MXPA00005121A

MXPA00005121A - Antagonistas del receptor de trombina

Info

Publication number: MXPA00005121A
Application number: MXPA/A/2000/005121A
Authority: MX
Inventors: Chackalamannil Samuel; Theodros Asberom; Yan Xia; Dario Doller; Martin C Clasby; Michael F Czarniecki
Original assignee: Schering Corporation
Priority date: 1997-11-25
Filing date: 2000-05-24
Publication date: 2001-07-03

Abstract

La presente invención se refiere a tricíclos heterocíclico-sustituidos de la fórmula I o una sal farmacéutica mente aceptable de los mismos, en donde:la línea punteada simple representa un enlace doble opcional;la línea punteada doble representa un enlace simple opcional;n es 0-2;Q es cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;Het es un grupo heteroaromático mono, bi o tricíclico opcionalmente sustituido;B es - (CH2)n3-, en donde n3 es 0-5, -CH2-O-, -CH2S-, -CH2NR6-, -C(O)NIR NR 6C(O)-, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido;X es -O- o -NR6 cuando la línea punteada doble representa un enlace simple, o X es -OH o -NHR20 cuando el enlace estáausente;Y es=O,=S, (H,H), (H, OH) o (H, alcoxi C1-C6) cuando la línea punteada doble representa un enlace simple, o cuando el enlace estáausente, Y es=O, (H, H), (H, OH), (H, SH) o (H, alcoxi C1-C6);R15 estáausente cuando la línea punteada doble representa un enlace simple y es H,-NR18 R19, o -OR17 cuando el enlace estáausente;o Y es R15 es H o alquilo C1-C6,;asícomo también composiciones farmacéuticas que los contienen, y un método para el tratamiento de enfermedades asociadas con trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, arritmia, insuficiencia cardiaca y cáncer, administrando dichos compuestos.

Description

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE TROMBINA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con antagonistas del receptor de trombina tricíclicos sustituidos, con composiciones farmacéuticas que los contienen y con su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, arritmia, insuficiencia cardíaca, isquemia cerebral y cáncer. Se sabe que la trombina tiene una variedad de actividades en diferentes tipos de células, y se sabe que los receptores de trombina están presentes en tipos celulares tales como plaquetas humanas, células del músculo liso vascular, células endoteliales y fibroblastos. Por lo tanto se espera que los antagonistas del receptor de trombina serán útiles en el tratamiento de desórdenes trombóticos, inflamatorios, ateroscleróticos y fibroproliferativos, así como también de otros desórdenes en los cuales la trombina y sus receptores cumplen una función patológica. Los péptidos antagonistas del receptor de trombina se han identificado en base a estudios de estructura - actividad que involucran sustituciones de aminoácidos sobre receptores de trombina. En Bernatowicz y otros, J. Med. Chem., 39 (1996), p. 4879 - 4887, se describen treta y pentapéptidos como potentes antagonistas del receptor de trombina, por ejemplo, N-trans-cinamoíl-p-fluoro-Phe-p-guanidinoPhe-Leu-Arg-NH2 y N- trans-cinamoíl-p-fluoroPhe-p-guanidinoPhe-Leu-Arg-Arg-NH2. Los antagonistas de receptor de trombina péptidos también se describen en la WO 94/03479, publicada el 17 de febrero de 1994. Himbacina, un alcaloide de piperidina de la fórmula ha sido identificada como un antagonista del receptor muscarínico. La síntesis total de (+)-himbacina se describe en Chackalamannil y otros, J. Am. Chem. Soc, 118 (1996), p. 9812 - 9813.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con antagonistas del receptor de trombina representados por la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: la línea punteada simple representa un enlace doble opcional; la línea punteada doble representa un enlace simple opcional; n es 0 - 2; Q es en donde n-i y n2 son independientemente 0 — 2; o cuando el enlace doble no está presente, Q también es heteroarilo R-sustituido o arilo R-sustituido fusionado; R es 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste de H, alquiloCrCß, halógeno, hidroxi, amino, alquiloíCi-CeJamino, dialquil(C?-C6)amino, alcox d-Ce), -COR16, -COOR17, -SOR16, -SO2R16, -NR16COR16a, -NR16COOR16a, -NR16CONR4R5, fluoroalquilo(C?-C6), difluoroalquiilo(C?-C6), trifluoroalquilo(C?-C6), c¡cloalqu¡loC -C6, alqueniloC2-C6, arilalquilo(CrC6), arilalquenilo(C2-C6), heteroarilalquilo(CrC6), heteroarilalquenilo(C2-C6), hidroxialqu¡lo(C?-Cd), aminoalquilo(C?-C6), arilo y tioaiquiloíd-Ce); R1 y R2 son independientemente seleccionados entre el grupo que consiste de H, alquiloCrC6) fluoroalquiloíCrCß), difluoroalquiloíCrCß), trifluoroalquilo(C?-C6), cicloalquiloC3-C6, alqueniloC2-C6, arilalquilo(C?-C6), arilalquenilo(C2-C6), heteroarilalquilo(C?-C6), heteroarilalquen¡lo(C2-C6), hidroxialquilo(CrC6), aminoalquiloíCrCß), arilo y tioalquilo(C?-C6); o R1 y R2 juntos forman un grupo =0; R3 es H, hidroxi, alcox¡C?-C6, -SOR16, -S02R17, -C(0)OR17, - C(O)NR18R19, alquiloC?-C6, halógeno, fluoroalquilo(C?-C6), difluoroalquiloíd-C6), trifluoroalquilo(C?-C6), cicloalquiloC3-C6, alqueniloC2-C6, arilalquilo(C-?-C6), arilalquenil(C2-C6), heteroarilalquilo(C?-C6), heteroarilalquenil(C2-C6), hidroxialquilo(CrC6), aminoalquilo(C?-C6), arilo o tioalquiloíC-i-Cß); Het es un grupo heteroaromático mono, bi o tricíclico de 5 a 14 átomos comprendido de 1 a 13 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, en donde un nitrógeno de anillo puede formar un N-óxido o un grupo cuaternario con un grupo alquiloC?-C , en donde Het está ligado a B por un miembro anillo de átomo de carbono, y en donde el grupo Het está sustituido con 1 a 4 sustituyentes, W, independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, alquiloC?-C6; fluoroalquilo(C?-C6); difluoroalquilo(C?-C6); trifluoroalquilo(Cr Cß); cicloalquiloC3-C6; heterocicloalquilo; heterocicloalquilo sustituido con alquiloC Cß o alqueniloC2-C6; alqueniloC2-C6; R21-arilalquilo(C?-C6); R21-aril-alquenilo(C2-C6); heteroarilalquilo(C?-C6); heteroarilalquenilo(C2-C6); hidrox¡alquilo(CrC6); dihidroxialquilo(CrC6); aminoalquilo(C?-C6); alquil(Cr C6)aminoalquilo(C?-C6); dKalquiloíC Cß^aminoalquiloíCi-C?); tioalquilo(C?-C6); alcoxiC?-C6; alqueniloxiC2-C6; halógeno; -NR4R5; -CN; -OH; -COOR17; -COR16; -OSO2CF3, -CH2OCH2CF3; alquil(C?-C6)t¡o; -C(0)NR4R5; -OCHR6-fenilo; fenox¡-alquilo(C?-C6); -NHCOR 6; -NHS02R16; bifenilo; -OC(R6)2COOR7; -OC(R6)2C(0)NR4R5; alcoxi(C C6); alcoxiC C6 sustituido con alquilo(C?-C6), amino, -OH, -COOR17, -NHCOOR17, -CONR4R5, arilo, arilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste de halógeno, -CF3, alquiloCi-Cß, alcoxid-Cß, y -COOR17, arilo en donde carbonos adyacentes forman un anillo con un grupo metilendioxi, -C(O)NR4R5 y heteroarilo; R21-arilo; arilo en donde carbonos adyacentes forman un anillo con un grupo metilendioxi; heteroariio; heteroarilo sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de halógeno, alcoxiCrCß, alquiloCrC6) alquil(C?-C6)amino, di-(alquilo(C?-C6))amino, -OCF3, -NO2, hidroxialquilo(C?-C6), -CHO y fenilo; y heteroarilo en donde átomos de carbono adyacentes forman un anillo con un grupo alquilenoC3-C5 o un grupo metilendioxi; R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste de H, alquiloC?-C6, fenilo, bencilo y cicloalquiloC3-C6; o R4 y R5 juntos son -(CH2)4-, -(CH2)s- ó -(CH2)2NR7-(CH2)2- y forman un anillo con el nitrógeno al cual están ligados; R6 es independientemente seleccionado entre el grupo que consiste de H, alquiloC?-C6 o fenilo; R7 es H o alquilo(C?-C6); R8, R10 y R11 son independientemente seleccionados entre el grupo que consiste de R1 y -OR1, siempre que cuando el enlace doble opcional está presente, R10 esta ausente, y cuando el anillo Q es aromático, R10 y R11 están ausentes; R9 es H, OH, alcoxiCi-Cß, halógeno o haloalquilo(C?-C6); B es -(CH2)n3-, -CH2-0-, -CH2S-, -CH2-NR6-, -C(0)NR6, -NR6C(0)-, ó - (CH2)n4C=C(CH2)n5-, en donde n3 es 0 - 5, n y n5 son independientemente 0 -2, y R12 y R12a son independientemente seleccionados entre el grupo que consiste de H, alquiloC?-C6 y halógeno; X es -O- o -NR6- cuando la línea punteada doble representa un enlace simple, o X es -OH o -NHR20 cuando el enlace está ausente; Y es =0, =S, (H, H), (H, OH) o (H, alcoxiC?-C6) cuando la línea punteada doble representa un enlace simple, o cuando el enlace está ausente, Y es =0, (H, H), (H, OH), (H, SH) o (H, alcoxiC C6); R15 está ausente cuando la línea punteada doble representa un enlace simple y es H, alquiloC?-C6, -NR18R19, o -OR17 cuando el enlace está ausente; o Y es y R )1^5 es H o alquiloCrCe; R16 y R16a son independientemente seleccionados entre el grupo que consiste de alquilo inferior C?-C6, fenilo o bencilo; R17, R18 y R19 son independientemente seleccionados entre el grupo que consiste de H, alquiloC-i-Cß, fenilo, bencilo; R20 es H, alquilod-C6, fenilo, bencilo, -C(O)R6 ó -SO2R6; R21 es 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste de -CF3, -OCF3, halógeno, -N02, alquiloC?-C6, alcoxiCrC6, alqu¡l(CrC6)amino, di-(alquilo(C?-C6))amino, aminoalquilo(CrC6) alquil(CrC6)aminoalquilo(C?-C6), di-(alquilo(C?-C6))-aminoalquilo(C?-C6), hidroxi-alquilo(C?-C6), -COOR17, -COR17, -NHCOR16, -NHS02R16 y -NHS02CH2CF3; Z es -CH2-, -O-, S(O)0-2-, -NR22-, -C(O)-, -C(=NOR17)- o -C(R13R14)- en donde R13 y R14, junto con el carbono al cual están ligados, forman un grupo espirocicloalquilo de 3 a 6 carbonos, o un grupo espiroheterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, comprendido de 2 a 5 átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, S y N; y R22 es H, alquilod-Ce, fenilo, bencilo, -COR16 o -CONR18R19. Un grupo de compuestos preferidos es el de la fórmula IA en donde X, Y, R, R1, R2, R3, R8, R9, R10, R11, B y Het son como se definen anteriormente. Un segundo grupo de compuestos preferidos es el de la fórmula IB en donde X, Y, R, R1, R2, R3, R8, R9, R11, B y Het son como se definen anteriormente. Un tercer grupo de compuestos preferidos es el de la fórmula IC en donde X, Y, R, R1, R2, R3, R8, R9, B y Het son como se definen anteriormente. R2, R8, R10 y R 1 son cada uno con preferencia hidrógeno. R3 con preferencia es hidrógeno o alquilo ¡nferior. El n variable es preferiblemente cero. R9 con preferencia es H, OH o alcoxi. R1 con preferencia es alquilod-Cß, con más preferencia metilo. La línea punteada doble preferentemente representa un enlace simple; X con preferencia es -O- e Y es con preferencia = O o (H, -OH). Z preferentemente es -CH2-, -C(O)- O -C(=NOR17)-. El anillo Q preferentemente es ciciohexilo R-sustituido o fenilo R-sustituido. R es con preferencia hidrógeno, flúor, hidroxi, alcoxi o alquilo. B con preferencia es trans -CH=CH-. Het es con preferencia piridilo, piridilo sustituido, quinolilo, o quinolilo sustituido. Los sustituyentes preferidos (W) en Het son arilo, arilo sustituido, heteroarilo o alquilo. Son más preferidos los compuestos en donde Het es 2-piridilo sustituido en la posición 5 con arilo, arilo sustituido, heteroarilo o alquilo, ó 2-piridilo sustituido en la posición 6 con alquilo. Los compuestos antagonistas del receptor de trombina de la presente invención tienen actividad antitrombótica, anti-agregación plaquetaria, antiaterosclerótica, antirestenótica y anticoagulante. Las enfermedades relacionadas con trombosis tratadas por los compuestos de esta invención son trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, arritmia, insuficiencia cardíaca, infartación de miocardio, glomerulonefritis, ataque trombótico y tromboembolítico, enfermedades vasculares periféricas, otras enfermedades cardiovasculares, isquemia cerebral, desórdenes inflamatorios y cáncer, así como también otros desórdenes en los cuales la trombina y su receptor cumplen una función patológica. Por lo tanto, esta invención además se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula I como un agente antitrombótico, anti-agregación plaquetaria, anticoagulante o anticáncer en un mamífero que necesita dicho tratamiento. En otro aspecto, la invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I en un vehículo farmacéuticamente aceptable.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A menos que se defina de otra forma, el término "alquilo" o "alquilo inferior" significa cadenas de alquilo rectas o ramificadas de 1 a 6 átomos de carbono, y "alcoxi" asimismo se refiere a grupos alcoxi que tienen 1 a 6 átomos de carbono. Fluoroalquilo, difluoroalquilo y trif luoroalquilo significan cadenas de alquilo en donde el carbono terminal es sustituido con 1 , 2 ó 3 fluoroátomos, por ejemplo, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, ó -CH2CH2F. Haloalquilo significa una cadena de alquilo sustituida con 1 a 3 halo átomos. "Alquenilo" significa cadenas de carbono rectas o ramificadas de 1 a 6 átomos de carbono que tienen uno o más enlaces dobles en la cadena, conjugados o no conjugados. Asimismo, "alquinilo" significa cadenas de carbono rectas o ramificadas de 1 a 6 átomos de carbono que tienen uno o más enlaces triples en la cadena. Cuando una cadena de alquilo, alquenilo o alquinilo une dos otras variables y por lo tanto es bivalente, se usan los términos alquileno, alquenileno y alquinileno. "Cicloalquilo" significa un anillo de carbono saturado de 3 a 6 átomos de carbono, mientras que "cicloalquileno" se refiere a un anillo bivalente correspondiente, en donde los puntos de unión a otros grupos incluyen todos los esteroisómeros y posicionales. "Heterocicloalquilo" como un sustituyente en Het significa anillos saturados de 4 a 7 átomos comprendidos de 3 a 4 átomos de carbono y 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de -O-, -S- y -NR7-unidos al resto de la molécula a través de un átomo de carbono. Ejemplos de grupos heterocicloalquilo son 2-azetidinilo, 2-pirrolidinilo, tetrahidrotiofen-2-ilo, tetrahidro-2-furanilo, 4-piperidinilo, 2-piperazinilo, tetrahidro-4-piranilo, 2-morfolinilo y 2-tiomorfolinilo. "Halógeno" se refiere a radicales flúor, cloro, bromo o yodo. Cuando R4 y R5 se unen para formar un anillo con ei nitrógeno al cual están unidos, los anillos formados son 1 -pirrolidinilo, 1 -piperidinilo y 1-piperazinilo, en donde el anillo piperazinilo también puede ser sustituido en el nitrógeno de posición 4 por un grupo R7. "D¡h¡droxialquilo(d-C6)" se refiere a una cadena de alquilo sustituida con dos grupos hidroxi en dos diferentes átomos de carbono. "Arilo" significa fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo o indanilo. "Heteroarilo" significa un grupo heteroaromático bicíclico o benzofusionado, anillo simple, de 5 a 10 átomos comprendidos de 2 a 9 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste de N, O y S, siempre que los anillos no incluyan átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes. Los N-óxidos de los nitrógenos de anillo también se incluyen, así como también compuestos en donde un nitrógeno de anillo es sustituido con un grupo alquilod-d para formar una amina cuaternaria. Ejemplos de grupo heteroarilo de anillo simple son piridilo, oxazolilo, ¡soxazolilo, oxadiazolilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, ¡midazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tíadiazolilo, pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo y triazolilo. Ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos son naftiridilo (por ejemplo 1 , 5 ó 1.7), imidazopiridilo, pirido[2,3]imidazolilo, piridopirimidinilo, y 7-azaindolilo. Ejemplos de grupos heteroarilo benzofusionados son indolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, benzotienilo (es decir, tionaftenilo), bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo y benzofurazanilo. Todos los isómeros posicionales están contemplados, por ejemplo, 1 -piridilo, 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo. Heteroarilo W-sustituido se refiere a dichos grupos en donde átomos de carbono de anillo sustituibles tienen un sustituyente como se define anteriormente, o donde átomos de carbono adyacentes forman un anillo con un grupo alquileno o un grupo metilendioxi. El término "Het" se ejemplifica por los grupos heteroarilo benzofusionados, bicíclicos y de anillo simple como se definen inmediatamente antes, así como también por los grupos tricíclicos como benzoquinolinilo (por ejemplo 1 ,4 ó 7,8) o fenantrolinilo (por ejemplo 1 ,7; 1 ,10; ó 47). Los grupos Het están unidos al grupo B por un miembro anillo de carbono, por ejemplo, Het es 2-piridilo, 3-piridilo ó 2-quinolilo. Ejemplos de grupos heteroarilo en donde átomos de carbono adyacentes forman un anillo con un grupo alquileno son 2,3-ciclopentenopiridina, 2,3-ciclohexenopiridina y 2,3-cicloheptenopiridina. El término "enlace doble opcional" se refiere al enlace que se muestra por medio de la línea punteada simple en el anillo del medio de la estructura que se muestra para la fórmula I. El término "enlace simple opcional" se refiere al enlace que se muestra por medio de la línea punteada doble entre X y el carbono al cual Y y R15 están adheridos en la estructura de fórmula I. Los compuestos en donde el enlace está ausente se muestran, por ejemplo, en el ejemplo 6. Las afirmaciones anteriores, en donde por ejemplo, se dice que R4 y R5 son independientemente seleccionados entre un grupo de sustituyentes, significan que R4 y R5 son independientemente seleccionados, pero también que cuando una variable R4 o R5 aparece más de una vez en una molécula, esas apariciones se seleccionan independientemente. Aquellos expertos en la técnica reconocerán que el tamaño y naturaleza del/los sustituyente(s) afectará el número de sustituyentes que pueden estar presentes. Los compuestos de la invención tienen por lo menos un átomo de carbono asimétrico, y por io tanto todos los isómeros, incluyendo diastereómeros e isómeros rotacionales, están contemplados como parte de esta invención. La invención incluye isómeros (+) y (-), tanto en forma pura como en mezcla, incluyendo mezclas racémicas. Los isómeros se pueden preparar usando técnicas convencionales, ya sea haciendo reaccionar materiales inicíales ópticamente puros u ópticamente enriquecidos, o separando isómeros de un compuesto de fórmula I. Los compuestos típicos preferidos de la presente invención, en donde Q es un anillo saturado, tienen la siguiente estereoquímica: siendo más preferidos los compuestos que tienen esa estereoquímica absoluta. Los compuestos típicos preferidos de la presente invención, en donde Q es un anillo aromático, tienen la siguiente estereoquímica, en donde Q se ejemplifica como un anillo fenilo: siendo más preferidos los compuestos que tienen esa estereoquímica absoluta. Aquellos expertos en la técnica apreciarán que para algunos compuestos de fórmula I, un isómero mostrará mayor actividad farmacológica que otros isómeros. Los compuestos de la invención con un grupo básico pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos e inorgánicos. Ejemplos de ácidos adecuados para la formación de sales son ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metanosulfónico y otros ácidos carboxílicos y minerales bien conocidos para aquellos expertos en la técnica. La sal se prepara poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal. La forma de base libre puede regenerarse tratando la sal con una solución de base acuosa diluida adecuada, como bicarbonato de sodio acuoso diluido. La forma de base libre difiere algo de su forma salina respectiva en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en solventes polares, pero la sal es de otra forma equivalente a sus formas de base libre respectivas para propósitos de la invención. Ciertos compuestos de la invención son acídicos (por ejemplo aquellos compuestos que poseen un grupo carboxilo). Estos compuestos forman sales farmacéuticamente aceptables con bases orgánicas e inorgánicas. Ejemplos de dichas sales son las sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, litio, oro y plata. Además se incluyen las sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables, tales como amoniaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas, N-metilglucamina y similares. Los compuestos de la presente invención se preparan generalmente mediante procesos conocidos en la técnica, por ejemplo por los procesos que se describen a continuación. En el esquema 1 , se muestra un proceso para la preparación de compuestos de fórmula I, en donde n es 0, el enlace doble opcional no está presente, Q forma un anillo ciciohexilo, el enlace simple está presente entre X y al carbono al cual Y está unido, X es -O-, Y es =0, B es -CH=CH-, Het es piridilo W-sustituido, R2 es metilo, y R1, R3, R8, R9, R10 y R11 son cada uno hidrógeno. Sin embargo, se puede usar un proceso similar para preparar compuestos que comprenden otros grupos Het opcionalmente sustituidos. Aquellos expertos en la técnica también reconocerán que el proceso es igualmente aplicable para la preparación de compuestos racémicos u ópticamente activos.

