimientos notorios en la técnica. Las éter cetonas
cíclicas disponibles en el mercado pueden hacerse reaccionar en una
reacción de Wittig para producir ésteres de olefinas. La olefina se
reduce después mediante hidrogenación catalítica o mediante
reducción con hidruros metálicos para obtener los acetatos de éter
cíclicos saturados que después se hidrolizan para obtener los ácidos
de éter cíclicos (14.0). Véase, por ejemplo, J. Med. Chem. (1993),
36, 2300, cuya descripción se incorpora a la presente
memoria mediante referencia a él. La reacción se ilustra en el
Esquema 1 a continuación.
Esquema
1
En el Esquema 1, n representa 0 ó 1, y Q
representa O o S.
La olefina exocíclica de la reacción de Wittig
del Esquema 1 puede hacerse reaccionar con cianuro en una reacción
de Michael para formar un nitrilo, o con peróxido de hidrógeno para
formar un epóxido. El nitrilo puede hidrolizarse a un grupo carboxi
y después convertirse en amidas. El epóxido puede hidrolizarse o
reducirse para obtener un alcohol. Esta reacción, notoria para los
expertos en la técnica, se ilustra en el Esquema 2 a
continuación.
\newpage
Esquema
2
en el que n y Q son tal como se
define en el Esquema
1.
Los acetatos de éter cíclicos pueden producirse
también mediante la inserción de un carbeno de acetato en un enlace
C-H junto al heteroátomo del éter de un éter
cíclico, tal como se describe en Tetrahedron (1989), 45, 69.
El carbeno de acetato puede producirse a partir de un diazoacetato,
tal como diazoacetato de etilo, y un catalizador de rodio o cobre,
tal como diacetato de dirrodio o sulfato de cobre y calor. Esto se
ilustra mediante la reacción:
en la que n y Q son tal como se
define en el Esquema
1.
Si el éter cíclico contiene un enlace doble, el
carbeno de acetato puede añadirse al enlace doble para producir un
acetato de éter biciclocíclico tal como se describe en Comp. Rend.
(1957), 244, 2806. Si el enlace doble está adyacente al
heteroátomo del éter, el anillo de ciclopropilo resultante puede
abrirse por hidrogenación catalítica mediante un alcohol y un ácido.
Esta reacción se ilustra en el Esquema 3 a continuación.
Esquema
3
en el que n y Q son tal como se
define en el Esquema
1.
Los éteres cíclicos que contienen un grupo
carboxi unido directamente pueden prepararse mediante una ciclación
catalizada por base de un dihaloéter con malonato de dietilo seguido
de hidrólisis y descarboxilación tal como se describe en J. Am.
Chem. Soc. (1995), 115, 8401. Esto se ilustra mediante el
Esquema 4 a continuación.
Esquema
4
en el que n y Q son tal como se
define en el Esquema
1.
En la bibliografía se conocen muchas éter cetonas
bicíclicocíclicas. Muchas de estas pueden prepararse mediante
procedimientos de Deils-Alder. Por ejemplo, J. Am.
Chem. Soc. (1978), 100, 1765 describe la reacción:
Estas éter cetonas bicíclicocíclicas pueden
hacerse reaccionar en una reacción de Wittig tal como anteriormente
para producir acetatos de éter bicíclicocíclicos.
Los compuestos de la Fórmula 13.0a
se preparan por procedimientos
notorios en la técnica, por ejemplo mediante los procedimientos que
se describen en el documento WO 95/10516, en el documento U.S.
5.151.423 y los que se describen a continuación. Los compuestos de
la Fórmula 13.0a en los que X es C (cuando está presente el enlace
doble) o CH y la posición C-3 del anillo piridina
en la estructura tricíclica está sustituida con bromo (es decir
R^{1} es Br) pueden prepararse también mediante un procedimiento
que comprende las etapas
siguientes:
(a) hacer reaccionar una amida de la fórmula
en la que R^{11a} es Br, R^{5a}
es hidrógeno y R^{6a} es alquilo C_{1}-C_{6},
arilo o heteroarilo; R^{5a} es alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo y R^{6a} es
hidrógeno; R^{5a} y R^{6a} se seleccionan independientemente del
grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6} y
arilo; o R^{5a} y R^{6a}, junto con el nitrógeno al que están
unidos, forman un anillo que comprende de 4 a 6 átomos de carbono o
que comprende de 3 a 5 átomos de carbono y un resto hetero que se
selecciona del grupo que consiste en -O- y -NR^{9}-, en el que
R^{9a} es H, alquilo C_{1}-C_{6} o
fenilo;
con un compuesto de la fórmula
en el que R^{1a}, R^{2a},
R^{3a} y R^{4a} se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en hidrógeno y halo y R^{7a} es Cl o Br, en presencia de
una base fuerte para obtener un compuesto de la
fórmula
(b) hacer reaccionar un compuesto de la etapa (a)
con
(i) POCl_{3} para obtener un compuesto ciano de
la fórmula
(ii) DIBALH para obtener un aldehído de la
fórmula
(c) hacer reaccionar el compuesto de ciano o el
aldehído con un derivado de piperidina de la fórmula
en el que L es un grupo saliente
que se selecciona del grupo que consiste en Cl y Br, para obtener
una cetona o un alcohol de la fórmula siguiente,
respectivamente:
(d) (i) ciclar la cetona con CF_{3}SO_{3}H
para obtener un compuesto de la Fórmula 13.0a en el que la línea
discontinua representa un enlace doble; o
(d) (ii) ciclar el alcohol con ácido
polifosfórico para obtener un compuesto de la Fórmula 13.0 en el que
la línea discontinua represente un enlace sencillo.
Procedimientos para preparar compuestos de la
Fórmula 13.0a que se describen en los documentos WO 95/10516, U.S.
5.151.423 y que se describen a continuación emplean una cetona
tricíclica intermedia. Los intermedios de ese tipo de la
fórmula
en los que R^{11b}, R^{1a},
R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} se seleccionan independientemente del
grupo que consiste en hidrógeno y halo, pueden prepararse mediante
el siguiente procedimiento que
comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
(i) con una amina de la fórmula
NHR^{5a}R^{6a}, en la que R^{5a} y R^{6a} son tal como se
define en el procedimiento anterior; en presencia de un catalizador
de paladio y monóxido de carbono para obtener una amida de la
fórmula:
(ii) con un alcohol de la fórmula R^{10a}OH, en
el que R^{10a} es alquilo inferior
C_{1}-C_{6} o cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, en presencia de un catalizador de
paladio y monóxido de carbono para obtener el éster de la
fórmula
seguido de hacer reaccionar el
éster con una amina de la fórmula NHR^{5a}R^{6a} para obtener
la
amida;
(b) hacer reaccionar la amida con un compuesto de
bencilo sustituido con yodo de la fórmula
en el que R^{1a}, R^{2a},
R^{3a}, R^{4a} y R^{7a} son tal como se define anteriormente,
en presencia de una base fuerte para obtener un compuesto de la
fórmula
(c) ciclar un compuesto de la etapa (b) con un
reactivo de la fórmula R^{8a}MgL, en el que R^{8a} es alquilo
C_{1}-C_{8}, arilo o heteroarilo y L es Br o
Cl, con la condición de que antes de la ciclación, los compuestos en
los que R^{5a} o R^{6a} es hidrógeno, se hacen reaccionar con
un grupo protector de N adecuado.
Los compuestos de la Fórmula 1.0 en los que el
sustituyente a es un NO (Anillo I) y X es C o CH, pueden prepararse
a partir de los compuestos de la Fórmula 13.0a usando procedimientos
notorios para los expertos en la técnica. Por ejemplo el compuesto
de la Fórmula 13.0a puede hacerse reaccionar con ácido
m-cloroperoxibenzoico en un disolvente orgánico
adecuado, por ejemplo, diclorometano (habitualmente anhidro) o
cloruro de metileno, a una temperatura adecuada, para producir un
compuesto de la Fórmula 13.0b
Generalmente, el disolvente orgánico de la
Fórmula 13.0a se enfría a aproximadamente 0ºC antes de añadir el
ácido m-cloroperoxibenzoico. Después se deja
calentar la reacción a temperatura ambiente durante el tiempo de
reacción. El producto deseado puede recuperarse por medios de
separación estándar. Por ejemplo, la mezcla de reacción puede
lavarse con una solución acuosa de una base adecuada, por ejemplo,
bicarbonato sódico saturado o NaOH (por ejemplo, NaOH 1 N) y
después desecarse sobre sulfato magnésico anhidro. La solución que
contiene el producto puede concentrarse a vacío. El producto puede
purificarse por medios estándar, por ejemplo, por cromatografía
usando gel de sílice (por ejemplo cromatografía ultrarrápida en
columna).
De forma alternativa, los compuestos de la
Fórmula 1.0, en los que el sustituyente a es NO y X es C o CH,
pueden prepararse a partir de los compuestos de la Fórmula 1.0 en
los que el sustituyente a es N, mediante el procedimiento de
oxidación con ácido m-cloroperoxibenzoico que se
describe anteriormente.
También, de forma alternativa, los compuestos de
la Fórmula 1.0, en los que el sustituyente a es NO y X es C o CH
pueden prepararse a partir de compuestos de cetona tricíclica
usando el procedimiento de
oxidación con ácido m-cloroperoxibenzoico. Los
compuestos intermedios
oxidados
se hacen reaccionar después
mediante procedimientos conocidos en la técnica para producir los
compuestos de la
invención.
Los expertos en la técnica apreciarán que la
reacción de oxidación pueden realizarse sobre mezclas racémicas y
los isómeros pueden separarse después por técnicas conocidas o los
isómeros pueden separarse primero y después oxidarse para formar el
N-óxido correspondiente.
Los expertos en la técnica apreciarán que es
preferible evitar un exceso de ácido
m-cloroperoxibenzoico cuando la reacción de
oxidación se lleva a cabo sobre los compuestos que tienen un enlace
doble en C-11 para formar el Anillo IV de
piperidina. En estas reacciones, un exceso de ácido
m-cloroperoxibenzoico puede provocar epoxidación del
enlace doble en C-11.
Los isómeros (+) de los compuestos de la Fórmula
13.0 en los que X es CH pueden prepararse con una
enantioselectividad elevada usando un procedimiento que comprende
una transesterificación catalizada enzimáticamente.
Preferiblemente, un compuesto racémico de la Fórmula 13.0a, en el
que X es C, el enlace doble está presente y R^{4} no es H, se hace
reaccionar con una enzima tal como Toyobo LIP-300 y
un agente de acilación tal como isobutirato de trifluoroetilo; la
amida (+) resultante se hidroliza después, por ejemplo sometiendo a
reflujo con un ácido tal como H_{2}SO_{4}, para obtener el
isómero (+) enriquecido ópticamente correspondiente, en el que X es
CH y R^{3} no es H. De forma alternativa, un compuesto racémico
de la Fórmula 13.0a, en el que X es C, el enlace doble está
presente y R^{4} no es H, se reduce primero al compuesto racémico
correspondiente de la Fórmula 13.0a en el que X es CH y después se
trata con la enzima (Toyobo LIP-300) y un agente de
acilación tal como se describe anteriormente para obtener la amida
(+), que se hidroliza para obtener el isómero (+) enriquecido
ópticamente.
Los compuestos de la invención, en los que a es
NO y X es N pueden prepararse a partir de la cetona tricíclica (III)
que se describe anteriormente. La cetona (III) puede convertirse en
el compuesto de hidroxi en C-11 correspondiente
que, a su vez, puede convertirse en el compuesto de cloro en
C-11 correspondiente
y (IV) puede hacerse reaccionar
después con piperazina para producir el
intermedio
Después, el intermedio (V) puede hacerse
reaccionar con los reactivos, usando técnicas notorias en la
técnica, que proporcionarán el compuesto deseado.
Los compuestos de utilidad en esta invención se
ejemplifican en los siguientes ejemplos, que no deben interpretarse
como limitantes del alcance de la descripción.
Ejemplo de preparación
1
Etapa
A
Combinar 14.95 g (39 mmol) de
8-cloro-11-(1-etoxicarbonil-4-piperidinil)-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina
y 150 ml de CH_{2}Cl_{2}, después añadir 13,07 g (42,9 mmol) de
(nBu)_{4}NNO_{3} y enfriar la mezcla a 0ºC. Lentamente
añadir (gota a gota) una solución de 6,09 ml (42,9 mmol) de TFAA en
20 ml de CH_{2}Cl_{2} a lo largo de 1,5 horas. Mantener la
mezcla a 0ºC hasta la mañana siguiente, después lavar sucesivamente
con NaHCO_{3} saturado (acuoso), agua y salmuera. Desecar la
solución orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, concentrar a vacío para
obtener un residuo y cromatografiar el residuo (gel de sílice,
gradiente de EtOAc/hexano) para proporcionar 4,32 g y 1,90 g de los
dos compuestos producto 1A(i) y 1A(ii),
respectivamente. Espectro de masas para el compuesto 1A(i):
MH^{+} = 428,2. Espectro de masas para el compuesto 1A(ii):
MH^{+} = 428,3.
Etapa
B
Combinar 22.0 g (51,4 mmol) del producto
1A(i) de la Etapa A, 150 ml de EtOH al 85% (acuoso), 25,85 g
(0,463 mol) de Fe en polvo y 2,42 g (21,8 mmol) de CaCl_{2} y
calentar a reflujo hasta la mañana siguiente. Añadir 12,4 g (0,222
mol) de Fe en polvo y 1,2 g (10,8 mmol) de CaCl_{2} y calentar a
reflujo durante 2 horas. Añadir otros 12,4 g (0,222 mol) de Fe en
polvo y 1,2 g (10,8 mmol) de CaCl_{2} y calentar a reflujo
durante 2 horas más. Filtrar la mezcla caliente con Celite®, lavar
el Celite® con 50 ml de EtOH caliente y concentrar el filtrado a
vacío para obtener un residuo. Añadir 100 ml de EtOH anhidro,
concentrar para obtener un residuo y cromatografiar el residuo (gel
de sílice, gradiente de MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar
16,47 g del compuesto producto.
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
Combinar 16,47 g (41,4 mmol) del producto de la
etapa B y 150 ml de HBr al 48% (acuoso) y enfriar a -3ºC. Lentamente
añadir (gota a gota) 18 ml de bromo, después lentamente añadir (gota
a gota) una solución de 8,55 g (0,124 mol) de NaNO_{2} en 85 ml de
agua. Agitar durante 45 minutos de -3º a 0ºC, después ajustar a pH =
10 añadiendo NaOH al 50% (acuoso). Extraer con EtOAc, lavar los
extractos con salmuera y desecar los extractos sobre
Na_{2}SO_{4}. Concentrar para obtener un residuo y
cromatografiar (gel de sílice, gradiente de EtOAc/hexano) para
proporcionar 10,6 g y 3,28 g de los dos compuestos producto
1C(i) y 1C(ii) respectivamente. Espectro de masas para
el compuesto 1C(i): MH^{+} = 461,2. Espectro de masas para
el compuesto 1C(ii): MH^{+} = 539.
\newpage
Etapa
D
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrolizar el producto 3C(i) de la Etapa C
disolviendo en HCl concentrado calentando a aproximadamente 100ºC
durante aproximadamente 16 horas. Enfriar la mezcla, después
neutralizar con NaOH 1 M (acuoso). Extraer con CH_{2}Cl_{2},
desecar los extractos sobre MgSO_{4}, filtrar y concentrar a
vacío para obtener el compuesto del título. Espectro de masas:
MH^{+} = 466,9.
Ejemplo de preparación
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Combinar 25,86 g (55,9 mmol) de éster etílico del
ácido
4-(8-cloro-3-bromo-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-1-piperidin-1-carboxílico
y 250 ml de H_{2}SO_{4} concentrado a -5ºC, después añadir 4,8 g
(56,4 mmol) de NaNO_{3} y agitar durante 2 horas. Verter la
mezcla en 600 g de hielo y basificar con NH_{4}OH concentrado
(acuoso). Filtrar la mezcla, lavar con 300 ml de agua, después
extraer con 500 ml de CH_{2}Cl_{2}. Lavar el extracto con 200
ml de agua, desecar sobre MgSO_{4}, después filtrar y concentrar
a vacío para obtener un residuo. Cromatografiar el residuo (gel de
sílice, EtOAc al 10%/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 24,4 g
(rendimiento del 86%) del producto. P.f. =
165-167ºC. Espectro de masas: MH^{+} = 506 (CI).
Análisis elemental: calculado - C, 52,13; H, 4,17; N, 8,29; hallado
- C, 52,18; H, 4,51; N, 8,16.
\newpage
Etapa
B
Combinar 20 g (40,5 mmol) del producto de la
etapa A y 200 ml de H_{2}SO_{4} concentrado a 20ºC; después
enfriar la mezcla a 0ºC. Añadir 7,12 g (24,89 mmol) de
1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína
a la mezcla y agitar durante 3 horas a 20ºC. Enfriar a 0ºC, añadir
1,0 g (3,5 mmol) más de la dibromohidantoína y agitar a 20ºC durante
2 horas. Verter la mezcla en 400 g de hielo, basificar con
NH_{4}OH concentrado (acuoso) a 0ºC y recoger el sólido resultante
por filtración. Lavar el sólido con 300 ml de agua, formar una
suspensión en 200 ml de acetona y filtrar para proporcionar 19,79 g
(rendimiento del 85,6%) del producto. P.f. =
236-237ºC. Espectro de masas: MH^{+} = 584 (CI).
Análisis elemental: calculado - C, 45,11; H, 3,44; N, 7,17; hallado
- C, 44,95; H, 3,57; N, 7,16.
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
Combinar 25 g (447 mmol) de limaduras de Fe, 10 g
(90 mmol) de CaCl_{2} y una suspensión de 20 g (34,19 mmol) del
producto de la Etapa B en 700 ml de EtOH/agua 90:10 a 50ºC. Calentar
la mezcla a reflujo hasta la mañana siguiente, filtrar con Celite® y
lavar la torta filtrada con 2 x 200 ml de EtOH caliente. Combinar el
filtrado y los lavados y concentrar a vacío para obtener un
residuo. Extraer el residuo con 600 ml de CH_{2}Cl_{2}, lavar
con 300 ml de agua y desecar sobre MgSO_{4}. Filtrar y concentrar
a vacío para obtener un residuo, después cromatografiar (gel de
sílice, EtOAc al 30%/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 11,4 g
(rendimiento del 60%) del producto. P.f. =
211-212ºC, Espectro de masas: MH^{+} = 554 (CI).
