HU216787B - Eljárás excitátoros aminosav-antagonista hatású indolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents
Eljárás excitátoros aminosav-antagonista hatású indolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU216787B HU216787B HU9300100A HU10093A HU216787B HU 216787 B HU216787 B HU 216787B HU 9300100 A HU9300100 A HU 9300100A HU 10093 A HU10093 A HU 10093A HU 216787 B HU216787 B HU 216787B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acceptable carrier
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás új, (I) általánős képletű vegyületek ésgyógyászatilag elfőgadható sóik előállítására, ahől T alkiléncsőpőrt,X és Y halőgénatőm, R és R1 –O–(CH2)p–NR5R6 általánős képletű csőpőrt,ahől p értéke 1–4; R5 és R6 alkilcsőpőrt, vagy a hőzzájűk kapcsőlódónitrőgénatőmmal együtt egy mőrfőlinőcsőpőrtőt képeznek. Az (I)általánős képletű vegyületek az excitátőrős aminősavak antagőnistái,így gyógyszerkészítmények alakjában sőkféle betegség kezelésére,illetve megelőzésére használhatók. ŕ
Description
A találmány tárgya eljárás új, I általános képletű excitátoros- (serkentő-) aminosav-antagonista indolszármazékok, valamint az ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az US 4,960,786 számú szabadalom olyan indolszármazékokat ismertet, mely vegyületeknél az aromás gyűrű monoszubsztituált.
Kutatásaink során az excitátorosaminosav-antagonistáknak egy új csoportját, a 4,6-diszubsztituált-2,3dikarbonsav-indol-származékokat és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat ismertük fel. Ezek a vegyületek az I általános képlettel írhatók le, ahol T jelentése 1 -4 szénatomos alkiléncsoport,
X és Y jelentése egymástól függetlenül halogénatom,
R és R, jelentése egymástól függetlenül
-O-(CH2)p-NR5R6 általános képletű csoport, ahol p jelentése 1 és 4 közötti egész szám,
R5 és R^ jelentése egymástól függetlenül 1 -4 szénatomos alkilcsoport, vagy a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy morfolinocsoportot képeznek.
A leírásban az igénypontokban alkalmazott kifejezések közül
- a „halogénatom” fluor-, klór- vagy brómatomot jelent;
- a „kis szénatomszámú alkil-” és az „1-4 szénatomos alkilcsoport” egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó csoportot, például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil- vagy izobutilcsoportot jelent;
- az „1 -4 szénatomos alkiléncsoport” egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó csoportot, például metilén-, etilén-, η-propilén-, izopropilén-, n-butilén- vagy izobutiléncsoportot jelent;
- az „amino-észter” kifejezés az -O-(CH2)p-NR5R6 általános képletű csoportot jelenti;
- a „fünkciós csoport bevitele” észterezést, amidálást stb. jelenthet.
A „gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só” kifejezés vonatkozik az I általános képletű vegyületeknek vagy intermediereiknek bármely nemtoxikus, szervetlen savval képzett addíciós sójára. Az ilyen sók képzésére alkalmas szervetlen savak például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav és a savanyú fémsók, mint például a nátrium-monohidrogén-ortofoszfát vagy káliumhidrogén-szulfát. A szerves savakra példaként szolgálnak a mono-, di- vagy trikarbonsavak, mint például az ecetsav, glikolsav, tejsav, piroszőlősav, malonsav, borostyánkősav, glutársav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, benzoesav, hidroxi-benzoesav, fenil-ecetsav, fahéjsav, szalicilsav, 2-fenoxi-benzoesav, valamint szulfonsavak, mint például a p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav és a 2-hidroxi-etánszulfonsav. A sók lehetnek hidratált vagy gyakorlatilag vízmentes formában. A találmány szerinti vegyületek savaddíciós sói vízben és különböző hidrofil szerves oldószerekben általában oldhatók, és olvadáspontjuk általában magasabb, mint a megfelelő szabad bázisoké.
Az I általános képletű szabad vegyületekből a savaddíciós sók szakember számára ismert módon állíthatók elő.
Bizonyos I általános képletű vegyületek optikai izomerek alakjában is létezhetnek. Az egyes optikai izomerek a szakmában ismert módszerekkel, így például királis stacioner fázisú kromatográfiával, királis sók formájában történő feloldással, majd az azt követő szelektív kristályosítással vagy a szakmában ismert sztereoszelektív észterbontó enzimekkel végzett hidrolízis útján választhatók szét.
