KR100393492B1 - 트롬빈 수용체 길항제 - Google Patents

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Abstract

화학식 Ⅰ의 헤테로사이클릭-치환된 트리사이클릭 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 뿐만 아니라 이들을 함유하는 약제학적 조성물, 및 화학식 Ⅰ의 화합물을 투여하여 혈전증, 아테롬성 동맥 경화증, 재발협착증, 고혈압, 협심증, 부정맥, 심부전 및 암 관련 질환을 치료하는 방법이 기재되어 있다.
화학식 Ⅰ
위의 화학식 Ⅰ에서,
단일 점선은 임의의 이중결합을 나타내고,
이중 점선은 임의의 단일 결합을 나타내며,
n은 0 내지 2이고,
Q는 임의로 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며,
Het는 임의로 치환된 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로방향족 그룹이고,
B는 -(CH2)n3-[여기서, n3은 0 내지 5이다], -CH2-O-, -CH2S-, -CH2-NR6, -C(O)NR6-, -NR6C(O)-,, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐이며,
X는 이중 점선이 단일 결합인 경우에 -O- 또는 -NR6-이거나, 단일 결합이 부재하는 경우에 -OH 또는 -NHR20이며,
Y는 이중 점선이 단일 결합인 경우에 =O, =S, (H, H), (H, OH) 또는 (H, C1-C6알콕시)이거나, 단일 결합이 부재하는 경우에 =O, (H, H), (H, OH), (H, SH) 또는 (H, C1-C6알콕시)이며,
R15는 이중 점선이 단일 결합인 경우에 부재하고, 결합이 부재하는 경우에 H, -NR18R19또는 -OR17이거나,
Y는또는이고,
R15는 H 또는 C1-C6알킬이다.

Description

트롬빈 수용체 길항제{Thrombin receptor antagonists}
본 발명은 치환된 트리사이클릭 트롬빈 수용체 길항제, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 및 혈전증, 아테롬성 동맥 경화증, 재발협착증, 고혈압, 협심증, 부정맥, 심부전, 뇌허혈 및 암 관련 질환의 치료에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.
트롬빈은 상이한 세포 유형 속에서 다양한 활성을 갖는 것으로 공지되어 있으며 트롬빈 수용체는 사람 혈소판, 혈관 평활근 세포, 내피 세포 및 섬유아 세포 등의 세포 유형 속에 존재하는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 트롬빈 수용체 길항제는 혈전 질환, 염증성 질환, 아테롬성 동맥 경화 질환 및 섬유 증식성 질환 뿐만 아니라 트롬빈과 이의 수용체가 병리학적 역할을 하는 기타 질환에 유용할 것으로 기대되고 있다.
트롬빈 수용체 길항제 펩티드는 트롬빈 수용체의 아미노산의 치환과 관련된 구조-활성 연구에 기초하여 확인되고 있다. 테트라펩티드와 펜타펩티드는 강력한 트롬빈 수용체 길항제(예: N-트랜스-신나모일-p-플루오로Phe-p-구아니디노Phe-Leu-Arg-NH2및 N-트랜스-신나모일-p-플루오로Phe-p-구아니디노Phe-Leu-Arg-Arg-NH2)로서 문헌[참조: Bernatowicz et al.,J. Med. Chem.,39(1996), p. 4879-4887]에 기재되어 있다. 펩티드 트롬빈 수용체 길항제는 또한 1994년 2월 17일에 공개된 국제 공개특허공보 제WO 94/03479호에도 기재되어 있다.
화학식의 피페리딘 알칼로이드인 힘바신(Himbacine)은 무스카린 수용체 길항제로서 확인되고 있다. (+)-힘바신의 전체 합성 과정이 문헌[참조: Chackalamannil et al.,J. Am. Chem Soc.,118(1996), p. 9812-9813]에 기재되어 있다
발명의 요약
본 발명은 화학식 Ⅰ의 트롬빈 수용체 길항제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다:
위의 화학식 Ⅰ에서,
단일 점선은 임의의 이중결합을 나타내고,
이중 점선은 임의의 단일 결합을 나타내며,
n은 0 내지 2이고,
Q는 화학식{여기서, n1및 n2는 독립적으로 0 내지 2이고, R은 H, C1-C6알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)디알킬아미노, (C1-C6)알콕시, -COR16[여기서, R16은 C1-C6저급 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다], -COOR17[여기서, R17은 H, C1-C6알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다], -SOR16, -SO2R16, -NR16COR16a[여기서, R16a는 C1-C6저급 알킬, 페닐 또는 벤질로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다], -NR16COOR16a, -NR16CONR4R5[여기서, R16및 R16a는 독립적으로 위에서 정의한 바와 같고, R4및 R5는 H, C1-C6알킬, 페닐, 벤질 및 C3-C6사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, R4와 R5가 함께 -(CH2)4-, -(CH2)5- 또는 -(CH2)2NR7-(CH2)2-이거나<여기서, R7은 H 또는 (C1-C6)알킬이다>, 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 환을 형성한다], 플루오로-(C1-C6)알킬, 디플루오로(C1-C6)알킬, 트리플루오로(C1-C6)알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C6알케닐, 아릴(C1-C6)알킬, 아릴(C2-C6)알케닐, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C2-C6)알케닐, 하이드록시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬, 아릴 및 티오(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이다}의 라디칼이거나, 이중결합이 부재하는 경우, 융합된 R-치환된 아릴 또는 R-치환된 헤테로아릴이고,
R1및 R2는 H, C1-C6알킬, 플루오로(C1-C6)알킬, 디플루오로(C1-C6)알킬, 트리플루오로(C1-C6)알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C6알케닐, 아릴(C1-C6)알킬, 아릴(C2-C6)알케닐, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C2-C6)알케닐, 하이드록시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬, 아릴 및 티오(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, R1과 R2가 함께 =O 그룹을 형성하고,
R3은 H, 하이드록시, C1-C6알콕시, -SOR16, -SO2R17, -C(O)OR17[여기서, R16및 R17은 위에서 정의한 바와 같다], -C(O)NR18R19[여기서, R18및 R19는 H, C1-C6알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다], C1-C6알킬, 할로겐, 플루오로-(C1-C6)알킬, 디플루오로(C1-C6)알킬, 트리플루오로(C1-C6)알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C6알케닐, 아릴(C1-C6)알킬, 아릴(C2-C6)알케닐, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C2-C6)알케닐, 하이드록시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬, 아릴 또는티오(C1-C6)알킬이며,
Het는 1 내지 13개의 탄소원자와 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자로 구성되는 원자수 5 내지 14의 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로방향족 그룹이며, 환 질소는 C1-C4알킬 그룹과 함께 N-옥사이드 또는 4급 그룹을 형성할 수 있고, Het는 탄소원자 환 구성원에 의해 B에 결합되며, Het 그룹은 1 내지 4개의 W 치환체로 치환되고, 치환체 W는 H, C1-C6알킬, 플루오로(C1-C6)알킬, 디플루오로(C1-C6)알킬, 트리플루오로(C1-C6)알킬, C3-C6사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-C6알킬 또는 C2-C6알케닐로 치환된 헤테로사이클로알킬, C2-C6알케닐, R21-아릴(C1-C6)알킬, R21-아릴(C2-C6)-알케닐[여기서, R21은 독립적으로 -CF3, -OCF3, 할로겐, -NO2, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, (C1-C6)알킬아미노, 디((C1-C6)알킬)아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 디-((C1-C6)알킬)-아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시-(C1-C6)알킬, -COOR17, -COR17, -NHCOR16, NHSO2R16<여기서, R16및 R17은 위에서 정의한 바와 같다> 및 -NHSO2CH2CF3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이다], 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C2-C6)알케닐, 하이드록시(C1-C6)알킬, 디하이드록시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 디-((C1-C6)알킬)-아미노(C1-C6)알킬, 티오(C1-C6)알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐옥시, 할로겐, -NR4R5[여기서, R4및 R5는 위에서 정의한 바와 같다], -CN, -OH, -COOR17, -COR16, -OSO2CF3, -CH2OCH2CF3, (C1-C6)알킬티오, -C(O)NR4R5, -OCHR6-페닐, 페녹시-(C1-C6)알킬, -NHCOR16, -NHSO2R16, 비페닐, -OC(R6)2COOR7, -OC(R6)2C(O)NR4R5[여기서, R6은 H, C1-C6알킬 또는 페닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, R4, R5, R7, R16및 R17은 위에서 정의한 바와 같다], (C1-C6)알콕시이거나 치환체인 (C1-C6)알킬, 아미노, -OH, COOR17, -NHCOOR17, -CONR4R5[여기서, R4, R5및 R17은 위에서 정의한 바와 같다], 아릴, 또는 독립적으로 할로겐, -CF3, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 -COOR17[여기서, R17은 위에서 정의한 바와 같다]로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴, 또는 인접한 탄소들이 메틸렌디옥시 그룹, -C(O)NR4R5[여기서, R4및 R5는 위에서 정의한 바와 같다] 및 헤테로아릴과 함께 환을 형성하는 아릴로 치환된 C1-C6알콕시, R21-아릴, 인접한 탄소들이 메틸렌디옥시 그룹과 함께 환을 형성하는 아릴, 헤테로아릴이거나 치환체인 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, (C1-C6)알킬아미노, 디-((C1-C6)알킬)아미노, -OCF3, -NO2, 하이드록시(C1-C6)알킬, -CHO 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 헤테로아릴이거나 인접한 탄소원자들이 C3-C5알킬렌 그룹 또는 메틸렌디옥시 그룹과 함께 환을 형성하는 헤테로아릴인 라디칼들로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
R8, R10및 R11은 R1및 -OR1로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 단 임의의 이중결합이 존재하는 경우, R10은 부재하고, 환 Q가 방향족인 경우, R10및 R11은 부재하며,
R9는 H, OH, C1-C6알콕시, 할로겐 또는 할로(C1-C6)알킬이고,
B는 -(CH2)n3-[여기서, n3은 0 내지 5이다], -CH2-O-, -CH2S-, -CH2-NR6, -C(O)NR6-, -NR6C(O)-[여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다],, 시스 또는 트랜스 -(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5[여기서, n4및 n5는 독립적으로 0 내지 2이고, R12및 R12a는 H, C1-C6알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다]또는 -(CH2)n4C≡C(CH2)n5-[여기서, n4및 n5는 위에서 정의한 바와 같다]이며,
X는, 이중 점선이 단일 결합인 경우, -O- 또는 -NR6-[여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다]이고, 단일 결합이 부재하는 경우, -OH 또는 -NHR20[여기서, R20은 H, C1-C6알킬, 페닐, 벤질, -C(O)R6또는 -SO2R6이다]이며,
Y는, 이중 점선이 단일 결합인 경우, =O, =S, (H, H), (H, OH) 또는 (H, C1-C6알콕시)이고, 단일 결합이 부재하는 경우, =O, (H, H), (H, OH), (H, SH) 또는 (H, C1-C6알콕시)이며,
R15는, 이중 점선이 단일 결합인 경우, 부재하고, 단일 결합이 부재하는 경우, H, C1-C6알킬, -NR18R19또는 -OR17[여기서, R17, R18및 R19는 위에서 정의한 바와 같다]이거나,
Y는또는이고,
R15는 H 또는 C1-C6알킬이며,
Z는 -CH2-, -O-, -S(O)0-2-, -NR22-[여기서, R22는 H, C1-C6알킬, 페닐, 벤질, -COR16또는 -CONR18R19이다<여기서, R16, R18및 R19는 위에서 정의한 바와 같다>], -C(O)-, -C(=NOR17)<여기서, R17은 위에서 정의한 바와 같다> 또는 -C(R13R14)-[여기서, R13및 R14는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 탄소수 3 내지 6의 스피로사이클로알킬 그룹을 형성하거나, 2 내지 5개의 탄소원자와 O, S 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자로 구성되는 3 내지 6원 스피로헤테로사이클로알킬 그룹을 형성한다]이다.
바람직한 화합물들 중의 제1 그룹은 화학식 1A의 화합물이다:
위의 화학식 ⅠA에서,
X, Y, R, R1, R2, R3, R8, R9, R10, R11, B 및 Het는 위에서 정의한 바와 같다.
바람직한 화합물들 중의 제2 그룹은 화학식 ⅠB의 화합물이다:
위의 화학식 ⅠB에서,
X, Y, R, R1, R2, R3, R8, R9, R11, B 및 Het는 위에서 정의한 바와 같다.
바람직한 화합물들 중의 제3 그룹은 화학식 ⅠC의 화합물이다:
위의 화학식 ⅠC에서,
X, Y, R, R1, R2, R3, R8, R9, B 및 Het는 위에서 정의한 바와 같다.
R2, R8및 R11은 바람직하게는 각각 수소이다. R3은 바람직하게는 수소 또는 저급 알킬이다. 변수 n은 0이 바람직하다. R9는 H, OH 또는 알콕시가 바람직하다. R1은 바람직하게는 C1-C6알킬이고, 보다 바람직하게는 메틸이다. 이중 점선은 단일 결합을 나타내는 것이 바람직하고, X는 바람직하게는 -O-이며, Y는 바람직하게는 =O 또는 (H, -OH)이다. Z는 바람직하게는 -CH2-, -C(O)- 또는 -C(=NOR17)-이다. 환 Q는 바람직하게는 R-치환된 사이클로헥실 또는 R-치환된 페닐이다. R은 바람직하게는 수소, 불소, 하이드록시, 알콕시 또는 알킬이다. B는 바람직하게는 트랜스 -CH=CH-이다. Het는 바람직하게는 피리딜, 치환된 피리딜, 퀴놀릴 또는 치환된 퀴놀릴이다. Het에서의 바람직한 치환체(W)는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 알킬이다. Het는 5위치가 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 알킬로 치환된 2-피리딜이거나 6위치가 알킬로 치환된 2-피리딜인 화합물인 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 트롬빈 수용체 길항제 화합물은 항혈전 활성, 항혈소판 응집 활성, 항아테롬성 동맥 경화 활성, 항재발협착 활성 및 항혈액 응고 활성을 갖는다. 본 발명의 화합물에 의해 치료되는 혈전증 관련 질환들은 혈전증, 아테롬성 동맥 경화증, 재발협착증, 고혈압, 협심증, 부정맥, 심부전, 심근 경색, 신사구체신증, 혈전성 뇌졸중, 혈전색전성 뇌졸증, 말초 혈관 질환, 기타 심장 혈관 질환, 뇌허혈, 염증성 질환 및 암 뿐만 아니라 트롬빈과 이의 수용체가 병리학적 역할을 하는 기타 질환들이다.
따라서, 본 발명은 또한 혈전증, 혈소판 응집, 혈액 응고 및 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에 있어서의 항혈전제, 항혈소판 응집제, 항혈액 응고제 또는 항암제로서의 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 국면에 있어서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체 속에 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상세한 설명
달리 정의하지 않는 한, 용어 "알킬" 또는 "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 의미하며 "알콕시"는 마찬가지로 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹을 의미한다.
플루오로알킬, 디플루오로알킬 및 트리플루오로알킬은 말단 탄소가 1, 2 또는 3개의 불소원자로 치환된 알킬 쇄(예: -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2또는 -CH2CH2F)를 의미한다. 할로알킬은 1 내지 3개의 할로 원자로 치환된 알킬 쇄를 의미한다.
"알케닐"은 공액 또는 비공액된 쇄에서 이중결합이 하나 이상인 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 탄소쇄를 의미한다. 마찬가지로, "알키닐"은 쇄에서 삼중결합이 하나 이상인 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 탄소쇄를 의미한다. 여기서, 알킬 쇄, 알케닐 쇄 또는 알키닐 쇄가 2개의 상이한 위치에서 결합이 가능하여 2가로 되는 경우에는, 용어 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌이 사용된다.
"사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 6의 포화 탄소환을 의미하는 한편, "사이클로알킬렌"은 상응하는 2가 환을 의미하며, 여기서 다른 그룹들이 결합할 수 있는 지점은 모든 위치 이성체 및 입체 이성체를 포함한다.
Het에서의 치환체인 "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 4개의 탄소원자와 -O-, -S- 및 -NR7-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자(헤테로 원자는 산소 원자를 통하여 분자의 나머지 부분에 연결된다)로 구성되어 있는 원자수 4 내지 7로 이루어진 포화 환을 의미한다. 헤테로사이클로알킬 그룹의 예는 2-아제티디닐, 2-피롤리디닐, 테트라하이드로티오펜-2-일, 테트라하이드로-2-푸라닐, 4-피페리디닐, 2-피페라지닐, 테트라하이드로-4-피라닐, 2-모르폴리닐 및 2-티오모르폴리닐이다.
"할로겐"은 불소 라디칼, 염소 라디칼, 브롬 라디칼 또는 요오드 라디칼을 의미한다. R4와 R5가 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 환을 형성하기 위해 결합되는 경우, 피페라지닐 환은 또한 4위치의 질소가 그룹 R7로 치환될 수도 있다.
"디하이드록시(C1-C6)알킬"은 2개의 상이한 탄소원자에서 2개의 하이드록시 그룹으로 치환된 알킬 쇄를 의미한다.
"아릴"은 페닐, 나프틸, 인데닐, 테트라하이드로나프틸 또는 인다닐을 의미한다.
"헤테로아릴"은 2 내지 9개의 탄소원자와 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자로 구성되는 단일 환, 비사이클릭 또는 벤조 융합된 헤테로방향족 그룹을 의미하며, 단 환은 인접한 산소 및/또는 황 원자들을 포함하지 않는다. 환 질소의 N-옥사이드는 또한 환 질소가 C1-C4알킬 그룹으로 치환되어 4급 아민을 형성하는 화합물을 포함한다. 단일 환 헤테로아릴 그룹의 예는 피리딜, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라지닐, 피리미딜, 피리다지닐 및 티아졸릴이다. 비사이클릭 헤테로아릴 그룹의 예는 나프티리딜(예: 1,5 또는 1,7), 이미다조피리딜, 피리도[2,4]이미다졸릴, 피리도피리미디닐 및 7-아자인돌릴이다. 벤조 융합된 헤테로아릴 그룹의 예는 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 벤조티에틸(즉, 티오나프테닐), 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴 및 벤조푸라자닐이다. 모든 위치 이성체(예: 1-피리딜, 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜)도 고려된다. W-치환된 헤테로아릴은 치환 가능한 환 탄소원자가 위에서 정의한 바와 같은 치환체를 갖거나 인접한 탄소원자가 알킬렌 그룹 또는 메틸렌디옥시 그룹과 함께 환을 형성하는 그룹을 의미한다.
용어 "Het"는 바로 앞에서 정의한 바와 같은 단일 환, 비사이클릭 및 벤조 융합된 헤테로아릴 그룹 뿐만 아니라 트리사이클릭 그룹[예: 벤조퀴놀리닐(예: 1,4 또는 7,8) 또는 페난트롤리닐(예: 1,7, 1,10 또는 4,7)]을 예로 들 수 있다. Het 그룹은 탄소 환 구성원에 의해 그룹 B와 결합되어 있으며, 예를 들면, Het는 2-피리딜, 3-피리딜 또는 2-퀴놀릴이다.
인접한 탄소원자가 알킬렌 그룹과 함께 환을 형성하는 헤테로아릴 그룹의 예는 2,3-사이클로펜테노피리딘, 2,3-사이클로헥세노피리딘 및 2,3-사이클로헵테노피리딘이다.
용어 "임의의 이중결합"은 화학식 Ⅰ의 화합물의 구조의 중심 환에서 단일 점선으로 나타낸 결합을 의미한다. 용어 "임의의 단일 결합"은 화학식 Ⅰ의 화합물의 구조에서 Y와 R15가 결합되어 있는 탄소와 X와의 사이의 이중 점선으로 나타낸 결합을 의미한다. 결합이 부재하는 화합물은, 예를 들면, 실시예 6에 나타내어진다.
예를 들면, R4와 R5가 치환체들로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다는 위의 설명은 R4와 R5가 독립적으로 선택됨을 의미할 뿐만 아니라, R4또는 R5가 한 분자 내에서 1개 이상 존재하며, 이들이 독립적으로 선택됨을 의미한다. 당해 분야의 숙련가는 치환체(들)의 크기와 특성이 존재할 수 있는 치환체들의 수에 영향을 미침을 알 것이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 가지므로, 부분입체이성체와 회전 이성체를 포함하는 모든 이성체들도 본 발명의 일부분이라고 생각된다. 본 발명은 순수한 형태와 라세미체 혼합물을 포함하는 혼합물 형태의 (+)-이성체와 (-)-이성체를 둘 다 포함한다. 이성체는 광학적으로 순수한 또는 광학적으로 풍부한 출발 물질을 반응시키거나 화학식 Ⅰ의 화합물의 이성체들을 분리시킴으로써, 통상적인 기술을 사용하여 제조할 수 있다.
Q가 포화 환인 본 발명의 전형적인 바람직한 화합물의 입체 화학은 다음과 같으며, 절대 입체 화학(absolute stereochemistry)을 갖는 화합물이 보다 바람직하다:
Q가 방향족 환인 본 발명의 전형적인 바람직한 화합물(여기서, Q는 페닐 환으로서 예시된다)의 입체 화학은 다음과 같으며, 절대 입체 화학을 갖는 화합물이 보다 바람직하다:
당해 분야의 숙련가는 화학식 Ⅰ의 몇몇 화합물들에 대해 한 가지 이성체의 약학적 활성이 다른 이성체들의 약학적 활성보다 큼을 알 것이다.
염기성 그룹을 갖는 본 발명의 화합물은 유기산 및 무기산과 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 염 형성에 적합한 산의 예는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 석신산, 아스코르브산, 말레산, 메탄설폰산 및 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있는 기타 무기산과 카복실산이다. 염은 유리 염기 형태의 본 발명의 화합물을 충분량의 바람직한 산과 접촉시켜 염을 생성시킴으로써 제조한다. 유리 염기 형태는 염을 적합한 묽은 염기 수용액(예: 묽은 수성 중탄산나트륨)으로 처리하여 재생시킬 수 있다. 유리 염기 형태는 몇몇 물리적 특성(예: 극성 용매에 대한 용해도)면에서 각각의 염 형태의 특정 물리적 특성과는 다소 다르지만, 염은 본 발명의 목적에 대하여 각각의 유리 염기 형태와 동등하다.
본 발명의 특정 화합물은 산성(예: 카복실 그룹을 보유하는 화합물)이다. 이러한 화합물은 약제학적으로 허용되는 염과 무기 염기 및 유기 염기를 형성한다. 이러한 염의 예는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 알루미늄염, 리튬염, 금염(gold salt) 및 은염(silver salt)을 형성한다. 또한, 약제학적으로 허용되는 아민(예: 암모니아, 알킬 아민, 하이드록시알킬아민, N-메틸글루카민 등)으로 형성된 염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 당해 분야에 공지되어 있는 공정, 예를 들면, 아래에 언급하는 공정으로 제조한다.
반응식 1에는, n이 0이고 임의의 이중결합이 존재하지 않으며 Q가 사이클로헥실 환을 형성하고 단일 결합이 Y가 결합되어 있는 탄소와 X와의 사이에 존재하며X가 -O-이고 Y가 =O이며 B가 -CH=CH-이고 Het가 W-치환된 피리딜이며 R2가 메틸이고 R1, R3, R8, R9, R10및 R11이 각각 수소인 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조공정을 나타낸다. 그러나, 유사한 공정은 기타의 임의로 치환된 Het 그룹을 포함하는 화합물을 제조하는 데 사용할 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 또한 당해 공정이 광학적으로 활성인 화합물 또는 라세미 화합물을 제조하는 데 마찬가지로 이용됨을 알 것이다.
시판되는 (R)-3-부틴-2-올을 촉매량의 p-톨루엔설폰산의 존재하에 디하이드로피란으로 처리하여 테트라하이드로피라닐 에테르로서 Ο-보호하여 화학식 1a의 중간체를 수득한다. THF 중의 중간체 1a의 용액을 -78℃에서 n-BuLi로 처리하고, 벤질클로로포르메이트로 급냉시킨 다음, 탈보호하여 화학식 2의 중간체를 수득하고, 이를 표준 조건을 사용하여 화학식 3의 디엔산(dienoic acid)으로 에스테르화하여 화학식 4의 에스테르를 수득한다. 수소하에 린들러 촉매(Lindlar catalyst)를 사용하여 화학식 4의 에스테르의 삼중결합을 선택적 환원시켜 화학식 5의 중간체를 수득하고, 이를 200 내지 210℃에서 열 폐환시킨 다음, 염기 처리하여 화학식 6의 트리사이클릭 중간체를 수득한다. 화학식 6의 에스테르를 산화백금의 존재하에 수소처리하여 중간체인 포화 카복실산을 생성시키고, 이를 SOCl2로 처리하여 상응하는 산 클로라이드를 수득한 다음, Pd(O)의 존재하에 트리부틸주석 하이드라이드를 사용하여 환원시켜 화학식 7의 트리사이클릭 알데히드로 전환시킨다. 화학식 8의 포스포네이트로부터 생성된 음이온을 THF 중의 화학식 7의 알데히드와 축합시켜 화학식 9의 알켄(최종 생성물)을 수득한다.
W가 아릴 또는 R21-아릴인 화학식 8의 중간체는 트리플루오로메틸-페닐-치환된 화학식 8a의 화합물을 제조하기 위해 바로 아래에 언급하는 공정과 유사한 공정으로 제조할 수 있다.
트리플산 무수물을 사용하여 시판되는 하이드록시피리딘 유도체를 상응하는 트리플레이트로 전환시키고, Pd(O)의 존재하에 스즈키 조건(Suzuki conditions)하에 시판되는 보론산과 커플링한다. 생성된 생성물을 3급 부틸리튬으로 처리하여 포스포네이트로 전환시켜 디에틸클로로포스포네이트로 급냉시킨다.
또한, W가 임의로 치환된 아릴인 화학식 9의 화합물은 트리플레이트 중간체를 사용하여 W가 -OH인 화학식 9의 화합물로부터 제조할 수 있다. 예를 들면, 3-하이드록시-6-메틸피리딘을 트리이소프로필실릴 클로라이드로 처리하고, 생성된 하이드록시-보호 화합물을 화학식 8의 중간체를 제조하기 위해 위에서 언급한 바와 같은 포스포네이트로 전환시킨다. 이어서, 트리이소프로필실릴 보호 중간체를 화학식 7의 트리사이클릭 중간체와 반응시키고, 보호 그룹을 표준 조건하에 제거한다. 이어서, W가 OH인 화학식 9의 생성된 화합물을 용매(예: CH2Cl2) 속에서 실온에서 트리플산 무수물로 처리하고, 트리플레이트를 상승된 온도에서 불활성 대기하에 Pd(PPh3)4및 염기(예: K2CO3)의 존재하에 용매(예: 톨루엔) 속에서 임의로 치환된 아릴보론산(예: 임의로 치환된 페닐보론산)과 반응시킨다.
W가 치환된 하이드록시 그룹(예: 벤질옥시)인 화학식 9의 화합물은 적합한 용매(예: 아세톤) 속에서 염기(예: K2CO3)의 존재하에 할로겐 치환된 화합물(예: 임의로 치환된 벤질 브로마이드)로 환류시켜 W가 하이드록시인 화학식 9의 화합물로부터 제조할 수 있다.
Het가 W에 의해 탄소원자(여기서, W는 알킬, 알케닐 또는 아릴알킬이다) 또는 질소원자(즉, -NR4R5)를 통하여 W로 치환된 화학식 Ⅰ의 화합물은 W가 클로로알킬인 화학식 Ⅰ의 화합물을 중간체로서 사용하여 제조할 수 있다. W가 극성 그룹(예: 하이드록시 알킬, 디하이드록시 알킬, -COOH, 디메틸아미노 및 -COH)인 화학식 Ⅰ의 화합물은 반응식 1B(여기서, 출발 물질은 W가 알케닐인 화학식 Ⅰ의 화합물이다)에 도시하는 바와 같이 제조할 수 있다. 반응식 1A 및 반응식 1B는 Q가 사이클로헥실이고 X가 -O-이며 Y가 =O이고 R15가 부재하며 R1이 메틸이고 R2, R3, R9, R10및 R11이 각각 H이며 B가 -CH=CH-이고 Het가 2-피리딜인 각종의 W-치환된 화합물을 제조하기 위한 익히 공지된 반응 조건을 나타낸다.
당해 분야의 숙련가는 언급한 반응 조건들에 영향받기 어려운 치환체들이 존재하는 한, 위의 반응식에서 언급한 반응과 유사한 반응을 화학식 Ⅰ의 기타 화합물에 대해 수행할 수 있음을 알 것이다.
Q가 비방향족이고 임의의 단일 결합(이중 점선으로 나타냄)이 부재하며 X가 OH이고 Y가 OH이며 R15가 H이고 나머지 라디칼들이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물은 임의의 단일 결합이 존재하고 X가 -O-이며 Y가 =O이고 R15가 부재하는 상응하는 화합물을 환원제(예: LAH)로 처리하여 제조할 수 있다.
임의의 단일 결합이 존재하고 X가 -O-이며 Y가 (H, OH)이고 R15가 부재하며 나머지 라디칼들이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물은 임의의 단일 결합이 존재하고 X가 -O-이며 Y가 =O이고 R15가 부재하는 상응하는 화합물을 반응물(예: DIBAL)로 처리하여 제조할 수 있다. 하이드록시 화합물을 반응물(예: BF3·OEt2)의 존재하에 적절한 알칸올과 반응시켜 Y가 (H, OH)인 생성된 화합물을 Y가 (H, 알콕시)인 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다. 하이드록시 화합물을 저온에서 불활성 용매(예: CH2Cl2) 속에서 BF3·OEt2및 Et3SiH로 처리하여 Y가 (H, OH)인 화합물을 또한 Y가 (H, H)인 상응하는 화합물로 전환시킬 수도 있다.
R9가 수소인 화학식 Ⅰ의 화합물을 산화제(예: SeO2)와 함께 가열하여 R9가 하이드록시인 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
반응식 2에는, n이 0이고 임의의 이중결합이 존재하며 Q가 사이클로헥실 환을 형성하고 X가 -O-이며 Y가 =O이고 R2, R3, R8, R9및 R11이 각각 수소이며 R1이 메틸이고 R10이 부재하며 B가 -CH=CH-이고 Het가 W-치환된 피리딜인 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조공정이 도시되어 있다. 그러나, 유사한 공정이 기타의 임의로 치환된 Het 그룹을 포함하는 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있다.
화학식 1의 알콜은 TBDMS 클로라이드로 처리하여 TBDMS 에테르로서 Ο-보호된다. 화학식 1b의 중간체로부터 생성된 음이온을 요오드 용액으로 급냉시켜 상응하는 아세틸렌 요오드화물을 수득하고, 디(사이클로헥실)보란을 사용하여 환원시켜 화학식 10의 시스-비닐 요오드화물을 수득한다. 화학식 10의 비닐 요오드화물을 Cu(Ⅰ) 및 Pd(O)의 존재하에 트리메틸실릴아세틸렌과 커플링시켜 CH3OH 중의 트리플루오로아세트산을 사용하여 보호 그룹을 제거한 후에 화학식 11의 중간체를 수득한다. 화학식 11의 중간체를 화학식 3의 산으로 에스테르화하여 화학식 중간체 에스테르를 수득하고, 이를 185 내지 195℃에서 열 폐환시켜 DBU로 간단히 처리한 후에 화학식 13의 트리사이클릭 전구체를 수득한다. 화학식 13의 아세틸렌 유도체를 탈실릴화하고, AIBN의 존재하에 트리부틸주석 하이드라이드를 사용하여 하이드로주석화(hydrostannylation)하여 화학식 15의 비닐주석 유도체(vinylstannane derivative)를 수득한 다음, 이를 화학식 16의 할로피리딘 유도체와 커플링하여 화학식 17의 최종 생성물을 수득한다.
반응식 2A는 다음과 같은 또 다른 과정을 제공한다:
화학식 1b의 아세틸렌을 화학식 28의 트랜스-요오도비닐피리딘과 팔라듐-매개 커플링하고, 삼중결합을 선택적 환원시켜 중간체인 화학식 29의 디엔산 알콜을 수득한 다음, 이를 화학식 3의 디엔산으로 에스테르화하여 화학식 30의 중간체를 수득한다. 화학식 30의 중간체를 190 내지 210℃에서 열 폐환시키고, 염기 처리하여 화학식 17의 중간체를 수득한다. 화학식 28의 중간체를 팔라듐의 존재하에 (트리메틸실릴)아세틸렌과 커플링하여 (2-클로로-6-메틸)피리딘으로부터 제조하고, 불소 음이온을 사용하여 실릴 그룹을 탈보호한 다음, 분리된 생성물을 트리부틸주석 하이드라이드로 처리하고, 이어서 요오드로 처리한다.
반응식 3에는, n이 0이고 임의의 이중결합이 부재하며 Q가 페닐 환을 형성하고 X가 -O-이며 Y가 =O이고 R1, R2, R3, R8및 R9가 각각 수소이며 R10및 R11이 부재하고 B가 -CH=CH-이며 Het가 메톡시 치환된 퀴놀릴인 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조공정이 도시되어 있다. 그러나, 유사한 공정이 기타의 임의로 치환된 Het 그룹을 포함하는 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있다.
시판되는 화학식 18의 아세틸렌 유도체를 THF 중의 n-BuLi로 처리하여 상응하는 화학식 19의 에스테르로 전환시키고, 벤질클로로포르메이트로 급냉시킨다. THF 그룹을 제거하고, 표준 조건하에 트랜스-신나밀 클로라이드(trans-cinnamyl chloride)를 사용하여 에스테르화한 다음, 화학식 21의 에스테르를 수득하고, 190℃에서 열 폐환시켜 화학식 22의 트리사이클릭 에스테르를 수득한다. 화학식 22의 트리사이클릭 에스테르를 산화백금으로 수소화하여 화학식 23의 카복실산을 수득하고, 이를 표준 조건하에 상응하는 산 클로라이드로 전환시킨다. Pd(O) 및 트리부틸주석 하이드라이드를 사용하여 화학식 23의 카복실산으로부터 생성된 산 클로라이드를 환원시켜 화학식 24의 무수물을 수득하고, 이를 화학식 25의 포스포네이트로부터 생성된 음이온과 축합시켜 화학식 26의 최종 생성물을 수득한다.
R3이 알킬인 화합물은 R3이 수소인 상응하는 화합물로부터 제조할 수 있다. 예를 들면, 화학식 26의 화합물을 LDA로 처리한 후에 CH3I로 처리하여 R3이 메틸인 상응하는 화학식 27의 화합물을 제조한다:
Q가 방향족 환인 화학식 Ⅰ의 화합물의 아미드, 락탐 및 이미드 유도체는 부분적인 구조식을 나타내는 다음과 같은 과정을 사용하여 X가 -O-이고 Y가 =O인 화합물로부터 제조할 수 있다:
락톤을 아민으로 처리하여 개환 아미드를 형성한다.
아미드를 반응물(예: SOCl2)로 처리하여 아미드를 락탐으로 폐환시킨다.
하이드록시-치환된 아미드 위치는 반응물[예: 존스 시약(Jones Reagent)]로 처리하여 카복실산으로 전환시킬 수 있고, 생성된 생성물을 폐환시켜 락탐에 대해서와 동일한 방식으로 이미드를 형성한다.
반응식 4에는, n이 0이고 임의의 이중결합이 부재하며 Q가 6위치가 에틸렌디옥시로 치환된 사이클로헥실 환[즉, Z는 -C(R13R14)이다]이고 X가 -O-이며 Y가 =O이고 R1, R3, R8, R9, R10및 R11이 각각 수소이며 R2가 메틸이고 R15가 부재하며 B가 -CH=CH-이고 Het가 피리딜이며 W가 CF3-페닐인 화학식 Ⅰ의 제조공정이 도시되어 있다. 그러나, 유사한 제조공정을 이용하여 다른 임의로 치환된 Het 그룹을 포함하는 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 28의 1,4-사이클로헥산디온 모노-에틸렌 케탈의 용액과 2,6-디-3급 부틸-4-메틸피리딘을 트리플산 무수물로 처리하여 화학식 29의 에놀 트리플레이트(enol triflate)를 수득한다. 화학식 29의 화합물을 염기(예: Et3N) 및 촉매[예: Pd(PPh3)Cl2]의 존재하에 용매(예: DMF) 속에서 메틸 아크릴레이트로 처리하여 화학식 30의 화합물로 전환시키고, 화학식 30의 화합물을 표준 방법에 의해, 예를 들면, 염기(예: NaOH)로 처리하여 상응하는 화학식 31의 산으로 전환시킨다. 이어서, 화학식 31의 산을 화학식 2의 라세미체와 반응시키고, 반응식 1에 언급되어 있는 바와 같이 폐환시켜 화학식 36의 생성물을 라세미 혼합물로서 수득한다.
케탈(예: 화학식 36의 화합물)을 산(예: HCl)으로 처리하여 상응하는 케톤으로 전환시킬 수 있다. 이어서, 케톤을 반응물[예: NaBH4또는 K-셀렉트라이드(Selectride)R]로 처리하여 상응하는 하이드록시 화합물로 환원시킬 수 있다.
반응식 4A에는, 반응식 4에서의 화합물과 유사한 화합물(여기서, Z는 에틸렌디옥시이고 사이클로헥실 환의 7-위치에 존재한다)의 제조공정이 도시되어 있다.
화학식 44의 케탈 용액을 용매(예: DMF) 속에서 염기(예: Et3N) 및 촉매[예: Pd(PPh3)Cl2]의 존재하에 메틸 아크릴레이트로 처리하고, 생성된 화학식 45의 에스테르를 표준 방법으로, 예를 들면, 염기(NaOH)로 처리하여 상응하는 화학식 46의 산으로 전환시킨다. 이어서, 화학식 46의 산을 화학식 43의 화합물과 반응시키고, 폐환시켜 화학식 47의 화합물을 수득한 다음, 이를 표준 방법으로 상응하는 산으로 전환시킨다. 화학식 49의 중간체를 반응식 1에 도시되어 있는 바와 같은 과정을 사용하여 -B-Het와 커플링시켜 화학식 50의 화합물을 수득한다.
화학식 50의 화합물 등의 케탈을 산(예: HCl)으로 처리하여 상응하는 케톤으로 전환시킬 수 있다. 이어서, 케톤을 반응물(예: NaBH4또는 K-셀렉트라이드R)로 처리하여 상응하는 하이드록시 화합물로 환원시킬 수 있다. 케톤을 시약(예: CH3MgBr)으로 처리하여 상응하는 7-하이드록시-7 메틸 화합물로 전환시킬 수 있다.
반응식 5에는, n이 0이고 임의의 이중결합이 부재하며 Q가 사이클로헥실 환을 형성하고 X가 -O-이며 Y가 =O이며 R1, R2, R3, R8, R10및 R11이 각각 H이고 R2가 -CH3-이며 R15가 부재하고 B가 -CH=CH-이며 Het가 피리딜이고 W가 CF3-페닐이며 R이 하이드록시인 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조공정이 도시되어 있다. 그러나, 유사한 제조공정을 이용하여 다른 임의로 치환된 Het 그룹을 포함하는 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 1로부터 생성된 화학식 6의 중간체를 산화시켜 화학식 37A의 중간체 알콜과 화학식 37B의 중간체 알콜을 수득한다. 화학식 37A의 알콜을 수소화하여 화합물 38을 수득하고, 이를 후속적으로 화학식 39의 아세테이트로 전환시킨다. 화학식 39의 아세테이트를 반응식 1에서와 동일한 방식으로 화학식 40의 중간체로 전환시킨다. 화학식 40의 중간체를 가수분해하여 화학식 41A의 화합물을 수득한다. 제2 단계에서 화학식 37B의 화합물을 치환시키는 것을 제외하고는, 유사한 과정을 사용하여 화학식 41B의 화합물을 수득한다.
B가 -C(O)NH-인 화학식 Ⅰ의 화합물은 적절한 아민과의 축합에 의해 위에서 도시한(반응식 3 참조) 산 클로라이드로부터 제조할 수 있다.
당해 분야에서 공지된 위의 공정에 대한 출발 물질은 시판되고 있거나 당해 분야에서 익히 공지된 과정으로 제조된다.
위의 공정에 포함되지 않은 반응성 그룹은 반응 후에 표준 과정으로 제거될 수 있는 통상적인 보호 그룹과의 반응 도중에 보호될 수 있다. 다음 표 A는 몇 가지 전형적인 보호 그룹을 나타낸다:
본 발명은 또한 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 화학식 Ⅰ의 화합물은 임의의 통상적인 경구 복용 형태(예: 캡슐제, 정제, 산제, 카셰(cachet), 현탁제 또는 액제)로 투여할 수 있다. 제형과 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 통상적인 부형제 및 첨가제와 통상적인 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 부형제와 첨가제는 무독성의 적합한 충전제, 결합제, 붕해제, 완충제, 방부제, 산화방지제, 활택제, 향미제, 증점제, 착색제, 유화제 등을 포함한다.
위에서 언급한 질병 또는 질환을 치료하기 위한 화학식 Ⅰ의 화합물의 1일 복용량은 1일당 약 0.001 내지 약 100mg/체중kg, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 10mg/체중kg이다. 따라서, 평균 체중 70kg에 대해, 투여 수준은 1일당 약제가 약 0.1 내지 약 700mg이며 한번에 복용하거나 2 내지 4회에 나누어 복용한다. 그러나, 정확한 복용량은 주치의인 임상의가 결정하며 투여 화합물의 효능, 연령, 체중, 질환 및 환자에 대한 반응에 의존한다.
다음은 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조실시예이다.
실시예 1
[[2-[(E)-2-(3R,3aS,4S,8aS,9aR-도데카하이드로-3-메틸-1-옥소-나프토[2,3-c]푸란-4-일)에테닐]-6-퀴놀리닐]옥시]아세트산
단계 1:
(R)-3-부틴-2-올(15㎖, 0.0204mol)과 3,4-디하이드로-2H-피란(26.1㎖, 1당량)을 0℃에서 교반한다. p-톨루엔설폰산(수화물)(0.38g, 5mol%)을 가하고, 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트(EtOAc)(319㎖)와 NaHCO3(1.6g)를 가하고, 1시간 후에 혼합물을 여과한 다음, 농축시킨다. 크로마토그라피(SiO2, 19:1 헥산/EtOAc)하여 목적 생성물을 부분입체이성체 혼합물로서 31.49g(100%) 수득한다.
1H NMR 주요 부분입체이성체 (CDCl3) δ 1.54 (d, J=7.5Hz, 3H), 1.55-2.0 (m, 6H), 2.42 (s, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 4.60 (br q, J=7.5Hz, 1H), 5.00 (t, J=5.00Hz, 1H).
단계 2:
단계 1의 생성물(31.49g, 0.204mol)을 THF(1L)에 용해시키고, 교반하면서 -78℃로 냉각시킨다. n-부틸리튬(2.5M 용액 97.8㎖, 1.2당량)을 적가한다. 20분 동안 교반한 후, 벤질 클로로포르메이트(35.1㎖, 1.2당량)를 가하고, 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온(RT)으로 가온하고, (포화된) NH4Cl 용액을 가한 다음, 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기 추출물을 (MgSO4로) 건조시키고, 농축시킨 다음, CH3OH(2L)에 용해시키고, 도웩스 50WX8-100(DOWEX 50WX8-100) 이온교환 수지(60g, CH3OH로 미리 세척한다)를 가한 다음, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 여과하고, 농축시킨 다음, 크로마토그라피하여(SiO2, 9:1-4:1 헥산/EtOAc) 목적 생성물을 29.9g(71%) 수득한다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.55 (d, J=7.5Hz, 3H), 4.70 (q, J=7.5Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 7.44 (br s, 5H).
단계 3:
트랜스-3-(1-사이클로헥실)아크릴산(4.13g, 0.0273mol)과 CH2Cl2(100㎖) 중의 4-피롤리디노피리딘(0.4g, 10mol%)을 0℃에서 교반한다. 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(5.63g, 1당량)를 가하고, 혼합물을 10분 동안 교반한다. CH2Cl2중의 단계 2의 생성물(5.58g, 0.0273mol)의 용액을 2시간 동안 교반하고, 여과한 다음, 농축시키고, 크로마토그라피하여(SiO2, 97:3 헥산/EtOAc) 목적 생성물을 5.82g(63%) 수득한다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.61 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.66 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.67 (m, 1H), 5.80 (d, J=15.0Hz, 1H), 6.26 (br s, 1H), 7.37 (d, J=15.0Hz, 1H), 7.42 (s, 5H).
단계 4:
단계 3의 생성물(5.82g, 0.017mol)과 트리에틸아민(Et3N)(0.112㎖)을 THF(32㎖)에 용해시킨다. 린들러 촉매(0.58g)를 가하고, 혼합물을 1atm하에 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과하고, 농축시킨 다음, Ο-크실렌에 용해시키고, N2스트림하에 탈기시킨다. 탈기시킨 혼합물을 압력 튜브 속에 밀폐시키고, 210℃에서 6시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 크실렌을 감압하에 제거하고, 생성된혼합물을 크로마토그라피하여(SiO2, 19:1-9:1 헥산/EtOAc) 목적 생성물을 3.81g(66%) 수득한다.
1H NMR (CDCl3) δ 0.94 (m, 1H), 1.20 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.31 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.39 (br d, J=15.0Hz, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 5.22 (AB quartet, J=12.5Hz, 2H), 5.34 (br s, 1H), 7.42 (br s, 5H).
단계 5:
단계 4의 생성물(3.81g, 0.011mol)을 CH3OH(100㎖)에 용해시킨다. 산화백금(Ⅳ)(0.38g)을 가하고, 혼합물을 수소 대기압(60psi)하에 16시간 동안 진탕시킨다. 혼합물을 여과하고, 농축시킨 다음, 재결정화하여(CHCl2/헥산) 목적 생성물을 2.12g(75%) 수득한다.
1H NMR (CDCl3) δ 0.90-1.0 (m, 1H), 1.05-1.20 (m, 2H), 2.21-1.55 (m, 7H), 1.75-1.92 (m, 4H), 1.92-2.00 (m, 1H), 2.52-2.64 (m, 2H), 2.74 (m, 1H),4.76 (m, 1H).
단계 6:
단계 5의 생성물(2.3g, 9.66mmol)을 톨루엔(20㎖)에 현탁시키고, SOCl2(4㎖)를 가한 다음, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 휘발물을 감압하에 제거하고, 생성된 검을 추가의 톨루엔(23㎖)에 용해시킨다. 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(O)(800mg, 8mol%)을 가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 트리부틸주석 하이드라이드(Bu3SnH)(3.24㎖, 1.2당량)를 적가하고, TLC가 대략 66%의 전환률을 나타내는 시간이 지난 후에 혼합물을 30분 동안 교반한다. Bu3SnH(1.35㎖, 0.5당량)를 가하고, 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 크로마토그라피하여(SiO2, 4:1 헥산/EtOAc) 목적 생성물을 1.9g(88%) 수득한다.
1H NMR (CDCl3) δ 0.88-1.05 (m, 1H), 1.10-1.20 (m, 2H), 1.22-1.50 (m, 5H), 1.55-1.70 (m, H), 1.75-1.90 (m, 4H), 1.98 (dd, J=12.5, 7.0Hz, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 9.80 (d, J=5.0Hz, 1H).
단계 7:
6-하이드록시퀴날딘(1.97g, 0.0123mol)과 이미다졸(0.85g, 0.0124mol)을 DMF(20㎖)에 용해시키고, 교반하면서 0℃로 냉각시킨다. 트리이소프로필실릴 클로라이드(2.7㎖, 1.05당량)를 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한다. (포화된) NH4Cl 용액을 가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기 추출물을 (MgSO4로) 건조시키고, 농축시킨 다음, 크로마토그라피하여(SiO2, 4:1-1:1 헥산/EtOAc) 목적 생성물을 3.39g(88%) 수득한다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.12 (d, J=8.5Hz, 18H), 1.30 (heptet, J=8.5Hz, 3H), 2.05 (s, 3H), 7.13 (br s, 1H), 7.22 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.31 (d, J=11.0Hz), 7.89 (m, 2H).
단계 8:
단계 6의 생성물(3.39g, 0.0108mol)과 디이소프로필아민(1.66㎖, 1당량)을 THF(54㎖)에 용해시키고, 교반하면서 -78℃로 냉각시킨다. n-부틸리튬(헥산 중의 2.5M 용액 9㎖, 2.1당량)을 적가하고, 20분 후에 디에틸클로로포스페이트(1.7㎖, 1.1당량)를 가한다. 추가로 20분 후, 혼합물을 실온으로 가온시킨다. 포화된 NH4Cl 용액을 가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기 추출물을 (MgSO4로) 건조시키고, 농축시킨 다음, 크로마토그라피하여(SiO2, 1:1 헥산/EtOAc-100% EtOAc) 목적 생성물을 4g(82%) 수득한다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.12 (d, J=8.0Hz, 18H), 1.25 (t, J=7.5Hz, 6H), 1.3 (heptet, J=8.0Hz, 3H), 3.55 (d, J=22Hz, 2H), 4.08 (q, J=7.5Hz, 4H), 7.14 (s, 1H), 7.32 (d, J=9.5Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.90 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.95 (d, J=9.5Hz, 1H).
단계 9:
THF(20㎖) 중의 단계 8의 생성물(4g, 8.86mmol)의 용액을 교반하면서 0℃로 냉각시킨다. n-부틸리튬(헥산 중의 2.5M 용액 3.5㎖, 1당량)을 적가한다. 생성된 용액을 추가로 10분 동안 교반하고, 0℃에서 THF(20㎖) 중의 단계 6의 생성물(1.9g, 8.05mmol)의 용액에 가한다. 1시간 후, (포화된) NH4Cl 용액을 가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기 추출물을 (MgSO4로) 건조시키고, 농축시킨 다음, 크로마토그라피하여(SiO2, 1:5-1:3 헥산/EtOAc) 표제 생성물을 2.8g(65%) 수득한다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.12 (d, J=8.0Hz, 18H), 1.0-1.5 (m, 11H), 1.43 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.73 (br d, J=9.5Hz, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.92 (dd, J=9.2, 7.0Hz, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.71 (q, J=6.0Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 6.46 (dd, J=15.8, 9.6Hz, 1H), 6.69 (d, J=15.8Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.31 (d, J=6.5Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.90 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.5Hz, 1H).
단계 10:
단계 9의 생성물(2.8g, 5.25mmol)의 용액을 0℃에서 THF(72㎖) 중에서 교반한다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1M 용액 5.3㎖, 1당량)를 적가하고, TLC(5분)는 완전 전환을 나타낸다. (포화된) NH4Cl 용액을 가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기 추출물을 (MgSO4로) 건조시키고, 농축시킨 다음, 크로마토그라피하여(SiO2, 1:2-1:1 헥산/EtOAc) 표제 생성물을 1.96g(99%) 수득한다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.0-1.4 (m, 8H), 1.45 (d, J=6Hz, 3H), 1.7-1.9 (m, 3H), 1.97 (m, 1H), 2.43 (m, 2H), 2.72 (q, J=6.5Hz, 1H), 4.78 (m, 1H), 6.50 (dd, J=15.9, 9.5Hz, 1H), 6.78 (d, J=15.9Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.34 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.01 (m, 2H); MS m/z 378 (M+), 332, 264, 236;
C24H28NO3(MH+)의 HRMS : 계산치 : 378.2069, 실측치 : 378.2060.
C24H27NO3·HCl·0.5H2O에 대한 원소분석:
계산치 : C, 68.16; H, 6.91; H, 3.31.
실측치 : C, 68.21; H, 7.64; H, 3.36.
단계 11:
NaH(광유 중의 60% 분산액 33mg, 0.825mmol)을 DMF(1㎖) 중의 단계 10의 생성물(75mg, 0.2mmol)의 용액에 가한다. 10분 동안 교반한 후, 메틸 브로모아세테이트(1.66㎖, 8당량)를 가하고, 추가로 10분 후에 TLC가 완전 반응을 나타낸다. (포화된) NH4Cl 용액을 가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기 추출물을 (MgSO4로) 건조시키고, 농축시킨 다음, 크로마토그라피하여(SiO2, 1:4-1:2 헥산/EtOAc) 표제 생성물을 60mg(68%) 수득한다.
1H NMR (CDCl3) δ 0.8-1.4 (m, 8H), 1.48 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.79 (br d, J=9.0Hz, 2H), 1.89 (d, J=10.5Hz, 1H), 1.98 (dd, J=13.5, 6.0Hz, 1H), 2.46 (m,2H), 2.75 (q, J=6.5Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.82 (br s, 3H), 6.55 (dd, J=15.7, 9.5Hz, 1H), 6.58 (d, J=9.5Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.48 (d, J=6.5Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.03 (t, J=9.0Hz, 2H).
C27H32NO5(MH+)의 HRMS - 계산치 : 450.2280, 실측치 : 450.2282.
단계 12:
단계 11의 생성물(60mg, 0.136mmol)을 4:1 CH3OH/물(6.5㎖)에 용해시킨다. LiOH(물 중의 1M 용액 0.25㎖, 2당량)를 가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 물을 가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 수성층을 산성화하고, EtOAc로 (3회) 추출하고, 이러한 추출물을 (MgSO4로) 건조시키고, 농축시켜 표제 생성물을 30mg(50%) 수득한다.
1H NMR (CD3OD) δ 0.9-1.5 (m, 8H), 1.42 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.80 (m, 3H), 1.92 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.83 (q, J=6.5Hz, 1H), 4.95 (m, 3H), 6.89 (d, J=15.8Hz, 1H), 7.16 (dd, J=15.8, 10.0Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.76 (dd, J=9.5, 2.5Hz, 1H), 8.08 (d, J=9.5Hz, 1H), 8.16 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.71 (d, J=9.0Hz, 1H); MS m/z 420 (18), 392 (100), 302 (2), 117 (8);
C26H29NO5·HCl·2H2O에 대한 원소분석:
계산치 : C, 61.47; H, 6.75; H, 2.76.
실측치 : C, 61.02; H, 6.45; H, 2.91.
당해 분야에 공지된 출발 물질들을 사용하는 실시예 1의 과정을 이용하거나 다음 실시예의 아래에 언급하는 과정과 유사한 과정에 따라 제조하여, 표 1에 나타내는 화합물을 제조한다. 여기서 라디칼은 표 1에서 정의하는 바와 같다.
실시예 2
단계 1:
아르곤하에 0℃로 냉각시킨 THF(15㎖) 중의 화학식 1b의 화합물(4.532g, 24.6mmol)의 용액에 n-BuLi 용액(사이클로헥산 중의 1.6M, 17㎖, 27mmol)을 가한다. 0℃에서 40분 동안 교반한 후, THF(10㎖) 중의 I2(6.24g, 24.6mmol)의 용액을 가하고, 반응 혼합물을 추가로 15분 동안 교반한다. 물(25㎖)을 가하여 반응물을 급냉시키고, 헥산(50㎖)으로 희석시킨다. 수성상을 헥산(3회, 50㎖)으로 추출한다. 합한 유기상을 5% 티오황산나트륨 용액(2회, 50㎖)으로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시켜 화학식 1c의 아세틸렌 요오드화물을 오렌지색 오일(7.281g, 95%)로서 수득한다.
[α]D 23-48.8 (c 1.23, CHCl3); IR (CH2Cl2) 2200cm-1;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.11 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.90 (s, 9H, C(CH3)3), 1.40 (d, J=6.5Hz, 3H, CH3), 4.63 (q, J=6.4Hz, 1H, CH(OTBS));13C NMR (100MHz, CDCl3) δ -4.65, -0.31, 18.21, 25.35, 25.76, 60.50, 96.98.
단계 2:
아르곤하에 0℃에서 교반한 무수 펜탄(50㎖) 중의 사이클로헥산(6.8㎖, 67mmol)의 용액에 보란-메틸 설파이드 착물(THF 중의 2M, 16.7㎖, 33.4mmol)을 가한다. 용액을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하여 탁한 현탁액을 수득한 다음, 이를 화학식 1c의 아세틸렌 요오드화물(8.446g, 27.2mmol)에 가한다. 생성된 투명 용액을 실온에서 80분 동안 교반하고, 빙초산(5㎖, 87.3mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 에탄올아민(5.2㎖, 86.2mmol)을 가하고, 추가로 15분 동안 계속 교반한다. 혼합물을 EtOAc(300㎖)로 희석시키고, 물(2회, 100㎖)로 세척한 다음, 염수(100㎖)로 세척한다. 유기상을 무수 MgSO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 조생성물을 황색 오일로서 수득한다. 실리카 겔(헥산) 칼럼에서 크로마토그라피로 정제하여 화학식 10의 시스-비닐 요오드화물을 무색 오일(7.167g, 84%)로서 수득한다.
[α]D 23+68.1 (c 0.79, CHCl3); IR (KBr 펠렛) 1610cm-1;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.13 (s, 3H), 0.16 (s, 3H), 0.95 (s, 9H, C(CH3)3), 1.27 (d, J=6.4, 3H, CH3), 4.56 (dq, J=6.4, 6.2Hz, 1H, OCH), 6.18 (d, J=7.6Hz, 1H, HC=CHI), 6.28 (dd, J=7.6, 7.6Hz, 1H, CH=CHI);
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ -5.15, -4.95, 17.80, 22.37, 25.29, 71.63, 78.25, 145.09.
단계 3:
피페리딘(3㎖) 중의 PdCl2(PhCN)2(58.1mg, 0.15mmol)와 CuI(58.8mg, 0.31mmol)와의 용액에 무수 THF(3㎖) 중의 화학식 10의 시스-비닐 요오드화물(303mg, 0.97mmol)의 용액을 가한다. 여기에 (트리메틸실릴)아세틸렌(0.35㎖, 2.48mmol)을 가하면, 5분에 걸쳐서 진녹색에서 연녹색으로 색 변화가 달성되며 다시 검은색으로 색 변화가 달성된다. 용액을 아르곤하에 실온에서 18시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 혼합물을 실리카 겔에서 플래쉬 크로마토그라피(헥산, 이어서 헥산 중의 5% EtOAc)로 정제하여 화학식 11의 생성물을 황색 오일(267mg, 98%)로서 수득한다.
[α]D 25+128.7 (c 0.745, CHCl3); IR (CH2Cl2) 2151, 1252cm-1;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.12 (s, 3H), 0.15 (s, 3H), 0.25 (s, 9H, Si(CH3)3), 0.95 (s, 9H, C(CH3)3), 1.29 (d, J=6.2Hz, 3H, CH3), 4.89 (dq, J=8.5, 6.3Hz, 1H, OCH), 5.46 (d, J=11.0Hz, 1H, CH=C), 5.97 (dd, J=8.5H, 11.0Hz, 1H, C=CH);
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ -4.88, -4.58, 1.08, 18.21, 23.61, 25.91, 67.03, 99.53, 101.13, 107.40, 148.86;
MS (CI/CH4) 283 (MH+), 267, 225.
단계 4:
CH3OH(30㎖) 중의 화학식 11의 보호된 에닌(1.744g, 10.38mmol)의 용액에 TFA(0.6㎖)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 Et2O(40㎖)로 희석시킨 다음, 물(40㎖)로 희석시킨다. 수성상을 Et2O(3회, 40㎖)로 추출하고, 합한 유기상을 염수(50㎖)로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 농축시킨다. 최종 용매 잔량을 고진공하에 제거한다.
무수 CH2Cl2(30㎖) 중의 위에서 수득한 탈보호된 에닌 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(4.412g, 23.01mmol), 디메틸아미노피리딘(DMAP)(2.836g, 23.2mmol), TEMPO(1mg) 및 화학식 3의 디엔산(2.414g, 15.9mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 아르곤하에 실온에서 18시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고, 반응물을 EtOAc(300㎖)로 희석시킨다. 유기상을 물(150㎖), 0.5N HCl 용액(2회, 100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시킨다. 감압하에 증발시켜 화학식 12의 에스테르를 갈색 오일(2.601g, 83%)로서 수득한다. 분석 샘플을 추가로 실리카 겔에서 크로마토그라피(헥산 중의 5% EtOAc)하여 제조한다.
[α]D 25+190.7 (c 1.04, CHCl3); IR (CH2Cl2) 2151, 1715cm-1;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.20 (s, 9H, C(CH3)3), 1.40 (d, J=6.4Hz, 3H, CH3), 1.58-1.66 (m, 2H, CH2), 1.66-1.73 (m, 2H, CH2), 2.10-2.18 (m, 2H, CH2), 2.23-2.30 (m, 2H, CH2), 5.57 (dd, J=11.0, 1.1Hz, 1H, C=CH), 5.76 (d, J=15.6Hz, 1H, CH=C), 5.86 (dq, J=6.44, 7.56Hz, 1H, CH=C), 5.97 (dd, J=7.8, 11.0Hz, 1H, CH=C), 6.22 (t(넓음), J=4.0Hz, CH=C), 7.31 (s, 1H, CH=C);
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ -0.203, 19.81, 21.98, 22.01, 24.07, 26.40, 69.02, 100.20, 101.51, 110.35, 114.55, 134.85, 138.77, 143.55, 148.21, 166.65;
C18H27N27O2Si(M+)의 HRMS(FAB) m/e - 계산치 : 302.1702, 실측치 : 302.1695.
단계 5:
탈기시킨 무수 톨루엔(25㎖) 중의 화학식 12의 중간체 용액(2.125g, 7.03mmol)에 TEMPO(1mg)을 가한다. 용액을 185℃에서 2.5시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DBU(1㎖)를 가한 다음, 30분 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc(300㎖)로 희석시키고, 물(100㎖), 0.5N HCl 용액(2회, 100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척한다. 유기상을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켜 조생성물을 황색 오일(2.290g)로서 수득한다. 실리카 겔에서 크로마토그라피(헥산 중의 8% EtOAc)로 정제하여 화학식 13b의 트리사이클릭 유도체를 연황색 오일(1.541g, 73%)로서 수득한다.
[α]D 21+115.6 (c 1.01, CHCl3); IR (CH2Cl2) 2170, 1768cm-1;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.21 (s, 9H, Si(CH3)3), 0.98 (dddd, J=12.0, 10.5, 10.5, 3.5Hz, 1H, C5Hax), 0.92-1.04 (m, 1H, CH), 1.23-1.36 (m ,1H), 1.40-1.54 (m, 1H), 1.66 (d, J=6.1Hz, 3H, CH3), 1.78-1.94 (m, 2H), 1.96-2.15 (m, 2H), 2.31-2.44 (m, 2H), 2.54-2.68 (m, 2H), 3.23-3.29 (m, 1H, C(O)CH), 4.52-4.62 (m, 1H, OCH(CH3), 5.35 (d, J=2.2Hz, 1H, C=CH);
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ -0.10, 21.29, 25.80, 26.79, 32.94, 33.18, 34.87, 38.16, 43.49, 44.73, 77.67, 88.22, 107.5, 113.12, 142.13, 175.75;
C18H27O2Si(MH+)의 HRMS(FAB) m/e - 계산치 : 303.1780, 실측치 : 303.1775.
단계 6:
CH3OH 중의 K2CO3를 사용하여 화학식 13b의 탈실릴화에 의해 생성된 화학식 14의 알킨(1g)을 트리부틸주석 하이드라이드(1.75㎖) 및 AIBN(100mg)의 존재하에 톨루엔(20㎖)에 용해시키고, 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열한다. 용액을 실리카 겔 칼럼으로 부어 넣고, 목적 생성물을 EtOAc-헥산(5:95)으로 용출시킨다.
1H-NMR (CDCl3) δ 0.8-0.9 (m, 9H); 1.2-1.6 (m); 3.2 (m, 1H); 4.5 (m, 1H); 5.3 (s, 1H); 5.75 (dd, J=8.3, 18Hz, 1H); 6.05 (d, J=18Hz, 1H).
단계 7:
톨루엔(4㎖) 중의 화학식 15의 화합물(224mg), 6-브로모피콜린(356mg) 및 Pd(PPh3)4(50mg)의 용액을 120℃에서 압력 튜브 속에서 밤새 가열한다. 생성된 용액을 실리카 겔 칼럼으로 부어 넣고, 표제 화합물을 EtOAc-헥산(5:95 내지 10:90) 혼합물로 용출시킨다.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.35 (d, 6Hz, 3H); 2.46 (s, 3H); 3.2 (m, 1H); 4.5 (m, 1H); 5.3 (s, 1H); 6.5 (m, 2H); 6.9 (d, 1H); 7.1 (d, 1H); 7.5 (t, 1H).
유사한 과정을 사용하여, 다음 구조식의 화합물을 제조한다. 여기서, 라디칼은 표 2에서 정의하는 바와 같다:
실시예 3
다음 단계에서 사용하는 화합물의 번호는 반응식 3에서 나타낸 화합물의 번호와 상응하다.
단계 1:
무수 THF(100㎖) 중의 THP-에테르 용액(2.8g, 20mmol)을 -78℃로 냉각시키고, n-BuLi(25mmol, 헥산 중의 2.5N)를 적가한다. 동일한 온도에서 15분 후, 벤질 클로로메이트(3.75㎖, 25mmol, 95% 순도)를 적가한다. 생성된 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, NH4Cl(포화 용액)을 가하여 반응물을 급냉시킨다. 실온에 도달한 후, 반응 혼합물을 Et2O(50㎖)로 희석시키고, 염수로 세척한다. 유기상을 (MgSO4로) 건조시키고, 용매를 회전 증발기에서 제거하여 화학식 19의 조악한 에스테르를 7.0g 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.3-2.0 (m, 6H), 3.6-3.9 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 5.27(s, 2H), 7.40 (m, 5H).
단계 2:
화학식 19의 조악한 THP-에테르(7.0g)를 CH3OH(15㎖)에 용해시키고, 촉매량의 PTSA(250mg)를 실온에서 가한다. 15분 후, 용액을 Et2O와 염수로 희석시키고, 유기상을 NaHCO3(포화 용액)로 세척한 다음, 염수로 세척하고, (MgSO4로) 건조시킨다. 용매를 회전 증발기에서 제거하여 화학식 20의 조악한 알콜을 4.6g 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ 4.45 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 7.40 (m, 5H).
단계 3:
화학식 20의 조악한 알콜(4.6g)을 DMAP(촉매량) 및 Et3N(3㎖)을 함유하는 CH2Cl2(50㎖)에 0℃에서 용해시킨다. 신나모일 클로라이드(3.3g, 20mmol)를 가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한다. 생성된 현탁액을 Et2O로 희석시키고, 물로 희석시킨 다음, 유기상을 연속적으로 NaOH(10%, 50㎖), HCl(2N, 50㎖) 및 염수로 세척한 다음, (MgSO4)로 건조시키고, 용매를 회전 증발기에서 제거하여 화학식 21의 조악한 에스테르(7.2g)를 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ 5.0 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.50 (d, J=16Hz, 1H), 7.40-7.70 (m, 10H), 7.80 (d, J=16Hz, 1H).
단계 4:
o-크실렌(50㎖) 중의 화학식 21의 신남산 에스테르 용액을 Ar하에 탈기시키고, 190℃에서 압력 튜브 속에서 18시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 회전 증발기에서 제거한다. 크로마토그라피 정제한 후에, 화학식 22의 락톤(3.0g, 화학식 18의 에테르로부터 44% 수율)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ 3.62 (m, 1H), 3.78 (d, J=15.2Hz, 1H), 4.08 (t, J=8.8Hz, 1H), 4.68 (t, J=8.8Hz, 1H), 5.34 (d, J=12.0Hz, 1H), 5.42 (d, J=12Hz, 1H), 7.2-7.5 (m, 10H).
단계 5:
화학식 22의 락톤(0.9g)을 CH3OH(40㎖)에 용해시키고, PtO2(150mg)의 존재하에 전체 압력 60psi하에 14시간 동안 수소화한다. 셀라이트 층을 통과시켜 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 회전 증발기에서 제거한다. 화학식 23의 산(270mg, 41%)을 EtOAc 및 헥산으로부터 결정화한다.
1H-NMR (CDCl3) δ 2.93 (dd, J=3.2; 15.3Hz, 1H), 3.52 (dd, J=7.8; 15.3Hz, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.61 (d, J=3.2Hz, 1H), 3.7 (dd, J=5.5; 9.5Hz, 1H), 4.44 (t, J=9.2Hz, 1H), 7.1-7.2 (m, 4H).
단계 6:
화학식 23의 카복실산(0.18g)을 실온에서 N2대기하에 (COCl)2(0.15㎖)를 함유하는 CH2Cl2(5㎖)에 현탁시킨다. DMF를 한 방울 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 이렇게 하여 수득한 조악한 고체를 톨루엔으로 2회 세척한 다음, 용매를 회전 증발기에서 제거한다. 0℃에서 촉매량의 Pd(PPh3)4를 함유하는 트리부틸주석 하이드라이드(0.3㎖)와 톨루엔(5㎖)과의 용액으로 처리하여 백색 고체를 수득한다. 2시간 후, 혼합물을 Et2O로 희석시키고, 유기상을 염수로 세척한다. 크로마토그라피로 정제하여 화학식 24의 알데히드(95mg, 56%의 수율)를 고체로서 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ 2.75 (ddd, J=1.0; 7.1; 15.5Hz, 1H), 3.52 (dd, J=2.3; 15.5Hz, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.64 (d, J=1.8Hz, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.83 (dd, J=4.7; 9.2Hz, 1H), 4.55 (t, J=9.1Hz, 1H), 7.2-7.4 (m, 4H); 9.56 (s, 1H).
단계 7:
0℃에서 무수 THF(10㎖) 중의 화학식 25의 포스포네이트 용액(125mg, 0.45mmol)을 n-BuLi(0.2㎖, 0.5mmol, 헥산 중의 2.5N)로 처리한다. 15분 후, 무수 THF 중의 화학식 24의 알데히드 용액(95mg)을 가한다. 생성된 용액을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고, Et2O와 염수로 희석시킨다. 유기상을 염수로 세척하고, (MgSO4로) 건조시킨다. 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 크로마토그라피 정제하여 표제 화합물(50mg, 32%)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.35 (d, J=8.5Hz, 1H); 8.0 (d, J=9.4Hz, 1H); 7.54 (d, J=8.6Hz, 1H); 7.42 (dd, J=2.9; 9.2Hz, 1H); 7.28-7.36 (m, 4H); 7.11 (d, J=2.8Hz, 1H); 6.94 (dd, J=7.6; 15.9Hz, 1H); 6.78 (d, J=15.9Hz, 1H); 4.56 (dd, J=8.3; 9.4Hz, 1H); 4.18 (dd, J=4.4; 9.4Hz, 1H); 4.0 (s, 3H); 3.6 (t, J=7.3Hz, 1H).
13C-NMR (CDCl3) δ 179.4; 157.6; 152.5; 143.9; 137.3; 135.2; 135.1; 133.9; 133.6; 130.5; 128.3; 127.5; 127.3; 126.9; 122.3; 119.3; 105.0; 71.5; 55.4; 45.6; 39.0; 38.4; 28.7.
유사한 과정을 사용하여, 다음 구조식의 화합물을 제조한다. 여기서, 라디칼은 표 3에서 정의하는 바와 같다:
유사한 과정을 사용하여, 화학식 3M의 화합물을 제조한다:
HRMS (MH+) 실측치 : 346.1445.
실시예 4
(+)-(3R,3aS,4S,4aR,8aS,9aR)-데카하이드로-4-[(E)-2-[5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-피리디닐]에테닐]-3-메틸나프토-[2,3-c]푸란-1(3H)-온
단계 1:
트리플산 무수물(46㎖, 0.275mol)을 0℃에서 피리딘(200㎖) 중의 3-하이드록시-6-메틸피리딘(10g, 0.092mol)의 교반된 용액에 적가하고, 0℃ 내지 실온에서 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙수(300㎖)에 부어 넣고, Et2O로 추출한다. Et2O 층을 물(2회, 150㎖)과 염수로 세척하고, (MgSO4로) 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 목적 생성물(18.7g, 83%)을 갈색 오일로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.67 (s, 3H), 7.32 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.57 (dd, 1H, J=8.6, 2.8Hz), 8.53 (d, 1H, J=2.8Hz).
MS (ESI) m/z 242 (MH+), 100%);
C7H6F3NO3S에 대한 원소분석:
계산치 : C, 34.86; H, 2.51; H, 5.81.
실측치 : C, 35.24; H, 2.48; H, 5.54.
단계 2:
톨루엔(100㎖) 중의 단계 1의 생성물(8.5g, 34.5mmol)과 3-트리플루오로메틸페닐보론산(10g, 55mmol)의 용액에 EtOH(25㎖), H2O(50㎖) 중의 K2CO3(14.3g, 104mmol) 및 Pd(PPh3)4(400mg, 0.345mmol)를 가한다. 혼합물을 밀폐된 압력 튜브 속에서 120℃에서 16시간 동안 가열한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 5% NaOH와 염수로 세척한 다음, (MgSO4로) 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 용출제로서 EtOAc:헥산(10:90, 이어서 20:80)을 사용하여 잔사를 플래쉬 크로마토그라피하여 목적 생성물(6.7g, 82%)을 황색 고체로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.68 (s, 3H), 7.32 (d, 1H, J=8Hz), 7.62-7.90 (m, 5H), 8.79 (d, 1H, J=2Hz).
C13H10F3N·0.10H2O에 대한 원소분석:
계산치 : C, 65.32; H, 4.30; H, 5.86.
실측치 : C, 65.27; H, 4.44; H, 5.78.
단계 3:
실시예 1, 단계 8에서 언급한 과정과 유사한 과정을 사용하여, 단계 2의 생성물을 처리하여 목적 생성물(8.84g, 85%)을 담갈색 오일로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.36 (t, 6H, J=7Hz), 3.56 (d, 2H, J=22Hz), 4.19 (dq, 4H, J=7, 7Hz), 7.58-7.96 (m, 6H), 8.84 (d, 1H, J=2Hz);
MS (FAB) m/z 374 (MH+, 100%);
C17H19F3NO3P·0.25H2O에 대한 원소분석:
계산치 : C, 54.04; H, 5.20; N, 3.71.
실측치 : C, 54.22; H, 5.54; N, 3.93.
단계 4:
실시예 1, 단계 9에서 언급한 방식과 유사한 방식으로 단계 3의 생성물을 처리하여 표제 화합물을 수득한다.1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.83-2.03 (m, 12H), 1.49 (d, 3H, J=6Hz), 2.38-2.51 (m, 2H), 2.72-2.81 (m, 1H), 4.79-4.88 (m, 1H), 6.57-6.73 (m, 2H), 7.30-7.95 (m, 6H), 8.85 (d, 1H, J=2Hz);MS (FAB) m/z 456 (MH+, 100%).HCl 염: 회백색 고체;
[α]22 D=+17.0。(c 0.33, MeOH);
C27H28F3NO2·HCl·0.50H2O에 대한 원소분석:
계산치 : C, 64.73; H, 6.04; N, 2.80.
실측치 : C, 64.57; H, 6.32; N, 2.94.
실시예 4의 생성물을 아래에 언급하는 바와 같이 처리하여 실시예 4A의 화합물, 실시예 4B의 화합물 및 실시예 4C의 화합물을 수득한다:
4A:
실시예 4의 생성물(21mg, 0.050mmol)을 실온에서 8시간 동안 CH3OH(10㎖) 중의 Pd/C(30mg) 상에서 H2(1atm)하에 교반한다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 화학식 4A의 화합물(52mg, 88%)을 반고체로서 진공하에 수득한다. [α]22D = -35.1°(c 0.69, MeOH), MS(FAB) m/z 458 (MH+, 100%).
4B:
CH2Cl2(1㎖) 중의 실시예 4의 생성물(20mg, 0.044mmol)의 용액에 실온에서 m-CPBA(11mg, 0.066mmol)를 가한다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, NaHCO3(포화)로 세척한 다음, (MgSO4로) 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 용출제로서 CH2Cl2: CH3OH(95:5)를 사용하여 잔사의 분취 TLC 분리에 의해 화학식 4B의 화합물(19mg, 91%)을 회백색 고체로서 수득한다. [α]24D = +23.3°(c 0.43, CH3OH), MS(ESI) m/z 472 (MH+, 100%).
4C:
실시예 4의 생성물(21mg, 0.050mmol)을 환류하에 40분 동안 1,4-헥산(2㎖) 중의 SeO2(0.2mg, 0.23mmol)와 함께 가열한다. 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 용출제로서 EtOAc:헥산(40:60)을 사용하여 잔사의 분취 TLC 분리에 의해 화학식 4C의 화합물(17mg, 80%)을 백색 고체로서 수득한다. [α]20D = +42.8°(c 0.65, CH3OH), MS(FAB) m/z 472 (MH+, 100%).
실시예 4의 생성물을 아래에 언급하는 바와 같이 처리하여 실시예 4D의 화합물과 실시예 4E의 화합물을 수득한다:
4D:
LiN(TMS)2(0.6㎖, 0.60mmol)를 -78℃에서 무수 THF(5㎖) 중의 실시예 4의 생성물(227mg, 0.50mmol)의 용액에 가하고, -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 무수 THF(2㎖) 중의 (10-캄포르설포닐)옥사지리딘(137mg, 0.60mmol)의 용액을 -78℃에서 가하고, -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 용출제로서 EtOAc:헥산(40:60)을 사용하여 잔사를 실리카 겔 칼럼에서 플래쉬 크로마토그라피하여 화학식 4D의 화합물(100mg)을 수득한다. MS:472 (MH+).
4E:
LiN(TMS)2(0.6㎖, 0.60mmol)를 -78℃에서 무수 THF(5㎖) 중의 실시예 4의 생성물(227mg, 0.50mmol)의 용액에 가하고, -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 무수 THF(2㎖) 중의 파라포름알데히드(225mg, 2.5mmol)의 혼합물을 -78℃에서 가하고, -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 2일 동안 교반한다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 용출제로서 EtOAc:헥산(40:60)을 사용하여 잔사를 실리카 겔 칼럼에서 플래쉬 크로마토그라피하여 화학식 4E의 화합물(30mg)을 수득한다. MS:486 (MH+).
실시예 5
단계 1:
실온에서 CH2Cl2(350㎖) 중의 1,4-사이클로헥산디온 모노-에틸렌 케탈(10g, 64mmol)과 2,6-디-3급-부틸-4-메틸피리딘(21g, 102mmol)의 용액에 트리플산 무수물(16㎖, 96mmol)을 가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 NaHCO3(포화)로 세척한다. 유기층을 (MgSO4로) 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 용출제로서 EtOAc:헥산(5:95, 이어서 10:90)을 사용하여 잔사를 실리카 겔 칼럼에서 플래쉬 크로마토그라피하여 목적 생성물(13.4g, 72%)을 투명 오일로서 수득한다.
단계 2:
DMF(150㎖) 중의 단계 1의 생성물(13g, 46mmol)의 용액에 메틸 아크릴레이트(8.4㎖, 92mmol), Et3N(19㎖, 138mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(1.62g, 2.3mmol)를 가한다. 혼합물을 75℃에서 10시간 동안 교반한다. 혼합물을 NaHCO3(포화)로 희석시키고, 에테르로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, (MgSO4로) 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 용출제로서 EtOAc:헥산(15:85)을 사용하여 잔사를 실리카 겔 칼럼에서 플래쉬 크로마토그라피하여 목적 생성물(9.15g, 89%)을 투명 오일로서 수득한다.
단계 3:
THF:CH3OH(450㎖, 1:1) 중의 단계 2의 생성물(9.15g, 40mmol)의 용액에 NaOH(225㎖, 10%)를 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석시키고, CH2Cl2로 세척한 다음, 10% HCl로 산성화하고, EtOAc로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, (MgSO4로) 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 목적 생성물(8.00g, 95%)을 담황색 고체로서 수득한다.
단계 4:
단계 3의 생성물을 실시예 1, 단계 3 내지 단계 6과 단계 9에 언급한 방식과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물(라세미체)을 회백색 고체로서 수득한다. MS (ESI) m/z 514 (MH+, 100%).
실시예 5의 생성물을 아래에 언급한 바와 같이 처리하여 실시예 5A의 생성물, 실시예 5B의 생성물 및 실시예 5C의 생성물을 수득한다:
5A:
아세톤(2㎖) 중의 실시예 5의 화합물(65mg, 0.13mmol)과 HCl(2㎖, 5%)과의 혼합물을 환류 온도에서 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 NaHCO3(포화)로 중화시키고, EtOAc로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, (MgSO4로) 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 용출제로서 EtOAc:헥산(40:60)을 사용하여 잔사의 분취 TLC 분리에 의해 화학식 5A의 화합물(42mg, 71%)인 HCl 염을 백색 고체로서 수득한다. MS (FAB) m/z 470 (MH+, 100%).
5B:
THF:CH3OH(10㎖, 1:1) 중의 화학식 5A의 화합물(70mg, 0.15mmol)의 용액에 NaBH4(11mg, 0.30mmol)를 가한다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한다. 혼합물을 NaH4Cl(포화)로 희석시키고, EtOAc로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, (MgSO4로) 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 용출제로서 EtOAc:헥산(60:40)을 사용하여 잔사의 분취 TLC 분리에 의해 화학식 5B의 화합물(39mg, 55%)인 HCl 염을 백색 고체로서 수득한다. MS (FAB) m/z 472 (MH+, 100%).
5C:
-78℃에서 무수 THF(5㎖) 중의 화학식 5A의 화합물(70mg, 0.15mmol)의 용액에 K-셀렉트라이드R(0.23㎖, 0.23mmol, THF 중의 1.0M)를 가한다. 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 NaH4Cl(포화)로 희석시키고, EtOAc로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, (MgSO4로) 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 용출제로서 EtOAc:헥산(60:40)을 사용하여 잔사의 분취 TLC 분리에 의해 화학식 5C의 화합물(45mg, 63%)인 HCl 염을 백색 고체로서 수득한다. MS (FAB) m/z 472 (MH+, 100%).
거울상이성체적으로 순수한 출발 화합물을 사용하여 실시예 5A 내지 실시예5C에 기재한 바와 유사한 방식으로 실시예 5D의 화합물, 화학식 5E의 화합물 및 화합물 5F의 화합물을 제조한다:
5D:
MS: 470 (MH+), 5E: MS: 472 (MH+), 5F: MS: 472 (MH+).
화학식 5D의 화합물로부터, 화학식 5G의 화합물과 화학식 5H의 화합물을 당해 분야의 숙련가에게 공지된 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
5G:
MS: 485 (MH+), 5H: MS: 485 (MH+).
실시예 6, 실시예 6A, 실시예 6B, 실시예 6C
6:
실온에서 무수 THF(20㎖) 중의 실시예 1AB의 화합물(0.91g, 2.3mmol)의 교반된 용액에 LAH(0.18g, 4.6mmol)을 분할 첨가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. NaOH(10%, 0.50㎖)를 적가하고, EtOAc(50㎖)를 적가한 다음, MgSO4분말을 적가한다. 혼합물을 10분 동안 격렬하게 교반하고, 여과한다. 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물(0.88g, 96%)을 백색 고체로서 수득한다. MS (FAB) m/z 396 (MH+, 100%).
6A:
-78℃에서 무수 톨루엔(10㎖) 중의 실시예 1AB의 화합물(0.200g, 0.511mmol)의 용액에 DIBAL(0.76㎖, 0.77mmol, 톨루엔 중의 1.0M)을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반한다. EtOAc를 가하고, 실온에서 교반한다. 물을 가하고, 1시간 동안 격렬하게 교반한다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 (MgSO4로) 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 용출제로서 EtOAc:헥산(30:70)을 사용하여 잔사를 실리카 겔 칼럼에서 플래쉬 크로마토그라피하여 표제 화합물(0.100g, 50%)을 백색 고체로서 수득한다. MS (FAB) m/z 394 (MH+, 100%).
6B:
0℃에서 CH3OH(20㎖) 중의 실시예 6A의 화합물(50mg, 0.13mmol)의 용액에 BF3·OEt2(31mg, 0.26mmol)를 적가하고, 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 3시간 동안 교반한다. CH3OH를 진공하에 농축시킨다. 잔사를 EtOAc와 NaHCO3(포화)와의 사이에 분배한다. 유기층을 (MgSO4로) 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 용출제로서 EtOAc:헥산(20:80)을 사용하여 잔사의 분취 TLC 분리에 의해 표제 화합물(30mg)을 수득한다. HCl 염: 회백색 고체. MS (FAB) m/z 408 (MH+, 100%).
6C:
-78℃에서 CH2Cl2(20㎖) 중의 실시예 6A의 화합물(50mg, 0.13mmol)의 용액에 BF3·OEt2(31mg, 0.26mmol)와 Et3SiH(0.24㎖, 1.3mmol)를 가한다. 혼합물을 -78℃ 내지 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 CH2Cl2와 NaHCO3(포화)와의 사이에 분배한다. 유기층을 (MgSO4로) 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 용출제로서 EtOAc:헥산(20:80)을 사용하여 잔사의 분취 TLC 분리에 의해 표제 화합물(38mg)을 수득한다. HCl 염: 회백색 고체. MS (FAB) m/z 378 (MH+, 100%).
실시예 7, 실시예 7A, 실시예 7B
7:
실시예 3과 유사한 방식으로 제조한 락톤(75mg, 0.17mmmol)을 CH3OH(3.0㎖) 중의 2.0M CH3NH2용액에 용해시키고, 실온에서 N2하에 1시간 동안 교반한다. 이때에, tlc는 출발 물질이 남지 않음을 나타내고, 보다 극성인 지점이 존재함을 나타낸다. 용액을 Et2O(30㎖)에 용해시키고, 염수(30㎖, 2회)로 추출한 다음, (Na2SO4로) 건조시키고, 용매를 회전 증발기에서 제거한다. 표제 화합물(실시예 7)을 백색 고체(70mg, 86%)로서 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ 2.5 (m, 1H); 2.82 (d, J=4.6Hz, 3H); 3.0 (dd, J=5.4; 16.8Hz, 1H); 3.07 (m, 1H); 3.25 (dd, J=10.1; 16.8Hz, 1H); 3.67 (dd, J=5.5; 11.6Hz, 1H); 3.79 (m, 1H); 3.89 (dd, J=8.0; 11.4Hz, 1H); 6.33 (d, J=15.6Hz, 1H); 6.49 (m, 1H); 6.95 (dd, J=7.0; 15.6Hz, 1H); 7.2 (m, 4H); 7.25 (d, J=8.2Hz, 1H); 7.64 (t, J=7.6Hz, 1H); 7.70 (d, J=7.9, 1H); 7.78 (d, J=7.6, 1H); 7.82 (m, 2H); 8.73 (d, J=1.8Hz, 1H).
13C-NMR (CDCl3) δ 175.93; 154.80; 147.57; 139.59; 138.22; 134.93; 134.79; 134.24; 133.43; 130.81; 130.57; 130.07; 129.58; 129.11; 126.74; 126.30; 124.68; 123.50; 121.74; 62.52; 44.54; 42.89; 39.58; 28.66; 26.40.
MS: 467 (M+1).
HRMS : 467.1947 (계산치: 467.1946).
7A:
실시예 7의 생성물(40mg)을 N2대기하에 무수 CH2Cl2(3㎖)에 용해시키고, SOCl2(0.1㎖)를 시린지를 통하여 적가한다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. NaHCO3(포화 용액, 15㎖)를 가하여 반응물을 급냉시킨다. 수성 현탁액을 Et2O(3회, 30㎖)로 추출한다. 유기 분획물을 합하고, 염수로 세척한 다음, (Na2SO4로) 건조시키고, 회전 증발기에서 건조시킨다. 표제 화합물(35mg, 91%)을 백색 고체로서 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ 2.82 (m, 1H); 3.0 (dd, J=6.4; 14.7Hz, 1H); 3.04 (s, 3H); 3.23 (m, 1H); 3.30 (dd, J=8.2; 14.7Hz, 1H); 3.48 (t, 7.9Hz, 1H); 4.20 (dd, J=4.4; 9.3Hz, 1H); 4.48 (dd, J=7.8; 9.2Hz, 1H); 6.70 (d, J=15.6Hz, 1H); 7.0 (dd, J=8.4; 15.6Hz, 1H); 7.25-7.35 (m, 4H); 7.43 (d, J=7.7Hz, 1H); 7.64 (t, J=7.6Hz, 1H); 7.72 (d, J=7.6, 1H); 7.83 (d, J=7.4, 1H); 7.88 (s, 넓음, 1H); 8.73 (dd, J=2.4; 8.1Hz, 1H); 8.84 (d, J=1.8Hz, 1H).
13C-NMR (CDCl3) δ 167.21; 154.36; 148.03; 138.42; 138.18; 136.28; 135.01; 134.89; 133.77; 132.32; 130.15; 129.63; 128.26; 127.07; 126.88; 126.56; 124.74; 124.70; 123.72; 123.68; 121.84; 73.17; 45.12; 40.88; 39.01;34.18; 30.79.
MS: 449 (M+1).
HRMS : 449.1842 (계산치: 449.1841).
7B:
실시예 7의 조생성물(45mg)을 N2대기하에 0℃에서 아세톤(2㎖)에 용해시킨다. 존스 시약을 적색이 남아 있을 때까지 적가한다. 적색이 완전히 탈색될 때까지 에탄올을 적가하여 반응물을 급냉시킨다. 생성된 녹색 현탁액을 Et2O와 물로 희석시키고, 유기상을 염수로 세척한 다음, (MgSO4로) 건조시키고, 용매를 회전 증발기에서 제거한다. 조생성물을 N2대기하에 무수 CH2Cl2(5㎖)에 용해시키고, SOCl2(0.1㎖)를 시린지를 통하여 적가한다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. NaHCO3(포화 용액, 15㎖)를 가하여 반응물을 급냉시킨다. 수성 현탁액을 Et2O(3회, 30㎖)로 추출한다. 유기 분획물을 합하고, 염수로 세척한 다음, (Na2SO4로) 건조시키고, 회전 증발기에서 건조시킨다. 플래쉬 크로마토그라피(헥산 중의 30% EtOAc)하여 목적 이미드(35mg, 77%)를 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ 2.86 (s, 3H); 3.20 (m, 2H); 3.5 (m, 1H); 3.58 (dd, J=1.8; 9.2Hz, 1H); 4.4 (m, 1H); 6.38 (dd, J=1.2; 15.6Hz, 1H); 7.10 (dd, J=5.2; 15.6Hz, 1H); 7.2-7.4 (m, 5H); 7.65 (t, J=7.7Hz, 1H); 7.72 (d, J=7.6Hz, 1H); 7.8 (d, J=7.6, 1H); 7.86 (s, 1H); 7.92 (d, J=8.2Hz, 1H); 8.86 (s, 1H).
MS: 463 (M+1).
HRMS : 463.1634 (계산치: 463.1633).
실시예 8
(+)-(3R,3aS,4S,4aR,8aS,9aR)-데카하이드로-4-[(E)-2-(6-에틸-2-피리디닐)에테닐]-3-메틸나프토[2,3-c]푸란-1(3H)-온
단계 1:의 제조
실시예 1, 단계 8의 과정과 유사한 과정을 사용하여, 2-클로로-6-메틸피리딘을 디에틸클로로포스페이트로 처리하여 투명 오일을 수득한다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.34 (t, 6H, J=7Hz), 3.43 (d, 2H, J=22Hz), 4.15 (dq, 4H, J=7, 7Hz), 7.27 (dd, 1H, J=8, 2Hz), 7.38 (dd, 1H, J=8, 2Hz), 7.66 (t, 1H, J=8Hz); MS (FAB) m/z 264 (MH+, 100%).
단계 2:의 제조
무수 THF(100㎖) 중의 단계 1의 생성물(5.24g, 19.9mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(1.2g, 1.0mmol)와 비닐트리부틸주석(8.72㎖, 29.9mmol)을 가한다. 혼합물을 밀폐된 압력 튜브 속에서 Ar하에 120℃에서 16시간 동안 가열한다. 수성층을 10% NaOH와 고체 NaHCO3로 중화시키고, CH2Cl2로 추출한다. 유기층을 (MgSO4로) 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 용출제로서 EtOAc:헥산(40:60, 이어서 80:20)을 사용하여 잔사를 실리카 겔 칼럼에서 플래쉬 크로마토그라피하여 목적 생성물(3.66g, 72%)을 투명 오일로서 수득한다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.32 (t, 6H, J=7Hz), 3.48 (d, 2H, J=22Hz), 4.15 (dq, 4H, J=7, 7Hz), 5.52 (d, 1H, J=11Hz), 6.26 (d, 1H, J=17Hz), 6.85 (dd, 1H, J=17, 11Hz), 7.26-7.34 (m, 2H), 7.66 (t, 1H, J=8Hz);
MS (CI) m/z 256 (MH+, 100%);
C12H18NO3·P·0.50H2O에 대한 원소분석:
계산치 : C, 54.54; H, 7.25; N, 5.30; P, 11.72.
실측치 : C, 54.80; H, 7.21; N, 5.34; P, 11.87.
단계 3:의 제조
CH3OH(100㎖) 중의 단계 2의 생성물(3.58g, 14.0mmol)의 교반된 용액에 5% Pd/C(0.36g)을 가한다. 혼합물을 H2(1atm)하에 실온에서 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 10% HCl로 추출한다. 고체를 여과하고, CH3OH로 세척한다. 여액과 세척액을 합하고, 진공하에 농축시켜 목적 생성물(3.56g, 99%)을 투명 오일로서 수득한다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.32 (t, 6H, J=7Hz), 1.34 (t, 3H, J=7.6Hz), 2.84 (q, 2H, J=7.6Hz), 3.44 (d, 2H, J=22Hz), 4.13 (dq, 4H, J=7, 7Hz), 7.08 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.25 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.59 (t, 1H, J=7.6Hz);
MS (CI) m/z 258 (MH+, 100%);
C12H20NO3P·0.50H2O에 대한 원소분석:
계산치 : C, 54.13; H, 7.95; N, 5.26; P, 11.63.
실측치 : C, 54.19; H, 7.95; N, 5.25; P, 11.65.
단계 4:
실시예 1, 단계 9에 언급한 과정과 유사한 과정을 사용하여, 단계 3의 생성물을 실시예 1, 단계 6의 생성물과 합하고, 표제 화합물을 백색 검으로서 수득한다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.78-2.01 (m, 12H), 1.36 (t, 3H, J=7.6Hz), 1.49 (d, 3H, J=6Hz), 2.36-2.43 (m, 2H), 2.70-2.78 (m, 1H), 2.86 (q, 2H, J=7.6Hz), 4.77-4.85 (m, 1H), 6.47-6.58 (m, 2H), 7.06 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.11 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.59 (t, 1H, J=7.6Hz).
HCl 염: 회백색 고체;
[α]22 D=+21.3°(c 0.41, CH3OH);
MS (ESI) m/z 340 (MH+, 100%).
C22H29NO2·HCl·1.50H2O에 대한 원소분석:
계산치 : C, 65.58; H, 8.25; N, 3.48.
실측치 : C, 65.54; H, 8.40; N, 3.68.
실시예 9, 실시예 9A 및 실시예 9B
실시예 9, 단계 1:
실시예 1, 단계 7의 과정과 유사한 과정을 사용하여, 3-하이드록시-6-메틸피리딘을 트리이소프로필 클로라이드로 처리한다.
단계 2:
실시예 1, 단계 8의 과정과 유사한 과정을 사용하여, 단계 1의 생성물을 디에틸클로로포스페이트로 처리한다.
단계 3:
실시예 1, 단계 9의 과정과 유사한 과정을 사용하여, 단계 3의 생성물을 실시예 1, 단계 6의 생성물과 합하여 목적 생성물(Tips는 트리이소프로필실릴이다)을 백색 고체로서 수득한다: MS (FAB) m/z 484 (MH+, 100%).
단계 4:
단계 3의 생성물을 실시예 1, 단계 10에 언급한 바와 같이 처리하여 실시예 9의 생성물을 수득한다. HCl 염, 회백색 고체, MS (CI) m/z 342 (MH+, 100%).
실시예 9A, 단계 1:
실온에서 CH2Cl2(5㎖) 중의 실시예 9의 생성물(30mg, 0.092mmol)과 Et3N(64㎖, 0.46mmol)의 용액에 트리플산 무수물(46㎖, 0.28mmol)을 가하고, 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 물로 세척한다. 유기층을 (MgSO4로) 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 용출제로서 EtOAc:헥산(40:60)을 사용하여 잔사의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 목적하는 트리플레이트(42mg, 100%)를 수득한다. HCl 염, 담황색 고체, MS(FAB) m/z 460 (MH+, 100%).단계 2:톨루엔(2㎖) 중의 단계 1의 생성물(37mg, 0.081mmol)과 p-메톡시페닐보론산(24mg, 0.16mmol)의 용액에 EtOH(0.5㎖), H2O(1㎖) 중의 K2CO3(44mg, 0.32mmol) 및 Pd(PPh3)4(9mg, 0.008mmol)를 가한다. 혼합물을 밀폐된 압력 튜브 속에서 Ar하에 120℃에서 16시간 동안 가열한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 5% NaOH 및 염수로 세척하고, (MgSO4로) 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 용출제로서 EtOAc:헥산(40:60)을 사용하여 잔사의 분취 TLC 분리에 의해 화학식 9A의 화합물(24mg, 71%)을 수득한다. HCl 염: 백색 고체. MS (CI) m/z 418 (MH+, 100%).
실시예 9B:
아세톤(2㎖) 중의 실시예 9의 화합물(33mg, 0.10mmol), 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드(36mg, 0.15mmol) 및 K2CO3(42mg, 0.30mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 교반한다. 고체를 여과하고, EtOAc로 세척한다. 여액과 세척액을 합하고, 진공하에 농축시킨다. 용출제로서 EtOAc:헥산(40:60)을 사용하여 잔사의 분취 TLC 분리에 의해 실시예 9B의 화합물(41mg, 85%)을 수득한다. HCl 염: 회백색 고체. MS (CI) m/z 486 (MH+, 100%).
실시예 10, 실시예 10A, 실시예 10B
실시예 9의 커플링 과정의 변형 방법:
방법 A:
1,4-디옥산(5㎖) 중의 (적절한 출발 물질, 460mg, 1.00mmol을 사용하여 실시예 9A, 단계 1과 유사하게 제조한) 화학식 10a의 화합물, 디보론 피나콜 에스테르(305mg, 1.20mmol), 아세트산칼륨(294mg, 3.00mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(55mg, 0.10mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(Ⅱ) 디클로로메탄 부가물(82mg, 0.10mmol)의 혼합물을 밀폐된 압력 튜브 속에서 N2하에 80℃에서 2시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 이러한 혼합물에 1-브로모-3-클로로-벤젠(235㎕, 2.00mmol), K3PO4(636mg, 3.00mmol), 디클로로-[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-팔라듐(Ⅱ) 디클로로메탄 부가물(41mg, 0.050mmol) 및 1,4-디옥산(5㎖)을 가한다. 혼합물을 밀폐된 압력 튜브 속에서 질소하에 80℃에서 16시간 동안 가열한다. 혼합물을 NH4Cl(포화)과 EtOAc와의 사이에 분배한다. 유기층을 염수로 세척하고, (MgSO4로) 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 용출제로서 EtOAc:헥산(20:80, 이어서 25:75)을 사용하여 잔사를 실리카 겔에서 플래쉬 크로마토그라피하여 실시예 10의 화합물(360mg, 85%)을 회백색 고체로서 수득한다. HCl 염: 회백색 고체, MS (FAB) mz/ 422 (MH+, 100%).
방법 B:
10A:
N-메틸피롤리디논(1㎖) 중의 2-트리부틸주석티아졸(112mg, 0.30mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(12mg, 0.010mmol)과의 혼합물을 밀폐된 압력 튜브 속에서 질소하에 120℃에서 20시간 동안 가열한다. 혼합물을 H2O와 에테르와의 사이에 분배한다. 유기층을 염수로 세척하고, (MgSO4로) 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 용출제로서 EtOAc:헥산(30:70)을 사용하여 실리카 겔 플레이트에서 잔사의 분취 TLC에 의해 실시예 10A의 화합물(17mg)을 수득한다. MS: 395 (MH+).
10B:
유사한 과정을 사용하여 실시예 10B의 생성물을 제조한다:
MS: 392 (MH+).
실시예 11
톨루엔(2㎖) 중의 실시예 1L의 화합물(20mg, 0.058mmol)과 페닐보론산(14mg, 0.12mmol)과의 용액에 EtOH(0.5㎖), H2O(1㎖) 중의 K2CO3(32mg, 0.23mmol) 및 Pd(PPh3)4(7mg, 0.006mmol)를 가한다. 혼합물을 밀폐된 압력 튜브 속에서 Ar하에 120℃에서 16시간 동안 가열한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 5% NaOH와 염수로 세척한 다음, (MgSO4로) 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 용출제로서 EtOAc:헥산(20:80)을 사용하여 잔사의 분취 TLC 분리에 의해 표제 화합물(10mg, 71%)을 수득한다. HCl 염, 회백색 고체. MS (CI) m/z 388 (MH+, 100%).
실시예 12
실시예 1L의 화합물(333mg, 0.963mmol)을 밀폐된 압력 튜브 속에서 Ar하에 120℃에서 16시간 동안 THF(10㎖) 중의 비닐트리-n-부틸주석(424㎕, 1.44mmol)과 Pd(PPh3)4(62mg, 0.05mmol)와 함께 가열한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NH4Cl(포화)과 염수로 세척한 다음, (MgSO4로) 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 용출제로서 EtOAc:헥산(20:80)을 사용하여 실리카 겔 칼럼에서 잔사를 플래쉬 크로마토그라피하여 표제 화합물(281mg, 86%)을 백색 고체로서 수득한다. MS (CI) m/z 338 (MH+, 100%).
실시예 13
ZnCl2(0.96㎖, THF 중의 0.5M)의 용액에 -78℃에서 이소부틸마그네슘 클로라이드(0.22㎖, 에테르 중의 2.0M)를 가한다. 혼합물을 -78℃ 내지 실온에서 1시간 동안 교반한다. 실시예 1L의 화합물(30mg)과 Pd(PPh3)4(10mg)를 생성된 혼합물에 가한다. 혼합물을 밀폐된 압력 튜브 속에서 Ar하에 120℃에서 2.5시간 동안 가열한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NH4Cl(포화)로 세척한 다음, (MgSO4로) 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 용출제로서 EtOAc:헥산(20:80)을 사용하여 잔사의 분취 TLC 분리에 의해 표제 화합물(16mg)을 HCl 염, 백색 고체로서 수득한다. MS (FAB) m/z 368 (MH+, 100%).
실시예 14
실시예 1L의 화합물(20mg, 0.058mmol)을 밀폐된 압력 튜브 속에서 Ar하에 190℃에서 13시간 동안 피페리딘(0.5㎖)과 함께 가열한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NaHCO3(포화)와 염수로 세척한 다음, (MgSO4로) 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 용출제로서 EtOAc:헥산(30:70)을 사용하여 잔사의 분취 TLC 분리에 의해 표제 화합물(15mg, 66%)을 수득한다. HCl 염, 백색 고체. MS (CI) m/z 395 (MH+, 100%).
실시예 15
ZnCl2(0.95㎖, 0.44mmol, THF 중의 0.5M)의 용액에 -78℃에서 벤질마그네슘 클로라이드(0.44㎖, 0.44mmol, 에테르 중의 1.0M)를 가한다. 혼합물을 -78℃ 내지 실온에서 1시간 동안 교반한다. 실시예 9A, 단계 1의 화합물(40mg, 0.087mmol)과 Pd(PPh3)4(10mg, 0.009mmol)를 생성된 혼합물에 가한다. 혼합물을 밀폐된 압력 튜브 속에서 Ar하에 120℃에서 16시간 동안 가열한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척한 다음, (MgSO4로) 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 용출제로서 EtOAc:헥산(30:70)을 사용하여 잔사의 분취 TLC 분리에 의해 표제 화합물(34mg, 97%)을 HCl 염, 회백색 고체로서 수득한다. MS (FAB) m/z 402 (MH+, 100%).
실시예 16, 실시예 16B 및 실시예 16C
단계 1:
1,4-디옥산(50㎖)과 피리딘(5㎖) 중의 실시예 6의 화합물(3.15g)과 SeO2(3.10g)와의 혼합물을 밀폐된 압력 튜브 속에서 100℃에서 1시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시킨다. 용출제로서 EtOAc:헥산(30:70)을 사용하여 실리카 겔 칼럼에서 잔사를 플래쉬 크로마토그라피하여 실시예 37B의 화합물(950mg)과 실시예 37A의 화합물(1.05g)을 수득한다.
단계 2:
EtOAc(70㎖) 중의 실시예 37A의 화합물(1.05g)과 PtO2(250mg)와의 혼합물을 수소 벨룬하에 실온에서 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 목적 생성물(670mg, 85%)을 수득한다.
단계 3:
피리딘(5㎖) 중의 단계 2의 생성물(670mg)과 Ac2O(2㎖)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 묽은 HCl 용액과 얼음과의 혼합물로 부어 넣고, 1시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 에테르로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 목적 생성물(700mg)을 수득한다.
단계 4:
적절한 포스포네이트를 사용하여 실시예 1의 단계 6과 단계 9에서 언급한 방식과 유사한 방식으로 단계 3의 생성물을 처리하여 목적 화합물을 수득한다.
단계 5:
THF(7㎖) 중의 단계 4의 생성물(100mg), NaOH(10%, 2㎖) 및 CH3OH(2㎖)와의 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 중화시키고, 에테르로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 용출제로서 EtOAc:헥산(45:55, 이어서 50:50)을 사용하여 실리카 겔 칼럼에서 잔사를 플래쉬 크로마토그라피하여 표제 생성물(25mg)을 수득한다. MS (FAB) m/z 472 (MH+, 100%).
실시예 16, 단계 4 및 5의 과정에서 적절한 포스포네이트를 사용하여, 화학식 16A의 화합물과 화학식 16B의 화합물을 제조한다:
16A:MS (ESI) m/z 438 (MH+, 100),
16B:MS (ESI) m/z 438 (MH+, 100).
출발 물질인 화학식 37B의 화합물을 사용하고 실시예 16, 단계 2 내지 5의 과정을 이용하여, 화학식 16C의 화합물을 제조한다:
실시예 17 및 실시예 17A
존스 시약을 적색이 남아 있을 때까지 실온에서 아세톤(5㎖) 중의 실시예 16의 생성물인 염산염(20mg)의 용액에 가한다. 반응물을 EtOH로 급냉시키고, 에테르로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 표제 화합물(20mg)을 수득한다. "MS (FAB) m/z 470 (MH+, 100).
실시예 17의 화합물로부터 당해 분야의 숙련가에게 공지된 통상적인 방법으로 화합물 17A를 제조할 수 있다:
MS (ESI) m/z 485 (MH+, 100).
실시예 17A의 화합물로부터 당해 분야의 숙련가에게 공지된 통상적인 방법으로 화합물 17B를 제조할 수 있다:
MS (ESI) m/z 485 (MH+, 100).
실시예 18, 실시예 18A, 실시예 18C 및 실시예 18D
DAST(디에틸아미노설퍼트리플루오라이드)(2 내지 3방울)를 0℃에서 CH2Cl2(2㎖) 중의 실시예 16의 생성물(12mg)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온으로 가온한다. 혼합물을 NaHCO3용액(포화)과 염수로 세척하고, 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 용출제로서 EtOAc:헥산(35:65)을 사용하여 실리카 겔 칼럼에서 잔사를 플래쉬 크로마토그라피하여 표제 화합물(8mg)을 수득한다. MS (ESI) m/z 474 (MH+, 100%).
실시예 16C의 생성물을 출발 물질로서 사용하고 실시예 18의 과정을 이용하여, 화학식 18A의 화합물을 제조한다: 마찬가지로, 적절한 출발 물질을 사용하여, 화학식 18B, 화학식 18C 및 화학식 18D의 화합물도 제조한다:
실시예 19
DAST(250㎖)를 CH2Cl2(5㎖) 중의 실시예 17의 생성물(60mg)의 용액에 가하고, 실온에서 3일 동안 교반한다. 혼합물을 포화 NaHCO3용액과 염수로 세척하고, 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 용출제로서 EtOAc:헥산(35:65)을 사용하여 실리카 겔 칼럼에서 잔사를 플래쉬 크로마토그라피하여 표제 화합물을 수득한다. MS (FAB) m/z 492 (MH+, 100%).
실시예 20, 실시예 20A 및 실시예 20B
단계 1:
DAST를 -78℃에서 CH2Cl2중의 실시예 37B의 생성물(180mg)의 용액에 가하고, 15분 동안 교반한다. 혼합물을 포화 NaHCO3용액과 염수로 세척하고, 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 용출제로서 EtOAc:헥산(10:90)을 사용하여 실리카 겔 칼럼에서 잔사를 플래쉬 크로마토그라피하여 목적 생성물(100mg)을 수득한다.
단계 2:
실시예 16, 단계 2와 단계 4에서 언급한 방식과 유사한 방식으로 단계 1의 생성물을 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
MS (ESI) m/z 474 (MH+, 100).
위의 과정에서 적절한 포스포네이트를 사용하여 실시예 20A의 생성물을 제조하고, 단계 4C의 과정을 사용하여 실시예 20B의 화합물을 실시예 18의 생성물로부터 제조한다:
20A:MS (CI) m/z 440 (MH+, 100).
20B:MS (ESI) m/z 490 (MH+, 100).
실시예 21
실시예 16의 생성물(30mg, 0.063mmol)을 SOCl2(1㎖) 속에서 3시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 용출제로서 EtOAc:헥산(30:70)을 사용하여 실리카 겔 플레이트에서 잔사의 분취 TLC에 의해 목적 생성물(13mg)을 수득한다.
MS (FAB) m/z (MH+, 100).
실시예 22 및 실시예 22A
22:
MeMgBr(0.1㎖, 1.4M)을 무수 THF(3㎖) 중의 실시예 17의 생성물(50mg)의 용액에 가하고, 실온에서 수분 동안 교반한다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 중화시키고, 에테르로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 용출제로서 EtOAc:헥산(40:60)을 사용하여 실리카 겔 칼럼에서 잔사를 플래쉬 크로마토그라피하여 목적 생성물(10mg)을 수득한다. MS (FAB) m/z 486 (MH+, 100).
22A:
유사한 과정에서 실시예 4의 생성물을 사용하여, 실시예 22A의 화합물을 제조한다. MS (FAB) m/z 454 (MH+, 100).
실시예 23, 실시예 23A 및 실시예 23B
n-BuLi(0.15㎖, 0.22mmol)을 -78℃에서 무수 THF 중의 디이소프로필아민(0.060㎖, 0.22mmol)의 용액에 가하고, 수분 동안 교반한다. 무수 THF(2㎖) 중의 실시예 17의 생성물(40mg, 0.10mmol)의 용액을 -78℃에서 가하고, 15분 동안 교반한다. 무수 THF(2㎖) 중의 (10-캄포르설포닐)옥사지리딘(46mg, 0.20mmol)의 용액을 -78℃에서 가하고, 실온으로 (2시간 동안) 교반한다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 중화시키고, 에테르로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 용출제로서 EtOAc:헥산(60:40, 이어서 70:30)을 사용하여 실리카 겔 칼럼에서 잔사를 플래쉬 크로마토그라피하여 표제 생성물(10mg)을 수득한다. MS (ESI) m/z 486 (MH+, 100).
실시예 23의 생성물을 실시예 5B에 대해 언급한 방식과 유사한 방식으로 처리하여 화학식 23A의 화합물과 화학식 23B의 화합물을 수득한다:
23A:MS (FAB) m/z 488 (MH+, 100).
23B:MS (FAB) m/z 488 (MH+, 100).
실시예 24
단계 1:
문헌[J. Organomettallic Chem., 521 (1996) pp 203-210,J. Org. Chem., 47 (1982), pp 2825-2832]을 참조하시오.
단계 2:
단계 1의 생성물(27.5g, 0.1255mol)을 DMF(400㎖)와 메틸아크릴레이트(23㎖, 0.251mol)에 용해시키고, Et3N(52.25㎖, 0.3765mol)과 Pd(Ph3P)2Cl2(4.37g, 5mol%)를 계속해서 가한다. 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 NH4Cl(포화)과 합하고, 에테르로 추출한 다음, (MgSO4로) 건조시킨다. 추출물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 크로마토그라피하여(9:1-4:1 헥산/EtOAc) 목적 화합물을 20g(71%) 수득한다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.78 (t, J=6.5Hz, 2H), 2.38 (s, 2H), 2.44 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.0 (s, 4H), 5.73 (d, J=15Hz, 1H), 6.17 (br s, 1H), 7.36 (d, J=15Hz, 1H).
단계 3:
단계 2의 생성물(20g, 0.089mol)을 THF/CH3OH(총 520㎖)의 1:1 혼합물에 용해시킨다. 1M NaOH 용액(260㎖)을 서서히 가한다. 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 물을 가한다. 혼합물을 에테르로 세척하고, 수성층을 pH 1로 산성화한 다음, EtOAc(3회)로 추출하고, 합한 추출물을 (MgSO4로) 건조시킨 다음, 용액을 진공하에 농축시켜 목적 화합물을 19g(99%) 수득한다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.79 (t, J=6.5Hz, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.46 (m, 2H), 4.01 (m, 4H), 5.73 (d, J=15.7Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 7.41 (d, J=15.7Hz, 1H).
단계 4:
실시예 1, 단계 2의 생성물(23.28g, 0.114mol)을 THF(232㎖)에 용해시키고, 린들러 수소화 촉매(3.48g)를 가한다. 혼합물을 H2(g)의 1atm 압력하에서 2.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축시켜 목적 화합물(22g, 93%)을 수득한다.1H NMR (CDCl3) δ 1.32 (d, J=6.5Hz, 3H), 5.09 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.86 (d, J=11.7Hz, 1H), 6.30 (dd, J=11.7, 7.0Hz, 1H), 7.38 (s, 5H).
단계 5:
단계 3의 생성물(18g, 0.0856mol)을 CH2Cl2(350㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨다. 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(23.23g, 0.112mol)를 가하고, 4-피롤리디노피리딘(1.39g, 9.4mmol)을 가한다. 5분 동안 교반한 후, CH2Cl2(127㎖) 중의 단계 4의 생성물(22g, 0.1067mol)의 용액을 10분에 걸쳐서 가한다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축시킨 다음, 잔사를 칼럼 크로마토그라피하여(용출제로서 9:1-4:1 헥산/EtOAc) 오일을 27g 수득한다. 이러한 생성물을 크실렌(300㎖)에 용해시키고, 215℃에서 7시간 동안 가열한다. 칼럼 크로마토그라피하여(9:1-4:1-2:1 헥산/EtOAc) 오일을 13.2g 수득한다. 오일을 THF(264㎖)에 용해시키고, DBU(4.9㎖, 0.033mol)를 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, EtOAc(500㎖)로 희석시킨 다음, NH4Cl(포화)로 세척하고, (MgSO4로) 건조시킨 다음, 진공하에 농축시키고, SiO2(EtOAC로 용출시킴)의 패드(1inch)를 통과시켜 여과한 다음, 진공하에 농축시켜 목적 화합물(13g, 38%)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.10 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.2 (m, 1H), 1.65-1.85 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.59 (dd, J=10.75, 4.0Hz, 1H), 2.70 (m, 1H), (q, J=2.5Hz, 1H), 3.85-4.0 (m, 5H), 4.45 (m, 1H), 5.15 (AB quartet, J=12.0, 10.5Hz, 2H), 5.36 (br s, 1H), 7.35 (s, 5H).
단계 6:
단계 5의 생성물(4.92g, 0.0123mol)을 EtOAc(250㎖)에 용해시키고, 10% 탄소상 팔라듐(492mg)을 가한 다음, 혼합물을 H2(g)의 1atm하에 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통과시켜 여과하고, PtO2(492mg)를 여액에 가한 다음, 혼합물을 H2(g)의 1atm하에 16시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축시켜 목적 화합물을 3.81g(99%) 수득한다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.5Hz, 3H), 1.3-1.5 (m, 3H), 1.6 (m, 1H), 1.7-1.95 (m, 3H), 2.5 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 3.95 (m, 5H), 4.69 (m, 1H).
단계 7:
단계 6의 생성물(1g, 3.2mmol)을 톨루엔(20㎖)에 용해시키고, SOCl2(1.25㎖)를 가한 다음, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 새로운 톨루엔(16㎖)에 용해시킨 다음, 0℃로 냉각시킨다. Pd(Ph3P)4(186mg)를 가하고, 트리부틸주석 하이드라이드(1.3㎖, 4.8mmol)를 가한다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 크로마토그라피하여(4:1-2.5:1 헥산:EtOAc) 목적 화합물을 450mg(48%) 수득한다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (d, J=6.5Hz, 3H), 1.0-1.9 (m, 10H), 2.48 (m, 1H), 2.6-2.7 (m, 2H), 3.87 (m, 4H), 4.54 (m, 1H), 9.70 (br s, 1H).
단계 8:
실시예 4, 단계 3의 생성물(1.14g, 3.0mmol)을 THF(10㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨다. n-BuLi(헥산 중의 2.5M 용액 1.9㎖, 2.9mmol)를 가하고, 혼합물을 10분 동안 교반한다. 이어서, 용액을 0℃에서 THF(10㎖) 중의 단계 7의 생성물(450mg, 1.53mmol)의 용액에 가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, NH4Cl(포화)을 가한다. 혼합물을 (EtOAc로) 추출하고, (MgSO4로) 건조시킨 다음, 진공하에 농축시키고, 크로마토그라피하여(60:40 헥산:EtOAc) 표제 화합물을 650mg(83%) 수득한다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.12-1.55 (m, 6H), 1.43 (d, J=6Hz, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.96 (dd, J=6.5, 3.0Hz, 1H), 2.9 (m, 2H), 2.70 (quintet, J=6.5Hz, 1H), 3.95 (m, 4H), 4.76 (m, 1H), 6.55 (d, J=15.5Hz, 1H), 6.65 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.79 (s, 1H).
실시예 24의 생성물을 아래에 언급하는 바와 같이 처리하여 실시예 24A의 화합물, 실시예 24B-1의 화합물, 실시예 24B-2의 화합물 및 실시예 24C의 화합물을 수득한다:
24A:
실시예 24의 생성물(650mg, 1.26mmol)을 아세톤(7.5㎖)에 용해시키고, HCl(1M 용액 7.5㎖)을 가한다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열한다. NaHCO3(포화)를 가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 합한 추출물을 (MgSO4로) 건조시키고, 진공하에 농축시킨 다음, 크로마토그라피하여(1:1 헥산:EtOAc) 실시예 24A의 화합물을 590mg(99%) 수득한다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.2-1.5 (m, 2H), 1.47 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.65 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.3-2.5 (m, 4H), 2.74 (quintet, J=6.5Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 6.59 (d, J=6.5Hz, 1H), 6.72 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.61 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.80 (s, 1H).
24B-1 및 24B-2:
실시예 24A의 생성물(100mg, 0.213mmol)을 EtOH(8㎖)에 용해시키고, NaBH4(30mg)를 가한다. 5분 후, NaHCO3(포화)을 가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 추출물을 (MgSO4로) 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 분취 TLC(47.5:47.5:5 헥산:EtOAc:CH3OH)로 정제하여 최소 극성 이성체 24B-1(15mg, 15%)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.15-1.4 (m, 4H), 1.43 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.5-1.7 (m, 3H), 1.75-1.95 (m, 3H), 2.35-2.5 (m, 2H), 2.72 (quintet, J=6.6Hz, 1H), 4.16 (br s, 1H), 4.75 (m, 1H), 5.46, J=15.5Hz, 1H), 6.65 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.60 (t, J=8Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.5Hz, 1H) 7.76 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 및 가장 극성인 이성체, 24B-2 (70mg, 70%):1H NMR (CDCl3) δ 0.93 (m, 1H), 1.06-1.4 (m, 5H), 1.43 (d, J=6.0Hz, 3H); 1.85-2.05 (m, 4H), 2.40 (m, 2H), 2.70 (quintet, J=6.5Hz, 1H), 3.64 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 6.55 (d, J=15.5Hz, 1H), 6.64 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.75Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.79 (s, 1H).
24C:
실시예 24A의 생성물(30mg, 0.0638mmol)을 THF(1㎖)에 용해시킨다. CH3MgBr(1M 용액 150㎕)을 가한다. TLC는 보다 극성인 화합물임을 나타냈다. NH4Cl(포화)을 가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 추출물을 (MgSO4로) 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 분취 TLC(30:70 헥산:EtOAc)로 정제하여 목적 화합물을 6mg 수득한다.
MS (FAB) m/z 486 (100).
유사한 과정을 사용하여, 다음 구조식의 화합물을 제조한다. 여기서, 변수는 표 4에서 정의하는 바와 같다:
다음 제형은 본 발명의 몇 가지 복용 형태를 예시한다. 각각의 경우, 용어 "활성 화합물"은 화학식 1의 화합물을 나타낸다.
실시예 A - 정제
번호 성분 mg/정제 mg/정제
1 활성 화합물 100 500
2 락토즈 USP 122 113
3 옥수수 전분, 식품 등급, 정제수 중의 페이스트 10% 30 40
4 옥수수 전분, 식품 등급 45 40
5 스테아르산마그네슘 3 7
총계 300 700
제조방법
항목 번호 1의 성분과 항목 번호 2의 성분을 적합한 혼합기 속에서 10 내지 15분 동안 혼합한다. 혼합물을 항목 번호 3과 함께 과립화한다. 필요한 경우, 습윤성 과립을 거친 스크린(예: 1/4", 0.63cm)을 통과시켜 분쇄한다. 습윤성 과립을 건조시킨다. 필요한 경우, 건조된 과립을 스크리닝하고, 항목 번호 4를 혼합한 다음, 10 내지 15분 동안 혼합한다. 항목 번호 5를 가하고, 1 내지 3분 동안 혼합한다. 혼합물을 적절한 크기로 압축시키고, 적절한 정제기로 칭량한다.
실시예 B - 캡슐제
번호 성분 mg/정제 mg/정제
1 활성 화합물 100 500
2 락토즈 USP 106 123
3 옥수수 전분, 식품 등급 40 70
4 스테아르산마그네슘 NF 4 7
총계 300 700
제조방법
항목 번호 1의 성분, 항목 번호 2의 성분 및 항목 번호 3의 성분을 적절한 블렌더 속에서 10 내지 15분 동안 혼합한다. 항목 번호 4의 성분을 가하고, 1 내지 3분 동안 혼합한다. 혼합물을 적절한 캡슐화기에서 적절한 2조각의 경질 젤라틴 캡슐로 충전시킨다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 활성을 다음 과정으로 측정한다.
트롬빈 수용체 길항제에 대한 시험관내 시험 과정:
[ 3 H]haTRAP의 제조
A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2(1.03mg)과 10% Pd/C(5.07mg)을 DMF(250㎕)와 디이소프로필에틸아민(10㎕)에 현탁시킨다. 용기를 삼중 수소 라인(tritium line)에 부착시키고, 액체 질소 속에서 동결시킨 다음, 배출시킨다. 이어서, 삼중 수소 가스(342mCi)를 플라스크에 가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응의 완결시에, 과량의 삼중 수소를 제거하고, 반응시킨 펩티드 용액을 DMF(0.5㎖)로 희석시킨 다음, 여과하여 촉매를 제거한다. 수집한 조악한 펩티드의 DMF 용액을 물로 희석시키고, 동결 건조시켜 불안정한 삼중 수소를 제거한다. 고체 펩티드를 물에 다시 용해시키고, 동결 건조 과정을 반복한다. 삼중 수소 펩티드([3H]haTRAP)를 0.1% 수성 TFA 0.5㎖에 용해시키고, 다음 조건을 사용하여 HPLC로 정제한다: 칼럼, Vydac C18, 25cm x 9.4mm I.D.; 이동상, (A) 수중 0.1% TFA, (B) CH3CN 중의 0.1% TFA, 30분에 결쳐서 (A/B) 100/0 내지 40/60, 유량 5㎖/min; 검출, 215nm UV. HPLC로 분석한 결과, [3H]haTRAP 방사 화학 순도는 99%이다. 비활성도가 18.4Ci/mmol인 14.9mCi의 배치를 수득한다.
혈소판 막의 제조
수집한 지 48시간 내에 노스 저지 블러드 센터(North Jersey Blood Center, East Orange, NJ)에서 구입한 혈소판 농축물 20단위로부터 나라타얀(Naratajan) 등[참조: Naratajan et al.,Int. J. Peptide Protein Res. 45: 145-151 (1995)]의 변형된 방법을 사용하여 혈소판 막을 제조한다. 승인된 생물학적 위험 안전 조건하에 4℃에서 모든 단계를 수행한다. 혈소판을 4℃에서 20분 동안 100 x g에서 원심분리하여 적혈구 세포를 제거한다. 상청액을 경사 여과하고, 펠렛 혈소판으로 15분 동안 3,000 x g에서 원심분리한다. 혈소판을 10mM Tris-HCl, pH 7.5, 150mM NaCl, 5mM EDTA 속에서 다시 현탁시켜 전체 용적이 200㎖으로 되도록 하고, 10분 동안 4,400 x g에서 원심분리한다. 이러한 단계를 추가로 2회 반복한다. 혈소판을 5mM Tris-HCl, pH 7.5, 5mN EDTA 속에서 다시 현탁시켜 최종 용적이 약 30㎖로 되도록 하고, 다운스 균질기(Dounce homogenizer) 속에서 20회 스트로크로 균질화한다. 막을 41,000 × g으로 펠렛화하고, 40 내지 50㎖의 20mM Tris-HCl, pH 7.5, 1mM EDTA, 0.1mM 디티오트레이톨 속에서 다시 현탁시키고, 10㎖의 분액을 액체 N2속에서 동결시킨 다음, -80℃에서 저장한다. 막 제조를 완결하기 위해, 분액을 용해시키고, 풀링(pooled)한 다음, 다운스 균질기에서 5회 스트로크로 균질화한다. 막을 펠렛화하고, 10mM 트리에탄올아민-HCl, pH 7.4, 5mM EDTA로 3회 세척한 다음, 20 내지 25㎖의 50mM Tris-HCl, pH 7.5, 10mM MgCl2, 1mM EGTA 및 1% DMSO에 다시 현탁시킨다. 막의 분액을 액체 N2속에서 동결시키고, -80℃에서 저장한다. 막을 3개월 이상 동안 저장한다. 20단위의 혈소판은 전형적으로 생성된 250mg의 막 단백질을 농축시킨다. 단백질 농도는 로리 검정(Lawry assay)[참조: Lowry et al.,J. Biol. Chem.,193: 265-275 (1951)]으로 측정한다.
고 처리량 트롬빈 수용체 방사성 리간드 결합 검정
안(Ahn) 등의 트롬빈 수용체 방사성 리간드 결합 검정[참조: Ahn et al.,Mol. Pharmacol.,51: 350-356 (1997)]을 사용하여 트롬빈 수용체 길항제를 스크리닝한다. 최종 검정 용적 200㎕에서 96웰 눈크 플레이트(96 well Nunc plates: 카탈로그 제269620호) 속에서 검정을 수행한다. 혈소판 막과 [3H]haTRAP를 각각 결합 완충액(50mM Tris-HCl, pH 7.5, 10mM MgCl2, 1mM EGTA, 0.1% BSA) 속에서 0.4mg/㎖와 22.2nM로 희석시킨다. 시험 화합물들의 원액(100% DMSO 중의 10mM)을 100% DMSO 속에서 추가로 희석시킨다. 달리 언급하지 않는 한, 희석된 화합물 용액 10㎕와 방사성 리간드 90㎕(최종 농도: 5% DMSO 중의 10nM)를 각각의 웰에 가하고, 막 100㎕를 가하여 반응을 개시한다(40㎍의 단백질/웰). 결합은 5% DMSO에 의해 유의하게 억제되지 않는다. 세 가지 농도(0.1, 1 및 10μM)에서 화합물을 시험한다. 플레이트를 피복시키고, 실온에서 1시간 동안 랩-라인 적정 플레이트 진탕기(Lab-Line Titer Plate Shaker)에서 완만하게 와동-혼합한다. 팩커드 유니필터 GF/C 필터 플레이트(Packard UniFilter GF/C filter plates)을 0.1% 폴리에틸렌이민 속에서 1시간 이상 침지시킨다. 배양한 막을 팩커드 필터메이트 유니버셜 하베스터(Packard FilterMate Universal Harvester)를 사용하여 수확하고, 300㎕의 동결시킨 차가운 50mM Tris-HCl, pH 7.5, 10mM MgCl2, 1mM EGTA로 신속하게 4회 세척한다. 마이크로신트 20 신틸레이션 칵테일(MicroScint 20 scintillation cocktail)(25㎕)을 각각의 웰에 가하고, 플레이트를 팩커드 탑카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 계수기(Packard TopCount Microplate Scintillation Counter) 속에서 계수한다. 특이적 결합은 과량(50μM)의 라벨링하지 않은 haTRAP의 존재하에 관찰되는 비특이 결합이 없는 총 결합으로서 정의한다. 트롬빈 수용체에 결합되는 [3H]haTRAP 화합물에 의한 억제율(%)을 다음 수학식 1로부터 계산한다:
재료
A(pF-F)R(ChA)(hR)Y-NH2와 A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2는 아나스펙 인코포레이티드(AnaSpec Inc., San Jose, CA)에 의해 통상적으로 합성된다. 이러한 펩티드의 순도는 95%를 초과한다. 삼중 수소 가스(97%)는 이지 앤드 지 마운드(EGG Mound, Miamisburg Ohio)가 구입한다. 가스를 후속적으로 로딩하고, IN/US 시스템 인코포레이티드 트리소버(IN/US Systems Inc. Trisorber)에 저장한다. 마이크로신트 20 신틸레이션 칵테일은 캑커드 인스트루먼트 캄파니로부터 구입한다.
사이노몰거스(Cynomolgus) 전혈 약물 투여 및 혈액 수집에 있어서의 생체외 혈소판 응집에 대한 프로토콜
의식이 있는 사이노몰거스 원숭이를 의자에 앉히고 30분 동안 자세를 안정시킨다. 침상 카테테르(needle catheter)를 시험용 약제의 주입을 위해 상완 정맥 속으로 삽입한다. 또 다른 침상 카테테르를 다른 상완 정맥 또는 복재 정맥 속으로 삽입하고, 혈액 샘플에 대해 사용한다. 화합물을 경구 투여하는 이러한 실험에서, 1개의 카테테르만을 사용한다. 트롬빈 억제제 CVS 2139(100㎍/0.1㎖의 염수)를 항응혈제로서 함유하는 진공 채혈관 속에 기준선 혈액 샘플(1 내지 2㎖)을 수집한다. 이어서, 약물을 30분에 걸쳐서 정맥내 주입한다. 혈액 샘플(1㎖)을 약물 주입의 종료 도중에 5, 10, 20 및 30분째에 수집하고, 약물 주입을 종료한 지 30, 60 및 90분 후에 수집한다. 경구 실험에서, 동물에게 섭식 캐뉼러(gavage cannula)를 사용하여 약물을 투여한다. 혈액 샘플을 투여 후 0, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300 및 360분째에 수집한다. 혈액 0.5㎖는 전체 혈액 응집을 위해 사용하고, 또 다른 혈액 0.5㎖는 약물 또는 이의 대사 산물의 혈장 농도를 측정하는데 사용한다. 아래에서 언급하는 바와 같이 혈액 샘플을 수집한 직후에 혈액 응집을 수행한다.
전혈 응집:
혈액 샘플 0.5㎖를 염수 0.5㎖에 가하고, 크로노로그 전혈 응집계(Chronolog whole blood aggregometer) 속에서 37℃로 가온한다. 마찬가지로, 임피던스 전극(impedance electrode)을 염수 속에서 37℃로 가온한다. 혈액 샘플과 교반 막대를 가열 블럭 웰에 놓고, 임피던스 전극을 혈액 샘플에 놓은 다음, 콜렉션 소프트웨어를 개시한다. 기준선이 안정해질 때까지 소프트웨어를 가동하고, 20Ω 교정 검사를 수행한다. 20Ω은 컴퓨터 소프트웨어로 생산한 그래픽에서의 4개의 블럭과 동일하다. 효능제(ha TRAP)를 적절한 용적의 피펫(5 내지 25㎕)으로 가하고, 응집 곡선을 10분 동안 기록한다. 효능제에 대한 6분 이내의 최대 응집이 기록된 값이다.
시험관내 혈소판 응집 과정:
베드나르(Bednar) 등의 방법[참조: Bednar, B., Condra, C., Gould, R.J. 및 Connolly, T.M.,Throrm. Res.,77: 453-463 (1995)]에 따라, 혈소판 응집 연구를 수행한다. ACD를 항응혈제로서 사용하여 정맥천자(venipuncture)에 의해 7일 이상 동안 아스피린을 투여하지 않은 건강한 사람 피검자로부터 혈액을 취득한다. 15℃에서 15분 동안 100 × g에서 원심분리하여 혈소판이 풍부한 혈장을 제조한다. 혈소판을 3,000 × g에서 펠렛화하고, 1mM EGTA 및 20㎍/㎖ 마피라제를 함유하는 완충 염수로 2회 세척하여 응집물을 제거한다. 응집을 실온에서 0.2mg/㎖의 사람 섬유소원(human fibrinogen)으로 보충한 완충 염수 속에서 수행한다. 시험 화합물 및 혈소판을 96웰 평저 플레이트 속에서 60분 동안 예비배양한다. 0.3μM haTRAP 또는 0.1U/㎖의 트롬빈을 가하여 응집을 개시하고, 랩 라인 적정 플레이트 진탕기(속도: 7)를 사용하여 혼합물을 신속하게 와동시킨다. 응집율(%)은 스펙트로맥스 플레이트 판독기(Spectromax Plate Reader)로 405nm에서 광 투과율을 증가시키면서 측정한다.
생체내 항암 과정:
문헌[참조: S. Even-Ram et. al.,Nature Medicine,4, 8 (1998), p. 909-914]에 기록되어 있는 과정에 따라, 누드 생쥐에서 사람 유방 암종 모델 시험을 수행한다.
위에서 언급한 시험 과정을 사용하여, 시험관내 트롬빈 수용체 길항제 검정에서, 본 발명의 화합물의 IC50값(즉, 트롬빈 수용체가 50%의 억제율을 나타내는 농도)은 약 4 내지 2,000nM이고, IC50값이 약 4 내지 100nM의 범위인 화합물이 바람직한 것으로 밝혀졌다.
시험관내 혈소판 응집 억제(PAI) 검정에 있어서, 시험하고자 하는 화합물의 IC50값은 67 내지 1,000nM의 범위인 것으로 밝혀졌다. 생체외 사이노몰거스 원숭이 전혈 PAI에 있어서, 시험한 한 가지 화합물은 3mpk(공용매로서 베타하이드록시프로필사이클로덱스트린으로의 경구 투여)에서 100%의 응집율을 나타내며 10mpk[5%의 덱스트로즈(dextrose)로 30분에 걸쳐서 정맥내 주입]에서 100%의 응집율을 나타낸다.

Claims (14)

  1. 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 Ⅰ
    위의 화학식 Ⅰ에서,
    단일 점선은 이중결합도 존재할 수 있음을 나타내고,
    이중 점선은 단일 결합도 존재할 수 있음을 나타내며,
    n은 0 내지 2이고,
    Q는 화학식{여기서, n1및 n2는 독립적으로 0 내지 2이고, R은 H, C1-C6알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)디알킬아미노, (C1-C6)알콕시, -COR16[여기서, R16은 C1-C6저급 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다], -COOR17[여기서, R17은 H, C1-C6알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다], -SOR16, -SO2R16, -NR16COR16a[여기서, R16a는 C1-C6저급 알킬, 페닐 또는 벤질로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다], -NR16COOR16a, -NR16CONR4R5[여기서, R16및 R16a는 독립적으로 위에서 정의한 바와 같고, R4및 R5는 H, C1-C6알킬, 페닐, 벤질 및 C3-C6사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, R4와 R5가 함께 -(CH2)4-, -(CH2)5- 또는 -(CH2)2NR7-(CH2)2-이거나<여기서, R7은 H 또는 (C1-C6)알킬이다>, 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 환을 형성한다], 플루오로-(C1-C6)알킬, 디플루오로(C1-C6)알킬, 트리플루오로(C1-C6)알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C6알케닐, 아릴(C1-C6)알킬, 아릴(C2-C6)알케닐, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C2-C6)알케닐, 하이드록시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬, 아릴 및 티오(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이다}의 라디칼이거나, 이중결합이 부재하는 경우, 융합된 R-치환된 아릴 또는 R-치환된 헤테로아릴이고,
    R1및 R2는 H, C1-C6알킬, 플루오로(C1-C6)알킬, 디플루오로(C1-C6)알킬, 트리플루오로(C1-C6)알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C6알케닐, 아릴(C1-C6)알킬, 아릴(C2-C6)알케닐, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C2-C6)알케닐, 하이드록시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬, 아릴 및 티오(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, R1과 R2가 함께 =O 그룹을 형성하고,
    R3은 H, 하이드록시, C1-C6알콕시, -SOR16, -SO2R17, -C(O)OR17[여기서, R16및 R17은 위에서 정의한 바와 같다], -C(O)NR18R19[여기서, R18및 R19는 H, C1-C6알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다], C1-C6알킬, 할로겐, 플루오로-(C1-C6)알킬, 디플루오로(C1-C6)알킬, 트리플루오로(C1-C6)알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C6알케닐, 아릴(C1-C6)알킬, 아릴(C2-C6)알케닐, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C2-C6)알케닐, 하이드록시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬, 아릴 또는 티오(C1-C6)알킬이며,
    Het는 1 내지 13개의 탄소원자와 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자로 구성되는 원자수 5 내지 14의 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로방향족 그룹이며, 환 질소는 C1-C4알킬 그룹과 함께 N-옥사이드 또는 4급 그룹을 형성할 수 있고, Het는 탄소원자 환 구성원에 의해 B에 결합되며, Het 그룹은 1 내지 4개의 W 치환체로 치환되고, 치환체 W는 H, C1-C6알킬, 플루오로(C1-C6)알킬, 디플루오로(C1-C6)알킬, 트리플루오로(C1-C6)알킬, C3-C6사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-C6알킬 또는 C2-C6알케닐로 치환된 헤테로사이클로알킬, C2-C6알케닐, R21-아릴(C1-C6)알킬, R21-아릴(C2-C6)-알케닐[여기서, R21은 독립적으로 -CF3, -OCF3, 할로겐, -NO2, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, (C1-C6)알킬아미노, 디((C1-C6)알킬)아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 디-((C1-C6)알킬)-아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시-(C1-C6)알킬, -COOR17, -COR17, -NHCOR16, NHSO2R16<여기서, R16및 R17은 위에서 정의한 바와 같다> 및 -NHSO2CH2CF3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이다], 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C2-C6)알케닐, 하이드록시(C1-C6)알킬, 디하이드록시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 디-((C1-C6)알킬)-아미노(C1-C6)알킬, 티오(C1-C6)알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐옥시, 할로겐, -NR4R5[여기서, R4및 R5는 위에서 정의한 바와 같다], -CN, -OH, -COOR17, -COR16, -OSO2CF3, -CH2OCH2CF3, (C1-C6)알킬티오, -C(O)NR4R5, -OCHR6-페닐, 페녹시-(C1-C6)알킬, -NHCOR16, -NHSO2R16, 비페닐, -OC(R6)2COOR7, -OC(R6)2C(O)NR4R5[여기서, R6은 H, C1-C6알킬 또는 페닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, R4, R5, R7, R16및 R17은 위에서 정의한 바와 같다], (C1-C6)알콕시이거나 치환체인 (C1-C6)알킬, 아미노, -OH, COOR17, -NHCOOR17, -CONR4R5[여기서, R4, R5및 R17은 위에서 정의한 바와 같다], 아릴, 또는 독립적으로 할로겐, -CF3, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 -COOR17[여기서, R17은 위에서 정의한 바와 같다]로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴, 또는 인접한 탄소들이 메틸렌디옥시 그룹, -C(O)NR4R5[여기서, R4및 R5는 위에서 정의한 바와 같다] 및 헤테로아릴과 함께 환을 형성하는 아릴로 치환된 C1-C6알콕시, R21-아릴, 인접한 탄소들이 메틸렌디옥시 그룹과 함께 환을 형성하는 아릴, 헤테로아릴이거나 치환체인 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, (C1-C6)알킬아미노, 디-((C1-C6)알킬)아미노, -OCF3, -NO2, 하이드록시(C1-C6)알킬, -CHO 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 헤테로아릴이거나 인접한 탄소원자들이 C3-C5알킬렌 그룹 또는 메틸렌디옥시 그룹과 함께 환을 형성하는 헤테로아릴인 라디칼들로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    R8, R10및 R11은 R1및 -OR1로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 단 단일 점선이 이중결합을 나타내는 경우, R10은 부재하고, 환 Q가 방향족인 경우, R10및 R11은 부재하며,
    R9는 H, OH, C1-C6알콕시, 할로겐 또는 할로(C1-C6)알킬이고,
    B는 -(CH2)n3-[여기서, n3은 0 내지 5이다], -CH2-O-, -CH2S-, -CH2-NR6, -C(O)NR6-, -NR6C(O)-[여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다],, 시스 또는 트랜스 -(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5[여기서, n4및 n5는 독립적으로 0 내지 2이고, R12및 R12a는 H, C1-C6알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다]또는 -(CH2)n4C≡C(CH2)n5-[여기서, n4및 n5는 위에서 정의한 바와 같다]이며,
    X는, 이중 점선이 단일 결합인 경우, -O- 또는 -NR6-[여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다]이고, 단일 결합이 부재하는 경우, -OH 또는 -NHR20[여기서, R20은 H, C1-C6알킬, 페닐, 벤질, -C(O)R6또는 -SO2R6이다]이며,
    Y는, 이중 점선이 단일 결합인 경우, =O, =S, (H, H), (H, OH) 또는 (H, C1-C6알콕시)이고, 단일 결합이 부재하는 경우, =O, (H, H), (H, OH), (H, SH) 또는 (H, C1-C6알콕시)이며,
    R15는, 이중 점선이 단일 결합인 경우, 부재하고, 단일 결합이 부재하는 경우, H, C1-C6알킬, -NR18R19또는 -OR17[여기서, R17, R18및 R19는 위에서 정의한 바와 같다]이거나,
    Y는또는이고,
    R15는 H 또는 C1-C6알킬이며,
    Z는 -CH2-, -O-, -S(O)0-2-, -NR22-[여기서, R22는 H, C1-C6알킬, 페닐, 벤질, -COR16또는 -CONR18R19이다<여기서, R16, R18및 R19는 위에서 정의한 바와 같다>], -C(O)-, -C(=NOR17)<여기서, R17은 위에서 정의한 바와 같다> 또는 -C(R13R14)-[여기서, R13및 R14는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 탄소수 3 내지 6의 스피로사이클로알킬 그룹을 형성하거나, 2 내지 5개의 탄소원자와 O, S 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자로 구성되는 3 내지 6원 스피로헤테로사이클로알킬 그룹을 형성한다]이다.
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