Análisis elemental: calculado - C, 47,55; H, 3,99; N, 7,56; hallado
- C, 47,45; H, 4,31; N, 7,49.
Etapa
D
Lentamente añadir (en porciones) 20 g (35,9 mmol)
del producto de la Etapa C a una solución de 8 g (116 mmol) de
NaNO_{2} en 120 ml de HCl concentrado (acuoso) a -10ºC. Agitar la
mezcla resultante a 0ºC durante 2 horas, después lentamente añadir
(gota a gota) 150 ml (1,44 moles) de H_{3}PO_{2} al 50% a 0ºC
durante un periodo de 1 hora. Remover a 0ºC durante 3 horas, después
verter en 600 g de hielo y basificar con NH_{4}OH concentrado
(acuoso). Extraer con 2 x 300 ml de CH_{2}Cl_{2}, desecar los
extractos sobre MgSO_{4}, después filtrar y concentrar a vacío
para obtener un residuo. Cromatografiar el residuo (gel de sílice,
EtOAc al 25%/hexanos) para proporcionar 13,67 g (rendimiento del
70%) del producto. P.f. = 163-165ºC, Espectro de
masas: MH^{+} = 539 (CI). Análisis elemental: calculado - C,
48,97; H, 4,05; N, 5,22; hallado - C, 48,86; H, 3,91; N, 5,18.
Etapa
E
Combinar 6,8 g (12,59 mmol) del producto de la
Etapa D y 100 ml de HCl concentrado (acuoso) y remover a 85ºC hasta
la mañana siguiente. Enfriar la mezcla, verter en 300 g de hielo y
basificar con NH_{4}OH concentrado (acuoso). Extraer con 2 x 300
ml de CH_{2}Cl_{2}, después desecar los extractos sobre
MgSO_{4}. Filtrar, concentrar a vacío para obtener un residuo,
después cromatografiar (gel de sílice, MeOH al 10%/EtOAc +
NH_{4}OH al 2% (acuoso)) para proporcionar 5,4 g (rendimiento del
92%) del compuesto del título. P.f. = 172-174ºC,
Espectro de masas: MH^{+} = 467 (BAR). Análisis elemental:
calculado - C, 48,69; H, 3,65; N, 5,97; hallado - C, 48,83; H, 3,80;
N, 5,97.
Ejemplo de preparación
3
Etapa
A
Hidrolizar 2,42 g de éster etílico del ácido
4-(8-cloro-3-bromo-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden]-1-piperidin-1-carboxílico
sustancialmente mediante el mismo procedimiento que se describe en
el Ejemplo de preparación 1, Etapa D, para proporcionar 1,39 g
(rendimiento del 69%) del producto.
Etapa
B
Combinar 1 g (2,48 mmol) del producto de la Etapa
A y 25 ml de tolueno seco, añadir 2,5 ml de DIBAL 1 M en tolueno y
calentar la mezcla a reflujo. Después de 0,5 horas, añadir otros
2,5 ml de DIBAL 1 M en tolueno y calentar a reflujo durante 1 hora.
(La reacción se controla por TLC usando MeOH al
50%/CH_{2}Cl_{2} + NH_{4}OH (acuoso)). Enfriar la mezcla a
temperatura ambiente, añadir 50 ml de HCl 1 N (acuoso) y remover
durante 5 minutos. Añadir 100 ml de NaOH 1 N (acuoso), después
extraer con EtOAc (3 x 150 ml). Desecar los extractos sobre
MgSO_{4}, filtrar y concentrar a vacío para proporcionar 1,1 g
del compuesto del título.
Ejemplo de preparación
4
Etapa
A
Combinar 16,6 g (0,03 mol) del producto del
Ejemplo de preparación 2, Etapa D, con una solución 3:1 de
CH_{3}CN y agua (212,65 ml de CH_{3}CN y 70,8 ml de agua) y
remover la suspensión resultante hasta la mañana siguiente a
temperatura ambiente. Añadir 32,833 g (0,153 mol) de NaIO_{4} y
después 0,31 g (2,30 mmol) de RuO_{2} y remover a temperatura
ambiente para proporcionar 1,39 g (rendimiento del 69%) del
producto. (La adición de RuO se acompaña de reacción exotérmica y
la temperatura se incrementa de 20º a 30ºC). Remover la mezcla
durante 1,3 horas (la temperatura volvió a 25ºC después de
aproximadamente 30 minutos), después filtrar para eliminar los
sólidos y lavar los sólidos con CH_{2}Cl_{2}. Concentrar el
filtrado a vacío para obtener un residuo y disolver el residuo en
CH_{2}Cl_{2}. Filtrar para eliminar los sólidos insolubles y
lavar los sólidos con CH_{2}Cl_{2}. Lavar el filtrado con agua,
concentrar a un volumen de aproximadamente 200 ml y lavar con
blanqueador, después con agua. Extraer con HCl 6 N (acuoso).
Enfriar el extracto acuoso a 0ºC y lentamente añadir NaOH al 50%
(acuoso) para ajustar a pH = 4 mientras se mantiene la temperatura
<30ºC. Extraer dos veces con CH_{2}Cl_{2}, desecar sobre
MgSO_{4} y concentrar a vacío para obtener un residuo. Suspender
el residuo en EtOH y enfriar a 0ºC. Recoger los sólidos resultantes
mediante filtración y desecar los sólidos a vacío para proporcionar
7,95 g del producto. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): 8,7 (s,
1H); 7,85 (m, 6H); 7,5 (d, 2H); 3,45 (m, 2H); 3,15 (m, 2H).
Etapa
B
Combinar 21,58 g (53,75 mmol) del producto de la
Etapa A y 500 ml de una mezcla anhidra 1:1 de EtOH y tolueno, añadir
1,43 g (37,8 mmol) de NaBH_{4} y calentar la mezcla a reflujo
durante 10 minutos. Enfriar la mezcla a 0ºC, añadir 100 ml de agua,
después ajustar a pH 4-5 con HCl 1 M (acuoso)
mientras la temperatura se mantiene <10ºC. Añadir 250 ml de EtOAc
y separar las fases. Lavar la fase orgánica con salmuera (3 x 50 ml)
después desecar sobre Na_{2}SO_{4}. Concentrar a vacío para
obtener un residuo (24,01 g) y cromatografiar el residuo (gel de
sílice, hexano al 30%/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar el
producto. Las fracciones impuras se purificaron por cromatografía.
Se obtuvieron un total de 18,57 g del producto. RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}, 400 MHz): 8,5 (s, 1H); 7,9 (s, 1H);
7,5 (d de d, 2H); 6,2 (s, 1H); 6,1 (s, 1H); 3,5 (m, 1H); 3,4 (m,
1H); 3,2 (m, 2H).
Etapa
C
Combinar 18,57 g (46,02 mmol) del producto de la
Etapa B y 500 ml de CHCl_{3}, después añadir 6,70 ml (91,2 mmol)
de SOCl_{2}, y remover la mezcla a temperatura ambiente durante 4
horas. Añadir una solución de 35,6 g (0,413 mol) de piperazina en
800 ml de THF durante un periodo de 5 minutos y remover la mezcla
durante 1 hora a temperatura ambiente. Calentar la mezcla a reflujo
hasta la mañana siguiente, después enfriar a temperatura ambiente y
diluir la mezcla con 1 l de CH_{2}Cl_{2}. Lavar con agua (5 x
200 ml) y extraer el lavado acuoso con CHCl_{3} (3 x 100 ml).
Combinar todas las soluciones orgánicas, lavar con salmuera (3 x
200 ml) y desecar sobre MgSO_{4}. Concentrar a vacío para obtener
un residuo y cromatografiar (gel de sílice, gradiente de MeOH al
5%, 7,5%, 10%/CH_{2}Cl_{2} + NH_{4}OH) para proporcionar
18,49 g del compuesto del título en forma de una mezcla
racémica.
\newpage
Etapa
D
El compuesto racémico del título de la Etapa C se
separa mediante cromatografía quiral preparativa (columna
Chiralpack AD, 5 cm x 50 cm, caudal de 100 ml/minuto, iPrOH al
20%/hexano + dietilamina al 0,2%), para proporcionar 9,14 g del
isómero (+) y 9,30 g del isómero (-).
Datos fisicoquímicos para el isómero (+): p.f. =
74,5ºC-77,5ºC; Espectro de masas: MH^{+} = 471,9;
[\alpha]^{25}_{D} = +97,4º (8,48 mg / 2 ml de
MeOH).
Datos fisicoquímicos para el isómero (-): p.f. =
82,9ºC-84,5ºC; Espectro de masas: MH^{+} = 471,8;
[\alpha]^{25}_{D} = -97,4º (8,32 mg / 2 ml de
MeOH).
Ejemplo de preparación
5
Etapa
A
Combinar 15 g (38,5 mmol) de éster etílico del
ácido
4-(8-cloro-3-bromo-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ilidien)-1-piperidin-1-carboxílico
y 150 ml de H_{2}SO_{4} concentrado a -5ºC, después añadir 3,89
g (38,5 mmol) de KNO_{3} y remover durante 4 horas. Verter la
mezcla en 3 l de hielo y basificar con NaOH al 50% (acuoso).
Extraer con CH_{2}Cl_{2}, desecar sobre MgSO_{4}, después
filtrar y concentrar a vacío para obtener un residuo. Recristalizar
el residuo de acetona para proporcionar 6,69 g del producto. RMN de
^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): 8,5 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,6 (s,
1H); 7,35 (s, 1H); 4,15 (q, 2H); 3,8 (m, 2H);
3,5-3,1 (m, 4H); 3,0-2,8 (m, 2H);
2,6-2,2 (m, 4H); 1,25 (t, 3H).
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
Combinar 6,69 (13,1 mmol) del producto de la
Etapa A y 100 ml de EtOH al 85%/agua, después añadir 0,66 g (5,9
mmol) de CaCl_{2} y 5,65 g (117,9 mmol) de Fe y calentar la
mezcla a reflujo hasta la mañana siguiente. Filtrar la mezcla de
reacción caliente con Celite® y enjuagar la torta de filtrado con
EtOH caliente. Concentrar el filtrado a vacío para proporcionar
7,72 g del producto. Espectro de masas: MH^{+} = 478,0.
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
Combinar 7,70 g del producto de la Etapa B y 35
ml de HOAc, después añadir 45 ml de una solución de Br_{2} en
HOAc y remover la mezcla a temperatura ambiente hasta la mañana
siguiente. Añadir 300 ml de NaOH 1 N (acuoso), después 75 ml de
NaOH al 50% (acuoso) y extraer con EtOAc. Desecar el extracto sobre
MgSO_{4} y concentrar a vacío para obtener un residuo.
Cromatografiar el residuo (gel de sílice, EtOAc al 20%-30%/hexano)
para proporcionar 3,47 g del producto (junto con otros 1,28 g de
producto parcialmente purificado). Espectro de masas: MH^{+} =
555,9.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): 8,5 (s,
1H); 7,5 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 4,5 (s, 2H); 4,15 (m, 3H); 3,8 (br
s, 2H); 3,4-3,1 (m, 4H); 9,2-7,5 (m,
1H); 2,7-2,5 (m, 2H); 2,4-2,2 (m,
2H); 1,25 (m, 3H).
\newpage
Etapa
D
Combinar 0,557 g (5,4 mmol) de
t-butilnitrilo y 3 ml de DMF y calentar la mezcla a
60-70ºC. Lentamente añadir (gota a gota) una mezcla
de 2,00 g (3,6 mmol) del producto de la Etapa C y 4 ml de DMF,
después enfriar la mezcla a temperatura ambiente. Añadir otros 0,64
ml de t-butilnitrilo a 40ºC y volver a calentar la
mezcla a 60º-70ºC durante 0,5 horas. Enfriar a temperatura ambiente
y verter la mezcla en 150 ml de agua. Extraer con CH_{2}Cl_{2},
desecar el extracto sobre MgSO_{4} y concentrar a vacío para
obtener un residuo. Cromatografiar el residuo (gel de sílice, EtOAc
al 10%-20%/hexano) para proporcionar 0,74 g del producto. Espectro
de masas: MH^{+} = 541,0.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): 8,52 (s,
1H); 7,5 (d, 2H); 7,2 (s, 1H); 4,15 (q, 2H);
3,9-3,7 (m, 2H); 3,5-3,1 (m, 4H);
3,0-2,5 (m, 2H); 2,4-2,2 (m, 2H);
2,1-1,9 (m, 2H); 1,26 (t, 3H).
Etapa
E
Combinar 0,70 g (1,4 mmol) del producto de la
Etapa D y 8 ml de HCl concentrado (acuoso) y calentar la mezcla a
reflujo hasta la mañana siguiente. Añadir 30 ml de NaOH 1 N
(acuoso), después 5 ml de NaOH al 50% (acuoso) y extraer con
CH_{2}Cl_{2}. Desecar el extracto sobre MgSO_{4} y concentrar
a vacío para proporcionar 0,59 g del compuesto del título. Espectro
de masas: M^{+} = 468,7. P.f. = 123,9º-124,2ºC.
Ejemplo de preparación
6
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
A
Preparar una solución de 8,1 g del compuesto del
título del Ejemplo de preparación 5, Etapa E, en tolueno y añadir
17,3 ml de una solución 1 M de DIBAL en tolueno. Calentar la mezcla
a reflujo y lentamente añadir (gota a gota)otros 21 ml de
DIBAL 1 M/solución de tolueno durante un periodo de 40 minutos.
Enfriar la mezcla de reacción a aproximadamente 0ºC y añadir 700 ml
de HCl 1 M (acuoso). Separar y desechar la fase orgánica. Lavar la
fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}, desechar el extracto, después
basificar la fase acuosa añadiendo NaOH al 50% (acuoso). Extraer
con CH_{2}Cl_{2}, desecar el extracto sobre MgSO_{4} y
concentrar a vacío para proporcionar 7,30 g del compuesto del
título, que es una mezcla racémica de enantiómeros.
Etapa
B
El compuesto racémico del título de la Etapa A se
separa mediante cromatografía quiral preparativa (columna
Chiralpack AD, 5 cm x 50 cm, usando iPrOH al 20%/hexano +
dietilamina al 0,2%), para proporcionar el isómero (+) y el isómero
(-) del compuesto del título.
Datos fisicoquímicos para el isómero (+): p.f. =
148,8ºC; Espectro de masas: MH^{+} = 469;
[\alpha]^{25}_{D} = +65,6º (12,93 mg / 2 ml de
MeOH).
Datos fisicoquímicos para el isómero (-): p.f. =
112ºC; Espectro de masas: MH^{+} = 469;
[\alpha]^{25}_{D} = -65,2º (3,65 mg / 2 ml de
MeOH).
\newpage
Ejemplo de preparación
7
Etapa
A
Combinar 40,0 g (0,124 mol) de la cetona inicial
y 200 ml de H_{2}SO_{4} y enfriar a 0ºC. Lentamente añadir
13,78 g (0,136 mol) de KNO_{3} durante un periodo de 1,5 horas,
después calentar a temperatura ambiente y agitar hasta la mañana
siguiente. Tratar la reacción usando esencialmente el mismo
procedimiento descrito para el Ejemplo de preparación 2, Etapa A.
Cromatografiar (gel de sílice, EtOAc al 20%, 30%, 40%, 50%/hexano,
después EtOAc al 100%) para proporcionar 28 g del producto de
9-nitro, junto con una cantidad más pequeña del
producto de 7-nitro y 19 g de una mezcla de los
compuestos de 7-nitro y 9-nitro.
Etapa
B
Hacer reaccionar 28 g (76,2 mmol) del producto de
9-nitro de la Etapa A, 400 ml de EtOH al 85%/agua,
3,8 g (34,3 mmol) de CaCl_{2} y 38,28 g (0,685 mol) de Fe usando
sustancialmente el mismo procedimiento que se describe para el
Ejemplo de preparación 2, Etapa C, para proporcionar 24 g del
producto.
Etapa
C
Combinar 13 g (38,5 mmol) del producto de la
Etapa B, 140 ml de HOAc y lentamente añadir una solución de 2.95 ml
(57,8 mmol) de Br_{2} en 10 ml de HOAc durante un periodo de 20
minutos. Remover la mezcla de reacción a temperatura ambiente,
después concentrar a vacío para obtener un residuo. Añadir
CH_{2}Cl_{2} y agua, después ajustar a pH = 8-9
con NaOH al 50% (acuoso). Lavar la fase orgánica con agua, después
con salmuera y desecar sobre Na_{2}SO_{4}. Concentrar a vacío
para proporcionar 11,3 g del producto.
Etapa
D
Enfriar 100 ml de HCl concentrado (acuoso) a 0ºC,
después añadir 5,61 g (81,4 mmol) de NaNO_{2} y remover durante
10 minutos. Lentamente añadir (en porciones) 11,3 g (27,1 mmol) del
producto de la Etapa C y remover la mezcla a 0º-3ºC durante 2,25
horas. Lentamente añadir (gota a gota) 180 ml de H_{3}PO_{2} al
50% (acuoso) y dejar reposar la mezcla a 0ºC hasta la mañana
siguiente. Lentamente añadir (gota a gota) 150 ml de NaOH al 50%
durante 30 minutos para ajustar el pH = 9, después extraer con
CH_{2}Cl_{2}. Lavar el extracto con agua, después salmuera y
desecar sobre Na_{2}SO_{4}. Concentrar a vacío para obtener un
residuo y cromatografiar (gel de sílice, EtOAc al
2%/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 8,6 g del producto.
Etapa
E
Combinar 8,6 g (21,4 mmol) del producto de la
Etapa D y 300 ml de MeOH y enfriar a 0º-2ºC. Añadir 1,21 g (32,1
mmol) de NaBH_{4} y remover la mezcla a \sim0ºC durante 1 hora.