Amint X és Y jelentésénél mondottuk, az indolgyűrű a 4-es és a 6-os helyen halogénatommal szubsztituált. A 4-es és a 6-os helyen található halogénatomok lehetnek azonos vagy különböző, így a találmány oltalmi körébe tartoznak például a 4,6-diklór-, a 4-bróm-6klór- stb. származékok.
Az indolgyűrű a 2-es és a 3-as helyén - mint már említettük - egy amino-észter-szubsztituensnek [vagyis -O-(CH2)p-NR5R6 általános képletű csoportnak] kell lennie.
T jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, amely lehet egyenes vagy elágazó láncú. R5 és R6 jelenthet azonos vagy különböző szubsztituenseket. T jelentése előnyösen etiléncsoport.
A találmány szerinti eljárás során egy 1 általános képletű vegyületből kiindulva - melynél T, X és Y jelentése a fenti, Pr és Pr’ jelentése hidrogénatom vagy lehasítható csoport - fünkcionalizálóreakcióval az indolgyűrű 2-es és 3-as helyére a kívánt I általános képletű vegyületnek megfelelő funkciós csoportokat visszük be.
Az eljárást például az I. vagy II. reakcióvázlaton leírtak szerint végezzük.
Az I. reakcióvázlaton az 1 általános képletű vegyületben X, Y és T jelentése azonos az I általános képletnél megadottakkal, Pr és Pr’ jelentése pedig egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy más, a szakmában ismert aktív, távozó észtercsoport. Kiindulási anyagként olyan 1 általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben X, Y, T és Z jelentése ugyanaz, mint az előállítandó I általános képletű végtermékben. A Pr és Pr’ távozó csoportok pontos megjelölése nem fontos, mert ezek a csoportok a végtermékben már nem szerepelnek.
A fünkciós csoportok bevitelét a szakmában ismert módszerekkel hajtjuk végre. Például az indolgyűrű 2-es és 3-as helyére sokféle észterezési eljárással vihetünk be észter-fünkcióscsoportokat. Az egyik ilyen eljárás abból áll, hogy alkalmas 1 általános képletű vegyületeket, amelyekben Pr és Pr’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, feleslegben jelen lévő ROH általános képletű alkohollal reagáltatunk, melyben R jelentése az I általános képletnél megadott, és ez esetben azonos a kívánt végtermék R csoportjával (1. észterezési módszer). A reakciót általában egy bázisos anyag - például kálium-karbonát - feleslegének jelenlétében, szobahőmérséklet és reflux közötti hőmérsékleten, 1 és 24 óra közötti idő alatt hajtjuk végre. A reakció befejeztével a kívánt I általános képletű terméket szerves extrakcióval nyerhetjük ki, azután a szakmában ismert gyorskroma2
HU 216 787 Β tográfiás és/vagy átkristályosítási módszerekkel tisztíthatjuk. A kromatográfiához alkalmas oldószer például az 5% metanolt tartalmazó triklór-metán. Az átkristályosításhoz alkalmas oldószer például az etil-acetát és hexán elegye.
Az észterezésnek egy másik módszere abból áll, hogy egy olyan 1 általános képletű vegyületet, amelyben Pr és Pr’ jelentése hidrogénatom, feleslegben jelen lévő ROH általános képletű alkohollal reagáltatunk, melyben R jelentése az I általános képletnél megadott, és ez esetben azonos a kívánt végtermék R csoportjával (2. észterezési módszer). A reakciót általában trifenil-foszfin feleslegének és dietil-diazo-dikarboxilát (DEAD) feleslegének jelenlétében, 25 °C és 35 °C közötti hőmérsékleten, 1 -6 óra alatt hajtjuk végre. A kívánt I általános képletű vegyület kinyerésére és tisztítására a fenti módszereket alkalmazzuk.
Amidokat is egyszerűen állíthatunk elő oly módon, hogy egy olyan 1 általános képletű vegyületet, amelyben Pr és Pr’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, inért oldószerben, például tetrahidrofüránban, 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, feleslegben jelen lévő ammóniával vagy a kívánt R vagy Rj szubsztituensnek megfelelő dialkil-aminnal 1 -48 órán át reagáltatunk. A kapott I általános képletű amidok kinyerésére és tisztítására a szakmában ismert módszereket alkalmazunk.
A szakmában jártasak számára nyilvánvaló, hogy ha R és R| jelentése a végtermékben nem azonos, akkor a funkciós csoportokat egymás után, megfelelő - így például a T. Greene (Protecting Groups in Organic Synthesis) által leírt - védőcsoportok alkalmazásával kell bevinni. Ez a szakmában ismert módszerekkel megoldható.
Egy alkalmas szekvenciális észterezési eljárás látható a II. reakcióvázlaton. Ennek A lépésében az 1 általános képletű indolszármazék - melyben X, Y, Z és T jelentése a fenti, Pr jelentése etilcsoport és Pr’ jelentése hidrogénatom, amint az a rajzon látható - átészterezésével az indolgyűrű 2-es helyére bevisszük a kívánt észtercsoportot. Az átészterezést a fenti 1. észterezési módszer szerint végezzük. A kapott termék kinyerésére és tisztítására az I. reakcióvázlatnál leírt módszereket alkalmazzuk. A B lépésben az indolgyűrű 3-as helyére visszük be a kívánt észtercsoportot. Ezt úgy oldjuk meg, hogy az A lépésben kapott terméket a fenti 2. észterezési módszer szerint észterezzük. A kapott termék kinyerésére és tisztítására ugyancsak az I. reakcióvázlatnál leírt módszereket alkalmazzuk. Ugyanígy alkalmazhatók más ismert szekvenciális reakciók is.
A kiindulási anyagként használt 1 általános képletű 4,6-diszubsztituált indoi-származékot a szakmában ismert módszerekkel állítjuk elő. Ezek leírása megtalálható például az alábbi helyeken:
1. T. Nagasaka, S. Ohki [(Chem. Parm. Bull., 25 (11),
3023-3033. (1977)],
2. R. E. Bowman, T. G. Goodbum, A. A. Reynolds [J.
Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 1121-1123. (1973)],
3. M. D. Meyer, L. I. Kruse [J. Org. Chem., 49,
3195-3199. (1984)],
4. az 1,004,661 számú brit szabadalmi leírás, 1965. szeptember 15.,
5. M. Rensen [Bull. Soc. Chi., Belges, 68, 258-269.
(1959)],
6. W. Reid, A. Kleeman [Justus liebigs Ann. Chem.,
713,127-138. (1968)].
Az I általános képletű vegyületek az excitátoros aminosavak antagonistái. Gátolják az excitátoros aminosavaknak az NMDA- (N-metil-D-aszparaginsav) receptorkomplexre kifejtett hatását. Ezek a vegyületek preferenciálisan kötődnek az NMDA-receptorkomplexhez kapcsolt, sztrichninre nem érzékeny glicinkötési helyhez. Sokféle betegség kezelésére használhatók.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek görcsoldó hatásúak, és felhasználhatók az epilepszia kezelésére. Közelebbről: a vegyületek felhasználhatók a hosszabb vagy rövidebb ideig tartó epilepsziás, pszichomotoros és autonóm (vegetatív idegrendszeri) rohamok kezelésére. Antiepileptikus hatásuk kimutatásának egyik módszere azon alapul, hogy gátolják a kinolinsav beadásának hatására fellépő rohamot. Ezt a vizsgálatot a következőképpen végezzük.
Egy 10 egérből álló csoportnak 5 mikroliter fiziológiás sóoldatban intraperitoneálisan beadunk 0,01 és 100 pg közötti mennyiséget a vizsgált vegyületből. Egy másik, szintén tíz egérből álló csoportnak ugyanilyen térfogatú sóoldatot adunk be kontrollként. Körülbelül 5 perc múlva mindkét csoportnak intraperitoneálisan beadunk 7,7 pg kinolinsavat 5 mikroliter fiziológiás sóoldatban. Az állatokon 15 percig figyeljük a görcsös rángások jeleit. Ezek a kontrollcsoportban statisztikusan nagyobb arányban jelentkeznek, mint a kezelt csoportban.
A vegyületek antiepileptikus hatásának kimutatására azt a tulajdonságukat is felhasználhatjuk, hogy DBA/2 egereknek beadva gátolják az audiogén (hang által kiváltott) görcsrohamot. Ezt a vizsgálatot a következőképpen végezzük. Általában 6-8 hím DBA/2J, hangra érzékeny egérnek intracerebrálisan, az oldalsó agykamrába körülbelül 0,01 pg és körülbelül 10 pg közötti mennyiséget adunk be a vizsgált vegyületből. Az egerek egy másik csoportjának ugyanilyen módon azonos térfogatú fiziológiás sóoldatot adunk be kontrollként. 5 perc múlva az egereket egyenként üvegedényekbe helyezzük, és 30 másodpercen át 110 decibel erősségű hanghatásnak tesszük ki őket. A hanghatás ideje alatt mindegyik egéren figyeljük a roham jeleit. A kontrollcsoportban ezek statisztikusan nagyobb arányban fordultak elő, mint a kezelt csoportban.
