HU196409B - Process for production of hexahidro-/1/-benzopirane and benzitiopirane /4,3-a/-piridine-derivatives and medical preparatives containg these substances - Google Patents

Process for production of hexahidro-/1/-benzopirane and benzitiopirane /4,3-a/-piridine-derivatives and medical preparatives containg these substances Download PDF

Info

Publication number
HU196409B
HU196409B HU864631A HU463186A HU196409B HU 196409 B HU196409 B HU 196409B HU 864631 A HU864631 A HU 864631A HU 463186 A HU463186 A HU 463186A HU 196409 B HU196409 B HU 196409B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
substituted
alkyl
ring
compound
Prior art date
Application number
HU864631A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT43610A (en
Inventor
Josef A Schneider
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of HUT43610A publication Critical patent/HUT43610A/hu
Publication of HU196409B publication Critical patent/HU196409B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új! (I) általános képletű hexahidro-2H-[l]benzopiráno[4,3-cjpiridin- és hexahidro- 2H-[l]benzotiopiráno[4,3-c]píridin-származékok, (Ibi általános képletű szimmetrikus bisz-vegyületeik és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására.
A Chemical Abstracts 100 : 209-782 j. közlemény eltérő szerkezetű benzotiopiráno-piridinon-vegyületeket ismertet.
Az (I) általános képletben X jelentése oxigén- vagy kénatom;
az A gyűrű lehet szubsztituálatlan, vagy tartalmazhat 1, 2 vagy 3 - azonos vagy különböző - szubsztituenst, éspedig hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenil-(l-4 szénatómosjalkoxi-, naftil-(l-4 szénatomos) alkoxi-, fluorenil-(1-4 szénatomos)alkoxi-, fluorenil-oxi-, 1-5 szénatomos alkil-, trifluor-metil-csoportot és/vagy halogénatomot;
R jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil-, vagy halogén-benzoil-(2-5 szénatomos) alkil-csoport;
Rí jelentése hidrogénatom, (1-4 szénatomos alkil)-tio-metil-, amino-metil-, benzil-oxi-karbonil-amí no-metil, hidroxi-metil-, ftálimido-metil-, ciano-metil-, vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-metil-csoport,
Rz, Ra, Ra, Rs, Rs és Rt jelentése hidrogénatom. .
Előnyösen alkalmazhatók az olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, melyekben
X jelentése oxigén- vagy kénatom;
az A gyűrű szubsztituálatlan vagy 1-3 azonos vagy különböző szubsztituenst, éspedig hidroxi-, alkil- és/vagy 1-3 fent említett éterezett hidroxiesoportot tartalmaz;
R jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
Rí jelentése hidrogénatom, alkil- tio-metil- vagy alkoxi-metil-csoport;
R2, Ra, Ra, Rs, Re és Rt jelentése hidrogénatom.
Ugyancsak előnyösen alkalmazhatók az olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, melyekben az A gyűrű szubsztituálatlan, vagy' 1 vagy 2 - azonos vagy különböző - szubsztituenssel, éspedig alkil-, alkoxi-, naftil-alkoxi-csoporttal és/vagy halogénatommal szubsztituált; X jelentése oxigén- vagy kénatom; R jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; Rí jelentése hidrogénatom, alkil-tio-metil- vagy alkoxi-metil-csoport és Rz-Rt jelentése hidrogénatom.
Különösen előnyösen alkalmazhatók az olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, melyekben X jelentése oxigén- vagy kénatom; az A gyűrű monoszubsztituált vagy két - azonos vagy különböző - szubsztituenssel, éspedig alkoxi-, benzil-oxi-, alkilcsoporttal és/vagy halogénatommal szubsztituált; R jelentése alkilcsoport; Rj jelentése hidrogénatom, alkil-tio-metil- vagy alkoxi-metil-csoport; R2-Rt jelentése pedig hidrogénatom.
Előnyösen alkalmazhatók továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben Y jelentése oxigénatom.
Az (I) általános képletű vegyületek a gyűrűilleszkedés szempontjából lehetnek cisz- vagy transz-szerkezetűek.
Az Rí-Rt szubsztituensek szerkezetétől és az aszimmetriás szénatomok ebből adódó számától függően a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek megjelenhetnek különböző geometriai izomerek, racemátok, diasztereomerek vagy tiszta enantiomerek alakjában.
Előnyösen alkalmazhatók a transz 4a, 10b gyűrúilleszkedésü (I) általános képletű vegyületek. Az ennek megfelelő termékeket [4aS*,10bR*J, illetve [4áR*,10bS*] konfigurációval jelöljük.
Különösen előnyösen alkalmazhatók az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező, előnyösen transz-4a,10b-gyűrűilleszkedésű (II) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol a képletben az A gyűrű diszubsztituált és a 9-es vagy 10-es helyen előnyösen 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoportot, a 7-es helyen pedig előnyösen 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot vagy halogénatomot tartalmaz; R’ jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport; Rí’ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkil-tio-metil-csoport.
A legelőnyösebbek az olyan transz-4a,lOb-gyűrűilleszkedésű (II) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, melyekben az A gyűrű a 7-es helyen 1-3 szénatomszámú alkilcsoporttal, bróm- vagy klóratommal, a 9-es helyen pedig 1-3 szénatomszámú alkoxícsoporttal szubsztituált; R’ jelentése 1-3 szénatomszámú alkilcsoport és Rí’ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomszámú alkil-tio-metil-csoport.
A leírásban használt általános definíciók jelentése a találmány oltalmi körén belül a kővetkező:
Az 1-4 szénatomszámú alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó láncú, és jelenthet pl. etil-, propil-, butil-, előnyösen metilcsoportot.
Az 1-4 szénatomszámú alkoxiesoport lehet egyenes vagy elágazó láncú és jelenthet pl. metoxi-, etoxi- vagy propoxi-csoportot.
A 2-5 szénatomszámú alkenilcsoport előnyösen 3 vagy 4 szénatomot tartalmaz, és jelenthet pl. allil- vagy krotilcsoportot.
Az (1-4 szénatomszámú alkil)-tio-csoport lehet egyenes vagy elágazó láncú, és jelenthet pl. metil-tio-, etil-tio-, propil-tio vagy butil-tio-csoportot.
A halogénatom jelentése előnyösen brómatom, de lehet fluor-, klór- vagy jódatom is.
A gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sók előnyösen a terápiás célokra elfogadható szervetlen vagy szerves savak sói. Ilyen savak pl._ az erős ásványi savak, ezen belül a hidrogénhalogenidek, mint pl. a sósav és a hidrogén-bromid; a kénsav, foszforsav, salétromsav; alifás és aromás karbon- és szulfonsavak, mint pl. a hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, maleinsav, borkősav, glükonsav, citromsav, maleinsav, fumársav, piroszőlósav, fenil-ecetsav, benzoesav, 4-amino-benzoesav, antranilsav, 4-hidroxi-benzoesav, szalicilsav, 4-amino-szalicilsav, pamoesav, nikotinsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxi-etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalinszulfonsav, szulfanilsav, ciklohexil-szulfaminsav és aszkorbinsav.
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek a technika állásában ismert ΐη-vitro és in-vivo vizsgálatokban szerotonin-2-receptoi—antagonista hatást mutatnak, ami felhasználható az emlősök bizonyos központi idegrendszeri, szív-érrendszeri és gyomor-bélrendszeri betegségeinek kezelésében.
Rendkívül nagy szerotonin-2-receptor-hatással járnak az olyan központi idegrendszeri betegségek, mint pl. a szorongásos neurózis, depresszió és mániás elmezavar; a szív-érrendszeri betegségek, mint pl. a hipertónia; és a gyomor-bélrendszeri betegségek, mint pl. a fekélyek.
A fent említett tulajdonságok demonstrálhatók in-vivo és in-vitro vizsgálatokkal, előnyösen emlősök, pl. 'patkányok, kutyák, majmok vagy izolált szervek, szövetek, illetve az ezekből készített preparátumok alkalmazásával.
A vizsgált vegyületeket az in-vitro kísérletekben alkalmazhatjuk oldatok, pl. előnyösen vizes oldatok alakjában, az in-vivo vizsgálatokban pedig enterálisan (gyomor-bélrendszeren ét) vagy parenterálisan, előnyösen orálisan (szájon át) vagy intravénásán, pl. zselatin-kapszulákban, keményítős szuszpenziók vagy vizes oldatok alakjában. Az in-vitro vizsgálatokban a vizsgált vegyületek koncentrációja 10*5 és IO*9 mól között lehet. Az in-vivo kísérletekben alkalmazott dózis 0,1-50 mg/kg/nap, még előnyösebben 1,0-10 mg/kg/nap.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek a szerotonin-2 (HT-2)-receptorhoz való kötődési tulajdonságait - melyek a vegyületek szerotonin-2-antagonista hatására jellemzők - in vitro úgy határoztuk meg, hogy 200-225 g-os him Sprague-Dawley patkányok frontális/parietális cortexéból készített membrán-preparátumban mértük a vegyületeknek a 3H-ketánszerin specifikus kötését gátló képességét. A módszert Battaglia és munkatársai Írták le (Life Sciences 33, 2011 (1983)]. Az ICm érték a vegyületnek azon koncentrációja, mely 0,4 nM 3H-ketánszerint a specifikus kötődésből 50%-ban kiszorít. Ezt az értéket a specifikus kötődési adatok log-logit elemzésével határozzuk meg. A vegyületek szelektivitása a ΗΤ-2-receptorokra nézve úgy határozható meg, hogy a szerotonin-1 (HT-l)-receptorokhoz való specifikus kötődést is mérjük, pl. a Middlemiss,
D. N. és Fozard, J. R. (Eur. J. Pharmacol. 90, 151 (1980)] által leirt módszer szerint.
A szerotonin-2-antagonizmust illetve-blokádot (gátlást) in vivő úgy határozzuk meg, hogy patkányoknál mérjük az 5-hidroxi-triptofán - a szerotonin metabolikus prekurzora - által előidézett fejrángás (head twitch) gátlását. A patkányok központi idegrendszerében fellépő szerotonin-2-receptor-antagonizmus meghatározására szolgáló fejrángási vizsgálatot (lásd: Neuropharmacology .16, 663 (1977)] és J. Pharmacol Exp. Ther. 228, 133 (1984)1 a következőképpen végezzük:
120-180 g súlyú him Wistar patkányokat a vizsgálat előtt 18 órán át koplaltatunk, de vizet szükség szerint adunk nekik. Minden állatot előkezelünk alfa-metil-DOPA-hidrazin perifériás dekarboxiláz-inhibitorral (carbidopa, 25 ml/kg intraperitoneálisan, 4,01 ml/kg), majd 30 perc múlva 5-hidroxi-triptofánnal (5HTP, 100 mg/kg- szubkután, 4,01 ml/kg). 90 perccel az 5HTP beadása után a patkányokat egyenként plexiketrecekbe helyezzük, és egy 10 perces megfigyelési perióduson át számláljuk minden egyes állat fejrángásait. A vizsgált vegyületet vagy hordozóanyagot vagy 0,5 órával a megfigyelési periódus előtt adjuk be 1,0 ml/kg i.p. dózisban, vagy pedig 1, 2 vagy 4 órával a megfigyelési periódus előtt, 10 ml/kg p.o. dózisban. Az EDm értékeket probit-analízissel határozzuk meg.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a szerotonin-2-receptor kötési vizsgálatban már kb. 15 nM koncentrációban hatásosnak bizonyultak. Ugyancsak hatásosnak bizonyultak a patkányok fejrángási vizsgálataiban kb. 1 mg/kg-os dózisokban is. ,
A [4R*, 4aS*, 10bR*]-7-bróm-4-(etil-tio-metil)-l,3,4,4a,5-10b-hexahidro-9-metoxi-2-metil-2H- [ 1 ]- benzopiráno[4,3-c ]piridin-hid roklorid ICm értéke (a 3H-ketánszerin specifikus kötődésére irányuló) szerotonin-2-receptor-vizsgálatban 22 nM (2,2 · ΙΟ8 M). Ugyanezen vegyület EDm értéke a fejrángási vizsgálatban 30 perc után 1,1 mg/kg i.p., 1 óra után pedig 0,71 mg/kg p.o.
A technika állásából jól ismert állatkísérletekkel a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek további olyan biológiai hatását is ki lehet mutatni, melyek e vegyületek szerotonin-2-blokkoló hatásának tulajdoníthatók, mint pl. a központi idegrendszerre és a szív-érrendszerre gyakorolt hatás. A ezorongasgátló tulajdonságok pl. patkányoknál demonstrálhatók a Cook-Dávidson konfliktusmodellel: a büntetett operáns viselkedés javulása jelzi a szorongáscsökkentő hatást. A vérnyomáscsökkentő hatás spontán hipertóniás patkányoknál demonstrálható.
A fenti előnyös tulajdonságok révén a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználhatók emlősöknél - elsősorban mint szerotonin-2-receptoi—antagonisták - pszichotrop betegségek, pl. szorongás, depresszió, mániás elmezavar, továbbá gyomor-bélrendszeri betegségek, pl. fekélyek, és sziv-érrendszeri betegségek, pl. a hipertónia kezelésére.
A találmány szerinti eljárás során az (I) képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyüietet - ahol az A gyűrű, X, R, Ri és R3-R7 jelentése a fenti, és Ri karbetoxi-csoport is lehet. - redukálunk, majd kívánt esetben
- egy kapott (I) általános képletű vegyületet, melynél R hidrogénatom, X, A, Ri-R7 jelentése az (I) általános képletnél megadott, olyan (I) képletű vegyületté alakítunk, ahol R 1-4 szénatomszámú alkil-, 2-5 szénatomszámú alkenil- vagy halogén-benzoil-(2-5 szénatomszámú )alkil-csoport, és/vagy
- egy kapott (I) általános képletű vegyületet, melynél az A gyűrű 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal szubsztituált, X, R, R1-R7 jelentése a2 (I) általános képletnél megadott, olyan (I) képletű vegyületté alakítunk, ahol az A gyűrű hidroxilcsoporttal szubsztituált, és/vagy
- egy kapott (I) általános képletű vegyületet, melynél az A gyűrű hidroxilcsoporttal van szubsztituálva, X, R, R1-R7 jelentése az (I) általános képletnél megadott, (Ib) általános képletű vegyületté alkilezünk, vagy olyan (I) képletű vegyületté alakítunk, ahol az A gyűrű 1-4 szénatomos alkoxi-, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenil-(l-4 szénatomosjalkoxi-, naftil-(l-4 szénatomszámú )alkoxi-, fluorenil-(1-4 szénatomszámú Jalkoxi- vagy fluoreniloxi-csoporttal szubsztituált, vagy
- egy kapott (I) általános képletű vegyületet, melynél Ri hidroximetil-csoport, R X, A, Rj-R7 jelentése az (I) általános képletnél) megadott, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol Ri (1-4 szénatomos alkil)-tio-metil-, ciano-metil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-metil- vagy ftálimido-metil-csoport, mely utóbbit NH2-NH2-vel aminometil-csoporttá alakítjuk kívánt esetben, azt pedig kívánt esetben klörhangyasavbenzilészterrel megacilezzük, vagy
- egy kapott (I) általános képletű vegyületet, melynél az A gyűrű benziloxi-csoporttal van szubsztituálva, X, R, R1-R7 jelentése az (I) általános képletnél megadott, olyan (I) képletű vegyületté alakítunk, ahol az A gyűrű hidroxilcsoporttal szubsztituált, melyet kívánt esetben a fenti módon éterezhetünk, vagy
- egy kapott (I) általános képletű vegyületet az A gyűrűn halogénatommal szubsztituálunk, vagy
- egy kapott (I) általános képletű vegyületet, melynél az A gyűrű halogénatommal szubsztituált, X, R, R1-R7 jelentése az (I) általános képletnél megadott, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol az A gyűrű 1-4 szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált, és/vagy kívánt esetben egy kapott szabad bázist sóvá, vagy egy kapott sót szabad bázissá vagy egy másik sóvá alakítunk.
A találmány szerinti reakció előnyösen a technika állásában az amidok redukálására használt hidrid- vagy komplex hidrid-redukálószerrel, pl. lítium-alumínium-hidriddel vagy diboránnal, szerves oldószerben, pl. tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben, előnyösen szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az olyan (XII) általános képletű vegyületeket, melyekben n jelentése 0, dekarboxilezéssel olyan (III) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk át, melyekben Ri jelentésé hidrogénatom. Ezt előnyösen magas hőmérsékleten, adott esetben valamely magas forráspontú inért oldószerben, pl. etilén-glikolban vagy xilolban, még előnyösebben 150 °C és 250 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Az igy kapott (III) általános képletű vegyüietet redukálva olyan (I) általános képletű vegyüietet kapunk, melyben Ri jelentése hidrogénatom.
A (XII) általános képletű vegyületek észtereit a technika állásában ismert módszerekkel, előnyösen valamely alkálifém-hidroxid vagy alkálifém-cianid vizes oldatával alakítjuk át szabad karbonsavvá.
A (XII) általános képletű vegyületek és azok észterei - pl. kis szénatomszámú alkil— -észterei - pl. diboránnal redukálhatok olyan (I) általános képletű vegyületekké, melyekben Ri jelentése hidroxi-metil-csoport. Ezeket a vegyületeket azután a technika állásában jól ismert és az alábbiakban részletezett módon átalakíthatjuk más, (I) általános képletű vegyületekké.
A találmány szerinti eljárás során kapott (I) általános képletű vegyületek és közbenső termékek a szokásos kémiai módszerekkel és az alábbiakban részletezett módon átalakíthatok más, (I) általános képletű vegyületekké vagy a megfelelő közbenső termékké.
Az olyan (I), (Ib) illetve (II) általános képletű vegyületeket, melyekben a nitrogón5
1S6409 atom R illetve R’ szubsztituense hidrogénatom, átalakíthatjuk olyan vegyületekké, melyekben R illetve R* jelentése kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkenil-csoport, vagy halogén-benzoil-csoporttal szubsztituált kis szénatomszámú alkilcsoport, pl. úgy, hogy a vegyületet egy reakcióképes észterezett származékkal, pl. a megfelelő kis szénatomszámú alkanol, alkenol, aroil- vagy árucsoporttal Bzubsztituált kis szénatomszámú alkanol valamely halogenidjével reagáltatjuk;
a vegyületet valamilyen redukálószer, pl. nátrium-ciano-bór-hidrid jelenlétében a megfelelő kis szénatomszámú alkil-karboxaldehiddel, arilcsoporttal szubsztituált kis szénatomszámú alkil-karboxaldehiddel reagáltatjuk, így olyan vegyületet kapunk, melyben R ill. R’ jelentése szubsztituálatlan vagy halogén-benzoil-csoporttal szubsztituált kis szénatomszámú alkilcsoport; vagy olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, melyben R Ul. R’ jelentése metilcsoport, formaldehiddel és hangyasavval reduktív alkUezést végzünk.
Olyan vegyületeket, melyekben R ill. R’ jelentése metilcsoport, úgy is előállíthatunk, hogy a megfelelő vegyületeket - melyekben R ill. R* jelentése hidrogénatom - kis szénatomszámú alkU- vagy fenil-(kis szénatomszámú alkü)-haloformáttal, pl. etil-kloroformáttal reagáltatunk; így olyan vegyületeket kapunk, melyekben R ill. R’ jelentése alkoxi-karbonil-· vagy fenil-alkoxi-karbonil-csoport, majd ezeket az acil-származékokat egyszerű vagy komplex könnyűfém-hidridekkel - pl. litium-aluminium-hidriddel, nátrium-tri-t-butoxi- vagy bisz-(2-metoxi-etoxi)-aluminium-hidriddel redukáljuk.
Az A gyűrűn hidroxic söpör ttal szubsztituált vegyületeket (fenolokat) a technika állásában a fenolok alkilezésére ismert módszerekkel átalakíthatjuk a fent definiált éterezett hidroxiceoporttal szubsztituált vegyületekké, pl. úgy, hogy egy (I) általános képletű fenolt valamilyen bázis jelenlétében, adott esetben fáziscserélő katalízissel, az éterezó alkoholnak' valamely reakcióképes, észterezett származékával, pl. halogenidjével reagáltatunk, vagy egy (I) általános képletű fenolt valamely kondenzáló reagens, pl. diciklohexil-karbodiimid jelenlétében az éterező csoportnak megfelelő alkohollal reagáltatunk.
Az A gyűrűn hidroxicsoporttal szubsztituált (I) általános képletű vegyületeket (fenolokat) átalakíthatjuk (Ib) általános képletű vegyületekké oly módon, hogy egy (1) általános képletű fenolt valamely bázis jelenlétében és előnyösen fáziscserélő katalízis körülményei között egy 2 észterezett hidroxicsoportot tartalmazó metán-származékkal, előnyösen dijód-metánnal reagáltatunk.
Halogénatommal, elsősorban bróm- vagy klóratommal úgy szubsztituálhatjuk az A gyűrűt, hogy a kiindulási vegyületet vala6 mely poláris oldószerben, pl. ecetsavban klórral vagy brómmal kezeljük, amint az a példákban látható.
Az olyan vegyületeket, melyekben az A gyűrű éterezett hidroxicsoporttal, így kis szénatomszámú alkoxi-csoporttal szubsztituált, a technika állásából ismert módszerekkel
- tehát pl. egy ásványi savval, pl. hidrogén-jodiddal, vagy olyan vegyületek esetén, melyekben az éterezett hidroxicsoport jelentése metoxicsoport, előnyösen pl. metilén-kloridban bór-tribromiddal, tetrahidrofuránban nátrium- vagy lítium-difenU-foszfiddal vagy piridin-hidro-kloriddal történő melegítés útján - alakíthatjuk át olyan vegyületekké, melyekben az A gyűrű hidroxicsoporttal szubsztituált.
Az olyan vegyületeket, melyekben az A gyűrű benzil-oxi-szubsztituenst tartalmaz, előnyösen valamilyen katalizátor, pl. palládium jelenlétében, hidrogénnel végzett hidrogenolizissel alakíthatjuk át olyan vegyületekké, melyekben az A gyűrű hidroxi-csoporttal szubsztituált.
Az A gyűrűn halogénatommal (elsősorban brómatommal) szubsztituált vegyületeket átalakíthatjuk olyan vegyületekké, melyekben az A gyűrűn a brómatomot pl. valamilyen kis szénatomszámú alkilcsoport helyettesíti. Ezt úgy végezzük, hogy a vegyületet először valamely érős bázissal, pl. butil-litiummal, majd pedig egy reakcióképes elektrofil vegyülettel, pl. kis szénatomszámú alkil-halogeniddel kezeljük.
A (III) és a (XII) általános képletű kiindulási anyagokat előnyösen úgy állítjuk elő, hogy egy (XIII) általános képletű vegyületet
- ahol az A gyűrű, X, R és R3-R7 jelentése a fenti, Ri” jelentése pedig vagy az (I) illetve a (II) általános képletnél definiált Ri ill. Ri’ csoport, vagy pedig a (XII) általános képletnél definiált -(CHíln-COOH csoport vagy annak valamely reakcióképes karbonsavszármazékát a technika állásából az amidkötések kialakítására ismert körülmények között ciklizálunk.
Az olyan (XIII) általános képletű vegyületeket, melyekben R3 jelentése hidrogénatom, in situ előállíthatjuk a megfelelő (XIV) általános képletű nitrilek - ahol az A gyűrű, X, Ri” és R4-R7 jelentése a fenti - redukálásával.
Közelebbről: ha adott esetben szubsztituált kromán-4-onokat vagy tiokromán-4-onokat pl. trimetil-szilil-cianiddal kondenzálunk, akkor megkapjuk a megfelelő 4-ciano-2H-[l]benzopiránokat ill. 4-ciano-2H-[l]tiobenzopiránokat. Ezeket a vegyületeket azután a malonsav kis szénatomszámú dialkil-észterével kondenzáljuk, így megkapjuk az olyan (XIV) általános képletú vegyület kis szénatomszámú dialkil-észterét, ' melyben Ri” jelentése karboxicsoport. Ezt a vegyületet pl. nátrium-bór-hidriddel és kobalt-kloriddal vagy katalitikus hidrogénezéssel, pl. jégecetben pla-511 tina-katalizátorral a (XIII) általános képletű vegyületté redukáljuk, melyet azután előnyösen in situ ciklizálunk, így megkapjuk a (XII) általános képletű vegyület kis szénatomszámü alkil-észterét, melyben R jelentése hidrogénatom és n jelentése 0. Ezt szétválaszthatjuk cisz- és transz-izomerekre, és a már leirt módon további átalakításokat végezhetünk rajta.
Olyan (XIV) általános képletű kiindulási anyagokat, melyekben Rí” jelentése karboxicsoport és a heterogyűrűn a szubsztituensek transz-helyzetüek, közvetlenül is előállíthatunk az alábbi módszerrel:
Adott esetben szubsztituált 2H-[l]benzopiránokat vagy 2H-[l]benzotiopiránokat réz(I)jodid-trimetil-foszfit-komplex jelenlétében pl. dimetil-diazomalonáttal reagáltatunk, igy megkapjuk a megfelelő cisz-l,la,2,7b-tetrahidrobenzolb]ciklopropa[d]pirán-l,l-dikarbonsavak dimetil-észtereit. Ezután előnyösen dietil-aluminium-cianiddal felnyitjuk a ciklopropán gyűrűt, igy megkapjuk az olyan (XIV) általános képletű vegyület dimetil-észterének transz izomerjét, melyben Rí” jelentése karboxicsoport.
A fenti reakciókban célszerű lehet a potenciálisan reakcióképes csoportokat, pl. az amino- vagy hidroxicsoportot megfelelő módon védeni, hogy elkerüljük a zavaró mellékreakciókat. Ez a technika állásából ismert és az alábbiakban illusztrált módszerek szerint úgy történik, hogy a végrehajtandó reakció előtt a szóban forgó szubsztituenst védőcsoporttal látjuk el, utána pedig szükség esetén eltávolítjuk a védőcsoportot, hogy megkapjuk a kívánt, pl. (I) általános képletű vegyületet vagy valamelyik közbenső terméket.
Például egy bázisos primer vagy szekunder amint védhetünk könnyen eltávolítható amidok - pl. olyan acil-származékok mint pl. a benzil-oxi-karbonil- vagy a t-butil-oxi-karbonil-származékok - vagy bármely más, könnyen eltávolítható N-védó csoport alakjában.
A hidroxicsoportokat védhetjük észterek, pl. olyan acil-származékok, mint pl. a kis szénatomszámú alkanoil-, benzil-oxi-karbonil- vagy kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-észterek, vagy pedig éterek, pl. 2-tetrahidropiranil- vagy benzil-éterek alakjában.
Az így kapott (I) általános képletű vegyületekben vagy közbenső termékekben, melyek egy vagy több védett funkciós csoportot tartalmaznak, a funkciós csoportok kézenfekvő módszerekkel - pl. szolvolízissel, mint pl. savas hidrolizis, vagy redukcióval, pl. hidrogenolizissel - felszabadíthatok.
A fenti reakciókat a szokásos módszerekkel, előnyösen a reagensekkel szemben inért és azokat oldó higítószerek, továbbá katalizátorok, kondenzáló és egyéb reagensek jelenlétében vagy anélkül és/vagy inért gázatmoszférában, szobahőfokon, alacsony vagy magas - az oldószer forráspontját megközelítő - hőmérsékleten, atmoszférikus vagy annál nagyobb nyomáson hajtjuk végre.
A találmány szerinti eljárással a vegyületeket megkaphatjuk szabad bázis vagy sóik alakjában. A szabad bázist előnyösen valamely gyógyászatilag elfogadható sav vagy anioncserélő készítmény alkalmazásával átalakíthatjuk a megfelelő savaddíciós sóvá, a sót pedig valamilyen erős bázis, pl. fém- vagy ammónium-hidroxid vagy valamilyen bázisos só, pl. alkálifem-hidroxid vagy -karbonát, vagy egy kationcseréló készítmény alkalmazáséval átalakíthatjuk a megfelelő szabad bázissá. Ezek és egyéb sók, pl. a pikrátok a kapott szabad bázisok tisztítására is felhasználhatók oly módon, hogy a bázisokat sókká alakítjuk. Tekintettel a szabad bázisok és sóik között fennálló szoros kapcsolatra, ha egy vegyületre hivatkozunk, akkor az a megfelelő sóra is vonatkozik, feltéve, hogy az adott körülmények között ez lehetséges ill. alkalmas.
A találmány szerinti eljárással a vegyületeket és sóikat megkaphatjuk hidrátok vagy más, a kristályosításhoz használt oldószert tartalmazó komplex vegyületek alakjában is.
A szóban forgó (I), (Ib) illetve (II) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható, nem mérgező savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények alkalmazhatók emlősöknél gyógyszerként, elsősorban szerotonin-2-blokkoló szerként (a szerotonin antagonistája a szerotonin-2-receptorokon), olyan betegségek kezelésére, melyek a szerotonin-2-blokádra érzékenyen reagálnak. Ilyenek pl. az olyan pszichotrop betegségek, mint pl. a szorongás, depresszió és mániás elmezavar, gyomor-bélrendszeri betegségek, pl. fekélyek és szív-érrendszeri betegségek, pl. a hipertónia.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények emlősöknél olyan pszichotrop betegségek - különösen szorongások - kezelésére használhatók, melyek a szerotonin-2-blokádra érzékenyen reagálnak. A kezelési módszer abból áll, hogy az (I), (Ib) illetve (II) általános képletű vegyületet vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóit hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményből hatásos mennyiséget alkalmazunk.
A hatóanyagból alkalmazott dózis függ a melegvérű (emlős) állat fajától, testsúlyától, életkorától és állapotától, valamint a beadás módjától.
Egy 50-70 kg súlyú állat esetén az egységdózis kb. 5 és 100 mg közötti hatóanyagot tartalmazhat.
A találmány tárgyát képezi továbbá a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználása gyógyszerkészítmények, éspedig elsősorban olyan készítmények előállítására, melyek szerotonin-receptor-mo7
-613 duláló, különösen pedig szerotonin-2-blokkoló hatásúak.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények, melyek a szerotonin-antagonizmusra (a ezerotonin-2-receptorokon) érzékenyen reagáló betegségek kezelése céljából az emlősöknek - az embert is beleértve - beadhatók enterálisan, pl. orálisan (szájon át), rektálisan (végbélen ét), transzdermálisan (bőrön át) és parenterálisan, az (I), (Ib) illetve (II) általános képletű vegyületből vagy ezek valamely gyógyászatilag elfogadható sójából, mint hatóanyagból hatásos mennyiséget és adott esetben egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaznak.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználhatók olyan gyógyszerkészítmények előállítására, melyek a hatóanyagból hatásos mennyiséget és enterális vagy parenterális felhasználáshoz alkalmas kötő- és hordozóanyagokat tartalmaznak. Előnyösen alkalmazhatók az olyan tabletták és zselatin-kapszulák, melyek a hatóanyag mellett
a) higitószereket, mint amilyen pl. a laktóz, dextróz, szaccharóz, mannit, szorbit, cellulóz és/vagy glikokoll;
b) lubrikálószereket, mint amilyen pl. a szilicium-dioxid, talkum, sztearinsav és annak magnézium- vagy kalciumsói és/vagy polietilénglikol; továbbá tabletták esetén
c) kötőanyagokat, mint amilyen pl. a magnézium-aluminium-szilikát, keményítőpaszta, zselatin, tragant, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz és/vagy poli(vinil-pirrolidon); kívánt esetben
d) dezintegráló szereket, mint pl. keményítőket, agar-agart, alginsavat vagy nátriumsóját vagy effervescens (a tabletták szétesését elősegítő) keverékeket; és/vagy
e) abszorbenseket, színező, ízesítő és édesítő anyagokat tartalmaznak. Az injektálható készítmények előnyösen izotóniás oldatok vagy szuszpenziók, a végbélkúpok pedig előnyösen zsíros emulziókból vagy szuszpenziókból készülnek. Ezek a készítmények lehetnek sterilizáltak és/vagy tartalmazhatnak olyan adalékanyagokat, mint például tartósító, stabilizáló, nedvesítő vagy emulgeálő-szereket, az oldódást elősegítő szereket, az ozmózisnyomást szabályozó sókat és/vagy puffereket. Ezeket a készítményeket, melyek előnyösen kb. 1-50% hatóanyagot tartalmaznak, hagyományos keverési, granulálási ill. bevonási módszerekkel állítjuk eló.
A transzdermális alkalmazásra szolgáló készítmények az (I), (Ib) illetve (II) általános képletű vegyületből hatásos mennyiséget, valamint hordozóanyagot tartalmaznak. Előnyösen alkalmazható hordozóanyagok az olyan abszorbeálható, gyógyászatilag elfogadható oldószerek, melyek elősegítik a kezelt emlős bőrén történő áthatolást. A transzdermális alkalmazásra szolgáló eszközök általában olyan bandázsok (kötszerek), melyek tartalmaznak egy hátlapot, egy tárolórészt, mely a hatóanyagot adott esetben hordozóanyagokkal együtt tartalmazza, adott esetben egy sebességszabályozó válaszfalat, mely arra szolgál, hogy a hatóanyag szabályozott és előre meghatározott sebességgel, hosszabb időn át jusson el a bőrhöz, továbbá egy olyan részt, mely a bandázst a bőrhöz rögzíti.
Az alábbi példák a találmány illusztrálására szolgálnak, annak oltalmi körét nem korlátozzák. A példákban a hőmérsékleteket °C-okban adjuk meg. A bepárlásokat - hacsak másképp nem jelezzük - mindig csökkentett, előnyösen 15 és 100 Hgmm közötti nyomáson kell végezni. A végtermékek, közbenső termékek és kiindulási anyagok szerkezetét analitikai módszerekkel, pl. mikroanalizissel vagy spektroszkópiás jellemzők (MS, IR, NMR) mérésével ellenőrizzük. Az R* és S* jelölések a relatív konfigurációt jelzik, 4ia a vegyület aszimmetria-centrumokat tartalmaz.
A példáknál a végtermékek kitermelési értéke 40-70 t%.
1. Példa
a) (±)-(4R*,4aS*,10bR<]-4-hidroximetil-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-metoxi-2H-[l]benzopiráno[4,3-c]piridin-hidroklorid
8,3 g (±)-metil-[4R*,4aS*,10bR*]-l,3,4,4a,10b-hexahidro-9-metoxi-3-oxo-2H-[l]benzopiráno(4,3-clpiridin-4-karboxilátot 40 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és keverés közben, nitrogén-atmoszférában hozzáadunk 175 ml 1 M tetrahidrofurános borán-oldatot. A reakciókeveréket 5 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk, majd lehűtjük, és a reakciót 5 ml vízzel befagyasztjuk. Ezután 100 ml 6 N sósav-oldatot /adunk hozzá, 30 percen át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk, majd lehűtjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és 120 ml 6 N nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A vizes fázist 6 x 50 ml diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így megkapjuk a címben jelzett vegyület sósavas sóját, o.p.: 282-283 °C.
Ha nyers metil-1,3,4,4a,5,lOb-hexahidro-9-metoxi-3-oxo-2H-[l]benzopiráno[4,3-c]piridin-4-karboxilátot a fent leírt módon boránnal kezelünk, akkor a (±)-[4R*,4aS*,10bR‘]-4-hidroxi-metil-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-metoxi-2H-[l]benzopiráno[4,3-c]piridin-hidroklorid diasztereomert is izolálhatjuk, ami 295-296 °C-on bomlás közben olvad.
A kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk eló:
g 6-metoxi-2H-[l]benzopiránt (J. Org. Chem. 1973, 38, 3832) és 17,6 g réz(I)-jodid-trimetil-foszfitot (Synthesis 1971, 658) 400 ml toluolban oldunk, és keverés közben, 103 °C-on 30 perc alatt hozzáadunk 125 g dime-715 til-diazo-malonétot (Synthesis 1971, 658). A reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük, majd lehűtjük, Celite szűrőn át leszűrjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, majd etil-acetát és hexán 3 : 7 arányú elegyével gyorskromatografáljuk, így cisz(t)-dimetil-l,la,2,7b-tetrahidro-6-metoxi-benzo(b]ciklopropa[ dlpirán-1,1-dikarboxilátot kapunk.
g cisz-dimetil-l,la,2,7b,tetrahidro-6-metoxi-benzo( b Iciklopropar d Ipirán-1,1— di— karboxilát és 1250 ml toluol elegyéhez nitrogén-atmoszférában hozzáadunk 425 ml 1,5 M toluolos dietil-alumlnium-cianid-oldatot. A reakciókeveréket 2 órán át 25 °C-on keverjük, majd 1250 ml 17,4%-os sósav-oldatba öntjük. A vizes fázist elválasztjuk, 3 x 100 ml etil-acetáttal és 3 x 200 ml diklór-etánnal extraháljuk. A szerves fázisokat összeöntjük, 500 ml 2 N sósav-oldattal és 500 ml sós vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, így trans z- (±)-dimetil-2- (3,4- dihid ro-6- metoxi-4-ciano-2H-[l]benzopirán-3-il)-propán-1,3-dioátot kapunk.
g transz-dimetil-2-(3,4-dihidro-6-metoxi-4-ciano-2H-[l]benzopirán-3-il)-propándioátot 1600 ml jégecetben oldunk, és hozzáadunk 10 g platina-dioxidot, majd a reakciókeveréket 2 órán át 3 atm nyomáson hidrogénezzük. Ezután Celite betéten átszűrjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml forrásban lévő metanollal keverjük, majd hűlni hagyjuk. Az igy kapott anyagot leszűrjük, metanol és éter hideg, 1 : 1 arányú elegyével mossuk, majd vákuumban szárítjuk, Így megkapjuk a (±)-metil-[4R*,4aS*,10bR*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-metoxi-3-oxo-2H-[llbenzopiráno[4,3-c]piridin-4-karboxilátot, o.p.: 206-210 °C.
Hasonló módon állítjuk eló a kővetkező vegyületeket:
b) (±)-(4R*,4aS*,10bRM]-4-hidroximetil-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-7-metoxi-2H-[l]benzopiráno[4,3-c]piridin; o.p.: 135-145 °C (sósavas só);
c) (±)-[4R”,4aS’,10bR*]-4-hidroximetil-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-10-metoxi-2H-[l]benzopiráno(4,3-c]piridin; o.p.: 233-234° (sósavas só).
2. Példa
a) (±)-[4R*,4aS”,10bR*]-7-bróm-4-hidroximetil-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-metoxi-2H-[l]benzopiráno[4,3-c]piridin
8,66 g (±)-[4R*,4aS*,10bR“]-4-hidroximetil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9- metoxi- 2H- [ 1 ]benzopiráno[4,3-clpiridint 90 ml ecetsavban oldunk, és 25 °C-on, keverés közben cseppenként hozzáadunk 1,96 ml brómot. 1,5 órán át történd keverés után az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és 100 ml 2 N nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A vizes fázist 3 x 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, ^majd leszűrjük, bepároljuk és gyorskromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Ehhez diklór-metán és' ammóniával telített metanol 90 : 10 arányú elegyét használjuk. Főtermékként a címben jelzett vegyület sósavas sóját kapjuk, mely 281-285 °C-on bomlás közben olvad.
Melléktermékként az alábbi vegyületeket kapjuk:
b) (±)-[4R’,4aSM0bR*]-7,10-dibróni-4- hidroximetil-1,3,4,4a,5,10b- hexahidro-9-metoxi-2H-[l]benzopiráno[4,3-c]piridin; o.p.: 223-224 °C (szabad bázis);
c) (±)-[4R*,4aS*,10bR*]-8-bróm-4-hidroxi-etil-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-metoxi-2H-ri]benzopiráno[4,3-c]piridin; o.p.: 268-270 °C (sósavas só, bomlás közben olvad).
3. Példa (±)-[4R*,4aS*,10bR*]-7-bróm-4-hidroximetil-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-metoxi-2-metil-2H-[llbenzopiráno[4,3-c]piridin
1,65 g (±)-[4R*,4aS’,10bR*]-7-bróm-4-hidroximetil-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-metoxi-2H-[l]benzopiráno[4,3-c]piridint 0,5 ml 37%-os formaldehid-oldat és 2,2 ml hangyasav elegyében oldunk, és az oldatot 20 percen át 100 °C-os hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, majd 10 ml 2 N nátrium-hidroxid-oldat és 50 ml diklór-metán között megosztjuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet; a sósavas só 262 °C-on bomlás közben olvad.
4. Példa (±)-[4R*,4aS*,10bR*]-7-bróm-4-etiltiometil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-metoxi-2H[ 1 ]benzopiráno[4,3-c Ipiridin
0,46 ml etántiolt 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és nitrogén-atmoszférában, -10 °C-on, keverés közben cseppenként hozzáadunk 2,3 ml 2,28 M hexános n- butil-lítium-oldatot. Ezt az oldatot hozzáadjuk 1,91 g (±)-[4R*,4aS*,10bR*]-7-bróm-4--(metilszulfonil-oxi-metil)-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-metoxi-2-metil-2H-Il]benzopiráno[4,3-c]piridinnek 25 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. A reakcióelegyet 2 órán át 25 °C-on keverjük, 5 ml vizet adunk hozzá, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 25 ml víz és 50 ml diklór-metán között megosztjuk. A diklór-metános fázist 20 ml vizzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Diklór-metán
-817 és metil-alkohol 40 : 1 arányú elegyével végzett tisztítással olajszerű anyagot kapunk, ezt 40 ml izopropil-alkoholban feloldjuk. Az oldatot 50 °C-ra melegítjük, és hozzáadunk 1 ml 3,4 N etil-acetátos sósav-oldatot. Egy éjszakán ét történő hűtés után a terméket leszűrjük, izppropil-alkohol és éter 1 : 1 arányú elegyével mossuk, majd szárítjuk, igy megkapjuk a címben jelzett vegyület sósavas sóját, mely 268-269 °C-on bomlás közben olvad.
A kiindulási anyagot a következőképpen állitjuk elő:
1,69 g (±)-[4R*,4aS*,10bR*]-7-bróm-4-hidroximetil-l,3,4,4a',5,10b-hexahidro-9-metoxi--2-metil-2H-[ 1 ] benzopiránof 4,3-c Ipiridint és 0,82 ml trietil-amint 60 ml diklór-metánban oldunk, és hozzáadunk 0,42 ml metánszulfonil-kloridót. 15 perc múlva 1 csepp metanolt adunk a reakciókeverékhez, majd telített nétrium-hidrogén-karbonát-oldattal átmossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután a keveréket leszűrjük, az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így megkapjuk a (±)-[4R*,4aS*,10bR*]-7-bróm-4-(metilszqlfonil-oxi-metil)-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-metoxi2-metil-2H- [ 1 ]benzopiráno[ 4,3-c ] piridin t.
5. Példa (±)-[4aR’,10bS*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-[l]benzopiráno[4,3-c]piridin
0,181 g litium-aluminium-hidridet 40 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és hozzáadjuk 0,590 g (±)-[4aR*,10bS*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-3-oxo-2H-[l]benzopiráno[4,3-cjpiridinnek 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 3 órán át 50 °C-os hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük, és először 0,18 ml vizet, azután 0,18 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldatot és 0,54 ml vizet adunk hozzá. A keveréket 2 g nátrium-szulfáttal elkeverjük, Celite - szűrőn leszűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, így megkapjuk a cím szerinti vegyület sósavas sóját, o.p.: 314-318 °C.
A kiindulási anyagot a kővetkezőképpen állitjuk elő:
g 2H-[l]benzopirán-4-ont 33 ml 2,5 M dimetil-kloridos trimetilszilil-cianid-oldatban oldunk, hozzáadunk 50 mg cink-jodidot, és a reakcióelegyet 12 órán át keverjük. Ezután 30 ml toluolt, 115 ml piridint és 21 ml foszfor-triklorid-oxidot adunk hozzá, és 4 órán át visszafolyás^ hőmérsékleten forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet 1000 ml 5%-os sósav-oldatba öntjük, majd 4 x 100 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, majd 150 °C-on, vákuumlepárlással tisztítjuk, igy 4-ciano-2H-fljbenzopiránt kapunk.
7,45 g 4-ciano-2H-(llbenzopiránt és 5,5 dimetil-malonátot 15 ml metanollal keverünk, s ezt hozzáadjuk 1,3 g nátriumnak 50 ml metanollal készített oldatához. 30 perces állás után a reakciókeverékhez 4 ml ecetsavat adunk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 30 ml víz és 100 ml etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist megszárítjuk, leszűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így a cisz- és a transz-(±)-dimetil-2- (3,4-dihidro-4-ciano-2H-[ 11 benzopirán-3-il)-propán-l,3-dioát 1 : 1 arányú keverékét kapjuk.
13,7 g cisz- és transz-dimetil-2-(3,4-dihidro-4-ciano-2H-[l Jbenzopirán-3-il)-propándióátot 30 g finomra őrölt kobalt-diacetátot [Co(0Ac)2] tartalmazó 350 ml metanolban oldunk, és 30 perc alatt hozzáadunk 13 g nátrium-bór-hidridet. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson 50 ml-re bepároljuk, majd 500 ml etil-acetát és 200 ml 2 N sósav-oldat közt megosztjuk. A szerves fázist sós vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd leszűrjük és csökkentett nyomáson bepéroljuk. A maradékot éter és etil-acetát elegyével triturálva (±)-metil-[4R*,4aS*,10bR*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-3-oxo-2H-[l]benzopiráno[4,3-c]piridin-4-karboxilátot kapunk.
0,195 g kálium-cianidot 25 ml vizben oldunk, hozzáadunk 0,41 g (±)-metil-[4R*,4aS’, 10bR*]-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-3-oxo-2H-[ 1 ] benzopiránof 4,3-c ]piridin-4-karboxilátot, és a keveréket 3 órát át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk. Ezután hozzáadunk 1,6 ml 2 N sósav-oldatot, majd áz oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 10 percen át 180 °C-os hőmérsékleten hevítjük. Az így kapott szilárd anyagot 60 ml forró etanollal extraháljuk. Az oldatot gőzfürdőn 15 ml-re bepároljuk, majd lehűtjük és leszúrjuk, így megkapjuk a (±)-[4R*,4aS*,10bR*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-3-oxo-2H-[l]benzopiránof 4,3-c Jpiridint.
6. Példa (±)-[4aR*,10bS*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2-propil-2H-[l]benzopiráno[4,3-clpiridin
0,235 g (±)-[4aR*,10bS*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-[ 1 ] benzopiránof 4,3-c Ipiridint 5 ml toluolban oldunk, és 200 mg jód-propán és 3 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával 2 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, vákuumban bepároljuk, majd diklór-metán és ammóniával telitett metanol 95 : 5 arányú elegyével végzett gyorskromatográfiás módszerrel tisztítjuk, igy megkapjuk a cim szerinti, vegyület sósavas sóját, o.p.: 245-247 °C.
-919
7. Példa (±)-[4aR*,10bSa]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-10-hidroxi-2-propil-2H-[ 1 Ibenzopiráno[4,3-c]piridin
0,48 g difenil-foszfint 4 ml tetrahidrofuránban oldunk, és nitrogén-atmoszférában, 0 °C-on hozzáadunk 1,38 ml 2,24 M hexános n-butil-litium-oldatot. 3 perc múlva hozzáadunk 1 ml tetrahidrofuránban oldott 0,238 g (±)-[4aRa,10bSaJ-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-10-metoxi-2-propil-2H-[l]benzopiráno[4,3-c]pirÍdint, majd a keveréket 2,5 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk. Lehűlés után hozzáadunk 8 ml 2 N sósav-oldatot, és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A vizes fázist 2 x 10 ml éterrel extraháljuk, szilárd nátrium-hidro-karbonáttal meglúgosítjuk, majd 6 x 20 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, majd diklór-metán és ammóniával telített metanol 20 : 1 arányú elegyével, gyorskromatográfiás módszerrel tisztítjuk, igy megkapjuk a cím szerinti vegyület sósavas sóját, o.p.: 264-265 °C (bomlik).
8. Példa
Á fenti példákban leirt eljárásokat követve az alábbi vegyületeket állíthatjuk eló:
a) (±)-[4Ra,4aSa,10bR*]-7-bróm-4-metiltiometil-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-metoxi-2-metil-2H-(l]benzopiránot4,3-c)piridin-hidroklorid, o.p.: 279-280 °C (bomlik);
b) (±)-[4R*,4aS*,10bR*]-7-bróra-4-(n-propiltio-metil )-1,3,4,4a,5,lOb-hexahidro-9-metoxi-2-metil-2H-[ 1 ] benzopiránof 4,3-c ]piridin-hidroklorid, o.p.: 252-253 °C (bomlik);
c) (t)-[4R*,4aS*,10bR*]-7-bróm-4-(n-butiltio-inetil )-1,3,4,4a, 5, lOb-hexahidro- 9-metoxi-2-metil-2H-( 1 ] benzopiréno[4,3-c ] piridin- hidroklorid, o.p.: 235-236 °C;
d) (±)-[4Ra,4aSa,10bRa]-7-bróm-4-metoximetil-1,3,4,4a,5, lOb-hexahidro- 9- metoxi- 2-metil-2H-[l]benzopiráno[4,3-c]piridin-hidroklorid, o.p.: 281-282 °C (bomlik); a 4. példa szerinti eljárás utolsó lépésében etántiol és butil-litium helyett kálium-metoxidot alkalmazunk;
e) (±)-[4Ra,4aSa,10bRa]-7-bróm-4-cianometil-1,3,4,4a, 5, lOb-hexahidro- 9- metoxi-2-metil-2H-[l]benzopiráno[4,3-c]piridin-hidroklorid, o.p.: 315 °C (bomlik); a 4. példa szerinti eljárás utolsó lépésében etántiol és butil-lítium helyett kálium-cianidot alkalmazunk;
f) (±)-[4Ra,4aSa,10bRa]-7-bróm-4-ftálimido-metil-1,3,4,4a,5,lOb-hexahidro-9-metoxi-2- metil-2H-[ 1 ]benzopiráno[ 4,3-c ] piridin- hidroklorid, o.p.: 273-275 °C (bomlik); a 4. példa szerinti eljárás utolsó lépésében etántiol és butil-litium helyett ftálfmid-káliumsót alkalmazunk;
g) (± )-[4R*,4aS*,10bR*l-4-metiltiometil-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2-propil-2H-( 1 ]benzopiráno(4,3-c jpiridin-hídroklorid, o.p.: 220-222 °C;
h) (±)-[4aR*,10bS*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-10-metoxi-2-propil-2H-[l]benzopiráno[4,3-c]piridin-hidroklorid, o.p.: 252 °C (bomlik);
i) (í)-(4aRa,10bS*|-7-bróm-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-metoxi-2-metil-2H-[l]benzopiráro[4,3-clpiridin-hidroklorid, o.p.: 307 °C (bomlik).
9. Példa (±)-(4aR*,10bS*]-7-bróm-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-hidroxí-2-metil-2H-(lJbenzopiranot 4,3-c jpiridin
0,5 g (±)-[4aRa,10bSa]-7-bróm-l,3,4,4a,5,lOb-hexahidro-9-metoxi-2-metil-2H-[l]benzopiráno[4,3-clpiridin és 5 g piridin-hidroklorid keverékét nitrogén-atmoszférában 20 percen át 200 °C-os hőmérsékleten hevítjük. A reakciókeveréket lehűlés után vízben oldjuk, és 6 N .nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosltjuk. A vizes fázist 3 x 25 ml diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, majd diklór-metán és ammóniával telített metanol 10 : 1 arányú elegyével, gyorskromatográfiás módszerrel tisztítjuk, igy megkapjuk a cim szerinti vegyület sósavas sóját, o.p.: 259-262 °C.
10. Példa (±)-[4R*,4aS*,10bS*]-7-bróm-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-benziloxi-2-metil-2H-[l]benzopiréno[4,3-c jpiridin
0,38 g (x)-[4aRa,10bSaj-7-bróm-l,3,4,4a,5,10 b- hexahidro- 9-hidroxi- 2- metil-2H- [ 1 ] benzopiráno[4,3-c]piridint 6 ml klór-benzolban oldunk, és hozzáadunk 0,191 ml benzil-kloridot, 0,290 g benzil-trietil-ammóniúm-kloridot és 2 ml 50%-os nátrium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet 2 órán át erőteljesen keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott terméket diklór-metán és ammóniával telített metanol 20 : 1 arányú eíegyével, gyorskromatográfiás módszerrel tisztítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet; a sósavas só olvadáspontja: 283 °C (bomlik).
Hasonlóképpen állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
b) (±)-[4aR«,10bS’]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-( l-naftilmetoxi,-2-raetil-2H-[l lbenzo11
-1021 piráno(4,3-clpiridin-hidroklorid, o.p.: 196 °C (bomlik);
c) (±)-[4aR’,10bS*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-(l-fluorenilmetoxi)-2-etil-2H-ll]benzopiráno(4,3-c]piridin-fumarát, o.p.: 202-204 °c;
d) (±H4aR*,10bS*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-(9-fluoreniloxi)-2-etil-2H-ll].benzopiráno[4,3-c]piridin-fumarát, . o.p.: 200-202 °C (bomlik);
e) bisz{(±)-[4aR*,10bS*l-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2,7-dimetil-2H-[llbenzopiráno(4,3-c]piridin-9-il-oxi}-metán-dihidroklorid, o.p.: 218-221 °C (bomlik). Reagensként di jód-metánt alkalmazunk.
f) bisz((±)-[4aR*,10bS*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-[l]benzopiráno[4,3-c]piridin-9-il-oxi}-metán-dihidroklorid, o.p.: 258 °C (bomlik). Reagensként di jód-metánt alkalmazunk.
g) bisz{(±)-[4aRM,10bS*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-7-bróm-2-metil-2H-[l]benzopiráno[4,3-c]piridin-9-il-oxi}-metán-dihidroklorid, o.p.: 274-276 °C; reagensként dijód-metánt alkalmazunk;
h) (±)-[4aR*,10bS*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-7-bróm-2-metil-9-izopropiloxi-2H-[l]benzopiráno[4,3-c]piridin-hidroklorid, o.p.: 210-215 °C (bomlik).
11. Példa
a) (±)-[4aR*,10bS*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-(2-fenil-etil-oxi)-2-metil-2H-[ 1]benzopiráno[4,3-c]piridin
0,2 g (±)-[4aR*,10bS*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-hidroxi-2-metil-2H-[l]benzopiráno[4,3-c]piridin (a sósavas só olvadáspontja 268-269 °C), 0,215 ml 2-fenetil-alkohol és 0,3 g diciklohexil-karbodiimid keverékét nitrogén-atmoszférában 18 órán át 130 °C-os hőmérsékleten hevítjük. A reakciókeveréket lehűlés után diklór-metán és metanol 20 : 1 arányú elegyével, gyorskromatográfiás módszerrel tisztítva megkapjuk a cim szerinti vegyületet; a sósavas só olvadáspontja: 204 °C.
Hasonlóképpen állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
b) (±)-[4aRM0bS’]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-[2-(l-naftil)-etil-oxi]-2H[l]-benzopiráno[4,3-c]-piridin-hidroklorid, o.p.: 120-125 °C (bomlik).
c) (±)-[4aR’,10bS‘]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro- 9-(2-(2- naf til )-etil-oxi ]-2H- [ 11- be nzopiráno[4,3-c]-piridin-hidroklorid, o.p.: 136-140 °C.
12. Példa (±)-[4aR',10bS*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-metoxi-2,7-dimetil-2H-[l]-benzopiráno[ 4,3-c]-piridin
1,2 g (±)-{4aRM0bS*]-7-bróm-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-metoxi-2-metil-2H-(l]-benzopiráno[4,3-c]-piridint 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és hozzáadunk 2,14 ml 1,98 M hexános n-butil-lítium-oldatot. 30 perc múlva 0,36 ml metil-jodidot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 25 °C-ra melegítjük, majd egy órán át keverjük. Ezután 50 ml vizet és 100 ml etil-acetátot adunk hozzá. A szerves fázist sós vízzel átmossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd leszúrjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, és díklór-metán és ammóniával telített metanol 20 : 1 arányú elegyével, gyorskromatográfiás módszerrel tisztítjuk; így megkapjuk a cim szerinti vegyület sósavas sóját, mely 263 °C-on bomlás közben olvad.
13. Példa (±)-[4R*,4aS,',10bR*]-4-aininometil-7- .
-bróm-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-metoxi-2- me til-2H-( 1 ]-benzopiráno[ 4,3-c 1-piridin
0,305 g (±)-[4R*,4aS*,10bR’]-7-bróm-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-metoxi-2-metil-4-ftáliraidoraetil-2H-[l]-benzopiráno[4,3-c]-piridint 40 ml metanolban szuszpendálunk, és hozzáadunk 0,102 ml hidrazin-hidrátot. A keveréket 12 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk, majd lehűtjük, 12 N sósav-oldattal pH = 1-re megsavanyitjuk, és csökkentett nyomáson 3 ml-re bepároljuk. A maradékot 10 ml 2 N nátrium-hidroxid-oldat és 40 ml diklór-metán közt megosztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, vákuumban szárazra pároljuk, igy megkapjuk a cím szerinti vegyület sósavas sóját, mely 277-279 °C-on bomlás közben olvad.
14. Példa (±)-[4R*,4aS*,10bR*l-4-(benziloxikarbonil-amino-metil)-7-bróm-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-metoxi-2-raetil-2H-[l]-benzopiráno[4,3-c]-piridin
0,130 g (±)-[4R\4aS*,10bS*]-7-bróm-4-aminometil-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-metoxi-2-metil-2H-[ 1 ]- benzopiránof 4,3-c]-piridin, 2 ml toluol és 0,4 ml vizben oldott 0,106 g nátrium-karbonát keverékéhez keverés közben hozzáadunk 0,06 ml benzil-kloroformátot. 5 percig tartó keverés után a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük és vákuumban szárazra pároljuk, így megkapjuk a cim szerinti vegyület sósavas sóját: o.p.: 159-161 °C.
15. Példa
-1123
Az előző példákban leírt eljárások szerint állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket:
a) (±)-[4aR*,10bS*]-l,3,‘4,4a,5,10b-hexahidro-2-metil-2H-[l]benzopiráno[4,3-c]piridin-hidroklorid, o.p.: 293-300 °C;
b) (±)-[4abS*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-8-bróm-2-metil-2H-(l]benzopiráno[4,3-c]piri-. din-hidroklorid, o.p.: 282-286 °C;
c, (±)-[4aR*,10bS*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-7-metoxi-2H-[l]benzopiráno[ 4,3-c]piridin-hidroklorid, o.p.: 284-285 °C;
d) (±)-[4aR*,10bS*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-7-b rom-10- metoxi-2H- [ 1 ] be nzopir áno[4,3-c]piridin-hidroklorid, o.p.: 272-274 °C (bomlik);
e) (±)-[4aR*,10bS*l-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-7-bróm-10-metoxi-2-metil-2H-[l]benzopirénol4,3-c]piridin-hidroklorid, o.p.: 249-251 °C·
f) (±)-[4aR*,10bS*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-10-metoxi-2-metil-2H-[l]benzopiráno[4,3-c]piridin-hidroklorid, o.p.: 221^22 °C;
g) (±)-[4aR*,10bS’]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-ÍO-metoxi-2,7-dimetil-2H-[ libenzopiráno(4,3-c]piridin-hidroklorid, o.p.: 212-214 °C;
h) (±)-[4aR’,10bS*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-bróm-10-metoxi-2,7-dimetil-2H-[l]benzopiráno[4,3-c]piridin-hidroklorid, o.p.: 182-183 °C (bomlik);
i) (±)-(4aR’,10bS*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-7-bróm-10-metoxi-2-propil-2H-[l]benzopiráno[4,3-c]piridin-hidroklorid, o.p.: 247-248 °C (bomlik);
j) (±)-[4aR*,10bS*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-10-metoxi-2,7-dipropil-2H-[l]benzopiráno[4,3-c]piridin-hidroklorid, o.p.: 140-141 °C (bomlik);
k) (±)-[4aRM0bS*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-10-metoxi-7-metil-2-propil-2H-[l]benzopiréno(4,3-c]piridin-hidroklorid, o.p.: 220-221 °C (bomlik);
l) (±)-[4aR*,10bS*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-7-bróm-9-metoxi-2H-(l]benzopiráno[4,3-clpiridin-hidroklorid, o.p.: 302-303 °C (bomlik);
m) (±)-[4aR*,10b‘]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-metoxi-2- metil-2H- [ 11 benzopiránof 4,3— -cjpiridin-hidroklorid, o.p.: 269-270 °C (bomlik);
n) (±)-[4aR*,10bS*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-8~bróm-9-metoxi-2-metil-2H-[ l]benzopiráno[4,3-c]piridin-hidroklorid, o.p.: 282-283 °C (bomlik);
o) (±)-[4aR*,10bS‘]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-8-bróm-9-hidroxi-2H-[ 1 ] benzopiráno[4,3-c]piridin-hidroklorid, o.p.: 302 °C (bomlik);
p) (±)-[4aR*,10bS*]-l,3,4,4a,ő,10b-hexahidro-8-bróm-9-metoxi-2H-[ l]benzopiráno[4,3-c]piridin-hidroklorid, o.p.: 314 °C (bomlik);
q) (±)-[4aR*,10bS*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-7-bróm-9-metoxi-2-propil-2H-[ ljbenzopiráno(4,3-c)piridin-hidroklorid, o.p.: 288 °C (bomlik);
r) (±)-[4aR*,10bS’]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-7,9-dimetoxi-2H-[ llbenzopiráno|4,3-c]piridin-hidrokloríd, o.p.: 231-233 °C;
s) (i)-[4aR*,10bS*|-l,3,4,4a,5,10b-hexabidro-7-bróm-9-metoxi-2-[3-lp-fluorobenzoil)- propil |-211-f 1 (benzopiráno[4,3-c Ipiridin-hidroklorid, o.p.: 245-250 °C (bomlik);
t) I i)-(4aR*,10bS‘l-l,3,4,4a,5,10b-hexabidro-7-bróm-2-etil-9-metoxi-2H-f 1 Jbenzopiráno(4,3-c]piridin-hidroklorid, o.p.: 293°C (bomlik);
u) (±)-[4aR*,10bS*|-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-7-etil-9-metoxi-2-metil-2H-(l)benzopiráno(4,3-clpiridin-hidroklorid, o.p.: 236-239 °C;
v) (±)-[4aR*,10bS*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-metoxi-7-propil-2-metil-2H-[llbenzopiráno[4,3-clpiridin-hidroklorid, o.p.: 188-190 °C;
w) (±)-[4aR*,10bS*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahLdro-7-bróm-9-metoxi-2-allil-2H-[l]benzopiráno[4,3-c]piridin-hidroklorid, o.p.: 273-274 °C (bomlik);
x) (±)-[4R*,4aS*,10bR*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-4-etiltiometil-9-mqtoxi-2-metil-2H-[l]benzopiráno[4,3-c]piridin-hidroklorid, o.p.: 133-194 °C;
y) (±)-[4aR*,10bS*J-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-7-metoxi-2-metil- 2H-[l]benzopiránof 4,3— -e]piridin-hidroklorid, o.p.: 238 °C (bomlik);
z) (±)-[4aR*,10bS*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-hidroxi-2-propil-2H-[l]benzopiráno[4,3-c]piridin-hidroklorid, o.p.: 296-297 °C (bomlik);
a’) (±)-[4R*,4aSMObR*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-8-bróm-9-metoxi-4-(hidroxi-metil)-2H-[l]benzopiráno[4,3-c]piridin-hidroklorid, o.p.: 268-270 °C;
b’) (í)-[4aR',10bS*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-8-bróm-2-metil-2H-[l] benzopiráno[ 4,3-clpiridin-hidroklorid, o.p.: 282-286 °C;
c’) (í)-[4aR*,10bS*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahi d ro- 9-(2-(2- naf til)- e toxi ]-2H-(l]benzo piránc(4,3-c]piridin-hidroklorid, o.p.: 178-179 °C;
d’) (í)-[4aR’,10bS*(-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-{2-[3’-(n-butil)-fenil]-etoxi}-2H-[l]benzopiráno[4,3-c]piridin-hidroklorid, o.p.: 183-187 °C;
e’) (±)-[4S*,4aS*,10bS*]-l,3,4,4a,5,10bhexahidro-2-metil-9-metoxi-4-hidroximetil-2H(1 ibenzopiráno[4,3-clpiridin-hidroklorid, o.p.: 307 °c (bomlik);
16. Példa
A fenti példákban leírt eljárások szerint - ahol az (I) általános képletű vegyületekben X jelentése oxigénatom - a megfelelően szubsztituált 2H-[l]benzotiopirán-4-onokból (tiokromán-4-onokból) kiindulva az alábbi olyan (I) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő, melyekben X jelentése kénatom:
-1225
a) (±)-(4aR',10bS*l-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2-metil-2H-Il]benzotiopiráno[4,3-c]piridin-hidroklorid, o.p.: 237-251 °C (bomlik);
b) (±H4aR\10bS*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-7-metil-9-metoxi-2H-[ llbenzotiopiráno[4,3-c]piridin-hidroklorid, o.p.: 245-247 °C;
c) (±)-[4aR*,10bS’]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2,7-dimetil-9-metoxi-2H-[l]benzotiopiráno[4,3-c]piridin-hidroklorid, o.p.: 243-245 °C;
d) (±)-[4R*,4aS*,10bR*]-7-bróm-4-(etiitio-metil)-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-metoxi-2-metil-2H-[ 1 ] benzotiopiránol 4,3-c Ipiridin;
e) (±)-[4aR*,10bS*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-[l]benzotiopiráno[4,3-c]piridin-hidroklorid, o.p.: 252-260 °C (bomlik);
A 2H-[l]benzotiopirán-4-on-kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk eló:
1000 ml ecetsavban 71 g klórhoz 0 °C-os hőmérsékleten 98 g kálium-tiocianátot adunk. 30 perc keverés után 75 g m-bróm-anizolt adunk hozzá, és a keverést 12 órán át folytatjuk. Ezután a reakciókeveréket 4000 ml vízbe öntjük, -majd 2 x 1000 ml 1 : 1 arányú hexán/éter eleggyel extraháljuk. Az öszszeöntőtt extraktumokat 1000 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 500 ml sós vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, leszűrjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, majd ledesztilláljuk, igy 2-bróm-4-metoxi-fenil-tiocianátot kapunk, forráspontja (0,1 Hgmm nyomáson) 140-145 °CX.
A fenti módon előállított tiocianátból 21 g-ot 25 ml etanolban oldunk, és nitrogén-atmoszférában hozzáadjuk 10,8 g nátriumnak 1200 ml vízmentes alkohollal készített oldatához. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd a reakciót 29 ml ecetsavval befagyasztjuk. ' Ezután a keverékhez 600 ml vizet adunk, és 4 x -150 ml 1 : 1 arányú hexán/éter eleggyel extraháljuk. Az ősszeöntótt extraktumokat 500 ml vizzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük és . csökkentett nyomáson bepároljuk, igy 4-metoxi-2-metil-tiofenolt kapunk.
16.1 g 4-metoxi-2-metil-tiofenol, 20 g 3-klór-propionsav és 31,5 g cézium-fluorid keverékét 200 ml metil-cianidban 40 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk. A reakciókeveréket lehűlés után 200 ml 1 N nátrium-hid roxid-oldatba öntjük, és 500 ml éterrel átmossuk. A vizes fázist 12 N sósav-oldattal megsavanyitjuk, és 3 x 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az ősszeöntótt extraktumokat 100 ml sós vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk, így 3-(2-metil-4-metoxi-fenil-tio)-propionsavat kapunk.
21.1 g 3-(2-metil-4-metoxi-fenil-tio)-propionsavat és 160 g polifoszforsav-észtert 150 ml kloroformban oldunk, és az oldatot 45 percen át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk, majd lehűtjük és hozzáadunk 200 ml 0,5 N nátrium-hidroxid-oldatot. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 100 ml kloroformmal extraháijuk. Az összegyűjtött extraktu14 mókát nátrium-szulfáton száritjuk, leszűrjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, majd etil— -acetát és hexán 8 : 92 arányú elegyével, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, így megkapjuk a 6-metoxi-8-metil-2H-[l]benzotiopirán-4-ont.
17. Példa (±)-[4R’,4aS*,10bR*]-7-bróm-4-hidroximetil-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-metoxi-2H-( 1 lbenzopiránol4,3-c Ipiridin
Ezt a 2a, példa szerinti vegyületet az 1. példában leírttal analóg módszerrel is előállíthatjuk, (i)-metil-[4R*,4aS*,10bR*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-7-bróm-9-metoxi-3-oxo-2H-[Ubenzopiránol4,3-c]piridin-4-karboxilát redukálásával.
A kiindulási anyagot a kővetkezőképpen állítjuk elő:
216 g alumínium-kloridot 600 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, és szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadjuk 203 g 1,4-dimetoxi-benzolnak és 206 g 3-klór-propionil-kloridnak 1,40 1 metilén-kloriddal készített oldatát. Az adagolás sebességét úgy állítjuk be, hogy a reakciókeverék hőmérséklete 35 °C alatt maradjon. Az adagolás befejezése után a keverést 35 °C-on még 15 percig folytatjuk, majd a keveréket 40 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk. Ezután megvárjuk, mig az oldat szobahőmérsékletre lehűl, majd erőteljes keverés közben beleöntjük 1,0 liter 36%-os sósav-oldat és 1 kg jég keverékébe. A rétegeket elválasztjuk egymástól, a vizes réteget 250 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az ősszeöntótt szerves rétegeket 1,0 liter telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 250 ml vizzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk, így 3-kIór-l-(2-hidroxi-5-metoxi-fenil)-1-propanont kapunk, o.p.: 81-84 °C.
245 g 3-klór-l-(2-hidroxi-5-metoxi-fenil)-l-propanont 3,0 1 metilén-kloridban oldunk, és egyszerre hozzáöntjük 135 g piridin és 100 ml metilén-klorid elegyét. Az így kapott oldathoz azután olyan sebességgel adagoljuk 228 g brómnak 600 ml metilén-kloriddal készített oldatát, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne haladja meg a 20 °C-t. A keverést 3 órán át 10-15 °C-os hőmérsékleten folytatjuk, majd az oldatot 1,0 liter vizzel extraháljuk, és a rétegeket szétválasztjuk. A vizes réteget metilén-kloriddal mossuk, a szerves rétegeket ősszeöntjük és vizzel, majd 1,0 12 N sósav-oldattal mossuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékhoz 500 ml 2-propanolt adunk, és folytatjuk a bepárlást. A kapott szuszpenziót leszűrjük, a terméket 2-propanollal mossuk, így l-(3-bróm-2-hidroxi-5-metoxi-fenil)-3-klór-1-propanont kapunk, o.p.: 100-103 °C.
-1327
300 g l-(3-bróm-2-hidroxi-5-metoxi-fenil)-3-klór-l-propanont és 419 g nátrium-karbonátot 1,0 1 vízben és 60 ml etanolban oldunk, és 5 perc alatt cseppenként hozzáadunk 24,5 g nátrium-hidroxidot 613 ml vízben oldva. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, leszűrjük és a szűredékpogácsát 3 x 500 ml vízzel mossuk. Szárítás után 8-bróm-2,3-dihidro-6-metoxi-4 Η-1- be nzopirán-4-ont kapunk, o.p.: 125-127 °C.
1,1 kg 8-bróm-2,3-dihidro-6-metoxi-4H-l-benzopirán-4-ont 4,45 1 metilén-kloridban oldunk, és hozzáadunk 35 g vízmentes cink-jodidot. Az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 x 2,0 1 vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk, így 8-bróm-2,3-dihidro-6-metoxi-4-(trimetil-szilil-oxi)-4H-l-benzopirán-4-nitrilt kapunk, o.p.: 67-70 °C.
Dehidratáló reagens-oldatot állítunk elő oly módon, hogy 1,5 1 metánszulfonsavhoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 255 g foszfor-pentoxidot. A keveréket 70 °C-ra melegítve a keverést addig folytatjuk, míg a foszfor-pentoxid tökéletesen feloldódik. Az igy kapott reagens-oldathoz keverés közben hozzáadunk 375 g szilárd 8-bróra-2,3-dihidro-6-metoxi-4-(trimetil-szilil-oxi)-4H-l-benzopirán-4-nitrilt. Néhány perces keverés után az anyag tökéletesen feloldódik, majd további néhány perc elteltével ismét csapadék képződik. A keverést további 1 órán át folytatjuk, majd a reakciókeveréket 4 x 1,0 1 _toluollal extraháljuk. A szerves extraktumokat 1,0 1 jeges vizzel, 3 x 1,0 1 10%-os kálium-hidroxid-oldattal és 4 x 1,0 1 vizzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, .majd leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk, igy 8-bróm-6-metoxi-2H-l-benzopirán-4-nitrilt kapunk, o.p.: 109— -111 °C.
1,76 g fémnátriumot 200 ml metanolban oldunk, és hozzáadunk 99,2 g dimetil-malonátot. Ezt az oldatot cseppenként hozzáadjuk egy 200 g 8-bróm-6-metoxi-2H-l-benzopirán-4-nitrilt és 1,8 1 metanolt tartalmazó szuszpenzióhoz. Az adagolás befejezése után néhány perccel az oldat kitisztul, majd további néhány perc múlva ismét csapadék képződik. A keverést még 30 percen át folytatjuk, majd a keveréket 40 ml ecetsavval megsavanyítjuk. A terméket leszúrjuk, 2 x 100 ml metanollal mossuk, igy transz-dimetil-2-(8-bróm-4-ciano-3,4-dihidro-6-metoxi-2H-1-benzopirán-3-il)-propán-l,3-dioátot kapunk, o.p.: 137-138 °C.
5,0 g transz-dimetil-2-(8-bróm-4-ciano-3,4-dihidro-6-metoxi-2H-l-benzopirán-3-il)-propán-l,3-dioétot 40 ml tetrahidrofuránban oldunk, és szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 14,0 ml 0,90 M tetrahidrofurános diborán-oldatot. Ehhez az oldathoz keverés közben hozzáadunk 95 mg szilárd nátrium-bór-hidridet. Az így kapott oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 10,0 ml 4,6 N^ metanolos sósav-oldatot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 5,0 N nátrium-metoxid-oldattal a pH-ját 9-re állítjuk be. Az így kapott keveréket további 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a kapott szilárd anyagot vízzel néhányszor elkeverve sómentesitjük. A szuszpenziót leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban megszárítjuk, igy a diasztereomerek 1 : 1 arányú keverékét kapjuk, o.p.: 225-230 °C. Ezt a keveréket 80 °C-on dimetil-szulfoxidban oldott trietil-aminnal kezelve megkapjuk a i±)-metil-[4R*,4aS*,10bR*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-7-bróra-9-metoxi-3-oxo-2H-[l)benzopiráno[4,3-c]piridin-4-karboxilátot.
18. Példa
000 db tabletta előállítása, melyek a 4. Példa szerinti hatóanyagból egyenként 10
mg-ot tartalmaznak:
Összetétel: [4R’,4aS‘,10bR*]-7- -bróm-4-etiltiometil- -l,3,4,4a,5,10b-hexa- hidro-9-metoxi-2-me- til-2H-[l]benzopirá- no[4,3-c]piridin-hid- roklorid 100,00 g
laktóz 2535,00 g
gabonakeményítő 125,00 g
polietilén-glikol 6000 150,00 g
magnézium-sztearát 40,00 g
tisztított víz szükség ; szerint
Eljárás:
Az összes poranyagokat 0,6 mm lyukböaégű szitán átszitáljuk. Ezután a hatóanyagot, a laktózt, a magnézium-sztearátot és a keményítő felét alkalmas keveróberendezéssel összekeverjük. A polietilén-glikolt 260 ml vízben oldjuk, felforraljuk, és forrás közben hozzáadjuk a keményítő másik felét 65 ml vízben szuszpendálva. Az, igy kapott masszát hozzáadjuk a poranyagokhoz, és szükség esetén további vízmennyiség hozzáadásával granuláljuk. A granulátumot egy éjszakán át 35 °C-on szárítjuk, majd 1,2 mm lyukbőségű szitán áttörjük és osztott felsőrészü présformákban tablettákká sajtoljuk.
Hasonló módon állíthatunk elő 10-200 mg hatóanyagtartalmú tablettákat a többi példákban szereplő vegyületekből is.
19. Példa
-1429
1000 db, a 4. Példa szerinti hatóanyagból egyenként 10 mg-ot tartalmazó kapszula előállítása:
összetétel:
[4R*,4aS*,10bR*]-7-bróm-4-etiltiometil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-metoxi-2-metil-2H-l llbenzopiráno[4,3-c]piridin-hidroklorid 10,0 g laktóz 207,0 g modifikált keményítő 80,0 g magnézium-sztearát 3,0 g
Eljárás:
Az összes poranyagot 0,6 mm lyukbóségű ezitán átszitáljuk. Ezután a hatóanyagot alkalmas keveröberendezésbe helyezzük, és először a magnézium-sztearáttal, majd a laktózzal és keményítővel homogénre keverjük. No. 2-es kemény zselatin kapszulákba a fenti keverékből egyenként 300 mg-ot töltünk, kapszulatöltó gép segítségével.
Hasonló módon állítunk eló 10-200 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat a többi példában szereplő vegyületekböl is.
20/ Példa
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek gyógyászati hatásosságát az alábbi vizsgálati eredmények mutatják.
Eljárás:
A szerotonin-2 (HT-2)-receptorhoz való kötődést in vitro határoztuk meg, azaz 200-225 g-os him Sprague-Dawley patkányok frontális/parietális cortexéből készített membrán-preparátumban mértük a vegyületeknek a ^-ketaszerin specifikus kötődését gátló képességét, lényegében a Battaglia és társai által (Life Sciences 33, 2011 (1983)] leírt módon. Az IC» értékeket - a hatóanyagnak azt a mennyiségét, amely ahhoz szükséges, hogy 0,4 nM 3H-ketánszerint a ^specifikus kötődésből 50%-ban kiszorítson a specifikus kötődési adatok log-logit elemzésével határoztuk meg.
Eredmények
Vizsgált vegyületek (példaszámok) IC» (nM)
la 15 000
2b > 1 000
2c 501
3 250
4 22
7 89
8a 45
8b 44
8c 67
8d 498
8e 610
8f 54
8g 700
8h 123
8i 13
9 136
10a 48
10b 42
lOe 480
lOf 130
lOg 440
lOh 320
11a 143
11b 16
11c 71
12 107
13 > 1 000
14 14
15a 1 100
15b 820
15c 1 000
15d 49
15e 49
15f 83
15g 70
15h 331
15i 38
15j 98
15k 85
151 120
lóm 600
15n 490
15o 418
lop 290
15q 18
15r 570
15s 15
lót 39
15u 65
15v 50
15w 191
15x 69
16a 33
16b 110
16c 38
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (11)

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, (lb) általános képletű szimmetrikus bisz-vegyületeik és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására - ahol a képletben X jelentése oxigén- vagy kénatom;
az A gyűrű lehet szubsztituálatlan, vagy tartalmazhat 1, 2 vagy 3 - azonos vagy különböző - szubsztituenst, éspedig hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenil-(1-4
-1531 szénatomos) alkoxi-, naftil-(l-4 szénatomos)alkoxi-, fluorenil-(l-4 szénatomos) alkoxi-, fluorenil-oxi-, 1-5 szénatomos alkil-, trifluor-metil-csoportot és/vagy halogénatomot;
R jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomoe alkenil-, vagy halogén-benzoil-(2-5 szénatomos lalkil-csoport;
Ri jelentése hidrogénatom, (1-4 szénatomos alkil)-tio-metil-, amino-metil-, benzil-oxi-karbonil-amino-metil, hidroxi-metil-, ftálimido-metil-, ciano-metil-, vagy (1-4 szénatomos alkoxi)- metil-c söpört,
Rz, R3, Rí, Rs, Re és Rt jelentése hidrogénatom azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű vegyületet - ahol az A gyűrű, X, R, Ri, Ra, Ri, Rs, Re és R7 jelentése a fenti, és Ri karbetoxicsoport is lehet - redukálunk, majd kívánt esetben
- egy kapott (I) általános képletű vegyületet, melynél R hidrogénatom, X, A, Ri-R7 jelentése az (I) általános képletnél megadott, olyan (I) képletű vegyületté alakítunk, ahol R 1-4 szénatomszámú alkil-, 2-5 szénatomszámú alkenil- vagy halogénbenzoil-(2-5 szénatomszámú)alkücsoport, ée/vagy
- egy kapott (I) általános képletű vegyületet, melynél az A gyűrű 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal szubsztituált, X, R, R1-R7 jelentése az (I) általános képletnél megadott, olyan (I) képletű vegyületté alakítunk, ahol az A gyűrű hidroxil-csoporttal szubsztituált, vagy
- egy kapott (I) általános képletű vegyületet, melynél az A gyűrű benzil-oxi-csoporttal van szubsztituálva, X, R, R1-R7 jelentése az (I) általánoe képletnél megadott, olyan (I) képletű vegyületté alakítunk, ahol áz A gyűrű hidroxilcsoporttal szubsztituált, és/vagy
- egy kapott (I) általános képletű vegyületet, melynél az A gyűrű hidroxilcsoporttal van szubsztituálva, X, R, R1-R7 jelentése az (I) általános képletnél megadott, (Ib) általános képletű vegyületté alkilezünk, vagy olyan (I) képletű vegyületté alakítunk, ahol az A gyűrű 1-4 szénatomos alkoxi-, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenil-(l-4 szénatomos) alkoxi-, naftil-(l-4 szénatomszámú )alkoxi-, fluorenil-(1-4 szénatomszámúJalkoxi- vagy fluorenil-oxi-csoporttal szubsztituált, vagy
- egy kapott (I) általános képletű vegyületet, melynél Ri hidroxi-metil-csoport, R, X, A; R2-R7 jelentése a tárgyi körben megadott, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol Ri (1-4 szénatomos) alkil-tio-metil-, ciano-metil-, (1-4 szénatomszámú alkoxi)-metil-, vagy ftálimido-metil csoport, mely utóbbit kívánt esetben NH2NHz-vel aminometil-csoporttá alakítjuk, azt pedig kívánt esetben klórhangyasavbenzilészterrel megacilezzük, vagy
- egy kapott (I) általános képletű vegyületet az A gyűrűn halogénatommal szubsztituálunk, vagy
- egy kapott (I) általános képletű vegyületet, melynél az A gyűrű halogénatommal szubsztituált, X, R, Ri-R7 jelentése az (I) általános képletnél megadott, olyan (I) képletű vegyületté alakítunk, ahol az A gyűrű
1-4 szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált, és/vagy kívánt esetben egy kapott szabad bázist'sóvá, vagy egy kapott sót szabad bázissá vagy egy másik sóvá alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom, az A gyűrű szubsztituálatlan vagy 1, 2 vagy 3 azonos vagy különböző szubsztituenssel - éspedig hidroxi-, 1-4 szénatomszámű alkoxi-, 1-4 szénatomszámú alkilcsoporttal és/vagy halogénatommal - szubsztituált, R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámű alkilcsoport, Ri jelentése hidrogénatom, (1-4 szénatomszámú alkil)-tio-metíl- vagy (1-4 szénatcmszémú alkoxi)-metil-csoport; R2, R3, Rí,
Rs, Re és R7 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom, az A gyűrű szubsztituálatlan vagy 1, 2 vagy 3 szubsztituenssel - éspedig 1-4 szénatomszámú alkoxi-, 1-4 szénatomszámú alkilcsoporttal és/vagy halogénatommal - szubsztituált; R jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomszémú alkilcsoport; Ri jelentése hidrogénatom, (1-4 szénatomszámú alkil)-tio-metil- vagy (1-4 szénatomszámú alkóxi)-metil-csoport; R2, Ra, Rí, Rs, Rs és R7 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
4. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom, az A gyűrű egy vagy két, azonos vagy különböző szubsztituenssel - éspedig 1-4 szénatomszámú alkoxi- 1-4 szénatomszámú alkilcsoporttal és/vagy halogénatommal - szubsztituált; R jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, Ri jelentése hidrogénatom, (1-4 szénatomszámú alkil)-tio-metil- vagy (1-4 szénatomszámú alkoxi)-metil-csoport; R2, R3, Rí, Rs, Re és R7 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
5. A 2. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb kőrét
-1633 képező (II) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol az A gyűrű előnyösen a 9-es vagy 10-es pozícióban 1-4 szénatomszámü alkoxicsoporttal és előnyösen a 7-es pozícióban 1-4 szénatomszámú alkílcsoporttal vagy halogénatommal diszubsztituált; R’ jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, Rí* jelentése hidrogénatom vagy (1-4 szénatomszámú alkil)-tio-metil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
,
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a 4a, 10b gyűrűkapcsolat transz-konfigurációjü, az A gyűrű, R’ és Rí’ jelentése pedig az 5. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
•
7. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan, transz-4a,10b-gyűrűkapcsolatot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol az A gyűrű a 7-es pozícióban 1-3 szénatomszámú alkílcsoporttal, bróm- vagy klóratommal, a 9-es pozícióban pedig 1-3 szénatomszámú alkoxiesoporttal szubsztituált; Rí’ jelentése hidrogénatom vagy (1-3 szénatomszámú alkil)-tio-metil-csoport; R’ jelentése 1-3 szénatomszámú alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
8. Az 5. igénypont szerinti eljárás [4R*,4aS*,10bR*]-7- bróm-4-etiltiometil-1,3,4 ,4a,5,10b-hexahidro-9-metoxi-2-metil-2H-[l]benzopiráno[4,3-c]piridin és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3-öxo- kiindulási anyagból előállított (4Ri*,4aS*,10bR*]-7-bróm-4-hidroximetil-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-metoxi-2-metil-2H-[l]benzopiráno[4,3-c]piridint előbb metiláttá, majd etántiollal az etiltio-metil-vegyületté alakítjuk.
9. Az 5. igénypont szerinti eljárás [4aR*,10bS*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-metoxi-2,7-dimetil-2H-[l]benzopiráno[4,3-cJpiridin és gyógyászatilag elfogadható sói elóállitásá5 ra, azzal jellemezve, hogy a 3-oxo- kiindulási anyagból előállított [4aR*,10bS*]-7-bróm-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-metoxi-2-metil-2H-[T]benzopiráno[4,3-c]piridinben a 7-helyzetű brómatomot metiljodiddal metilcsoportra cse10 réljük.
10. Eljárás szorongásgátló és/vagy pszichostimuláns gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, vagy tóbb, az 1. igénypont szerinti eljárással elő15 állított (I) általános képlete hatóanyagot ahol az A gyűrű, X, R, Rí, Rz, R3, R4, Rs, Re és R7 jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásosan alkalmazott hígító- vagy töltőanyagokkal, kivánt
20 esetben csúsztató és ízesítő adalékanyagokkal, és adott esetben más, hasonló tulajdonságú, de az (I) általános képletű vegyülettel szinergizmust nem mutató gyógyszerekkel együtt gyógyszerkészítménnyé, célszerűen
25 tablettává, pirulává, kapszulává, végbélkúppá vagy injektálható oldattá feldolgozunk.
11. Eljárás szerotonin-receptor-antagonista hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több,
3° az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű hatóanyagot - ahol az A gyűrű, X, R, Rí, R2, Ra, Rí, Rs, Re és R7 jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásosan alkalmazott
35 hígító- vagy töltőanyagokkal, kívánt esetben csúsztató és ízesítő adalékokkal, és adott esetben más, hasonló tulajdonságú, de az (I) általános képletű vegyületekkel szinergizmust nem mutató gyógyszerekkel együtt gyógy4° szerkészítménnyé, célszerűen tablettává, pirulává, kapszulává, végbélkúppá vagy injektálható oldattá feldolgozunk.
1 lap képletekkel
HU864631A 1985-11-08 1986-11-06 Process for production of hexahidro-/1/-benzopirane and benzitiopirane /4,3-a/-piridine-derivatives and medical preparatives containg these substances HU196409B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/796,348 US4666916A (en) 1985-11-08 1985-11-08 Hexahydro-(1)-benzo-(pyrano and thiopyrano) (4,3-C)pyridines, useful as serotin-2 blocking agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT43610A HUT43610A (en) 1987-11-30
HU196409B true HU196409B (en) 1988-11-28

Family

ID=25167984

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU864631A HU196409B (en) 1985-11-08 1986-11-06 Process for production of hexahidro-/1/-benzopirane and benzitiopirane /4,3-a/-piridine-derivatives and medical preparatives containg these substances

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4666916A (hu)
EP (1) EP0222703A1 (hu)
JP (1) JPS62142180A (hu)
KR (1) KR870004986A (hu)
AU (1) AU598765B2 (hu)
DD (1) DD252376A5 (hu)
DK (1) DK533086A (hu)
FI (1) FI864548A (hu)
HU (1) HU196409B (hu)
IL (1) IL80542A0 (hu)
NO (1) NO864455L (hu)
NZ (1) NZ218207A (hu)
PH (1) PH24030A (hu)
PT (1) PT83694B (hu)
ZA (1) ZA868486B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3583307D1 (en) * 1984-05-10 1991-08-01 Ciba Geigy Ag Benzo-(pyrano und thiopyrano)-pyridine.
HU196308B (en) * 1985-11-12 1988-11-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing pharmaceutical compositions containing 2-methyl-thiazolo/4,5-c/quinoline as active component
US5248677A (en) * 1990-03-30 1993-09-28 Abbott Laboratories Biogentic amine uptake inhibitors
FR2722194B1 (fr) * 1994-07-06 1996-08-23 Adir Nouveaux derives de benzopyrane, leur procede de preparation et les compositions pharmacuetiques qui les contiennent
WO1997049679A1 (fr) * 1996-06-27 1997-12-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'aryle (sulfure, oxyde sulfonique et sulfone) et medicaments les contenant en tant que principe actif
US6300514B1 (en) 1997-06-25 2001-10-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aryl (sulfide, sulfoxide and sulfone) derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
TW200924752A (en) * 2007-09-17 2009-06-16 Organon Nv Tricyclic heterocyclic derivatives
TW201041851A (en) 2009-03-10 2010-12-01 Organon Nv Tricyclic heterocyclic derivatives
PE20181008A1 (es) * 2015-11-13 2018-06-26 Eisai Randd Man Co Ltd Compuesto piranodipiridinico

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3535327A (en) * 1965-09-27 1970-10-20 Little Inc A 5-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5h-(1)benzopyrano(3,4-d)pyridines
US3576798A (en) * 1965-09-27 1971-04-27 Little Inc A 1,2,3,4-tetrahydro-5h-(1)benzopyrano (3,4-d)pyridines
US3522260A (en) * 1965-09-27 1970-07-28 Dow Chemical Co 1,2,3,4 - tetrahydro - 5h - (1)benzopyrano (3,4-d)pyridines and 1,2,3,4,13,14 - hexahydro-5h-(1)benzopyrano(3,4-d)pyridines
US3632595A (en) * 1965-09-27 1972-01-04 Harry G Pars Compound 2 - benzyl - 10-(1-cyclohexyl-ethyl)-5 5-dimethyl - 8 - hydroxy-1 2 b 4-tetrahydro - 5h - (1)-benzopyrand(3 4-d) pyridine
GB1143819A (hu) * 1965-09-27
US3991194A (en) * 1971-12-27 1976-11-09 Sharps Associates Heterocyclic esters of benzopyranopyridines
US3787424A (en) * 1972-05-08 1974-01-22 Sharps Ass Dialkylamino esters of benzopyranopyridines
US3915996A (en) * 1972-10-16 1975-10-28 Abbott Lab Process for making benzopyrans
US4042694A (en) * 1972-12-04 1977-08-16 Sharps Associates Novel heterocyclic esters of benzopyranopyridines
US4081449A (en) * 1973-04-05 1978-03-28 Abbott Laboratories Heterocyclic esters of alkylphenyl benzopyranopyridines
US4025630A (en) * 1973-09-19 1977-05-24 Abbott Laboratories Anesthesia methods using benzopyrans and esters thereof as pre-anesthesia medication
US3962448A (en) * 1974-03-11 1976-06-08 Smithkline Corporation 8-Alkyl and alkenyl-10-hydroxy-5H[1]benzopyranopyridine derivatives having polyphagic activity
US3896137A (en) * 1974-03-11 1975-07-22 Smithkline Corp 8-alkyl and alkenyl-10-hydroxy-5h(1)benzopyranopyridine derivatives and uses thereof
JPS5392798A (en) * 1977-01-21 1978-08-15 Abbott Lab 2*88substituted 100hydroxyy5*55 dimethyll1*2*3*44tetrahydroo5hh *1*benzopyrano*4*33c*pyridines
US4137232A (en) * 1978-04-19 1979-01-30 Abbott Laboratories 2,8-Disubstituted-10-hydroxy-5,5-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-5H -[1]benzopyrano[4,3-c]pyridine
US4292316A (en) * 1978-10-02 1981-09-29 Abbott Laboratories Antiglaucoma agents
US4305938A (en) * 1980-06-09 1981-12-15 Abbott Laboratories 2,8-Disubstituted-10-hydroxy-5,5-dimethyl-tetrahydro-and hexahydro-5H-[1]-benzopyrano[4,3-c]pyridines, compositions and use
DE3583307D1 (en) * 1984-05-10 1991-08-01 Ciba Geigy Ag Benzo-(pyrano und thiopyrano)-pyridine.

Also Published As

Publication number Publication date
ZA868486B (en) 1987-06-24
DK533086D0 (da) 1986-11-07
EP0222703A1 (de) 1987-05-20
PT83694A (en) 1986-12-01
KR870004986A (ko) 1987-06-04
DD252376A5 (de) 1987-12-16
FI864548A0 (fi) 1986-11-07
DK533086A (da) 1987-05-09
PH24030A (en) 1990-02-09
FI864548A (fi) 1987-05-09
IL80542A0 (en) 1987-02-27
NO864455L (no) 1987-05-11
US4666916A (en) 1987-05-19
NO864455D0 (no) 1986-11-07
AU6495086A (en) 1987-05-14
HUT43610A (en) 1987-11-30
JPS62142180A (ja) 1987-06-25
AU598765B2 (en) 1990-07-05
PT83694B (en) 1988-12-16
NZ218207A (en) 1990-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0170213B1 (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
US5246944A (en) Quinoline angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element
US5482967A (en) Condensed heterocyclic compounds, their production and use
HU211339A9 (en) Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones
CS246085B2 (en) Method of dihydrobenzopyran&#39;s derivatives production
EP1490361B1 (en) Polycyclic compounds as potent alpha2-adrenoceptor antagonists
US5753657A (en) Imidazo 1,2-A! pyrazine-4-one, preparation thereof and drugs containing same
HU202853B (en) Process for producing 3-aminodihydrobenzo(b)pyran and benzothiopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
HU196409B (en) Process for production of hexahidro-/1/-benzopirane and benzitiopirane /4,3-a/-piridine-derivatives and medical preparatives containg these substances
HU216787B (hu) Eljárás excitátoros aminosav-antagonista hatású indolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
AU2009323287A2 (en) Quinolone compound and pharmaceutical composition
HU185133B (en) Process for producing 1-hydroxy-octahydro-benzo-bracket-c-bracket closed-quinolines and derivatives
AU2006228426A1 (en) Tetrahydro-pyridoazepin-8-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
EP0217530B1 (en) Dihydropyridines
FI83652C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva benso-/pyrano och tiopyrano)-pyridiner.
EP0115142B1 (en) Chroman compounds
EP1572672B1 (en) Benzoxazocines and their use as monoamine-reuptake inhibitors
AU736460B2 (en) New heterocyclic compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CZ322492A3 (en) Triazaspirodecanone-methyl chromans
HU224435B1 (hu) Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
WO1994017075A1 (en) Diazepin derivatives and antiviral compositions
EP0145494B1 (en) 1,5-benzoxathiepin derivatives, their production and use
JPS6023112B2 (ja) 新規なベンゾ〔ｃ〕キノリン類製造用中間体
KR20040107410A (ko) 벤조티아진 및 벤조티아디아진 화합물, 이들의 제조방법및 이들을 함유하는 약제 조성물
AU622506B2 (en) Novel derivatives of 1,7-(imidazo-(1,2-a)pyridine)5&#39;-6&#39;h) ones

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee