ES2224408T3

ES2224408T3 - Compuestos de benzopiridocicloheptano utiles para la inhibicion de la farnesil-proteina-transferasa.

Info

Publication number: ES2224408T3
Application number: ES98928886T
Authority: ES
Inventors: Alan B. Cooper; Ronald J. Doll; Viyyoor M. Girijavallabhan; Ashit Ganguly; John C. Reader; John J. Baldwin; Chia-Yu Huang
Original assignee: Pharmacopeia Drug Discovery Inc; Schering Corp
Current assignee: Pharmacopeia Drug Discovery Inc; Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 1997-06-17
Filing date: 1998-06-15
Publication date: 2005-03-01
Anticipated expiration: 2018-06-15
Also published as: TW587935B; CN1266433A; MY143570A; DE69825589T2; HUP0003138A3; AU8058098A; WO1998057960A1; IL133386A0; EP0989983A1; EP0989983B1; HUP0003138A2; PE104798A1; ATE273299T1; CA2293714C; JP2002504144A; KR20010013822A; CA2293714A1; ZA985203B; DE69825589D1; AU753658B2

Abstract

La presente invención se refiere a nuevos compuestos representados por la fórmula (1.0). La presente invención se refiere también a un procedimiento de inhibición de la función de transferasa de proteína de farnesil y por consiguiente del crecimiento anormal de las células. Este procedimiento cosiste en administrar un compuesto de la fórmula (1.0) a un sistema biológico. Este procedimiento inhibe en particular el crecimiento anormal de las células en mamíferos como el hombre.

Description

Compuestos de benzopiridocicloheptano útiles para la inhibición de la farnesil-proteína-transferasa.

La presente invención se refiere a inhibidores de farnesil-proteína-transferasa.

Antecedentes

Bishop et al., J. Biol. Chem. (1995) 270, pp. 30611-30618 y Buss et al., Chem and Biol. (1955), 2, pp. 787-791 describen el compuesto SCH44342 sustituido con 8-cloro-piperidilo como inhibidor de farnesil-proteína-transferasa:

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Los inhibidores de aminoacetilo tríciclicos y de sulfonamida de farnesil-proteína-transferasa se describen en
Njoroge et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., (1966) 6, pp. 2297-2982.

Otros compuestos tríciclicos útiles para la inhibición de farnesil-proteína-transferasa se describen en los documentos WO 96/31478 y WO 96/30515, que están dirigidos ambos a compuestos tricíclicos 3,8-disustituidos y WO 96/31477, que está dirigido a compuestos 3,8-disustituidos que contienen un grupo enlazador C=O en la posición C-11 del anillo tricíclico.

Compuestos tricíclicos útiles para la inhibición de farnesil-proteína-transferasa también se describen en los documentos 95/10516, WO 95/10515, y Njorage et al., Bioorg. Chem. Lett. (1997), pp. 101-113. WO 95/10516 describe, en los ejemplos específicos, un compuesto 3,4,8-trihalo-sustituido.

En vista del corriente interés en inhibidores de farnesil-proteína-transferasa sería una contribución bienvenida a la técnica compuestos útiles para la inhibición de farnesil-proteína-transferasa. Dicha contribución es proporcionada mediante la presente invención.

Sumario de la invención

Esta invención proporciona compuestos que son útiles para la inhibición de la farnesil-proteína-transferasa (FPT). Los compuestos de esta invención están representados por la fórmula:

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o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, donde:

a representa N o NO^{-};

R^{a}, R^{c}, y R^{d} son halo y R^{b} es H;

la línea de trazos (- - - -) representa un doble enlace opcional:

R se selecciona del grupo que consiste en H, -S(O)_{2}R^{1},

-S(O)_{2}NR^{1}R^{2}, -C(O)R^{1}, y -C(O)NR^{1}R^{2}, donde R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilaquilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, alquilo sustituido, arilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, donde dichos grupos sustituidos tienen uno o más sustituyentes seleccionados de: alquilo, alcoxi, aralquilo, heteroarilalquilo, -NO_{2}, alquiloxialquilo, alquiloxialquiloxialquilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo, -CN, heteroarilo, heterocicloalquilo, =O, -OH, amino, amino sustituido, nitro y halo;

R^{e} y R^{f} se seleccionan independientemente de H, alquilo, alquiloxialquilo, alquiloxialquiloxialquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, alquilo sustituido, alquiloxialquilo sustituido, alquiloxialquiloxialquilo sustituido, arilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, donde dichos grupos sustituidos tienen uno o más sustituyentes seleccionados de : alquilo, alcoxi, aralquilo, heteroarilalquilo, -NO_{2}, alquiloxialquilo, alquiloxialquiloxialquilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo, -CN, heteroarilo, heterocicloalquilo, =O, -OH, amino, amino sustituido, nitro y halo; o R^{e} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo y arilo y R^{f} está representado por -(CH_{2})_{n}-R^{15}, donde n es un número entero de 0 a 8 y R^{15} se selecciona de -C(O)NH_{2}, -SO_{2}NH_{2}, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con alquilo, alcoxi, aralquilo, heteroarilalquilo, -NO_{2}, alquiloxialquilo, alquiloxialquiloxialquilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo, -CN, heterocicloalquilo, =O, -OH, amino, amino sustituido, nitro y halo;

o R^{15} es

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donde B es OH o NH_{2} y A es NH, O, NOH o NCN, o R^{15} es NR^{16}R^{17}, donde R^{16} es H o alquilo y R^{17} es H, alquilo, SO_{2}CH_{3}, o C(O)NH_{2}; o R^{e} y R^{f} conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que está opcionalmente sustituido con OH, NH_{2}, NHR^{16}, NHR^{17}, NR^{16}R^{17}, o (CH_{2})_{n}R^{18}R^{19}, donde R^{16} y R^{17} son tal como se han definido antes, R^{18} es H o alquilo C_{1}- C_{6}, y R^{19} se selecciona de H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo sustituido, arilalquilo, acilo (por ejemplo, acetilo, benzoilo, etc.), carboxamido, alquiloxicarbonilo (por ejemplo metoxicarbonilo), arilalquiloxicarbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo), derivados de amido que derivan de aminoácidos (por ejemplo, glicina, alanina, serina, etc.), imidato (por ejemplo fenoxiimidato), cianuro, imidamido (por ejemplo C(=NH)NH_{2}, (C=NSO_{2}NH_{2})NH_{2}, etc.) sulfonamido (por ejemplo, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}N(CH_{3})_{2}), sulfonilo (por ejemplo SO_{2}CH_{3}, SO_{2}C_{6}H_{5}, SO_{2}CH_{2}C_{6}H_{5}, etc.), fosfinato (por ejemplo P(=O)(CH_{3})_{2}), heterociclilo y imidamido (por ejemplo (C=NC_{6}H_{5})C_{6}H_{5}),(C=NH)C_{6}H_{5}, etc.) donde n es tal como se ha definido antes; y R^{h} es H o =O; con la condición adicional de que cuando R^{h} es H y R^{b} y R^{d} son ambos H,

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en donde "alquilo", "alquiloxialquilo", "alquiloxialquiloxialquilo", "cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "arilo", "halo" y "heteroarilo" son como se definen más adelante.

Los compuestos de esta invención: (i) inhiben potentemente la farnesil-proteína-transferasa pero no la geranilgeranil-proteína-transferasa I, in vitro; (ii) bloquean el cambio fenotípico inducido por una forma de Ras transformante que es un aceptor de farnesilo, pero no una forma de Ras transformante manipulada por ingeniería genética para ser un aceptor de geranilgeranilo; (iii) bloquean el procesamiento intracelular de Ras que es un aceptor de farnesilo, pero no de Ras manipulado por ingeniería genética para ser un aceptor de geranilgeranilo; y (iv) bloquean el crecimiento normal de las células en los cultivos inducidos por Ras transformante.

Los compuestos de esta invención inhiben la farnesil-proteína-transferasa y la farnesilación de la proteína oncogénica Ras. Por lo tanto, esta invención proporciona además un método para inhibir la farnesil-proteína-transferasa (por ejemplo la farnesil-proteína-transferasa de Ras) en mamíferos, especialmente en seres humanos, mediante la administración de una cantidad eficaz de los compuestos tricíclicos descritos anteriormente. La administración de los compuestos de esta invención a pacientes para inhibir la farnesil-proteína-transferasa, es útil en el tratamiento de los cánceres descritos más adelante.

Esta invención el uso de un compuesto de la fórmula (I.0) para la fabricación de un medicamento para inhibir o para tratar el crecimiento anormal de células incluyendo células transformadas, mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de esta invención. Crecimiento anormal de células se refiere al crecimiento de células independientemente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición por contacto). Esto incluye el crecimiento anormal de: (1) células tumorales (tumores) que expresan un oncogén Ras activado; (2) células tumorales en las cuales la proteína Ras está activada como resultado de la mutación oncogénica en otro gen; y (3) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que ocurre una activación aberrante de Ras.

Esta invención proporciona también el uso de un compuesto de la fórmula (I.0) para la fabricación de un medicamento para inhibir o para tratar el crecimiento de tumores mediante la administración de una cantidad eficaz de los compuestos tricíclicos, descritos en la presente memoria, a un mamífero (por ejemplo a un ser humano) que necesite dicho tratamiento. En particular esta invención proporciona un uso de un compuesto de la fórmula (I.0) para la fabricación de un medicamento para inhibir o para tratar el crecimiento de tumores que expresan un oncogén Ras activado, mediante la administración de una cantidad eficaz de los compuestos previamente descritos. Ejemplos de tumores que pueden ser inhibidos o tratados incluyen, pero no están limitados a: cáncer de pulmón (por ejemplo adenocarcinoma de pulmón), cánceres pancreáticos (por ejemplo, carcinoma pancreático, tal como por ejemplo carcinoma pancreático exocrino), cánceres de colon (carcinomas colo-rectales tales como por ejemplo adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), leucemias mieloides (por ejemplo, leucemia mielógena aguda (AML), cáncer folicular de tiroides, síndrome mielodisplástico (MDS), carcinoma de vejiga, carcinoma epidérmico, cáncer de pecho y cáncer de próstata.

Se cree que esta invención proporciona también el uso de un compuesto de la fórmula (I.0) para la fabricación de un medicamento para inhibir o para tratar enfermedades proliferativas, tanto benignas como malignas, en las que las proteínas Ras están activadas aberrantemente como resultado de la mutación oncogénica en otros genes - es decir, el propio gen Ras no está activado por mutación a una forma oncogénica - llevándose a cabo dicha inhibición o tratamiento mediante la administración de una cantidad eficaz de los compuestos tricíclicos descritos en la presente memoria, a un mamífero (por ejemplo a un ser humano) que necesita dicho tratamiento. Por ejemplo, el trastorno proliferativo benigno neurofibromatosis, o tumores en los que Ras está activado debido a la mutación o sobreexpresión de los oncogenes de tirosina-quinasa (por ejemplo neu, src, abl, Ick, y fyn), puede inhibirse o tratarse mediante los compuestos tricíclicos descritos en la presente memoria.

Los compuestos tricíclicos que son útiles en esta invención inhiben o tratan el crecimiento anormal de las células. Sin vincularnos a ninguna teoría creemos que estos compuestos pueden funcionar a través de la inhibición de la función de la proteína G, tal como Ras p21, mediante el bloqueo de la isoprenilación de la proteína G, lo cual los convierte en útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas, tales como el crecimiento tumoral y cáncer. Sin vincularnos a ninguna teoría creemos que estos compuestos inhiben la farnesil-proteína-transferasa Ras, y que por lo tanto muestran actividad antiproliferante contra células transformadas Ras.

Descripción detallada de la invención

Tal como se usa en la presente memoria se usarán los siguientes términos, tal como se definen a continuación a menos que se indique lo contrario:

MH^{+} representa el ion molecular más el hidrógeno de la molécula en el espectro de masas;

Bu representa butilo;

Boc representa un grupo terc-butoxicarbonilo;

Et representa etilo;

Me representa metilo;

Ph representa fenilo;

benzotriazol-1-iloxi representa

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1-metil-tetrazol-5-iltio representa

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alquilo (incluyendo las porciones alquilo de alcoxi, alquilamino y dialquilamino) representa cadenas de carbono lineales y ramificadas y contiene de uno a veinte átomos de carbono, preferiblemente de uno a seis átomos de carbono;

alquiloxialquilo representa un alquilo unido a un átomo de oxígeno que a su vez está unido a alquilo,

alquiloxialquiloxialquilo representa alquilo unido a oxígeno que a su vez está unido a alquilo, que a su vez está unido a oxígeno que a su vez está unido a alquilo (por ejemplo CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{3}),

alcanodiilo representa una cadena divalente hidrocarbonada lineal o ramificada que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 6 átomos de carbono, siendo los dos enlaces disponibles de los mismos o de diferentes átomos de carbono por ejemplo metileno, etileno, etilideno,

-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CHCH_{3}, -CHCH_{2}CH_{3}, etc.

cicloalquilo representa anillos carboxílicos saturados ramificados o no ramificados de 3 a 20 átomos de carbono, preferiblemente 3 a 7 átomos de carbono;

heterocicloalquilo representa un anillo carbocíclico saturado ramificado o no ramificado que contiene de 3 a 15 átomos de carbono, preferiblemente de 4 a 6 átomos de carbono, cuyo anillo carbocíclico está interrumpido por 1 a 3 heterogrupos seleccionados de -O-, -S- o -NR^{10}-, donde R^{10} es H, alquilo, arilo, o arilalquilo (los grupos heterocicloalquilo apropiados incluyen 2- o 3-tetrahidrofuranilo, 2- o 3- tetrahidrotienilo, 2-, 3- o 4- piperidinilo, 2- o 3-pirrolidinilo, 1-, 2- o 3-piperizinilo, 2- o 4- dioxanilo, etc.);

alquenilo representa cadenas de carbono lineales y ramificadas que tienen por lo menos un doble enlace de carbono-carbono y que contienen de 2 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono y aún más preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono;

alquinilo representa cadenas de carbono lineales y ramificadas que tienen por lo menos un triple enlace de carbono-carbono y que contienen de 2 a 12 átomos de carbono preferiblemente 2 a 6 átomos de carbono;

arilo (incluyendo la porción arilo de ariloxi y aralquilo) representa un grupo carboxílico que contiene de 6 a 15 átomos de carbono, y que tiene por lo menos un anillo aromático (por ejemplo, arilo es un anillo fenilo), estando destinados todos los átomos de carbono sustituibles disponibles del grupo carbocíclico como posibles puntos de unión, y estando dicho grupo carbocíclico opcionalmente sustituido (por ejemplo, 1 a 3) con uno o más de halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, fenoxi, CF_{3}, amino, alquilamino, dialquilamino, -COOR^{10} o -NO_{2}; y

halo (halógeno) representa flúor, cloro, bromo y yodo; y

heteroarilo representa grupos cíclicos, opcionalmente sustituidos y que tienen por lo menos un heteroátomo seleccionado de O, S o N, interrumpiendo dicho heteroátomo una estructura de anillo carbocíclico y teniendo un número suficiente de electrones pi deslocalizados para proporcionarles carácter aromático, conteniendo los grupos heterocíclicos aromáticos preferiblemente de 2 a 14 átomos de carbono, por ejemplo triazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo o N-óxido de piridilo (opcionalmente sustituido con R^{3} y R^{4}), donde N-oxido de piridilo puede estar representado como:

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Los siguientes disolventes y reactivos se mencionan en la presente memoria mediante las abreviaturas indicadas: tetrahidrofurano (THF); CDI (carbonil-di-imidazol); etanol (EtOH); metanol (MeOH); ácido acético (HOAc o AcOH); acetato de etilo (EtOAc); N,N-dimetilformamida (DMF); ácido trifluoracético (TFA); anhídrido trifluoracético (TFAA); 1-hidroxibenzotriazol (HOBT); ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA); trietilamina (Et_{3}N); éter dietílico (Et_{2}O); cloroformiato de etilo (ClCO_{2}Et); hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropíl)-3-etil-carbodiimida (DEC); hidruro de diisobutilaluminio (DIABL); y 4-metilmorfolina (NMM).

Las posiciones del sistema de anillo tricíclico son:

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Los átomos de halógeno preferidos para R^{a}, R^{b}, R^{c}, y R^{d} en la fórmula 1.0 se seleccionan de: Br, Cl o I, prefiriéndose Br y Cl.

Los compuestos de fórmula 1.0 incluyen compuestos que tienen la fórmula:

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Los compuestos de la Formula 1.0 incluyen compuestos que tienen la fórmula:

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Preferiblemente, para los compuestos de esta invención, R^{a}, R^{b}, R^{c}, y R^{d} se seleccionan de halógeno, preferiblemente Br o Cl, y más preferiblemente, R^{a} es Br y R^{c} es Cl. Preferiblemente uno de R^{a}, R^{b}, R^{c}, y R^{d} es H.

Preferiblemente, en la Fórmula (1.0a), R^{a} es Br, R^{c} es Cl, y R^{b} o R^{d} es halógeno. Más preferiblemente, en la Fórmula (1.0a), R^{a} es Br, R^{c} es Cl, y R^{b} o R^{d} es Br.

Preferiblemente, para los compuestos de esta invención, uno de R^{e} o R^{f} es H, y el otro es -(CH_{2})_{n}-R^{15}, donde R^{15} se selecciona de: alquiloxialquilo, NHBoc.

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Preferiblemente, para los compuestos de esta invención, está ausente el doble enlace opcional entre las posiciones 5 y 6 (es decir C_{5}-C_{6}) en el sistema tricíclico.

Asimismo, preferiblemente, para los compuestos de esta invención, el sustituyente a en el anillo I representa N.

Por lo tanto los compuestos de la invención incluyen compuestos que tienen las fórmulas:

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El siguiente compuesto, que puede prepararse de acuerdo con los métodos descritos en WO 96/31478 y/o WO 95/15016, está también dentro del alcance de la presente invención:

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Las líneas trazadas en los sistemas de anillos indican que el enlace indicado puede estar unido a cualquiera de los átomos de carbono sustituibles del anillo.

Algunos compuestos de la invención pueden existir en diferentes formas isómeras (por ejemplo enantiómeros y diaestereoisómeros). La invención contempla todos dichos isómeros, tanto en su forma pura como en mezcla incluyendo mezclas racémicas. Las formas enólicas también están incluidas.

Algunos compuestos tricíclicos, serán de naturaleza ácida, por ejemplo los compuestos que poseen un grupo carboxilo o hidroxilo fenólico. Estos compuestos pueden formar sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de dichas sales pueden incluir sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, oro y plata. También se contemplan las sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables, tales como amoníaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas, N-metilglucamina y similares.

Algunos compuestos tricíclicos básicos forman también sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo sales de adición de ácidos. Por ejemplo los átomos de nitrógeno piridínico pueden formar sales con ácidos fuertes, mientras que los compuestos que tienen sustituyentes básicos, tales como grupos amino forman también sales con ácidos más débiles. Ejemplos de ácidos apropiados para la formación de sales son ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metanosulfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos que son bien conocidos por los expertos en la técnica. Las sales se preparan mediante contacto de la forma básica libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal de la manera convencional. Las formas de base libre pueden regenerarse mediante tratamiento de la sal con una solución básica acuosa diluida apropiada, tal como NaOH acuoso diluido, carbonato de potasio, amoníaco y bicarbonato de sodio. Las formas de base libre difieren de sus respectivas formas salinas en cierto modo en cuanto a las propiedades físicas, tales como solubilidad en disolventes polares pero las sales de ácidos y bases son por otra parte equivalentes a sus respectivas formas de base libre para los propósitos de la invención.

Todos dichas sales de ácidos y bases están dentro de la categoría de las sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la presente invención y todas las sales de ácidos y bases se consideran equivalentes a las formas libres de los correspondientes compuestos para los propósitos de la invención.

Los compuestos de la invención pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en la solicitud WO 96/30363, publicada el 3 de Octubre de 1996, la solicitud WO 96/31478, publicada el 10 de Octubre de 1996, la solicitud WO 95/10516 publicada el 20 de Abril de 1995, la solicitud en tramitación, junto con la correspondiente a la presente, Nº de serie 08/410187 presentada el 24 de marzo de 1995, la solicitud en tramitación, junto con la correspondiente a la presente, Nº de serie 08/577951 presentada el 22 de diciembre de 1995 y la solicitud en tramitación, junto con la correspondiente a la presente, Nº de serie 08/615.760 presentada el 13 de marzo de 1996; siendo incorporadas las descripciones de cada una en la presente memoria como referencia a las mismas; de acuerdo con los procedimientos que se describen a continuación.

Los compuestos de la fórmula 1.0a pueden prepararse a partir de un compuesto hidroxílico tricíclico (2.0), tal como se muestra en el Esquema de reacción 1.

Esquema de reacción 1

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El compuesto (2.0), que puede prepararse tal como se describe en WO 95/10516, publicada el 20 de Abril de 1995 y en la patente de EE.UU. nº 5.151.423, puede clorarse con un agente clorante, por ejemplo cloruro de tionilo, tal como se describe en dicha patente para formar el compuesto (2.1). El compuesto (2.1) puede reaccionar luego con una piperazina sustituida de forma apropiada para formar el compuesto (1.0a). La reacción con la piperazina se lleva a cabo en un disolvente apropiado, por ejemplo DMF o THF en presencia de una base, por ejemplo trietilamina, a una temperatura de 0 a 80ºC durante 1-24 horas, y luego puede añadirse agua, extraerse con un disolvente apropiado, por ejemplo acetato de etilo, y cromatografiarse sobre gel de sílice.

Alternativamente los compuestos de la fórmula (1.0a) pueden prepararse en general tal como se muestra en el Esquema de reacción 2.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema de reacción 2

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El compuesto (2.1) se hace reaccionar con 3-carboxilato de etilpiperazina para formar el compuesto (2.1 a). La reacción con la piperazina se lleva a cabo en un disolvente apropiado, por ejemplo DMF o THF en presencia de una base, por ejemplo trietilamina a una temperatura de 0 a 80ºC durante 1-24 horas, y luego se añade a agua, se extrae con un disolvente apropiado, por ejemplo acetato de etilo, y se cromatografía sobre gel de sílice. El compuesto (2.1a) puede reaccionar luego con un grupo protector apropiado, tal como un grupo Boc, utilizando di-carbonato de terc-butilo para formar el compuesto (2.1b). El compuesto (2.1b) se somete a una etapa a (reemplazamiento de OEt por NR^{e}R^{f}), estudiada a continuación, para formar el compuesto (3.0). El compuesto (3.0) puede someterse luego a una reacción de desprotección convencional para eliminar el grupo Boc, formando de esta manera el compuesto (3.1). El compuesto (3.1) puede someterse luego opcionalmente a la etapa de reacción (b) (sustitución del nitrógeno de la piperazina por R) si se desea que R sea distinta de H. Las etapas (a) y (b) pueden llevarse a cabo en cualquier secuencia. Cuando el compuesto (2.1 a) se somete a la etapa de reacción b primero, (es decir formando el compuesto (3.2)), generalmente no es necesario el uso de un grupo protector.

La etapa (a) se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto (2.1b) o el compuesto (3.2) con LiOH en agua con un co-disolvente apropiado, tal como metanol para convertir el grupo -C(O)OEt en -C(O)OH. Este compuesto intermedio de ácido carboxílico puede reaccionar luego con un compuesto amínico NHR^{e}R^{f} apropiado (donde R^{e} y R^{f} son tal como se han definido anteriormente) en presencia de HOBt y N-metilmorfolina y un agente de acoplamiento, tal como DEC o DCC en un disolvente apropiado, por ejemplo DMF a una temperatura de 0 hasta 80ºC durante 1-24 horas y luego puede añadirse al agua, extraerse con un disolvente apropiado, por ejemplo acetato de etilo y cromatografiarse sobre gel de sílice.

La etapa (b) puede llevarse a cabo de la manera siguiente, dependiendo del sustituyente R.

Para los compuestos de la fórmula (1.0a) donde R y el átomo de nitrógeno al cual están unidos conjuntamente comprenden una amida, por ejemplo donde R es -C(O)-alquilo, la etapa (b) puede llevarse a cabo haciendo reaccionar la amina (2.1 a o 3.1) con ácido carboxílico de fórmula R^{A}-C(O)-OH, donde R^{A}-C(O)-es R, en presencia de un agente de acoplamiento, tal como DEC, CDI o DCC. La reacción se lleva a cabo típicamente en un disolvente orgánico apropiado, tal como DMF, THF o CH_{2}Cl_{2} a una temperatura de -10º a 100ºC, preferentemente a 0º hasta 50ºC, y más preferiblemente aproximadamente a temperatura ambiente. Cuando el agente de acoplamiento es DCC o DEC, la reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de HOBT y N-metilmorfolina.

Alternativamente la amina (2.1a o 3.1) puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula R-L, donde R es tal como se ha definido anteriormente y L es un grupo eliminable, tal como Cl, Br, I, -O-C(O)-R^{B} donde R^{B} es alquilo C_{1}-C_{5} o fenilo, o un grupo sulfonato que tiene la fórmula -OSO_{2}-R^{c}, donde R^{c} se selecciona de alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, CF_{3}, tolilo y p-bromofenilo, para formar un compuesto que tiene la fórmula (1.0a). La reacción se lleva a cabo en presencia de una base, preferiblemente de una base de amina terciaria, tal como Et_{3}N, DMAP, piridina o una base de
Hünigs.

Para los compuestos de la fórmula 1.0a donde: R es -C(O)-CH_{2}-R^{D}, donde R^{D} es una piperidina que tiene la fórmula:

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y R^{E} representa -C(O)NH_{2} (es decir, una carboxamida), la etapa (b) puede llevarse a cabo haciendo reaccionar la amina (2.1 o 3.1) con una piperidina protegida, es decir C(O)CH_{2}-piperidina-N-Boc en presencia de un agente de acoplamiento, tal como DEC, CDI o DCC. La reacción se lleva a cabo típicamente en un disolvente orgánico apropiado, tal como DMF, THF o CH_{2}Cl_{2} a una temperatura de -10º a 100ºC, preferiblemente a 0º a 50ºC, y aún más preferiblemente aproximadamente a temperatura ambiente. Cuando el agente de acoplamiento es DCC o DEC, la reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de HOBT y N-metilmorfolina. El compuesto Boc-piperidina previamente descrito se desprotege luego con un ácido apropiado, tal como ácido trifluoracético para proporcionar una piperidina en la que el nitrógeno está no sustituido. La piperidina no sustituida previamente descrita se hace reaccionar con un exceso de urea en agua. Esta reacción puede llevarse a cabo con aproximadamente 4 hasta aproximadamente 10 equivalentes de urea en relación con el reactivo de partida de piperidina no sustituida. Generalmente, pueden usarse aproximadamente 10 equivalentes de urea. La reacción se lleva a cabo durante aproximadamente 3 hasta aproximadamente 68 horas. La reacción usualmente se lleva a cabo a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Esta puede estar comprendida entre aproximadamente 98 y aproximadamente 100ºC. La cantidad de reactivo de partida de piperidina no sustituido con relación al agua puede variar típicamente de aproximadamente 0,025 g/ml a aproximadamente 0,6g/ml, y en general puede ser de aproximadamente 0,1 g/ml.

Para preparar los compuestos de la fórmula (1.0a) donde R es -C(O)-NH-R^{G}, siendo R^{G} un grupo alquilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo, la etapa (b) se lleva a cabo mediante la reacción de un compuesto que tiene la fórmula (2.1a o 3.1) con un isocianato que tiene la fórmula R^{G}-N=C=O, en un disolvente apropiado, tal como DMF, THF o CH_{2}Cl_{2}, utilizando métodos que son bien conocidos en la técnica.

Alternativamente, la amina (2.1a o 3.1) se hace reaccionar con fosgeno para formar un compuesto intermedio de cloroformiato que tiene la fórmula (5.0), tal como se muestra en el Esquema de reacción 4. El cloroformiato (5.0) generalmente no se aísla y se hace reaccionar con una amina que tiene la fórmula R^{G} -NH_{2}, donde R^{G} es tal como se ha definido anteriormente, para formar un compuesto que tiene la fórmula (1.0a), cuando R es -C(O)-NH-R^{G}.

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Esquema de reacción 4

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22

Cuando R es S(O)_{2}R^{1}, la etapa b puede llevarse a cabo disolviendo el compuesto (3.1) en un disolvente apropiado, tal como DMF o THF. Se añade una base tal como trietilamina, y se añade el cloruro de alquilsulfonilo apropiado (R^{1}-S(O)_{2}Cl), preparado por métodos que son conocidos en la técnica, a dicha mezcla de reacción desde 0ºC hasta la temperatura ambiente con agitación. Después de 1-24 horas la mezcla de reacción se añade a agua y se extrae el producto con un disolvente adecuado, tal como acetato de etilo. Luego puede cromatografiarse el producto de reacción bruto sobre una columna de gel de sílice.

Cuando R es S(O)_{2}NR^{1}R^{2} puede llevarse a cabo la etapa b disolviendo el compuesto 3.1 en un disolvente apropiado, tal como DMF o THF. Se añade una base, tal como trietilamina y luego se añade el cloruro de alquilaminosulfonilo apropiado (R^{1}R^{2}N-S(O)_{2}Cl), preparado por métodos conocidos en la técnica, a dicha mezcla de reacción a 0ºC hasta temperatura ambiente con agitación. Después de 1-24 horas, se añade la mezcla de reacción a agua y se extrae el producto con un disolvente apropiado, tal como acetato de etilo. El producto de reacción bruto puede cromatografiarse luego sobre una columna de gel de sílice.

Alternativamente, los compuestos de la fórmula (1.0a) pueden prepararse en general tal como se muestra en el Esquema de Reacción 5.

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Esquema de reacción 5

23

El compuesto (6.0) se hace reaccionar con dicarbonato de di-terc-butilo para formar el compuesto 6.1. El compuesto (6.1) se hace reaccionar con NHR^{e}R^{f} en presencia de DEC y HOBt para formar el compuesto (6.2). El compuesto (6.2) se trata con TFA para formar el compuesto (6.3). El compuesto (6.3) se hace reaccionar con el compuesto tricíclico (6.4) para formar el compuesto (6.5). El compuesto (6.5) se somete a los tratamientos descritos anteriormente para la etapa (b) para obtener el compuesto (6.6).

Los siguientes ejemplos ilustran métodos por los cuales pueden preparase compuestos de fórmula (1.0).

Los ejemplos marcados con asterisco (*) no están dentro del alcance de la invención, y se proporcionan con el fin de ilustrar métodos análogos mediante los cuales pueden prepararse compuestos de la presente invención.

Los compuestos de fórmula (1.0a) en la forma enantiomérica R puede prepararse tal como se muestra a continuación en los Esquemas de reacción 6 y 7.

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Esquema de reacción 6

24

El compuesto (6.7) se hidrogena bajo presión, por ejemplo a una presión de 0,207 a 0,689 MPa, preferiblemente de 0,345 MPa, en presencia de un catalizador de Pd/C, por ejemplo Pd/C al 10%. La hidrogenación se lleva a cabo a temperaturas de 20ºC hasta 30ºC en etanol. El producto hidrogenado se hace reaccionar subsiguientemente con KOH en agua a temperatura ambiente, para proporcionar el compuesto (6.8). El compuesto (6.8) se hace reaccionar con 3 equivalentes del ácido R-(-alcanfor-sulfónico ("CSA") a temperatura ambiente y se recristaliza varias veces en agua para proporcionar una sal dialcanforsulfónica, compuesto (6.9). El compuesto (6.9) se hace reaccionar con (Boc)_{2}O (dicarbonato de di-terc-butilo) en una solución de metanol/H_{2}O a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto (6.10). El compuesto (6.10) se hace reaccionar con cloruro de sulfonilo en DMF a 0ºC, y subsiguientemente se hace reaccionar con acetonitrilo en piridina a 0ºC y se deja calentar a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto (6.11). El compuesto (6.11) se hace reaccionar con NHR^{e}R^{f} en cloruro de metileno a temperatura ambiente para formar el compuesto (6.12). El compuesto (6.12) se hace reaccionar con un isocianato R^{1}-N=C=O, o un ácido carboxílico R^{1}CO_{2}H, donde R^{1} es tal como se definió anteriormente en la fórmula (1.0), para formar el compuesto (6.13), donde R=-C(O)NHR^{1} o C(O)R^{1}. La reacción con R^{1}-N=C=O o R^{1}CO_{2}H se lleva a cabo en DMF o en diclorometano a temperatura ambiente. Cuando se usa R^{1}CO_{2}H, la reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un agente de acoplamiento por ejemplo DEC. Las reacciones que convierten el compuesto (6.11) en el compuesto (6.12) y que convierten el compuesto (6.12) en el compuesto (6.13) pueden llevarse a cabo como síntesis de un solo recipiente. El compuesto (6.13) se desprotege con TFA en cloruro de metileno a temperatura ambiente para formar el compuesto (6.14). El compuesto (6.14) se hace reaccionar con el compuesto (6.15) en DMF a temperatura ambiente para formar el compuesto (6.16).

Esquema de reacción 7

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25

El compuesto (6.9), preparado tal como se muestra anteriormente en el Esquema 6 se hace reaccionar con cloroformiato de bencilo (CBZ-Cl) en dioxano-agua al 50% a temperatura ambiente para formar un compuesto de benciloxicarbonilo que subsiguientemente se hace reaccionar con (Boc)_{2}O para formar el compuesto (6.17). El compuesto (6.17) se hidrogena bajo presión, por ejemplo a una presión de 0,207 MPa a 0,689 MPa y preferiblemente 0,345 MPa, en presencia de un catalizador de Pd/C a temperatura ambiente para formar el compuesto (6.18). El compuesto (6.18) se hace reaccionar con el compuesto (6.19) en DMF a temperatura ambiente para formar el compuesto (6.20). El compuesto (6.20) se hace reaccionar con NHR^{e}R^{f} con DEC/HOBt en DMF a temperatura ambiente para formar el compuesto (6.21). El compuesto (6.21) se desprotege con TFA a temperatura ambiente y luego se hace reaccionar con un isocianato R^{1}-N=C=O, o un ácido carboxílico R^{1}CO_{2}H, donde R^{1} es tal como se ha definido anteriormente en la forma (1.0) para formar el compuesto (6.22) donde R es -C(O)NHR^{1} o -C(O)R^{1}. La reacción con R^{1}-N=C=O o R^{1}CO_{2}H se lleva a cabo en DMF o en diclorometano a temperatura ambiente. Cuando se usa R^{1}CO_{2}H, la reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un agente de acoplamiento, por ejemplo DEC. Las reacciones que convierten el compuesto (6.20) al compuesto (6.21) y que convierten el compuesto (6.21) en el compuesto (6.22) pueden llevarse a cabo como síntesis en un solo recipiente.

El compuesto (1.0b), donde R es H, puede prepararse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:

26

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El compuesto (7.0) se trata con fluoruro cianúrico y piridina en CH_{2}Cl_{2}. El fluoruro de ácido resultante se hace reaccionar subsiguientemente con NHR^{e}R^{f} en presencia de trietilamina en CH_{2}Cl_{2} para obtener el compuesto (7.1). El compuesto (7.1) se hace reaccionar con piperidina en CH_{2}Cl_{3} para proporcionar una amina que subsiguientemente se hace reaccionar con bromuro de bromoacetilo y 2,6-lutidina en CH_{2}Cl_{2} para formar el compuesto (7.2). El compuesto (7.2) se trata con ácido trifluoracético en CH_{2}Cl_{2} seguido de tratamiento con diisopropiletilamina en DMSO para formar el compuesto de piperazina sustituido con grupo ceto, compuesto (7.2a). El compuesto (7.2a) se hace reaccionar luego con un compuesto tricíclico (7.3) para dar el compuesto (1.0b) donde R es H.

El compuesto (1.0b) donde R no es H puede prepararse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:

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El compuesto (8.0) se hace reaccionar con R(O)H, por ejemplo valeraldehído en ácido acético al 2%/MeOH para obtener el compuesto (8.1). El compuesto (8.1) se hace reaccionar con cloruro de cloroacetilo en presencia de 2,6-lutidina en DMF para obtener el compuesto (8.2). El compuesto (8.2) se trata con ácido trifluoracético en CH_{2}Cl_{2} seguido de tratamiento con diisopropiletilamina en DMSO para formar un compuesto de piperazina sustituido con grupo ceto, compuesto (8.2a). El compuesto (8.2 a) se hacer reaccionar luego con el compuesto tricíclico (8.3) para obtener el compuesto (8.4).

Los compuestos de fórmula 1.0 en los que el sustituyente a es NO pueden prepararse a partir de una cetona tricíclica usando procedimientos que son bien conocidos por los expertos en la técnica, tal como se muestra en el esquema siguiente.

28

Por ejemplo, la cetona (9.0) se puede hacer reaccionar con ácido m-cloroperoxibenzoico en un disolvente orgánico apropiado, como por ejemplo, en diclorometano (usualmente anhidro) o en cloruro de metileno a una temperatura apropiada para producir un compuesto NO-sustituido (9.1). En general, la solución de disolvente orgánico de la cetona (9.0) se enfría hasta aproximadamente 0ºC antes de que se añada el ácido m-cloroperoxibenzoico. Luego se deja calentar la mezcla reacción a temperatura ambiente durante el período de reacción. El compuesto (9.1) puede recuperarse por medios de separación convencionales. Por ejemplo, la mezcla de reacción puede lavarse con solución acuosa de una base apropiada, por ejemplo, con bicarbonato de sodio saturado o con NaOH (por ejemplo NaOH 1 N), y luego se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. La solución que contiene el producto puede concentrarse a vacío. El producto puede purificarse por medios convencionales, por ejemplo, por cromatografía, usando gel de sílice (por ejemplo, cromatografía en columna de resolución rápida). El compuesto (9.1) se convierte en el compuesto hidroxi (9.2) por medios convencionales, por ejemplo, por reacción del mismo con NaBH_{4} en metanol. El compuesto (9.2) se convierte en el correspondiente compuesto clorado (9.3) por medios convencionales, por ejemplo, por reacción con SOCl_{2}. El compuesto (9.3) se hace reaccionar con una piperazina apropiadamente sustituida, tal como se describió anteriormente para dar el compuesto deseado.

Ejemplo 1

Se preparó el siguiente compuesto de acuerdo con el procedimiento que se describe a continuación

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Etapa 1A

30

El compuesto A se preparó de la manera siguiente:

Se disolvieron 5,25 g (25,85 mmoles) de ácido 2-piperazin-carboxílico.2HCl en 160 ml de dioxano/H_{2}O, 1:1 y se ajustó el pH a 11 con NaOH (acuoso) al 50%. Se añadieron lentamente (en porciones) una solución de 7,21 g (29,28 mmoles) de BOC-ON en 40 ml de dioxano mientras se mantuvo el pH en 11 con NaOH (acuoso) al 50% durante la adición. Se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y luego se enfrió a 0ºC para ajustar a pH 9,5 con NaOH (acuoso) al 50%. Se añadió lentamente (en porciones) una solución de 7,34 g (28,37 mmoles) de FMOC-Cl en 40 ml de dioxano, manteniendo un pH de 9,5 durante la adición con NaOH al 50%. Se calentó la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas. Se lavó con Et_{2}O (3 x 150 ml). Se secaron los extractos combinados sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío hasta un volumen de 150 ml. Se enfrió a -20ºC durante la noche, se filtró para recoger los sólidos resultantes, se lavó con hexano y se secaron los sólidos a vacío para dar 5,4 g del compuesto deseado.

Preparación del compuesto B. A una solución agitada del derivado de ácido piperazin-carboxílico A (150 mg, 0,33 mmoles) y dihidrocloruro de histamina (73 mg, 0,39 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (3 mL) se le añadieron DCC (81 mg, 0,39 mmoles) y HOBt (53 mg, 0,39 mmoles).La mezcla se agitó durante la noche. Se retiró el disolvente a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna MeOH al 4-7% en CH_{2}Cl_{2} para dar 99 mg del producto deseado con un rendimiento de 55%. EM (espectro de masas): m/z 546 (MH^{+}).

Etapa 1B

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Preparación del compuesto C. A una solución agitada de la amida (B) (54 mg, 0,098 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (2 mL), se añadió trietilamina (14 \muL, 0,098 mmoles) y cloruro de p-toluensulfonilo (19 mg, 0,098 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}CI_{2} (20 mL) y se lavó con agua (20 mL). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se retiró el disolvente a vacío para dar 50 mg del producto deseado con un rendimiento del 73%. EM: m/z 700 (MH+).

Etapa 1C

32

Preparación del compuesto D. A una solución agitada del compuesto C (50 mg, 0,072 mmoles) en THF (2 mL) se le añadió piperidina (1 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, y se retiró el disolvente a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna con MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2} para obtener 18 mg de la amina con un rendimiento del 53%. EM m/z: 478 (MH+). Esta amina se disolvió en EtOH (2 mL) y se le añadió isocianato de ciclohexilo (54 \muL, 0,37 mmoles). La mezcla reacción se agitó durante la noche. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de desarrollo rápido con MeOH al 4% en CH_{2}Cl_{2} para obtener una porción cuantitativa del producto deseado. EM m/z: 603 (MH^{+}).

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Etapa 1D

33

4. Preparación del compuesto E. A una solución agitada de urea (D) (23 mg, 0,038 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (2 mL) se añadió ácido trifluoracético (0,5 mL). La mezcla se agitó durante 20 minutos y el disolvente se retiró a vacío. El residuo se bombeó a una tubería de alto vacío durante 2 horas y se disolvió en CH_{3}CN (1 mL). A esta solución se añadió 1,2,2,6,6-pentametilpiperidina (34 \muL, 0,19 mmoles) y cloruro de alquilo tricíclico (5) (13 mg, 0,038 mmoles). La mezcla reacción se agitó durante la noche. Se formó un precipitado blanco. La mezcla se disolvió en agua (10 mL) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (15 mL x 2) . La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4)} y se retiró el disolvente a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de desarrollo rápido con MeOH al 4% en CH_{2}Cl_{2} para dar 15,9 mg del producto deseado con un rendimiento del 52%. EM: m/z 810 (MH^{+}).

Etapa 1E

34

5. Preparación del Compuesto F. A una solución agitada del compuesto E (9,5 mg, 0,012 mmoles) en MeOH (1 mL) se añadió HOBt (5 mg, 0,035 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante una noche. Se retiró el disolvente a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de desarrollo rápido con MeOH al 5-7% en CH_{2}Cl_{2} para obtener 4,5 mg del producto deseado con un rendimiento del 58%. EM: m/z 656 (MH^{+}).

Ejemplo 2*

35

1. Preparación del compuesto B. A una solución agitada del ácido (A) (1,69 g, 3,97 mmoles) en CH_{2}CI_{2} (5 mL) se añadió piridina (32 pL, 3,97 mmoles) y fluoruro cianúrico (669 \muL, 7,93 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante una noche y se añadió agua (10 mL). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (15 mL x 2). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4)} y el disolvente se retiró a vacío. El fluoruro de ácido resultante se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (5 mL). A esta solución se añadió trietilamina (732 \muL, 5,25 mmoles) y 3-amino-metilpiridina (428 \muL, 4,2 mmoles). La mezcla se agitó durante 3 horas y luego se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (10 mL). La solución se lavó con una solución de NH_{4}Cl saturada (5 mL). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4)} y el disolvente se retiró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de desarrollo rápido con MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2} con el fin de obtener 1,4 g del producto deseado con un rendimiento del 68%. EM: m/z: 517 (MH^{+}).

2. Preparación del compuesto C. A una solución agitada del compuesto (B) (581 mg, 1,13 mmoles) en CHCl_{3} (4 mL) se añadió piperidina (2 mL). La mezcla se agitó durante 1 hora y el disolvente se retiró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de desarrollo rápido con MeOH al 5-10% en CH_{2}Cl_{2} con el fin de obtener 320 mg de amina con un rendimiento del 90%. La amina (68 mg, 0,231 mmoles) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (3 mL). A esta solución se añadió 2,6-lutidina (46 \muL, 0,39 mmoles) y bromuro de bromoacetilo (30 \muL, 0,35 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. La mezcla de reacción se lavó con una solución al 2% de NH_{4}Cl. La base acuosa se alcalinizó con NaHCO_{3} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4)}, y se evaporó para dar 27 g de producto con un rendimiento del 28%. EM: m/z: 415 (M^{+}).

3. Preparación del compuesto D. A una solución agitada del compuesto C (27 mg, 0,066 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (2 mL), se añadió ácido trifluoracético (1 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y se retiró el disolvente a vacío. El residuo se bombeó bajo alto vacío durante 3 horas y luego se disolvió en DMSO (1 mL). A esta solución se le añadió diisopropiletilamina (69 \muL, 0,39 mmoles). La reacción se agitó durante 2 horas y luego se le añadió cloruro de alquilo tricíclico 5 (27 mg, 0,079 mmoles) y diisopropiletilamina (23 \muL, 0,13 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche. Se retiró el disolvente a vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (10 mL) y se lavó con agua (5 mL). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se retiró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de desarrollo rápido con MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2} para obtener 4 mg del producto con un rendimiento del 13%. EM: m/z: 542 (MH^{+}).

Ejemplo 3*

Se preparó el siguiente compuesto usando el mismo procedimiento que en Ejemplo 2, excepto que se usó el isómero R del compuesto A del Ejemplo 2:

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Ejemplo 4

37

1. Preparación de B. A una solución agitada de la A amina (276 mg, 0,939 mmoles) en 2% de HOAc/MeOH (2 mL) se añadió valeraldehído (110 \muL, 1 mmoles) y NaBH_{3}CN. La mezcla se agitó durante la noche. Se retiró el disolvente a vacío y se añadió una solución de NaOH al 15%. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (10 mL x 2). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se retiró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna con NaOH al 2% en CH_{2}Cl_{2} para dar 220 mg del producto con un rendimiento del 65%. EM: m/z: 365 (MH^{+}).

2. Preparación de C. A una solución agitada de la amina B (101 mg, 0,28 mmoles) en DMF (2 mL) se le añadió 2,6-lutidina (43 \muL, 0,37 mmoles) en cloruro de cloroacetilo (27 \muL, 0,34 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y se retiró el disolvente a vacío. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (10 mL) y se lavó con una solución de NaOH 0,5 N. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se retiró a vacío para dar 116 mg del producto con un rendimiento del 94%. EM: m/z: 441 (MH^{+}).

3. Preparación del compuesto D. A una solución agitada del compuesto C (116 mg, 0,26 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (3 mL) se añadió ácido trifluoracético (1 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Se retiró el disolvente a vacío. El residuo se bombeó bajo alto vacío durante 3 horas y luego se disolvió en DMSO (1 mL). A esta solución se añadió diisopropiletilamina (275 \muL, 1,58 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y luego se le añadió cloruro de alquilo tricíclico 5 (0,131 mmoles) y 1,2,2,6,6-pentametilpiperidina (94 \muL, 0,52 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche. El disolvente se retiró a vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (10 mL) y se lavó con agua (5 mL). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se retiró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de desarrollo rápido con MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2} para dar 5,4 mg de producto con un rendimiento del 6,7%. EM: m/z: 612 (MH^{+}).

Ejemplo 5*

Se preparó el siguiente compuesto usando los mismos procedimientos que en el ejemplo 4 excepto que se usó el isómero R del compuesto A en el Ejemplo 4:

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Ejemplo 6

Procedimiento 1

Preparación de 3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5h-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ol

39

3,10-dibromo-8-cloro-5,6-dihidro-11h-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ona (2 g, 5 mL) se disolvieron en 20 mL de metanol. Se añadió borohidruro de sodio (0,6 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora se añadió la mezcla de reacción a 20 mL de ácido clorhídrico 1 N y se agitó durante 5 minutos. Se añadieron 30 mL de hidróxido de sodio 1 N y el producto se extrajo con cloruro de metileno 3 veces. La capa de cloruro de metileno se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta sequedad a vacío para obtener 1,98 g del producto del epígrafe. EM de FAB ("FAB" es la abreviatura de la expresión inglesa "Fast Atoms Bombardment" que significa bombardeo de átomos rápidos ) (M/e+1)=402

Procedimiento 2

Preparación de 3,10-dibromo-8,11-dicloro-6,11-dihidro-5h-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina

40

3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5h-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ol (1 g, 2,48 mL) se suspendió en 20 mL de cloruro de metileno bajo alta atmósfera de nitrógeno seco. Se añadió cloruro de tionilo (1,63 g, 13,71 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción cruda se evaporó hasta sequedad al vacío para obtener 1,1 g de producto como sal hidrocloruro. EM por FAB (M/e+1)=420

Procedimiento 3

Preparación de 1-(3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5h-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-3-piperazina-carboxilato de etilo

41

3,10-dibromo-8,11-dicloro-6,11-dihidro-5h-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina (1,05 g, 2,48 mL) se disolvió en 20 mL de N,N-dimetilformamida seca bajo atmósfera de nitrógeno seco. Se añadieron 3-carboxilato de etilpiperazina (1,177 g, 7,44 mL) y diisopropiletilamina (1,28 g, 9,92 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se añadió a 100 mL de salmuera se extrajo con 150 mL de cloruro de metileno. El disolvente se retiró a vacío para obtener un sólido el cual se sometió a cromatografía de desarrollo rápido sobre 10 g de gel de sílice usando acetato de etilo al 50% /hexanos para obtener 0,895 g del producto del epígrafe. EM por FAB (M/e+1)=542

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Procedimiento 4

Preparación de 4-(3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5h-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-1-(1-oxopentil)-2-piperazinacarboxilato de etilo

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1-(3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5h-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-3-piperazincarboxilato de etilo (0,46 g, 0,85 mL) se disolvieron en 10 mL de N,N-dimetilformamida seca. Se añadió ácido valérico (0,153 g, 1,5 mL) e hidrocloruro de-. 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (DEC) (0,288 g, 1,5 mL), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (0,203 g, 1,5 mL) y N-metilmorfolina (0,5 g, 5 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 48 horas la mezcla de reacción se añadió a salmuera y se extrajo con 3 x 50 mL de acetato de etilo. Los líquidos de lavado de acetato de etilo reunidos se combinaron y el disolvente se evaporó a vacío para proporcionar una goma. La goma se sometió a cromatografía de desarrollo rápido sobre 75 g de gel de sílice usando acetato de etilo al 25% /hexanos como eluyente para obtener 0,45 g del producto del epígrafe. EM por FAB (M/e+1)=626.

Procedimiento 5

Preparación de ácido 4-(3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5h-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-1-(1-oxopentil)-2-piperazincarboxilico

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4-(3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5h-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-1-(1-oxopentil)-2-piperazin-
carboxilato de etilo (0,4 g, 0,64 mL) se disolvió en 10 moles de etanol. Se añadieron 5 mL de hidróxido de litio 1 M y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas. El pH se ajustó a 4,5 ácido cítrico al 10%, se diluyó con 50 mL de agua y se extrajo con 2 x 100 mL de cloruro de metileno. Los extractos de cloruro de metileno se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad para obtener 0,385 g del producto del epígrafe. EM por FAB (M/e+1)=598.

Procedimiento 6

Preparación de 4-(3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5h-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-n-(3-piridinilmetil)-1-(1-oxopentil)-2-piperazincarboxamida

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Ácido 4-(3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5h-benzo[5,6]ciclo-hepta[1,2-b]piridin-11-il)-1-(1-oxopentil)-2-piperazincarboxilico (0,353 g, 0,59 mL) se disolvió en N,N-dimetilformamida seca. Se añadieron 3-aminometilpiridina (0,127 g, 1,18 mL), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (DEC) (0,266 g, 1,18 mL), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (0,16 g, 1,18 mL) y N-metilmorfolina (0,59 g, 5,9 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera seca de nitrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se añadió a salmuera y el producto se extrajo con 3 x 159 mL de acetato de-etilo. Las capas de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron al vacío. El producto bruto se cromatografió sobre una columna de 50 g de sílice usando metanol al 2,5%-amoníaco 2M/cloruro de metileno y se incrementó hasta 10% para obtener 0,387 g del producto del epígrafe. EM por FAB (M/e+1)=691.

Procedimiento 7

Preparación de N,N-di-terc-butoxicarbonil-3-carboxipiperazina

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Se disolvió 3-carboxipiperazina (10 g, 49,2 mL) en 200 mL de metanol al 50% /agua y el pH se ajustó a 9,5 con hidróxido de sodio al 50%. Se añadió di-terc-butildicarbonato (21 g) y el pH se mantuvo a 9,5 con hidróxido de sodio 1 N. La reacción se controló mediante CCD (cromatografía de capa delgada) y se añadió mas terc-butildicarbonato en caso necesario. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a pH = 7 y luego con ácido cítrico a pH 3,8 y se extrajo con cloruro de metileno para obtener 15,4 g de un producto sólido.

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Procedimiento 8

Preparación de N,N-di-terc-butoxicarbonil-3-[4-pirrolidinona-aminopropioni]-piperazina

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Se disolvió N,N-di-terc-butoxicarbonil-3-carboxipiperazina (2 g, 6,2 mL) en 20 mL de N,N-dimetilformamida. Se añadió 4-pirrolidinona-aminopropano (12,4 mL, 12,4 mL), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (DEC) (2,38 g, 12,4 mL), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (1,68 g, 12,4 mL) y N-metilmorfolina (6,82 mL, 62 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno seca durante 18 horas. La mezcla de reacción se añadió a salmuera y el producto se extrajo con 3 x 159 mL de acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a vacío. El producto bruto se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando metanol al 5%/cloruro de metileno como eluyente para obtener el producto del epígrafe que se trató con 30 mL de ácido trifluoracético durante 4 horas a temperatura ambiente. El ácido trifluoracético se evaporó para obtener 6 g de un aceite de color pardo claro.

Procedimiento 9

Preparación de 4-(3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5h-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-n-(3-(2-oxo-1-pirrolidinil)propil]-2-piperazincarboxamida

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La sal de ácido 3-[4-pirolidinona-aminopropionil]-piperazinditrifluoracético (6,2 mL) se añadió a una solución de 3,10-dibromo-8,11-cloro-6,11-dihidro-5h-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina (1 g, 2,48 mL) en 30 mL de N,N-dimetilformamida y N-metilmorfolina (3,47 mL) y se agitó durante 24 horas. La mezcla de reacción se añadió a 100 mL de salmuera y se extrajo con 3 x 150 mL de cloruro de metileno. El disolvente se retiró a vacío para obtener un sólido que se sometió a cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice usando metanol al 2,5% -7,5% /cloruro de metileno para obtener 0,4 g del producto del epígrafe. EM por FAB (M/e+1)=641.

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Procedimiento 10

Preparación de 4-(3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5h-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-1-[(2-metoxietoxi)acetil]-n-[3-(2-oxo-1-pirrolidinil)propil]-2-piperazincarboxamida

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4-(3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5h-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-n-[3-(2-oxo-1-pirrolidinil)propil]-2-piperazincarboxamida (0,064 g) se disolvió en 2 mL de N,N-dimetilformamida. Se añadieron hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (DEC) (0,038 g), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (0,027 g) y N-metilmorfolina (0,11 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera seca de nitrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se añadió a salmuera y el producto se extrajo con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a vacío. El producto bruto se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando metanol al 5%/cloruro de metileno como eluyente para obtener 0,059 g del producto del epígrafe. EM por FAB (M/e+1)=713.

Ejemplo 7

Usando sustancialmente el mismo esquema de reacción del Ejemplo 1 ó 6, y/o los esquemas de reacción descritos en la precedente memoria, se prepararon los siguientes compuestos:

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Ensayos

La CI_{50} de FPT (inhibición de la farnesil-proteína-transferasa en un ensayo enzimático in vitro), y la CI_{50} de células COS (ensayo basado en células) se determinaron siguiendo los procedimientos de ensayo descritos en WO 95/10516, publicada el 20 de abril de 1995. La CI_{50} de GGPT (inhibición de geranilgeranil-proteína-transferasa en un ensayo enzimático in vitro), el Ensayo Cell Mat y la actividad anti-tumoral (estudios anti-tumorales in vivo) pudieron determinarse mediante los procedimientos de ensayo descritos en WO 95/10516. La descripción de WO 95/10516 se incorpora en la presente memoria como referencia.

Pueden llevarse a cabo ensayos adicionales siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito anteriormente, pero con sustitución de las líneas de las células tumorales indicadoras alternativas en lugar de las células T24-BAG. Los ensayos pueden llevarse a cabo usando células de carcinoma de colon humano DLD-1-BAG que expresan un gen K-ras activado o bien células de carcinoma de colon humano SW620-BAG que expresan un gen K-ras activado. Usando otras líneas de células tumorales conocidas en la técnica, pudo demostrarse la actividad de los compuestos de esta invención contra otros tipos de células cancerosas.

Ensayo en agar blando

El crecimiento independientemente del anclaje es una característica de las líneas de células tumorígenas. Las células tumorales humanas están suspendidas en medios de cultivo que contienen 0,3% de agarosa y una concentración indicada de un inhibidor de farnesil-transferasa. La solución se deja como capa superior sobre un medio de cultivo solidificado con 0,6% de agarosa que contiene la misma concentración de inhibidor de farnesil-transferasa que la capa superior. Después de solidificarse la capa superior, se incubaron las placas durante 10-16 días a 37ºC bajo CO_{2} al 5% para permitir el crecimiento de la colonia. Después de incubación, las colonias se tiñeron con una capa superficial de agar con una solución de MTT de bromuro de (3-[4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio, azul de tiazolilo) (1 mg/mL en PBS). Las colonias pueden contarse y luego puede determinarse la CI_{50}.

Los resultados se dan en la siguiente tabla ("nM" representa nanomolar)

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* no dentro del alcance de la presente invención.

Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos en esta invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables inertes pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos como comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden estar constituidos por desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 70% de ingrediente activo. Los vehículos sólidos apropiados son conocidos en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa. Los comprimidos, polvos, sellos y cápsulas pueden usarse como formas de dosificación sólida apropiadas para la administración oral.

Para preparar supositorios, se funde en primer lugar una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos, manteca de cacao y el ingrediente activo se dispersa homogéneamente en la misma mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte luego en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y a continuación se solidifica.

Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo, pueden mencionarse soluciones acuosas o soluciones de agua-propilenglicol para inyección parenteral.

Las preparaciones en forma líquida pueden incluir también soluciones para administración intranasal.

Las preparaciones en aerosol que son apropiadas para inhalación pueden incluir soluciones de sólidos en forma pulverulenta, que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido inerte.

También se incluyen preparaciones en forma sólida que están destinadas a ser convertidas poco tiempo antes de su uso en preparaciones en forma líquida para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.

Los compuestos de la invención pueden ser también administrables transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden tener la forma de crema, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico del tipo matriz o de reservorio, tal como es convencional en la técnica para tal propósito.

Preferiblemente el compuesto se administra por vía oral.

Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria. En dicha forma la preparación está subdividida en dosis unitarias que contienen las cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para lograr el propósito deseado.

La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variar o puede ajustarse desde aproximadamente 0,1 mg hasta 1000 mg, mas preferiblemente desde aproximadamente 1 mg a 300 mg de acuerdo con la aplicación particular.

La dosificación real empleada puede variar dependiendo de los requisitos del paciente y de la gravedad del estado que se esté tratando. La determinación de la dosificación apropiada para una situación particular está dentro de la experiencia de la técnica. En general, el tratamiento se inicia con dosis más pequeñas que son inferiores a la dosis óptima del compuesto. A continuación, la dosificación se incrementa en pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo bajo circunstancias determinadas. Por razones de conveniencia, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, si se desea.

La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables estarán reguladas de acuerdo con la opinión del médico de cabecera, considerando factores tales como la edad, el estado y el peso del paciente, así como también la gravedad de los síntomas que se están tratando. Un régimen de dosificación típico recomendado es administración oral de 10 mg a 2000 mg/día, preferiblemente 10 a 1000 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas para bloquear el crecimiento de los tumores. Los compuestos son no tóxicos cuando se administran dentro de este intervalo de dosificación.

Los siguientes son ejemplos de formas de dosificación farmacéutica que contienen un compuesto de acuerdo con la invención. El alcance de la invención en su aspecto de composición farmacéutica no está limitado por los ejemplos provistos.

Ejemplos de forma de dosificación farmacéutica Ejemplo A Comprimidos

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Método de fabricación

Se mezclan los ingredientes nº 1 y 2 en un mezclador apropiado durante 10-15 minutos. Se granula la mezcla con el ingrediente nº 3. Se trituran los gránulos húmedos a través de un tamiz grueso (por ejemplo de 1/4 de pulgada o sea, 0,63 cm) si es necesario. Se secan los gránulos húmedos. Se tamizan los gránulos secos, si es necesario, y se mezclan con el ingrediente nº 4 y se mezclan durante 10-15 minutos. Se añadió el ingrediente nº 5 y se mezcla durante 1-3 minutos. La mezcla se comprime hasta el tamaño y peso apropiado en una máquina apropiada formadora de comprimidos.

Ejemplo B Cápsulas

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Método de fabricación

Se mezclan los ingredientes nº 1, 2 y 3 en un mezclador apropiado durante 10-15 minutos. Se añade el ingrediente nº 4 y se mezcla durante 1-3 minutos. Se introduce la mezcla en cápsulas de gelatina dura apropiadas de dos piezas en una máquina de encapsulación apropiada.

Claims

1. Un compuesto de la fórmula

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o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, donde: a representa N o NO-;

R^{a}, R^{c}, y R^{d} son halo y R^{b} es H;

la línea de trazos (- - - -) representa un doble enlace opcional; R se selecciona del grupo que consiste en H, -S(O)_{2}R^{1}, -S(O)_{2}NR^{1}R^{2}, -C(O)R^{1}, y -C(O)NR^{1}R^{2}, donde R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilaquilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, alquilo sustituido, arilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, donde dichos grupos sustituidos tienen uno o más sustituyentes seleccionados de: alquilo, alcoxi, aralquilo, heteroarilalquilo, -NO_{2}, alquiloxialquilo, alquiloxialquiloxialquilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo, -CN, heteroarilo, heterocicloalquilo, =O, -OH, amino, amino sustituido, nitro y halo;

R^{e} y R^{f} se seleccionan independientemente de H, alquilo, alquiloxialquilo, alquiloxialquiloxialquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, alquilo sustituido, alquiloxialquilo sustituido, alquiloxialquiloxialquilo sustituido, arilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, en donde dichos grupos sustituyentes tienen uno o más sustituyentes seleccionados de : alquilo, alcoxi, aralquilo, heteroarilalquilo, -NO_{2}, alquiloxialquilo, alquiloxialquiloxialquilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -CN, heteroarilo, heterocicloalquilo, =O, -OH, amino, amino sustituido, nitro y halo; o R^{e} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo y arilo y R^{f} está representado por -(CH_{2}),-R^{15}, donde n es un número entero de 0 a 8 y R^{15} se selecciona de -C(O)NH_{2}, -SO_{2}NH_{2}, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con alquilo, alcoxi, aralquilo, heteroarilalquilo, -NO_{2}, alquiloxialquilo, alquiloxialquiloxialquilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo, -CN, heterocicloalquilo, =O, -OH, amino, amino sustituido, nitro y halo;

o R^{15} es

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donde B es OH o NH_{2} y A es NH, o NH_{2} y A es NH, O , NOH o NCN, o R^{15}es NR^{16}R^{17}, donde R^{16} es H o alquilo y R^{17} es H, alquilo, SO_{2}CH_{3}, o C(O)NH_{2}; o R^{e} y R^{f} conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que está opcionalmente sustituido con OH, NH_{2}, NHR^{16}, NHR^{17}, NR^{16}R^{17}, o (CH_{2})_{n}
R^{18}R^{19}, donde R^{16} y R^{17} son tal como se han definido anteriormente, R^{18} es H o alquilo C_{1}-C_{6}, y R^{19} se selecciona de H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo sustituido, arilalquilo, acilo (por ejemplo, acetilo, benzoilo, etc.), carboxamido, alquiloxicarbonilo (por ejemplo metoxicarbonilo), arilalquiloxicarbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo), derivados amido que derivan de aminoácidos (por ejemplo, glicina, alanina, serina, etc.), imidato (por ejemplo fenoxiimidato), cianuro, imidamido (por ejemplo C(=NH)NH_{2}, (C=NSO_{2}NH_{2})NH_{2}, etc.) sulfonamido (por ejemplo, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}N(CH_{3})_{2}) sulfonilo (por ejemplo SO_{2}CH_{3}, SO_{2}C_{6}H_{5}, SO_{2}CH_{2}C_{6}H_{5}, etc.), fosfinato (por ejemplo P(=O)(CH_{3})_{2}), heterociclilo y imidamido (por ejemplo (C=NC_{6}H_{5})C_{6}H_{5}),(C=NH)C_{6}H_{5}, etc.) donde n es tal como se ha definido anteriormente; y R^{h} es H o =O; con la condición adicional de que cuando R^{h} es H y R^{b} y R^{d} son ambos H,

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en donde, a no ser que se indique otra cosa, los siguientes términos entre comillas tienen las siguientes definiciones:

"alquilo" (incluyendo las porciones alquilo de alcoxi, alquilamino y dialquilamino) representa cadenas de carbono lineales y ramificadas y contiene de uno a veinte átomos de carbono;

"alquiloxialquilo" representa un alquilo unido a un átomo de oxígeno, que a su vez está unido a alquilo;

"alquiloxialquiloxialquilo" representa alquilo unido a oxígeno, que a su vez está unido a alquilo, que a su vez está unido a oxígeno, que a su vez está unido a alquilo;

"cicloalquilo" representa anillos carbocíclicos saturados ramificados o no ramificados de 3 a 20 átomos de carbono;

"heterocicloalquilo" representa un anillo carbocíclico saturado ramificado o no ramificado que contiene de 3 a 15 átomos de carbono, cuyo anillo carbocíclico está interrumpido por 1 a 3 heterogrupos seleccionados de -O-, -S- o -NR^{10}-, donde R^{10} es H, alquilo, arilo, o arilalquilo;

"arilo" (incluyendo la porción arilo de ariloxi y aralquilo) representa un grupo carboxílico que contiene de 6 a 15 átomos de carbono, y que tiene por lo menos un anillo aromático, estando todos los átomos de carbono sustituibles disponibles del grupo carbocíclico destinados como posibles puntos de unión, y estando dicho grupo carbocíclico opcionalmente sustituido (por ejemplo, 1 a 3) con uno o más de halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, fenoxi, CF_{3}, amino, alquilamino, dialquilamino, -COOR^{10} o -NO_{2}; y

"halo" (halógeno) representa flúor, cloro, bromo y yodo; y

"heteroarilo" representa grupos cíclicos, y que tienen por lo menos un heteroátomo seleccionado de O, S o N, interrumpiendo dicho heteroátomo una estructura de anillo carbocíclico y teniendo una cantidad suficiente de electrones pi deslocalizados para proporcionarles carácter aromático, conteniendo los grupos heterocíclicos aromáticos preferiblemente de 2 a 14 átomos de carbono.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R^{e} es H, R^{f} es -(CH_{2})_{n}R^{15} y R^{15} se selecciona de:

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3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde a es N y R^{h} es H.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R^{a} y R^{d} son Br y R^{c} es Cl.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde R se selecciona del grupo que consiste en H, -C(O)
(CH_{2})_{3}CH_{3}, -S(O)_{2}CH_{3}, -C(O)-CH_{2}-O-(CH_{2})_{2}-O-CH_{3}, -C(O)-CH_{2}-OCH_{3}, -C(O)NH(CH_{2})_{3},

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6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R^{h} es O=.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R^{e} es H y R^{f} es -(CH_{2})_{n}-R^{15}.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R^{f} es

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9. Un compuesto, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables seleccionado del grupo que consiste en:

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10. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para la fabricación de un medicamento para inhibir el crecimiento anormal de células.

11. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que las células inhibidas son células tumorales que expresan un oncogén ras activado.

12. Uso de acuerdo con la reivindicación 10 o la reivindicación 11, en el que las células inhibidas son células tumorales pancreáticas, células de cáncer de pulmón, células de tumores leucémicos mieloides, células de tumores foliculares de tiroides, células tumorales mielodisplásticas, células tumorales de carcinoma epidérmico, células tumorales de carcinoma de vejiga o células tumorales de colon.