Añadir otros 0,121 g (3,21 mmol) de NaBH_{4}, remover durante 2
horas a 0ºC, después dejar reposar hasta la mañana siguiente a 0ºC.
Concentrar a vacío para obtener un residuo, después fraccionar el
residuo entre CH_{2}Cl_{2} y agua. Separar la fase orgánica y
concentrar a vacío (50ºC) para proporcionar 8,2 g del producto.
Etapa
F
Combinar 8,2 g (20,3 mmol) del producto de la
Etapa E y 160 ml de CH_{2}Cl_{2}, enfriar a 0ºC, después
lentamente añadir (gota a gota) 14,8 ml (203 mmol) de SOCl_{2}
durante un periodo de 30 minutos. Calentar la mezcla a temperatura
ambiente y remover durante 4,5 horas, después concentrar a vacío
para obtener un residuo, añadir CH_{2}Cl_{2} y lavar con NaOH 1
N (acuoso) después salmuera y desecar sobre Na_{2}SO_{4}.
Concentrar a vacío para obtener un residuo, después añadir THF seco
y 8,7 g (101 mmol) de piperazina y remover a temperatura ambiente
hasta la mañana siguiente. Concentrar a vacío para obtener un
residuo, añadir CH_{2}Cl_{2} y lavar con NaOH 0,25 N (acuoso),
agua, después salmuera. Desecar sobre Na_{2}SO_{4} y concentrar
a vacío para proporcionar 9,46 g del producto bruto. Cromatografiar
(gel de sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2} + NH_{3}) para
proporcionar 3,59 g del compuesto del título, en forma de un
racemato. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): 8,43 (d, 1H); 7,55
(d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,11 (d, 1H); 5,31 (s, 1H);
4,86-4,65 (m, 1H); 3,57-3,40 (m,
1H); 2,98-2,55 (m, 6H); 2,45-2,20
(m, 5H).
\newpage
Etapa
G
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto racémico del título de la Etapa F
(5,7 g) se cromatografía tal como se describe para el Ejemplo de
preparación 4, Etapa D, usando iPrOH al 30%/hexano + dietilamina al
0,2%, para proporcionar 2,88 g del isómero R-(+) y 2,77 g del
isómero S-(-) del compuesto del título.
Datos fisicoquímicos para el isómero R-(+):
Espectro de masas: MH^{+} = 470,0; [\alpha]^{25}_{D}
= +12,1º (10,9 mg / 2 ml de MeOH).
Datos fisicoquímicos para el isómero S-(-):
Espectro de masas: MH^{+} = 470,0; [\alpha]^{25}_{D}
= -13,2º (11,51 mg / 2 ml de MeOH).
Ejemplo de preparación
8
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
A
Combinar 13 g (33,3 mmol) del compuesto del
título del Ejemplo de preparación 2, Etapa E, y 300 ml de tolueno a
20ºC, después añadir 32,5 ml (32,5 mmol) de una solución 1 M de
DIBAL en tolueno. Calentar la mezcla a reflujo durante 1 hora,
enfriar a 20ºC, añadir otros 32,5 ml de solución 1 M de DIBAL y
calentar a reflujo durante 1 hora. Enfriar la mezcla a 20ºC y
verter en una mezcla de 400 g de hielo, 500 ml de EtOAc y 300 ml de
NaOH al 10% (acuoso). Extraer la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}
(3 x 200 ml), desecar las fases orgánicas sobre MgSO_{4}, después
concentrar a vacío para obtener un residuo. Cromatografiar (gel de
sílice, MeOH al 12%/CH_{2}Cl_{2} + NH_{4}OH al 4%) para
proporcionar 10,4 g del compuesto del título en forma de un
racemato. Espectro de masas: MH^{+} = 469 (BAR). RMN de ^{1}H
parcial (CDCl_{3}, 400 MHz): 8,38 (s, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,27 (d,
1H); 7,06 (d, 1H); 3,95 (d, 1H).
Etapa
B
El compuesto racémico del título de la Etapa A se
separa mediante cromatografía quiral preparativa (columna
Chiralpack AD, 5 cm x 50 cm, usando iPrOH al 5%/hexano +
dietilamina al 0,2%), para proporcionar el isómero (+) y el isómero
(-) del compuesto del título.
Datos fisicoquímicos para el isómero (+):
Espectro de masas: MH^{+} = 469 (BAR);
[\alpha]^{25}_{D} = +43,5º (c = 0,402, EtOH); RMN de
^{1}H parcial (CDCl_{3}, 400 MHz): 8,38 (s, 1H), 7,57 (s, 1H);
7,27 (d, 1H), 7,05 (d, 1H); 3,95 (d, 1H).
Datos fisicoquímicos para el isómero (+):
Espectro de masas: MH^{+} = 469 (BAR);
[\alpha]^{25}_{D} = -41,8º (c = 0,328, EtOH); RMN de
^{1}H parcial (CDCl_{3}, 400 MHz): 8,38 (s, 1H), 7,57 (s, 1H);
7,27 (d, 1H), 7,05 (d, 1H); 3,95 (d, 1H).
\newpage
Ejemplo de preparación
9
El compuesto
se prepara de acuerdo con los
procedimientos del Ejemplo de preparación 40 del documento WO
95/10516 (publicado el 20 de abril de 1995) siguiendo los
procedimientos que se describen en el Ejemplo 193 del documento WO
95/10516.
Los isómeros (+) y (-) pueden separarse siguiendo
esencialmente el mismo procedimiento que en la Etapa D del Ejemplo
de preparación 4.
Datos fisicoquímicos para el isómero R-(+): RMN
de ^{13}C (CDCl_{3}): 155,8 (C); 146,4 (CH); 140,5 (CH); 140,2
(C); 136,2 (D); 135,3 (C); 133,4 (C); 132,0 (CH); 129,9 (CH); 125,6
(CH); 119,3 (C); 79,1 (CH); 52,3 (CH_{2}); 52,3 (CH); 45,6
(CH_{2}); 45,6 (CH_{2}); 30,0 (CH_{2}); 29,8 (CH_{2}).
[\alpha]^{25}_{D} = +25,8º (8,46 mg/2 ml de MeOH).
Datos fisicoquímicos para el isómero S-(-): RMN
de ^{13}C (CDCl_{3}): 155,9 (C); 146,4 (CH); 140,5 (CH); 140,2
(C); 136,2 (C); 135,3 (C); 133,3 (C); 132,0 (CH); 129,9 (CH); 125,5
(CH); 119,2 (C); 79,1 (CH); 52,5 (CH_{2}); 52,5 (CH); 45,7
(CH_{2}); 45,7 (CH_{2}); 30,0 (CH_{2}); 29,8 (CH_{2}).
[\alpha]^{25}_{D} = -27,9º (8,90 mg/2 ml de MeOH).
Ejemplo de preparación
10
Siguiendo las reacciones químicas que se
describen en J. Med. Chem. (1993), 36, 2300, se desecó a la llama
un matraz de tres bocas de 2 l equipado con un termómetro, embudo
de adición y un tubo de admisión de nitrógeno y un agitador
magnético y se cargó con 1,0 l de 1,2-dimetoxietano
anhidro y 9,0 g (0,38 mol) de hidruro sódico (dispersión en aceite
al 60%). Se añadió fosfonoacetato de trietilo, 56 g (0,25 mol),
gota a gota agitando, a una velocidad tal que la temperatura de
reacción se mantenía a 20-25ºC. Después de la
adición, la reacción se removió a 25ºC durante 45 minutos, después
se añadieron 25 g (0.25 mol) de
tetrahidro-4H-piran-4-ona
gota a gota mientras se mantenía la temperatura de reacción a
20-25ºC refrigerando con un baño helado. Después de
la adición, la reacción se sometió a reflujo durante una hora, se
enfrió a temperatura ambiente y después se vertió en 4 l de agua
helada. Esto se extrajo con tres porciones de 2 l de éter. Las
fases de éter combinadas se desecaron sobre sulfato magnésico y se
concentraron a vacío proporcionando 27 g de un aceite amarillo que
es una mezcla 1:1,4 de 15.0 y 16.0 tal como se determina por
NMR.
Dieciséis gramos del aceite anterior se
sometieron a cromatografía ultrarrápida en 1,5 kg de gel de sílice
usando acetato de etilo-hexano,
10-90 y recogiendo fracciones de 200 ml. Las
fracciones 13-22 proporcionaron 5,65 g de 15.0,
tetrahidropiran-4-ilidenilacetato de
etilo puro y las fracciones 31-50 proporcionaron
8,06 g de 16.0,
5,6-dihidro-2H-piran-4-acetato
de etilo puro.
Ejemplo de preparación
11
Una mezcla de 15.0 y 16.0 (3 g, 17,6 mmol) del
Ejemplo de preparación 10 se disolvió en 20 ml de acetato de etilo
que contenía 1,0 g de paladio al 10% sobre carbono. Esta mezcla se
removió durante 18 horas en atmósfera de hidrógeno. El catalizador
se filtró y el filtrado se concentró a vacío proporcionando 3,04 g
del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Ejemplo de preparación
12
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de
preparación 10, pero usando 2,32 g (20 mmol) de
tetrahidrotiopiran-4-ona en lugar de
tetrahidropiran-4-ona, se
obtuvieron 3,53 g del producto en forma de un aceite incoloro.
Ejemplo de preparación
13
Tetrahidrotiopiran-4-ilidenilacetato
de etilo (2,3 g, 12,4 mmol), del Ejemplo de preparación 12, se
disolvió en 25 ml de etanol que contenía 2,34 g (61,8 mmol) de
borohidruro sódico. Después de remover durante 24 horas a 25ºC, se
añadieron 1,2 g adicionales de borohidruro sódico y la reacción se
removió durante 24 horas más. Se añadieron dos porciones
adicionales de 1,2 g de borohidruro sódico seguido de agitación
durante 24 horas después de cada adición. La TLC en gel de sílice
usando hexano-acetato de etilo
(95-5) demostró que se había completado la reacción.
La reacción se trató con 200 ml de agua y se removió durante 5
minutos. La mezcla se extrajo después con tres porciones de 150 ml
de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se desecaron
sobre sulfato magnésico y se concentraron a vacío proporcionando 1,6
g de un aceite incoloro. El aceite se cromatografió en 325 ml de gel
de sílice usando hexano-acetato de etilo
(98-2) y se recogieron fracciones de 125 ml. Las
fracciones 2-15 proporcionaron 0,24 g del producto
en forma de un aceite incoloro.
Ejemplo de preparación
14
Siguiendo un procedimiento descrito en
Tetrahedron (1989), 45, 69, un matraz de tres bocas de 125
ml equipado con un embudo de adición, condensador y un agitador
magnético se cargó con 25 ml de 1,4-dioxano anhidro
y 0,05 g de diacetato de dirrodio. Esto se sometió a reflujo en
atmósfera de nitrógeno y se añadió gota a gota una solución de 2,0
g (17,5 mmol) de diazoacetato de etilo en 20 ml de
1,4-dioxano anhidro durante un periodo de 130
minutos. Después de completar la adición, la reacción se dejó
enfriar a 25ºC y se filtró por una capa corta de alúmina y se
concentró a vacío. El residuo se destiló a vacío (cabeza de
recorrido corto) y se recogió la fracción que tenía un punto de
ebullición de 61º-68ºC a 0,5 mm de Hg, proporcionando 1,5 g del
producto en forma de un aceite incoloro.
Ejemplo de preparación
15
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de
preparación 14, se hicieron reaccionar 2,0 g (17,5 mmol) de
diazoacetato de etilo con tetrahidrofurano para proporcionar 1,7 g
del producto en forma de un aceite incoloro, punto de ebullición
de 84º-86ºC a 20 mm de Hg.
Ejemplo de preparación
16
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de
preparación 14, se hicieron reaccionar 2,0 g (17,5 mmol) de
diazoacetato de etilo con tetrahidrofurano para proporcionar 1,75 g
del producto en forma de un aceite incoloro, punto de ebullición de
95º-106ºC a 20 mm de Hg.
Ejemplo de preparación
17
Siguiendo un procedimiento descrito en Comp.
Rend. (1957), 244, 2806, un matraz de tres bocas de 100 ml
equipado con un embudo de adición, condensador y agitador magnético
se cargó con 27,37 g (300 mmol) de
3,4-dihidro-2H-pirano
y 0,08 g de sulfato de cobre II anhidro. Esto se sometió a reflujo
en atmósfera de nitrógeno y se añadió gota a gota una solución de
11,42 g (100 mmol) de diazoacetato de etilo y 8,41 g (100 mmol) de
3,4-dihidro-2H-pirano
durante un periodo de 60 minutos. Después de completar la adición,
la reacción se sometió a reflujo durante otras 2 horas más y
después se dejó enfriar a 25ºC. Esta mezcla se filtró por una capa
corta de alúmina y se concentró a vacío. El residuo se sometió a
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando
hexano-acetato de etilo (60-40)
proporcionando 10 g del producto en forma de un aceite incoloro.
TLC en gel de sílice Rf = 0,48 usando el disolvente de
cromatografía anterior. La RMN muestra una mezcla de 18.0 y 19.0
con una relación de 15% y 85%.
\newpage
Ejemplo de preparación
18
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de
preparación 17, hacer reaccionar 11,42 g (100 mmol) de diazoacetato
de etilo con 2,5-dihidrofurano para proporcionar 4
g del producto en forma de un aceite incoloro. TLC en gel de sílice
Rf = 0,85 (hexano - acetato de etilo 60-40).
Ejemplo de preparación
19
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de
preparación 17, hacer reaccionar 11,42 g (100 mmol) de diazoacetato
de etilo con 2,3-dihidrofurano para proporcionar
10,4 g del producto en forma de un aceite incoloro. TLC en gel de
sílice Rf = 0,91 (hexano - acetato de etilo
60-40).
Ejemplo de preparación
20
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de
preparación 10 pero usando 5 g (52 mmol) de
4-H-piran-4-ona
en lugar de tetrahidropiran-4-ona,
obtener 0,4 g del producto en forma de un sólido amarillo, pf =
116,5-118,7, después de cromatografía ultrarrápida
en gel de sílice usando acetato de etilo-hexano al
20%-80%.
Ejemplo de preparación
21
Siguiendo un procedimiento que se describe en
Comp. Rend. (1957), 244, 2806, si se hidrogenaran los
productos del Ejemplo de preparación 17 a 750 psi y 100ºC usando
níquel Raney como catalizador, se obtendría el producto.
Ejemplo de preparación
22
Siguiendo un procedimiento que se describe en
Comp. Rend. (1957), 244, 2806, si se hidrogenaran los
productos del Ejemplo de preparación 19 a 750 psi y 100ºC usando
níquel Raney como catalizador, se obtendría el producto.
Ejemplo de preparación
23
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de
preparación 10, si se hiciera reaccionar
2,6-dimetiltetrahidro-4H-piran-4-ona
(Recueil. (1959) 78, 91) con hidruro sódico y fosfonoacetato
entonces se obtendría el producto.
Ejemplo de preparación
24
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de
preparación 11, si se hidrogenara el producto del Ejemplo de
preparación 23 se obtendría el producto.
Ejemplo de preparación
25
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de
preparación 10, si se hiciera reaccionar
2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-4H-piran-4-ona
(J. Chem. Soc. (1944) 338) con hidruro sódico y fosfonoacetato de
trietilo entonces se obtendría el producto.
\newpage
Ejemplo de preparación
26
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de
preparación 11, si se hidrogenara el producto del Ejemplo de
preparación 25 se obtendría el producto.
Ejemplo de preparación
27
Siguiendo el procedimiento que se describe en
Liebigs Ann. Chem. (1982) 250, si se hiciera reaccionar
tetrahidro-4-ilidenilcarboxilato de
etilo, producto 15.0 del Ejemplo de preparación 10, con un exceso
de cianuro sódico a 80-100ºC se obtendría el
producto.
Ejemplo de preparación
28
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de
preparación 10, si se hiciera reaccionar
8-oxabiciclo[3.2.1]octa-6-eno-3-ona
(J. Am. Chem. Soc. (1978) 100, 1765) con hidruro sódico y
fosfonoacetato de trietilo, se obtendría el producto.
Ejemplo de preparación
29
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de
preparación 11, si se hidrogenara el producto del Ejemplo de
preparación 28 se obtendrían los productos tras la separación
mediante cromatografía en gel de sílice.
Ejemplo de preparación
30
Siguiendo un procedimiento que se describe en
Comp. Rend. (1957), 244, 2806, si se hicieran reaccionar los
productos del Ejemplo de preparación 9 con etanol hirviendo que
contenga gas HCl al 1-2% entonces se obtendría el
producto.
Ejemplo de preparación
31
Siguiendo un procedimiento que se describe en
Comp. Rend. (1957), 244, 2806, si se hicieran reaccionar los
productos del Ejemplo de preparación 14 con etanol hirviendo que
contenga gas HCl al 1-2% entonces se obtendría el
producto.
Ejemplo de preparación
32
El producto del Ejemplo de preparación 11 (3,04
g, 17,7 mmol) se disolvió en 90 ml de etanol que contenía 3 g (53
mmol) de hidróxido potásico. Esto se removió durante 18 horas y
después se concentró a vacío. El residuo se disolvió en 15 ml de
agua, se ajustó a pH 2 con HCl 12 N y se extrajo con tres porciones
de 50 ml de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se
desecaron sobre sulfato magnésico y se concentraron a vacío
proporcionando 2,04 g del producto en forma de un sólido blanco, pf
= 60-63ºC.
