JP3449620B2 - トロンビンレセプターアンタゴニスト - Google Patents

トロンビンレセプターアンタゴニスト

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】（発明の背景） 本発明は、置換された三環式トロンビンレセプターアン
タゴニスト、それらを含有する薬学的組成物、および血
栓症、アテローム性動脈硬化、再狭窄、高血圧、狭心
症、不整脈、心不全、脳虚血および癌に関連する疾患の
処置におけるそれらの使用に関する。
【０００２】トロンビンは異なった細胞タイプにおいて
種々の活性を有することが知られており、そしてトロン
ビンレセプターは、ヒト血小板、血管平滑筋細胞、内皮
細胞および線維芽細胞のような細胞タイプに存在するこ
とが知られている。それゆえ、トロンビンレセプターア
ンタゴニストは、血栓性、炎症性、アテローム硬化性お
よび線維増殖性障害、ならびにトロンビンおよびそのレ
セプターが病理学的役割を果たす他の障害の処置に有用
であると期待される。
【０００３】トロンビンレセプターアンタゴニストのペ
プチドが、トロンビンレセプターに関するアミノ酸の置
換を含む構造活性研究に基づいて同定された。Ｂｅｒｎ
ａｔｏｗｉｃｚら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９（１
９９６）４８７９〜４８８７頁には、テトラおよびペン
タペプチド（例えば、Ｎ−トランス−シンナモイル−ｐ
−フルオロＰｈｅ−ｐ−グアニジノＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａ
ｒｇ−ＮＨ2およびＮ−トランス−シンナモイル−ｐ−
フルオロＰｈｅ−ｐ−グアニジノＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒ
ｇ−Ａｒｇ−ＮＨ2）が強力なトロンビンレセプターア
ンタゴニストとして開示されている。ペプチドのトロン
ビンレセプターアンタゴニストはまた、ＷＯ９４／０３
４７９（１９９４年２月１７日公開）に開示されてい
る。
【０００４】以下の式のピペリジンアルカロイドである
ヒンバシン
【０００５】
【化６】 がムスカリン性レセプターアンタゴニストとして同定さ
れた。（＋）−ヒンバシンの全合成がＣｈａｃｋａｌａ
ｍａｎｎｉｌら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ．，１１
８（１９９６）９８１２〜９８１３頁に開示されてい
る。
【０００６】（発明の要旨） 本発明は式Ｉ
【０００７】
【化７】 で表されるトロンビンレセプターアンタゴニスト、また
はその薬学的に受容可能な塩に関する：ここで、一重点
線は、必要に応じた二重結合を表し；二重点線は、必要
に応じた単結合を表し；ｎは、０〜２であり；Ｑは
【０００８】
【化８】 であり、ここで、ｎ1およびｎ2は独立して、０〜２であ
り；または二重結合が存在しない場合、Ｑはまた、融合
Ｒ−置換アリールまたはＲ−置換ヘテロアリールであ
り；Ｒは独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、
ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、
（Ｃ1〜Ｃ6）ジアルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキ
シ、−ＣＯＲ16、−ＣＯＯＲ17、−ＳＯＲ16、−ＳＯ2
Ｒ16、−ＮＲ16ＣＯＲ16a、−ＮＲ16ＣＯＯＲ16a、−Ｎ
Ｒ16ＣＯＮＲ4Ｒ5、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
ジフルオロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、トリフルオロ（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6
アルケニル、アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール
（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）
−アルキル、ヘテロアリール（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、
ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）
−アルキル、アリールおよびチオ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
からなる群から選択される１〜３個の置換基であり；Ｒ
1およびＲ2は独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フルオ
ロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ジフルオロ（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キル、トリフルオロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｃ3〜Ｃ6
シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、アリール（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、
ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヘテロアリール
（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキル、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリールおよび
チオ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルからなる群から選択される
か；またはＲ1およびＲ2は共に、＝Ｏ基を形成し；Ｒ3
は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、−ＳＯ
Ｒ16、−ＳＯ2Ｒ17、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ17、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ18Ｒ19、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、フルオロ（Ｃ
1〜Ｃ6）アルキル、ジフルオロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
トリフルオロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロア
ルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、アリール（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキル、アリール（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、ヘテロアリ
ール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ2〜
Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリールまたはチオ（Ｃ
1〜Ｃ6）アルキルであり；Ｈｅｔは、１〜１３個の炭素
原子ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選
択される１〜４個のヘテロ原子からなる５〜１４個の原
子の単環、二環または三環式の複素芳香族基であり、こ
こで環の窒素はＣ1〜Ｃ4アルキル基を有する４級の基ま
たはＮ−オキシドを形成し得、ここでＨｅｔは炭素原子
環メンバーによりＢに結合しており、そしてここでこの
Ｈｅｔ基は、以下からなる群から独立して選択される１
〜４個の置換基、Ｗで置換される：Ｈ；Ｃ1〜Ｃ6アルキ
ル；フルオロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；ジフルオロ（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキル；トリフルオロ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アル
キル；Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；ヘテロシクロアルキ
ル；Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ2〜Ｃ6アルケニルで置換
されたヘテロシクロアルキル；Ｃ2〜Ｃ6アルケニル；Ｒ
21−アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；Ｒ21−アリール−
（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル；ヘテロアリール（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル；ヘテロアリール（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケ
ニル；ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；ジヒドロキシ
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；
ジ−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）−アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキル；チオ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；Ｃ1〜Ｃ6アルコキ
シ；Ｃ2〜Ｃ6アルケニルオキシ；ハロゲン；−ＮＲ
4Ｒ5；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＣＯＯＲ17；−ＣＯＲ16；−
ＯＳＯ2ＣＦ3；−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＦ3；（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキルチオ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5；−ＯＣＨＲ6−フェ
ニル；フェノキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＮＨＣＯ
Ｒ16；−ＮＨＳＯ2Ｒ16；ビフェニル；−ＯＣ（Ｒ6）2
ＣＯＯＲ7；−ＯＣ（Ｒ6）2Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5；（Ｃ1〜
Ｃ6）アルコキシ；以下で置換されるＣ1〜Ｃ6アルコキ
シ：（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アミノ、−ＯＨ、ＣＯＯＲ
17、−ＮＨＣＯＯＲ17、−ＣＯＮＲ4Ｒ5、アリール、１
〜３個の置換基で置換されるアリール（該置換基は以下
からなる群から独立して選択される：ハロゲン、−ＣＦ
3、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシおよび−Ｃ
ＯＯＲ17）、隣接する炭素がメチレンジオキシ基を有す
る環を形成するアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5ならびに
ヘテロアリール；Ｒ21−アリール；隣接する炭素がメチ
レンジオキシ基を有する環を形成するアリール；ヘテロ
アリール；１〜４個の置換基で置換されるヘテロアリー
ル（該置換基は以下からなる群から選択される：ハロゲ
ン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）
アミノ、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル、−ＣＨＯおよびフェニル）；ならびに隣接す
る炭素原子がＣ3〜Ｃ5アルキレン基またはメチレンジオ
キシ基を有する環を形成するヘテロアリール；Ｒ4およ
びＲ5は独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、
ベンジルおよびＣ3〜Ｃ6シクロアルキルからなる群から
選択されるか、またはＲ4およびＲ5は共に、−（Ｃ
Ｈ2）4−、−（ＣＨ2）5−または−（ＣＨ2）2ＮＲ7−
（ＣＨ2）2−でありそしてそれらが結合する窒素と共に
環を形成し；Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはフェ
ニルからなる群から独立して選択され；Ｒ7は、Ｈまた
は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；Ｒ8、Ｒ10およびＲ11
は独立して、Ｒ1および−ＯＲ1からなる群から選択され
（但し、必要に応じた二重結合が存在する場合、Ｒ10は
存在せず、そして環Ｑが芳香族である場合、Ｒ10および
Ｒ11は存在しない）；Ｒ9は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アル
コキシ、ハロゲンまたはハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであ
り；Ｂは、−（ＣＨ2）n3−、−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2
Ｓ−、−ＣＨ2−ＮＲ6−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6−、−ＮＲ6
Ｃ（Ｏ）−、
【０００９】
【化９】 シスまたはトランス−（ＣＨ2）n4ＣＲ12＝ＣＲ12a（Ｃ
Ｈ2）n5あるいは−（ＣＨ2）n4Ｃ≡Ｃ（ＣＨ2）n5−で
あり、ここでｎ3は０〜５であり、ｎ4およびｎ5は独立
して、０〜２であり、そしてＲ12およびＲ12aは独立し
て、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびハロゲンからなる群か
ら選択され；二重点線が単結合を表す場合、Ｘは−Ｏ−
または−ＮＲ6−であり、あるいはこの結合が存在しな
い場合、Ｘは−ＯＨまたは−ＮＨＲ20であり；二重点線
が単結合を表す場合、Ｙは＝Ｏ、＝Ｓ、（Ｈ、Ｈ）、
（Ｈ、ＯＨ）または（Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）であ
り、あるいはこの結合が存在しない場合、Ｙは＝Ｏ、
（Ｈ、Ｈ）、（Ｈ、ＯＨ）、（Ｈ、ＳＨ）または（Ｈ、
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）であり；Ｒ15は、二重点線が単結
合を表す場合、存在せず、そしてこの結合が存在しない
場合、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＮＲ18Ｒ19または−Ｏ
Ｒ17であり；またはＹは
【００１０】
【化１０】 であり、そしてＲ15はＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであ
り；Ｒ16およびＲ16aは独立して、Ｃ1〜Ｃ6低級アルキ
ル、フェニルまたはベンジルからなる群から選択され；
Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキ
ル、フェニル、ベンジルからなる群から選択され；Ｒ20
は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、ベンジル、−Ｃ
（Ｏ）Ｒ6または−ＳＯ2Ｒ6であり；Ｒ21は、−ＣＦ3、
−ＯＣＦ3、ハロゲン、−ＮＯ2、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ
1〜Ｃ6アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−
（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル、ジ−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）−アミノ（Ｃ
1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル、−ＣＯＯＲ17、−ＣＯＲ17、−ＮＨＣＯＲ16、−Ｎ
ＨＳＯ2Ｒ16および−ＮＨＳＯ2ＣＨ2ＣＦ3からなる群か
ら独立して選択される１〜３個の置換基であり；Ｚは、
−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−ＮＲ22−、−
Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ17）−または−Ｃ（Ｒ13Ｒ
14）−であり、ここでＲ13およびＲ14は、それらが結合
する炭素と共に、３〜６個の炭素のスピロシクロアルキ
ル基、または２〜５個の炭素原子ならびにＯ、Ｓおよび
Ｎからなる群から選択される１または２個のヘテロ原子
を含む３〜６員のスピロヘテロシクロアルキル基を形成
し；そしてＲ22は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、
ベンジル、−ＣＯＲ16または−ＣＯＮＲ18Ｒ19である。
【００１１】好ましい化合物のひとつの群は、式ＩＡの
群であり、
【００１２】
【化１１】 ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ8、Ｒ9、
Ｒ10、Ｒ11、ＢおよびＨｅｔは、上記定義の通りであ
る。
【００１３】好ましい化合物の第２の群は、式ＩＢの群
であり、
【００１４】
【化１２】 ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ8、Ｒ9、
Ｒ11、ＢおよびＨｅｔは、上記定義の通りである。
【００１５】好ましい化合物の第３の群は、式ＩＣの群
であり、
【００１６】
【化１３】 ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ8、Ｒ9、Ｂお
よびＨｅｔは、上記定義の通りである。
【００１７】Ｒ2、Ｒ8、Ｒ10およびＲ11はそれぞれ好ま
しくは、水素である。Ｒ3は好ましくは、水素または低
級アルキルである。変数ｎは好ましくは、０である。Ｒ
9は好ましくは、Ｈ、ＯＨまたはアルコキシである。Ｒ1
は、好ましくはＣ1〜Ｃ6アルキル、さらに好ましくはメ
チルである。二重点線は好ましくは、単結合を表し；Ｘ
は好ましくは−Ｏ−であり、そしてＹは好ましくは＝Ｏ
または（Ｈ、−ＯＨ）である。Ｚは好ましくは、−ＣＨ
2−、−Ｏ−または−Ｃ（＝ＮＯＲ17）−である。環Ｑ
は好ましくは、Ｒ−置換シクロヘキシルまたはＲ−置換
フェニルである。Ｒは好ましくは、水素、フッ素、ヒド
ロキシ、アルコキシまたはアルキルである。Ｂは好まし
くは、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−である。Ｈｅｔは好まし
くは、ピリジル、置換ピリジル、キノリルまたは置換キ
ノリルである。Ｈｅｔ上の好ましい置換基（Ｗ）は、ア
リール、置換アリール、ヘテロアリールまたはアルキル
である。Ｈｅｔが、アリール、置換アリール、ヘテロア
リールまたはアルキルにより５位で置換される２−ピリ
ジル、またはアルキルにより６位で置換される２−ピリ
ジルである化合物がさらに好ましい。
【００１８】本発明のトロンビンレセプターアンタゴニ
スト化合物は、抗トロンビン、抗血小板凝集、抗アテロ
ーム性動脈硬化、抗再狭窄および抗凝血活性を有する。
本発明の化合物により処置される血栓症関連疾患は、血
栓症、アテローム性動脈硬化、再狭窄、高血圧、狭心
症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性お
よび血栓塞栓性発作、末梢性血管疾患、他の心臓血管疾
患、脳虚血、炎症性障害および癌、ならびにトロンビン
およびそのレセプターが病理学的役割を果たす他の障害
である。
【００１９】それゆえ、本発明はまた、式Ｉの化合物
の、抗トロンビン剤、抗血小板凝集剤、抗凝血剤または
抗癌剤としてのそのような処置を必要としている哺乳動
物における使用に関する。
【００２０】別の局面では、本発明は、薬学的に受容可
能なキャリア中に式Ｉの化合物を含有する薬学的組成物
に関する。
【００２１】（詳細な説明） 他で定義しない限り、「アルキル」または「低級アルキ
ル」という用語は１〜６個の炭素原子の直鎖状または分
岐状のアルキル鎖を意味し、そして「アルコキシ」とは
同様に１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基のこと
を言う。
【００２２】フルオロアルキル、ジフルオロアルキルお
よびトリフルオロアルキルとは、末端の炭素が１、２ま
たは３個のフッ素原子で置換されたアルキル鎖（例え
ば、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2または−
ＣＨ2ＣＨ2Ｆ）を意味する。ハロアルキルとは、１〜３
個のハロ原子で置換されたアルキル基を意味する。
【００２３】「アルケニル」とは、１個以上の二重結合
を共役または非共役した形で鎖中に有する、１〜６個の
炭素原子の直鎖状または分岐状炭素鎖を意味する。同様
に「アルキニル」とは、１個以上の三重結合を鎖中に有
する１〜６個の炭素原子の直鎖状または分岐状炭素鎖を
意味する。アルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖が
２つの他の可変物（ｖａｒｉａｂｌｅ）を結合し、そし
てそれゆえ二価である場合、アルキレン、アルケニレン
およびアルキニレンという用語が使用される。
【００２４】「シクロアルキル」とは、３〜６個の炭素
原子の飽和炭素環を意味し、一方、「シクロアルキレ
ン」とは対応する二価の環のことを言い、ここで他の基
への結合位置は、全ての位置および立体異性体を含有す
る。
【００２５】Ｈｅｔ上の置換基としての「ヘテロシクロ
アルキル」は、３〜４個の炭素原子、ならびに炭素原子
を介して分子の残りに連結した、−Ｏ−、−Ｓ−および
−ＮＲ7−からなる群から選択される１〜３個のヘテロ
原子を含む、４〜７個の原子の飽和環を意味する。ヘテ
ロシクロアルキル基の例は、２−アゼチジニル、２−ピ
ロリジニル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、テト
ラヒドロ−２−フラニル、４−ピペリジニル、２−ピペ
ラジニル、テトラヒドロ−４−ピラニル、２−モルホリ
ニルおよび２−チオモルホリニルである。
【００２６】「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素ま
たはヨウ素ラジカルのことを言う。
【００２７】Ｒ4およびＲ5が結合してそれらが結合して
いる窒素と共に環を形成する場合、形成された環とは１
−ピロリジニル、１−ピペリジニルおよび１−ピペラジ
ニルであり、ここでこのピペラジニル環はまた、Ｒ7基
により４位の窒素で置換され得る。
【００２８】「ジヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル」と
は、２つの異なった炭素原子で２つのヒドロキシ基によ
り置換されたアルキル鎖のことを言う。
【００２９】「アリール」とは、フェニル、ナフチル、
インデニル、テトラヒドロナフチルまたはインダニルを
意味する。
【００３０】「ヘテロアリール」とは、２〜９個の炭素
原子ならびにＮ，ＯおよびＳからなる群から独立して選
択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０個の原子
の単環、二環式またはベンゾ融合（ｂｅｎｚｏｆｕｓｅ
ｄ）の複素環式芳香族基を意味するが、ただし、この環
は隣接する酸素および／またはイオウ原子を含まない。
環窒素のＮ−オキシドおよび環窒素がＣ1〜Ｃ4アルキル
基で置換されて４級アミンを形成する化合物がまた包含
される。単環のヘテロアリール基の例とは、ピリジル、
オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、
フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾ
リル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チ
アジアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル
およびトリアゾリルである。二環式のヘテロアリール基
の例とは、ナフチリジル（例えば、１，５または１，
７）、イミダゾピリジル、ピリド［２，３］イミダゾリ
ル、ピリドピリミジニルおよび７−アザインドリルであ
る。ベンゾ融合のヘテロアリール基の例とは、インドリ
ル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンゾチ
エニル（すなわち、チオナフテニル）、ベンゾイミダゾ
リル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリルおよびベン
ゾフラザニルである。全ての位置異性体が考えられる
（例えば、１−ピリジル、２−ピリジル、３−ピリジル
および４−ピリジル）。Ｗ−置換ヘテロアリールとは、
置換可能な環の炭素原子が上記定義の置換基を有する
か、または隣接する炭素原子がアルキレン基またはメチ
レンジオキシ基を有する環を形成するような基のことを
言う。
【００３１】「Ｈｅｔ」という用語は、直前に定義され
たような単環、二環式およびベンゾ融合のヘテロアリー
ル基ならびに三環式の基（例えば、ベンゾキノリニル
（例えば、１，４または７，８）あるいはフェナントロ
リニル（例えば、１，７；１，１０；または４，７））
により例示される。Ｈｅｔ基は、炭素環メンバーにより
基Ｂに結合される（例えば、Ｈｅｔは２−ピリジル、３
−ピリジルまたは２−キノリルである）。
【００３２】隣接する炭素原子がアルキレン基を有する
環を形成する、ヘテロアリール基の例とは、２，３−シ
クロペンテノピリジン、２，３−シクロヘキセノピリジ
ンおよび２，３−シキロヘプテノピリジンである。
【００３３】「必要に応じた二重結合」という用語は、
式Ｉとして示された構造式の中央の環の一重点線で示さ
れる結合のことを言う。「必要に応じた単結合」という
用語は、式Ｉの構造式においてＸと、ＹおよびＲ15が結
合している炭素との間の二重点線で示される結合のこと
を言う。この結合が存在しない化合物は、例えば実施例
６で示される。
【００３４】例えば、Ｒ4およびＲ5が置換基の群から独
立して選択されると述べられた上記記載は、Ｒ4および
Ｒ5が独立して選択されるのみならず、Ｒ4またはＲ5の
可変物がひとつの分子中で１回より多く生じ、それらの
出現が独立して選択されるということを意味する。当業
者は、置換基（単数および複数）の大きさおよび性質
が、存在し得る置換基の数に影響を与えるということを
認識する。
【００３５】本発明の化合物は少なくとも１つの不斉炭
素を有し、それゆえ、ジアステレオマーおよび回転異性
体を含む全ての異性体が本発明の一部であると考えられ
る。本発明は、（＋）−および（−）−異性体を、両方
とも純粋な形態でそしてラセミ混合物を含む混合物とし
て含有する。異性体は、光学的に純粋なまたは光学純度
の高い出発物質を反応させるか、あるいは式Ｉの化合物
の異性体を分離することにより、従来の技術を使用して
調製され得る。
【００３６】Ｑが飽和の環である本発明の典型的な好ま
しい化合物は、以下の立体化学を有し：
【００３７】
【化１４】 この絶対配置を有する化合物がさらに好ましい。Ｑが芳
香族の環である本発明の典型的な好ましい化合物は、以
下の立体化学を有し、ここでＱはフェニル環として例示
され：
【００３８】
【化１５】 この絶対配置を有する化合物がさらに好ましい。
【００３９】当業者は、式Ｉのいくつかの化合物では、
片方の異性体が他方の異性体よりもより高い薬理活性を
示すということを認識する。
【００４０】塩基性の基を有する本発明の化合物は、有
機および無機酸と共に薬学的に受容可能な塩を形成し得
る。塩形成のための適切な酸の例とは、塩酸、硫酸、リ
ン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル
酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、
マレイン酸、メタンスルホン酸ならびに当業者には周知
の他の鉱酸およびカルボン酸である。この塩は、遊離塩
基の形態と、塩を生成するのに十分量の所望の酸とを接
触させることにより調製される。遊離塩基の形態は、こ
の塩を適切な塩基の希釈水溶液（例えば、希重炭酸水溶
液）で処理することにより再生し得る。遊離塩基の形態
は、その各塩形態とは特定の物理的な特性（例えば、極
性溶媒中の溶解度）において幾分異なるが、この塩は本
発明の目的のためのその各遊離塩基形態に対して他の面
では同等である。
【００４１】本発明の特定の化合物は酸性である（例え
ば、カルボキシル基を有する化合物）。これらの化合物
は、無機および有機塩基と共に薬学的に受容可能な塩を
形成する。そのような塩の例とは、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、金および銀
塩である。アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシア
ルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような薬学
的に受容可能なアミンと共に形成される塩がまた含まれ
る。
【００４２】本発明の化合物は一般に、当該分野で知ら
れるプロセス（例えば、下記のプロセスにより）により
調製される。
【００４３】スキーム１では、ｎが０であり、必要に応
じた二重結合が存在せず、Ｑがシクロヘキシル環を形成
し、Ｘと、Ｙが結合している炭素との間の単結合が存在
し、Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが＝Ｏであり、Ｂが−ＣＨ＝
ＣＨ−であり、ＨｅｔがＷ−置換ピリジルであり、Ｒ2
がメチルであり、そしてＲ1、Ｒ3、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およ
びＲ11がそれぞれ水素である式Ｉの化合物を調製するた
めのプロセスが示される。しかしながら、同様なプロセ
スが、他の必要に応じて置換されたＨｅｔ基を含有する
化合物を調製するため使用され得る。当業者はまた、こ
のプロセスが光学活性またはラセミ化合物を調製するた
めに等しく適用可能であるということを認識する。
【００４４】
【化１６】
【００４５】
【化１７】 市販の（Ｒ）−３−ブチン−２−オールは、触媒量のパ
ラ−トルエンスルホン酸の存在下、ジヒドロピランで処
理することによりテトラヒドロピラニルエーテルとして
Ｏ−が保護され、中間体１ａを与える。ＴＨＦ中の１ａ
の溶液を−７８℃でｎ−ＢｕＬｉを用いて処理し、続い
てベンジルクロロホルメートでクエンチし、そしてこれ
に引き続いて脱保護することにより中間体２が得られ、
これは標準的な条件を使用してジエン酸（ｄｉｅｎｏｉ
ｃ ａｃｉｄ）３でエステル化され、エステル４を得
る。４の三重結合をリンドラー触媒を使用して水素下で
選択的に還元すると中間体５が得られ、これを２００〜
２１０℃の間で熱環化し、続いて塩基処理することによ
り三環式中間体６が得られる。このエステル６は酸化白
金の存在下、水素化反応に掛けられて飽和カルボン酸の
中間体を生成し、これをＳＯＣｌ2で処理すると対応す
る酸クロリドが得られ、これはＰｄ（０）の存在下、水
素化トリブチルスズを使用して還元することにより三環
式アルデヒド７に変換される。ホスホネート８から生じ
るアニオンをＴＨＦ中でアルデヒド７と縮合させるとア
ルケン９（最終生成物）が得られる。
【００４６】ＷがアリールまたはＲ21−アリールである
式８の中間体は、トリフルオロメチルフェニル置換化合
物８ａを調製するためにすぐ下に記載したのと同様なプ
ロセスにより調製され得る。
【００４７】
【化１８】 市販のヒドロキシピリジン誘導体は、トリフリック無水
物を使用して対応するトリフレートに変換され、これは
次いで、Ｓｕｚｕｋｉの条件下、Ｐｄ（０）の存在下で
市販のボロン酸と結合される。得られた生成物は、ｔｅ
ｒｔ−ブチルリチウムで処理し、続いてジエチルクロロ
ホスホネートでクエンチすることによりホスホネートに
変換される。
【００４８】あるいは、Ｗが必要に応じて置換されるア
リールである式９の化合物は、トリフレート中間体を使
用して、Ｗが−ＯＨである式９の化合物から調製され得
る。例えば、３−ヒドロキシ−６−メチルピリジンはト
リイソプロピルシリルクロリドで処理され、そして得ら
れたヒドロキシ保護化合物は、中間体８の調製のため上
記で記載したのと同様にホスホネートに変換される。こ
のトリイソプロピルシリル保護中間体は次いで、三環式
中間体７と反応され、そして保護基が標準的な条件下で
除去される。ＷがＯＨである式９の得られた化合物は次
いで、ＣＨ2Ｃｌ2のような溶媒中、室温でトリフリック
無水物を用いて処理され；このトリフレートは次いで、
必要に応じて置換されるアリールボロン酸（例えば、必
要に応じて置換されるフェニルボロン酸）と、トルエン
のような溶媒中、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4およびＫ2ＣＯ3のよ
うな塩基の存在下、高温および不活性雰囲気下で反応さ
れる。
【００４９】Ｗが置換水酸基（例えば、ベンジルオキ
シ）である式９の化合物は、Ｗがヒドロキシである式９
の化合物から、アセトンのような適切な溶媒中、必要に
応じて置換される置換ベンジルブロミドのようなハロゲ
ン置換化合物と共に、Ｋ2ＣＯ3のような塩基の存在下で
還流することにより調製され得る。
【００５０】Ｈｅｔが炭素原子（例えば、Ｗがアルキ
ル、アルケニルまたはアリールアルキルである）または
窒素原子（すなわち、−ＮＲ4Ｒ5）を介してＷで置換さ
れる式Ｉの化合物は、Ｗがクロロアルキルである式Ｉの
化合物を中間体として使用して調製され得る。Ｗがヒド
ロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＨ、
ジメチルアミノおよび−ＣＯＨのような極性基である式
Ｉの化合物は、スキーム１Ｂに示されるように調製され
得、ここで出発物質はＷがアルケニルである式Ｉの化合
物である。以下のスキーム１Ａおよび１Ｂは、Ｑがシク
ロヘキシルであり、Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが＝Ｏであ
り、Ｒ15が存在せず、Ｒ1がメチルであり、Ｒ2、Ｒ3、
Ｒ9、Ｒ10およびＲ11がそれぞれＨであり、Ｂが−ＣＨ
＝ＣＨ−であり、そしてＨｅｔが２−ピリジルである種
々のＷ−置換化合物を調製するための周知の反応条件を
示す。
【００５１】
【化１９】 当業者は、存在する置換基が記載された反応条件に影響
されない限り、上記表に記載したのと同様な反応が式Ｉ
の他の化合物で実施され得るということを理解する。
【００５２】Ｑが非芳香族であり、必要に応じた単結合
（二重点線で表される）が存在せず、ＸがＯＨであり、
ＹがＯＨであり、Ｒ15がＨであり、そして残りの可変物
が上記定義の通りである式Ｉの化合物は、必要に応じた
単結合が存在し、Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが＝Ｏでありそ
してＲ15が存在しない対応する化合物を、ＬＡＨのよう
な還元剤で処理することにより調製され得る。
【００５３】必要に応じた単結合が存在し、Ｘが−Ｏ−
であり、Ｙが（Ｈ，ＯＨ）であり、Ｒ15が存在せず、そ
して残りの可変物が上記定義の通りである式Ｉの化合物
は、必要に応じた単結合が存在し、Ｘが−Ｏ−であり、
Ｙが＝Ｏであり、Ｒ15が存在しない対応する化合物を、
ＤＩＢＡＬのような試薬で処理することにより調製され
得る。Ｙが（Ｈ，ＯＨ）である得られた化合物は、ヒド
ロキシ化合物をＢＦ3・ＯＥｔ2のような試薬の存在下、
適切なアルコールと反応させることにより、Ｙが（Ｈ，
アルコキシ）である対応する化合物に変換され得る。Ｙ
が（Ｈ，ＯＨ）である化合物はまた、ヒドロキシ化合物
をＣＨ2Ｃｌ2のような不活性溶媒中、低温でＢＦ3・Ｏ
Ｅｔ2およびＥｔ3ＳｉＨを用いて処理することにより、
Ｙが（Ｈ，Ｈ）である対応する化合物に変換され得る。
【００５４】Ｒ9が水素である式Ｉの化合物は、ＳｅＯ2
のような酸化剤を用いて加熱することにより、Ｒ9がヒ
ドロキシである対応する化合物に変換され得る。
【００５５】スキーム２には、ｎが０であり、必要に応
じた二重結合が存在し、Ｑがシクロヘキシル環を形成
し、Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが＝Ｏであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ
8、Ｒ9およびＲ11がそれぞれ水素であり、Ｒ1がメチル
であり、Ｒ10が存在せず、Ｂが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
そしてＨｅｔがＷ−置換ピリジルである式Ｉの化合物を
調製するためのプロセスが示される。しかしながら、同
様なプロセスが他の必要に応じて置換されたＨｅｔ基を
含有する化合物を調製するために使用され得る。
【００５６】
【化２０】 アルコール１は、ＴＢＤＭＳクロリドで処理することに
よりＴＢＤＭＳエーテルとしてＯ−が保護される。１ｂ
から生じるアニオンはヨウ素の溶液でクエンチされ、対
応するアセチレンヨージドを得、これをジ（シクロヘキ
シル）ボランを使用して還元するとシス−ビニルヨージ
ド１０が得られる。ビニルヨージド１０をＣｕ（Ｉ）お
よびＰｄ（０）の存在下、トリメチルシリルアセチレン
とカップリングさせ、ＣＨ3ＯＨ中でトリフルオロ酢酸
を使用して保護基を除去すると中間体１１が得られる。
１１を酸３でエステル化すると中間体エステル１２が得
られ、これを１８５〜１９５℃で熱環化させ、ＤＢＵで
簡単に処理すると三環式前駆体１３が得られる。アセチ
レン性誘導体１３を脱シリル化し、続いてＡＩＢＮの存
在下、水素化トリブチルスズを使用してヒドロスタニル
化（ｈｙｄｒｏｓｔａｎｎｙｌａｔｉｏｎ）することに
より、ビニルスズ誘導体１５が得られ、これはハロピリ
ジン誘導体１６と結合されて最終生成物１７を得る。
【００５７】スキーム２Ａは代替の手順を提供する：
【００５８】
【化２１】 アセチレン１ｂをトランス−ヨードビニルピリジン２８
とパラジウム介在でカップリングさせ、続いて三重結合
を選択的に還元すると、中間体のジエン性アルコール２
９が得られ、これはジエン酸３でエステル化されて３０
を得る。３０を１９０〜２１０℃で熱環化し、続いて塩
基処理することにより１７が得られる。中間体２８は、
（２−クロロ−６−メチル）ピリジンから、パラジウム
の存在下（トリメチルシリル）アセチレンとカップリン
グさせ、続いてフッ素アニオンを使用してシリル基を脱
保護し、そして単離した生成物を水素化トリブチルス
ズ、続いてヨウ素で処理することにより調製される。
【００５９】スキーム３には、ｎが０であり、必要に応
じた二重結合が存在せず、Ｑがフェニル環を形成し、Ｘ
が−Ｏ−であり、Ｙが＝Ｏであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ8
およびＲ9がそれぞれ水素であり、Ｒ10およびＲ11が存
在せず、Ｂが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてＨｅｔがメ
トキシ置換キノリルである式Ｉの化合物を調製するため
のプロセスが示される。しかしながら同様のプロセス
が、他の必要に応じた置換Ｈｅｔ基を含有する化合物を
調製するために使用され得る。
【００６０】
【化２２】 市販のアセチレン性誘導体１８は、ＴＨＦ中でｎ−Ｂｕ
Ｌｉで処理し、続いてベンジルクロロホルメートでクエ
ンチすることにより、対応するエステル１９に変換され
る。ＴＨＰ基を除去し、続いて標準的な条件下でトラン
ス−シンナモイルクロリドを使用してエステル化するこ
とによりエステル２１が得られ、これを１９０℃で熱環
化すると三環式エステル２２を得る。２２を酸化白金で
水素化するとカルボン酸２３を得、これは標準的な条件
下で対応する酸クロリドに変換される。２３から産生さ
れる酸クロリドをＰｄ（０）および水素化トリブチルス
ズを使用して還元するとアルデヒド２４が得られ、これ
はホスホネート２５から生成されるアニオンと縮合され
て最終生成物２６を得る。
【００６１】Ｒ3がアルキルである化合物は、Ｒ3が水素
である対応する化合物から調製され得る。例えば、化合
物２６をＬＤＡ、続いてＣＨ3Ｉで処理する結果、Ｒ3が
メチルである対応する化合物２７が調製され：
【００６２】
【化２３】 Ｑが芳香族環である式Ｉの化合物のアミド、ラクタムお
よびイミド誘導体は、Ｘが−Ｏ−でありそしてＹが＝Ｏ
である化合物から、部分構造式を示す以下の手順を使用
して調製され得：
【００６３】
【化２４】 このラクトンはアミンで処理されて開環したアミドを形
成する。
【００６４】
【化２５】 このアミドはＳＯＣｌ2のような試薬で処理され、アミ
ドがラクタムに環化される。
【００６５】
【化２６】 このアミドのヒドロキシ置換部分は、Ｊｏｎｅｓ試薬の
ような試薬で処理することによりカルボン酸に変換され
得、そして得られた生成物はラクタムと同様な方法で環
化されてイミドを形成する。
【００６６】スキーム４には、ｎが０であり、必要に応
じた二重結合が存在せず、Ｑがエチレンジオキシにより
６位で置換されたシクロヘキシル環（すなわち、Ｚが−
Ｃ（Ｒ13Ｒ14）である）であり、Ｘが−Ｏ−であり、Ｙ
が＝Ｏであり、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11が
それぞれ水素であり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ15が存在
せず、Ｂが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｈｅｔがピリジルで
あり、そしてＷがＣＦ3−フェニルである式Ｉの化合物
を調製するためのプロセスが示される。しかしながら同
様のプロセスが、他の必要に応じて置換されたＨｅｔ基
を含有する化合物を調整するために使用され得る。
【００６７】
【化２７】 １，４−シクロヘキサンジオンモノ−エチレンケタール
２８および２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジ
ンの溶液はトリフリック無水物で処理されてエノールト
リフレート２９を得る。化合物２９は、ＤＭＦのような
溶媒中、Ｅｔ3Ｎのような塩基およびＰｄ（ＰＰｈ3）2
Ｃｌ2のような触媒の存在下、アクリル酸メチルで処理
することにより化合物３０に変換され、そして３０は、
標準的な方法により（例えば、ＮａＯＨのような塩基で
処理することにより）対応する酸３１に変換される。酸
３１は次いで、ラセミ体２と反応され、そしてスキーム
１で記載されたように環化されて生成物３６をラセミ混
合物として得る。
【００６８】化合物３６のようなケタールは、ＨＣｌの
ような酸で処理することにより対応するケトンに変換さ
れ得る。このケトンは次に、ＮａＢＨ4またはＫ−Ｓｅ
ｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）のような試薬で処理する
ことにより対応するヒドロキシ化合物に還元され得る。
【００６９】スキーム４Ａには、Ｚがエチレンジオキシ
でありそしてシクロヘキシル環の７位にある以外はスキ
ーム４におけるものと同様の化合物を調製するためのプ
ロセスが示される。
【００７０】
【化２８】 ケタール４４の溶液は、ＤＭＦのような溶媒中、Ｅｔ3
Ｎのような塩基およびＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2のような
触媒の存在下、アクリル酸メチルで処理され、そして得
られたエステル４５は標準的な方法により（例えば、Ｎ
ａＯＨのような塩基で処理することにより）対応する酸
４６に変換される。酸４６は次いで、化合物４３と反応
されそして環化されて４７を得、これは次いで、標準的
な方法により対応する酸に変換される。中間体の４９
は、スキーム１に記載されたような手順を使用して−Ｂ
−Ｈｅｔ基に結合されて化合物５０を得る。
【００７１】化合物５０のようなケタールは、ＨＣｌの
ような酸で処理することにより対応するケトンに変換さ
れ得る。このケトンは次に、ＮａＢＨ4またはＫ−Ｓｅ
ｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）のような試薬で処理する
ことにより対応するヒドロキシ化合物に還元され得る。
ケトンは、ＣＨ3ＭｇＢｒのような試薬で処理すること
により、対応する７−ヒドロキシ−７−メチル化合物に
変換され得る。
【００７２】スキーム５には、ｎが０であり、必要に応
じた二重結合が存在せず、Ｑがシクロヘキシル環を形成
し、Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが＝Ｏであり、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ
8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11がそれぞれＨであり、Ｒ2が−
ＣＨ3であり、Ｒ15が存在せず、Ｂが−ＣＨ＝ＣＨ−で
あり、Ｈｅｔがピリジルであり、ＷがＣＦ3−フェニル
でありそしてＲがヒドロキシである式Ｉの化合物を調製
するためのプロセスが示される。しかしながら同様のプ
ロセスが、他の必要に応じて置換されたＨｅｔ基を含有
する化合物を調整するために使用され得る。
【００７３】
【化２９】 スキーム１由来の中間体６は酸化されて中間体アルコー
ル３７Ａおよび３７Ｂを得る。アルコール３７Ａは水素
化されて３８を得、これは続いてアセテート３９に変換
される。アセテート３９は、スキーム１と同様な方法で
中間体４０に変換される。中間体４０は加水分解されて
４１Ａを得る。第２工程で３７Ｂを置換する以外は同様
の手順を使用して、式４１Ｂの化合物が得られる。
【００７４】Ｂが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である式Ｉの化合物
は、上記の酸クロリド（スキーム３を参照のこと）から
適切なアミンと縮合することにより調製され得る。
【００７５】上記プロセスのための出発物質は、当該分
野で公知の市販のものであるか、または当該分野で周知
の手順により調製される。
【００７６】上記プロセスに含まれない反応性の基は反
応中、従来の保護基を用いる反応の間に保護され得、こ
れは反応後、標準的な手順により除去され得る。以下の
表Ａはいくつかの典型的な保護基を示す：
【００７７】
【表１】 本発明はまた、本発明の式Ｉの化合物および薬学的に受
容可能なキャリアを含有する薬学的組成物に関する。式
Ｉの化合物は、カプセル、錠剤、粉末、カシェ剤、懸濁
剤または溶液のような任意の従来の経口投薬形態で投与
され得る。処方物および薬学的組成物は、従来の薬学的
に受容可能な賦形剤ならびに添加剤および従来の技術を
使用して調製され得る。このような薬学的に受容可能な
賦形剤および添加剤は、非毒性の共存可能なフィラー、
結合剤、崩壊剤、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤、潤滑剤、
芳香剤、濃化剤、着色剤、乳化剤などが挙げられる。
【００７８】上記の疾患または症状の処置のための式Ｉ
の化合物の１日用量は、１日あたり約０．００１〜約１
００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．００１〜約１０
ｍｇ／ｋｇである。平均体重の７０ｋｇのための投薬量
レベルは従って、１日あたり約０．１〜約７００ｍｇの
薬物であり、単回の投薬または２〜４回に分けられた投
薬として与えられる。しかしながら、正確な投薬量は担
当医によって決定され、そして投与される化合物の効
力、患者の年齢、体重、症状および応答に依存される。
【００７９】以下は、式Ｉの化合物を調製するための実
施例である。
【００８０】（実施例１） ［［２−［（Ｅ）−２−（３Ｒ，３ａＳ，４Ｓ，８ａ
Ｓ，９ａＲ−ドデカヒドロ−３−メチル−１−オキソ−
ナフト［２，３−ｃ］フラン−４−イル）エテニル］−
６−キノリニル］オキシ］酢酸
【００８１】
【化３０】 （工程１）：
【００８２】
【化３１】 （Ｒ）−３−ブチン−２−オール（１５ｍｌ、０．２０
４ｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２
６．１ｍｌ、１当量）を０℃で撹拌した。ｐ−トルエン
スルホン酸（水和物）（０．３８ｇ、５ｍｏｌ％）を加
え、そしてこの混合物をさらに２時間撹拌した。酢酸エ
チル（ＥｔＯＡｃ）（３１９ｍｌ）およびＮａＨＣＯ3
（１．６ｇ）を加え、１時間後この混合物を濾過し、そ
して濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１９：
１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、３１．４９ｇ（１
００％）の所望の生成物をジアステレオマー混合物とし
て得た。1Ｈ ＮＭＲ 多い方のジアステレオマー（Ｃ
ＤＣｌ3）δ１．５４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），
１．５５〜２．０（ｍ，６Ｈ），２．４２（ｓ，１
Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），
４．６０（ｂｒ ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０
０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【００８３】（工程２）：
【００８４】
【化３２】 工程１の生成物（３１．４９ｇ、０．２０４ｍｏｌ）を
ＴＨＦ（１Ｌ）に溶解し、そして撹拌しながら−７８℃
まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（９７．８ｍｌ、
２．５Ｍ溶液、１．２当量）を滴下した。２０分間撹拌
した後、ベンジルクロロホルメート（３５．１ｍｌ、
１．２当量）を加え、反応系を−７８℃で２時間撹拌し
た。混合物を室温（ＲＴ）まで加温し、ＮＨ4Ｃｌ（飽
和）溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機
抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、次いでＣＨ3Ｏ
Ｈ（２Ｌ）に溶解し、ＤＯＷＥＸ ５０ＷＸ８−１００
イオン交換樹脂（６０ｇ、ＣＨ3ＯＨで予め洗浄）を加
え、混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過
し、濃縮し、そしてクロマトグラフ（ＳｉＯ2、９：１
〜４：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）し、２９．９ｇ（７
１％）の所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）δ１．５５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），４．
７０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２
Ｈ），７．４４（ｂｒｓ，５Ｈ）。
【００８５】（工程３）：
【００８６】
【化３３】 トランス−３−（１−シクロヘキセニル）アクリル酸
（４．１３ｇ、０．０２７３ｍｏｌ）および４−ピロリ
ジノピリジン（０．４ｇ、１０ｍｏｌ％）をＣＨ2Ｃｌ2
（１００ｍｌ）中、０℃で撹拌した。１，３−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（５．６３ｇ、１当量）を加
え、この混合物を１０分間撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2（４０
ｍｌ）中の工程２の生成物（５．５８ｇ、０．０２７３
ｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた混合物を２時間撹
拌し、濾過し、濃縮し、そしてクロマトグラフ（ＳｉＯ
2、９７：３ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）し、５．８２ｇ
（６３％）の所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3）δ１．６１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），
１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），２．１
８（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），５．２５
（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｄ，
Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．
４２（ｓ，５Ｈ）。
【００８７】（工程４）：
【００８８】
【化３４】 工程３の生成物（５．８２ｇ、０．０１７ｍｏｌ）およ
びトリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）（０．１１２ｍＬ）を
ＴＨＦ（３２ｍＬ）に溶解した。リンドラー触媒（０．
５８ｇ）を加え、混合物を１気圧の水素下で１６時間撹
拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、ｏ−キシレンに
溶解し、そしてＮ2気流下で脱気した。この脱気した混
合物を圧力管中にシールし、２１０℃で６時間加熱し
た。室温まで冷却後、キシレンを減圧下除去し、得られ
た混合物をクロマトグラフ（ＳｉＯ2、１９：１〜９：
１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）し、３．８１ｇ（６６％）
の所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ
０．９４（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ，３Ｈ），１．３１（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，１
Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），
２．２０（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｂｒｄ，Ｊ＝１５．
０Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．６２
（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，
１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），５．２２（ＡＢ４重
線，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），５．３４（ｂｒｓ，１
Ｈ），７．４２（ｂｒ ｓ，５Ｈ）。
【００８９】（工程５）：
【００９０】
【化３５】 工程４の生成物（３．８１ｇ、０．０１１ｍｏｌ）をＣ
Ｈ3ＯＨ（１００ｍｌ）に溶解した。酸化白金（ＩＶ）
（０．３８ｇ）を加え、この混合物を水素（６０ｐｓ
ｉ）雰囲気下で１６時間振盪した。この混合物を濾過
し、濃縮し、そして再結晶し（ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサ
ン）、２．１２ｇ（７５％）の所望の生成物を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．９０〜１．０（ｍ，１
Ｈ），１．０５〜１．２０（ｍ，２Ｈ），２．２１〜
１．５５（ｍ，７Ｈ），１．７５〜１．９２（ｍ，４
Ｈ），１．９２〜２．００（ｍ，１Ｈ），２．５２〜
２．６４（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），４．７
６（ｍ，１Ｈ）。 （工程６）：
【００９１】
【化３６】 工程５の生成物（２．３ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）をトル
エン（２０ｍｌ）に懸濁し、ＳＯＣｌ2（４ｍｌ）を加
え、この混合物を８０℃で１６時間加熱した。室温まで
冷却後、揮発物を減圧下除去し、得られたガム状物を新
しいトルエン（２３ｍｌ）に溶解した。テトラキストリ
フェニルホスフィンパラジウム（０）（８００ｍｇ、８
ｍｏｌ％）を加え、この混合物を０℃まで冷却した。水
素化トリブチルスズ（Ｂｕ3ＳｎＨ）（３．２４ｍｌ、
１．２当量）を滴下し、この混合物を３０分間撹拌し、
この時間の後、ＴＬＣは約６６％の転換を示した。Ｂｕ
3ＳｎＨ（１．３５ｍＬ、０．５当量）を加え、混合物
をさらに１時間撹拌した。この混合物を次いで、クロマ
トグラフ（ＳｉＯ2、４：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）
し、１．９ｇ（８８％）の所望の生成物を得た。1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８８〜１．０５（ｍ，１
Ｈ），１．１０〜１．２０（ｍ，２Ｈ），１．２２〜
１．５０（ｍ，５Ｈ），１．５５〜１．７０（ｍ，２
Ｈ），１．７５〜１．９０（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｄ
ｄ，Ｊ＝１２．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ）２．５３（ｍ，
１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，１
Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），９．８０（ｄ，Ｊ＝５．
０Ｈｚ，１Ｈ）。
【００９２】（工程７）：
【００９３】
【化３７】 ６−ヒドロキシキナルジン（１．９７ｇ、０．０１２３
ｍｏｌ）およびイミダゾール（０．８５ｇ、０．０１２
４ｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、撹拌しなが
ら０℃まで冷却した。トリイソプロピルシリルクロリド
（２．７ｍｌ、１．０５当量）を加え、この混合物を３
０分間撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ溶液（飽和）を加え、この
混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）し、濃縮し、クロマトグラフ（ＳｉＯ2、４：
１〜１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）し、３．３９ｇ
（８８％）の所望の化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3）δ１．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１８Ｈ），
１．３０（７重線．Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ），２．０５
（ｓ，３Ｈ），７．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２２
（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１
１．０Ｈｚ），７．８９（ｍ，２Ｈ）。
【００９４】（工程８）：
【００９５】
【化３８】 工程６の生成物（３．３９ｇ、０．０１０８ｍｏｌ）お
よびジイソプロピルアミン（１．６６ｍｌ、１当量）を
ＴＨＦ（５４ｍＬ）に溶解し、撹拌しながら―７８℃ま
で冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５
Ｍ 溶液の９ｍｌ、２．１当量）を滴下し、そして２０
分後、ジエチルクロロホスフェート（１．７ｍｌ、１．
１当量）を加えた。さらに２０分後、この混合物を室温
まで加温した。ＮＨ4Ｃｌ溶液（飽和）を加え、そして
この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥
（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、そしてクロマトグラフ（Ｓ
ｉＯ2、１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜１００％Ｅｔ
ＯＡｃ）し、４ｇ（８２％）の所望の化合物を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．１２（ｄ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ，１８Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６
Ｈ），１．３（７重線，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），３．
５５（ｄ，Ｊ＝２２Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，４Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．３２
（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，
１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【００９６】（工程９）：
【００９７】
【化３９】 ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の工程８の生成物（４ｇ、８．８
６ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌しながら０℃まで冷却した。
ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ ヘキサン溶液３．５ｍ
ｌ、１当量）を滴下した。得られた溶液をさらに１０分
間撹拌し、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の工程６の生成物
（１．９ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え
た。１時間後、ＮＨ4Ｃｌ溶液（飽和）を加え、この混
合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）し、濃縮し、そしてクロマトグラフ（ＳｉＯ2、
１：５〜１：３ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）し、２．８ｇ
（６５％）の表題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）δ１．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１８Ｈ），
１．０〜１．５（ｍ，１１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．５
Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄ
ｄ，Ｊ＝９．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｍ，
２Ｈ），２．７１（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．
７７（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，
９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ
＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），
７．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【００９８】（工程１０）：
【００９９】
【化４０】 ＴＨＦ（７２ｍｌ）中の工程９の生成物（２．８ｇ、
５．２５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で撹拌した。テトラブ
チルアンモニウムフルオライド（１Ｍ ＴＨＦ溶液５．
３ｍｌ、１当量）を滴下し、ＴＬＣ（５分）は完全な転
換を示した。ＮＨ4Ｃｌ溶液（飽和）を加え、そしてこ
の混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥
（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、クロマトグラフ（ＳｉＯ2、
１：２〜１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）し、１．９６
ｇ（９９％）の表題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3）δ１．０〜１．４（ｍ，８Ｈ），１．４５
（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．７〜１．９（ｍ，３
Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），
２．７２（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７８
（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，９．５
Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１
Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１
Ｈ），８．０１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ３７８（Ｍ
+），３３２，２６４，２３６：ＨＲＭＳ Ｃ24Ｈ28Ｎ
Ｏ3（ＭＨ+）としての計算値３７８．２０６９，測定値
３７８．２０６０。Ｃ24Ｈ27ＮＯ3・ＨＣｌ・０．５Ｈ2
Ｏとしての分析計算値：Ｃ，６８．１６：Ｈ，６．９
１：Ｎ，３．３１．測定値：Ｃ，６８．２１：Ｈ，７．
６４：Ｎ，３．３６。
【０１００】（工程１１）：
【０１０１】
【化４１】 ＮａＨ（３３ｍｇの、鉱油中の６０％分散物、０．８２
５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の工程１０の生成
物（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１０
分間撹拌後、ブロモ酢酸メチル（１６６ｍｌ、８当量）
を加え、さらに１０分後、ＴＬＣは完結した反応を示し
た。ＮＨ4Ｃｌ溶液（飽和）を加え、そしてこの混合物
をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ
4）し、濃縮し、そしてクロマトグラフ（ＳｉＯ2、１：
４〜１：２ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）し、６０ｍｇ（６
８％）の表題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ０．８〜１．４（ｍ，８Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０
Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１
Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．０Ｈｚ，１
Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝６．
５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．８２（ｂ
ｒ ｓ，３Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，９．
５Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１
Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．
５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１
Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）．ＨＲＭ
Ｓ Ｃ27Ｈ32ＮＯ5（ＭＨ+）としての計算値４５０．２
２８０，測定値４５０．２２８２。
【０１０２】（工程１２）：工程１１の生成物（６０ｍ
ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を４：１ＣＨ3ＯＨ／水
（６．５ｍｌ）に溶解した。ＬｉＯＨ（１Ｍ 水溶液
０．２５ｍｌ、２当量）を加え、この混合物を２時間撹
拌した。水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し
た。水層を酸性とし、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、こ
れらの抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して３０ｍ
ｇの標題化合物（５０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3
ＯＤ）δ０．９〜１．５（ｍ，８Ｈ），１．４２（ｄ，
Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．８０（ｍ，３Ｈ），１．
９２（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．６４
（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１
Ｈ），４．９５（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１
５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，
１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），
８．１６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７１
（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ４２０
（１８），３９２（１００），３０２（２），１１７
（８）；Ｃ26Ｈ29ＮＯ5・ＨＣｌ・２Ｈ2Ｏとしての分析
計算値：Ｃ，６１．４７：Ｈ，６．７５：Ｎ，２．７
６．測定値：Ｃ，６１．０２：Ｈ，６．４５：Ｎ，２．
９１。
【０１０３】実施例１の手順を使用し、当該分野で公知
のまたは以下の実施例において下記に記載されたものと
同様な手順に従って調製された出発物質を使用し、以下
の表１に示される化合物を調製し、ここで可変物は表中
で定義される通りである：
【０１０４】
【表２】 （実施例２）
【０１０５】
【化４２】 （工程１）： アルゴン下０℃に冷却されたＴＨＦ（１
５ｍｌ）中の化合物１ｂ（４．５３２ｇ、２４．６ｍｍ
ｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ溶液（シクロヘキサン中の
１．６Ｍ、１７ｍｌ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で
４０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＩ
2（６．２４ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、こ
の反応混合物をさらに１５分間撹拌した。反応系を水
（２５ｍｌ）の添加によりクエンチし、そしてヘキサン
（５０ｍｌ）で希釈した。水相をヘキサン（３×５０ｍ
ｌ）で抽出した。合わせた有機相を５％チオ硫酸ナトリ
ウム溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥
し、そして真空下エバポレートしてアセチレン性ヨージ
ド１ｃを橙色の油状物（７．２８１ｇ、９５％）として
得た。［α］D 23−４８．８（ｃ １．２３，ＣＨＣ
ｌ3）；ＩＲ（ＣＨ2Ｃｌ2）２２００ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０．１１（ｓ，３
Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ，Ｃ
（ＣＨ3）3），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，
ＣＨ3），４．６３（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ
（ＯＴＢＳ））；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3）δ−４．６５，−０．３１，１８．２１，２５．
３５，２５．７６，６０．５０，９６．９８。
【０１０６】（工程２）： アルゴン下０℃で撹拌され
た無水ペンタン（５０ｍｌ）中のシクロヘキセン（６．
８ｍｌ、６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン−メチルスル
フィド錯体（ＴＨＦ中２Ｍ、１６．７ｍｌ、３３．４ｍ
ｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温まで加温し、そして
１時間撹拌し、濁った懸濁液を得、これにアセチレン性
ヨージド１ｃ（８．４４６ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を加
えた。得られた透明な溶液を室温で８０分間撹拌し、そ
して氷酢酸（５ｍｌ、８７．３ｍｍｏｌ）を加えた。こ
の反応混合物を２０分間撹拌した後、エタノールアミン
（５．２ｍｌ、８６．２ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌
をさらに１５分間続けた。この混合物をＥｔＯＡｃ（３
００ｍｌ）で希釈し、水（２×１００ｍｌ）およびブラ
イン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ
4で乾燥し、真空下濃縮して粗生成物を黄色の油状物と
して得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン）により精製し、シス−ビニルヨージド１０
を無色の油状物（７．１６７ｇ、８４％）として得た。
［α］D 23＋６８．１（ｃ ０．７９，ＣＨＣｌ3）；Ｉ
Ｒ（ＫＢｒペレット）１６１０ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０．１３（ｓ，３
Ｈ），０．１６（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ，Ｃ
（ＣＨ3）3），１．２７（ｄ，６．４，３Ｈ，Ｃ
Ｈ3），４．５６（ｄｑ，Ｊ＝６．４，６．２Ｈｚ，１
Ｈ，ＯＣＨ），６．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，
ＣＨ＝ＣＨＩ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６
Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＩ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ3）δ−５．１５，−４．９５，１７．
８０，２２．３７，２５．２９，７１．６３，７８．２
５，１４５．０９。
【０１０７】（工程３）： ピペリジン（３ｍｌ）中の
ＰｄＣｌ2（ＰｈＣＮ）2（５８．１ｍｇ、０．１５ｍｍ
ｏｌ）およびＣｕＩ（５８．８ｍｇ、０．３１ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、無水ＴＨＦ（３ｍｌ）中のシス−ビニル
ヨージド１０（３０３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液
を加えた。これに続いて（トリメチルシリル）アセチレ
ン（０．３５ｍｌ、２．４８ｍｍｏｌ）を添加し、これ
は暗緑色から淡緑色へ、次いで黒色へと５分に亘って色
変化が伴った。この溶液を室温でアルゴン下１８時間撹
拌した。溶媒を真空下除去し、この混合物をシリカゲル
でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン、続いて
ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、生成物１
１を黄色の油状物（２６７ｍｇ、９８％）として得た。
［α］D 25＋１２８．７（ｃ ０．７４５，ＣＨＣ
ｌ3）；ＩＲ（ＣＨ2Ｃｌ2）２１５１，１２５２ｃ
ｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０．
１２（ｓ，３Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ），０．２５
（ｓ，９Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ3）3），０．９５（ｓ，９Ｈ，
Ｃ（ＣＨ3）3），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３
Ｈ，ＣＨ3），４．８９（ｄｑ，Ｊ＝８．５，６．３Ｈ
ｚ，１Ｈ，ＯＣＨ），５．４６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈ
ｚ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｃ），５．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，
１１．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（１０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ−４．８８，−４．５８，
１．０８，１８．２１，２３．６１，２５．９１，６
７．０３，９９．５３，１０１．１３，１０７．４０，
１４８．８６；ＭＳ（ＣＩ／ＣＨ4）２８３（ＭＨ+），
２６７，２２５。
【０１０８】（工程４）： ＣＨ3ＯＨ（３０ｍｌ）中
の保護されたエニン１１（１．７４４ｇ、１０．３８ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．６ｍｌ）を加えた。こ
の反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下除
去し、残渣をＥｔ2Ｏ（４０ｍｌ）および水（４０ｍ
ｌ）で希釈した。水相をＥｔ2Ｏ（３×４０ｍｌ）で抽
出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍｌ）で洗浄
し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして濃縮した。最後の少量
の溶媒は高真空下で除去した。
【０１０９】無水ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）中の上記から
脱保護されたエニンの溶液に、１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリ
ド（４．４１２ｇ、２３．０１ｍｍｏｌ）、ジメチルア
ミノピリジン（ＤＭＡＰ）（２．８３６ｇ、２３．２ｍ
ｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（１ｍｇ）およびジエン酸３
（２．４１４ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反
応混合物を室温でアルゴン下１８時間撹拌した。溶媒を
除去し、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）
で希釈した。有機相を水（１５０ｍｌ）、０．５Ｎ Ｈ
Ｃｌ溶液（２×１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍ
ｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下エバ
ポレートし、エステル１２を褐色の油状物（２．６０１
ｇ、８３％）として得た。分析サンプルを、シリカゲル
でのさらなるクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％Ｅ
ｔＯＡｃ）により調製した。［α］D 25＋１９０．７
（ｃ １．０４，ＣＨＣｌ3）；ＩＲ（ＣＨ2Ｃｌ2）２
１５１，１７１５ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ3）δ０．２０（ｓ，９Ｈ，Ｃ（Ｃ
Ｈ3）3），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ
3），１．５８〜１．６６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），１．６
６〜１．７３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．１０〜２．１
８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．２３〜２．３０（ｍ，２
Ｈ，ＣＨ2），５．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．１
Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ），５．７６（ｄ，Ｊ＝１５．６
Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｃ），５．８６（ｄｑ，Ｊ＝６．４
４，７．５６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｃ），５．９７（ｄ
ｄ，Ｊ＝７．８，１１．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｃ），
６．２２（ｔ（ブロード），Ｊ＝４．０Ｈｚ，ＣＨ＝
Ｃ），７．３１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｃ）；13Ｃ ＮＭＲ
（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ−０．２０３，１９．
８１，２１．９８，２２．０１，２４．０７，２６．４
０，６９．０２，１００．２０，１０１．５１，１１
０．３５，１１４．５５，１３４．８５，１３８．７
７，１４３．５５，１４８．２１，１６６．６５；ＨＲ
ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ18Ｈ27Ｏ2Ｓｉ（Ｍ+）としての計算
値ｍ／ｅ３０２．１７０２，測定値ｍ／ｅ３０２．１６
９５。
【０１１０】（工程５）： 無水の脱気したトルエン
（２５ｍｌ）中の中間体１２（２．１２５ｇ、７．０３
ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＭＰＯ（１ｍｇ）を加えた。こ
の溶液を封管中、１８５℃で２．５時間加熱した。この
反応混合物を室温まで冷却し、ＤＢＵ（１ｍｌ）を加
え、そして３０分間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ
（３００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）、０．５Ｎ
ＨＣｌ溶液（２×１００ｍｌ）およびブライン（１０
０ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ4で乾燥
し、濾過し、エバポレートして粗生成物を黄色の油状物
（２．２９０ｇ）として得た。シリカゲルでのカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン中の８％ＥｔＯＡｃ）によ
り精製し、三環式誘導体１３ｂを淡黄色の油状物（１．
５４１ｇ、７３％）として得た。［α］D 21＋１１５．
６（ｃ １．０１，ＣＨＣｌ3）；ＩＲ（ＣＨ2Ｃｌ2）
２１７０、１７６８ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ3）δ０．２１（ｓ，９Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ3）
3），０．９８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，１０．５，
１０．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ5Ｈax），０．９２〜
１．０４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．２３〜１．３６
（ｍ，１Ｈ），１．４０〜１．５４（ｍ，１Ｈ），１．
６６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），１．７８
〜１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９６〜２．１５（ｍ，２
Ｈ），２．３１〜２．４４（ｍ，２Ｈ），２．５４〜
２．６８（ｍ，２Ｈ），３．２３〜３．２９（ｍ，１
Ｈ，Ｃ（Ｏ）ＣＨ），４．５２〜４．６２（ｍ，１Ｈ，
ＯＣＨ（ＣＨ3），５．３５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１
Ｈ，Ｃ＝ＣＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3）δ−０．１０，２１．２９，２５．８０，２６．
７９，３２．９４，３３．１８，３４．８７，３８．１
６，４３．４９，４４．７３，７７．６７，８８．２
２，１０７．０５，１１３．１２，１４２．１３，１７
５．７５；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ18Ｈ27Ｏ2Ｓｉ（Ｍ
Ｈ+）としての計算値ｍ／ｅ３０３．１７８０，測定値
ｍ／ｅ３０３．１７７５。
【０１１１】（工程６）：
【０１１２】
【化４３】 ＣＨ3ＯＨ中、Ｋ2ＣＯ3を使用して１３ｂの脱シリル化
することにより生成されるアルキン１４（１ｇ）を、水
素化トリブチルスズ（１．７５ｍｌ）およびＡＩＢＮ
（１００ｍｇ）の存在下、トルエン（２０ｍｌ）に溶解
し、この混合物を１２０℃で２時間加熱した。この溶液
をシリカゲルのカラムに注ぎ、所望の生成物をＥｔＯＡ
ｃ−ヘキサン（５：９５）で溶出した。1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）：δ０．８〜０．９（ｍ，９Ｈ）；１．
２〜１．６（ｍ）；３．２（ｍ，１Ｈ）；４．５（ｍ，
１Ｈ）；５．３（ｓ，１Ｈ）；５．７５（ｄｄ，Ｊ＝
８．３，１８Ｈｚ，１Ｈ）；６．０５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈ
ｚ，１Ｈ）。
【０１１３】（工程７）：トルエン（４ｍｌ）中の１５
（２２４ｍｇ）、６−ブロモピコリン（３５６ｍｇ）お
よびＰｄ（ＰＰｈ3）4（５０ｍｇ）の溶液を、圧力管
中、１２０℃で一晩加熱した。得られた溶液をシルカゲ
ルのカラム上に注ぎ、標題化合物をＥｔＯＡｃ−ヘキサ
ン（５：９５〜１０：９０）混合物で溶出した。1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３５（ｄ，６Ｈｚ，３
Ｈ）；２．４６（ｓ，３Ｈ）；３．２（ｍ，１Ｈ）；
４．５（ｍ，１Ｈ）；５．３（ｓ，１Ｈ）；６．５
（ｍ，２Ｈ）；６．９（ｄ，１Ｈ）；７．１（ｄ，１
Ｈ）；７．５（ｔ，１Ｈ）。
【０１１４】同様な手順を使用し、以下の構造の化合物
を調製し、ここで可変物は以下の表中で定義された通り
である：
【０１１５】
【表３】 （実施例３）
【０１１６】
【化４４】 以下の工程で使用した化合物番号は上記の反応スキーム
３で示したものに対応する。
【０１１７】（工程１）：乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中
のＴＨＰ−エーテル１８（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の
溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（２５ｍｍｏ
ｌ、１０ｍｌ、ヘキサン中２．５Ｎ）を滴下した。その
温度で１５分後、クロロギ酸ベンジル（３．７５ｍｌ、
２５ｍｍｏｌ、９５％純度）を滴下した。得られた溶液
を−７８℃で２時間撹拌し、そして反応系をＮＨ4Ｃｌ
（飽和溶液）の添加によりクエンチした。室温となった
後、反応混合物をＥｔ2Ｏ（５０ｍｌ）で希釈し、そし
てブラインで洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）
し、溶媒をロータベーパー（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）で留
去し、７．０ｇの粗エステル１９を得た。1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）δ１．３〜２．０（ｍ，６Ｈ），３．６
〜３．９（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），５．２
７（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｍ，５Ｈ）。
【０１１８】（工程２）：粗ＴＨＰ−エーテル１９
（７．０ｇ）をＣＨ3ＯＨ（１５ｍｌ）に溶解し、触媒
量のＰＴＳＡ（２５０ｍｇ）を室温で加えた。１５分
後、この溶液をＥｔ2Ｏおよびブラインで希釈し、そし
て有機相をＮａＨＣＯ3（飽和溶液）およびブラインで
洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶媒をロータベーパ
ーで留去し、４．６ｇの粗アルコール２０を得た。1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ４．４５（ｓ，２Ｈ），５．２
７（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｍ，５Ｈ）。
【０１１９】（工程３）：粗アルコール２０（４．６
ｇ）を、ＤＭＡＰ（触媒量）およびＥｔ3Ｎ（３ｍｌ）
を含有するＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）に０℃で溶解した。
塩化シンナモイル（ｃｉｎｎａｍｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉ
ｄｅ）（３．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０
℃で３０分間撹拌した。得られた懸濁液をＥｔ2Ｏおよ
び水で希釈し、有機相を引き続いてＮａＯＨ（１０％、
５０ｍｌ）、ＨＣｌ（２Ｎ、５０ｍｌ）およびブライン
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして溶媒をロータ
ベーパーで留去し、粗エステル２１（７．２ｇ）を得
た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ５．０（ｓ，２Ｈ），
５．２７（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，
１Ｈ），７．４０〜７．７０（ｍ，１０Ｈ），７．８０
（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１２０】（工程４）：ｏ−キシレン（５０ｍｌ）中
の桂皮酸エステル２１（７．２ｇ）の溶液をＡｒで脱気
し、圧力管中１９０℃で１８時間加熱した。この混合物
を冷却し、溶媒をロータベーパーで留去した。クロマト
グラフィー精製の後、ラクトン２２（３．０ｇ、エーテ
ル１８から４４％収率）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）δ３．６２（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１
５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，
１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．
３４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄ，
Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．２〜７．５（ｍ，１０
Ｈ）。
【０１２１】（工程５）：ラクトン２２（０．９ｇ）を
ＣＨ3ＯＨ（４０ｍｌ）に溶解し、ＰｔＯ2（１５０ｍ
ｇ）の存在下、全圧力６０ｐｓｉで１４時間水素化し
た。触媒をセライト床を通して濾去し、溶媒をロータベ
ーパーで留去した。酸２３（２７０ｍｇ、４１％）をＥ
ｔＯＡｃおよびヘキサンから結晶化した。1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）δ２．９３（ｄｄ，３．２；１５．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．８；１５．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１
Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７
（ｄｄ，Ｊ＝５．５；９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４４
（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１〜７．２（ｍ，
４Ｈ）。
【０１２２】（工程６）：カルボン酸２３（０．１８
ｇ）を、（ＣＯＣｌ）2（０．１５ｍｌ）を含有するＣ
Ｈ2Ｃｌ2（５ｍＬ）にＮ2雰囲気下、室温で懸濁した。
ＤＭＦ１滴を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌
した。溶媒をロータベーパーで留去し、得られた粗固体
をトルエンで２回洗浄し、ロータベーパーで溶媒を留去
した。白色固体を得、これを０℃で触媒量のＰｄ（ＰＰ
ｈ3）4を含有するトルエン（５ｍｌ）および水素化トリ
ブチルスズ（０．３ｍｌ）の溶液で処理した。２時間
後、この混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、有機相をブライン
で洗浄した。クロマトグラフィー精製によりアルデヒド
２４（９５ｍｇ、５６％収率）を固体として得た。1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．７５（ｄｄｄ，１．０；
７．１；１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝
２．３；１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），
３．６４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８
（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．７；９．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），
７．２〜７．４（ｍ，４Ｈ）；９．５６（ｓ，１Ｈ）。
【０１２３】（工程７）：乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の
ホスホネート２５（１２５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の
溶液を０℃にてｎ−ＢｕＬｉ（０．２ｍｌ、０．５ｍｍ
ｏｌ、ヘキサン中２．５Ｎ）で処理した。１５分後、乾
燥ＴＨＦ中のアルデヒド２４（９５ｍｇ）の溶液を加え
た。得られた溶液をその温度で３０分間撹拌し、Ｅｔ2
Ｏおよびブラインで希釈した。有機相をブラインで洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶媒をロータベーパーで
留去し、クロマトグラフィー精製により表題化合物（５
０ｍｇ、３２％）を得る。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：
δ８．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０
（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．５４（ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．９；
９．２，１Ｈ）；７．２８〜７．３６（ｍ，４Ｈ）；
７．１１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９４（ｄ
ｄ，Ｊ＝７．６；１５．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．７８
（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．５６（ｄｄ，Ｊ
＝８．３；９．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．１８（ｄｄ，Ｊ＝
４．４；９．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．０（ｓ，３Ｈ）；
３．６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）。13Ｃ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）：１７９．４；１５７．６；１５２．
５；１４３．９；１３７．３；１３５．２；１３５．
１；１３３．９；１３３．６；１３０．５；１２８．
３；１２７．５；１２７．３；１２６．９；１２２．
３；１１９．３；１０５．０；７１．５；５５．４；４
５．６；３９．０；３８．４；２８．７。
【０１２４】同様な手順を使用し、以下の構造式の化合
物を調製し、ここで可変物は以下の表中で定義された通
りである：
【０１２５】
【表４】 同様の手順を使用して以下の化合物３Ｍを調製した：
【０１２６】
【化４５】 （実施例４） （＋）−（３Ｒ，３ａＳ，４Ｓ，４ａＲ，８ａＳ，９ａ
Ｒ）−デカヒドロ−４−［（Ｅ）−２−［５−［３−
（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピリジニル］
エテニル］−３−メチルナフト−［２，３−ｃ］フラン
−１（３Ｈ）−オン
【０１２７】
【化４６】 （工程１）：
【０１２８】
【化４７】 ピリジン（２００ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−６−メチ
ルピリジン（１０ｇ、０．０９２ｍｏｌ）の撹拌溶液に
トリフリック（ｔｒｉｆｌｉｃ）無水物（４６ｍｌ、
０．２７５ｍｏｌ）を０℃で滴下し、０℃から室温まで
１６時間撹拌した。この混合物を氷水（３００ｍｌ）中
に注ぎ込み、Ｅｔ2Ｏで抽出した。Ｅｔ2Ｏ層を水（２×
１５０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、真空下で濃縮
し、所望の生成物（１８．７ｇ、８３％）を褐色の油状
物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3）δ２．６７（ｓ，３Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝８．
６、２．８Ｈｚ），８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈ
ｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４２（ＭＨ+），１００
％；Ｃ7Ｈ6Ｆ3ＮＯ3Ｓとしての元素分析計算値：Ｃ，３
４．８６；Ｈ，２．５１；Ｎ，５．８１。測定値：Ｃ，
３５．２４；Ｈ，２．４８；Ｎ，５．５４。
【０１２９】（工程２）：
【０１３０】
【化４８】 トルエン（１００ｍｌ）中の工程１の生成物（８．５
ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）および３−トリフルオロメチル
フェニルボロン酸（１０．０ｇ、５５ｍｍｏｌ）の溶液
にＥｔＯＨ（２５ｍｌ）、Ｈ2Ｏ（５０ｍｌ）中のＫ2Ｃ
Ｏ3（１４．３ｇ、１０４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰ
ｈ3）4（４００ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を加えた。
この混合物を閉鎖した圧力管中Ａｒ下、１２０℃で１６
時間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％
ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）
し、そして真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン
（１０：９０、次いで２０：８０）を溶出液とするシリ
カゲルカラムでの残渣のフラッシュクロマトグラフィー
により所望の生成物（６．７ｇ、８２％）を黄色の固体
として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ２．６８（ｓ，３Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８
Ｈｚ），７．６２〜７．９０（ｍ，５Ｈ），８．７９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）。Ｃ13Ｈ10Ｆ3Ｎ・０．１０
Ｈ2Ｏとしての元素分析計算値：Ｃ，６５．３２；Ｈ，
４．３０；Ｎ，５．８６。測定値：Ｃ，６５．２７；
Ｈ，４．４４；Ｎ，５．７８。
【０１３１】（工程３）：
【０１３２】
【化４９】 実施例１の工程８に記載したのと同様の手順を使用して
工程２の生成物を処理し、所望の生成物（８．８４ｇ、
８５％）を黄褐色の油状物として得た。1ＨＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．３６（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝
７Ｈｚ），３．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），４．
１９（ｄｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５８〜７．
９６（ｍ，６Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３７４（ＭＨ+，１００
％）；Ｃ17Ｈ19Ｆ3ＮＯ3Ｐ・０．２５Ｈ2Ｏとしての元
素分析計算値：Ｃ，５４．０４；Ｈ，５．２０；Ｎ，
３．７１。測定値：Ｃ，５４．２２；Ｈ，５．５４；
Ｎ，３．９３。
【０１３３】（工程４）：実施例１の工程９に記載した
のと同様の方法で工程３の生成物を処理し、表題化合物
を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ
０．８３〜２．０３（ｍ，１２Ｈ），１．４９（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．３８〜２．５１（ｍ，２Ｈ），
２．７２〜２．８１（ｍ，１Ｈ），４．７９〜４．８８
（ｍ，１Ｈ），６．５７〜６．７３（ｍ，２Ｈ），７．
３０〜７．９５（ｍ，６Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝２Ｈｚ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４５６（ＭＨ+，１
００％）。ＨＣｌ塩：オフホワイトの固体；［α］22 D
＝＋１７．０°（ｃ０．３３，ＭｅＯＨ）；Ｃ27Ｈ28Ｆ
3ＮＯ2・ＨＣｌ・０．５０Ｈ2Ｏとしての元素分析計算
値：Ｃ，６４．７３；Ｈ，６．０４；Ｎ，２．８０。測
定値：Ｃ，６４．５７；Ｈ，６．３２；Ｎ，２．９４。
【０１３４】実施例４の生成物を以下の記載のように処
理して実施例４Ａ、４Ｂおよび４Ｃの化合物を得た：
【０１３５】
【化５０】 （４Ａ）： 実施例４の生成物（２１ｍｇ、０．０５０
ｍｍｏｌ）をＨ2（１気圧）下、ＣＨ3ＯＨ（１０ｍＬ）
中のＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ）と室温で８時間撹拌した。こ
の混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して４Ａ（５２
ｍｇ、８８％）を半固体として得た。［α］22 D＝−３
５．１°（ｃ０．６９，ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ
／ｚ４５８（ＭＨ+，１００％）。
【０１３６】（４Ｂ）： ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の実
施例４の生成物（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶
液にｍ−ＣＰＢＡ（１１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を
室温で加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。
この混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＮａＨＣＯ3（飽
和）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして真空下で
濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ（９５：５）を溶出
液とする残渣の分離用ＴＬＣ分離により４Ｂ（１９ｍ
ｇ、９１％）をオフホワイトの固体として得た。［α］
24 D＝＋２３．３°（ｃ０．４３，ＭｅＯＨ）；ＭＳ
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７２（ＭＨ+，１００％）。
【０１３７】（４Ｃ）： 実施例４の生成物（２１ｍ
ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍ
Ｌ）中でＳｅＯ2（０．２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と
共に還流下４０分間加熱した。この混合物を真空下で濃
縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４０：６０）を溶出液
とする残渣の分離用ＴＬＣ分離により４Ｃ（１７ｍｇ、
８０％）を白色の固体として得た。［α］20 D＝＋４
２．８°（ｃ０．６５，ＣＨ3ＯＨ）；ＭＳ（ＦＡＢ）
ｍ／ｚ４７２（ＭＨ+，１００％）。
【０１３８】実施例４の生成物を以下の記載のように処
理して実施例４Ｄおよび４Ｅの化合物を得た：
【０１３９】
【化５１】 （４Ｄ）： 乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の実施例４の生成
物（２２７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃
でＬｉＮ（ＴＭＳ）2（０．６ｍＬ、０．６０ｍｍｏ
ｌ）を加え、−７８℃で３０分間および室温で１時間撹
拌した。乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（１０−カンファー
スルホニル）オキサジリジン（１３７ｍｇ、０．６０ｍ
ｍｏｌ）の溶液を−７８℃で加え、−７８℃で３０分間
および室温で２時間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ4
Ｃｌ溶液で中和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機
層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮し
た。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４０：６０）を溶出液とす
るシリカゲルカラムでの残渣のフラッシュクラマトグラ
フィーにより４Ｄ（１００ｍｇ）を得た。ＭＳ：４７２
（ＭＨ+）。
【０１４０】（４Ｅ）： 乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の実
施例４の生成物（２２７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶
液に−７８℃でＬｉＮ（ＴＭＳ）2（０．６ｍＬ、０．
６０ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で３０分間および室温
で１時間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中のパラホル
ムアルデヒド（２２５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物
を−７８℃で加え、−７８℃で３０分間および室温で２
日間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で中和
し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで
洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮した。ＥｔＯＡ
ｃ：ヘキサン（４０：６０）を溶出液とするシリカゲル
カラムでの残渣のフラッシュクラマトグラフィーにより
４Ｅ（３０ｍｇ）を得た。ＭＳ：４８６（ＭＨ+）。
【０１４１】（実施例５）
【０１４２】
【化５２】 （工程１）：
【０１４３】
【化５３】 ＣＨ2Ｃｌ2（３５０ｍＬ）中の１，４−シクロヘキサン
ジオンモノ−エチレンケタール（１０ｇ、６４ｍｍｏ
ｌ）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル
ピリジン（２１ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の溶液に室温でト
リフリック無水物（１６ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）を加え、
この混合物を１６時間撹拌した。この混合物をＮａＨＣ
Ｏ3（飽和）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）
し、そして真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン
（５：９５次いで１０：９０）を溶出液とするシリカゲ
ルカラムでの残渣のフラッシュクラマトグラフィーによ
り所望の生成物（１３．４ｇ、７２％）を透明な油状物
として得た。
【０１４４】（工程２）：
【０１４５】
【化５４】 ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の工程１の生成物（１３ｇ、４
６ｍｍｏｌ）の溶液にアクリル酸メチル（８．４ｍＬ、
９２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１９ｍＬ、１３８ｍｍｏ
ｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（１．６２ｇ、２．
３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７５℃で１０時間
撹拌した。この混合物をＮＨ4Ｃｌ（飽和）で希釈し、
そしてエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして真空下で濃縮した。
ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１５：８５）を溶出液とするシ
リカゲルカラムでの残渣のフラッシュクラマトグラフィ
ーにより所望の生成物（９．１５ｇ、８９％）を透明な
油状物として得た。
【０１４６】（工程３）：
【０１４７】
【化５５】 ＴＨＦ：ＣＨ3ＯＨ（４５０ｍＬ、１：１）中の工程２
の生成物（９．１５ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯ
Ｈ（２２５ｍＬ、１０％）を加えた。この混合物を室温
で３時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、ＣＨ2Ｃ
ｌ2で洗浄し、１０％ＨＣｌで酸性とし、そしてＥｔＯ
Ａｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）し、そして真空下で濃縮して所望の化合物
（８．００ｇ、９５％）を淡黄色の固体として得た。
【０１４８】（工程４）：工程３の生成物を、実施例１
の工程３〜工程６および９に記載したのと同様の方法で
処理し、表題化合物（ラセミ化合物）をオフホワイトの
固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１４（Ｍ
Ｈ+，１００％）。
【０１４９】実施例５の生成物を以下の記載のように処
理して実施例５Ａ、５Ｂおよび５Ｃの化合物を得た：
【０１５０】
【化５６】 （５Ａ）： アセトン（２ｍＬ）中の実施例５の化合物
（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（２ｍ
Ｌ、５％）の混合物を還流温度で１６時間撹拌した。こ
の混合物をＮａＨＣＯ3（飽和）で中和し、ＥｔＯＡｃ
で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）し、そして真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキ
サン（４０：６０）を溶出液とする残渣の分離用ＴＬＣ
分離により５Ａ（４２ｍｇ、７１％）、そのＨＣｌ塩を
白色の固体として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４７０
（ＭＨ+，１００％）。
【０１５１】（５Ｂ）： ＴＨＦ：ＣＨ3ＯＨ（１０ｍ
Ｌ、１：１）中の５Ａ（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）
の溶液にＮａＢＨ4（１１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を
加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌した。この混
合物をＮＨ4Ｃｌ（飽和）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出
した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）
し、そして真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン
（６０：４０）を溶出液とする残渣の分離用ＴＬＣ分離
により５Ｂ（３９ｍｇ、５５％）、そのＨＣｌ塩を白色
の固体として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４７２（ＭＨ
+，１００％）。
【０１５２】（５Ｃ）： 乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５
Ａ（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液にＫ−Ｓｅｌ
ｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）（０．２３ｍＬ、０．２３
ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を−７８℃で加えた。こ
の混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。この混合物
をＮＨ4Ｃｌ（飽和）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し
た。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）
し、そして真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン
（６０：４０）を溶出液とする残渣の分離用ＴＬＣ分離
により５Ｃ（４５ｍｇ、６３％）、そのＨＣｌ塩を白色
の固体として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４７２（ＭＨ
+，１００％）。
【０１５３】化合物５Ｄ、５Ｅおよび５Ｆを、エナンチ
オマー的に純粋な出発物質を使用して実施例５Ａ〜５Ｃ
について記載したのと同様の方法で調製した：
【０１５４】
【化５７】 （５Ｄ）：ＭＳ：４７０（ＭＨ+）；（５Ｅ）：ＭＳ：
４７２（ＭＨ+）；（５Ｆ）：ＭＳ：４７２（ＭＨ+）５
Ｄから以下の化合物５Ｇおよび５Ｈを、当業者には公知
の従来の方法により調製し得る：
【０１５５】
【化５８】 （５Ｇ）：ＭＳ：４８５（ＭＨ+）；（５Ｈ）：ＭＳ：
４８５（ＭＨ+）。
【０１５６】（実施例６、６Ａ、６Ｂ，６Ｃ）
【０１５７】
【化５９】 （６）： 乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の実施例１ＡＢ
（０．９１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温でＬ
ＡＨ（０．１８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を分割して加え
た。この混合物を室温で３０分間撹拌した。ＮａＯＨ
（１０％、０．５０ｍＬ）を滴下し、続いてＥｔＯＡｃ
（５０ｍＬ）およびＭｇＳＯ4粉末を加えた。この混合
物を激しく１０分間撹拌し、そして濾過した。濾液を真
空下で濃縮し、表題の化合物（０．８８ｇ、９６％）を
白色の固体として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３９６
（ＭＨ+，１００％）。
【０１５８】
【化６０】 （６Ａ）： 乾燥トルエン（１０ｍＬ）中の実施例１Ａ
Ｂ（０．２００ｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）の溶液に−７
８℃でＤＩＢＡＬ（０．７６ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ、
トルエン中１．０Ｍ）を滴下し、この混合物を−７８℃
で１．５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、室温となる
まで撹拌した。水を加え、１時間激しく撹拌した。有機
層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有
機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして真空下で濃縮し
た。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３０：７０）を溶出液とす
るシリカゲルカラムでの残渣のフラッシュクラマトグラ
フィーにより表題化合物（０．１００ｇ、５０％）を白
色の固体として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３９４（Ｍ
Ｈ+，１００％）。
【０１５９】
【化６１】 （６Ｂ）： ＣＨ3ＯＨ（２０ｍＬ）中の実施例６Ａ
（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＢＦ3
・ＯＥｔ2（３１ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を滴下し、
そしてこの混合物を０℃から室温となるまで３時間撹拌
した。ＣＨ3ＯＨを真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡ
ｃとＮａＨＣＯ3（飽和）の間で分配した。有機層を乾
燥（ＭｇＳＯ4）し、そして真空下で濃縮した。ＥｔＯ
Ａｃ：ヘキサン（２０：８０）を溶出液とする残渣の分
離用ＴＬＣ分離により表題化合物（３０ｍｇ）を得た。
ＨＣｌ塩：オフホワイトの固体。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ
４０８（ＭＨ+，１００％）。
【０１６０】
【化６２】 （６Ｃ）： ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の実施例６Ａ
（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でＢ
Ｆ3・ＯＥｔ2（３１ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＥ
ｔ3ＳｉＨ（０．２４ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加え
た。この混合物を−７８℃から室温となるまで３時間撹
拌した。この混合物をＣＨ2Ｃｌ2とＮａＨＣＯ3（飽
和）の間で分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、
そして真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２
０：８０）を溶出液とする残渣の分離用ＴＬＣ分離によ
り表題化合物（３８ｍｇ）を得た。ＨＣｌ塩：オフホワ
イトの固体。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３７８（ＭＨ+，１
００％）。
【０１６１】（実施例７、７Ａ、７Ｂ）
【０１６２】
【化６３】 （７） 実施例３と同様にして調製したラクトン（７５
ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＣＨ3ＯＨ中の２．０Ｍ
のＣＨ3ＮＨ2溶液（３．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ2下、室
温で１時間撹拌した。その時間でｔｌｃは、出発物質が
残っていないこと、およびより極性の高いスポットが存
在することを示した。この溶液をＥｔ2Ｏ（３０ｍＬ）
中に溶解し、ブライン（３０ｍＬ×２）で抽出し、乾燥
（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして溶媒をロータリーエバポレー
ターで留去した。表題化合物（実施例７）を白色の固体
（７０ｍｇ、８６％）として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3）δ２．５（ｍ，１Ｈ）；２．８２（ｄ，Ｊ＝
４．６Ｈｚ，３Ｈ）；３．０（ｄｄ，Ｊ＝５．４；１
６．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．０７（ｍ，１Ｈ）；３．２５
（ｄｄ，Ｊ＝１０．１；１６．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．６
７（ｄｄ，Ｊ＝５．５；１１．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．７
９（ｍ，１Ｈ）；３．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．０；１１．
４，１Ｈ）；６．３３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１
Ｈ）；６．４９（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｄｄ，Ｊ＝
７．０；１５．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２（ｍ，４Ｈ）；
７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４
（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，Ｊ＝
７．９，１Ｈ）；７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）；
７．８２（ｍ，２Ｈ）；８．７３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈ
ｚ，１Ｈ）。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１７５．９
３；１５４．８０；１４７．５７；１３９．５９；１３
８．２２；１３４．９３；１３４．７９；１３４．２
４；１３３．４３；１３０．８１；１３０．５７；１３
０．０７；１２９．５８；１２９．１１；１２６．７
４；１２６．３０；１２４．６８；１２３．５０；１２
１．７４；６２．５２；４４．５４；４２．８９；３
９．５８；２８．６６；２６．４０。ＭＳ：４６７（Ｍ
＋１）。ＨＲＭＳ：４６７．１９４７（計算値：４６
７．１９４６）。
【０１６３】
【化６４】 （７Ａ）： 実施例７の生成物（４０ｍｇ）をＮ2雰囲
気下で乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中に溶解し、ＳＯＣｌ
2（０．１ｍＬ）をシリンジを介して滴下した。この溶
液を室温で１時間撹拌した。反応系をＮａＨＣＯ3（飽
和溶液、１５ｍＬ）の添加によりクエンチした。この水
性の懸濁液をＥｔ2Ｏ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有
機画分を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）し、そしてロータリーエバポレーターで乾固させ
た。表題化合物（３５ｍｇ、９１％）を白色の固体とし
て得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．８２（ｍ，１
Ｈ）；３．０（ｄｄ，Ｊ＝６．４；１４．７Ｈｚ，１
Ｈ）；３．０４（ｓ，３Ｈ）；３．２３（ｍ，１Ｈ）；
３．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．２；１４．７Ｈｚ，１Ｈ）；
３．４８（ｔ，７．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．２０（ｄｄ，
Ｊ＝４．４；９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ
＝７．８；９．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．７０（ｄ，Ｊ＝１
５．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．０（ｄｄ，Ｊ＝８．４；１
５．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５〜７．３５（ｍ，４
Ｈ）；７．４３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．６
４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝
７．６，１Ｈ）；７．８３（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ）；
７．８８（ｓ，ブロード，１Ｈ）；８．７３（ｄｄ，Ｊ
＝２．４；８．１Ｈｚ，１Ｈ）；８．８４（ｄ，Ｊ＝
１．８Ｈｚ，１Ｈ）。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１
６７．２１；１５４．３６；１４８．０３；１３８．４
２；１３８．１８；１３６．２８；１３５．０１；１３
４．８９；１３３．７７；１３２．３２；１３０．１
５；１２９．６３；１２８．２６；１２７．０７；１２
６．８８；１２６．５６；１２４．７４；１２４．７
０；１２３．７２；１２３．６８；１２１．８４；７
３．１７；４５．１２；４０．８８；３９．０１；３
４．１８；３０．７９。ＭＳ：４４９（Ｍ＋１）。ＨＲ
ＭＳ：４４９．１８４２（計算値：４４９．１８４
１）。
【０１６４】
【化６５】 （７Ｂ）： 実施例７の粗生成物（４５ｍｇ）を０℃で
Ｎ2雰囲気下でアセトン（２ｍＬ）に溶解した。Ｊｏｎ
ｅｓ試薬をその赤色が持続するまで滴下した。反応系
を、赤色が完全に抜けるまでエタノールを滴下すること
によりクエンチした。得られた緑色の懸濁液をＥｔ2Ｏ
および水で希釈し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ4）し、溶媒をロータベーパーで留去した。
クルードの酸をＮ2雰囲気下、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍ
Ｌ）に溶解し、ＳＯＣｌ2（０．１ｍＬ）をシリンジを
介して滴下した。この溶液を室温で１時間撹拌した。反
応系をＮａＨＣＯ3（飽和溶液、１５ｍＬ）の添加によ
りクエンチした。この水性の懸濁液をＥｔ2Ｏ（３×３
０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、ブラインで洗
浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そしてロータリーエバポ
レーターで乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー
（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）の後、所望のイミド
（３５ｍｇ、７７％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）δ：２．８６（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｍ，２
Ｈ）；３．５（ｍ，１Ｈ）；３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．
８；９．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．４（ｍ，１Ｈ）；６．３
８（ｄｄ，Ｊ＝１．２；１５．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．１
０（ｄｄ，Ｊ＝５．２；１５．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２
〜７．４（ｍ，５Ｈ）；７．６５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ，１Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）；７．
８（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）；７．８６（ｓ，１Ｈ）；
７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．８６
（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：４６３（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：４
６３．１６３４（計算値：４６３．１６３３）。
【０１６５】（実施例８） （＋）−（３Ｒ，３ａＳ，４Ｓ，４ａＲ，８ａＳ，９ａ
Ｒ）−デカヒドロ−４−［（Ｅ）−２−（６−エチル−
２−ピリジニル）エテニル］−３−メチルナフト［２，
３−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オン
【０１６６】
【化６６】 （工程１）：以下の調製
【０１６７】
【化６７】 実施例１、工程８のものと同様の手順を使用して２−ク
ロロ−６−メチルピリジンをジエチルクロロホスフェー
トで処理し、透明な油状物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．３４（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７
Ｈｚ），３．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），４．１
５（ｄｑ，４Ｈ，Ｊ＝７，７Ｈｚ），７．２７（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８，２Ｈｚ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８，２Ｈｚ），７．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ２６４（ＭＨ+，１００％）。
【０１６８】（工程２）：以下の調製
【０１６９】
【化６８】 無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の工程１の生成物（５．２
４ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ＰＰｈ3）
4（１．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびビニルトリブチ
ルスズ（８．７２ｍＬ，２９．９ｍｍｏｌ）を加えた。
この混合物を閉鎖した圧力管中Ａｒ下、１２０℃で１６
時間加熱した。水層を１０％ＮａＯＨおよび固体ＮａＨ
ＣＯ3で中和し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を乾燥
（ＭｇＳＯ4）し、そして真空下で濃縮した。ＥｔＯＡ
ｃ：ヘキサン（４０：６０、次いで８０：２０）を溶出
液とするシリカゲルカラムでの残渣のフラッシュクロマ
トグラフィーにより所望の生成物（３．６６ｇ、７２
％）を透明の油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．３２（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），３．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），４．１５
（ｄｑ，４Ｈ，Ｊ＝７，７Ｈｚ），５．５２（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），６．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈ
ｚ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７，１１Ｈｚ），
７．２６〜７．３４（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｔ，１
Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ２５６（Ｍ
Ｈ+，１００％）。Ｃ12Ｈ18ＮＯ3Ｐ・０．５０Ｈ2Ｏと
しての元素分析計算値：Ｃ，５４．５４；Ｈ，７．２
５；Ｎ，５．３０；Ｐ，１１．７２．測定値：Ｃ，５
４．８０；Ｈ，７．２１；Ｎ，５．３４；Ｐ，１１．８
７。
【０１７０】（工程３）：以下の調製
【０１７１】
【化６９】 ＣＨ3ＯＨ（１００ｍＬ）中の工程２の生成物（３．５
８ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に５％Ｐｄ／Ｃ
（０．３６ｇ）を加えた。この混合物をＨ2（１気圧）
下、室温で１６時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ
で希釈し、１０％ＨＣｌで抽出した。固体を濾過し、Ｃ
Ｈ3ＯＨで洗浄した。濾液および洗液を合わせ、そして
真空下で濃縮して所望の生成物（３．５６ｇ、９９％）
を透明の油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．３２（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），１．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８
４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．４４（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），４．１３（ｄｑ，４Ｈ，Ｊ＝７，
７Ｈｚ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），
７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５９
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ２
５８（ＭＨ+，１００％）。Ｃ12Ｈ20ＮＯ3Ｐ・０．５０
Ｈ2Ｏとしての元素分析計算値：Ｃ，５４．１３；Ｈ，
７．９５；Ｎ，５．２６；Ｐ，１１．６３．測定値：
Ｃ，５４．１９；Ｈ，７．９５；Ｎ，５．２５；Ｐ，１
１．６５。
【０１７２】（工程４）：実施例１、工程９に記載され
たものと同様の手順を使用して工程３の生成物を実施例
１、工程６の生成物と合わせ、表題化合物を白色のゴム
状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3）δ０．７８〜２．０１（ｍ，１２Ｈ），１．３６
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．４９（ｄ，３Ｈ，
Ｊ＝６Ｈｚ），２．３６〜２．４３（ｍ，２Ｈ），２．
７０〜２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｑ，２Ｈ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ），４．７７〜４．８５（ｍ，１Ｈ），
６．４７〜６．５８（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ），７．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。Ｈ
Ｃｌ塩：オフホワイトの固体；［α］22 D＝＋２１．３
°（ｃ０．４１，ＣＨ3ＯＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ
３４０（ＭＨ+，１００％）。Ｃ22Ｈ29ＮＯ2・ＨＣｌ・
１．５０Ｈ2Ｏとしての元素分析計算値：Ｃ，６５．５
８；Ｈ，８．２５；Ｎ，３．４８．測定値：Ｃ，６５．
５４；Ｈ，８．４０；Ｎ，３．６８。
【０１７３】（実施例９、９Ａおよび９Ｂ）
【０１７４】
【化７０】 （実施例９、工程１）：実施例１、工程７のものと同様
の手順を使用して３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン
をトリイソプロピルシリルクロリドで処理する。
【０１７５】（工程２）：実施例１、工程８のものと同
様の手順を使用して工程１の生成物をジエチルクロロホ
スフェートで処理する。
【０１７６】（工程３）：
【０１７７】
【化７１】 実施例１、工程９のものと同様の手順を使用して工程３
の生成物を実施例１、工程６の生成物と合わせ、所望の
生成物（Ｔｉｐｓはトリイソプロピルシリルである）を
白色の固体として得た；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４８４
（ＭＨ+，１００％）。
【０１７８】（工程４）：実施例１、工程１０に記載さ
れたように工程３の生成物を処理することにより実施例
９の生成物を得た。ＨＣｌ塩、オフホワイトの固体；Ｍ
Ｓ（ＣＩ）ｍ／ｚ３４２（ＭＨ+，１００％）。
【０１７９】（実施例９Ａ） （工程１）：
【０１８０】
【化７２】 ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の実施例９の生成物（３０ｍ
ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（６４ｍＬ、
０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に室温でトリフリック無水物
（４６ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０
分間撹拌し、次いで水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）し、そして真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘ
キサン（４０：６０）を溶出液とするシリカゲルカラム
での残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより所望の
トリフレート（４２ｍｇ、１００％）を得た。ＨＣｌ
塩、淡黄色の固体。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４６０（ＭＨ
+，１００％）。
【０１８１】（工程２）：トルエン（２ｍＬ）中の工程
１の生成物（３７ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）およびｐ
−メトキシフェニルボロン酸（２４ｍｇ、０．１６ｍｍ
ｏｌ）の溶液にＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１ｍ
Ｌ）中のＫ2ＣＯ3（４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およ
びＰｄ（ＰＰｈ3）4（９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を
加えた。この混合物を閉鎖した圧力管中、Ａｒ下１２０
℃で１６時間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈
し、５％ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）し、そして真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘ
キサン（４０：６０）を溶出液とする残渣の分離用ＴＬ
Ｃ分離により９Ａ（２４ｍｇ、７１％）を得た。ＨＣｌ
塩、白色の固体。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ４１８（ＭＨ+，
１００％）。
【０１８２】（実施例９Ｂ）： アセトン（２ｍＬ）中の実施例９の生成物（３３ｍｇ、
０．１０ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）ベン
ジルブロミド（３６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＫ
2ＣＯ3（４２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を還流
温度で３時間撹拌した。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗
浄した。濾液および洗液を合わせ、真空下で濃縮した。
ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４０：６０）を溶出液とする残
渣の分離用ＴＬＣ分離により実施例９Ｂ（４１ｍｇ、８
５％）を得た。ＨＣｌ塩、オフホワイトの固体。ＭＳ
（ＣＩ）ｍ／ｚ４８６（ＭＨ+，１００％）。
【０１８３】（実施例１０、１０Ａ，１０Ｂ）
【０１８４】
【化７３】 実施例９のカップリング手順の代替： （方法Ａ）：
【０１８５】
【化７４】 １，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の１０（ａ）（適切な
出発物質を使用して実施例９Ａ、工程１と同様に調製、
４６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ジボロンピナコール
エステル（３０５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、酢酸カリ
ウム（２９４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、１，１’−ビ
ス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（５５ｍｇ、
０．１０ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス
（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−パラジウム
（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（８２ｍｇ、０．１０ｍ
ｍｏｌ）の混合物を閉鎖した圧力管中でＮ2下８０℃で
２時間加熱した。この混合物を室温まで冷却した。この
混合物に、１−ブロモ−３−クロロ−ベンゼン（２３５
μＬ，２．００ｍｍｏｌ）、Ｋ3ＰＯ4（６３６ｍｇ、
３．００ｍｍｏｌ）、ジクロロ−［１，１’−ビス（ジ
フェニルホスフィノ）フェロセン］−パラジウム（Ｉ
Ｉ）ジクロロメタン付加物（４１ｍｇ、０．０５０ｍｍ
ｏｌ）および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を加えた。
この混合物を閉鎖した圧力管中でＮ2下８０℃で１６時
間加熱した。この混合物をＮＨ4Ｃｌ（飽和）とＥｔＯ
Ａｃの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ4）し、そして真空下で濃縮した。ＥｔＯＡ
ｃ：ヘキサン（２０：８０、次いで２５：７５）を溶出
液とするシリカゲルカラムでの残渣のフラッシュクロマ
トグラフィーにより（＋）−実施例１０（３６０ｍｇ、
８５％）をオフホワイトの固体として得た。ＨＣｌ塩：
オフホワイトの固体；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４２２（Ｍ
Ｈ+，１００）。
【０１８６】（方法Ｂ）： （１０Ａ）：Ｎ−メチルピロリジノン（１ｍＬ）中の１
０（ａ）（４６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、２−トリブ
チルスタニルチアゾール（１１２ｍｇ、０．３０ｍｍｏ
ｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（１２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）の混合物を閉
鎖した圧力管中で窒素下１２０℃で２０時間加熱した。
この混合物をＨ2Ｏとエーテルの間で分配した。有機層
をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして真
空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３０：７０）
を溶出液とするシリカゲルプレートでの残渣の分離用Ｔ
ＬＣ分離により実施例１０Ａ（１７ｍｇ）を得た。Ｍ
Ｓ：３９５（ＭＨ+）。
【０１８７】（１０Ｂ）：同様の手順を使用して実施例
１０Ｂを調製した：ＭＳ：３９２（ＭＨ+）。
【０１８８】（実施例１１）
【０１８９】
【化７５】 トルエン（２ｍＬ）中の実施例１Ｌ（２０ｍｇ、０．０
５８ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（１４ｍｇ、
０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）、
Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）中のＫ2ＣＯ3（３２ｍｇ、０．２３ｍ
ｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（７ｍｇ、０．００６
ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を閉鎖した圧力管中、
Ａｒ下１２０℃で１６時間加熱した。この混合物をＥｔ
ＯＡｃで希釈し、５％ＮａＯＨおよびブラインで洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして真空下濃縮した。Ｅ
ｔＯＡｃ：ヘキサン（２０：８０）を溶出液とする残渣
の分離用ＴＬＣ分離により表題化合物（１０ｍｇ、７１
％）を得た。ＨＣｌ塩、オフホワイトの固体。ＭＳ（Ｃ
Ｉ）ｍ／ｚ３８８（ＭＨ+，１００％）。
【０１９０】（実施例１２）
【０１９１】
【化７６】 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例１Ｌ（３３３ｍｇ、０．
９６３ｍｍｏｌ）を、ビニルトリ−ｎ−ブチルスズ（４
２４μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4
（６２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と共に閉鎖した圧力管
中でＡｒ下１２０℃で１６時間加熱した。この混合物を
ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ4Ｃｌ（飽和）およびブライ
ンで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして真空下濃縮
した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２０：８０）を溶出液と
するシリカゲルカラムでの残渣のフラッシュクロマトグ
ラフィーにより表題化合物（２８１ｍｇ、８６％）を白
色の固体として得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ３３８（ＭＨ
+，１００％）。
【０１９２】（実施例１３）
【０１９３】
【化７７】 ＺｎＣｌ2の溶液（０．９６ｍＬ、ＴＨＦ中の０．５
Ｍ）にイソブチルマグネシウムクロリド（０．２２ｍ
Ｌ、エーテル中の２．０Ｍ）を−７８℃で加えた。この
混合物を−７８℃から室温となるまで１時間撹拌した。
得られた混合物に実施例１Ｌ（３０ｍｇ）およびＰｄ
（ＰＰｈ3）4（１０ｍｇ）を加えた。この混合物を閉鎖
した圧力管中、Ａｒ下１２０℃で２．５時間加熱した。
この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ4Ｃｌ（飽和）
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして真空下濃縮し
た。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２０：８０）を溶出液とす
る残渣の分離用ＴＬＣ分離により表題化合物（１６ｍ
ｇ）をＨＣｌ塩、白色の固体として得た。ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）ｍ／ｚ３６８（ＭＨ+，１００％）。
【０１９４】（実施例１４）
【０１９５】
【化７８】 実施例１Ｌ（２０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をピペリ
ジン（０．５ｍＬ）と共に閉鎖した圧力管中でＡｒ下１
９０℃で１３時間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃで
希釈し、ＮａＨＣＯ3（飽和）およびブラインで洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして真空下濃縮した。Ｅ
ｔＯＡｃ：ヘキサン（３０：７０）を溶出液とする残渣
の分離用ＴＬＣ分離により表題化合物（１５ｍｇ、６６
％）を得た。ＨＣｌ塩、白色固体。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ
３９５（ＭＨ+，１００％）。
【０１９６】（実施例１５）
【０１９７】
【化７９】 ＺｎＣｌ2の溶液（ＴＨＦ中、０．９５ｍＬ、０．４４
ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）にベンジルマグネシウムクロリド
（エーテル中、０．４４ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ、１．
０Ｍ）を−７８℃で加えた。この混合物を−７８℃から
室温となるまで１時間撹拌した。得られた混合物に実施
例９Ａ、工程１の生成物（４０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏ
ｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（１０ｍｇ、０．００９ｍ
ｍｏｌ）を加えた。この混合物を閉鎖した圧力管中、Ａ
ｒ下１２０℃で１６時間加熱した。この混合物をＥｔＯ
Ａｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）
し、そして真空下濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３
０：７０）を溶出液とする残渣の分離用ＴＬＣ分離によ
り表題化合物（３４ｍｇ、９７％）を得た。ＨＣｌ塩、
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４０２（Ｍ
Ｈ+，１００％）。
【０１９８】（実施例１６、１６Ａ、１６Ｂおよび１６
Ｃ）
【０１９９】
【化８０】 （工程１）：
【０２００】
【化８１】 １，４−ジオキサン（５０ｍＬ）およびピリジン（５ｍ
Ｌ）中の６（３．１５ｇ）およびＳｅＯ2（３．１０
ｇ）の混合物を閉鎖した圧力管中、１００℃で１時間加
熱した。この混合物を室温まで冷却し、濾過し、そして
真空下濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３０：７０）
を溶出液とするシリカゲルカラムでの残渣のフラッシュ
クロマトグラフィーにより３７Ｂ（９５０ｍｇ）および
３７Ａ（１．０５ｇ）を得た。
【０２０１】（工程２）：
【０２０２】
【化８２】 ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）中の３７Ａ（１．０５ｇ）およ
びＰｔＯ2（２５０ｍｇ）の混合物を水素バルーン下室
温で１６時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を真
空下濃縮して所望の生成物（６７０ｍｇ、８５％）を得
た。
【０２０３】（工程３）：
【０２０４】
【化８３】 ピリジン（５ｍＬ）中の工程２の生成物（６７０ｍｇ）
およびＡｃ2Ｏ（２ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹
拌した。この混合物を希ＨＣｌ溶液および氷の混合物中
に注ぎ込み、１時間撹拌した。得られた混合物をエーテ
ルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そ
して真空下濃縮して所望の生成物（７００ｍｇ）を得
た。
【０２０５】（工程４）：
【０２０６】
【化８４】 実施例１、工程６および９に記載されたものと同様の方
法で適切なホスホネートを使用して工程３の生成物を処
理し、所望の化合物を得た。
【０２０７】（工程５）：ＴＨＦ（７ｍＬ）中の工程４
の生成物（１００ｍｇ）、ＮａＯＨ（１０％、２ｍＬ）
およびＣＨ3ＯＨ（２ｍＬ）の混合物を０℃で３時間撹
拌した。この混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で中和し、エ
ーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥
し、真空下濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４５：５
５、次いで５０：５０）を溶出液とするシリカゲルカラ
ムでの残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより表題
生成物（２５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４７
２（ＭＨ+，１００）。
【０２０８】適切なホスホネートを使用し、実施例１
６、工程４〜５の手順で以下の化合物１６Ａおよび１６
Ｂを調製した：
【０２０９】
【化８５】 （１６Ａ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３８（ＭＨ+，１
００）； （１６Ｂ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３８（ＭＨ+，１
００）。
【０２１０】実施例１６、工程２〜５の手順を使用し、
出発物質３７Ｂを用いて以下の化合物１６Ｃを調製し
た：
【０２１１】
【化８６】 ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４７２（ＭＨ+，１００）。
【０２１２】（実施例１７および１７Ａ）
【０２１３】
【化８７】 アセトン（５ｍＬ）中の実施例１６の生成物の塩酸塩
（２０ｍｇ）の溶液に室温でＪｏｎｅｓ試薬を赤色が持
続するまで加えた。反応系をＥｔＯＨでクエンチし、エ
ーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥
し、そして真空下濃縮して表題化合物（２０ｍｇ）を得
た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４７０（ＭＨ+，１００）。
【０２１４】実施例１７の化合物から以下の化合物を、
当業者に公知の従来の方法により調製し得る：
【０２１５】
【化８８】 ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８５（ＭＨ+，１００）。
【０２１６】１７Ａから以下の化合物を、当業者に公知
の従来の方法により調製し得る：
【０２１７】
【化８９】 ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４８５（ＭＨ+，１００）。
【０２１８】（実施例１８、１８Ａ、１８Ｂ，１８Ｃお
よび１８Ｄ）
【０２１９】
【化９０】 ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中の実施例１６の生成物（１２ｍ
ｇ）の溶液にＤＡＳＴ（ジエチルアミノサルファートリ
フルオリド）（２〜３滴）を０℃で加え、そしてこの混
合物を室温まで昇温させた。この混合物をＮａＨＣＯ3
溶液（飽和）およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして
真空下濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３５：６５）
を溶出液とするシリカゲルカラムでの残渣のフラッシュ
クロマトグラフィーにより表題生成物（８ｍｇ）を得
た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７４（ＭＨ+，１００）。
【０２２０】実施例１８の手順を使用し、出発物質とし
て実施例１６Ｃの生成物を用いて化合物１８Ａを調製し
た；同様に適切な出発物質を使用して化合物１８Ｂ，１
８Ｃおよび１８Ｄもまた調製した：
【０２２１】
【化９１】 （１８Ａ）：ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４５４（ＭＨ+，１
００）。 （１８Ｂ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４０（ＭＨ+，１
００）。 （１８Ｃ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７４（ＭＨ+，１
００）。 （１８Ｄ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４０（ＭＨ+，１
００）。
【０２２２】（実施例１９）
【０２２３】
【化９２】 ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の実施例１７の生成物（６０ｍ
ｇ）の溶液にＤＡＳＴ（２５０ｍＬ）を加え、そして室
温で３日間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶
液およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして真空下濃縮
した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３５：６５）を溶出液と
するシリカゲルカラムでの残渣のフラッシュクロマトグ
ラフィーにより表題の生成物を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ
／ｚ４９２（ＭＨ+，１００）。
【０２２４】（実施例２０、２０Ａおよび２０Ｂ）
【０２２５】
【化９３】 （工程１）：
【０２２６】
【化９４】 ＣＨ2Ｃｌ2中の化合物３７Ｂ（１８０ｍｇ）の溶液にＤ
ＡＳＴを−７８℃で加え、１５分間撹拌した。この混合
物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液およびブラインで洗浄し、乾
燥し、そして真空下濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン
（１０：９０）を溶出液とするシリカゲルカラムでの残
渣のフラッシュクロマトグラフィーにより所望の生成物
（１００ｍｇ）を得た。
【０２２７】（工程２）：実施例１６、工程２および４
に記載したものと同様の方法で工程１の生成物を処理
し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７４
（ＭＨ+，１００）。
【０２２８】上記手順で適切なホスホネートを使用し
て、２０Ａを調製する；４Ｃの手順を使用して、化合物
２０Ｂを実施例１８の生成物から調製する：
【０２２９】
【化９５】 （２０Ａ）：ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ４４０（ＭＨ+，１０
０）。 （２０Ｂ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９０（ＭＨ+，１
００）。
【０２３０】（実施例２１）
【０２３１】
【化９６】 実施例１６の生成物（３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）
をＳＯＣｌ2（１ｍＬ）中で３時間還流した。この混合
物を真空下濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３０：７
０）を溶出液として用いるシリカゲルプレート上での残
渣の分離用ＴＬＣにより表題の生成物（１３ｍｇ）を得
た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４９０（ＭＨ+，１００）。
【０２３２】（実施例２２、２２Ａ）
【０２３３】
【化９７】 （２２）： 乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中の実施例１７の生
成物（５０ｍｇ）の溶液にＭｅＭｇＢｒ（０．１ｍＬ、
１．４Ｍ）を加え、室温で数分間撹拌した。この混合物
を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で中和し、エーテルで抽出した。
有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、真空下濃縮した。
ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４０：６０）を溶出液とするシ
リカゲルカラムでの残渣のフラッシュクロマトグラフィ
ーにより表題の生成物（１０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）ｍ／ｚ４８６（ＭＨ+，１００）。 （２２Ａ）： 実施例４の生成物を使用して同様の手順
で２２Ａを調製した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４５４（Ｍ
Ｈ+，１００）。
【０２３４】（実施例２３、２３Ａ、２３Ｂ）
【０２３５】
【化９８】 乾燥ＴＨＦ中のジイソプロピルアミン（０．０６０ｍ
Ｌ，０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（０．１
５ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、数分間
撹拌した。乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例１７の生成
物（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で
加え、１５分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の
（１０−ショウノウスルホニル）オキサジリジン（４６
ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で加え、室
温まで（２時間）撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ4Ｃ
ｌ溶液で中和し、エーテルで抽出した。有機層をブライ
ンで洗浄し、乾燥し、真空下濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘ
キサン（６０：４０、次いで７０：３０）を溶出液とす
るシリカゲルカラムでの残渣のフラッシュクロマトグラ
フィーにより表題の生成物（１０ｍｇ）を得た。ＭＳ
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８６（ＭＨ+，１００）。
【０２３６】実施例２３の生成物を、実施例５Ｂについ
て記載したものと同様の方法で処理して以下の化合物を
得る：
【０２３７】
【化９９】 （２３Ａ）：ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４８８（ＭＨ+，１
００）。 （２３Ｂ）：ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４８８（ＭＨ+，１
００）。
【０２３８】（実施例２４）
【０２３９】
【化１００】 （工程１）：
【０２４０】
【化１０１】 Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，５
２１（１９９６）２０３〜２１０頁；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．，４７（１９８２）２８２５〜２８３２頁を参照
のこと。
【０２４１】（工程２）：
【０２４２】
【化１０２】 工程１の生成物（２７．５ｇ、０．１２５５ｍｏｌ）を
ＤＭＦ（４００ｍＬ）中に溶解し、アクリル酸メチル
（２３ｍｌ、０．２５１ｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（５２．２
５ｍＬ、０．３７６５ｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）2
Ｃｌ2（４．３７ｇ、５ｍｏｌ％）を連続して加えた。
この混合物を７５℃で１６時間加熱した。この反応混合
物をＮＨ4Ｃｌ（飽和）と合わせ、エーテルで抽出し、
そして乾燥（ＭｇＳＯ4）した。抽出物を真空下濃縮
し、残渣をクロマトグラフ（９：１〜４：１ ヘキサン
／ＥｔＯＡｃ）し、２０ｇ（７１％）の所望の化合物を
得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．７８（ｔ，Ｊ＝
６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，２Ｈ），２．４４
（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．０（ｓ，４
Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），６．１７
（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１
Ｈ）。
【０２４３】（工程３）：
【０２４４】
【化１０３】 工程２の生成物（２０ｇ、０．０８９ｍｏｌ）をＴＨＦ
／ＣＨ3ＯＨの１：１混合物（全体で５２０ｍＬ）に溶
解した。１Ｍ ＮａＯＨ溶液（２６０ｍＬ）をゆっくり
と加えた。この混合物を４時間撹拌し、水を加えた。こ
の混合物をエーテルで洗浄し、水層をｐＨ１まで酸性化
し、そしてＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、合わせた抽出
物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、その溶液を真空下濃縮して
１９ｇ（９９％）の所望の化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）δ１．７９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２
Ｈ），２．４０（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），
４．０１（ｍ，４Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ
＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４５】（工程４）：
【０２４６】
【化１０４】 実施例１、工程２の生成物（２３．２８ｇ、０．１１４
ｍｏｌ）をＴＨＦ（２３２ｍＬ）に溶解し、Ｌｉｎｄｌ
ａｒの水素化触媒（３．４８ｇ）を加えた。この混合物
を１ａｔｍ圧のＨ2（ｇ）下に置き、２．５時間撹拌し
た。この混合物を濾過し、真空下濃縮して所望の化合物
（２２ｇ、９３％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ１．３２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），５．０９
（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），５．８６（ｄ，
Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝１
１．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，５Ｈ）。
【０２４７】（工程５）：
【０２４８】
【化１０５】 工程３の生成物（１８ｇ、０．０８５６ｍｏｌ）をＣＨ
2Ｃｌ2（３５０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。
１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２３．２３
ｇ、０．１１２ｍｏｌ）、続いて４−ピロリジノピリジ
ン（ｐｙｒｏｌｌｉｄｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）（１．
３９ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を加えた。５分撹拌した後、
ＣＨ2Ｃｌ2（１２７ｍＬ）中の工程４の生成物（２２
ｇ、０．１０６７ｍｏｌ）の溶液を１０分かけて加え
た。この混合物を０℃で２時間そして室温で１時間撹拌
した。この混合物を次いで、濾過し、真空下濃縮し、そ
して残渣をカラムクロマトグラフ（溶出液として９：１
〜４：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）し、２７ｇの油状物
を得た。この生成物をキシレン（３００ｍＬ）に溶解
し、２１５℃で７時間加熱した。カラムクロマトグラフ
ィー（９：１〜４：１〜２：１ ヘキサン／ＥｔＯＡ
ｃ）により１３．２ｇの油状物を得た。この油状物をＴ
ＨＦ（２６４ｍＬ）に溶解し、ＤＢＵ（４．９ｍＬ、
０．０３３ｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間撹拌
し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、ＮＨ4Ｃｌ
（飽和）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空下濃縮
し、ＳｉＯ2のパッド（１インチ）を通して濾過（Ｅｔ
ＯＡｃで溶出）し、真空下濃縮し所望の化合物（１３
ｇ、３８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．
１０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２（ｍ，１
Ｈ），１．６５〜１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９２
（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，
１Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．７５，４．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），（ｑ，Ｊ＝２．５
Ｈｚ，１Ｈ），３．８５〜４．０（ｍ，５Ｈ），４．４
５（ｍ，１Ｈ），５．１５（ＡＢ４重線，Ｊ＝１２．
０，１０．５Ｈｚ，２Ｈ），５．３６（ｂｒｓ，１
Ｈ），７．３５（ｓ，５Ｈ）。
【０２４９】（工程６）：
【０２５０】
【化１０６】 工程５の生成物（４．９２ｇ、０．０１２３ｍｏｌ）を
ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム
担持炭素（４９２ｍｇ）を加え、この混合物を１ａｔｍ
のＨ2（ｇ）下で１時間撹拌した。この混合物をセライ