ESQUEMA 1 1a (R)-3-butin-2-ol comercialmente disponible es O-protegido como el éter de tetrahidropiranilo mediante tratamiento con dihídropirano en presencia de cantidades catalíticas de ácido para-toluensulfónico, para dar intermediario 1a. El tratamiento de una solución de 1a en THF con n-BuLi a -78°C, seguido de extinción con bencilcloroformiato, y la posterior desprotección, proporciona intermediario 2, que es esterificado con ácido dienoico 3 usando condiciones estándar para producir el éster 4. La reducción selectiva del enlace triple de 4, usando catalizador de Lindiar bajo hidrógeno proporciona el intermediario 5, que con la ciclización térmica a entre 200-210°C, seguido del tratamiento con base, proporciona el intermediario tricíclico 6. El éster 6 es sometido a hidrogenación en presencia de óxido de platino, para generar el intermediario ácido carboxílico saturado, cuyo tratamiento con SOCI2 suministra el cloruro ácido correspondiente, el cual es convertido al aldehido tricíclico 7 mediante reducción usando hidruro de tributilestaño en presencia de Pd(0). La condensación del anión generado a partir de fosfonato 8 con aldehido 7 en THF proporciona el alqueno 9 (producto final). Los intermediarios de fórmula 8 en donde W es arilo o R21-arilo se pueden preparar por un proceso similar al que se describe inmediatamente a continuación para la preparación de compuestos trifluorometil-fenil-sustituidos, 8a.

El derivado hidroxipíridina que se puede obtener comercialmente es convertido en el triflato correspondiente usando anhídrido tríflico, que luego es copulado con ácido bórico comercialmente disponible en presencia de Pd(0) bajo condiciones de Suzuki. El producto resultante es convertido en el fosfonato mediante tratamiento con fer-butil-litio, seguido de extinción con dietilclorofosfonato. Alternativamente, los compuestos de fórmula 9 en donde W es arilo opcionalmente sustituido se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula 9 en donde W es -OH, usando un intermediario de triflato. Por ejemplo, 3-hidroxi-6-metilpiridina se trata con cloruro de triisopropilsililo, y el compuesto hidroxi-protegido resultante es convertido al fosfonato como se describe anteriormente para la preparación de intermediario 8. El intermediario triispropilsililo-protegido luego se hace reaccionar con intermediario tricíclico 7 y el grupo protector se elimina bajo condiciones estándar. El compuesto resultante de fórmula 9, en donde W es OH, luego se hace reaccionar con anhídrido tríflico a temperatura ambiente en un solvente como CH2CI2; el triflato luego se hace reaccionar con un ácido arilbórico opcionalmente sustituido, por ejemplo, ácido fenilbórico opcionalmente sustituido, en un solvente como tolueno, en presencia de Pd(PPh3)4 y una base como K2C03 a temperaturas elevadas y bajo una atmósfera inerte. Los compuestos de fórmula 9 en donde W es un grupo hidroxi sustituido (por ejemplo benciloxi), se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula 9 en donde W es hidroxi, reflujando en un solvente adecuado como acetona, con un compuesto halógeno-sustituido como bromuro de bencilo opcionalmente sustituido, en presencia de una base como K2C03. Los compuestos de fórmula I en donde Het es sustituido con W a través de un átomo de carbono (por ejemplo, en donde W es alquilo, alquenilo o arilalquilo) o un átomo de nitrógeno (es decir, -NR4R5) se pueden preparar usando un compuesto de fórmula I en donde W es cloroalquilo como un intermediario. Los compuestos de fórmula I en donde W es un grupo polar, como hidroxialquilo, dihidroxialquilo, -COOH, dimetilamino y -COH, se pueden preparar como se muestra en el esquema 1 B, en donde el material inicial es un compuesto de fórmula I en donde W es alquenilo. Los siguientes esquemas 1A y 1 B muestran condiciones de reacción bien conocidas para la preparación de varios compuestos W-sustituidos en donde Q es ciciohexilo, X es -O-, Y es =0, R15 está ausente, R1 es metilo, R2, R3, R9, R10 y R11 son cada uno H, B es -CH=CH- y Het es 2-piridilo.

ESQUEMA 1A WSnBus, Pd(PPh3)4 W = fenib W = vinilo THF, 120°C, 16h W = alilo ESQUEMA 1B Aquellos expertos en la técnica apreciarán que se pueden llevar a cabo reacciones similares a las que se describen en los cuadros anteriores, sobre otros compuestos de fórmula I, siempre que los sustituyentes presentes no sean susceptibles a las condiciones de reacción descritas. Los compuestos de fórmula I en donde Q es no aromático, el enlace simple opcional (representado por la línea punteada doble) está ausente, X es OH, Y es OH, R15 es H y las variables restantes son como se definen anteriormente, se pueden preparar tratando los compuestos correspondientes en donde el enlace simple opcional está presente, X es -O-, Y es =0 y R15 está ausente, con un agente reductor como LAH. Los compuestos de fórmula I en donde el enlace simple opcional está presente, X es -O-, Y es (H, OH), R 5 está ausente y las variables restantes son como se definen anteriormente, se pueden preparar tratando los compuestos correspondientes en donde el enlace simple opcional está presente, X es -O-, Y es =0 y R15 está ausente, con un reactivo como DIBAL. Los compuestos resultantes en donde Y es (H, OH) se pueden convertir en los compuestos correspondientes en donde Y es (H, alcoxi) haciendo reaccionar el compuesto hidroxi con un alcanol apropiado en presencia de un reactivo como BF3«OEt2. Un compuesto en donde Y es (H, OH) también se puede convertir en el compuesto correspondiente en donde Y es (H, H) tratando el compuesto hidroxi con BF3«OEt2 y Et3SiH en un solvente inerte como CH2CI2 a temperaturas bajas. Los compuestos de fórmula I en donde R9 es hidrógeno se pueden convertir en el compuesto correspondiente en donde R9 es hidroxi calentando con un agente oxidante, como Se02. En el esquema 2 se muestra un proceso para la preparación de compuestos de fórmula I en donde n es 0, el enlace doble opcional está presente, Q forma un anillo ciciohexilo, X es -O-, Y es =0, R2, R3, R8, R9 y R11 son cada uno hidrógeno, R1 es metilo, R10 está ausente, B es -CH=CH- y Het es piridilo W-sustituido. Sin embargo, se puede usar un proceso similar para preparar compuestos que comprenden otros grupos Het opcionalmente sustituidos.

ESQUEMA 2 11 El alcohol 1 es O-protegido como el TBDMS éter por tratamiento con cloruro de TBDMS. El anión generado a partir de 1b se extingue con una solución de yodo, para dar el correspondiente yoduro acetilénico, que con la reducción usando di(ciclohexil)borano da el cis-vinil yoduro 10. La copulación de vinil yoduro 10 con trimetilsililacetileno en presencia de Cu(l) y Pd(0) proporciona el intermediario 1 1 después de la remoción del grupo protector usando ácido trifluoroacético en CH3OH. La esterificación de 11 con ácido 3 da el éster intermediario 12, que con la ciclización térmica a 185-195°C da el precursor tricíclico 13 después de un breve tratamiento con DBU. La desililación de derivado acetilénico 13, seguido de la hidroestannilación usando tributilestañohidruro en presencia de AIBN da el derivado vinilestannano 15, que es copulado con derivado halopiridina 16 para dar el producto final 17. El esquema 2A ofrece un procedimiento alternativo: 29 La copulación mediada por paladio, de acetileno 1b con transyodovinilpiridina 28, seguido de la reducción selectiva del enlace triple, da el intermediario alcohol dienoico 29, que es esterificado con el ácido dienoico 3 para dar 30. La ciclización térmica de 30 a 190-210°C, seguido del tratamiento con base da 17. El intermediario 28 se prepara a partir de (2-cloro-6-metil)piridina copulando con (trimetilsilil)acetileno en presencia de paladio, seguido de la desprotección del grupo sililo usando anión de fluoruro y el tratamiento del producto aislado con tributilestaño hidruro, seguido de yodo. En el esquema 3 se muestra un proceso para la preparación de compuestos de fórmula I en donde n es 0, el enlace doble opcional no está presente, Q forma un anillo fenilo, X es -O-, Y es =O, R1, R2, R3, R8 y R9 son cada uno hidrógeno, R10 y R11 están ausentes, B es -CH=CH-, y Het es quinolilo metoxi-sustituido. Sin embargo, se puede usar un proceso similar para preparar compuestos que comprenden otros grupos Het opcionalmente sustituidos.

ESQUEMA 3 18 19 20 21 22 C02H CHO 23 24 El derivado acetilénico comercialmente disponible 18 es convertido en el éster correspondiente 19 mediante el tratamiento con /7-BuL¡ en THF, seguido de extinción con bencilcloroformiato. La remoción del grupo THP, seguido de la esterificación usando íraps-cinnamil cloruro bajo condiciones estándares da el éster 21 , que con la ciclización térmica a 190°C, da el éster tricíclico 22. La hidrogenación de 22 sobre óxido de platino da el ácido carboxílico 23, que es convertido en el cloruro ácido correspondiente bajo condiciones estándar. La reducción del cloruro ácido generado a partir de 23 usando Pd(O) y tributilestaño hidruro da el aldehido 24, que es condensado con el anión generado a partir del fosfonato 25, para dar el producto final, 26. Los compuestos en donde R3 es alquilo se pueden preparar a partir de los compuestos correspondientes en donde R3 es hidrógeno. Por ejemplo, el tratamiento del compuesto 26 con LDA, seguido de CH3I produce la preparación del compuesto correspondiente 27 en donde R3 es metilo: Se pueden preparar derivados amida, lactama e imida de los compuestos de fórmula I en donde Q es un anillo aromático, a partir de compuestos en donde X es -O- e Y es =0, usando los siguientes procedimientos que muestran fórmulas estructurales parciales: La lactona es tratada con una amina para formar la amida abierta en anillo.

La amida es tratada con un reactivo como SOCI2 para ciclizar la amida a la lactama.

La porción hidroxi-sustituida de la amida se puede convertir en un ácido carboxílico mediante el tratamiento con un reactivo, como reactivo de Jones, y el producto resultante es ciclizado para formar la imida de la misma manera que para la lactama. En el esquema 4 se muestra un proceso para la preparación de compuestos de fórmula I en donde n es 0, el enlace doble opcional no está presente, Q es un anillo ciciohexilo sustituido en la posición 6 con etilendioxi (es decir, Z es -C(R13R14)), X es -O-, Y es =0, R1, R3, R8, R9, R10 y R11 son cada uno hidrógeno, R2 es metilo R15 está ausente, B es -CH=CH-, Het es piridilo y W es CF3-fenilo. Sin embargo, se puede usar un proceso similar para preparar compuestos que comprenden otros grupos Het opcionalmente sustituidos.

ESQUEMA 4 31 32 Una solución de 1 ,4-ciclohexanodiona mono-etileno cetal, 28, y 2,6-di-t-butil-4-metilp¡ridina se trata con anhídrido tríflico para obtener el enol triflato, 29. El compuesto 29 se convierte en el compuesto 30 por medio del tratamiento con acrilato metílico en un solvente, como DMF, en presencia de una base como Et N y un catalizador como Pd(PPh3)2CI2, y 30 es convertido en el ácido correspondiente, 31 , mediante métodos estándar, por ejemplo por tratamiento con una base como NaOH. El ácido 31 luego se hace reaccionar con racémico 2 y se cicliza como se describe en el esquema 1 , para obtener el producto 36 como una mezcla racémica. Un cetal, como compuesto 36, se puede convertir en la correspondiente cetona mediante el tratamiento con un ácido como HCl. La cetona, a su vez, se puede reducir al compuesto hidroxi correspondiente mediante el tratamiento con un reactivo, como NaBH4 o K-Selectride®. En el esquema 4A se muestra un proceso para la preparación de compuestos similares a los del esquema 4, pero en donde Z es etilendioxi y está en la posición 7 del anillo ciciohexilo.

ESQUEMA 4A 2 43 (P 3P)2PdCI2 Una solución del cetal, 44, es tratada con acrilato metílico en un solvente como DMF, en presencia de una base como Et3N y un catalizador como Pd(PPh3)2Cl2, y el éster resultante, 45, es convertido en el ácido correspondiente, 46, por métodos estándar, por ejemplo por tratamiento con una base como NaOH. El ácido 46, luego se hace reaccionar con compuesto 43 y se cicliza para obtener 47, el que luego es convertido en el ácido correspondiente por métodos estándar. El intermediario de 49 es copulado al grupo -B-Het usando un procedimiento como se describe en el esquema 1 , para obtener compuesto 50. Un cetal como compuesto 50 se puede convertir en la cetona correspondiente mediante tratamiento con un ácido, como HCl. La cetona, a su vez, se puede reducir al compuesto hidroxi correspondiente por medio del tratamiento con un reactivo como NaBH4 o K-Selectride®. La cetona se puede convertir en el compuesto 7-hidroxi-7metil correspondiente mediante el tratamiento con un reactivo como CH3MgBr. En el esquema 5 se muestra un proceso para la preparación de compuestos de fórmula I en donde n es 0, el enlace doble opcional está ausente, Q forma un anillo ciciohexilo, X es -O-, Y es =O, R1, R3, R8, R9, R10 y R11 son cada uno H, R2 es -CH3, R15 está ausente, B es -CH=CH-, Het es piridilo, W es CF3- fenilo y R es hidroxi. Sin embargo, se puede usar un proceso similar para preparar compuestos que comprenden otros grupos Het opcionalmente sustituidos.

ESQUEMA 5 37 A, 30% 37B, 30%. Separado por cromatografía 38 39 B El intermediario 6 del esquema 1 es oxidado, para dar alcoholes intermediarios 37A y 37B. El alcohol 37A es hidrogenado para dar 38, el cual es posteriormente convertido en acetato 39. EL acetato 39 es convertido en el intermediario 40 de la misma forma que en el esquema 1. El intermediario 40 es hidrolizado para dar 41A. Usando un procedimiento similar, pero con sustitución de 37B en el segundo paso, se obtiene un compuesto de fórmula 41 B. Los compuestos de fórmula I en donde B es -C(0)NH- se pueden preparar a partir del cloruro ácido que se describe anteriormente (véase esquema 3), por condensación con la amina apropiada. Los materiales iniciales para los procesos anteriores o bien se pueden obtener comercialmente, son conocidos en la técnica, o se preparan por medio de procedimientos bien conocidos en la técnica. Los grupos reactivos no involucrados en los procesos anteriores se pueden proteger durante las reacciones, con grupos protectores convencionales que se pueden remover por medio de procedimientos estándar después de la reacción. El siguiente cuadro A muestra algunos grupos protectores típicos: CUADRO A La presente invención además se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I de esta invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmula I se pueden administrar en cualquier forma de dosificación oral convencional, tales como cápsulas, tabletas, polvos, suspensiones o soluciones. Las formulaciones y las composiciones farmacéuticas se pueden preparar usando aditivos y excipientes farmacéuticamente aceptables convencionales; y técnicas convencionales. Dichos excipientes y aditivos farmacéuticamente aceptables ¡ncluyen rellenos, aglutinantes, desintegrantes, soluciones reguladoras de pH, preservantes, antioxidantes, lubricantes, saborizantes, espesadores, agentes colorantes, emulsionantes y similares compatibles y no tóxicos. La dosis diaria de un compuesto de fórmula I para el tratamiento de una enfermedad o condición citada anteriormente es de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, con preferencia aproximadamente 0.001 a aproximadamente 10 mg/kg. Para un peso corporal promedio de 70 kg, el nivel de dosificación por lo tanto es desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 700 mg de fármaco por día, suministrados en una única dosis ó 2-4 dosis divididas. La dosis exacta, sin embargo, es determinada por el médico en atención, y depende de la potencia del compuesto administrado, de la edad, el peso, la condición y la respuesta del paciente. A continuación siguen ejemplos de preparación de compuestos de fórmula I.

EJEMPLO 1 AcidolT2-r(E)-2-(3R.3aS.4S, 8aS,9aR-Dodecahidro-3-metíl-1-oxo-naftor2.3- clfuran-4-il)etenip-6-quinolin¡poxpacético Paso 1 : Se agitaron (R)-3-Butin-2-ol (15 mi, 0.204 moles) y 3,4-dihidro-2H-pirano (26,1 mi, 1 eq.) a 0°C. Se agregó ácido p-toluensulfónico (hidrato) (0.38 g, 5% en moles) y la mezcla se agitó durante otras 2 horas. Se agregaron acetato de etilo (EtOAc) (319 mi) y NaHC03 (1.6 g), y después de 1 hora la mezcla se filtró y se concentró. La cromatografía (Si02, 19:1 hexano/EtOAc) dio 31.49 g (100%) del producto deseado como una mezcla de diastereómeros. 1H RMN diastereómero principal (CDCI3) 51.54 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.55-2.0 (m, 6H), 2.42 (s, 1 H), 3.56 (m, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 4.60 (br, q, J = 7.5 Hz, 1 H), 5.00 (t, J = 5.0 Hz, 1 H).

Paso 2: El producto del paso 1 (31.49 g, 0.204 moles) se disolvió en THF (1 I) y se enfrió hasta -78°C con agitación. Se agregó por goteo n-butilitio (97.8 mi de una solución 2.5 M, 1.2 eq.). Después de agitar durante 20 minutos se agregó cloroformiato de bencilo (35,1 mi, 1.2 eq.), y la reacción se agitó a -78°C durante 2 horas. La mezcla se dejó entibiar hasta temperatura ambiente (TA), se agregó solución NH4CI (saturada) y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron (MgS0 ), se concentraron y luego se disolvieron en CH3OH (2.1), se agregó resina de intercambio ¡ónico DOWEX 50WX8-100 (60 g, prelavada con CH3OH) y la mezcla se agitó a TA durante la noche. La mezcla se filtró, se concentró y se cromatografió (S¡02, 9:1-4:1 hexano/EtOAc), para dar 29.9 g (71%) del producto deseado. 1H RMN (CDCU) d 1.55 (D, J = 7.5 Hz, 3H), 4.70 (q, J = 7.5 Hz, 1 H), 5.27 (s, 2H), 7.44 (br s, 5H).

Paso 3: Se agitaron ácido íra?s-3-(1-ciclohexenil)acrílico (4.13 g, 0.0273 moles) y 4-pirrolidinopiridina (0.4 g, 10% en moles) en CH2CI2 (100 mi) a 0°C. Se agregó 1 ,3 Diciciohexilcarbodiimida (5.63 g, 1 eq) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se agregó por goteo una solución del producto del paso 2 (5,58 g, 0.0273 moles) en CH2CI (40 mi). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas, se filtró, se concentró y se cromatografió (Si02 97:3 hexano/EtOAc), para dar 5.82 g (63%) del producto deseado. 1H RMN (CDCb) d 1.61 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.66 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.67 (m, 1 H), 5.80 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 6.26 (br s, 1 H), 7.37 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 7.42 (s, 5H).

Paso 4: O^^O El producto del paso 3 (5.82 g, 0.017 moles) y trietilamina (Et3N) (0.112 mi) se disolvieron en THF (32 mi). Se agregó catalizador Lindiar (0.58 g) y la mezcla se agitó bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. La mezcla se filtró, se concentró, se disolvió en o-xileno y se desgaseó bajo una corriente de N2. La mezcla desgaseada se selló en un tubo de presión y se calentó a 210°C durante 6 horas. Después de enfriar hasta TA, el xileno se removió bajo presión reducida y la mezcla resultante se cromatografió (SiO2, 19:1 hexano/EtOAc), para dar 3.81 g (66%) del producto deseado. 1H RMN (CDCI3) d 0.94 (m, 1 H), 1.20 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.31 (m, 1 H), 1.50 (m, 1 H), 1.82 (m, 2H), 2.00 (m, 1 H), 2,20 (m, 1 H), 2.39 (br, d, J = 15.0 Hz, 1 H), 2.51 (m, 1H), 2.62 (m, 1 H), 2.73 (m, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 4.53 (m, 1 H), 5.22 (AB cuartete, J = 12.5 Hz, 2H), 5.34 (br s, 1 H), 7.42 (br s, 5H).

Paso 5: HO^O El producto del paso 4 (3.81 g, 0.011 moles) se disolvió en CH3OH (100 mi). Se agregó óxido de platino (IV) (0,38 g) y la mezcla se sacudió durante 16 horas bajo una atmósfera de hidrógeno (4.13 bar) (60 psi). La mezcla se filtró, se concentró y se recristalizó (CH2Cl2/hexanos), para dar 2.12 g (75%) del producto deseado. 1H RMN (CDCI3) d 0.90-1.0 (m, 1H), 1.05-1.20 (m, 2H), 2.21-1.55 (m, 7H), 1.75-1.92 (m, 4H), 1.92-2.00 (m, 1 H), 2.52-2.64 (m, 2H), 2.74 (m, 1 H), 4.76 (m, 1 H).

Paso 6: El producto del paso 5 (2.3 g, 9.66 mmoles) se suspendió en tolueno (20 mi), se agregó SOCI2 (4 mi), y la mezcla se calentó a 80°C durante 16 horas. Después de enfriar hasta TA, los volátiles se removieron bajo presión reducida, y la goma resultante se disolvió en tolueno fresco (23 mi).

Se agregó tetraquistrifenilfosfinapaladio (0) (800 mg, 8% en moles) y la mezcla se enfrió hasta 0°C. Se agregó hidruro de tributilestaño (Bu3SnH) (3.24 mi, 1.2 eq.) por goteo, y la mezcla se agitó durante 30 minutos, después de lo cual TLC mostró aproximadamente 66% de conversión. Se agregó Bu3SnH (1.35 mi, 0.5 eq.), y la mezcla se agitó durante otra hora. La mezcla luego se cromatografió (S¡02, 4:1 hexanos/EtOAc), para dar 1.9 g (88%) del producto deseado. H RMN (CDCI3) d 0.88-1.05 (m, 1 H), 1.10-1.20 (m, 2H), 1.22-1.50 (m, 5H), 1.55-1.70 (m, 2H), 1.75-1.90 (m, 4H), 1.98 (dd, J = 12.5, 7.0 Hz, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.73 (m, 1 H), 4.73 (m, 1 H), 9.80 (d, J = 5.0 Hz, 1 H).

Paso 7: Se disolvieron 6-hidroxiquinaldina (1.97 g, 0.0123 moles) e imidazol (0.85 g, 0.0124 moles) en DMF (20 mi) y se enfriaron hasta 0°C con agitación. Se agregó cloruro de triisopropilsililo (2.7 mi, 1.05 eq.) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se agregó solución NH4CI (saturada) y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4), se concentraron y se cromatografiaron (SÍO2, 4:1-1 :1 hexano/EtOAc), para dar 3.39 g (88%) del compuesto deseado. 1H RMN (CDCb) d 1.12 (d, J = 8.5 Hz, 18 H), 1.30 (heptet. J = 8.5 Hz, 3H), 2.05 (s, 3H), 7.13 (br s, 1H), 7.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 11.0 Hz), 7.89 (m, 2H).

Paso 8: El producto del paso 6 (3.39 g, 0.018 moles) y diisopropilamina (1.66 mi, 1 eq.) se disolvieron en THF (54 mi) y se enfriaron hasta -78°C con agitación. Se agregó por goteo n-butillitio (9 mi de una solución 2.5 M en hexanos, 2.1 eq.) y después de 20 minutos se agregó clorofosfato de dietilo (1.7 mi, 1.1 eq.). Después de otros 20 minutos la mezcla se dejó entibiar hasta TA. Se agregó solución NH4CI (saturada) y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron (MgS04), se concentraron y se cromatografiaron (S¡02, 1 :1 hexano/EtOAc-100% EtOAc), para dar 4 g (82%) del compuesto deseado. 1H RMN (CDCb) d 1.12 (d, J = 8.0 Hz, 18H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.3 (heptet. J = 8.0 Hz, 3H), 3.55 (d, J = 22 Hz, 2H), 4.08 (q, J = 7.5 Hz, 4H), 7.14 (s, 1 H); 7.32 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = Hz, 1 H).

Paso 9: Una solución del producto del paso 8 (4 g, 8.86 mmoles) en THF (20 mi) se enfrió hasta 0°C con agitación. Se agregó por goteo n-butillitio (3.5 mi de una solución 2.5 M en hexanos, 1 eq.). La solución resultante se agitó durante otros 10 minutos y se agregó a una solución del producto del paso 6 (1.9 g, 8.05 mmoles) en THF (20 mi) a 0°C. Después de 1 hora se agregó solución NH4CI (saturada) y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron (MgS?4) se concentraron y se cromatografiaron (S¡02, 1 :5-1 :3 hexano/EtOAc), para dar 2.8 g (65%) del compuesto del enunciado. 1H RMN (CDCb) d 1.12 (d, J = 8.0 Hz, 18 H), 1.0-1.5 (m, 11 H), 1.43 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.73 (br d, J = 9.5 Hz, 2H), 1.84 (m, 1 H), 1.92 (dd, J = 9.2, 7.0 Hz, 1 H), 2.40 (m, 2H), 2.71 (q, J = 6.0 Hz 1 H), 4.77 (m, 1H), 6.46 (dd, J = 15.8, 9.6 Hz, 1 H), 6.69 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.31 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H).

Paso 10: Una solución del producto del paso 9 (2.8 g, 5.25 mmoles) se agitó en THF (72 mi) a 0°C. Se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (5.3 mi de una solución 1 M en THF, 1 eq.) por goteo. TLC (5 min) mostró la conversión completa. Se agregó solución NH4CI (saturada) y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron (MgS?4), se concentraron y se cromatografiaron (Si02) 1 :2-1 :1 hexano/EtOAc), para dar 1.96 g (99%) del compuesto del enunciado. 1H RMN (CDCb) d 1.04-1.4 (m, 8H), 1.45 (d, J = 6 Hz, 3H), 1.7-1.9 (m, 3H), 1.97 (m, 1 H), 2.43 (m, 2H), 2.72 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.78 (m, 1H), 6.50 (dd, J = 15,9, 9.5 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.01 (m, 2H); MS m/z 378 (M+), 332, 264, 236; HRMS cale, para C24H28NO3 (MH+) 378,2069, hallado 378,2060. Anal. Cale, para C24H27NO3 • HCl • 0.5 H20: C, 68,16; H, 6.91 ; N, 3.31. Hallado: C, 68,21 ; H, 7.64; N, 3.36.

Paso 11 : Se agregó NaH (33 mg de una dispersión 60% en aceite mineral, 0.825 mmoles) a una solución del producto del paso 10 (75 mg, 0,2 mmoles) en DMF (1 mi). Después de agitar durante 10 minutos, se agregó bromoacetato de metilo (166 mi 8 eq.), y después de otros 10 minutos, TLC indicó la reacción completa. Se agregó solución NH4CI (saturada) y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron (MgS04), se concentraron y se cromatografiaron (Si02, 1 :4-1 :2 hexano/EtOAc), para dar 60 mg (68%) del compuesto del enunciado. 1H RMN (CDCb) d 0.8 - 1.4 (m, 8H), 1.48 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.79 (br d, J = 9.0 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 1.98 (dd, J = 13.5, 6.0 Hz, 1H), 2.46 (m, 2H), 2.75 (q, J = 6.5 Hz, 1 H); 3.89 (s, 3H), 4.82 (br s, 3H), 6.55 (dd, J = 15.7, 9.5 Hz, 1 H), 6.58 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 7.48 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.03 (t J = 9.0 Hz, 2H). HRMS cale, para C27H32N05 (MH+) 450,2280, hallado 450,2282.

Paso 12: El producto del paso 11 (60 mg, 0.136 mmoles) se disolvió en 4:1 CH3OH/ agua (6.5 mi). Se agregó LiOH (0.25 mi de una solución 1 M en agua, 2 eq.) y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se acidificó y se extrajo con EtOAc (x3), estos extractos se secaron (MgS04) y se concentraron, para dar 30 mg del compuesto del enunciado (50%). 1H RMN (CD3OD) d 0.9 - 1.5 (m, 8H), 1.42 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.80 (m, 3H), 1.92 (m, 1 H), 2.50 (m, 1 H), 2.'64 (m, 1 H), 2.83 (q, J=6.5 Hz, 1H), 4.95 (m, 3H), 6.89 (d, J=15.8, Hz, 1H), 7.16 (dd, J=15.8, 10.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J=9.5, 2.5 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.71 (d, J=9.0 Hz, 1 H); MS m/z 420 (18), 392 (100), 302 (2), 117 (8); Anal. Cale, para C26H29N?5»HCU2H2O: C, 61 ,47; H, 6,75; N, 2,76. Hallado: C, 61 ,02; H, 6,45; N, 2,91. Usando el procedimiento del ejemplo 1 , empleando materiales iniciales conocidos en la técnica, o preparados de acuerdo con los procedimientos similares a los que se describen a continuación en los siguientes ejemplos, se prepararon los compuestos que se muestran en el siguiente cuadro 1 , en donde las variables son como se definen en el cuadro: EJEMPLO 2 1 R=R'=H 10R=TBDMS 11 R=TBDMS 1bR=TBDMS,R'=H 1cR=TBDMS,R'=l Pasol A una solución de compuesto 1b (4.532 g, 24.6 mmoles) en THF (15 mi), enfriada hasta 0°C bajo argón, se agregó una solución de n-BuLi (1.6 M en ciciohexano, 17 mi, 27 mmoles). Después de agitar a 0°C durante 40 minutos, se agregó una solución de l2 (6.24 g, 24.6 mmoles) en THF (10 mi), y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos adicionales. La reacción se extinguió mediante el agregado de agua (025 mi) y se diluyó con hexano (50 mi). La fase acuosa se extrajo con hexano (3 x 50 mi). La fase orgánica combinada se lavó con solución de tiosulfato de sodio 5% (2 x 50 mi), se secó sobre MgS04 y se evaporó in vacuo, para dar el yoduro acetilénico 1c como un aceite anaranjado (7.281 g. 95%) [a]D23-48.8 (c 1.23 CHCI3); IR (CH2CI2) 2200 crn"1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 0.11 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.90 (s, 9H, C(CH3)3), 1.40 (d, J = 6.5 Hz, 3H, CH3), 4.63 (q, J = 6.4 Hz, 1 H, CH(OTBS)); 13C RMN(100 MHz, CDCI3) d - 4.65, -0.31 , 18.21 , 25.35, 25.76, 60.50, 96.98.

Paso 2 A una solución de ciclohexeno (6.8 ml, 67 mmoles) en pentano anhidro (50 ml) agitada de 0°C bajo argón, se agregó complejo borano-sulfuro de metilo (2 M en THF, 16.7 ml, 33.4 mmoles). La solución se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora para dar una suspensión turbia, a la que se agregó el yoduro acetilénico 1c(8.446 g, 27.2 mmoles). La solución clara resultante se agitó a temperatura ambiente durante 80 minutos, y se agregó ácido acético glacial (5 ml, 87.3 mmoles). Después de agitar la mezcla de reacción durante 20 minutos, se agregó etanolamina (5.2 ml, 86.2 mmoles) y se continuó la agitación durante 15 minutos adicionales. La mezcla se diluyó con EtOAc (300 ml), se lavó con agua (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró in vacuo, para producir el producto crudo como un aceite amarillo. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice (hexano) dio yoduro de c/s-vinilo 10 como un aceite incoloro (7.167 g, 84%). [a]D23 +68.1 (c 0.79, CHCI3); IR (pastilla de KBr) 1610 crn"1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 0.13 (s, 3H), 0.16 (s, 3H), 0.95 (s, 9H, C(CH3)3), 1.27 (d, J= 6.4, 3H, CH3), 4.56 (dq, J = 6.4, 6.2 Hz, 1 H, OCH), 6.18 (d, J = 7.6 Hz, 1 H, HC=CHI), 6.28 (dd, J = 7.6 7.6 Hz 1 H, CH=CHI); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d -5.15, -4.95, 17.80, 22.37, 25.29, 71.63, 78.25, 145.09.

Paso 3 A una solución de PdCI2(PhCN)2 (58.1 mg, 0.15 mmoles) y Cul (58.8 mg, 0.31 mmoles) en piperidina (3ml) se agregó una solución del yoduro de c/s-vinilo 10 (303 mg, 0.97 mmoles) en THF anhidro (3 ml). Esto siguió con el agregado de (trimetilsilil)acetileno (0.35 ml, 2.48 mmoles), lo que fue acompañado por un cambio de color de verde oscuro a verde pálido, y luego a negro durante 5 minutos. La solución se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 18 horas. Los solventes se removieron in vacuo y la mezcla se purificó cromatografía de vaporización instantánea en columna sobre el gel de sílice (hexano, seguido de EtOAc 5% en hexano), para dar el producto 11 como un aceite amarillo (367 mg, 98%). [a]D25 +128.7 (c 0.745, CHCI3); IR (CH2CI2) 2151 , 1252 cm"1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 0.12 (s, 3H), 0.15 (s, 3H), 0.25 (s, 9H, Si(CH3)3), 0.95 (s, 9H, C(CH3)3), 1.29 (d, J = 6.2 Hz, 3H, CH3), 4.89 (dq, J = 8.5, 6.3 Hz, 1 H, OCH), 5.46 (d, J = 11.0 Hz, 1 H, CH=C), 5.97 (dd, J = 8.5, 11.0 Hz, 1 H, C=CH); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d -4.88, -4.58, 1.08, 18.21 , 23.61 , 25.91, 67.03, 99.53, 101.13, 107.40, 148.86; MS (CI/CH4) 283 (MH+), 267, 225.

Paso 4 A una solución de la enina protegida 11 (1.744 g, 10.38 mmoles) en CH3OH (30 ml) se agregó TFA (0.6 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se diluyó con Et20 (40 ml) y agua (40 ml). La fase acuosa se extrajo con Et20 (3 x 40 ml), la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se seco sobre MgS04, y se concentró. El restos finales del solvente se eliminaron al alto vacío. A una solución de la enina desprotegida de lo anterior en CH2CI2 anhidro (30 ml), se agregó clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodimida (4.412 g, 23.01 mmoles), dimetilaminopiridina (DMAP) (2.836 g, 23.2 mmoles), TEMPO (1 mg) y ácido dienoico 3 (2.414 g, 15.9 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 18 horas. Los solventes se eliminaron y la mezcla se diluyó con EtOAc (300 ml). La fase orgánica se lavó con agua (150 ml), solución HCl 0.5 N (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml) y se secó sobre MgS0 anhidro. La evaporación bajo presión reducida produjo el éster 12 como un aceite marrón (2.601 g, 83%). Se preparó una muestra analítica por cromatografía adicional sobre gel de sílice (5% EtOAc en hexano). [ ]D25 +190.7 (c 1.04, CHCI3); IR (CH2CI2) 2151 , 1715 cm"1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 0.20 (s, 9H, C(CH3)3), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3H, CH3), 1.58 - 1.66 (m, 2H, CH2), 1.66 - 1.73 (m, 2H, CH2), 2.10 -2.18 (m, 2H, CH2), 2.23 - 2.30 (m, 2H, CH2), 5.57 (dd, J = 11.0, 1.1 Hz, 1H, C=CH), 5.76 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=C), 5.86 (dq, J = 6.44, 7.56 Hz, 1H, CH=C), 7.31 (s, 1H, CH=C); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d - 0.203, 19.81 , 21.98, 22.01 , 24.07, 26.40, 69.02, 100.20, 101.51 , 110.35, 114.55, 134.85, 138.77, 143.55, 148.21 , 166.65; HRMS (FAB): Cale. Para C?8H27?2S¡ (M+) m/e 302.1702, hallado m/e 302.1695.

Paso 5 A una solución de intermediario 12 (2.125 g, 7.03 mmoles) en tolueno desgaseado anhidro (25 ml) se agregó TEMPO (1 mg). La solución se calentó en un tubo sellado a 185°C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se agregó DBU (1 ml) t se agitó durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con EtOAc (300 ml) y se lavó con agua (100 ml), solución HCl 0.5 N (2 x 100 ml) y se salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se evaporó, para dar el producto crudo como un aceite amarillo (2.290 g). La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (8% EtOAc en hexano) dio derivado tricíclico 13b como un aceite amarillo pálido (1.541 g, 73%). [a]D21 +115.6 (c 1.01 , CHCI3); IR (CH2CI2) 2170, 1768 cm"1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 0.21 (s, 9H, Si(CH3)3), 0.98 (dddd, J = 12.0, 10.5, 10.5, 3.5 Hz, 1 H, C5Ha?), 0.92 - 1.04 (m, 1 H, CH), 1.23 - 1.36 (m, 1 H), 1.40 - 1.54 (m, 1 H), 1.66 (d, J = 6.1 Hz, 3H, CH3), 1.78 - 1.94 (m, 2H), 1.96 - 2.15 (m, 2H), 2.31 - 2.44 (m, 2H), 2.54 - 2.68 (m, 2H), 3.23 - 3.29 (m, 1 H, C(O)CH), 4.52 - 4.62 (m, 1 H, OCH(CH3), 5.35 (d, J = 2.2, Hz, 1 H, C=CH); 13C RMN (100 MHz, CDCI39 d -0.10, 21.29, 25.80, 26.79, 32.94, 33.18, 34.87, 38.16, 43.49, 44.73, 77.67, 88.22, 107.05, 113.12, 142.13, 175.75; HRMS (FAB): Cale. Para C?8H27?2Si (MH+) m/e 303, 1780. Hallado m/e 303.1775.

Paso 6 Se disolvió alquino 14 (1 g), generado por destilación de 13b usando K2C03 en CH3OH, en tolueno (20 ml) en presencia de hidruro de tributilestaño (1.75 ml) y AlBN (100 mg), y la mezcla se calentó a 120° C durante 2 horas. La solución se volcó en una columna de gel de sílice, y el producto deseado se eluyó con EtOAc-hexano (5:95). 1H-RMN (CDCI3): d 0.8-0.9 (m, 9H); 1.2-1.6 (m); 3.2 (m, 1 H); 4.5 (m,1 H); 5.3 (s, 1 H); 5.75 (dd, J = 8.3, 18 Hz, 1 H); 6.05 (d, J = 18 Hz, 1 H).

Paso 7 Una solución de 15 (224 mg), 6-bromopicolina (356 mg) y Pd(PPh3)4 (50 mg) en tolueno (4 ml) se calentó durante la noche en un tubo de presión a 120 °C. La solución resultante se vertió en una columna de gel de sílice y el compuesto del enunciado eluyó con mezclas de EtOAc-hexano (5:95 a 10:90). 1H-RMN (CDCb): d 1.35 (d, 6Hz, 3H); 2.46 (s, 3H); 3.2 (m, 1 H); 4.5 (m, 1H); 5.3 (s, 1H); 6.5 (m, 2H); 6.9 (d,1H); 7.1 (d, 1H); 7.5 (t, 1 H). Usando un procedimiento similar se preparan compuestos de la siguiente estructura, en donde las variables son como se de finen en la siguiente cuadro 2: o o EJEMPLO 3 Los números de compuestos utilizados en los siguientes pasos corresponden a los que se muestran en el esquema de reacción 3, anterior.

Paso 1 Una solución de THP-éter 18 (2.8 gm, 20 mmoles) y THF seco (100 ml) se enfrió hasta -78°C y se agregó por goteo n-BuLi (25 mmoles, 10 ml, 2.5 N en hexanos). Después de 15 minutos a esa temperatura, se agregó por goteo cloroformiato de bencilo 83.75 ml, 25 mmoles, 95% de pureza). La solución resultante se agitó a -78°C durante 2 horas, y la reacción se extinguió mediante el agregado de NH4CI (sol. sat.). Después de alcanzar temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con Et2O (50 ml) y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó (MgS04) y los solventes se eliminaron en rotavapor, produciendo 7.0 g de éster crudo 19. 1H RMN (CDC ) d 1.3-2.0 (m, 6H), 3.6-3.9 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 7.40 (m, 5H).

Paso 2 Se disolvió THP-éter crudo 19 (7.0 g) en CH3OH (15 ml) y se agregó una cantidad catalítica de PTSA (250 mg) a temperatura ambiente. Después de 15 minutos, la solución se diluyó con Et20 y salmuera, y la fase orgánica se lavó con NaHCO3 (sol. sat.) y salmuera, y se secó (MgSO ). Los solventes se eliminaron en rotavapor, produciendo 4.6 g de alcohol crudo 20. 1H RMN (CDCI3) d 4.45 (s, 2H), 5.27 (s, 3H), 7.40 (m, 5H).

Paso 3 El alcohol crudo 20 (4.6 g) se disolvió en CH2CI2 (50 ml) con DMAP (cantidades catalíticas) y Et3N 83 ml) a 0°C. Se agregó cloruro de cinamoílo 83.3 g, 20 mmoles) y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. La suspensión resultante se diluyó con Et20 y agua, y la fase orgánica se lavó sucesivamente con NaOH (10%, 50 ml), HCl 82 N, 50 ml) y salmuera, se secó (MgS04) y los solventes se eliminaron en rotavapor, produciendo éster crudo 21 (7.2 g). 1H RMN (CDCI3) d 5.0 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.50 (d, J=16 Hz, 1 H), 7.40-7.70 (m, 10H), 7.80 (d, J=16 Hz, 1 H).

Paso 4 Una solución de éster cinámico 21 87.2 g) en o-xileno (50 ml) se desgaseó con Ar y se calentó a 190°C en tubo de presión durante 18 horas. La mezcla se enfrió y el solvente se removió en rotavapor. Después de la purificación cromatográfica, se obtuvo lactona 22 (3.0 g, 44% rendimiento a partir de éter 18). 1H RMN (CDCI3) d 3.62 (m, 1 H), 3.78 (d, J=15.2 Hz, 1 H), 4.08 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 4.68 (t, J=8.8 Hz), 5.34 (d,J=12.0 Hz, 1 H), 5.42 (d, J=12 Hz, 1 H), 7.2-7.5 (m, 10H).

Paso 5 Se disolvió lactona 22 (0.9 g) en CH3OH (40 ml) y se hidrogenó bajo 4.13 bar (60 psi) de presión total en presencia de Pt02 (150 mg) durante 14 horas. El catalizador se separó por filtración a través de un lecho de celite, y el solvente se eliminó en rotavapor. El ácido 23 (270 mg, 41%) se cristaliza a partir de EtOAc y hexanos. 1 1H RMN (CDCI3) d 2.93 (dd, 3.2; 15.3 Hz, 1 H), 3.52 (dd, J=7.8; .3 Hz, 1 H), 3.23 (m, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 3.61 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 3.7 (dd, J=5.5; 9.5 Hz, 1H) 4.44 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.1-7.2 (m, 4H).

Paso 6 El ácido carboxílico 23 (0.18 g) se suspendió en CH2CI2 (5 ml) l con (COCI)2 (0.15 ml) bajo una atmósfera de N2 a temperatura ambiente. Se agregó una gota de DMF y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los solventes se eliminaron en rotavapor, y el sólido crudo obtenido se lavó dos veces con tolueno, eliminando el solvente en rotavapor. Resulta un sólido blanco, el cual fue tratado con una solución de tolueno (5 ml) e hidruro de tributilestaño (0.3 ml) con cantidades catalíticas de Pd(PP i3)4 a 0°C. Después de 2 horas, la mezcla se diluyó con Et20 y la fase orgánica se lavó con salmuera. La purificación cromatográfica logró aldehido 24 (95 mg, 56% rendimiento) como un sólido. 1H RMN (CDCI3) d 2.75 (ddd, 1.0; 7.1 ; 15.5 Hz, 1 H), 3.52 (dd, J=2.3; 15.5 Hz, 1 H), 3.5 (m, 1 H), 3.64 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 3.78 (m, 1 H), 3.83 (dd, J=4.7; 9.2 Hz, 1 H), 4.55 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.2-7.4 (m, 4H); 9.56 (s, 1 H).

Paso 7 Una solución de fosfonato 25 (125 mg, 0.45 mmoles) en THF seco (10 ml) a 0°C se trató con n-B ü 80.2 ml, 0.5 mmoles, 2.5 N en hexanos). Después de 15 minutos se agregó una solución de aldehido 24 (95 mg) en THF seco. La solución resultante se agitó a esa temperatura durante 30 minutos, y se diluyó con Et20 y salmuera. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó (MgS04). Los solventes se eliminaron en rotavapor, y la purificación cromatográfica logra el compuesto del enunciado (50 mg, 32%). 1H RMN (CDCI3) d 8.35 (d, J=8.5 Hz, 1 H); 8.0 (d, J=9.4 Hz, 1 H); 7.54 (d, J=8.6 Hz, 1H); 7.42 (dd, J=2.9; 9.2 Hz, 1H); 7.28-7.36 (m, 4H); 7.11 (d, J=2.8 Hz, 1H); 6.94 8dd, J=7.6; 15.9, Hz, 1H) 6.78 (d, J=15.9 Hz, 1H); 4.56 8dd, J=8.3; 9.4 Hz, 1 H); 4.0 (s, 3H), 3.6 8t, J=7.3 Hz, 1 H). 13C-RMN (CDCI3): 179.4; 157.6; 152.5; 143.9, 137.3; 135.2; 135.1; 133.9; 133.6; 130.5; 128.3; 127.5; 127.3; 126.9; 122.3; 119.3; 105.0; 71.5; 55.4; 45.6, 39.0; 38.4; 28.7. Usando un procedimiento similar se prepararon compuestos de las siguientes fórmulas estructurales, en donde las variables son como se definen en el cuadro: Usando el procedimiento similar se prepara el siguiente compuesto, 3M: HRMS (MH*) hallado: 346.1445.

EJEMPLO 4 (+)-(3R, 3aS, 4S, 4aR, 8aS, 9aR)-decahidro-4-[(E)-2-[5-[3-(trifluorometil)fenil]-2-piridinil]etenil]-3-Metilnafto-[2,3-c]furan-1(3H)-ona Paso 1 Se agregó anhídrido tríflico (46 ml, 0.275 mol) por goteo a una solución agitada de 3-hidroxi-6-metilpiridina (10 g, 0.092 mol) en piridina (200 ml) a 0°C y se agitó a 0°C hasta temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se vertió en hielo-agua (300 ml) y se extrajo con Et20. La capa de Et20 se lavó con agua (2x150 ml) y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró in vacuo, para dar el producto deseado (18.7 g, 83%) como un aceite marrón. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 2.67 (s, 3H), 7.32 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.57 (dd, 1H, J=8.6, 2.8 Hz), 8.53 (d, 1H, J=2.8 Hz).

MS (ESI) m/z 242 (MH*), 100%; Anal. Cale, para C7H6F3N03S: C, 34.86; H, 2.51; N, 5.81. Hallado: C, 35.24; H, 2.48; N, 5.54.

Paso 2 A una solución del producto del paso 1 (8.5 g, 34.5 mmoles) y el ácido 3-trifluorometilfenilbórico (10 g, 55 mmoles) en tolueno (100 ml) se agregó EtOH (25 ml), K2C03 (14.3 g, 104 mmoles) en H2O (50 ml) y Pd(PPh3)4 (400 mg, 0.345 mmoles). Esta mezcla se calentó en un tubo de presión cerrado bajo Ar a 120°C durante 16 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con NaOH 5% y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. La cromatografía instantánea del residuo en una columna de gel de sílice con EtOAc:hexano (10:90, luego 20:80) como eluente, dio el producto deseado (6.7 g, 82%) como sólidos amarillos. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 2.68 (s, 3H), 7.32 (d, 1 H, J=8 Hz), 7.62-7.90 (m, 5H), 8.79 (d, 1 H, J=2 Hz). Anal. cale, para C?3H10F3N«0.10 H20:C, 65.32; H, 4.30; N, 5.86. Hallado: C, 65.27; H, 4.44; N, 5.78.

Paso 3 Usando el procedimiento similar al que se describe en ejemplo 1 , paso 8, tratar el producto del paso 2 para obtener el producto deseado (8.84 g, 85%) como un aceite color canela. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.36 (t, 6H, J= 7Hz), 3.56 (d, 2H, J=22 Hz), 4.19 (dq, 4H, J=7.7 Hz), 7.58-7.96 (m, 6H), 8.84 (d, 1 H, J=2 Hz); MS (FAB) m/z 374 (MH*, 100%); Anal. cale, para C17H19F3NO3P«0.25 H20: C, 54.04; H, 5.20; N, 3.71. Hallado: C, 54.22; H, 5.54; N, 3.93.

Paso 4 Tratar el producto del paso 3 de una forma similar a la que se describe en el ejemplo 1 , paso 9, para obtener el compuesto del enunciado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 0.83-2.03 (m, 12H); 1.49 (d, 3H, J=6 Hz), 2.38-2.51 (m, 2H), 2.72-2.81 (m, 1 H), 4.79-4.88 (m, 1H), 6.57-6.73 (m, 2H), 7.30-7.95 (m, 6H), 8.85 (d, 1H, J=2 Hz); MS (FAB) m/z 456 (MH*, 100%). Sal HCl: sólidos blanquecinos; [a] l2 ¿¿ _ = + 17.0 (c 0.33, MeOH); Anal. cal. Para C27H28F3N02«HCU 0.50 H20: C, 64.73; H, 6.04; N, 2.80. Hallado: C, 64.57; H, 6.32; N, 2.94. El producto del ejemplo 4 se trata como se describe a continuación para obtener los compuestos de los ejemplos 4A, 4B y 4C: 4A: El producto del ejemplo 4 (21 mg, 0.050 mmoles) se agitó bajo H2 (1 atm) sobre Pd/C (30 mg) en CH3OH (10 ml) a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró in vacuo, para obtener 4A (52 mg, 88%) como semi-sólidos. [a22D= -3.51 ° (c 0.69, MeOH); MS (FAB) m/z 458 (MH*, 100%). 4B¡ A una solución del producto del ejemplo 4 (20 mg, 0.044 mmoles) en CH2CI2 (1 ml) se agregó m-CPBA (11 mg, 0.066 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con CH2CI2, se lavó con NaHC?3 (sat.), se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. La separación del residuo por CCF preparativa con CH2CI2:CH3OH (95:5) como eluente dio 4B (19 mg, 91 %) como sólidos blanquecinos. [a24D= +23.3 ° (c 0.43, CH3OH); MS (ESI) A77/z472 (MH*, 100%). 4C: el producto del ejemplo 4 (21 mg, 0.050 mmoles) se calentó con Se02 (0.2 mg, 0.23 mmoles) en 1 ,4-dioxano (2 ml) a reflujo durante 40 minutos. La mezcla se concentró in vacuo. La separación del residuo por CCF preparativa con EtOAc:hexano (40:60) como eluente dio 4C (17 mg, 80%) como sólidos blancos. [a]20D= + 42.8° (c 0.65, CH3OH); MS (FAB) m/z 458 (MH*, 100%). El producto del ejemplo 4 se trata como se describe a continuación para obtener los compuestos de los ejemplos 4D y 4E: 4D: Se agregó L¡N(TMS)2 (0.6 ml, 0.60 mmoles) a una solución del producto del ejemplo 4 (227 mg, 0.50 mmoles) en THF seco (5 ml) a -78°C, y se agitó a -78°C durante 30 minutos, y a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó una solución de (IO-alcanforsulfonil)oxaziridina (137 mg, 0.60 mmoles) en THF seco (2 ml), a -78°C y se agitó a -78°C durante 30 minutos, y a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se neutralizó con solución NH4CI saturada y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentro in vacuo. La cromatografía instantánea del residuo en una columna de gel de sílice con EtOAc:hexano (40:60) como eluente dio 4D (100 mg). MS: 472 (MH*). 4E: Se agregó LiN(TMS)2 (0.6 mmoles) a una solución del producto del ejemplo 4 (227 mg, 0.50 mmoles) en THF seco (5 ml) a -78°C, y se agitó a -78°C durante 30 minutos, y a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó una mezcla de paraformaldehído (225 mg, 2.5 mmoles) en THF seco (2 ml), a 78°C y se agitó a -78°C durante 30 minutos, y a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se neutralizó con solución NH4CI saturada y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró in vacuo. La cromatografía instantánea del residuo en una columna de gel de sílice con EtOAc:hexano (40:60) como eluente dio 4E (30 mg). MS 486 (MH*).

Paso 1 A una solución de 1 ,4-ciclohexanodiona mono-etilen cetal (10 g, 64 mmoles) y 2,6-di-ter-butil-4-metilpiridina (21 g, 102 mmoles) en CH2CI2 (350 ml) a temperatura ambiente se agregó anhídrido tríflico (16 ml, 96 mmoles) y la mezcla se agitó durante 16 horas. La mezcla se lavó con NaHCO3 (sat.). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró in vacuo. La cromatografía instantánea del residuo en una columna de gel de sílice con EtOAc:hexano (5:95, luego 10:90) como eluente dio el producto deseado (13.4 g, 72%) como un aceite claro.

Paso 2: A una solución del producto del paso 1 (13 g, 46 mmoles) en DMF (150 ml) se agregó acrilato metílico (8.4 ml, 92 mmoles), Et3N (19 ml, 138 mmoles) y Pd(PPh3)2CI2 (1.62 g, 2.3 mmoles). La mezcla se agitó a 75°C durante 10 horas. La mezcla se diluyó con NH4CI (sat.) y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ) y se concentró in vacuo. La cromatografía instantánea del residuo en una columna de gel de sílice con EtOAc:hexano (15:85) como eluyente dio el producto deseado (9.15 g, 89%) como un aceite claro.

Paso 3: A una solución del producto del paso 2 (9.15 g, 40 mmoles) en THF:CH3OH (450 ml, 1:1), se agregó NaOH (225 ml, 10%). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyó con agua, se lavó con CH2CI2, se acidificó con HCl 10%, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró in vacuo, para dar el compuesto deseado (8.00 g, 95%) como sólidos color amarillo claro.

Paso 4 El producto del paso 3 se trató de una forma similar a la que se describe en el ejemplo 1 , pasos 3 a 6 y 9, para obtener el compuesto del enunciado (racemato) como sólidos blanquecinos; MS (ESI) m/z 514 (MH*, 100%). El producto del ejemplo 5 se trata como se describe a continuación, para obtener los compuestos de los ejemplos 5A, 5B y 5C. 5A: una mezcla del compuesto del ejemplo 5 (65 mg, 0.13 mmoles) y HCl (2 ml, 5%) en acetona (2 ml) se agitó a temperatura de reflujo durante 16 horas. La mezcla se neutralizó con NaHC?3 (sat.) y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. La separación del residuo por CCF preparativa con EtOAc: hexano (40:60) como eluyente dio 5A (42 mg, 71%), la sal de HCl, como sólidos blancos. MS (FAB) m/z 470 (MH*, 100%). 5B: a una solución de 5A (70 mg, 0.15 mmoles) en THF: CH3OH (10 ml, 1 :1) se agregó NaBH4 (11 mg, 0.30 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla se diluyó con NH4CI (sat.) y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. La separación del residuo por CCF preparativa con EtOAc:hexano (40:60) como eluente dio 5B (39 mg, 55%), la sal de HCl, como sólidos blancos. MS (FAB) m/z 472 (MH*, 100%). 5C a una solución de 5A (70 mg, 0.15 mmoles) en THF (5 ml) se agregó K-Selectride® (0.23 ml, 0.23 mmoles, 1.0 M en THF) a -78°C. La mezcla se agitó a 78°C durante 1.5 horas. La mezcla se diluyó con NH4CI (sat.) y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. La separación del residuo por CCF preparativA con EtOAc: hexano (40:60) como eluente dio 5C (45 mg, 63%), la sal de HCl, como sólidos blancos. MS (FAB) m/z 472 (MH*, 100%). Los compuestos 5D, 5E y 5F se preparan de una forma similar a la que se describe para los ejemplos 5A-5C, usando materiales iniciales enantioméricamente puros: 5D: MS 470 (MH*); 5E: MS:472 (MH*); 5F: MS: 472 (MH*) A partir de 5D, se pueden preparar los siguientes compuestos 5G y 5H por métodos convencionales conocidos para aquellos expertos en la técnica: 5G: MS: 485 (MH*); 5H: MS: 485 (MH*).

EJEMPLOS 6, 6A, 6B, 6C 6: A una solución agitada del ejemplo 1AB (0.91 g, 2.3 mmoles) en THF seco (20 ml) a temperatura ambiente se agregó LAH (0.18 g, 4.6 mmoles) en porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó por goteo NaOH (10%, 0.50 ml), seguido de EtOAc (50 ml) y polvos de MgSO . La mezcla se agitó vigorosamente durante 10 minutos, y se filtró. El filtrado se concentró in vacuo, para dar el compuesto del enunciado (0.83 g, 96%) como sólidos blancos. MS (FAB) m/z 396 (MH*, 100%). 6A: A una solución del ejemplo 1AB (0.200 g, 0.511 mmoles) en tolueno seco (10 ml) a -78°C se agregó DIBAL (0.76 ml, 0.77 mmoles, 1.0 M en tolueno) por goteo, y la mezcla se agitó a -78°C durante 1.5 horas. Se agregó agua y se agitó vigorosamente durante 1 hora. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. La cromatografía instantánea del residuo en una columna de gel de sílice con EtOAc: hexano (30:70) como eluente dio el compuesto del enunciado (0.100 g, 50) como sólidos blancos. MS (FAB) m/z 394 (MH*, 100%). 6B: A una solución del ejemplo 6A (50 mg, 0.13 mmoles) en CH3OH (20 ml) a 0°C se agregó BF3«OEt2 (31 ml, 0.26 mmoles) por goteo, y la mezcla se agitó a 0°C hasta temperatura ambiente durante 3 horas. Se concentró CH3OH in vacuo. El residuo se fraccionó entre EtOAc y NaHC?3 (sat.). La capa orgánica se secó (MgS0 ) y se concentró in vacuo. La separación del residuo por CCF preparativa con EtOAc: hexano (20:80) como eluente dio el compuesto del enunciado (30 mg). Sal de HCl: sólidos blanquecinos. MS (FAB) m/z 408 (MH*, 100%). 6C: A una solución del ejemplo 6 A (50 mg, 0.13 mmoles) en CH2CI2 (20 ml) a -78°C se agregó BF3«OEt2(31 ml, 0.26 mmoles) y Et3SiH (0.24 ml, 1.3 mmoles). La mezcla se fraccionó entre CH2CI2 y NaHC03 (sat.). La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. La separación dei residuo por CCF preparativa con EtOAc: hexano (20:80) como eluente dio el compuesto del enunciado (38 mg). Sal de HCl: sólidos blanquecinos. MS (FAB) m/z 378 (MH*, 100%).

EJEMPLO 7. 7A. 7B 7: La lactona, preparada de una forma similar al ejemplo 3 (75 mg, 0.17 mmoles) se disolvió en una solución 2.0 M de CH3NH2 en CH3OH (3.0 ml) y se agitó bajo N2 a temperatura ambiente durante 1 hora. En ese momento, CCF mostró que no quedaba materia inicial, así como también la presencia de un lugar más polar. La solución se disolvió en Et20 (30 ml) y se extrajo con salmuera (30 ml x 2), se secó (Na2S04) y los solventes se eliminaron en evaporador giratorio. El compuesto del enunciado (ejemplo 7) se obtuvo como un sólido blanco (70 mg, 86%). 1H-RMN (CDCI3) d 2.5 (m, 1H); 2.82 (d, J=4.6 Hz, 3H); 3.0 (dd, J=5.4; 16.8 Hz, 1 H); 3.07 (m, 1 H); 3.25 (dd, J=10.1 ; 16.8 Hz, 1 H); 3.67 (dd, J=5.5; 11.6 Hz, 1 H); 3.79 (m, 1 H); 3.89 (dd, J=8.0; 11.4 Hz, 1 H); 6.33 (d, J=15.6 Hz, 1 H); 6.49 (m, 1 H); 6.95 (dd, J=7.0; 15.6 Hz, 1 H); 7.2 (m, 4H); 7.25 (d, J=8.2 Hz, 1 H); 7.64 (t, J=7.6 Hz, 1 H); 7.70 (d, J=7.9, 1 H); 7.78 (d, J=7.6, 1H); 7.82 (m, 2H); 8.73 (d, J=1.8 Hz, 1H). 13C-RMN (CDCI3): 175.93; 154.80; 147.57; 139.59; 138.22; 134.93; 134.79; 134.24; 133.43; 130.81; 130.57; 130.07; 129.58; 129.11 ; 126.74; 126.30; 124.68; 123.50; 121.74; 62.52; 44.54; 42.89; 39.58; 28.66; 26.40. MS: 467 (M+1). HRMS: 467.1947 (cale. 467.1946). 7A: El producto del ejemplo 7 (40 mg) se disolvió en CH2CI2 seco (3 ml) bajo atmósfera de N2, y se agregó SOCI2 (0.1 ml) por goteo por medio de una jeringa. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se extinguió mediante el agregado de NaHC03 (sol. sat., 15 ml). La suspensión acuosa se extrajo con Et20 (3 x 30 ml). Las fracciones orgánicas se combinan y se lavan con salmuera, se secan (Na2S04) y se llevan a sequedad en evaporador giratorio. El compuesto del enunciado (35 mg, 91 %) se obtuvo como un sólido blanco. 1H-RMN (CDCb) d 2.82 (m, 1H); 3.0 (dd, J=6.4; 14.7 Hz, 1H); 3.04 (s, 3H); 3.23 (m, 1H); 3.30 (dd, J=8.2; 14.7 Hz, 1H); 3.48 (t, 7.9 Hz, 1H); 4.20 (dd, J=4.4; 9.3 Hz, 1H); 4.48 (dd, J=7.8; 9.2 Hz, 1H); 6.70 (d, J=15.6 Hz, 1H); 7.0 (dd, J=8.4; 15.6 Hz, 1H); 7.25-7.35 (m, 4H); 7.43 (d, J=7.7 Hz, 1H); 7.64 (t, J=7.6 Hz, 1H); 7.72 (d, J=7.6, 1 H); 7.83 (d, J=7.4, 1H); 7.88 (s, amplio, 1H); 8.73 (dd, J=2.4; 8.1 Hz, 1H); 8.84 (d, J=1.8 Hz, 1 H). 13C-RMN (CDCb): 167.21; 154.36; 148.03; 138.42; 138.18; 136.28; 135.01; 134.89; 133.77; 132.32; 130.15; 129.63; 128.26; 127.07; 126.88; 126.56; 124.74; 124.70; 123.72; 123.68; 121.84; 73.17; 45.12; 40.88; 39.01 ; 34.18; 30.79. MS 449 (M+1 ). HRMS: 449.1842 (cale. 449.1841). 7B: El producto crudo del ejemplo 7 (45 mg) se disolvió en acetona (2 ml) a 0°C bajo atmósfera de N2. Se agregó reactivo de Jones por goteo hasta que su color rojo persistió. La reacción se extinguió mediante el agregado por goteo de etanol hasta que el color rojo se descargó por completo. La suspensión verde resultante se diluyó con Et20 y agua, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y los solventes se eliminaron en rotavapor. El ácido crudo se disolvió en CH2CI2 seco (5 ml) bajo atmósfera de N2 y se agregó SOCI2 (0.1 ml) por goteo mediante una jeringa. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se extinguió mediante el agregado de NaHCO3 (sol. sat., 15 ml). La suspensión acuosa se extrajo con Et20 (3 x 30 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) y se llevaron a sequedad en evaporador giratorio. Después de la cromatografía instantánea (30%) EtOAc en hexanos) se obtuvo la imida deseada (35 mg, 77%). 1H-RMN (CDCb): d 2.86 (s, 3H); 3.20 (m, 2H); 3.5 (m, 1 H); 3.58 (dd, J=1.8; 9.2 Hz, 1H); 4.4 (m, 1H); 6.38 (dd, J=1.2; 15.6 Hz, 1H); 7.10 (dd, J=5.2; 15.6 Hz, 1H); 7.2-7.4 (m, 5H); 7.65 (t, J=7.7 Hz, 1H); 7.72 (d, J=7.6, 1H); 7.8 (d, J=7.6, 1H); 7.86 (s, 1H); 7.92 (d, J=8.2 Hz, 1H); 8.86 (s, 1H). Ms 463 (M+1). HRMS: 463.1634 (cale: 463.1633).

EJEMPLO 8 (+H3R, 3aS. 4S. 4aR. 8aS. 9aR)-Decahidro-4-r(E»-2-(6-et¡l-2- p¡ridinil)eten¡n-3-met¡lnaftof2.3-c1furan-1(3H)-ona Paso 1 : Preparación de Usando un procedimiento similar al del ejemplo 1 , paso 8, se trató 2-cloro-6-metilpiridina con clorofosfato de dietilo, para obtener un aceite claro. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.34 (t, 6H, J=7 Hz), 3.43 (d, 2H, J=22 HZ), 4.15 (dq, 4H, J = 7.7 Hz), 7.27 (dd, 1H, J=8.2 Hz), 7.38 (dd, 1H, J=8.2 Hz), 7.66 (t, 1 H, J=8 Hz); MS (FAB) m/z 264 (MH*, 100%).