Usando el procedimiento de hidrólisis del Ejemplo
de preparación 32, se hidrolizaron los ésteres de los Ejemplos
Preparativos 10-20 para obtener los ácidos
carboxílicos que se identifican como Ejemplos Preparativos 33 a 46
en la Tabla 1. Si se siguiera el procedimiento de hidrólisis del
Ejemplo de preparación 32, podrían hidrolizarse los ésteres de los
Ejemplos Preparativos 21 a 31 para obtener los ácidos carboxílicos
que se identifican como Ejemplos Preparativos 47-59
en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
60
Se hidrolizó
2-oxabiciclo[2.2.2]-5-anticarboxilato
de etilo (un subproducto producido junto con
5-anticarbometoxi-7-antiacetoxi-2-oxabiciclo[2.2.2]octano
que se describe en Tet. Lett. (1979) 35, 3275) siguiendo el
procedimiento del Ejemplo de preparación 32 para proporcionar el
producto en forma de un sólido ceroso.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Disolver el producto (+) del Ejemplo de
preparación 6, Etapa B, (0,1 g, 0,212 mmol) en 5 ml de DMF, remover
a temperatura ambiente y añadir 0,043 g (0,424 mmol) de
4-metilmorfolina, 0,053 g (0,0276 mmol) de DEC,
0,037 g (0,276 mmol) de HOBT y 0,0397 g (0,276 mmol) del producto
del Ejemplo de preparación 32. Remover la mezcla a temperatura
ambiente durante 18 horas, después concentrar a vacío para obtener
un residuo y fraccionar entre cloruro de metileno y agua. Lavar la
fase orgánica con solución acuosa de bicarbonato sódico después con
salmuera. Desecar la fase orgánica sobre sulfato magnésico, filtrar
y concentrar a vacío para obtener un residuo. Cromatografiar el
residuo en una placa de gel de sílice, eluyendo con cloruro de
metileno-metanol (96% - 4%) para proporcionar el
producto (0,13 g) en forma de un sólido blanco. Pf =
83,2-88,7ºC. Espectro de masas: MH^{+} = 597.
[a]_{D}^{23,2^{o}C} = +55,5ºC, c = 0,2, cloruro de
metileno.
Usando el procedimiento de acoplamiento del
Ejemplo 1, se hacen reaccionar los ácidos de los Ejemplos
Preparativos 33-60 con el producto (+) del Ejemplo
de preparación 6, Etapa B, para producir los compuestos de la
Fórmula 1.16:
en los que R^{12} es tal como se
define en la Tabla 2 a continuación. En la Tabla 2, "EJ"
quiere decir ejemplo, y "pf" quiere decir punto de
fusión:
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, hacer
reaccionar el isómero R-(+)- del Ejemplo de preparación 9 con el
producto del Ejemplo de preparación 32 para proporcionar el
producto en forma de un sólido blanco con pf =
93,5-97,6ºC.
Si se usara el procedimiento de acoplamiento que
se describe en el Ejemplo 1, podría hacerse reaccionar el producto
del Ejemplo 23 con cloruro de amonio para producir el producto.
Disolver 90 mg (0,14 mmol) del producto del
Ejemplo 5 en 5 ml de THF y 34 ml de ácido trifluoroacético. Añadir
37 ml de peróxido de hidrógeno al 30% y remover durante tres días.
Concentrar a vacío y fraccionar el residuo entre agua y
diclorometano. Desecar la fase orgánica sobre sulfato magnésico,
concentrar a vacío y cromatografiar el residuo mediante TLC
preparativa en gel de sílice usando diclorometano saturado con
amoniaco para proporcionar el producto en forma de un sólido blanco.
Pf = 135,6-140ºC. Espectro de masas: MH^{+} =
628.
Etapa
A
Disolver el producto (+) del Ejemplo de
preparación 6, Etapa B (0,5 g, 1,06 mmol) en 10 ml de diclorometano,
remover a temperatura ambiente y añadir 0,128 g (1,27 mmol) de
4-metilmorfolina, 0,285 g (1,48 mmol) de DEC, 0,172
g (1,27 mmol) de HOBT y 0,097 g (1,27 mmol) de ácido glicólico.
Remover la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas, después
concentrar a vacío para obtener un residuo y fraccionar entre
cloruro de metileno y agua. Lavar la fase orgánica con solución de
bicarbonato sódico acuoso y después salmuera. Desecar la fase
orgánica sobre sulfato magnésico, filtrar y concentrar a vacío para
obtener un residuo. Cromatografiar el residuo mediante TLC
preparativa en gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno -
metanol (95% - 5%) para proporcionar la amida del ácido glicólico y
el reactivo cíclico inicial del Ejemplo de preparación 6.
Etapa
B
Disolver 0,34 g (0,643 mmol) del producto de la
Etapa A en 1 ml de diclorometano que contenga 5,4 ml de cloruro de
tionilo. Dejar remover durante 18 horas y concentrar a vacío.
Añadir 10 ml de tolueno al residuo y concentrar a vacío y repetir
esta etapa dos veces más para proporcionar el producto.
Etapa
C
Disolver el producto de la Etapa B en 1,0 ml de
diclorometano seguido de 0,124 g de morfolina. Remover durante 18
horas después concentrar a vacío. Fraccionar el residuo entre
diclorometano y solución acuosa de bicarbonato sódico. Concentrar
la fase orgánica a vacío y cromatografiar el residuo mediante TLC
preparativa en gel de sílice usando cloruro de metileno - metanol
(95% - 5%) para proporcionar el producto en forma de un sólido
blanco. Pf = 112,4 - 113,5ºC. Espectro de masas: MH^{+} =
599.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 36, se usó
tiomorfolina en lugar de morfolina en la Etapa C para proporcionar
el producto en forma de un sólido blanco.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 36,
excepto que en la Etapa A se usó el producto (-) del Ejemplo de
preparación 4 Etapa D en lugar el producto (+) del Ejemplo de
preparación 6, Etapa B y se usó tiomorfolina en lugar de morfolina
en la Etapa C, para proporcionar el producto en forma de un sólido
blanco.
El producto del Ejemplo 38 se hizo reaccionar en
las condiciones del Ejemplo 35 para proporcionar el producto en
forma de un sólido blanco.
Disolver 160 mg (0,268 mmol) del producto del
Ejemplo 1 en 3 ml de CH_{2}Cl_{2} y añadir 162,3 mg (0,536
mmol) de ácido 4-cloroperoxibenzoico (puro al 57%)
y remover durante 3 horas. Diluir con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}
después lavar con NaHCO_{3} saturado seguido de salmuera. Desecar
la fase orgánica sobre MgSO_{4}, concentrar a vacío y purificar
el residuo mediante TLC preparativa en gel de sílice usando metanol
al 2% en CH_{2}Cl_{2} saturado con amoniaco para proporcionar
116 mg (71%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Pf = 141-151ºC (dec); EM MH+ = 613.
La CI_{50} de FPT (ensayo enzimático in
vitro de inhibición de farnesil proteína transferasa) y de la
CI_{50} en células COS (Ensayo con base celular) se determinaron
siguiendo los procedimientos de ensayo que se describen en el
documento WO 95/10516, publicado el 20 de abril de 1995. La
CI_{50} de GGPT (ensayo enzimático in vivo de inhibición de
geranilgeranilo proteína transferasa), el ensayo de capa de células
y la actividad antitumoral (estudios antitumorales in vivo)
podían determinarse mediante los procedimientos de los ensayos que
se describen en el documento WO 95/10516. La descripción del
documento WO 95/10516 se incorpora en la presente memoria mediante
referencia a él.
Pueden realizarse ensayos adicionales siguiendo
esencialmente el mismo procedimiento que se describe anteriormente,
pero sustituyendo las células T24-BAG por líneas
celulares tumorales con un indicador alternativo. Los ensayos pueden
realizarse usando células de carcinoma de colon humano
DLD-1-BAG que expresan un gen
K-ras activado o células de carcinoma de colon
humano SW620-BAG que expresan un gen
K-ras activado. Usando otras líneas de células
tumorales conocidas en la técnica podría demostrarse la actividad de
los compuestos de esta invención contra otros tipos de células
cancerosas.
El crecimiento independiente del anclaje es una
característica de las líneas celulares tumorígenas. Las células
tumorales humanas pueden suspenderse en medio de cultivo que
contiene agarosa al 0,3% y una concentración indicada de un
inhibidor de farnesil transferasa. La solución puede depositarse
sobre medio de crecimiento solidificado con agarosa al 0,6% que
contiene la misma concentración de inhibidor de farnesil transferasa
que la capa superior. Después de que se ha solidificado la capa
superior, pueden incubarse las placas durante 10-16
días a 37ºC en CO_{2} al 5% para permitir el crecimiento de
colonias. Después de la incubación, las colonias pueden teñirse
cubriendo el agar con una solución de MTT (bromuro de
3-(4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolio,
Azul de tiazolilo) (1 mg/ml en PBS). Pueden contarse las colonias y
determinar las CI_{50}.
Los compuestos de los Ejemplos 1, 2, 3, 5, 6, 7,
8, 29, 30, 33, 36, 37, 39 y 40 tenían una CI_{50} de FPT en el
intervalo de 0,4 nM a 45 nM (nM representa nanomolar). Los
compuestos de los Ejemplos 1, 2, 5, 8, 29, 30, 37, 39 y 40 tenían
una CI_{50} de células Cos en el intervalo de 1,8 nM a 143 nM. El
compuesto del Ejemplo 40 tenía una CI_{50} en agar blando de 8
nM.
Para preparar composiciones farmacéuticas a
partir de los compuestos que se describen en esta invención, los
vehículos inertes, farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o
líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos,
comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, obleas y supositorios.
Los polvos y comprimidos pueden comprender desde aproximadamente 5 a
aproximadamente 70 por ciento de ingrediente activo. Vehículos
sólidos adecuados son notorios en la técnica, por ejemplo, carbonato
magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa. Pueden
usarse comprimidos, polvos, obleas y cápsulas como formas
farmacéuticas sólidas adecuadas para la administración oral.
Para preparar supositorios primero se funde una
cera con punto de fusión bajo tal como una mezcla de glicéridos de
ácidos grasos o manteca de cacao y el ingrediente activo se
dispersa homogéneamente en ella removiendo. La mezcla homogénea
fundida se vierte después en moldes de tamaño conveniente, se deja
enfriar y por lo tanto solidificar.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo, para la
inyección parenteral, puede mencionarse agua o soluciones de agua y
propilenglicol.
Las preparaciones en forma líquida pueden incluir
también soluciones para la administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para su
inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo,
que puede combinarse con un vehículo farmacéuticamente aceptable,
tal como un gas comprimido inerte.
También están incluidas las preparaciones en
forma sólida diseñadas para convertirse, poco antes de su uso, en
preparaciones en forma líquida para la administración oral o
parenteral. Las formas líquidas de ese tipo incluyen soluciones,
suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse también por vía transdérmica. Las composiciones
transdérmicas pueden tomar forma de cremas, lociones, aerosoles y/o
emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico del tipo de
matriz o reservorio tal como es convencional en la técnica para este
fin.
Preferiblemente el compuesto se administra por
vía oral.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica es
en forma monodosis. En una forma de ese tipo, la preparación se
subdivide en monodosis que contienen cantidades apropiadas del
componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para lograr el
fin deseado.
La cantidad de compuesto activo en una monodosis
de preparación puede variarse o ajustarse desde aproximadamente 0,1
mg a 1000 mg, más preferiblemente de aproximadamente 1 mg a 300 mg,
de acuerdo con la aplicación particular.
La dosis real empleada puede variarse dependiendo
de las necesidades del paciente y la gravedad de la afección que se
esté tratando. La determinación de la dosis apropiada para una
situación particular está dentro de la experiencia de la técnica.
Generalmente, el tratamiento se inicia con dosis más pequeñas que
son menores que la dosis óptima del compuesto. A partir de ese
momento, la dosis se aumenta en incrementos pequeños hasta que se
alcanza el efecto óptimo para las circunstancias. Por conveniencia,
puede dividirse la dosis diaria total y administrarse en porciones
durante el día si se desea.
La cantidad y frecuencia de la administración de
los compuestos de la invención y las sales de los mismos
farmacéuticamente aceptables se regularán a juicio del médico
responsable que considerará factores tales como edad, estado y
tamaño del paciente así como la gravedad de los síntomas que se
estén tratando. Una posología recomendada típica es la
administración oral de 10 mg a 2000 mg/día, preferiblemente de 10 a
1000 mg/día, divididos en de dos a cuatro tomas para bloquear el
crecimiento tumoral. Los compuestos no son tóxicos cuando se
administran en este intervalo de dosis.
Los siguientes son ejemplos de formas
farmacéuticas de administración que contienen un compuesto de la
invención. El alcance de la invención en su aspecto de composición
farmacéutica no debe estar limitado por los ejemplos que se
proporcionan.
Mezclar los Elementos nº 1 y 2 en una mezcladora
adecuada durante 10-15 minutos. Granular la mezcla
con el Elemento nº 3. Moler los gránulos húmedos con un tamiz grueso
(por ejemplo, ¼'', 0,63 cm) si fuera necesario. Desecar los gránulos
húmedos. Tamizar los gránulos desecados si fuera necesario y mezclar
con el Elemento nº 4 y mezclar durante 10-15
minutos. Añadir el Elemento nº 5 y mezclar durante
1-3 minutos. Comprimir la mezcla a un tamaño y peso
apropiados en una máquina de fabricación de comprimidos
adecuada.
Mezclar los Elementos nº 1, 2 y 3 en una
mezcladora adecuada durante 10-15 minutos. Añadir
el Elemento nº 4 y mezclar durante 1-3 minutos.
Introducir la mezcla en cápsulas de gelatina dura de dos piezas
adecuadas en una máquina de encapsulado adecuada.
Aunque esta invención se ha descrito en
conjunción con las realizaciones específicas que se describen
anteriormente, para las personas de experiencia ordinaria en la
técnica serán aparentes muchas alternativas, modificaciones y
variaciones de la misma. Todas las alternativas, modificaciones y
variaciones de ese tipo se pretende que estén comprendidas en el
espíritu y alcance de esta invención.
Claims (19)
1. Un compuesto de la fórmula:
o una sal o solvato del mismo
farmacéuticamente aceptable, en el
que:
a representa N o NO^{-};
R^{1} y R^{3} son átomos halo iguales o
diferentes;
R^{2} y R^{4} se seleccionan de H y halo, con
la condición de que al menos uno de R^{2} y R^{4} sea H;
la línea discontinua (- - -)
representa un enlace opcional;
X es N, C cuando el enlace opcional está presente
o CH cuando el enlace opcional está ausente;
T es un sustituyente que se selecciona de:
(1)
en el
que:
A representa -(CH_{2})_{b}-;
B representa -(CH_{2})_{d}-;
b y d se seleccionan independientemente de: 0, 1,
2, 3 ó 4 de tal forma que la suma de b y d es 4; e
Y se selecciona de: O;
(2)
en la
que:
D representa -(CH_{2})_{e}-;
E representa -(CH_{2})_{f}-;
e y f se seleccionan independientemente de: 0, 1,
2 ó 3 de tal forma que la suma de e y f es 2 ó 3; y
Z es O;
(3)
en la
que:
F representa -(CH_{2})_{g}-;
G representa -(CH_{2})_{h}-;
U representa -(CH_{2})_{i}-;
h representa 1, 2 ó 3
g e i se seleccionan independientemente de: 0, 1
ó 2 de tal forma que la suma de h, g e i es 2 ó 3; y
V y W se seleccionan independientemente de O, S,
SO o SO_{2};
(4)
en la
que:
la línea discontinua (- - -)
representa un enlace opcional;
k es 1 ó 2 de tal forma que, cuando está presente
el enlace opcional, k representa 1 y cuando el enlace opcional está
ausente entonces k representa 2;
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son el mismo
alquilo;
o
R^{5} y R^{7} son el mismo alquilo y R^{6}
y R^{8} son H;
(5)
en la
que:
las líneas discontinuas (- - -)
representan los enlaces opcionales 1 y 2 de tal forma que los
enlaces opcionales 1 y 2 están los dos presentes, o los enlaces
opcionales 1 y 2 están los dos ausentes;
Y representa O;
\newpage
(6)
en la
que:
Y representa O;
(7)
en la
que:
R^{9} se selecciona de: -CN, -CO_{2}H, o
-C(O)N(R^{10})_{2};
cada R^{10} es el mismo grupo alquilo o uno
diferente;
Y representa O;
(8)
(9)
(10)
\newpage
(11)
en las
que:
I representa -(CH_{2})_{m}-;
m representa 3;
Y representa O; y
R^{11} representa alquilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R^{1} es halo, R^{2} es H, R^{3} es halo y R^{4} es H.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que
R^{1} es Br y R^{3} es Cl.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R^{1} es halo, R^{2} es halo, R^{3} es halo y R^{4} es H; o
R^{1} es halo, R^{2} es H, R^{3} es halo y R^{4} es
halo.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que
X es CH o N.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que
a es N, el doble enlace entre C5-C6 está ausente,
R^{1} es Br, R^{2} es Br, R^{3} es Cl y R^{4} es H o
R^{1} es Br, R^{2} es H, R^{3} es Cl y R^{4} es Br.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que
X es CH.
8. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene
la fórmula:
9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que
T es
10. El compuesto de la reivindicación 9, en el
que T es
11. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene
la fórmula:
en la que R^{12} se selecciona
de:
12. El compuesto de la reivindicación 11, en el
que R^{12} es
13. El compuesto de la reivindicación 1 es
14. El compuesto de la reivindicación 1 para
tratar células tumorales que expresan un oncogén ras activado.
15. El compuesto de la reivindicación 14, en el
que las células tumorales que se tratan son células tumorales
pancreáticas, células de cáncer de pulmón, células tumorales de
leucemina mieloide, células de tumor de folículos tiroideos,
células de tumor mielodisplásico, células tumorales de carcinoma
epidérmico, células tumorales de carcinoma de vejiga, células de
tumor de colon, células de tumor de mama y células de tumor de
próstata.
16. El compuesto de la reivindicación 1 para
tratar células tumorales en las que la proteína Ras esta activada
como resultado de mutación oncogénica en genes distintos del gen
Ras.
17. El compuesto de la reivindicación 1 para
inhibir farnesil proteína transferasa.
18. Una composición farmacéutica para inhibir
farnesil proteína transferasa que comprende una cantidad eficaz de
un compuesto de la reivindicación 1 combinado con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
19. El uso de un compuesto de la reivindicación 1
para la fabricación de un medicamento para usarse en el tratamiento
de células tumorales.
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