トのパッドを通して濾過し、濾液にＰｔＯ2（４９２ｍ
ｇ）を加え、この混合物を１ａｔｍのＨ2（ｇ）下で１
６時間撹拌した。この混合物を次いで濾過し、真空下濃
縮して３．８１ｇ（９９％）の所望の化合物を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２５（ｍ，２Ｈ），
１．３５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３〜１．
５（ｍ，３Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．７〜１．９
５（ｍ，３Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，
１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，５
Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ）。
【０２５１】（工程７）：
【０２５２】
【化１０７】 工程６の生成物（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をトルエン
（２０ｍＬ）に溶解し、ＳＯＣｌ2（１．２５ｍＬ）を
加え、この混合物を８０℃で１６時間加熱した。この混
合物を真空下濃縮し、新しいトルエン（１６ｍＬ）に溶
解し、そして０℃まで冷却した。Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（１
８６ｍｇ）、続いて水素化トリブチルスズ（１．３ｍ
Ｌ，４．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３時間撹
拌し、次いでクロマトグラフ（４：１〜２．５：１ ヘ
キサン：ＥｔＯＡｃ）し、４５０ｍｇ（４８％）の所望
の化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２４
（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０〜１．９（ｍ，
１０Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．６〜２．７
（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，４Ｈ），４．５４（ｍ，
１Ｈ），９．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０２５３】（工程８）：実施例４、工程３の生成物
（１．１４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）
に溶解し、０℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン
中の２．５Ｍ溶液の１．９ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加
え、この混合物を１０分間撹拌した。この溶液を次い
で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の工程７の生成物（４５０ｍ
ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。この混
合物を２時間撹拌し、次いでＮＨ4Ｃｌ（飽和）を加え
た。この混合物を抽出（ＥｔＯＡｃ）し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）し、真空下濃縮し、次いでクロマトグラフ（６
０：４０ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）し、６５０ｍｇ（８
３％）の標題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ１．１２〜１．５５（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ
＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７９
（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．５，３．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），２．７０（５重線，
Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｍ，４Ｈ），４．
７６（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，
１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，
１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．
７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１
Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７
９（ｓ，１Ｈ）。
【０２５４】実施例２４の生成物を以下に記載のように
処理し、実施例２４Ａ、２４Ｂ−１、２４Ｂ−２および
２４Ｃを得た：
【０２５５】
【化１０８】 （２４Ａ）：実施例２４の生成物（６５０ｍｇ、１．２
６ｍｍｏｌ）をアセトン（７．５ｍＬ）に溶解し、ＨＣ
ｌ（１Ｍ溶液の７．５ｍＬ）を加えた。この混合物を５
０℃で１６時間加熱した。ＮａＨＣＯ3（飽和）を加
え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出
物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空下濃縮し、クロマトグ
ラフ（１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）し、５９０ｍｇ
（９９％）の化合物２４Ａを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3）δ１．２〜１．５（ｍ，２Ｈ），１．４７
（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６５（ｍ，２
Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），
２．３〜２．５（ｍ，４Ｈ），２．７４（５重線，Ｊ＝
６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），６．５９
（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１
Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６
１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，
１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ）。
【０２５６】（２４Ｂ−１および２４Ｂ−２）：実施例
２４Ａの生成物（１００ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ4（３０ｍｇ）
を加えた。５分後、ＮａＨＣＯ3（飽和）を加え、そし
てこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥
（ＭｇＳＯ4）し、そして真空下濃縮した。分離用ＴＬ
Ｃ（４７．５：４７．５：５ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：
ＣＨ3ＯＨ）による精製により最も極性の低い異性体２
４Ｂ−１（１５ｍｇ、１５％）：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）δ１．１５〜１．４（ｍ，４Ｈ），１．４３
（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５〜１．７（ｍ，
３Ｈ），１．７５〜１．９５（ｍ，３Ｈ），２．３５〜
２．５（ｍ，２Ｈ），２．７２（５重線，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７５
（ｍ，１Ｈ），５．４６（Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），
６．６５（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．
６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．８
５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１
Ｈ）；および最も極性の高い異性体２４Ｂ−２（７０ｍ
ｇ、７０％）：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．９３
（ｍ，１Ｈ），１．０６〜１．４（ｍ，５Ｈ），１．４
３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．８５〜２．０５
（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．７０（５重
線，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），
４．７５（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．６４（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ
＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．７５Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），
７．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０
（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１
Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ）、を得た。
【０２５７】（２４Ｃ）：実施例２４Ａの生成物（３０
ｍｇ、０．０６３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶
解した。ＣＨ3ＭｇＢｒ（１Ｍ溶液の１５０μＬ）を加
えた。ＴＬＣは、より極性の高い化合物を示した。ＮＨ
4Ｃｌ（飽和）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出
した。抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして真空下濃
縮した。残渣を分離用ＴＬＣ（３０：７０ ヘキサン／
ＥｔＯＡｃ）により精製し、６ｍｇの所望の化合物を得
た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４８６（１００）。
【０２５８】同様の手順を使用し、以下の構造式の化合
物を調製した。ここで可変基は表で定義される通りであ
る：
【０２５９】
【表５】 以下の処方物は本発明の投薬形態のいくつかを例示す
る。各々において、「活性化合物」という用語は式Ｉの
化合物を示す。
【０２６０】 （実施例Ａ） （錠剤） 番号 成分 ｍｇ／錠剤 ｍｇ／錠剤 １ 活性化合物 １００ ５００ ２ ラクトース ＵＳＰ １２２ １１３ ３ 精製水中の１０％ペーストとして ３０ ４０ コーンスターチ、食品用 ４ コーンスターチ、食品用 ４５ ４０ ５ ステアリン酸マグネシウム ３ ７ 合計 ３００ ７００。
【０２６１】（製造方法） 項目番号１および２を適切なミキサーで１０〜１５分間
混合する。この混合物を項目番号３と共に粒状化する。
必要であれば、粗いふるい（例えば、１／４インチ、
０．６３ｃｍ）を通して、湿った顆粒をすりつぶす。湿
った顆粒を乾燥させる。必要があれば乾燥した顆粒をふ
るいにかけ、そして項目番号４と混合し、そして１０〜
１５分間混合する。項目番号５を添加し、そして１〜３
分間混合する。この混合物を適切なタブレットマシーン
で適当なサイズおよび重量に圧縮する。
【０２６２】 （実施例Ｂ） （カプセル） 番号 成分 ｍｇ／錠剤 ｍｇ／錠剤 １ 活性化合物 １００ ５００ ２ ラクトース ＵＳＰ １０６ １２３ ３ コーンスターチ、食品用 ４０ ７０ ４ ステアリン酸マグネシウムＮＦ ４ ７ 合計 ２５０ ７００。
【０２６３】（製造方法） 適切なブレンダー中で項目番号１、２、および３を１０
〜１５分間混合する。項目番号４を添加し、そして１〜
３分間混合する。この混合物を適切なカプセル化マシー
ンで適切な２片の硬ゼラチンカプセル中に充填する。
【０２６４】式Ｉの化合物の活性を以下の手順により決
定し得る。
【０２６５】（トロンビンレセプターアンタゴニストに
ついてのインビトロ試験の手順）： （［3Ｈ］ｈａＴＲＡＰの調製） Ａ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）（Ｉ2−Ｙ）−Ｎ
Ｈ2（１．０３ｍｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５．０７
ｍｇ）をＤＭＦ（２５０μｌ）およびジイソプロピルエ
チルアミン（１０μｌ）に懸濁した。この容器をトリチ
ウムラインに取り付け、液体窒素中で凍結させ、排気し
た。トリチウムガス（３４２ｍＣｉ）を次いでフラスコ
に添加し、室温で２時間撹拌した。反応完了時に、過剰
のトリチウムを除去し、反応したペプチド溶液をＤＭＦ
（０．５ｍｌ）で希釈し、濾過して触媒を除去した。粗
ペプチドの収集されたＤＭＦ溶液を水で希釈し、凍結乾
燥して不安定なトリチウムを除去した。固体のペプチド
を水に再溶解し、そして凍結乾燥プロセスを繰り返し
た。トリチル化ペプチド（［3Ｈ］ｈａＴＲＡＰ）を
０．５ｍｌの０．１％水性ＴＦＡに溶解し、そして以下
の条件を使用するＨＰＬＣにより精製した：カラム，Ｖ
ｙｄａｃ Ｃ１８，２５ｃｍ×９．４ｍｍ Ｉ．Ｄ．；
移動相，（Ａ）水中の０．１％ＴＦＡ，（Ｂ）ＣＨ3Ｃ
Ｎ中の０．１％ＴＦＡ；勾配，（Ａ／Ｂ）３０分に亘っ
て１００／０〜４０／６０；流速，５ｍｌ／分；検出，
２１５ｎｍでのＵＶ。［3Ｈ］ｈａＴＲＡＰの放射化学
純度はＨＰＬＣにより分析した場合９９％であった。１
８．４Ｃｉ／ｍｍｏｌの比活性で１４．９ｍＣｉのバッ
チを得た。
【０２６６】（血小板膜の調製） 血小板膜は、Ｎａｔａｒａｊａｎらの方法（Ｎａｔａｒ
ａｊａｎら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅ
ｉｎ Ｒｅｓ．４５：１４５−１５１（１９９５））の
改変を使用して、４８時間以内に収集した ｔｈｅ Ｎ
ｏｒｔｈ Ｊｅｒｓｅｙ Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｎｔｅｒ
（Ｅａｓｔ Ｏｒａｎｇｅ，ＮＪ）より得た２０単位の
血小板濃縮物から調製した。全ての工程は、承認された
バイオハザード安全条件のもと、４℃で実施された。血
小板を１００×ｇで２０分間、４℃で遠心分離し、赤血
球を除去した。上清をデカントし、そして３０００×ｇ
で１５分間遠心分離し、血小板をペレット化した。血小
板を１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１５０
ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＥＤＴＡに再懸濁して全容量
を２００ｍｌとし、４４００×ｇで１０分間遠心分離し
た。この工程をさらに２回繰り返した。血小板を５ｍＭ
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．５、５ｍＭ ＥＤＴＡに
再懸濁して約３０ｍｌの最終容量とし、Ｄｏｕｎｃｅホ
モジナイザーで２０ストロークでホモジナイズした。膜
を４１，０００×ｇでペレット化し、４０〜５０ｍｌの
２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１ｍＭ Ｅ
ＤＴＡ、０．１ｍＭ ジチオトレイトールに再懸濁し、
１０ｍｌのアリコートを液体Ｎ2中で凍結し、−８０℃
で保存した。膜調製を完了させるため、アリコートを解
凍し、プールし、Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザーで５スト
ロークでホモジナイズした。膜をペレット化し、１０ｍ
Ｍ トリエタノールアミン−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍ
Ｍ ＥＤＴＡ中で３回洗浄し、２０〜２５ｍｌの５０ｍ
Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣ
ｌ2、１ｍＭ ＥＧＴＡおよび１％ＤＭＳＯに再懸濁し
た。膜のアリコートを液体Ｎ2中で凍結し、−８０℃で
保存した。膜は少なくとも３ヶ月間安定であった。２０
単位の血小板濃縮物は典型的には、２５０ｍｇの膜タン
パク質を生じた。タンパク質濃度はＬｏｗｒｙアッセイ
（Ｌｏｗｒｙら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９３：
２６５−２７５（１９５１））により決定した。
【０２６７】（ハイスループットトロンビンレセプター
放射性リガンド結合アッセイ） Ａｈｎらのトロンビンレセプター放射性リガンド結合ア
ッセイ（Ａｈｎら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５
１：３５０〜３５６（１９９７））の改変を使用してト
ロンビンレセプターアンタゴニストをスクリーニングし
た。このアッセイを９６ウェルのＮｕｎｃプレート（カ
タログＮｏ．２６９６２０）において２００μｌの最終
アッセイ容量で実施した。血小板膜および［3Ｈ］ｈａ
ＴＲＡＰを、結合緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣ
ｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭ ＥＧ
ＴＡ、０．１％ＢＳＡ）中で、それぞれ、０．４ｍｇ／
ｍｌおよび２２．２ｎＭに希釈した。試験化合物のスト
ック溶液（１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）をさらに１０
０％ＤＭＳＯで希釈した。他で指示しない限り、１０μ
ｌの希釈した化合物溶液および９０μｌの放射性リガン
ド（５％ＤＭＳＯ中、１０ｎＭの最終濃度）を各ウェル
に加え、１００μｌの膜（４０μｇタンパク質／ウェ
ル）を添加することにより反応を開始した。この結合は
５％ＤＭＳＯにより有意には阻害されなかった。化合物
を３つの濃度（０．１、１および１０μＭ）で試験し
た。プレートをカバーし、Ｌａｂ−Ｌｉｎｅ Ｔｉｔｅ
ｒ Ｐｌａｔｅ Ｓｈａｋｅｒにより室温で１時間穏や
かにボルテックス混合（ｖｏｒｔｅｘ−ｍｉｘ）した。
Ｐａｃｋａｒｄ ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃフィル
タープレートを０．１％ポリエチレンイミン中で少なく
とも１時間浸漬した。インキュベートした膜をＰａｃｋ
ａｒｄ ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅ ＵｎｉｖｅｒｓａｌＨ
ａｒｖｅｓｔｅｒを使用して収集し、３００μｌの氷冷
した５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍ
Ｍ ＭｇＣｌ2、１ｍＭ ＥＧＴＡで素早く４回洗浄し
た。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０シンチレーションカクテ
ル（２５μｌ）を各ウェルに加え、このプレートをＰａ
ｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ
Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒ中でカ
ウントした。特異的結合は、全結合から、過剰（５０μ
Ｍ）の非標識ｈａＴＲＡＰの存在下で観察される非特異
的結合を引いたものとして定義される。化合物による［
3Ｈ］ｈａＴＲＡＰのトロンビンレセプターに対する結
合の阻害％を以下の関係式から計算した：
【０２６８】
【数１】 （材料） Ａ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）Ｙ−ＮＨ2および
Ａ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）（Ｉ2−Ｙ）−Ｎ
Ｈ2は、ＡｎａＳｐｅｃ Ｉｎｃ．（Ｓａｎ Ｊｏｓ
ｅ，ＣＡ）によりカスタム合成した。これらのペプチド
の純度は＞９５％であった。トリチウムガス（９７％）
はＥＧ＆Ｇ Ｍｏｕｎｄ、Ｍｉａｍｉｓｂｕｒｇ Ｏｈ
ｉｏから購入した。引き続いて、このガスをＩＮ／ＵＳ
Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．Ｔｒｉｓｏｒｂｅｒに充填
し、貯蔵した。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０シンチレーシ
ョンカクテルはＰａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
Ｃｏ．から入手した。
【０２６９】（カニクイザル全血におけるエクスビボ
（ｅｘ−ｖｉｖｏ）血小板凝集のためのプロトコール） （薬物投与および血液収集）： 椅子に座らせた意識のあるカニクイザルを３０分間平衡
化させる。試験薬物を注入するためニードルカテーテル
を上腕静脈に挿入する。別のニードルカテーテルを他の
上腕または伏在静脈に挿入し、血液サンプリングのため
に使用した。化合物を経口投与する実験では、ひとつの
カテーテルのみを使用する。ベースラインの血液サンプ
ル（１〜２ｍｌ）を、抗凝固薬（ａｎｔｉｃｏａｃｕｌ
ａｎｔ）としてトロンビンインヒビターのＣＶＳ２１３
９（１００μｇ／０．１ｍｌ生理食塩水）を含有するバ
キュテーナー（ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ）チューブに収集
する。薬物を次いで、３０分間にわたって静脈内に注入
する。血液サンプル（１ｍｌ）を、薬物注入中の５、１
０、２０、３０分および薬剤注入終了の３０、６０、９
０分後に収集する。ＰＯ実験では、胃管栄養法カニュー
レを使用して動物に薬物を投薬する。血液サンプルを投
薬後、０、３０、６０、９０、１２０、１８０、２４
０、３００、３６０分で収集する。０．５ｍｌの血液を
全血凝集のために使用し、そして他の０．５ｍｌを、薬
物またはその代謝物の血漿濃度を決定するために使用す
る。凝集は以下に記載のように血液サンプルの収集後す
ぐに実施する。
【０２７０】（全血凝集）： ０．５ｍｌの血液サンプルを０．５ｍｌの生理食塩水に
添加し、Ｃｈｒｏｎｏｌｏｇ全血血小板凝集計中で３７
℃まで加温する。同時に、インピーダンス電極を生理食
塩水中で３７℃まで加温する。撹拌子と共に血液サンプ
ルを、加熱ブロックのウェル中に配置し、インピーダン
ス電極を血液サンプル中に配置し、収集ソフトウェアを
開始した。このソフトウェアを、ベースラインが安定す
るまで作動させ、次いで２０Ωの校正チェックを実施す
る。２０Ωは、コンピュータソフトウェアにより生じる
グラフィック上の４ブロックに等しい。アゴニスト（ｈ
ａＴＲＡＰ）を調整可能な容積ピペット（５〜２５μ
ｌ）で添加し、凝集曲線を１０分間記録する。アゴニス
トの後、６分に最大凝集となる値が記録された。
【０２７１】（インビトロ血小板凝集の手順）： 血小板凝集研究を、Ｂｅｄｎａｒらの方法（Ｂｅｄｎａ
ｒ，Ｂ．，Ｃｏｎｄｒａ，Ｃ．，Ｇｏｕｌｄ，Ｒ．
Ｊ．，およびＣｏｎｎｏｌｌｙ、Ｔ．Ｍ．，Ｔｈｒｏ
ｍ．Ｒｅｓ．，７７：４５３〜４６３（１９９５））に
従って実施した。血液を、少なくとも７日間アスピリン
を摂取していない健常なヒト被験体から、抗凝固薬とし
てＡＣＤを使用して静脈穿刺によって得た。血小板の豊
富な血漿を１００×ｇで１５分間１５℃で遠心分離して
調製した。血小板を３０００×ｇでペレット化し、１ｍ
Ｍ ＥＧＴＡおよび２０μｇ／ｍｌのアピラーゼを含有
する緩衝化生理食塩水中で２回洗浄して凝集を阻害し
た。凝集を０．２ｍｇ／ｍｌのヒトフィブリノーゲンを
補充した緩衝化生理食塩水中、室温で実施した。試験化
合物および血小板を９６ウェルの平底プレート中で６０
分間プレインキュベートした。０．３μＭのｈａＴＲＡ
Ｐまたは０．１Ｕ／ｍｌのトロンビンを添加して凝集を
開始し、そしてこの混合物をＬａｂ Ｌｉｎｅ Ｔｉｔ
ｅｒ Ｐｌａｔｅ Ｓｈａｋｅｒ（速度７）を使用して
素早くボルテックスした。凝集パーセントを、Ｓｐｅｃ
ｔｒｏｍａｘ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒにおいて４０
５ｎｍで増加する光透過率としてモニターした。
【０２７２】（インビボ抗腫瘍の手順）： ヒト乳癌モデルの試験をヌードマウスにおいてＳ．Ｅｖ
ｅｎ−Ｒａｍら，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，
４，８（１９８８）９０９〜９１４頁に報告された手順
に従って実施する。
【０２７３】上記の試験手順を使用して、インビトロト
ロンビンレセプターアンタゴニストアッセイにおいて、
本発明の化合物は、約４〜２０００ｎＭの範囲のＩＣ50
値（すなわち、トロンビンレセプターの５０％阻害が観
察される濃度）を有することが見出され、好ましい化合
物は約４〜１００ｎＭの範囲のＩＣ50値を有する。
【０２７４】インビトロ血小板凝集阻害（ＰＡＩ）アッ
セイにおいて、試験された化合物は６７〜１０００ｎＭ
の範囲のＩＣ50値を有することが見出された。エクスビ
ボＣ．Ｍｏｎｋｅｙ全血ＰＡＩにおいて、ひとつの試験
された化合物が３ｍｐｋで１００％の凝集を示し（共溶
媒としてβヒドロキシプロピルシクロデキストリン中で
経口）、別の化合物は１０ｍｐｋ（５％デキストロース
中で３０分にわたってｉ．ｖ．注入）で１００％の凝集
を示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/497 Ａ６１Ｋ 31/497 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/04 9/04 9/06 9/06 9/10 9/10 １０１ １０１ 9/12 9/12 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 405/14 Ｃ０７Ｄ 405/14 409/14 409/14 413/06 413/06 417/14 417/14 471/04 １１２ 471/04 １１２ 491/056 491/056 493/10 493/10 (72)発明者 チャカラマニル， サミュエル アメリカ合衆国 ニュージャージー 08816， イースト ブランズウィック, ストラットフォード ロード 790 (72)発明者 アズベロン， セオドロス アメリカ合衆国 ニュージャージー 07052， ウエスト オレンジ， スト ーン ドライブ 17 (72)発明者 ザイア， ヤン アメリカ合衆国 ニュージャージー 08820， エジソン， クリスティー ストリート 137 (72)発明者 ドラー， ダリオ アメリカ合衆国 ペンシルベニア 19454， ノース ウェールズ， フィ リー ドライブ 186 (72)発明者 クラスビー， マーティン シー. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07076， スコッチ プレインズ， ス プルース ミル レーン 231 (72)発明者 クザーニエッキ， マイケル エフ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07060， ウォッチュング， ギルダー スリーブ プレイス 30 (56)参考文献 特開 昭61−215384（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−141574（ＪＰ，Ａ) 米国特許4486445（ＵＳ，Ａ) 米国特許3883564（ＵＳ，Ａ) 米国特許3773792（ＵＳ，Ａ) 国際公開95／001950（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 405/06 C07D 405/14 C07D 409/14 C07D 413/06 C07D 417/14 C07D 471/04 C07D 491/056 C07D 493/10 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の構造式で表される化合物 【化１】 またはその薬学的に受容可能な塩：ここで、 結合 【化１０９】 は、単結合または二重結合を表し； 結合 【化１１０】 は、単結合を表すか、または結合が存在しないことを表
    し； ｎは、０であり； Ｑは 【化２】 であり、ここで、ｎ１およびｎ２は独立して、０〜２で
    あり、但しｎ１およびｎ２の合計は２であり；または該
    結合 【化１１１】 が単結合である場合、Ｑはまた、融合Ｒ−置換フェニル
    もしくはフリルであり； Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキ
    シ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜
    Ｃ６）ジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
    −ＣＯＲ１６、−ＣＯＯＲ１７、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ
    ２Ｒ１６、−ＮＲ１６ＣＯＲ１６ａ、−ＮＲ１６ＣＯＯ
    Ｒ１６ａ、−ＮＲ１６ＣＯＮＲ４Ｒ５、フルオロ−（Ｃ
    １〜Ｃ６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキ
    ル、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ６
    シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール（Ｃ
    １〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニ
    ル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロ
    アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ１
    〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
    アリールおよびチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群
    から独立して選択される１〜３個の置換基であり； Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
    フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ１〜
    Ｃ６）アルキル、トリフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキ
    ル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニ
    ル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２
    〜Ｃ６）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）ア
    ルキル、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒ
    ドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜
    Ｃ６）アルキル、アリールおよびチオ（Ｃ１〜Ｃ６）ア
    ルキルからなる群から選択されるか；またはＲ１および
    Ｒ２は一緒になって、＝Ｏ基を形成し； Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｓ
    ＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ
    （Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲ
    ン、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ
    １〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アル
    キル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニ
    ル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２
    〜Ｃ６）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）ア
    ルキル、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒ
    ドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜
    Ｃ６）アルキル、アリールまたはチオ（Ｃ１〜Ｃ６）ア
    ルキルであり； Ｈｅｔは、ピリジル、キノリル、ピリミジル、チアゾリ
    ル、ピラジニル、インドリル、キノキサリニル、ピリダ
    ジニル、ベンゾオキサゾリル、フェナントロリニル、ベ
    ンゾキノリニル、ベンズイミダゾリルまたはベンズイソ
    キノリニルであり、ここで環の窒素はＣ１〜Ｃ４アルキ
    ル基を有する４級の基またはＮ−オキシドを形成し得、
    ここでＨｅｔは炭素原子環メンバーによりＢに結合して
    おり、そしてここで該Ｈｅｔ基は、以下からなる群から
    独立して選択される１〜４個の置換基、Ｗで置換され
    る：Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）
    アルキル；ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；トリフ
    ルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロ
    アルキル；ヘテロシクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル
    またはＣ２〜Ｃ６アルケニルで置換されたヘテロシクロ
    アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｒ２１−アリール
    （Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；Ｒ２１−アリール−（Ｃ２〜
    Ｃ６）アルケニル；ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アル
    キル；ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル；ヒ
    ドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ジヒドロキシ（Ｃ１
    〜Ｃ６）アルキル；アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；
    （Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキ
    ル；ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−アミノ（Ｃ１〜
    Ｃ６）アルキル；チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；Ｃ１〜
    Ｃ６アルコキシ；Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ；ハロゲ
    ン；−ＮＲ４Ｒ５；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＣＯＯＲ１７；
    −ＣＯＲ１６；−ＯＳＯ２ＣＦ３；−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ
    Ｆ３；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４
    Ｒ５；−ＯＣＨＲ６−フェニル；フェノキシ−（Ｃ１〜
    Ｃ６）アルキル；−ＮＨＣＯＲ１６；−ＮＨＳＯ２Ｒ
    １６；ビフェニル；−ＯＣ（Ｒ６）２ＣＯＯＲ７；−Ｏ
    Ｃ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｃ１〜Ｃ６）アル
    コキシ；以下で置換されるＣ１〜Ｃ６アルコキシ：（Ｃ
    １〜Ｃ６）アルキル、アミノ、−ＯＨ、ＣＯＯＲ１７、
    −ＮＨＣＯＯＲ１７、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、アリール、１
    〜３個の置換基で置換されるアリール（該置換基は以下
    からなる群から独立して選択される：ハロゲン、−ＣＦ
    ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよび
    −ＣＯＯＲ１７）、隣接する炭素がメチレンジオキシ基
    を有する環を形成するアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５
    ならびにヘテロアリール；Ｒ２１−アリール；隣接する
    炭素がメチレンジオキシ基を有する環を形成するアリー
    ル；ヘテロアリール；１〜４個の置換基で置換されるヘ
    テロアリール（該置換基は以下からなる群から選択され
    る：ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アル
    キル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アミノ、ジ−（（Ｃ１
    〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、ヒ
    ドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨＯおよびフェ
    ニル）；ならびに隣接する炭素原子がＣ３〜Ｃ５アルキ
    レン基またはメチレンジオキシ基を有する環を形成する
    ヘテロアリール； Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
    フェニル、ベンジルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルか
    らなる群から選択されるか、またはＲ４およびＲ５は共
    に、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（Ｃ
    Ｈ２）２ＮＲ７−（ＣＨ２）２−でありそしてそれらが
    結合する窒素と共に環を形成し； Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはフェニルからな
    る群から独立して選択され； Ｒ７は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり； Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、Ｒ１および−Ｏ
    Ｒ１からなる群から選択され（但し、該結合 【化１１２】 が二重結合である場合、Ｒ１０は存在せず、そして環Ｑ
    が芳香族である場合、Ｒ１０およびＲ１１は存在しな
    い）； Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲンま
    たはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり； Ｂは、−（ＣＨ２）ｎ３−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ
    （Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、シスまたはトラ
    ンス−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）
    ｎ５あるいは−（ＣＨ２）ｎ４Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ５−
    であり、ここでｎ３は０〜５であり、ｎ４およびｎ５は
    独立して、０〜２であり、そしてＲ１２およびＲ１２ａ
    は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲンか
    らなる群から選択され； 該結合 【化１１３】 が単結合を表す場合、Ｘは−Ｏ−または−ＮＲ６−であ
    り、あるいは該結合が存在しない場合、Ｘは−ＯＨまた
    は−ＮＨＲ２０であり； 該結合 【化１１４】 が単結合を表す場合、Ｙは＝Ｏ、＝Ｓ、（Ｈ、Ｈ）、
    （Ｈ、ＯＨ）または（Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）であ
    り、あるいは該結合が存在しない場合、Ｙは＝Ｏ、
    （Ｈ、Ｈ）、（Ｈ、ＯＨ）、（Ｈ、ＳＨ）または（Ｈ、
    Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）であり； Ｒ１５は、該結合 【化１１５】 が単結合を表す場合、存在せず、そして該結合が存在し
    ない場合、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ１８Ｒ１９
    または−ＯＲ１７であり；あるいは、Ｙは 【化４】 であり、そしてＲ１５はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルで
    あり； Ｒ１６およびＲ１６ａは独立して、Ｃ１〜Ｃ６低級アル
    キル、フェニルまたはベンジルからなる群から選択さ
    れ； Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ
    ６アルキル、フェニル、ベンジルからなる群から選択さ
    れ； Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジ
    ル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−ＳＯ２Ｒ６であり； Ｒ２１は、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−Ｎ
    Ｏ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
    （Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）
    アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
    （Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキ
    ル、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−アミノ（Ｃ１〜
    Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキ
    ル、−ＣＯＯＲ１７、−ＣＯＲ１７、−ＮＨＣＯ
    Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６および−ＮＨＳＯ２ＣＨ２
    ＣＦ３からなる群から独立して選択される１〜３個の置
    換基であり；そしてＺは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、
    −Ｃ（＝ＮＯＲ１７）−または−Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−
    であり、ここでＲ１３およびＲ１４は、それらが結合す
    る炭素と共に、３〜６個の炭素のスピロシクロアルキル
    基、または２〜５個の炭素原子ならびにＯ、ＳおよびＮ
    からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子からな
    る３〜６員のスピロヘテロシクロアルキル基を形成す
    る。
  2. 【請求項２】 以下の構造式で表される化合物 【化１１６】 またはその薬学的に受容可能な塩：ここで、 結合 【化１１７】 は、単結合または二重結合を表し； 結合 【化１１８】 は、単結合を表すか、または結合が存在しないことを表
    し； ｎは、０であり； Ｑは 【化１１９】 であり、ここで、ｎ１およびｎ２は独立して、０〜２で
    あり、但しｎ１およびｎ２の合計は２であり；または該
    結合 【化１２０】 が単結合である場合、Ｑはまた、融合Ｒ−置換フェニル
    もしくはフリルであり； Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ
    および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立し
    て選択される１〜３個の置換基であり； Ｒ１およびＲ２は独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキ
    ルからなる群から選択されるか；またはＲ１およびＲ２
    は一緒になって、＝Ｏ基を形成し； Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、Ｃ１〜Ｃ６アルキ
    ル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）ア
    ルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであ
    り； Ｈｅｔは、ピリジル、キノリル、ピリミジル、チアゾリ
    ル、ピラジニル、インドリル、キノキサリニル、ピリダ
    ジニル、ベンゾオキサゾリル、フェナントロリニル、ベ
    ンゾキノリニル、ベンズイミダゾリルまたはベンズイソ
    キノリニルであり、ここで環の窒素はＣ１〜Ｃ４アルキ
    ル基を有する４級の基またはＮ−オキシドを形成し得、
    ここでＨｅｔは炭素原子環メンバーによりＢに結合して
    おり、そしてここで該Ｈｅｔ基は、以下からなる群から
    独立して選択される１〜４個の置換基、Ｗで置換され
    る：Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）
    アルキル；ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；トリフ
    ルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロ
    アルキル；ヘテロシクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル
    またはＣ２〜Ｃ６アルケニルで置換されたヘテロシクロ
    アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｒ２１−アリール
    （Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；Ｒ２１−アリール−（Ｃ２〜
    Ｃ６）アルケニル；ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アル
    キル；ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル；ヒ
    ドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ジヒドロキシ（Ｃ１
    〜Ｃ６）アルキル；アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；
    （Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキ
    ル；ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−アミノ（Ｃ１〜
    Ｃ６）アルキル；チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；Ｃ１〜
    Ｃ６アルコキシ；Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ；ハロゲ
    ン；−ＮＲ４Ｒ５；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＣＯＯＲ１７；
    −ＣＯＲ１６；−ＯＳＯ２ＣＦ３；−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ
    Ｆ３；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４
    Ｒ５；−ＯＣＨＲ６−フェニル；フェノキシ−（Ｃ１〜
    Ｃ６）アルキル；−ＮＨＣＯＲ１６；−ＮＨＳＯ２Ｒ
    １６；ビフェニル；−ＯＣ（Ｒ６）２ＣＯＯＲ７；−Ｏ
    Ｃ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｃ１〜Ｃ６）アル
    コキシ；以下で置換されるＣ１〜Ｃ６アルコキシ：（Ｃ
    １〜Ｃ６）アルキル、アミノ、−ＯＨ、ＣＯＯＲ１７、
    −ＮＨＣＯＯＲ１７、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、アリール、１
    〜３個の置換基で置換されるアリール（該置換基は以下
    からなる群から独立して選択される：ハロゲン、−ＣＦ
    ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよび
    −ＣＯＯＲ１７）、隣接する炭素がメチレンジオキシ基
    と共に環を形成するアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５な
    らびにヘテロアリール；Ｒ２１−アリール；隣接する炭
    素がメチレンジオキシ基と共に環を形成するアリール；
    ヘテロアリール；１〜４個の置換基で置換されるヘテロ
    アリール（該置換基は以下からなる群から選択される：
    ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキ
    ル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アミノ、ジ−（（Ｃ１〜
    Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、ヒド
    ロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨＯおよびフェニ
    ル）；ならびに隣接する炭素原子がＣ３〜Ｃ５アルキレ
    ン基またはメチレンジオキシ基と共に環を形成するヘテ
    ロアリール； Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
    フェニル、ベンジルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルか
    らなる群から選択されるか、またはＲ４およびＲ５は一
    緒になって、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−また
    は−（ＣＨ２）２ＮＲ７−（ＣＨ２）２−でありそして
    それらが結合する窒素と共に環を形成し； Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはフェニルからな
    る群から独立して選択され； Ｒ７は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり； Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、Ｒ１および−Ｏ
    Ｒ１からなる群から選択され（但し、該結合 【化１２１】 が二重結合である場合、Ｒ１０は存在せず、そして環Ｑ
    が芳香族である場合、Ｒ１０およびＲ１１は存在しな
    い）； Ｒ９は、Ｈ、ＯＨまたはハロゲンであり； Ｂは、−（ＣＨ２）ｎ３−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ
    （Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、シスまたはトラ
    ンス−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）
    ｎ５あるいは−（ＣＨ２）ｎ４Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ５−
    であり、ここでｎ３は０〜５であり、ｎ４およびｎ５は
    独立して、０〜２であり、そしてＲ１２およびＲ１２ａ
    は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲンか
    らなる群から選択され； 該結合 【化１２２】 が単結合を表す場合、Ｘは−Ｏ−または−ＮＲ６−であ
    り、あるいは該結合が存在しない場合、Ｘは−ＯＨまた
    は−ＮＨＲ２０であり； 該結合 【化１２３】 が単結合を表す場合、Ｙは＝Ｏ、＝Ｓ、（Ｈ，Ｈ）、
    （Ｈ，ＯＨ）または（Ｈ，Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）であ
    り、あるいは該結合が存在しない場合、Ｙは＝Ｏ、
    （Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ）、（Ｈ，ＳＨ）または（Ｈ，
    Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）であり； 該結合 【化１２４】 が単結合を表す場合、Ｒ１５は、存在せず、そして該結
    合が存在しない場合、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ
    １８Ｒ１９または−ＯＲ１７であり；あるいは、Ｙは 【化１２５】 であり、そしてＲ１５はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルで
    あり； Ｒ１６およびＲ１６ａは独立して、Ｃ１〜Ｃ６低級アル
    キル、フェニルまたはベンジルからなる群から選択さ
    れ； Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ
    ６アルキル、フェニル、ベンジルからなる群から選択さ
    れ； Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジ
    ル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−ＳＯ２Ｒ６であり； Ｒ２１は、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−Ｎ
    Ｏ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
    （Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）
    アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
    （Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキ
    ル、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−アミノ（Ｃ１〜
    Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキ
    ル、−ＣＯＯＲ１７、−ＣＯＲ１７、−ＮＨＣＯ
    Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＦ
    ３、水素、ＣＮ、−ＳＯ２ＮＨ２、および−ＳＯ２（Ｃ
    １〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される
    １〜３個の置換基であり；そして Ｚは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯ
    Ｒ１７）−または−Ｃ（Ｒ１ ３Ｒ１４）−であり、ここ
    でＲ１３およびＲ１４は、それらが結合する炭素と共
    に、３〜６個の炭素のスピロシクロアルキル基、または
    ２〜５個の炭素原子ならびにＯ、ＳおよびＮからなる群
    から選択される１〜２個のヘテロ原子からなる３〜６員
    のスピロヘテロシクロアルキル基を形成する。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の化合物であって、該化
    合物は以下 【化１２６】 からなる群から選択される、化合物。
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