Paso 2 Preparación de A una solución del producto del paso 1 (5.24 g, 19.9 mmoles) en THF anhidro (100 ml) se agregó PD(PPh3)4 (1.2 g, 1.0 mmoles) y viniltributilestaño (8.72 ml, 29.9 mmoles). La mezcla se calentó en un tubo de presión cerrado bajo Ar a 120°C durante 16 horas. La capa acuosa se neutralizó con NaOH 10% y NaHC03 sólido, y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. La cromatografía instantánea del residuo en una columna de gel de sílice con EtOAc: hexano (40:60, luego 80:20) como eluyente, dio el producto deseado (3.66 g, 72%) como un aceite claro. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.32 (t, 6H, J=7 Hz), 3.48 (d, 2H, J=22 Hz), 4.15 (dq, 4H, J=7.7 Hz) 5.52 (d, 1 H, J=11 Hz), 6.26 (d, 1 H, J=17 Hz), 6.85 (dd, 1H, J=17, 11 Hz), 7.26-7.34 (m, 2H), 7.66 (t, 1H, J=8 HZ); MS (Cl) m/z 256 (MH*, 100%); Anal. cale. Para C12H?8NO3P«0.50 H20: C, 54.54; H, 7.25; N, 5.30; p, 11.72. Hallado: C, 54.80: H, 7.21 ; N, 534; P, 11.87.

Paso 3 Preparación de A una solución agitada del producto del paso 2 (3.58 g, 14.0 mmoles) en CH3OH (100 ml) se agregó Pd/C 5% (0.36 g). la mezcla se agitó bajo H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se extrajo con HCl 10%. Los sólidos se filtraron y se lavaron con CH3OH. El filtrado y sus lavados se combinaron y se concentraron in vacuo, para dar el producto deseado (3.56 g, 99%) como un aceite claro. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.32 (t, 6H, J=7 Hz), 1.34 (t, 3H, J=7.6 Hz), 2.84 (q, 2H, J=7.6 Hz), 3.44 (d, 2H, J=22 Hz), 4.13 (dq, 4H, J=7.7 Hz9, 7.08 (d, 1 H, J= 7.6 Hz), 7.25 (d, 1 H, J=7.6 Hz), 7.59 (t, 1 H, J=7.6 Hz); MS (Cl) m/z 258 (MH*, 100%); Anal. cale. Para C12H20NO3P»0.50 H20: C, 54.13; H, 7.95; N, 5.26; P, 11.63. Hallado: C, 54.19; H, 7.95; N, 5.25; P, 11.65.

Paso 4 Usando un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo 1 , paso 9, combinar el producto del paso 3 con el producto del ejemplo 1 , paso 6, para obtener el producto del enunciado como una goma blanca. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 0.78-2.01 (m, 12H), 1.36 (t, 6H, J=7.6 Hz), 1.49 (d, 3H, J=6 Hz), 2.36-2.43 (m, 2H), 2.70-2.78 (m, 1 H), 2.86 (q, 2H, J=7.6 Hz), 4.77-4.85 (m, 1 H), 6.47-6.58 (m, 2H),7.06 (d, 1 H, J=7.6 Hz), 7.11 (d, 1 H, J=7.6 Hz), 7.59 (t, 1 H, J=7.6 Hz). Sal de HCl: sólidos blanquecinos; [a]22 D= +12.3°(c0.41 , CH3OH); MS (ESI) m/z 340 (MH*, 100%) Anal. cale. Para C22H29NO2P«1.50 H20: 65.58; H, 8.25; N, 3.48. Hallado: C, 65.54, H, 8.40; N, 3.68.

EJEMPLOS 9, 9A Y 9B EJEMPLO 9 Paso 1 Usando un procedimiento similar al del ejemplo 1 , paso 7, tratar 3-hidroxi-6-metilpiridina con cloruro de triisopropilsililo.

Paso 2 Usando un procedimiento similar al del ejemplo 1 , paso 8, tratar el producto del paso 1 , con clorofosfato de dietilo.

Paso 3 Usando el procedimiento similar al del ejemplo 1 , paso 9, combinar el producto del paso 3 con el producto del ejemplo 1 , paso 6, para obtener el producto deseado (Tips es triisopropilsililo) como sólidos bancos; MS (FAB) m/z 484 (MH*, 100%).

Paso 4 Tratando el producto del paso 3 como se describe en el ejemplo 1 , paso 10, se obtuvo el producto del ejemplo 9. Sal de HCl, sólidos blanquecinos; MS (Cl) m/z 342 (MH*, 100 %).

EJEMPLO 9A Paso 1 A una solución del producto del ejemplo 9 (30 mg, 0.092 mmoles) y Et N (64 ml, 0.46 mmoles) en CH2CI2 (5 ml) a temperatura ambiente se agregó anhídrido trífilico (46 ml, 0.28 mmoles), y la mezcla se agitó durante 10 minutos, luego se lavó con agua. La capa orgánica se secó (MgSO ) y se concentró in vacuo. La cromatografía instantánea del residuo en una columna de gel de sílice con EtOAc:hexano (40:60) como eluyente proporcionó el triflato deseado (42 mg, 100%). Sal de HCl, sólidos color amarillo claro. MS (FAB) m/z 460 (MH*, 100%).

Paso 2 A una solución del producto del paso 1 (37 mg, 0.081 mmoles) y ácido p-metoxifenilbórico (24 mg, 0.16 mmoles) en tolueno (2 ml) se agregó EtOAc (0.5 ml), K2C03 (44 mg, 0.32 mmoles) en H20 (1ml) y Pd(PPh3)4 (9 mg, 0.008 mmoles). La mezcla se calentó en un tubo de presión cerrado bajo Ar a 120°C durante 16 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con NaOH 5% y salmuera, se secó (MgS0 ) y se concentró in vacuo. La separación del residuo por CCF preparativa con EtOAc: hexano (40:60) como eluente dio 9A (24 mg, 71%). Sal de HCl, sólidos blancos. MS (Cl) m/z 418 (MH*, 100%).

EJEMPLO 9B Una mezcla del producto del ejemplo 9 (33 mg, 0.10 mmoles), bromuro de 4-(trifluorometil)bencilo (36 mg, 0.15 mmoles) y K2C?3 (42 mg, 0.30 mmoles) en acetona (2 ml) se agitó a temperatura de reflujo durante 3 horas. Los sólidos se filtraron y se lavaron con EtOAc. El filtrado y los lavados se combinaron y se concentraron in vacuo. La separación del residuo por CCF preparativa con EtOAc : hexano (40:60) como eluente dio el ejemplo 9B (41 mg, 85%). Sal de HCl, sólidos blanquecinos. MS (Cl) m/z 486 (MH*, 100 %).

EJEMPLO 10. 10A. 10B Alternativas al procedimiento de copulación del ejemplo 9: Método A: Una mezcla de 10(a) (preparada en forma similar el ejemplo 9A, paso 1 , usando material inicial apropiado, 460 mg, 1.00 mmoles), éster de pinacol dibórico (305 mg, 1.20 mmoles), acetato de potasio (294 mg, 3.00 mmoles), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (55 mg, 0.10 mmoles) y aducto dicloro[1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano (82 mg, 0.10 mmoles) en 1 ,4-dioxano (5ml) se calentó en un tubo de presión cerrado bajo N2 a 80°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. A esta mezcla se agregó 1-bromo-3-cloro-benceno (235 µl, 2.00 mmoles), K3P04 (636 mg, 3.00 mmoles), aducto dicloro-[1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]-paladio (II) diclorometano (41 mg, 0.050 mmoles) y 1 ,4-dioxano (5 ml). La mezcla se calentó en un tubo de presión cerrado bajo nitrógeno a 80°C durante 16 horas. La mezcla se fraccionó entre NH4CI (saturado) y EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS?4) y se concentró in vacuo. La cromatografía instantánea del residuo en una columna de gel de sílice con EtOAc:hexano (20:80, luego 25:75) como eluente dio (+)-ejemplo 10 (360 mg, 85%) como sólidos blanquecinos. Sal de HCl: sólidos blanquecinos; MS (FAB) m/z 422 (MH*, 100).

Método B: 10A: Una mezcla de 10(a) (46 mg, 0.10 mmoles), 2-tributilestanniltiazol (112 mg, 0.30 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (12 mg, 0.010 mmoles) en N-metilpirrolinona (1 ml) se calentó en un tubo de presión cerrado a 120°C durante 20 horas. La mezcla se fraccionó entre H20 y éter. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS?4) y se concentró in vacuo. CCF preparativa del residuo en una placa de gel de sílice con EtOAc:hexano (30:70) como eluente proporcionó el ejemplo 10A (17 mg). MS: 395 (MH*). 10B: El ejemplo 10B se preparó usando un procedimiento similar: MS:392 (MH*).

EJEMPLO 11 A una solución del ejemplo 1 L (20 mg, 0.058 mmoles) y ácido fenilbórico (14 mg, 0.12 mmoles) en tolueno (2 ml) se agregó EtOAc (0.5 ml), K2C03 (32 mg, 0.23 mmoles) en H20 (1 ml) Pd(PPh3)4 (7 mg, 0.006 mmoles). La mezcla se calentó en un tubo de presión cerrado bajo Ar a 120°C durante 16 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con NaOH 5% y salmuera, se secó (MgS?4) y se concentró in vacuo. La separación del residuo por CCF preparativa con EtOAc:hexano (20:80) como eluente dio el compuesto del enunciado (10 mg, 71%). Sal de HCl, sólidos blanquecinos. MS (Cl) m/z 388 (MH*, 100%).

EJEMPLO 12 El ejemplo IL (333 mg, 0.963 mmoles) se calentó con viniltri-n-butilestaño (424 µl, 1.44 mmoles) y Pd(PPh3)4 (62 mg, 0.05 mmoles) en THF (10 ml) en un tubo de presión cerrado bajo Ar a 120°C durante 16 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con NH4CI (sat.) y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. La cromatografía instantánea del residuo en una columna de gel de sílice con EtOAc : hexano (20:80) como eluente dio el compuesto del enunciado (281 mg, 86%) como sólidos blancos. MS (Cl) m/z 338 (MH*, 100%).

EJEMPLO 13 A una solución de ZnCI2 (0.96 ml, 0.5 M en THF) se agregó cloruro de isobutilmagnesio (0.22 ml, 2.0 M en éter) a -78°C. La mezcla se agitó a -78°C hasta temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron el ejemplo 1 L (30 mg) y Pd(PPh3)4 (10 mg) a la mezcla resultante. La mezcla se calentó en un tubo de presión cerrado bajo Ar a 120°C durante 2.5 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con NH4CI (sat.), se secó (MgS0 ) y se concentró in vacuo. La separación del residuo por CCF preparativa con EtOAc:hexano (20:80) como eluente dio el compuesto del enunciado (16 mg) como la sal de HCl, sólidos blancos. MS (FAB) m/z 368 (MH*, 100%).

EJEMPLO 14 El ejemplo IL (20 mg, 0.058 mmoles) se calentó con piperidina (0.5 ml) en un tubo de presión cerrado bajo Ar a 190°C durante 13 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHC?3 (sat.) y salmuera, se secó (MgS0 ) y se concentró in vacuo. La separación del residuo por CCF preparativa con EtOAc:hexano (30:70) como eluente dio el compuesto del enunciado (15 mg, 66%). Sal de HCl, sólidos blancos. MS (Cl) m/z 395 (MH*, 100%).

EJEMPLO 15 A una solución de ZnCI2 (0.95 ml, 0.44 M en THF) se agregó cloruro de bencilmagnesio (0.44 ml, 0.44 M en éter) a -78°C. La mezcla se agitó a -78°C hasta temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron el ejemplo 9A, paso 1 (40 mg, 0.087 mmoles) y Pd(PPh3)4 (10 mg, 0.009 mmoles) a la mezcla resultante. La mezcla se calentó en un tubo de presión cerrado bajo Ar a 120°C durante 16 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó (MgS?4) y se concentró in vacuo. La separación del residuo por CCF preparativa con EtOAc:hexano (30:70) como eluente dio el compuesto del enunciado (34 mg, 97%). Sal de HCl, sólidos blanquecinos. MS (FAB) m/z 402 (MH*, 100%).

EJEMPLOS 16, 16A. 16B Y 16C Paso 1 Una mezcla de 6 (3.15 g) y Se02 (3.10 g) en 1 ,4-dioxano (50 ml) y piridina (5 ml) se calentó en un tubo de presión cerrado a 100°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró in vacuo. La cromatografía instantánea del residuo en una columna de gel de sílice con EtOAc:hexano (30:70) como eluente dio 37B (950 mg) y 37A (1.05 9)- Paso 2 C02H Una mezcla de 37A (1.05 g) y Pt02 (250 mg) en EtOAc (70 ml) se agitó bajo un balón de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró in vacuo , para dar el producto deseado (670 mg, 85%).

Paso 3 C02H Una mezcla de producto del paso 2 (670 mg) y Ac2O (2 ml) en piridina (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se vertió en una mezcla de solución HCl diluida y hielo, y se agitó durante 1 hora. La mezcla resultante se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó, y se concentró in vacuo, para dar el producto deseado (700 mg).

Paso 4 Tratar el producto del paso 3 de una forma similar a la que se describe en el ejemplo 1 , pasos 6 y 9, usando el fosfonato apropiado para obtener el compuesto deseado.

Paso 5 Una mezcla del producto del paso 4 (100 mg), NaOH (10%, 2 ml) y CH3OH (2 ml) en THF (7 ml) se agitó a 0°C durante 3 horas. La mezcla se neutralizó con solución de NH4CI saturada y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró in vacuo. La cromatografía instantánea del residuo en una columna de gel de sílice con EtOAc: hexano (45:55, luego 50:50) como eluente proporcionó el producto del enunciado (25 mg). MS (FAB) m/z 472 (MH*, 100). Usando los fosfonatos apropiados en el procedimiento del ejemplo 16, pasos 4-5, se prepararon los siguientes compuestos 16A y 16B: 16A: (MS(ESI) m/z 438 (MH*, 100); 16B: (MS(ESI) m/z 438 (MH*, 100). Usando el procedimiento del ejemplo 16, pasos 2-5, empleando material inicial 37B, se preparó el siguiente compuesto 16C: MS(FAB) m/z 472 (MH*, 100); EJEMPLOS 17 Y 17A Se agregó reactivo de Jones a una solución del producto clorhidrato del ejemplo 16 (20 mg) en acetona (5 ml) a temperatura ambiente hasta que el color persistió. La reacción se extinguió con EtOH y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró in vacuo, para dar el compuesto del enunciado (20 mg). "MS(FAB) m/z 470 (MH*, 100). A partir del compuesto del ejemplo 17, se puede preparar el siguiente compuesto por medio de métodos convencionales conocidos para aquellos expertos en la técnica: MS(ESI) m/z 485 (MH*, 100). A partir de 17A, se puede preparar el siguiente compuesto por medio de métodos convencionales conocidos para aquellos expertos en la técnica: MS(FAB) m/z 485 (MH*, 100).

EJEMPLOS 18, 18A, 18B. 18C Y 18D Se agregó DAST (dietilaminoazufretrifluoruro) (2-3 gotas) a una solución del producto del ejemplo 16 (12 mg) en CH2CI2 (2 ml) a 0°C, y la mezcla se dejó entibiar hasta temperatura ambiente. La mezcla se lavó con solución NaHC03 (sat.) y salmuera, se secó y se concentró in vacuo. La cromatografía instantánea del residuo en una columna de gel de sílice con EtOAc:hexano (35:65) como eluente dio el producto del enunciado (8 mg). MS (ESI) m z 474 (MH*, 100). Usando el procedimiento del ejemplo 18, empleando como material inicial el producto del ejemplo 16C, se preparó el compuesto 18A; asimismo, usando los materiales iniciales apropiados, también se prepararon los compuestos 18B, 18C y 18D: 18A: MS(FAB) m/z454 (MH*, 100). 18B: MS(ESI) m/z440 (MH*, 100). 18C: MS(ESI) m/z474 (MH*, 100). 18D: MS(ESI) m/z440 (MH*, 100).

EJEMPLO 19 Se agregó DAST (250 ml) a una solución del producto del ejemplo 17 (60 mg) en CH2CI2 (5 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se lavó con solución NaHC?3 saturada y salmuera, se secó y se concentró in vacuo. La cromatografía instantánea del residuo en una columna de gel de sílice con EtOAc: hexano (36:65) como eluente dio el producto del enunciado. MS(FAB) m/z 492 (MH*, 100).

EJEMPLOS 20, 20A Y 20B Paso 1 Se agregó DAST a una solución del compuesto 37B (180 mg) en CH2CI2 a -78°C, y se agitó durante 15 minutos. La mezcla se lavó con solución NaHC03 saturada y salmuera, se secó y se concentró in vacuo. La cromatografía instantánea del residuo en una columna de gel de sílice con EtOAc: hexano (10:90) como eluente dio el producto deseado (100 mg).

Paso 2: Tratar el producto del paso 1 de una forma similar a la que se describe en el ejemplo 16, pasos 2 y 4, para dar el compuesto del enunciado. MS (ESI) m/z 474 (MH*, 100). Usando el fosfonato apropiado en el procedimiento anterior, se prepara 20A; usando el procedimiento de 4C, se prepara el compuesto 20B, a partir del producto del ejemplo 18: 20A: MS(CI) m/z 440 (MH*, 100). 20B: MS(ESI) m/z 490 (MH*, 100).

EJEMPLO 21 El producto del ejemplo 16 (30 mg, 0.063 mmol) se reflujo en SOCI2 (1 ml) durante 3 horas. La mezcla se concentró in vacuo. CCF preparativa del residuo en una placa de gel de sílice con EtOAc: hexano (30:70) como eluente dio el producto del enunciado (13 mg). MS (FAB) m/z 490 (MH*, 100).

EJEMPLO 22. 22A 22: MeMgBr (0.1 ml, 1.4 M) se agregó a una solución del producto del ejemplo 17 (50 mg) en THF seco (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante algunos minutos. La mezcla se neutralizó con solución NH4CI saturada y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró in vacuo. La cromatografía instantánea del residuo en una columna de gel de sílice con EtOAc:hexano (40:60) como eluente dio el producto del título (10 mg). MS (FAB) m/z 486 (MH*, 100). 22A: Usando el producto del ejemplo 4 en un procedimiento similar, se preparó 22A. MS (FAB) m/z 454 (MH*, 100).

EJEMPLO 23. 23A. 23B n-BuLi (0.15 ml, 0.22 mmol) se agregó a una solución de diisopropilamina (0.060 ml, 0.22 mmol) en THF seco a -78°C, y se agitó durante algunos minutos. Se agregó una solución del producto del ejemplo 17 (40 mg, 0.10 mmol) en THF seco (2 ml), a -78°C, y se agitó durante 15 minutos. Se agregó una solución de (IO-alcanforsulfonil)oxaziridina (46 mg, 0.20 mmol) en THF seco (2 ml), a -78°C, y se agitó hasta temperatura ambiente (2 horas). La mezcla se neutralizó con solución NH CI saturada y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró in vacuo. La cromatografía instantánea del residuo en una columna de gel de sílice con EtOAc: hexano (60.40, luego 70:30) como eluente dio el producto del título (10 mg). MS (ESI) m/z (MH*, 100). El producto del ejemplo 23 se trata de una forma similar a la que se describe para el ejemplo 5B, para dar los siguientes compuestos: 23A: MS (FAB) m/z 488 (MH*, 100). 23B: MS (FAB) m/z 488 (MH*, 100).

EJEMPLO 24 Paso 1 Véase J. Orqanometallic Chem.. 521 (1996) páginas 203-210; J. Orq. Chem.. 47 (1982), páginas 2825-2832.

Paso 2 El producto del paso 1 (27.5 g, 0.1255 moles) se disolvió en DMF (400 ml) y se agregaron sucesivamente metilacrilato (23 ml, 0.251 moles), Et3N (52.25 ml, 0.3765 moles) y Pd(Ph3P)2CI2 (4.37 g, 5% en moles). La mezcla se calentó a 75°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se combinó con NH CI (sat.), se extrajo con éter y se secó (MgSO ). Los extractos se concentraron in vacuo y el residuo se cromatografió (9:1-4:1 hexano/EtOAc), para dar 20 g (71%) del compuesto deseado. 1H RMN (CDCb)d 1.78 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.38 (s, 2H), 2.44 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.0 (s, 4H), 5.73 (d, J=15 Hz, 1 H), 6.17 (br s, 1 H), 7.36 (d, J=15 Hz, 1 H).

Paso 3 El producto del paso 2 (20 g, 0.089 moles) se disolvió en una mezcla 1 :1 de THF/CH3OH (520 ml total). Se agregó lentamente solución NaOH 1 M (260 ml). La mezcla se agitó durante 4 horas y se agregó agua. La mezcla se lavó con éter, la capa acuosa se acidificó a pH 1 y se extrajo con EtOAc (x 3), los extractos combinados se secaron (MgS04) y la solución se concentró in vacuo para dar 19 g (99%) del compuesto deseado. 1H RMN (CDCb)d 1.79 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.46 (m, 2H), 4.01 (m, 4H), 5.73 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 7.41 (d, J=15.7 Hz, 1H).

Paso 4 El producto del ejemplo 1 , paso 2 (23.28 g, 0.114 mol) se disolvió en THF (232 ml) y se agregó catalizador de hidrogenación de Lindiar (3.48 g). La mezcla se colocó bajo 1 atm presión de H2 (g) y se agitó durante 2.5 horas. La mezcla se filtró y se concentró in vacuo para dar el compuesto deseado (22 g, 93%). 1H RMN (CDCI3)d 1.32 (d, J=6.5 Hz, 3H), 5.09 (m, 1 H), 5.17 (s, 2H), 5.86 (d, J=11.7 Hz, 1H), 6.30 (dd, J=11.7, 7.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 5H).

Paso 5 El producto del paso 3 (18 g, 0.0856 moles) se disolvió en CH2CI2 (350 ml) y se enfrió hasta 0°C. Se agregó 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida (23.23 g, 0.112 mol), seguido de 4-pirollidinopiridina (1.39 g, 9.4 mmoles). Después de agitar 5 minutos, se agregó una solución del producto del paso 4 (22 g, 0.1067 mol) en CH2CI2 (127 ml) durante 10 minutos. La mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla luego se filtró, se concentró in vacuo y el residuo se cromatografió en columna (9:1-4:1 hexano/EtOAc como eluente), para obtener 27 g de un aceite. Este producto se disolvió en xileno (300 ml) y se calentó a 215°C durante 7 horas. La cromatografía de columna (9:1-4:1-2:1 hexano/EtOAc) dio 13.2 g de un aceite. El aceite se disolvió en THF (264 ml) y se agregó DBU (4.9 ml, 0.033 mol). La mezcla se agitó durante 1 hora, se diluyó con EtOAc (500 ml), se lavó con NH4CI (sat.), se secó (MgS?4), se concentró in vacuo, se filtró a través de una almohadilla (2.53 cm) (1 pulgada) de Si02 (eluyendo con EtOAc) y se concentró in vacuo, para dar el compuesto deseado (13 g, 38%). 1H RMN (CDCb)d 1.10 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.2 (m, 1 H), 1.65-1.85 (m, 2H), 1.92 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 2.47 (m, 1 H), 2.59 (dd, J=10.75, 4.0 Hz, 1 H), 2.70 (m, 1 H), (q, J = 2.5 Hz, 1 H), 3.85-4.0 (m, 5H), 4.45 (m, 1 H), 5.15 (AB, cuartete, J = 12.0, 10.5 Hz, 2H), 5.36 (br s, 1 H), 7.35 (s, 5H).

Paso 6 El producto del paso 5 (4.92 g, 0.0123 mmol) se disolvió en EtOAc (250 ml), se agregó paladio sobre carbón 10% (492 mg) y la mezcla se agitó bajo 1 atm de H2 (g) durante 1 hora. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite, se agregó Pt02 (492 mg) al filtrado y la mezcla se agitó durante 16 horas bajo 1 atm H2 (g). La mezcla luego se filtró y se concentró in vacuo, para dar 3.81 g (99%) del compuesto deseado. 1H RMN (CDCb)d 1.25 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.3-1.5 (m, 3H), 1.6 (m, 1 H), 1.7-1.95 (m, 3H), 2.5 (m, 1 H), 2.58 (m, 1 H), 2.68 (m, 1 H), 3.95 (m, 5H), 4.69 (m, 1 H).

Paso 7 CHO El producto del paso 6 (1 g, 3.2 mmoles) se disolvió en tolueno (20 ml), se agregó SOCI2 (1.25 ml) y la mezcla se calentó a 80°C durante 16 horas. La mezcla se concentró in vacuo, se disolvió en tolueno fresco (16 ml) y se enfrió hasta 0°C. Se agregó Pd(Ph3P) (186 mg), seguido de tributilestañohidruro (1.3 ml, 4.8 mmol). La mezcla se agitó durante 3 horas, luego se cromatografió (4:1-2.5:1 hexano:EtOAc), para dar 450 mg (48%) del compuesto deseado. 1H RMN (CDCb)d 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.0-1.9 (m, 10H), 2.48 (m, 1 H), 2.6-2.7 (m, 2H), 3.87 (m, 4H), 4.54 (m, 1 H), 9.70 (br s, 1 H).

Paso 8 El producto del ejemplo 4, paso 3 (1.14 g, 3.0 mmol) se disolvió en THF (10 ml) y se enfrió hasta 0°C. Se agregó n-BuLi (1.9 ml de solución 2.5 M en hexanos, 2.9 mmol), y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La solución luego se agregó a una solución del producto del paso 7 (450 mg, 1.53 mmol) en THF (10 ml) a 0°C. La mezcla se agitó durante 2 horas, luego se agregó NH CI (sat.). La mezcla se extrajo (EtOAc), se secó (MgS04), se concentró in vacuo y luego se cromatografió (60:40 hexano: EtOAc), para dar 650 mg (83%) del compuesto del título. 1H RMN (CDCb)d 1.12-1.55 (m, 6H), 1.43 (d, J = 6 Hz, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.79 (m, 1 H), 1.96 (dd, J = 6.5, 3.0 Hz, 1 H), 2.9 (m, 2H), 2.70 (quíntete, J = 6.5 Hz, 1 H), 3.95 (m, 4H), 4.76 (m, 1 H), 6.55 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 6.65 (m, 1 H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.60 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.79 (s, 1 H). El producto del ejemplo 24 se trata como se describe a continuación, para obtener los ejemplos 24A, 24B-1 , 24B-2 y 24C: 24A: El producto del ejemplo 24 (650 mg, 1.26 mmol) se disolvió en acetona (7.5 ml) y se agregó HCl (7.5 ml de una solución 1M). La mezcla se calentó a 50°C durante 16 horas. Se agregó NaHC03 (sat.) y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron (MgS?4), se concentraron in vacuo y se cromatografiaron (1:1 hexano:EtOAc), para dar 590 mg (99%) de compuesto 24A. 1H RMN (CDCb)d 1.2-1.5 (m, 2H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.65 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.3-2.5 (m, 4H), 2.74 (quíntete, J = 6.5 Hz, 1 H), 4.80 (m, 1 H), 6.59 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 6.72 (m, 1 H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.61 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H). 24B-1 v 24B-2: El producto del ejemplo 24A (100 mg, 0.213 mmol) se disolvió en EtOH (8 ml) y se agregó NaBH4 (30 mg). Después de 5 minutos, se agregó NaHC03 (sat.), y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. La purificación por TLC preparativo (47.5:47.5:5 hexano : EtOAc: CH3OH) dio el isómero menos polar, 24B-1 (15 mg, 15%): 1H RMN (CDCb)d 1.15-1.4 (m, 4H), 1.43 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.5-1.7 (m, 3H), 1.75-1.95 (m, 3H), 2.35-2.5 (m, 2H), 2.72 (quíntete, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.16 (br s, 1H), 4.75 (m, 1H), 5.46 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.65 (m, 1 H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.60 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1 H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.79 (s, 1H); y el isómero más polar, 24B-2 (70 mg, 70%): 1H RMN (CDCb)d 0.93 (m, 1 H), 1.06-1.4 (m, 5H), 1.43 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.85-2.05 (m, 4H), 2.40 (m, 2H), 2.70 (quíntete, J = 6.5 Hz, 1 H), 3.64 (m, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 6.55 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 6.64 (m, 1 H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.60 (t, J = 7.75 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.79 (s, 1 H). 24C: El producto del ejemplo 24A (30 mg, 0.0638 mmol) se disolvió en THF (1 ml). Se agregó CHsMgBr (150µ de una solución 1 M). TLC mostró un compuesto más polar. Se agregó NH4CI (sat.) y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por TLC preparativo (30:70 hexano : EtOAc), para dar 6 mg del compuesto deseado. MS (FAB) m/z 486 (100). Usando procedimientos similares se prepararon compuestos de las siguientes fórmulas estructurales, en donde las variables son como se definen en el cuadro.

Las siguientes formulaciones ejemplifican algunas de las formas de dosificación de esta invención. En cada una, el término "compuesto activo" designa un compuesto de fórmula I.

EJEMPLO A Tabletas Método de fabricación Mezclar los ítems nos. 1 y 2 en una mezcladora adecuada durante 10-15 minutos. Granular la mezcla con el ítem no. 3. Moler los granulos húmedos a través de un tamiz grueso (por ejemplo, %", 0.63 cm) si fuera necesario. Secar los granulos húmedos. Tamizar los granulos secos si fuera necesario, y mezclar con ítem no. 4 y mezclar durante 10-15 minutos. Agregar ítem no. 5 y mezclar durante 1-3 minutos. Comprimir la mezcla a un tamaño y un peso apropiados, en una máquina para tabletas adecuada.

EJEMPLO B Cápsulas Método de fabricación Mezclar los ítems nos. 1 , 2 y 3 en una mezcladora adecuada durante 10-15 minutos. Agregar ítem no. 4 y mezclar durante 1-3 minutos. Llenar con la mezcla cápsulas de gelatina dura de dos partes adecuadas, en una máquina encapsuladora adecuada.

La actividad de los compuestos de fórmula I se puede determinar por medio de los siguiente procedimientos.

Procedimiento de Evaluación In Vitro para Antagonistas de Receptor de Trombina Preparación de P?lhaTRAP Se suspendieron A(pF-F)R(ChA)(hR)(l2-Y)-NH2 (1.03 mg) y Pd/C 10% (5.07 mg) en DMF (250 µl) y diisopropiletilamina (10 µl). El recipiente se unió a la línea de tritio, se congeló en nitrógeno líquido y se evacuó. Entonces se agregó al recipiente gas de tritio (342 mCi), el que se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Al completarse la reacción, el exceso de tritio se eliminó y la solución de péptido reaccionado se diluyó con DMF (0.5 ml) y se filtró para remover el catalizador. La solución de DMF recogida del péptido crudo se diluyó con agua y se secó por congelamiento para remover el tritio lábil. El péptido sólido se redisolvió en agua y el proceso de secado por congelamiento se repitió. El péptido tritiado ([3H]haTRAP) se disolvió en 0.5 ml de TFA acuoso 0.1%, y se purificó por HPLC, usando las siguientes condiciones: columna Vydac C18, 25 cm x 9.4 mm I. D.; fase móvil, (A) 0.1 % TFA en agua, (B) 0.1% TFA en CH3CN; gradiente, (A/B) desde 100/0 a 40/60 durante 30 min; índice de flujo, 5 ml/min; detección, UV a 215 nm. La pureza radioquímica de [3H]haTRAP fue del 99%, como es analizado por HPLC. Se obtuvo un lote de 14.9 mCi a una actividad específica de 18.4 Ci/mmol.

Preparación de membranas de plaqueta Se prepararon membranas de plaqueta usando una modificación del método de Natarajan y otros (Natarajan y otros, Int. J. Peptide Protein Res. 45: 145-151 (1995)), a partir de 20 unidades de concentrados de plaqueta obtenidas del North Jersey Blood Center (East Orange, NJ), dentro de las 48 horas de recogidas. Todos los pasos se llevaron a cabo a 4°C bajo condiciones de seguridad aprobadas en cuanto a la bioamenaza. Las plaquetas se centrifugaron a 100 x g durante 20 minutos a 4°C para remover las células rojas. Los sobrenadantes se decantaron y se centrifugaron a 3000 x g durante 15 minutos a plaquetas de pellets. Las plaquetas se resuspendieron en Tris-HCl 10 mM, pH 7.5, NaCI 150 mM, EDTA 5 mM, a un volumen total de 200 ml, y se centrifugaron a 4400 x g durante 10 minutos. Este paso se repitió dos veces adicionales. Las plaquetas se resuspendieron en Tris-HCl 5 mM, pH 7.5, EDTA 5 mM a un volumen final de aproximadamente 30 ml, y se homogeneizaron con 20 golpes en un homogeneizador Dounce. Las membranas se pelletizaron a 41.000 x g, se resuspendieron en 40-50 ml de Tris-HCl 20 mM, pH 7.5, EDTA 1 mM, ditíotreitol 0.1 mM, y se congelaron alícuotas de 10 ml en N2 líquido, y se almacenaron a -80°C. Para completar la preparación de membranas, las alícuotas se derritieron, se reunieron y se homogeneizaron con 5 golpes de un homogeneizador Dounce. Las membranas se pelletizaron y se lavaron 3 veces en 10 mM trietanolamina-HCI, pH 7.4, 5 mM EDTA, y se resuspendieron en 20-25 ml de Tris-HCl 50 mM, pH 7.5, MgCI2 10 mM, EGTA 1 mM y DMSO 1%. Se congelaron alícuotas de las membranas en N2 líquido y se almacenaron a -80°C. Las membranas fueron estables durante por lo menos 3 meses. 20 unidades de concentrados de plaquetas típicamente produjeron 250 g de proteína de membrana. La concentración de proteína se determinó mediante un ensayo de Lowry (Lowry y otros, J. Biol. Chem.. 193: 265-275 (1951)).

Ensayo de Enlace de Radioliqando de Receptor de Trombina de Alto Rendimiento Se rastrearon antagonistas de receptor de trombina usando una modificación del ensayo de enlace de radioligando de receptor de trombina de Ahn y otros (Ahn y otros, Mol. Pharmacol.. 51 : 350-356 (1997)). El ensayo se efectuó en placas Nunc de 96 espacios (Cat. No. 269620) a un volumen de ensayo final de 200 µl. Las membranas de plaquetas y [3H]haTRAP se diluyeron a 0.4 mg/ml y 22.2 nM, respectivamente, en buffer de enlace (Tris-HCl 50 mM, pH 7.5, MgCI2 10 mM, EGTA 1 mM, BSA 0.1%). Se diluyeron adicionalmente soluciones de material (10 mM en DMSO 100%) de compuestos de evaluación, en DMSO 100%. A menos que se indique de otra forma, se agregaron 10 µl de soluciones de compuesto diluido y 90 µl de radioligando (una concentración final de 10 nM en DMSO 5%) a cada espacio, y la reacción se inició mediante el agregado de 100 µl de membranas (40 µg proteína/espacio). El enlace no fue significantemente inhibido por DMSO 5%. Los compuestos se evaluaron a tres concentraciones (0.1 , 1 y 10 µM). Las placas se cubrieron y se mezclaron con torbellino suavemente en una Sacudidora de Placa Títuladora Lab-Line durante 1 hora a temperatura ambiente. Se remojaron placas filtro Packard UniFilter GF/C durante por lo menos 1 hora en polietilenimina 0.1%. Las membranas incubadas se recogieron usando un Packard FilterMate Universal Harvester, y fueron rápidamente lavadas cuatro veces con 300 µl de Tris-HCl 50 mM frío al hielo, pH 7.5 MgCI2 10 mM, EGTA 1 mM. Se agregó cóctel de centelleo MicroScint 20 (25 µl) a cada espacio, y las placas se contaron en un Packard TopCount Microplate Scintillation Counter. El enlace específico se definió como el enlace total menos el enlace no específico observado en presencia de exceso de haTRAP no rotulado (50 µM). El % de inhibición por un compuesto, de enlace [3H]haTRAP a receptores de trombina se calculó a partir de la siguiente relación: Enlace total - Enlace en presencia de un compuesto de evaluación % Inhibición : x 100 Enlace total - Enlace no específico Materiales A(pF-F)R(ChA)(hR)y-NH2 y A(pF-F)R(ChA)(hR)(l2-Y)-NH2 fueron sintetizados como de costumbre por AnaSpec Inc. (San José, CA). La pureza de estos péptidos fue > 95%. Gas de tritio (97%) se obtuvo de EG&G Mound, Miamisburg Ohio. El gas fue posteriormente cargado y almacenado en un IN/US Systems Inc. Trisorber. Cóctel de centello MicroScint 20 se obtuvo de Packard Instrument Co.

Protocolo para Agregación Plaquetaria Ex-Vivo en administración de Droga a Sangre Total de Cinomolqus y cosecha de sangre Se deja que se equilibren durante 30 minutos monos cinomolgus conscientes sentados en una silla. Se inserta un catéter de aguja en una vena braquial para infusión de las drogas de evaluación. Otro catéter de aguja es insertado en la otra vena braquial o safena, y se usa para muestreo de sangre. En aquellos experimentos donde el compuesto se administra en forma oral, sólo se usa un catéter. Se recoge una muestra sanguínea de línea base (1-2 ml) en tubos que contienen un inhibidor de trombina CVS 2139 (100 µg/0.1 ml salina) como un anticoagulante. La droga entonces se infunde en forma intravenosa durante un período de 30 minutos. Se recogen muestras de sangre (1 ml) a 5, 10, 20, 30 minutos durante 30, 60, 90 minutos después de la terminación de la infusión de la droga. En experimentos PO se dosifica a los animales con la droga usando una cánula de sonda. Se recogen muestras de sangre a 0, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360 minutos después de la dosificación. Se usan 0.5 ml de la sangre para agregación de sangre total, y los otros 0.5 ml se usan para determinación de la concentración de plasma de la droga o sus metabolitos. La agregación se efectúa inmediatamente después de la cosecha de las muestras de sangre como se describe a continuación.

Agregación de sangre total Una muestra de sangre de 0.5 ml se agrega a 0.5 ml de salina y se entibia hasta 37°C en un agregómetro de sangre total Chronolog.

Simultáneamente, el electrodo de impedancia es entibiado en salina hasta 37°C. La muestra de sangre se coloca con una barra agitadora en el espacio de bloque calentador, el electrodo de impedancia se coloca en la muestra de sangre y se inicia el software de cosecha. Se deja que el software funcione hasta que la línea base está estabilizada, y luego se efectúa un chequeo de calibración 20 O. 20O es igual a 4 bloques en el gráfico producido por el software de la computadora. Se agrega el agonista (haTRAP) por una pipeta de volumen ajustable (5 - 25 µl ) y se registra la curva de agregación durante 10 minutos. La agregación máxima en 6 minutos después del agonista es el valor registrado.

Procedimiento de Agregación Plaquetaria In vitro Se efectuaron estudios de agregación plaquetaria de acuerdo con el método de Bednar y otros (Bednar, B., Condra, C, Goulld, R.J., y Connolly, T. M., Throm. Res., 77: 453 - 463 (I995)). Se obtuvo sangre de sujetos humanos sanos que no tomaron aspirina durante por los menos 7 días por venipuntura usando ACD como anticoagulante. Se preparó plasma rico en plaquetas, por centrifugación a I00 X g durante 15 minutos a 15 grados C. Las plaquetas se pelletizaron a 3000 x g y se lavaron dos veces en salina regulada, con EGTA 1 mM y 200 µl / ml apirasa, para inhibir la agregación. La agregación se efectuó se efectuó a temperatura ambiente en salina regulada suplementada con 0.2 mg / ml fibrinógeno humano. El compuesto de evaluación y las plaquetas fueron pre-incubados en placas de base plana de 96 espacios durante 60 minutos. La agregación se inició agregando 0.3 µM haTRAP, ó 0.1 U / ml trombina, y rápidamente sometiendo la mezcla a torbellino usando una sacudidora de placa tituladora Lab Line (velocidad 7). Se monitoreó el porcentaje de agregación como transmitancia de luz en incremento a 405 nm en un lector de placas Spectromax.

Procedimiento Antitumor in vivo: Se conducen evaluaciones en el modelo de carcinoma de mama humano en ratón desnudo, de acuerdo con el procedimiento informado en S. Event-Ram y otros, Nature Medicine, 4, 8 (1988), páginas 909-914. Usando los procedimientos que se describen anteriormente, en el ensayo de antagonista de receptor de trombina in vitro, se encontró que los compuestos de la invención tuvieron valores IC50 (es decir, la concentración a la cual se observó una inhibición de receptor de trombina del 50%) en el rango de aproximadamente 4 a 2000 nM; los compuestos preferidos tienen valores IC50 en el rango de aproximadamente 4 a 100 nM. En el ensayo de inhibición de agregación plaquetaria in vivo (PAI), se encontró que los compuestos evaluados tuvieron valores IC50 en el rango de 67 a 1000 nM. En el PAI de sangre total de mono C. ex vivo, un compuesto evaluado mostró 100% de agregación a 3 mpk (oral en betahidroxipropilciclodextrina) como cosolvente), y otro mostró 100% de agregación a 10 mpk (infusión i. v. Durante 30 minutos en dextrosa 5%).

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto representado por la fórmula estructural o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: la línea punteada simple representa un enlace doble opcional; la línea punteada representa un enlace simple opcional; n es 0-2; Q es en donde ni y n2 son independientemente 0-2; o cuando el enlace doble no está presente, Q también es arilo R-sustituido o heteroarilo R-sustituido fusionado; R es 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste de H, alquilo CrC6, halógeno, hidroxi, amino, alquilo(Cr C6)amino, dialquilíd-CßJamino, alcox d-Ce), -COR16, -COOR17, -SOR16, -S02R16, -NR16COR16a, -NR 6COOR16a, -NR16CONR4R5, fIuoroalquilo(C?-C6), difluoroalquilo(C?-C6), trifluoroalquilo (C Ce), cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2- C6, arilalquilo (CrCe), arialquenilo (C2-C6), heteroarilquilo (C?-C6), heteroarilalquenilo (d-Cß), hidroxialquilo (d-Cß), aminoalquilo (CrC6), arilo y tioalquilo (C-?-C6); R1 y R2 son independientemente seleccionados entre el grupo que consiste de H, alquilo C C6, fluroalquilo (CrC6), difluoroalquilo (d-C6), trifluoroalquilo (d-Cß), cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, arilalquilo (d-C6), arilalquenilo (C2-C6), heteroarialquilo (d-Cß), heteroarilalquenilo (C2-C6), hidroxialquilo (d-Cß), aminoalquilo (C?-C6), arilo y tioalquilo (C-?-C6); o R1 y R2 juntos forman un grupo =0; R3 es H, hidroxi, alcoxi C-?-C6, -SOR16, -S02R17, -C(0)OR17, -C(0)NR18R19, alquilo d-Ce, halógeno, fluoroalquilo (C Ce), difluoroalquilo (d-Cß), trifluoroalquilo (CrC6), cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, arilalquilo (CrC6), arilalquenil (C2-Ce), heteroarilaquilo (CrC6), heteroarilalquenil (C2-C6), hidroxialquilo (CrC6), aminoalquilo (d-Cß), arilo o tioalquilo (CrC6); Het es un grupo heteroaromático mono, bi o tricíclico de 5 a 14 átomos comprendido de 1 a 13 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, en donde un nitrógeno de anillo puede formar un N-óxido o un grupo cuaternario con un grupo alquilo C1-C4, en donde Het está ligado a B por un miembro anillo de átomo de carbono, y en donde el grupo Het está sustituido con 1 a 4 sustituyentes, W, independientemente seleccionados del grupo que consiste de H; alquilo d-Cß; fluoroalquilo (d-Ce); difluoroalquilo (CrC6); trifluoroalquilo (d-Cß); cicloalquilo C3-C6; heterocicloalquilo; heterocicloalquilo sustituido con alquilo CrCe o alquenilo C2-C6; R12-arilalquilo (d-C6); R21-aril-alquenilo (C2-C6); heteroarilalquilo (d-Cß); heteroarilalquenilo (C2-C6); hidroxialquilo (CrC6); dihidroxialquilo (d-C6); aminoalquilo (C C6); alquil(CrC6)aminoalquilo (C C6); di-(alquilo (CrC6))-aminoalquilo (d-C6); tioalquilo (d-C6); alcoxi CrC6; alqueniloxi C2-C6, halógeno; -NR4R5; -CN; -OH; -COOR17; -COR16; -OS02CF3; -CH2OCH2CF3; alquil (C Cß) tío; -C(0)NR4R5; -OCHR6-fenilo; fenoxi-alquilo (CrC6); NHS02R16; bifenilo; -OC(R6)2COOR7; -OC(R6)2C(O)NR4R5; alcoxi (d-C6); alcoxi d-C6 sustituido con alquilo (d-Cß), amino, -OH, COOR17, -NHCOOR17, -CONR4R5, arilo, arilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste de halógeno, -CF3, alquilo d-C6, alcoxi d-C6 y -COOR17, arilo en donde carbonos adyacentes forman un anillo con un grupo metilendioxi, -C(0)NR4R5 y heteroarilo; R21 -arilo; arilo en donde carbonos adyacentes forman un anillo con un grupo metilendioxi; heteroarilo; heteroarilo sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de halógeno, alcoxi CrCe, alquilo CrC6, alquil (d-Cß) amino, di-(alquilo (CrCe))amino, -OCF3, N02, hidroxialquilo (d-Cß), -CHO y fenilo; y heteroarilo en donde átomos de carbono adyacentes forman un anillo con un grupo alquileno C3-C5 o un grupo metilendioxi; R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste de H, alquilo CrCß, fenilo, bencilo y cicloalquilo C3-C6; o R4 y R5 juntos son -(CH2)4-, -(CH2)s- ó -(CH2)2NR7-(CH2)2- y forman un anillo con el nitrógeno al cual están ligados; R6 es independientemente seleccionado entre el grupo que consiste de H, alquilo CrCß o fenilo; R7 es H o alquilo (d-Cß); R8, R10, R11 son independientemente seleccionados entre el grupo que consiste de R1 y -OR1, siempre que cuando el enlace doble opcional está presenta, R10 está ausente, y cuando el anillo Q es aromático, R10 y R11 están ausentes; R9 es H, OH, alcoxi d-Ce, halógeno o haloalquilo (d-C6); B es -(CH2)n3-, -CH2-0-, -CH2S-, -CH2NR6-, -C(0)NR6-, -NR6C(0)-, /\ , cis o trans -(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5 ó -(CH2)n4C=C(CH2)n5, en donde n3 es 0-5, n4 y n5 son independientemente 0-2, y R12 y R12a son independientemente seleccionados entre el grupo que consiste de H, alquilo C?-C6 y halógeno; X es -O- o -NR6- cuando la línea punteada doble representa un enlace simple, o X es -OH o -NHR20 cuando el enlace está ausente; Y es =0, =S, (H, H), (H, OH) o (H, alcoxi d-Cß) cuando la línea punteada doble representa un enlace simple, o cuando el enlace está ausente, Y es =0, (H, H), (H, OH), (H, alcoxi d-Cß) cuando la línea punteada doble representa un enlace simple, o cuando el enlace está ausente, Y es =0, (H, H), (H, OH), (H, SH) o (H, alcoxi d-C6); R15 está ausente cuando la línea punteada doble representa un enlace simple y es H, alquilo CrCß, -NR18R19, o -OR17 cuando el enlace está ausente; o Y es y R15 es H o alquilo d-Cß; R16 y R16a son independientemente seleccionados entre el grupo que consiste de alquilo inferior CrCß, fenilo o bencilo; R17, R18 y R19 son independientemente seleccionados entre el grupo que consiste de H, alquilo CrC6, fenilo, bencilo; R20 es H, alquilo CrC6, fenilo, bencilo, -C(0)R6 ó -SO2R6; R21 es 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste de -CF3, -OCF3, halógeno, -N02, alquilo CrCß, alcoxi d-C6, alquil (d-Cß) amino, di-(alquilo (CrC6))amino, aminoalquilo (d-Cß), alquil (C?-C6) aminoalquilo (CrC6), di-(alquilo (CrC6))-aminoalquilo (CrC6), hidroxi-alquilo (d-C6),-COOR17, -COR17, -NHCOR16, -NHS02R16 y -NHS02CH2CF3; Z es -CH2-, -O-, -S(O)o-2-, -NR22-, -C(O)-, -C(=NOR17)- o -C(R13R14)- en donde R13 y R14, junto con el carbono al cual están ligados, forman un grupo espirocicloalquilo de 3 a 6 carbonos, o un grupo espiroheterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, comprendido en 2 a 5 átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, S y N; y R22 es H, alquilo CrC6, fenilo, bencilo, -COR16 o -CONR18R19.

2.- Un compuesto de la reivindicación 1 , en donde n es cero.

3.- Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde la línea punteada doble representa un enlace simple, X es -O- e Y es =0.

4.- Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 ó 3, en donde R2 y R8 son cada uno hidrógeno; R3 es hidrógeno o alquilo d-Cß; y R9 es H, OH o alcoxi d-C6.

5.- Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 3 ó 4, en donde R1 es alquilo d-C6.

6.- Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 3, 4 ó 5, en donde Q es ciciohexilo R-sustituido o fenilo R-sustituído.

7.- Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6, en donde R es H, flúor, OH, alquilo d-C6, alcoxi d-C6 ó -COOR17.

8.- Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 3, 4, 5, 6 ó 7, en donde B es -CH=CH-.

9.- Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8, en donde Het es piridilo, piridilo W-sustituido, quinolilo o quinolilo W-sustituido.

10.- Un compuesto de la reivindicación 9, en donde W es alquilo CrCß, arilo, R21-arilo o heteroarilo.

11.- Un compuesto de la reivindicación 1 , seleccionado entre el grupo que consiste de

12.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

13.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para inhibir receptores de trombina en un mamífero.

14.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trombosis, arteriosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, arritmia, insuficiencia cardíaca, infartación de miocardio, glomerulonefritis, ataque trombótico, ataque tromboembolítico, enfermedades vasculares periféricas, desórdenes inflamatorios, isquemia cerebral y cáncer en un mamífero. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se describen triciclos heterocíclico-sustituidos de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: la línea punteada simple representa un enlace doble opcional; la línea punteada doble representa un enlace simple opcional; n es 0-2; Q es cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; Het es un grupo heteroaromático mono, b¡ o tricíclico opcionalmente sustituido; B es -(CH2)„3-, en donde n3 es 0-5, -CH2-0-, -CH2S-, -CH2NR6-, -C(0)NR6, -NR6C(0)-, / \ , alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido; X es -O- o -NR6- cuando la línea punteada doble representa un enlace simple, o X es -OH o -NHR20 cuando el enlace está ausente; Y es =0, =S, (H,H), (H, OH) o (H, alcoxi d-Cß) cuando la línea punteada doble representa un enlace simple, o cuando el enlace está ausente, Y es =0, (H, H), (H, OH), (H, SH) o (H, alcoxi d-Ce); R15 está ausente cuando la línea punteada doble representa un enlace simple y es H, -NR18R19, o -OR17 cuando el enlace está ausente; o Y es y R15 es H o alquilo CrC6; así como también composiciones farmacéuticas que los contienen, y un método para el tratamiento de enfermedades asociadas con trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, arritmia, insuficiencia cardíaca y cáncer, administrando dichos compuestos. SCHERING/mmr*elt*xal*avc*jtc*aom*asg*lrb*pbg*sll*cgm*sff* P00/617F