Az I általános képletű vegyületek alkalmasak arra, hogy megelőzzék vagy minimálisra csökkentsék a központi idegrendszer idegszöveteinek károsodását, ha azok iszkémiás, traumás, hipoxiás vagy hipoglikémiás körülmények közé kerülnek. Ilyen körülményeket idéznek elő például a hűdések vagy cerebrovaszkuláris (agyérrendszeri) katasztrófák, az agyrázkódás, a hyperinzulinemia (fokozott vérinzulintükör), a szívmegállás, vízbefülás, fulladások és az újszülöttek anoxiás traumája. A vegyületeket az iszkémiás, traumás, hipoxiás vagy hipoglikémiás körülmények beállta után 24 órán belül be kell adni ahhoz, hogy a páciens központi idegrendszerének károsodását a minimálisra csökkentsük.
HU 216 787 Β
A találmány szerinti vegyületek hatásosak továbbá a neurodegeneratív (idegdegenerációs) betegségek, mint például a Huntington-betegség (chorea hereditaria), az Alzheimer-szindróma (dementia praesenilis), senile dementia (aggkori elbutulás), az I. típusú glutársavas acidózis, valamint a kontrollálatlan rohamoknál fellépő neuronális (idegsejt-) károsodás kezelésére. A találmány szerinti vegyületek beadása az ilyen tüneteket tapasztaló páciensnek vagy megvédi őt a további neurodegenerációtól, vagy legalább csökkenti e folyamat előrehaladásának sebességét.
Amint az a szakmában jártasaknak kézenfekvő, ezek a vegyületek nem korrigálják a központi idegrendszernek betegség, fizikai sérülés, oxigén- vagy cukorhiány folytán már bekövetkezett károsodását. A „kezelés” kifejezésen azt értjük, hogy a vegyületek megelőzik a további károsodást, vagy csökkentik annak sebességét.
A találmány szerinti vegyületek anxiolitikus (szorongásoldó) hatásúak, tehát a szorongás kezelésére is használhatók. Szorongásoldó hatásuk kimutatható annak alapján, hogy képesek megszüntetni a patkánykölykök vészhelyzet-vokalizáló viselkedését. Ez a vizsgálat azon alapul, hogy a patkánykölykök az alomból kiemelve ultrahangokat bocsátanak ki. A kutatók felismerték, hogy a szorongásoldó szerek ezt a vokalizációt blokkolják. A vizsgálati módszerek leírása megtalálható Gardner, C. R. Disteress Vocalization in Rat Pups: A Simple Screening Method fór Anxiolytic Drugs [J. Pharmacol. Methods, 14:181 -187 (1985)], valamint Insel és munkatársai Rat Púp Ultrasonic Isolation Calls: Possible Mediation by the Benzodiazepine Receptor Complex [Pharmacol. Biochem. Behav., 24:1263-1267 (1986)] című közleményében.
A találmány szerinti vegyületek fájdalomcsillapító hatásúak is, tehát ilyen célra is felhasználhatók.
Hogy terápiás hatásukat kifejthessék, a vegyületeket olyan mennyiségben kell beadni, amely elegendő ahhoz, hogy inhibiálják (gátolják) az excitátoros aminosavaknak az NMDA-receptorkomplexre kifejtett hatását. Az antagonista hatás kifejtéséhez szükséges dózistartomány a kezelendő betegségtől, annak súlyosságától, a betegtől, a beadandó vegyülettől és a páciens esetleges egyéb betegségeitől függően széles határok között változik. A vegyületek terápiás hatásukat általában a fent felsoroltak közül bármely betegség esetén körülbelül 0,1 és körülbelül 50 mg/kg/nap közötti dózistartományban fejtik ki. Ugyancsak a fenti körülményektől függően napi többszöri beadás előnyös lehet.
A találmány szerinti vegyületek sokféle úton beadhatók, így például orálisan vagy parenterálisan [tehát szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan, intraperitoneálisan vagy intratracheálisan (légcsővön át)].
A gyógyszerkészítményeket a szakmában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Ez általában úgy történik, hogy a vegyület antagonistaként hatásos mennyiségét egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal keverjük össze.
Orális beadáshoz a vegyületekből előállíthatunk szilárd vagy folyékony készítményeket, így például kapszulákat, pirulákat, tablettákat, rombuszgyógyszereket, olvadékokat, porokat, szuszpenziókat vagy emulziókat. A szilárd egységdózisformák lehetnek közönséges zselatin típusú kapszulák, melyek tartalmaznak például felületaktív anyagokat, lubrikánsokat és inért töltőanyagokat - mint például laktóz, szacharóz, kukoricakeményítő - vagy lehetnek késleltetett hatóanyag-leadású készítmények.
A találmány egy másik megvalósításában az I általános képletű vegyületeket hagyományos tabletta-alapanyagokkal, mint például laktóz, szacharóz, kukoricakeményítő - és ezek mellett kötőanyagokkal, mint például akácmézga, kukoricakeményítő vagy zselatin; dezintegrálószerekkel, mint például burgonyakeményítő vagy alginsav, valamint lubrikánsokkal, mint például sztearinsav vagy magnézium-sztearát - tablettákká dolgozzuk fel. Folyékony készítményeket úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagot feloldjuk egy gyógyászatilag elfogadható vizes vagy nemvizes oldószerben, amely a szakmában ismert módon szuszpendáló-, édesítő-, ízesítő- és tartósítószereket is tartalmazhat.
Parenterális beadás céljára a vegyületeket feloldhatjuk egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagban, és beadhatjuk oldat vagy szuszpenzió formájában. Ilyen hordozóanyagok például a víz, a fiziológiás sóoldatok, a dextróz- és fruktózoldatok, az etanol, továbbá az állati, növényi vagy szintetikus eredetű olajok. A gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag a szakmában ismert módon tartalmazhat tartósítószereket, puffereket vagy egyéb anyagokat is. Légcső vön át végzett beadás céljára a vegyületeket a szakmában ismert módon cerebrospinális (agyvelői-gerincvelői) folyadékban is oldhatjuk.
A leírásban és az igénypontokban alkalmazott kifejezések közül
a) a „páciens” meleg vérű állatokat, így például tengerimalacot, egeret, patkányt, macskát, nyulat, kutyát, majomféléket, csimpánzt vagy embert jelent;
b) a „kezelés” azt jelenti, hogy a szóban forgó vegyületek a páciens betegségét megszüntetni, enyhíteni vagy előrehaladását lassítani képesek;
c) a „neurodegeneráció” az idegsejtek egy populációjának progresszív elhalását vagy eltűnését jelenti, ami bizonyos betegségi státusokra jellemző, és az agy károsodásához vezet.
Az I általános képletű vegyületeket inért hordozóanyaggal keverve a szakmában ismert módon felhasználhatjuk arra, hogy laboratóriumi vizsgálatokban meghatározzuk a vegyületek koncentrációját a páciens szérumában, vizeletében stb.
A neurodegeneratív betegségek jellegzetesen az NMDA-receptorok számának csökkenésével járnak. Tehát az I általános képletű vegyületeket arra is felhasználhatjuk, hogy az orvosoknak segítséget nyújtsanak a neurodegeneratív betegségek diagnosztizálásában. A vegyületeket megjelölhetjük a szakmában ismert megjelenítőreagensekkel, így például izotóp ionokkal, majd egy páciensnek beadva megállapíthatjuk, hogy csökkent-e a páciens NMDA-receptorainak száma, és hogy ez a csökkenés milyen sebességgel megy végbe.
Az alábbi példák a találmány illusztrálására szolgálnak.
HU 216 787 Β
1. példa
2-(Dimetil-amino)-etil-3-[2-(2-dimetil-aminoetoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol-3-il] -propionát 0,4 g (1,12 mmol) etil-3-(2-etoxi-karbonil-4,6diklór-indol-3-il)-propionátot 2 ml dimetil-amino-etanolban oldunk, és az oldathoz 2,31 g (2,24 mmol) kálium-karbonátot adunk. A reakcióedényt lezárjuk, és erőteljes keverés közben 70 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyet 24 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtve leszűrjük, és 75 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szerves réteget vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél gyorskromatográfiás oszlopra viszszük fel, majd 5%-os metanol/kloroform eleggyel eluáljuk. Ezután a terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 220 mg színtelen, kristályos anyagot kapunk (kihozatal: 44%); olvadáspont: 95-97 °C; NMR (CDC13) S 2,29 (s, 6H), 2,32 (s, 6H),
2.55- 2,65 (m, 4H), 2,71 (t, J=7 Hz, 2H),
3.55- 3,65 (m, 2H), 4,19 (t, J=7 Hz, 2H), 4,44 (t, J=7 Hz, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 10,3 (széles m, 1H).
A C20H27Cl2N3O4 képlet alapján az elemanalízis számított értékei mért értékei
C H
54,06 6,12
53,97 6,07
N
9,46
9,38
2. példa
2-(4-Morfolinil)-etil-3-{2-[2-(4-morfolinil)-etoxikarbonil]-4,6-diklór-indol-3-il(-propionát
0,65 g (4,97 mmol) N-morfolino-etanolt és 0,96 g (3,64 mmol) trifenil-foszfint 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, majd 10 ml tetrahidrofuránban cseppenként hozzáadunk 0,50 g (1,66 mmol) 3-(2karboxi-4,6-diklór-indol-3-il)-propionsavat és 0,63 g (3,64 mmol) dietil-azo-dikarboxilátot (DEAD). Öt óra múlva a tetrahidrofuránt elpárologtatjuk, és a kapott színtelen olajat 50 ml metilén-dikloriddal felvesszük. Az oldathoz szilikagélt adunk, és az oldószert elpárologtatjuk, így megkapjuk a szilikagélen adszorbeálódott nyersterméket. Ezt gyorskromatográfiás oszlopra visszük fel, és kloroformban 1% metanolt tartalmazó eleggyel eluáljuk, így a 2-(4-morfolinil)-etil3-{2-[2-(4-morfolinil)-etoxi-karbonil]-4,6-diklór-indol-3-il}- propionát elválik a trifenil-foszfin-oxidtól és a dihidro-dietil-azo-dikarboxiláttól. Az oldószer elpárologtatásával 0,68 g fehér, szilárd anyag alakjában megkapjuk a 2-(4-morfolinil)-etil-3-{2-[2-(4-morfolinil)-etoxikarbonil]-4,6-diklór-indol-3-il}-propionátot, kihozatal: 78%. Ezt az anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva fehér kristályos anyag alakjában 0,54 g 2-(4-morfolinil)-etil-3-{2-[2-(4morfolinil)-etoxi-karbonil]-4,6-diklór-indol-3-il}-propionátot kapunk (kihozatal: 62%); olvadáspont: 110-112 °C.
'HNMR (CDClj) ppm 2,50 (2H, t), 2,55-2,75 (10H, m), 2,8 (2H, t), 3,65-3,80 (10H, m), 4,25 (2H, t, CH2-O-CO), 4,50 (2H, t, CH2-O-CO), 7,15 (1H, s, ArH), 7,35 (1H, s, ArH), 9,45 (1H, bs, NH).
3. példa
2-(Dietil-amino)-etil-3-[2-(2-dietil-amino-etoxikarbonil)-4,6-diklór-indol-3-il]-propionát A 2-dietil-amino-etil-3-[2-(2-dietil-amino-etoxi-kar5 bonil)-4,6-diklór-indol-3-il]-propionátot a 2-(4-morfolinil)-etil-3-{2-[2-(4-morfolinil)-etoxi-karbonil]-4,6-diklór-indol-3-il}-propionát előállításánál leírt módszerrel, 0,21 g (2,40 mmol) dietil-amino-etanol, 0,46 g (1,76 mmol) trienil-foszfin, 0,24 g (0,80 mmol) 3-(210 karboxi-4,6-diklór-indol-3-il)-propionsav és 0,31 g (1,76 mmol) DEAD alkalmazásával állítjuk elő. Gyorskromatográfiás tisztítás után 0,24 g (61%) halványsárga olaj alakjában izoláljuk a 2-(dietil-amino)-etil-3-[2-(2dietil-amino-etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol-3-il]-prop15 ionátot.
'HNMR (CDClj) ppm 1,10 (12H, t, CH3), 2,50-2,75 (12H, m), 2,89 (2H, t, -CH2-NEt2), 2,70 (2H, t, CH2), 4,15 (2H, t, CH2-O-CO), 4,45 (2H, t, CH2-O-CO), 7,05 (1H, s, ArH), 7,25 (1H, s ArH), 10,35 (1H, s, -NH).
Claims (9)
1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyó25 gyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol a képletben
T jelentése 1 -4 szénatomos alkiléncsoport,
X és Y jelentése egymástól függetlenül halogénatom,
R és Rj jelentése egymástól függetlenül
30 -O-(CH2)p-NR5R6 általános képletű csoport, ahol p jelentése 1 és 4 közötti egész szám,
R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül 1 -4 szénatomos alkilcsoport, vagy a hozzájuk
35 kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy morfolinocsoportot képeznek, azzal jellemezve, hogy fünkcionalizálóreakcióval egy (1) általános képletű vegyület - melynél Τ, Y, X jelentése a tárgyi körben
40 megadott, Pr és Pr’ jelentése hidrogénatom vagy lehasítható csoport - indolgyűrűjének 2-es és 3-as helyére a kívánt (I) általános képletű vegyületnek megfelelő fünkciós csoportokat visszük be, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá
45 alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben T jelentése etiléncsoport, a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a
50 megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
3. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - melynél Τ, X, Y, R és Rj jelentése az 1. igénypontban megadott 55 gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal összekeverve excitátoros
60 aminosavak által az NMDA-receptorkomplexre kifej5
HU 216 787 Β tett hatás antagonizálására alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal összekeverve epilepszia 5 kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
6. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal összekeverve neurodegeneratív betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
7. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal összekeverve az agyszövetek iszkémiás/hipoxiás/hipoglikémiás károsodásának megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
8. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal összekeverve szorongásoldó gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
9. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, 10 hogy az (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal összekeverve fájdalomcsillapító gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US55605790A | 1990-07-16 | 1990-07-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9300100D0 HU9300100D0 (en) | 1993-04-28 |
| HUT67237A HUT67237A (en) | 1995-03-28 |
| HU216787B true HU216787B (hu) | 1999-08-30 |
Family
ID=24219725
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9300100A HU216787B (hu) | 1990-07-16 | 1991-06-17 | Eljárás excitátoros aminosav-antagonista hatású indolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5106847A (hu) |
| EP (1) | EP0539503B1 (hu) |
| JP (1) | JP3058688B2 (hu) |
| KR (1) | KR0178469B1 (hu) |
| AT (1) | ATE136295T1 (hu) |
| AU (1) | AU646686B2 (hu) |
| CA (1) | CA2087091C (hu) |
| DE (1) | DE69118539T2 (hu) |
| DK (1) | DK0539503T3 (hu) |
| ES (1) | ES2088011T3 (hu) |
| FI (1) | FI98455C (hu) |
| GR (1) | GR3019689T3 (hu) |
| HU (1) | HU216787B (hu) |
| NO (1) | NO179249C (hu) |
| WO (1) | WO1992001670A1 (hu) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5189054A (en) * | 1990-11-02 | 1993-02-23 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 3-amidoindolyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| US5318985A (en) * | 1991-12-20 | 1994-06-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Potentiation of NMDA antagonists |
| GB9208492D0 (en) * | 1992-04-16 | 1992-06-03 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
| US5321012A (en) * | 1993-01-28 | 1994-06-14 | Virginia Commonwealth University Medical College | Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance |
| USRE39300E1 (en) | 1993-01-28 | 2006-09-19 | Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia | Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on an addictive substance |
| US5519048A (en) * | 1993-05-27 | 1996-05-21 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | 3-(indol-3-yl)-propenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| TW280819B (hu) * | 1993-11-17 | 1996-07-11 | Sumitomo Pharma | |
| US5783575A (en) * | 1994-03-14 | 1998-07-21 | Novo Nordisk A/S | Antagonists, their preparation and use |
| US5696148A (en) * | 1994-03-14 | 1997-12-09 | Novo Nordisk A/S | Indole compounds and their use in treating diseases of the central nervous system |
| US5563157B1 (en) * | 1994-10-31 | 1999-02-02 | Hoecst Marion Roussel Inc | Heterocycle substituted propenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| GB9502695D0 (en) * | 1995-02-11 | 1995-03-29 | Glaxo Spa | Pharmaceutical composition |
| AU6514296A (en) * | 1995-07-31 | 1997-02-26 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds, their preparation and use |
| WO1998014427A1 (en) * | 1996-09-30 | 1998-04-09 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Nmda (n-methyl-d-aspartate) antagonists |
| ES2230676T3 (es) | 1997-03-14 | 2005-05-01 | Smithkline Beecham Corporation | Nuevos indolcarboxamidas, composiciones farmaceuticas y procedimientos de inhibicion de la calpaina. |
| US5922752A (en) * | 1997-06-11 | 1999-07-13 | Hoechst Marion Roussell, Inc. | NMDA (n-methyl-d-aspartate) antagonists |
| JP2005506292A (ja) * | 2001-03-08 | 2005-03-03 | エモリー ユニバーシティ | ｐＨに依存するＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト |
| WO2003039540A2 (en) * | 2001-11-09 | 2003-05-15 | Sepracor Inc. | D-amino acid oxidase inhibitors for learning and memory |
| US7884124B2 (en) | 2006-06-30 | 2011-02-08 | Sepracor Inc. | Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase |
| CN103058957A (zh) | 2007-06-29 | 2013-04-24 | 埃莫里大学 | 用于神经保护的nmda受体拮抗剂 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4960786A (en) * | 1989-04-24 | 1990-10-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Excitatory amino acid antagonists |
| JPH0347123A (ja) * | 1989-05-05 | 1991-02-28 | G D Searle & Co | インドール―２―カルボキシレート化合物類を含有するｃｎｓ疾患治療用組成物 |
| EP0548250B1 (en) * | 1990-09-10 | 1996-03-27 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Substituted bicyclic aryl compounds exhibiting selective leukotriene b4 antagonist activity |
| WO1993005020A1 (en) * | 1991-09-06 | 1993-03-18 | Merck & Co., Inc. | Indoles as inhibitors of hiv reverse transcriptase |
-
1991
- 1991-06-17 KR KR1019930700112A patent/KR0178469B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-06-17 ES ES91913891T patent/ES2088011T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-17 DK DK91913891.7T patent/DK0539503T3/da active
- 1991-06-17 EP EP91913891A patent/EP0539503B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-17 HU HU9300100A patent/HU216787B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-06-17 DE DE69118539T patent/DE69118539T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-17 CA CA002087091A patent/CA2087091C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-17 JP JP3512894A patent/JP3058688B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-17 AU AU82908/91A patent/AU646686B2/en not_active Ceased
- 1991-06-17 AT AT91913891T patent/ATE136295T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-17 WO PCT/US1991/004253 patent/WO1992001670A1/en active IP Right Grant
- 1991-08-01 US US07/742,146 patent/US5106847A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-01-07 NO NO930035A patent/NO179249C/no unknown
- 1993-01-14 FI FI930150A patent/FI98455C/fi active
-
1996
- 1996-04-19 GR GR960401068T patent/GR3019689T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR3019689T3 (en) | 1996-07-31 |
| HUT67237A (en) | 1995-03-28 |
| AU8290891A (en) | 1992-02-18 |
| CA2087091A1 (en) | 1992-01-17 |
| DE69118539T2 (de) | 1996-09-19 |
| FI930150A0 (fi) | 1993-01-14 |
| EP0539503B1 (en) | 1996-04-03 |
| ES2088011T3 (es) | 1996-08-01 |
| EP0539503A4 (hu) | 1994-03-23 |
| WO1992001670A1 (en) | 1992-02-06 |
| JP3058688B2 (ja) | 2000-07-04 |
| KR0178469B1 (ko) | 1999-03-20 |
| AU646686B2 (en) | 1994-03-03 |
| NO930035L (no) | 1993-01-07 |
| FI98455C (fi) | 1997-06-25 |
| NO930035D0 (no) | 1993-01-07 |
| NO179249B (no) | 1996-05-28 |
| DK0539503T3 (da) | 1996-05-13 |
| CA2087091C (en) | 2001-09-11 |
| FI930150A (fi) | 1993-01-14 |
| NO179249C (no) | 1996-09-04 |
| US5106847A (en) | 1992-04-21 |
| EP0539503A1 (en) | 1993-05-05 |
| HU9300100D0 (en) | 1993-04-28 |
| JPH05508857A (ja) | 1993-12-09 |
| FI98455B (fi) | 1997-03-14 |
| ATE136295T1 (de) | 1996-04-15 |
| DE69118539D1 (de) | 1996-05-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU216787B (hu) | Eljárás excitátoros aminosav-antagonista hatású indolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| US4968678A (en) | Tetrazole excitatory amino acid receptor antagonists | |
| ZA200504055B (en) | Sinomenine and sinomenine compounds, synthesis and use | |
| JP4108129B2 (ja) | Ｅａａアンタゴニストとしてのテトラヒドロキノリン誘導体 | |
| JPH0733737A (ja) | ３−アミドインドリル誘導体類 | |
| CA2269262A1 (en) | Substituted tricyclics | |
| KR0169107B1 (ko) | 흥분성 아미노산 길항제 | |
| EP0330353B1 (en) | Tetrazole excitatory amino acid receptor antagonists | |
| JPH01265100A (ja) | ２―置換アデノシン誘導体 | |
| EP0526478B1 (en) | 3-indolyl thioacetate derivatives | |
| KR19990063850A (ko) | Nmda 길항제로서의 테트라히드로퀴놀린 | |
| HU213214B (en) | Process for producing nmda antagonistic tryptophan derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
| US5071858A (en) | Antipsychotic benzothiopyranylamines | |
| DE69115116T2 (de) | Heterocyclische NMDA Antagonisten. | |
| JP2744224B2 (ja) | ビス−アザ−二環式抗不安薬の製法 | |
| KR910000034B1 (ko) | 하이드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| IL92420A (en) | Fused heterocyclic derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroacridine, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5112821A (en) | Excitatory amino acid antagonists which are certain thienopyridives | |
| FI71554C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-r,s-trans-amino-3,4,5,6-tetrahydro-1h -cyklohept/c,d/indol-6-olderivat och av deras syraadditionssalter. | |
| HU215593B (hu) | Izopropil-(2-metoxi-etil)-4-(2-klór-3-ciano-fenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3,5-dikarboxilát, eljárás előállítására és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmény | |
| JPH0859654A (ja) | 中枢神経系治療用薬剤としての６−アミノ−１，４−ジヒドロピリジン類の使用およびそれらの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |