FI83652C - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva benso-/pyrano och tiopyrano)-pyridiner. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva benso-/pyrano och tiopyrano)-pyridiner. Download PDF

Info

Publication number
FI83652C
FI83652C FI851802A FI851802A FI83652C FI 83652 C FI83652 C FI 83652C FI 851802 A FI851802 A FI 851802A FI 851802 A FI851802 A FI 851802A FI 83652 C FI83652 C FI 83652C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
trans
hydroxy
benzopyrano
formula
hexahydro
Prior art date
Application number
FI851802A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI851802L (fi
FI83652B (fi
FI851802A0 (fi
Inventor
Alan Jeffrey Hutchison
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of FI851802A0 publication Critical patent/FI851802A0/fi
Publication of FI851802L publication Critical patent/FI851802L/fi
Publication of FI83652B publication Critical patent/FI83652B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI83652C publication Critical patent/FI83652C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

83652
Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten bentso-(pyrano ja tiopyrano)-pyridiinien valmisteiseksi - Förfarande för fram-ställning av farmaceutiskt aktiva benso-(pyrano och tiopyrano )-pyridiner
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien kaavan I
R* r 2 JO^N-R (I).
CaX XRi mukaisten 4H-[l]-bentso-(pyrano ja tiopyrano)-[3,4]-pyridiinien valmistamiseksi, jossa kaavassa X merkitsee happea tai rikkiä, rengas A on substituoimaton tai substituoitu yhdellä - kolmella samanlaisella tai erilaisella substituentilla, joita ovat hydroksi, hydroksi-C1-C7-alkyyli, C1-C7-alkoksi, C2-C7-alkenyylioksi, C2-C7-alkynyylioksi, bentsyylioksi, Cj^-C-y-alkanoyylioksi , bentsoyylioksi, pyridyylikarbonyyliok-si, mono- tai di-C1-C7alkyylikarbamoyylioksi, halogeeni ja C^-C-y-alkyyli, R tarkoittaa vetyä, C^-C^-alkyyliä tai bent-syyliä, R1 tarkoittaa vetyä, C^-C-y-alkyyliä tai mono- tai di-C^-C-y-alkyylikarbamoyyliä, R2, ja R4 merkitsevät vetyä ja R5 vetyä tai C1-C7-alkyyliä sekä niiden dehydrojohdan-naisten valmistamiseksi, joissa on kaksoissidos 1,2-asemassa tai 1,10b-asemassa, jolloin viimeksimainitussa tapauksessa ei esiinny tähdettä R5, ja niiden suolojen, erityisesti farmaseuttisesti sopivien suolojen valmistamiseksi.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden 1,10b-dehydrojohdannais-ten kaava on Ia, kaavan I mukaisten yhdisteiden 1,2-dihydro-johdannaisten kaava on Ib, 2 83652 V<* Vk*' /\ΛΛ (u) /\/\/1r <ib) i A i iv i A i iv \./'\/\> \/V’v joissa tähteellä X, renkaalla A, tähteillä R ja R*-R5 on edellä määritelty merkitys.
Tekniikan tasossa on jo kuvattu muita 4H-[1]-bentsopyra-nopyridiiniyhdisteitä. US-patenttijulkaisusta 3,514,464 tunnetuilla yhdisteillä on keskushermostoon vaikuttavia ominaisuuksia, mutta ne erovat hakemuksen mukaisista yhdisteistä liittyneessä pyridiinirenkaassa olevan typpiatomin sijannin suhteen ja pyraanirenkaan substituentin suhteen, jossa 5-asemassa olevassa hiilessä on heteroatomin X lähellä kaksi geminaalista alempialkyylitähdettä. EP-hakemuksesta 87 280 tunnetaan lähellä olevia yhdisteitä, joilla on anti-koliner-gisiä vaikutuksia ja jotka soveltuvat astman ja bronkiitin hoitoon. Ne eroavat hakemuksen mukaisista yhdisteistä liit-’ tyneessä pyridiinirenkaassa typpiatomin sijannin suhteen ja . . siinä, että ne ovat bentsopyranoneja.
·;. Keksinnön erään erityisen sovellutusmuodon muodostavat kaavojen I, Ia ja Ib mukaiset yhdisteet, joissa X merkitsee happea, sekä niiden suolat. Erään toisen keksinnön sovellutusmuodon muodostavat kaavojen I, Ia ja Ib mukaiset yhdisteet, joissa X merkitsee rikkiä, sekä niiden suolat.
Edelleen etusijalla ovat kaavan II
li 3 83652 ./\ ·' · · I A I !
\/V
mukaiset yhdisteet, niiden 1,10b-dehydrojohdannaiset ja farmaseuttisesti sopivat suolat, missä kaavassa X merkitsee happea tai rikkiä, rengas A on substituoimaton tai substituoitu yhdellä - kolmella samanlaisella tai erilaisella substituen-tilla ryhmästä hydroksi, hydroksimetyyli, Cj-C-y-alkanoyyli-oksi, bentsoyylioksi, pyridyylikarbonyylioksi, C^-C7-alkyy-li, Cj^-C-y-alkoksi ja halogeeni, R merkitsee Cj-C7-alkyyliä.
Etenkin etusijalla ovat kaavan II mukaiset yhdisteet sekä niiden farmaseuttisesti sopivat suolat, joissa yhdisteissä X merkitsee happea, rengas A on monosubstituoitu hydrok-silla, C^-C-j-alkanoyylioksilla, bentsoyylioksila tai pyri-dyylikarbonyylioksilla, R merkitsee C-^-C^-alkyyliä.
Keksinnön eräs toinen etusijalla oleva sovellutusmuoto koskee kaavan III
f /\
/\/\/-R lAI i \/V
mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti sopivia suoloja, missä kaavassa X merkitsee happea tai rikkiä, rengas A on substituoimaton tai substituoitu yhdellä - kolmella samanlaisella tai erilaisella substituentilla ryhmästä hydrok-si, hydroksimetyyli, C^-C-y-alkanoyylioksi, bentsoyylioksi, pyridyylikarbonyylioksi, C1-C7-alkoks.i ja halogeeni, R mer- « 83652 kitsee C1-C7-alkyyliä ja R1 merkitsee mono- tai di-Cj^-C-y-alkyylikarbamoyyliä.
Kaavojen I, Ib, II tai III mukaisissa yhdisteissä voi olla cis- tai trans-liitettyjä renkaita. Etusijalla ovat vastaavat yhdisteet, joissa on trans-4a,10b-rengasliitäntä.
Riippuen tähteiden R^-R^ laadusta ja näistä muodostuvista asymmetristen hiiliatomien määrästä kaavojen I, II tai III mukaiset yhdisteet voivat esiintyä myös niiden joidenkin rasemaattien ja optisten antipodien muodossa. Näin keksinnön mukaiset yhdisteet voivat esiintyä stereoisomeereinä, esim. geometrisinä isomeereinä, rasemaatteina, puhtaina enantio-meereinä tai niiden seoksina. Kaikki nämä isomeerit tai isomeerien seokset kuuluvat samoin keksinnön piiriin.
Käytetyillä yleisillä määritelmillä on esillä olevan keksinnön puitteissa seuraavat merkitykset: Käsite "C-j^-C-y-", jota käytetään edellä ja seuraavassa orgaanisten tähteiden tai yhdisteiden yhteydessä, tarkoittaa sellaisia, joissa on korkeintaan 7, mieluimmin korkeintaan 4 ja etenkin yksi tai kaksi hiiliatomia.
C^-C-j-alkyyli sisältää mieluimmin 1-4 hiiliatomia ja se merkitsee esim. etyyliä, propyyliä, butyyliä, etenkin metyy- • liä.
C1-C7-alkoksi sisältää mieluimmin 1-4 hiiliatomia ja se merkitsee esim. etoksia, propoksia tai etenkin metoksia.
C-j^-C-y-alkanoyylioksi on etenkin asetoksi tai propionyy-lioksi.
Pyridyylikarbonyylioksi on etenkin 2-, 3- tai 4-pyridyy-likarbonyylioksi, etenkin nikotinoyylioksi.
Halogeeni on mieluimmin fluori tai kloori, mutta se voi • -· olla myös bromi tai jodi.
C2-C7-alkenyyli merkitsee 2-7 hiiliatomia, mieluimmin 2-4 hiiliatomia sisältävää alkenyyliä, etenkin allyyliä tai krotonyyliä.
C2-C7-alkynyyli merkitsee 2-7 hiiliatomia, mieluimmin 2-4 hiiliatomia sisältävää alkynyyliä, etenkin propargyyliä.
I! 5 83652
Hydroksi-Cj-C^-alkyyli merkitsee mieluimmin hydroksime-tyyliä, hydroksietyyliä tai hydroksipropyyliä, etenkin hyd-roksimetyyliä.
C2-C7-alkenyylioksi on esim. allyylioksi, C2~C7-alkynyy-lioksi on esim. propargyylioksi.
Mono- tai di-C^-C-y-alkyylikarbamoyyli on mieluimmin mono-tai di-(metyyli, etyyli, propyyli)-karbanoyyli.
Farmaseuttisesti sopivat suolat ovat happoadditiosuolo-ja, mieluimmin terapeuttisesti sopivien epäorgaanisen tai orgaanisten happojen, kuten vahvojen mineraalihappojen, esim. halogeenivetyhappojen, kuten kloorivetyhapon tai bormivety-hapon, rikkihapon, fosfori- tai typpihapon happoadditiosuo-loja, edelleen alifaattisten tai aromaattisten karboksyyli-tai sulfonihappojen, esim. muurahaishapon, etikkahapon, pro-pionihapon, meripihkahapon, glykolihapon, maitohapon, malo-nihapon, viinihapon, glukonihapon, sitruunahapon, maleiini-hapon, fumaarihapon, palorypälehapon, fenyylietikkahapon, bentsoehapon, 4-aminobentsoehapon, antraniilihapon, 4-hyd-roksibentsoehapon, salisyylihapon, 4-aminosalisyylihapon, pamoehapon, nikotiinihapon, metaanisulfonihapon, etaanisul-fonihapon, hydroksietaanisulfonihapon, bentseenisulfoniha-pon, p-tolueenisulfonihapon, naftaliinisulfonihapon, sulfa-niilihapon, sykloheksyy]isu 1famiinihapon tai askorbiinihapon happoadditiosuoloj a.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet toimivat tunnetuissa in vitro- ja in vivo-testijärjestelyissä, joiden avulla voidaan osoittaa vaikutus nisäkkäiden, mukaanlukien ihmisten keskeushermoston (ZNS) sairauksien hoidossa. Selektiivisiä presynaptisia dopamiinireseptoriagonisteja ja adrenergisiä - -- a2-i:eseptoriagonisteja voidaan käyttää esim. dyskinesian (liikuntahäiriöt), Parkinsonin taudin tai psykoottisten tilojen, kuten skitsofrenian hoitoon. Serotoniinireseptoriago-nisteja ja a2-reseptoriagonisteja voidaan käyttää esim. depressioiden, havaintokyvyn heikkouksien ja lievien aivojen vajaatoimintojen hoitoon.
6 83652 Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on siten arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia nisäkkäissä, etenkin ZNS-(keskushermostoa) moduloivia tai psykofarmakologisia ominaisuuksia, esim. etenkin neutroleptisiä ja/tai antidepressiivisiä vaikutuksia mm. moduloimalla presynaptisia dopamiini-reseptoreita ja/tai presynaptisia adrenergisia (^-reseptoreita ja/tai serotoniinireseptoreita aivoissa. Siten niiden ominaisuus stimuloida (agonistisesti) selektiivisesti diepre-synaptisia dopamiinireseptoreita on merkkinä esim. neurolep-tisestä (antipsykoottisesta) aktiivisuudesta, niiden ominaisuus stimuloida (agonistisesti) serotoniinireseptoreita ja niiden ominaisuus salvata (antagonistisesti) adrenergisiä a2-reseptoreita on merkkinä esim. antidepressiivisestä aktiivisuudesta .
Edellä mainitut ominaisuudet voidaan osoittaa in vitro-ja in vivo-testijärjestelyissä, jolloin käytetään mieluimmin nisäkkäitä, esim. rottia, koiria, apinoita tai niistä eristettyjä elimiä, kudoksia tai preparaatteja. Mainitut yhdisteet voidaan käyttää in vitro liuosten, esim. etenkin vesipitoisten liuosten muodossa ja in vivo enteraalisesti tai parenteraalisesti, etenkin oraalisesti tai intravenöösises-ti, esim. gelatiinikapseleissa, tärkkelyssuspensioina tai vesipitoisena liuoksena. Annos voi olla in vitro 10-4 - 10-^-molaaristen konsentraatioiden alueella. In vivo-annos voi olla n. 0,01-50 mg/kg ja päivä, mieluimmin n. 0,05-30 mg/kg ja päivä, etenkin n. 0,1-20 mg/kg ja päivä.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden ominaisuus sitoutua presynaptisiin dopamiinireseptoreihin, joka osoittaa tällaisten presynaptisten dopamiinireseptoreiden säädön, esim. agonistinen aktiivisuus osoitetaan dopamiinin sitomis-. . testillä in vitro. Tämä menetelmä perustuu vasikan häntätu- makemembraanista peräisin olevan dopamiiniagonistin 2-amino- 6,7-dihydroksi-l,2,3,4-tetrahydronaftaliinin (3H-ADTN) syrjäytykseen [Eur.J.Phamracol 55, 137 (1979)].
Agonistinen aktiivisuus presynaptisissa dopamiiniresep- li 7 83652 toreissa (sitä nimitetään myös dopamiini-autoreseptori-ago-nistiseksi aktiivisuudeksi) viittaa keksinnön mukaisten yhdisteiden neuroleptiseen aktiivisuuteen. Se voidaan määrittää rotan gammabutyrolaktonimallissa (GBL) Waltersin ja Rothin julkaisussa Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 296, 5 (1976) esittämän menetelmän mukaisesti. Tämän mallin mukaisesti estää presynaptinen dopamiiniagonisti GBL:llä aiheutetun dopamiiniesiasteen DOPA:n konsentraation kasvun suoritettaessa esikäsittely 3-hydroksibentsyylihydratsiinillä (NSD-1015), DOPA-dekarboksylaasi-inhibiittorilla.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden selektiivisyys niiden aktiivisuuden suhteen presynaptisinä dopamiiniagonisteina voidaan määrittää in vitro sitoutumistutkimuksilla, joissa 3H-spiroperidoli syrjäytetään postsynaptisilla dopamiini-reseptoreilla. Heikko sitoutuminen tässä testissä viittaa selektiivisyyteen.
In vivo voidaan tämä selektiivisyys määrittää siten, että mitataan rotassa reserpiinillä aiheutetun hypomotilitee-tin vaikutuksen laajuus. Tällaisen vaikutuksen suhteellinen puuttuminen tehokkaissa annoksissa (esim. GBL-mallissa) osoittaa selektiivisen presynaptisen dopamiiniagonistisen aktiivisuuden.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden serotoniinin sitomisomi-naisuudet, jotka osoittavat aktiivisuuden agonistisen sero-toniinireseptorisäädön yhteydessä, voidaan osoittaa in vitro-sitomistestissä Bennettin ja Snyderin menetelmän mukaisesti (Mol.Pharmacol. 12, 273 (1976)].
Agonistinen serotoniinireseptori-aktiivisuus voidaan määrittää in vivo siten, että mitataan julkaisun j.Med.Chem. 21, 864 (1978) mukaisesti 5-hydroksitryptofaanin konsentraa-tion kasvun lasku rotan aivoissa testiyhdisteen antamisen jälkeen.
8 83652
Biologiset koetulokset
litmelllsti i£°N fcDTN f™ fr»T 5fT DOPA STERO
n: O M I(ixP I(;50 ^50 IC5° ED50 ED50 ^ μΜ μΜ μΜ μΜ mg/kg mg/kg 1 5 4 10 <24 5a 0.4 0.03 1 5 32 0.16 3 5b 0.8 0.06 1 <1 1 67 5c 0.6 2 2.5 5d 0.6 0.2 2 1.6 6b, cis >13 6 >10 7b 3 5 >15 7c 0.08 0.06 0.45 4 0.8 0.52 >50 7d >16 3 >10 7c 6 4 >10 >10 7f 5 3 0.38 4.35 >1 >1 >1 0.8 4.5 7h 0.1 0.1 0.1 0.17 0.9 7i, trans >1 0.6 1.5 >10 7,*c,s 003 >1 0.18 5.26 7j 0.1 0.2 2 4.3 71 0.04 0.005 0.3 0.61 >3 7m 0.1 2 1 1.5 >11 7n 0.9 0.06 2 1.5 0.79 79 0.04 0.15 8a >1 >1 >1 0.15 1 8d 0.07 >1 >1 0.026 1.4 8f 0.2 0.35 9a >1 >1 >1 0.15 1 9b >13 8 9c 0.3 0.7 9d 0.6 >1 >1 !0a <5 lOe <5 10f <10 llb >1 >1 >1 0.3 0.9 12a >1 >1 >1 2.5 0.13 12b 0.02 0.16 li 9 83652
Yhdiste CLON ADTN SPIP 5-HT KET DOPA STERO
esimerkistä IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 ED50 ED50 n: o ,ιΜ μΜ μΜ μΜ μΜ mg/kg mg/kg 13a 0.3 0.4 18b >1 >1 4 20b >1 >1 >1 4 1.2 21 >1 >1 >1 0.014 2 22b >1 >1 4 22c 3 1.5 >1 22d >1 >1 4 22e 1 >1 >1 0.2 6 22f >1 >1 1-5 22g >1 1 3 22h >1 >1 3.3 22i 1 1 0.4 22j >1 1 4.5 22k 0.09 >1 1 3.5 22n 1 0.496 22p >1 >1 >1 0.186 0.04 22r >1 >1 >1 0.36 0.27 22s 1 0.18 22t >1 >1 >1 0.06 0.062 22u >1 >1 >1 0.42 0.22 22v <1 >1 >1 0.064 >1 22w 0.58 0.55 CU>N- [3H]-klonidi in 1 sitoutuminen α-2-reseptoreihin (Mol. Pharmacol. I_6, 47 [17 /9] ) .
ATDN =[3 H J-ADTN-sitoutuminen dopamiiniagonisti reseptoreihin (Eur.J. Pharmacol. 55, 137 [1979J).
SPIP= [ 3H]-spiperonisitoutuminen dopamiiniantagonistireseptoreihin (Life Sei. Γ7, 993 [1975]).
5-HT=[ 3H]-5-HT-sitoutuminen la-tyypin serotoniiniagonistireseptoreihin (Mol. Pharmacol. 12, 273 [1976]).
KET=[3H]-ketaaniseriinisitoutuminen serotoniiniantagonistireseptoreihin (Mol. Pharmacol. 21, 301 [1982]).
DOPA=L-DOPA-kasaantuminen presynaptisen dopamilniagonistiaktiviteetin in vivo-indeksinä (Commun.Psychopharmacol. 2' 429 (1979]).
... STERO=rottien stereotyyppinen käyttäytyminen osoituksena postsynaptisesta do- pamiiniagonistiaktiivisuudesta (Phychopharmacologia 10, 316 [1967]).
10 83652
Edellä esitettyjen edullisten ominaisuuksien johdosta keksinnön mukaiset yhdisteet ovat arvokkaita terapeuttisina aineina, joilla on psykotrooppisia ominaisuuksia. Niillä on selektiivinen keskushermostoa (ZNS) moduloiva aktiivisuus ja niitä voidaan käyttää tästä syystä nisäkkäissä, etenkin psykoaktiivisina aineina ja riippuen niiden erityisistä vaikutuksista keskushermosto (ZNS)-reseptoreihin, esim. neurolep-tisinä aineina (antipsykoottisina aineina) psykoottisten tilojen (skitsofrenia) hoidossa, psykostimulantteina depressioiden, havaintokyvyn heikkouksien (seniilin dementian) ja lievien aivojen vajaatoimintojen hoidossa, anksiolyyttisinä aineina pelkotilojen hoidossa sekä ruokahalua vähentävinä aineina liikalihavuuden hoidossa.
Etenkin käyttökelpoisia ovat kaavojen II mukaiset yhdisteet, erityisesti niiden 4a,lOb-trans-rengasliitännän sisältävät vastaavat isomeerit tai 1,10b-dehydrojohdannaiset, joissa X merkitsee happea tai rikkiä, R merkitsee C3-C5-al-kyyliä ja rengas A on monosubstituoitu 7-, 8- tai 9-asemassa hydroksidilla, Cj^-Cy-alkanoyylioksilla, bentsoyylioksilla, pyridyylikarbonyylioksilla tai hydroksimetyylillä tai rengas A on disubstituoitu 7,8-, 7,9- tai 8,9-asemassa, jolloin toinen substituentti on hydroksi, C^-Cy-alkanoyylioksi, bentsoyylioksi tai pyridyylikarbonyylioksi ja toinen on hyd-roksi, C^-C-y-alkanoyylioksi, bentsoyylioksi, pyridyylikarbonyylioksi tai halogeeni, ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoiset suolat.
Etusijalla ovat kaavan II mukaiset yhdisteet, etenkin niiden vastaavat 4a,lOb-trans-rengasliitännän sisältävät isomeerit tai 1,10b-dehydrojohdannaiset, joissa X merkitsee - happea tai rikkiä, R merkitsee C3-C5-alkyyliä, rengas A on monosubstituoitu 7-, 8- tai 9-asemassa hydroksi, C^-Cy-alka-• - noyylioksilla, bentsoyylioksilla tai pyridyylikarbonyyliok silla tai rengas A on disubstituoitu 7,8-, 7,9- tai 8,9-asemassa, jolloin toinen substituentti on hydroksi ja toinen hydroksi tai halogeeni, ja niiden farmaseuttisesti käyttö- li 11 83652 kelpoiset suolat.
Etusijalla ovat myös kaavan II mukaiset yhdisteet, etenkin niiden 4a,lOb-trans-rengasliitännän sisältävät isomeerit, joissa X merkitsee happea, R merkitsee n-propyyliä, n-butyyliä tai n-pentyyliä ja rengas A on substituoitu 7-, 8-tai 9-asemassa hydroksilla, C-L-C-y-alkanoyylioksilla, bentso-yylioksilla, nikotinoyylioksilla tai hydroksimetyylillä, ja niiden farmaseuttisesti sopivat suolat.
Etusijalla ovat myös kaavan II mukaiset yhdisteet, etenkin niiden 4a,lOb-trans-rengasliitännän omaavat isomeerit, joissa X merkitsee happea, R merkitsee n-propyyliä tai n-butyyliä, rengas A on substituoitu 7-, 8- tai 9-asemassa hydroksilla, C^-C7-alkanoyylioksilla, bentsoyylioksilla tai nikotinoyylioksilla ja niiden farmaseuttisesti sopivat suolat.
Etenkin etusijalla ovat kaavan II mukaiset yhdisteet, etenkin niiden 4a,lOb-trans-rengasliitännän omaavat isomeerit, joissa X merkitsee happea, rengas A on monosubstituoitu 7- tai 9-asemassa hydroksilla, C1-C7-alkanoyylioksilla, bentsoyylioksilla tai nikotinoyylioksilla ja R merkitsee n-propyyliä tai n-butyyliä, ja niiden farmaseuttisesti sopivat suolat.
Eräs toinen keksinnön edullinen sovellutusmuoto koskee kaavan II mukaisia yhdisteitä, etenkin niiden 4a,10b-trans-rengasliitännän omaavia isomeerejä, joissa X merkitsee happea, R merkitsee metyyliä, etyyliä tai n-propyyliä ja rengas A on monosubstituoitu 7- tai 10-asemassa hydoksilla, C-l-C-j-alkoksilla, Cj^-C-y-alkanoyylioksilla, bentsoyylioksilla tai nikotinoyylioksilla, tai joissa rengas A on disubstituoitu etenkin 7,8-, 7,10- tai 8,10-asemassa, jolloin toinen subs-tituentti on hydroksi tai C^-C-y-alkoks i ja toinen on C^-C-j-alkyyli tai halogeeni, ja niiden farmaseuttisesti sopivia suoloja.
Edelleen etusijalla ovat kaavan II mukaiset yhdisteet, etenkin 4a,lOb-trans-rengasliitännän omaavat isomeerit, joissa X merkitsee happea, R merkitsee metyyliä tai n-propyyliä 12 83652 ja rengas A on monosubstituoitu 7- tai 10~asemassa hydrok-silla, C-j^-C-y-alkoksilla tai bentsoyylioksilla tai joissa rengas A on disubstituoitu etenkin 7,8-, 7,10- tai 8,10-ase-massa, jolloin toinen substituentti on hydroksi tai C^-C-j-alkoksi ja toinen on C^-Cy-alkyyli tai halogeeni, ja niiden farmaseuttisesti sopivat suolat.
Kaavojen I, Ia ja Ib mukaiset yhdisteet valmistetaan käyttämällä tavanomaisia kemiallisia menetelmiä, esim. siten, että
a) kaavan IV
,X
/\A/-r (iv) i A il j]v s./ VN*· mukainen yhdiste, jossa katkoviivat osoittavat yhden, kahden tai kolmen kumuloitumattoman kaksoissidoksen aseman, tähteellä X, renkaan A mahdollisilla substituenteilla, tähteillä R ja R^-R5 on edellä määritelty merkitys, edellyttäen, että tähteet R4 ja R5 ovat läsnä vain kun hiiliatomit, joihin ne ovat sitoutuneet, eivät liity kaksoissidokseen, pelkistetään sopivalla pelkistysaineella, tai • b) kaavan v . R M·. 1-R (V) / \ / Yv/
] a i [Y
i: VVV
mukainen yhdiste, jossa katkoviiva osoittaa mahdollisesti esiintyvän kaksoissidoksen aseman, tähteellä X, renkaan A
li i3 83652 mahdollisilla substituenteilla, tähteillä R ja r!-R5 on edellä määritelty merkitys, edellyttäen, että tähteet R4 ja R^ ovat läsnä vain kun hiiliatomit, joihin ne ovat sitoutuneet, eivät liity kaksoissidokseen, ja missä Y1 merkitsee oksoa tai suojattua oksoa, tai jossa Y1 merkitsee eetteröi-tyä, esteröityä tai vapaata hydroksia yhdessä vedyn kanssa, käsitellään sopivalla pelkistysaineella ja/tai eliminointi-reagenssilla, tai
c) kaavan VI
R.I> s ^ N/*
I A 1 IV
w> mukainen yhdiste, jossa tähteellä X, renkaan A mahdollisilla substituenteilla, tähteillä R ja R1-R5 on edellä määritelty merkitys, ja jossa yksi tähteistä Y2, Y3 ja Y4 merkitsee ok-soa tai suojattua oksoa, jota seuraa tai on seuraamatta kon-jugoitu endosyklinen hiili-hiili-kaksoissidos, tai siinä ta-
O
pauksessa, että YJ merkitsee oksoa tai suojattua oksoa, sitä seuraa myös 1,10b- tai 4a,10b-kaksoissidos, ja jossa jäljelle jäävistä tähteistä Y2-Y4, riippuen siitä, onko muita hiili-hiili-kaksoissidoksia läsnä, Y2 ja Y3 merkitsevät yhtä tai kahta tähdettä, jotka ovat tähde R1, tähde R2 ja vety, ja/tai Y4 merkitsee tähdettä R3 ja vetyä, pelkistetään sopivalla pelkistysaineella, tai d) kaavan Vili 14 83652
Ri κ ,. R M i-R6 (Vili)
/ \ / \/ ί A II IV
\/v ^ mukainen yhdiste, missä kaavassa tähteellä X, renkaan A mahdollisilla substituenteilla ja tähteillä R1-R5 on edellä määritelty merkitys, ja R6 merkitsee C2-C7-alkyyliä, jossa on tyydyttymätön lisäsidos, C^-C^-alkanoyyliä tai bentsoyy-liä, pelkistetään sopivalla pelkistysaineella, tai
e) kaavan XI
*>\ , «Ui /VV <XI) t a n ! \/Vv mukainen yhdiste, jossa katkoviiva osoittaa mahdollisesti esiintyvän kaksoissidoksen aseman, tähteellä X, renkaan A mahdollisilla substituenteilla, tähteillä R1, R3 ja R5 on edellä määritelty merkitys, ja jossa toinen tähteistä Z1 ja Z2 merkitsee oksoa tai reaktiivista esteröityä hydroksia W yhdessä vedyn kanssa, ja toinen tähteistä Z ja Z^ merkitsee ryhmää -NHR yhdessä vedyn kanssa, edellyttäen, että R5 on läsnä vain, kun katkoviivoin esitetyssä asemassa esiintyy . . yksinkertainen sidos, syklisoidaan ja saatu tuote pelkiste tään haluttaessa, ja siten, että nämä menetelmät suoritetaan tarvittaessa suojaamalla väliaikaisesti reaktiokykyiset funktionaaliset ryhmät, joiden reaktiivisuus voisi vaikuttaa häiritsevästi, ja sitten eristetään saatu kaavan I mukainen li is 83652 yhdiste, tai 1,2- tai 1,lOb-dehydrojohdannainen vastaavan suojaryhmälohkaisun jälkeen ja haluttaessa muunnetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste tai 1,2- tai 1,10b-dehydrojohdannainen toiseksi keksinnön mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai haluttaessa muunnetaan saatu vapaa yhdiste suolaksi tai saatu suola vastaavaksi vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi ja/tai haluttaessa erotetaan saatu isomeerien tai rasemaattien seos yksittäisiksi isomeereiksi tai rasemaa-teiksi ja/tai haluttaessa erotetaan saatu rasemaatti optisiksi antipodeiksi.
Edellä esitetyssä menetelmässä esiintyvä reaktiivinen esteröity hydroksiryhmä W on vahvalla hapolla esteröity hyd-roksi, etenkin vahvalla epäorgaanisella hapolla, kuten halo-geenivetyhapolla, etenkin kloorivetyhapolla, bromivetyhapol-la tai jodivetyhapolla, edelleen rikkihapolla tai vahvalla orgaanisella hapolla, etenkin vahvalla orgaanisella sulfoni-hapolla, kuten alifaattisella tai aromaattisella sulfoniha-polla, esim. metaanisulfonihapolla, 4-metyylifenyylisulfoni-hapolla tai 4-bromifenyylisulfonihapolla esteröity hydroksi. Vastaava reaktiivinen esteröity hydroksi w on etenkin halogeeni, kuten kloori, bromi tai jodi, tai alifaattisesti tai aromaattisesti substituoitu sulfonyylioksi, esim. fenyyli-sulfonyylioksi tai 4-me- ie 83652 tyylifenyylisulfonyylioksi (tosyylioksi).
Lähtöyhdisteissä ja niiden välituotteissa, jotka muunnetaan edellä esitetyllä tavalla keksinnön mukaisiksi yhdisteiksi, esiintyvät funktionaaliset ryhmät, kuten karbonyyli- (for-5 myyli tai keto), karboksi-, amino-, hydroksi- ja merkaptoryhmät on suojattu mahdollisesti tavanomaisilla suojaryhmillä, jotka ovat tavanomaisia preparatiivisessa orgaanisessa kemiassa. Suojattuja karbonyyli-, karboksi-, amino-, hydroksi- ja merkaptoryhmiä ovat sellaiset, jotka voidaan muuntaa miedois-10 sa olosuhteissa vastaaviksi vapaiksi ryhmiksi ilman, että molekyylin runkoa hajotetaan tai tapahtuu muita ei-toivottuja sivureaktioita.
Syynä siihen, että suojaryhmiä liitetään, on se, että on vältettävä funktionaalisten ryhmien ei-toivotut reaktiot läh-15 töaineiden kanssa ja kulloinkin vallitsevissa reaktio-olosuhteissa. Tarvitaanko määrättyä reaktiota varten suojaryhmiä ja minkälaisia, on ammattimiehelle tunnettua. Se riippuu suojattavan funktionaalisen ryhmän laadusta sekä molekyylin rakenteesta ja stabiiliudesta, joka sisältää tämän substituentin, 20 ja reaktio-olosuhteista.
Tunnettuja suojaryhmiä, jotka täyttävät nämä vaatimukset, sekä niiden liitäntää ja lohkaisua on esitetty esimerkiksi seu-raavissa julkaisuissa J.F.W. McOmien, "Protective Groups in Organic Chemistry", Ple-25 num press, London, New York 1973; T.W.Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley,
New York 1981; "The Peptides", Voi. I, Schroeder ja Liibke, Academic Press, London, New York 1965; 30 Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", Vol. 15/1,
Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
Menetelmä a) suoritetaan tekniikan tasosta tunnettujen kaksoissidosten pelkistysmenetelmien mukaisesti, esim. kaavan IV mukaisten yhdisteiden kohdalla, joissa X merkitsee happea, 35 vedyn avulla hydrausolosuhteissa, etenkin katalysaattorin, kuten palladiumhiilen läsnäollessa tai kun pelkistettävä yhdiste on enamiini, pelkistysaineen, kuten natriumsyaaniboori- il 17 83652 hydridin avulla tunnetuissa olosuhteissa, huoneen lämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa polaarisessa liuottimessa, kuten isopropanolissa.
Myös kaavojen IV-XIII mukaiset lähtöyhdisteet voidaan 5 valmistaa käyttämällä yleisesti tunnettuja menetelmiä.
Siten esim. kaavan IV mukainen lähtöyhdiste, jossa R merkitsee mono- tai di-C-L-C-j-alkyylikarbamoyyliä, voidaan valmistaa syklisoimalla kaavan XIV mukainen yhdiste R1' ./< /\ /\ /'R <XIV> L* I 1 \./ v v 10 jossa tähteellä X, renkaan A mahdollisilla substituenteilla, tähteillä R, R2 ja R3 on edellä määritelty merkitys ja jossa R1' merkitsee mono- tai di-C-^-C-j-alkyylikarbamoyyliä, esimerkiksi kuumentamalla inertissä liuottimessa, kuten toluee-nissa. Tällä tavalla saadaan trisyklinen tuote, kaavan IV 15 mukainen 4a,lOb-dehydro-johdannainen, kuten edellä on määritelty .
Kaavan XVI mukaiset lähtöyhdisteet voidaan valmistaa in situ siten, että kondensoidaan sopivasti substituoituja 2H-(l)-bentsopyran-3-oneja sopivasti substituoitujen a-(aminometyyli)-20 akryylihappoyhdisteiden kanssa. 2H-(1)-bentsopyran-3-onit (kro-man-3-onit) ovat jo tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tunnetulla tavalla, esim. julkaisun J.Chem.Soc. 1610 (1948) mukaisesti. Tiokroman-3-onien valmistus on esitetty vastaavalla tavalla, vrt. esim. J.Org.Chem. 34^, 1 566 (1969).
25 Myös kaavan Ia ja Ib mukaiset yhdisteet ovat menetelmän a) lähtöaineita.
Menetelmä b) käsittää esim. pelkistyksen alkoholiksi ja/ tai eliminointivaiheen kaavan Ia mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi. Se voidaan suorittaa esim. hydrauksen avulla, kuten is 83652
Adams-katalysaattorilla etikkahapossa, tai käsittelemällä kompleksilla metallihydridi-pelkistysaineella, kuten litium-aluminiumhydridillä pyridiinissä, tetrahydrofuraanissa tai eetterissä, tai natriumboorihydridillä metanolissa.
5 Kaavan V mukaiset yhdisteet, joissa X ja Y1 merkitsevät happea ja joissa katkoviivoin esitetyssä asemassa esiintyy kaksoissidos, voidaan myös ensin pelkistää esim. metallihyd-ridillä, kuten litiumaluminiumhydridillä pyridiinissä selektiivisesti vastaavaksi 4a,1Ob-dihydro-johdannaiseksi, muuntaa 10 se sitten tioketaaliksi ja poistaa rikki esim. Raney-nikkelillä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, etenkin sellaiset, joissa X merkitsee rikkiä, voidaan saada myös kaavan V mukaisista yh- disteistä, joissa Y esiintyy tioketaalilla suojattuna oksona, esim. poistamalla rikki Raney-nikkelillä alkoholissa lämmittäen. 15 Kaavan V mukaiset lähtöyhdisteet, joissa X ja Y^ merkit sevät happea ja joissa katkoviivoin esitetyssä asemassa esiintyy kaksoissidos, voidaan valmistaa kondensoiamalla mahdollisesti substituoitu 2H-(1)-bentsopyran-3-oni (kroman-3-oni) esimerkiksi mahdollisesti substituoidun 3-aminopropionihapon, jon-20 ka karboksiryhmä esiintyy suojattuna, esim. 3-aminopropionihapon mahdollisesti substituoidun _^-alkyyliesterin kanssa, esim. orgaanisen hapon, kuten trifluorietikkahapon läsnäollessa inertissä liuottimessa, kuten tolueenissa.
Vastaavat kaavan V mukaiset yhdisteet pelkistetään pel-25 kistysaineella, kuten kompleksilla metallihydridillä, esim. litiumaluminiumhydridillä liuottimessa, kuten pyridiinissä, dietyylieetterissä ja tetrahydrofuraanissa kaavan V mukaiseksi alkoholiksi, jossa Y merkitsee hydroksia yhdessä vedyn kanssa 5 ja R merkitsee vetyä. Veden lohkaisu tavanomaisella tavalla 30 tuottaa vastaavan kaavan Ia ja/tai Ib mukaisen yhdisteen käytetyistä reaktio-olosuhteista riippuen. Esimerkiksi veden eliminointi fosforioksikloridilla tai mineraalihapolla tuottaa : ensisijassa kaavan Ia mukaisia yhdisteitä. Kaavan Ia tai Ib mukaiset yhdisteet, joissa X merkitsee rikkiä, voidaan saada •35 vastaavalla tavalla lähdettäessä vastaavista tiokroman-3-oneis-ta.
Menetelmä c) koskee ensimmäisessä sovellutusmuodossa
II
4 19 83652 kaavan VI mukaisten yhdisteiden pelkistystä, joissa Y merkitsee oksoa tai suojattua oksoa, etenkin oksoa, jota seuraa tai 2 3
on seuraamatta 4a,1Ob-kaksoissidos ja jossa tähteet Y ja Y
1 2 tarkoittavat yhtä tai kahta seuraavista: tähde R , tähde R 5 ja vety.
Tämä menetelmä suoritetaan mieluimmin käyttämällä pel-kistysaineena yksinkertaista tai kompleksimetallihydridiä, edullisesti Lewis-hapon läsnäollessa, esim. litiumaluminium-hydridillä tai natriumboorihydridillä booritrifluoridin tai 10 aluminiumkloridin läsnäollessa.
Vastaavat kaavan VI mukaiset lähtöyhdisteet, esim. sellaiset, joissa on 4a,1Ob-kaksoissidos, voidaan valmistaa kon-densoimalla mahdollisesti substituoitu fenoli (tai tiofenoli) 3-piperidoni-2-karboksyylihapon C1_^-alkyyliesterin kanssa vah-15 van vedettömän hapon, esim. rikkihapon läsnäollessa.
Eräs toinen sovellutusmuoto koskee kaavan VI mukaisten yhdisteiden pelkistystä, joissa Y merkitsee oksoa tai suojattua oksoa, etenkin okso, jota seuraa tai on seuraamatta 1,2-, 1,10b- tai 4a,1Ob-kaksoissidos, ja joissa tähde Y tarkoittaa 12 4
• 20 yhtä tai kahta seuraavista: tähde R , tähde R ja vety, ja Y
3 2 merkitsee tähdettä R ja vetyä. Merkitseekö Y yhtä tai kahta monovalenttista tähdettä, riippuu siitä, esiintykö 1,2-kaksois-sidos.
Tämä menetelmä c) suoritetaan etenkin pelkistämällä yk-.25 sinkertaisella tai kompleksilla hydridi-pelkistysaineella, joka on tunnettu amidiryhmien pelkistyksestä, esim. litiumalu-miniumhydridillä tai boraanilla inertissä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa tai dietyylieetterissä, mieluimmin huoneen lämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa. Kun kysymyk-. 3.0 sessä on kaavan VI mukainen yhdiste, voidaan hiili-hiili-kak-soissidos pelkistää samanaikaisesti. Kun toisaalta on pelkistettävä hiili-hiili-kaksoissidos tämän jälkeen, se voi tapahtua edellä menetelmän a) yhteydessä esitetyllä tavalla.
Tällaiset kaavan VI mukaiset lähtöyhdisteet, esim. sel- 3 35 laiset, joissa Y merkitsee oksoa, ja joissa on 4a,1Ob-kaksoissidos, voidaan valmistaa kondensoimalla mahdollisesti substi-tuoidun kroman-3-onin tai tiokroman-3-onin enamiinijohdannai- 20 83652 nen sopivasti substituoidun akryyliamidin kanssa, esim. julkaisun J.Med.Chem. 19, 987 (1976) mukaisesti.
Eräässä kolmannessa sovellutusmuodossa menetelmä c) koskee kaavan VI mukaisten yhdisteiden pelkistystä, joissa Y2 merkitsee oksoa tai suojattua oksoa, suojatun okson ollessa kyseessä, etenkin tioketaalina suojattua oksoa, jota seuraa tai on seuraamatta 1,10b-kaksoissidos, ja jossa tähde Y3 tarkoittaa kahta seuraavista: tähde R1, tähde R2 ja vety, ja Y4 merkitsee tähdettä R3 ja vetyä.
Tämä menetelmä suoritetaan menetelmän b) yhteydessä esitetyllä tavalla. Vastaavat kaavan VI mukaiset lähtöyhdisteet voidaan valmistaa kondensoimalla esim. mahdollisesti substi-tuoitu 3-halogeeni-kroman-4-oni (tai tiokroman-4-oni) sopivasti substituoidun ja (esim. ketaalina) suojatun 1-amino-propanonin kanssa, vapauttamalla tämän jälkeen karbonyyli-ryhmä ja sykiisoimalla yleisellä menetelmätavalla, joka on esitetty julkaisussa J.Org.Chem. £4, 1108 (1979). Tämä menetelmä johtaa vastaaviin kaavan vi mukaisiin yhdisteisiin, joissa on 1,10b-kaksoissidos.
Menetelmä d) käsittää toisaalta kaavan VIII mukaisen yhdisteen pelkistyksen, jossa R^ merkitsee C2-C7-alkenyyliä tai C2-C7-alkynyyliä, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R merkitsee C2-C7-alkyyliä.
. . Tämän menetelmän mukainen pelkistys suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. hydraamalla katalyyttisesti katalysaattorin, kuten platinan, palladiumin tai nikkelin läsnäollessa polaarisessa liuottimessa atmosfäärisessä tai korotetussa paineessa, huoneen lämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa .
Vastaavan kaavan VIII mukaiset lähtöyhdisteet voidaan valmistaa esim. siten, että kaavan I, II tai III mukainen yhdiste, jossa R merkitsee vetyä, käsitellään esimerkiksi • ; C2-C7-alkynyyli tai -alkenyylihalogenidilla, kuten propar- gyylibromidilla, allyylibromidilla, allyylikloridilla, kro-: tyylibromidilla ja vastaavilla.
li 2i 83652
Menetelmä d) käsittää toisaalta kaavan VIII mukaisen yhdisteen pelkistyksen, jossa merkitsee C1-C7-alkanoyyliä tai bentsoyyliä. Tämä pelkistys voidaan suorittaa menetelmän c) yhteydessä esitetyllä tavalla, siinä tapauksessa, jolloin Y3 merkitsee oksoa tai suojattua oksoa.
Menetelmä e) suoritetaan siinä tapauksessa, että Z1 tai Λ Z merkitsee oksoa, pelkistävän N-alkyloinnin avulla sinänsä tunnetulla tavalla, esim. katalyyttisen hydrauksen avulla vedyllä katalysaattoreina käytettävien platinan, palladiumin tai nikkelin läsnäollessa, tai pelkistysaineilla, kuten yksinkertaisilla tai komplekseilla kevytmetallihydrideillä, etenkin alkalimetallisyaaniboorihydridillä, kuten natrium-syaaniboorihydridillä. Pelkistävä aminointi alkalimetalli-syaaniboorihydridillä suoritetaan mieluimmin inertissä liuot-timessa, kuten metanolissa tai asetonitriilissä, etenkin hapon, kuten suolahapon tai jääetikan läsnäollessa ja sitä käytetään edullisesti silloin, kun lähtöaineessa esiintyy kaksoissidos.
Menetelmä e) suoritetaan siinä tapauksessa, että Z1 tai
O
Z merkitsee esteröityä hydroksia W yhdessä vedyn kanssa, emäksen, kuten trietyyliamiinin tai kaliumkarbonaatin avulla tai ilman sitä inertissä liuottimessa, kuten on tekniikan tasolla tavanomaista N-alkylointien yhteydessä.
. . Kaavan XI mukaiset lähtöyhdisteet, esim. sellaiset, jois sa Z2 merkitsee oksoa, voidaan valmistaa alkyloimalla mahdollisesti substituoidun kroman-3-onin tai tiokroman-3-onin enamiinijohdannainen sopivasti substituoidun reaktiivisen 3-(esteröity hydroksi)-propyyliamiini-johdannaisen, esim. mahdollisesti substituoidun 3-halogeenipropyyliamiinin kanssa. Nämä yhdisteet voidaan tällöin pelkistää ja muuntaa vastaaviksi kaavan XI mukaisiksi yhdisteiksi, joissa Z2 merkitsee reaktiivista esteröityä hydroksia yhdessä vedyn kanssa.
Vaihtoehtoisesti mahdollisesti substituoidut 4-(3-amino-propyyli)-2H-[1]-bentsopyraani tai -bentsotiopyraani voidaan 22 83652 käsitellä halogeenilla, etenkin bromilla inertissä liuotti-messa, kuten etikkaesterissä n. 0-100 °C:n lämpötilassa, sitten emäksellä, edullisesti tertiäärisellä amiinilla, kuten trietyyliamiinilla tai pyridiinillä. Näin saadaan kaavan XI mukainen yhdiste, jossa on 1,10b-kaksoissidos ja jossa Z2 merkitsee halogeenia yhdessä vedyn kanssa ja joka sitten muunnetaan mieluimmin in situ kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.
Tämän halogenoinnin lähtöyhdisteet voidaan valmistaa syk-lisoimalla esimerkiksi N-asyyli-6-(mahdollisesti substituoi-tu fenoksi)-4-heksinyyliamiini, esim. l-ftaali-imido-6-(mahdollisesti substituoitu fenoksi)-4-heksynyyliamiini orgaanisen emäksen, kuten dietyylianiliinin läsnäollessa polaarisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa tai N-metyy-lipyrrolidonissa, mieluimmin korotetussa lämpötilassa, etenkin 150-250 °C:n alueella siten, että lohkaistaan tämän jälkeen aminosuojaryhmä, esim. hydratsiinilla, kun aminoryhmä esiintyy ftaali-imido-ryhmänä. Tällä tavalla saadaan mahdollisesti substituoitu 4-(3-aminopropyyli)-2H-[1]-bentsopyraa-ni.
Tarvittava 4-heksynyyliamiini-johdannainen voidaan saada esim. siten, että mahdollisesti substituoitu fenyylipropar-gyylieetteri käsitellään 1,3-dihydroksipropaanin reaktiivisella johdannaisella, esim. 3-bromi-l-klooripropaanilla vah-. , van emäksen, kuten butyylilitiumin läsnäollessa ja tämän jäl keen lisätään ammoniakin johdannainen, kuten kaliumftaali-imidi. Kaavan XI mukaiset yhdisteet, joissa X merkitsee rikkiä, voidaan valmistaa vastaavalla tavalla lähtemällä vastaavasti N-asyyli-6-(mahdollisesti substituoitu fenyylitio)- 4-heksynyyliamiinista.
· Kaavan XI mukaisten lähtöyhdisteiden valmistamiseksi, joissa Z1 mekritsee oksoa, kondensoidaan sopivasti substituoitu kroman-3-oni tai tiokroman-3-oni ensin emäksisissä olo-• ; suhteissa esim. asetaalina suojatun 3-halogeenisubstituoidun propionialdehydin kanssa. Saatu tuote saatetaan pelkistävän ‘ aminoinnin olosuhteissa reagoimaan ammoniakin, C^-C-^-alkyy- li 23 83652 liamiinin tai bentsyyliamiinin kanssa ja suojaryhmä lohkaistaan happokäsittelyllä.
Kaavan XI mukaiset lähtöyhdisteet, joissa Z1 merkitsee reaktiivista esteröityä hydroksia, voidaan valmistaa siten, että ensin alkyloidaan mahdolliseti substituoidun kroman-3-onin tai tiokroman-3-onin enamiinijohdannainen esim. 1,3-di-hydroksipropaanin reaktiivisella esteröidyllä johdannaisella, kuten l-bromi-3-klooripropaanilla ja saatu substituoitu kroman-3-oni tai tiokroman-3-oni alkyloidaan pelkistävästi ammoniakilla, C1-C7-alkyyliamiinilla tai bentsyyliamiinilla.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet, jotka on valmistettu esim. jonkin edellä mainitun menetelmän mukaisesti, voidaan muuntaa toisikseen sinänsä tunnetulla tavalla ja kuten seuraavassa vielä lähemmin esitetään.
Kaavan Ia ja Ib mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa tekniikan tasosta kaksoissidosten tyydyttämisen yhteydestä tunnetulla tavalla kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi esim. hyd-raamalla katalyyttisesti, kuten vedyllä hydrauskatalysaatto-rin, kuten palladiumin läsnäollessa polaarisessa liuottimes-sa, kuten etanolissa, atmosfäärisessä tai korotetussa paineessa. Tällaisten hiili-hiili-kaksoissidoksen tyydytys voidaan saada aikaan myös metallipelkistyksellä alkalimetallil-la, kuten esim. natriumilla polaarisesa liuottimessa, kuten ammoniakissa tai tetrahydrofuraanissa tekniikan tasolla tunnetuissa olosuhteissa eri esimerkeissä esitetyllä tavalla.
Kaavan Ia mukaiset yhdisteet, etenkin sellaiset, joissa R merkisee C^-C-j-alkyyliä, voidaan muuntaa käsittelemällä vahvalla emäksellä, esim. butyylilitiumilla ja tämän jälkeen C-L-C-y-alkanolin reaktiivisella esterillä, esim. C^-C-y-alkyy-lihalogenidilla kaavan Ib mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R5 merkitsee C^-C^-alkyyliä.
Kaavan Ia mukaisen yhdisteen käsittely vahvalla emäksellä, kuten butyylilitiumilla, tämän jälkeen hiilihapon reaktiivisella johdannaisella, esim. alkalimetallisyanaatilla tai C^-C-y-alkyli-isosyanaatilla ja sitten haluttaessa hydro- 24 83652 lysoimalla tai N-alkyloimalla saatu tuote tuotaa kaavan Ia mukaisia yhdisteitä, joissa R1 on sidottu C-2-hiiliatomiin ja merkitsee esimerkiksi mono- tai di-Cj^-Cy-alkyylikarbamo-yyliä. Nämä yhdisteet voidaan muuntaa myös tässä esitettyjen menetelmien mukaisesti vastaaviksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi .
Kaavojen I, Ia tai Ib mukaiset yhdisteet, joissa R merkitsee vetyä, voidaan muuntaa saattamalla ne reagoimaan reaktiivisen esteröidyn C2-C7-alkanolin tai bentsyylialkoholin, esim. halogenidin kanssa kaavojen I, Ia tai Ib mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R merkitsee C^-C-j-alkyyliä tai bentsyy-liä. Tällöin kaavan I, Ia tai Ib mukaiset yhdisteet eristetään mieluimmin happoadditiosuoloina. Tämä reaktio voidaan saada aikaan myös alkyloimalla pelkistävästi, esim. formaldehydillä ja muurahaishapolla, jolloin saadaan vastaava yhdiste, jossa R merkitsee metyyliä, tai C1-C7-alkyyli-kar-boksaldehydillä tai bentsaldehydillä pelkistysaineen, kuten natriumsyaaniboorihydridin läsnäollessa.
Kaavojen I, Ia tai Ib mukaiset yhdisteet, joissa R mer-kitsee C^-C^-alkyyliä, etenkin metyyliä, voidaan muuntaa katalyyttisen ilmahapetuksen avulla kaavojen I, Ia tai Ib mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R merkitsee vetyä, esim. palladium-hiilellä, jolloin liuottimena käytetään alkoholia, ku-. . ten metanolia, mieluimmin huoneen lämpötilassa. Vastaavat yhdisteet voidaan saattaa reagoimaan myös halogeenihiilihap-po-C^-C-y-alkyyliestereiden, esim. kloorihiilihappoetyylies-terin kanssa, jolloin saadaan N-asyyliyhdisteitä, jotka voidaan puolestaan hydrolysoida substituoimattomiksi yhdisteiksi, joissa R merkitsee vetyä, esim. emäksellä, kuten alkali-metallihydroksidilla, esim. natriumhydroksidin vesipitoisella tai vesipitois-alkoholisella liuoksella.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R merkitsee metyyliä, voidaan saada saattamalla vastaavat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R merkitsee vetyä, reagoimaan halogeenihiili-happo-C^-C-y-alkyyli- tai -fenyyli-Cj-C-j-alkyyliesterin, ku- il 25 83652 ten kloorihiilihappoetyyliesterin kanssa. Näin saadaan ensin kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R merkitsee C^-C-y-al-koksikarbonyyliä tai fenyyli-C1-C7-alkoksikarbonyyliä, ja sitten nämä asyylijohdannaiset pelkistetään yksinkertaisilla tai komplekseilla kevytmetallihydrideillä, kuten litiumalu-miniumhydridillä, natrium-tri-tert.-butoksi- tai bis-(metok-sietoksi)-aluminiumhydridillä.
Kaavojen I, Ia tai Ib mukaiset yhdisteet, joissa rengas A on substituoitu esimerkiksi C1-C7-alkanoyylioksilla, bent-soyylioksilla tai pyridyylikarbonyylioksilla, voidaan muuntaa hydrolysoimalla esim. vesipitoisella hapolla, kuten suolahapolla, tai vesipitoisella alkalilla, kuten litium- tai natriumhydroksidilla, kaavan I, Ia tai Ib mukaisiksi yhdisteiksi, joissa rengas A on substituoitu hydroksilla.
Päinvastoin kaavan I, Ia tai Ib mukaiset yhdisteet, joissa esim. rengas A on substituoitu hydroksilla, voidaan muuntaa kaavan I, Ia tai Ib mukaisiksi yhdisteiksi, joissa rengas A on substituoitu C1-C7-alkanoyylioksilla, bentsoyyliok-silla tai pyridyylikarbonyylioksilla, siten, että ensiksi mainitut kondensoidaan vastaavan karboksyylihapon tai sen reakiivisen johdannaisen kanssa asylointien (esteröintien) yhteydessä sinänsä tunnetulla tavalla.
Kaavojen I, Ia ja Ib mukaisten yhdisteiden muunto, joissa rengas A on substituoitu C^-C-y-alkoksilla, kaavan I, Ia tai Ib mukaisiksi yhdisteiksi, joissa rengas A on substituoitu hydroksilla, suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. mineraalihapolla, kuten jodivetyhapolla, tai mieluimmin yhdisteiden yhteydessä, joissa C^-C'y-alkoksi merkitsee metoksia, booritribromidilla dikloorimetaanissa tai natrium-tai litiumdifenyylifosfidillä tetrahydrofuraanissa.
Kaavojen I, Ia tai Ib mukaisten yhdisteiden muunto, joissa rengas A on substituoitu mahdollisesti substituoidulla bentsyylioksilla, kaavan I, Ia tai Ib mukaisiksi yhdisteiksi, joissa rengas A on substituoitu hydroksilla, suoritetaan mieluimmin hydrogenolyysin avulla käyttämällä vetyä kataly- 26 83652 saattorin, esim. palladiumin läsnäollessa.
Kaavan I, Ia tai Ib mukaiset yhdisteet, joissa R merkitsee bentsyyliä, voidaan saattaa reagoimaan esim. vedyn kanssa hydrauskatalysaattorin, kuten palladium-hiilen läsnäollessa vastaaviksi yhdisteiksi, joissa R merkitsee vetyä.
Tyydyttymättömät yhdisteet, joissa on alkenyyli- tai al-kynyylitähde, voidaan pelkistää samoin katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä. Näin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä tai välituotteita, joissa on vastaava alkyylitähde.
Edellä mainittujen reaktioiden yhteydessä voi olla, kuten jo mainittiin, edullista suojata mahdollisesti reaktiiviset substitutentit, kuten amino, karboksi tai hydroksi, tai muut häiritsevät substituentit sopivalla tavalla. Tällöin käytetään sinänsä tunnettuja suojaryhmätekniikkoja, kuten esim. myöhemmin on esitetty, sivureaktioiden välttämiseksi siten, että tällaiset substituentit suojataan ennen haluttua reaktiota ja tämän jälkeen lohkaistaan tarvittaessa jälleen suojaryhmät haluttujen yhdisteiden, esim. kaavan I mukaisten yhdisteiden tai myös välituotteiden saamiseksi.
Näin vapaa aminoryhmä, joka sisältää vähintään yhden vetyatomin typessä, voidaan suojata helposti lohkaistavan amidin muodossa, esim. asyylijohdannaisena, kuten bentsyyli-oksikarbonyyli- tai tert.-butoksikarbonyyli-yhdisteenä tai . . millä tahansa muulla helposti lohkaistavalla N-suojaryhmällä.
Karboksiryhmä voidaan suojata helposti lohkaistavan esterin muodossa, esim. bentsyyli- tai tert.-butyyliesterinä, tai sellaisena, jotka käytetään muutoin tavallisesti.
Hydroksiryhmä voi esiintyä esterinä suojattuna, esim. asyylijohdannaisena, kuten C^-Cy-alkanoyyli-, bentsyylioksi-karbonyyli- tai C^-C-y-alkoksikarbonyyliesterinä. Edelleen tällainen hydroksiryhmä voidaan suojata eetterinä, esim. 2-tetrahydropyranyyli- tai bentsyylieetterinä.
Saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä tai välituotteessa, jossa yksi tai useampi funktionaalinen ryhmä on suojattu, tällaiset suojatut funktionaaliset ryhmät, esim. ami- I! 27 8 3 6 5 2 no-, hydroksi- tai karboksiryhmät vapautetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. solvolyysin, etenkin happamen hydro-lyysin, tai pelkistyksen, etenkin hydrauksen avulla.
Edellä mainitut reaktiot suoritetaan vakiomenetelmien mukaisesti, ilman laimentimia tai laimentimien läsnäollessa, mieluimmin sellaisten, jotka ovat inerttejä lähtöaineiden suhteen ja pystyvät liuottamaan nämä, katalysaattoreiden, kondensointiaineiden tai muiden aineiden läsnäollessa ja/tai suojakaasun atmosfäärissä, alhaisissa lämpötiloissa, huoneen lämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa, etenkin käytetyn liuottimen kiehumispisteen alueella, atmosfäärisessä tai korotetussa paineessa.
Keksintö käsittää edelleen mainittujen menetelmien jokaisen muunnelman, jonka mukaisesti välituotetta, joka voidaan eristää jossakin vaiheessa, käytetään lähtöaineena ja suoritetaan sillä muut reaktiovaiheet tai jonka mukaisesti lähtöaineet muodostetaan reaktio-olosuhteissa tai joissa lähtöaineet käytetään suolojensa muodossa tai optisesti puhtaina antipodeina. Aina kun on toivottavaa, suojataan ennen esitettyjen menetelmien suorittamista mahdollisesti häiritsevät reaktiiviset funktionaaliset ryhmät sopivalla tavalla, kuten edellä ja esimerkeissä on esitetty.
Mieluimmin näissä reaktioissa kätyetään sellaisia lähtöaineita, jotka johtavat edellä edullisina esitettyjen yhdisteiden muodostukseen.
Riippuen lähtöaineiden ja menetelmien valinnasta voidaan uudet yhdisteet valmistaa jonkin mahdollisen isomeerin muodossa tai isomeeriseoksena, esim. puhtaina geometrisinä isomeereinä (cis tai trans), puhtaina optisina isomeereinä (antipodeina) tai optisten isomeerien seoksena, kuten rasemaat-teina tai geometristen isomeerien seoksina.
Kaavan I, II tai III mukaiset yhdisteet, joissa on trans-4a,lOb-rengasliitäntä, voidaan valmistaa kaavan I, II tai III mukaisista yhdisteitä, joissa on cis-4a,lOb-rengaslii-täntä, siten, että ne käsitellään vahvalla emäksellä, kuten 28 83652 kalium-tert.-butylaatilla ei-vesipitoisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa tai haluttaessa erotetaan trans-liitetty yhdiste isomeerien seoksesta esim. kromatografiällä tai kiteyttämällä.
Saadut kaavan I, Ia tai Ib mukaisten yhdisteiden tai niiden välituotteiden geometristen isomeerien tai diastereomee-rien seokset voidaan erottaa sinänsä tunnetulla tavalla yksittäisiksi raseemisiksi tai optisesti aktiivisiksi isomeereiksi esim. jakotislauksen tai kiteytyksen ja/tai kromato-grafian avulla.
Kaavan I, Ia tai Ib mukaiset raseemiset tuotteet sekä emäksiset välituotteet voidaan erottaa erottamalla niiden diastereomeeriset suolat optisiksi antipodeiksi esim. niiden d- tai 1-(tartraattien, dibentsoyylitartraattien, mandelaat-tien tai kamferisulfonaattien) jakokiteytyksen avulla.
Jokainen hapan välituote, jossa on suolojen muodostukseen pystyvä hapan ryhmä, voidaan eristää puhtaassa muodossa esim. erottamalla d- tai 1-(α-metyylibentsyyliamiini, kinkonidii-nin, kinkoniinin, kiniinin, kinidiinin, efedriinin, dehydro-abietyyliamiinin, brusiinin tai strykniinin) kanssa muodostetut suolat.
Mieluimmin tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä eristetään aktiivisempi isomeeri, kuten antipodi.
. . Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet saadaan joko vapaina yhdisteinä tai suoloina. Jokainen saatu suola voidaan muuntaa vastaavaksi happoadditiosuolaksi, mieluimmin käyttämällä farmaseuttisesti sopivaa suolaa tai anioninvaihdinpreparaat-tia. Edelleen saadut suolat voidaan muuntaa vastaaviksi vapaiksi emäksiksi, esim. käyttämällä vahvempaa emästä, kuten -· metalli- tai ammoniumhydroksidia tai jotakin emäksistä suo laa, esim. alkalimetallihydroksidia tai -karbonaattia, tai kationinvaihdinpreparaattia. Nämä tai muut suolat, esimerkiksi pikraatit voivat toimia myös saatujen emästen puhdistamiseksi. Johtuen vapaiden yhdisteiden ja niiden suolojen läheisestä suhteesta tarkoitetaan tämän keksinnön puitteissa li 29 8 3 652 jonkin yhdisteen maininnan yhteydessä myös aina sitä vastaavaa suolaa, mikäli se on olosuhteista riippuen mahdollista ja mielekästä.
Yhdisteet, kuten myös niiden suolat voidaan saada niiden hydraattien muodossa tai ne voivat sisältää muita liuottimia, joita käytetään niiden kiteyttämisessä.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä sisältävät farmaseuttiset valmisteet on tarkoitettu enteraali-seen, kuten oraaliseen tai rektaaliseen, transdermaaliseen tai parenteraaliseen käyttöön nisäkkäille, mukaanlukien ihmiset. Niitä käytetään sairauksien hoitoon, jotka reagoivat presynaptisten dopamiinireseptoreiden stimulointiin, kuten psykoottisten sairauksien hoitoon, tai serotoniiniresepto-reiden stimulointiin, kuten depression hoitoon. Tähän tarvitaan tehokas määrä farmakologisesti aktiivista kaavan I, Ia tai Ib mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti sopivaa suolaa, yksinään tai yhdistettunä yhden tai useamman farmaseuttisesti sopivan apuaineen kanssa.
Farmakologisesti aktiivisia yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi, jotka sisältävät vaikuttavan määrän sitä yhdessä apu- tai kantoaineiden kanssa, jotka soveltuvat enteraaliseen tai parenteraaliseen käyttöön. Etusijalla ovat tabletit tai gelatiinikapselit, jotka sisältävät aktiivisen aineosan yhdessä a) laimenti-mien, esim. laktoosin, dekstroosin, sakkaroosin, manniitin, sorbiitin, selluloosan ja/tai glysiinin, b) liukuaineiden, esim. piihapon, talkin, steariinihapon, sen magnesium- tai kalsiumsuolojan ja/tai polyeteeniglykolin, tablettien yhteydessä myös c) sideaineiden, esim. magnesiumaluminiumsilikaa-tin, tärkkelyksen, gelatiinin, trangantin, metyyliselluloo-san, natriumkarboksimetyyliselluloosan ja/tai polyvinyyli-pyrrolidonin, halutaessa d) hajotusaineiden, esim. tärkkelysten, agarin, algiinihapon tai natriumalginaatin, tai vaahtoavien seosten ja/tai e) adsorbenttien, väriaineiden, maku-aineiden ja makeuttimien kanssa. Injisoitavat valmisteet ovat 30 83652 etenkin vesipitoisia isotonisia liuoksia tai suspensioita; suppositoriot valmistetaan edullisesti rasvaemulsioista tai suspensioista. Nämä valmisteet voivat olla steriloitu ja/tai sisältää lisäaineita, kuten säilöntä-, stabilointi-, kostu-tus- tai emulgointiaineita, liukoiseksi tekeviä aineita, suoloja osmoottisen paineen säätämiseksi ja/tai puskureita. Lisäksi valmisteet voivat sisältää myös muita terapeuttisesti arvokkaita aineita. Mainitut valmisteet valmistetaan tavanomaisten sekoitus-, granulointi- ja päällystysmenetelmien avulla. Ne sisältävät noin 0,1-75 %, mieluimmin noin 1-50 % aktiivista aineosaa.
Transdermaaliseen käyttöön sopivat muodot sisältävät tehokkaan määrän kaavan I, Ia tai Ib mukaista yhdistettä ja kantoainetta. Edullisia kantoaineita ovat arbsorboituvat farmakologisesti sopivat liuottimet, joiden tulee edistää aktiiviaineen siirtymistä hoidettavan henkilön ihon läpi. Luoteenomaisesti transdermaaliset käyttömuodot koostuvat siteestä, joka sisältää takasivun, säiliön, jossa vaikuttava aine on, mahdollisesti kantoaineiden kanssa, mahdollisesti luovutusnopeutta säätävän sulun, jotta vaikuttava aine luovutetaan hoidettavan henkilön ihoon pitkähkön ajan kuluessa säädettävällä ja ennalta määrättävällä tavalla, sekä välineet käyttömuodon kiinnittämiseksi varmasti ihoon.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä eikä nii- ____ den tarkoituksena ole rajoittaa keksintöä esim. esimerkkien laajuuteen. Lämpötilat on esitetty Celsius-asteina. Kaikki 31 83652 haihdutukset suoritetaan, mikäli toisin ei ole nimenomaan esitetty, alennetussa paineessa, etenkin 2-13 kPa:ssa.
Esimerkki 1:
Liuokseen, jossa on 9,0 g 9-metoksi-4-propyyli-1,2,3,5-5 tetrahydro-4H-(l)-bentsopyrano(3,4-b)pyridin-1-onia 90 ml:ssa kuivaa pyridiiniä, lisätään 0 °:ssa 0,90 g litiumaluminium-hydridiä. 20 minuutin kuluttua 30 °:ssa seokseen lisätään 1,8 ml 10 %:sta natriumhydroksidia, seos laimennetaan etikkaeste-rillä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja suodatetaan.
10 Suodatuskakku pestään 10 %:sella metanoli/dikloorimetaanilla, ja yhdistettyjen suodosten liuotin poistetaan tyhjössä. Edellä selitetty pelkistys toistetaan jäännöksellä, jolloin pyri-diinin sijasta liuottimena käytetään tetrahydrofuraania. Tuote käsitellään eetterillä. Saadaan valkoinen jauhe, joka pi-15 detään pyridiinin (28 ml) ja fosforioksikloridin (6,3 ml) kanssa 30 minuuttia 65 °:ssa. Seos lisätään jään ja natriumkarbo-naattiliuoksen seokseen, ja tuote uutetaan etikkaesterillä. Magnesiumsulfaatin päällä suoritetun kuivattamisen jälkeen liuotin poistetaan tyhjössä. Saadaan öljynä 9-metoksi-4-pro-20 pyyli-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-(l)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiini, NMR: δ 0,90 (3H, t), 3,75 (3H, s).
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:
Hyvin sekoitettuun liuokseen, jossa on 60 g 6-metoksi-2H-(1)-bentsopyraania (j.Org.Chem. 1)9, 881 (1974)} 300 ml:ssa 25 asetonia ja 150 ml:ssa vettä, lisätään 70 g N-bromisukkinimi-diä 5 minuutin kuluessa annoksittain. Pidetään 10 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen seos laimennetaan vedellä ja tuote uutetaan eetterillä. Sen jälkeen kun yhdistetyt eet-teriset faasit on pesty vedellä, ne kuivataan magnesiumsulfaa-30 tin päällä ja liuotin poistetaan tyhjössä. Kiteinen tuote käsitellään eetteri/heksaanilla. Saadaan trans-3-bromi-4-hydrok-si-6-metoksi-3,4-dihydro-2H-(1)-bentsopyraani, sp. 98-99 °.
Suspensioon, jossa on 2,0 g natriumhydridiä 100 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään tipoittain sekoittaen liuos, 35 jossa on 20 g trans-3-bromi-4-hydroksi-6-metoksi-3,4-dihydro-2H-(1)-bentsopyraania 200 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen 32 8 3 6 5 2 seos suodatetaan Filtercelin läpi ja liuotin poistetaan tyhjössä. Jäännös otetaan 100 ml:aan tolueenia, lisätään 1,0 g vedetöntä sinkkijodidia, ja seos kuumennetaan tunnin kuluessa 80 °:seen. Seos suodatetaan käyttämällä dikloorimetaania 5 120 g:ssa silikageeliä. Saatu tuote kiteytetään uudelleen eet teristä. Saadaan 6-metoksi-2H-(l)-bentsopyran-3-oni, sp. 67-72 °.
Seosta, jossa on 8,9 g 6-metoksi-2H-(1)-bentsopyran-3-onia, 7,46 g 3-(propyyliamino)-pripionihappometyyliesteriä ja 10 0,8 ml trifluorietikkahappoa 80 ml:ssa tolueenia, kuumenne taan 7 tunnin ajan Dean-Stark-laitteessa palautusjäähdyttäen. Lisätään vielä 0,8 ml:n annoksia trifluorietikkahappoa 2, 4 ja 6 tunnin kuluttua. Seos jäähdytetään ja liuotin poistetaan tyhjössä. Jäännös kiteytetään eetteri/metanolista. Saadaan 9-15 metoksi-4-propyyli-1,2,3,5-tetrahydro-4H-(1)-bentsopyrano-(3,4-b)pyridin-1-oni, sp. 97-100 °.
Esimerkki 2: a) Liuokseen, jossa on 6,8 g 9-metoksi-4-propyyli-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiiniä 50 ml:ssa tet- 20 rahydrofuraania ja 200 ml:ssa nestemäistä ammoniakkia, lisä tään 0,45 g vettä, tämän jälkeen 2,8 g natriumia -70 °:ssa. Seosta sekoitetaan 5 minuuttia -33 °:ssa, tämän jälkeen voidaan havaita pysyvä sininen väri. Seokseen lisätään ylimääräistä ammoniumkloridia, ja ammoniakin annetaan haihtua. Laimenne-25 taan vedellä, minkä jälkeen tuotteet uutetaan eetterillä, orgaaninen faasi kuivataan ja liuotin haihdutetaan tyhjössä. Raa-katuote liuotetaan etanoliin ja käsitellään ylimääräisellä eta-nolisella kloorivedyllä. Se jäähdytetään suolan kiteyttämisek-si. Saadaan trans-9-metoksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksa-30 hydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 252-254 °.
b) yllä olevan kiteytyksen emäliuos haihdutetaan kuiviin. Saadaan cis-9-metoksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(l)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 200-202 °.
35 Esimerkki 3:
Liuokseen, jossa on 5,0 g 9-metoksi-4-propyyli-2,3,4a,5-tetrahydro-4H- (Ί )-bentsopyrano(3,4-b)pyridiiniä 150 ml:ssa kui- li 33 83652 vaa tetrahydrofuraania, lisätään 8,8 ml 2,2M butyylilitiumia heksaanissa -78 °:ssa. Muodostuvaa oranssia liuosta sekoitetaan 30 minuuttia 0 °:ssa. Jäähdytetään uudelleen -78 °:seen, minkä jälkeen lisätään 3,0 g metyylijodidia ja reaktioliuosta 5 sekoitetaan uudestaan 30 minuuttia 0 °:ssa. Seos lisätään veteen, tuotteet uutetaan eetterillä, orgaaninen kerros kuivataan ja liuotin poistetaan tyhjössä. Kromatografia 400 g:ssa silikageeliä (eetteri/heksaani 1:4) tuottaa peräkkäin: a) cis-9-metoksi-2-metyyli-4-propyyli-2,3,4a,5-tetrahydro-4H- 10 (1)-bentsopyrano— f 3,4-b)pyridiiniä, b) cis- ja trans-9-metoksi-10b-metyyli-4-propyyli-3,4a,5,10b-tetrahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiiniä ja c) trans-9-metoksi-2-metyyli-4-propyyli-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiiniä (trans 2- ja 4a-asemien 1 5 suhteen).
Vastaavalla tavalla valmistetaan: d) cis- ja trans-7-metoksi-4,10b-dimetyyli-3,4a,5,10b-tetrahyd-ro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiiniä, e) cis- ja trans-7-metoksi-2,4-dimetyyli-2,3,4a,5-tetrahydro- 20 4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiiniä.
Esimerkki 4: a) Liuokseen, jossa on 4,5 g trans-9-metoksi-4-propyyli- 1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano f3,4-b)pyridiiniä 30 ml:ssa kuumaa isopropanolia, lisätään 6,48 g (-)-dibentsoyy-25 liviinihappomonohydraattia. Jäähtymisen jälkeen eroaa valkoinen kiteinen dibentsoyyliviinihapposuola, joka kiteytetään kolme kertaa etanolista vakioon 174-175 °:n sulamispisteeseen asti. Suola muunnetaan vapaaksi emäkseksi siten, että se jaetaan eetterin ja laimennetun natriumbikarbonaattiliuoksen välillä, 30 eetteriuute kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja liuotin poistetaan. Saadaan (+)-trans-9-metoksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5, 2 5 10b-heksahydro-4H-(l)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiini öljynä, (a)D + 71,97° (c = 1,0, 0,1 N suolahappo).
b) Yhdistetyt etanolista kohdassa a) suoritettujen kitey-35 tyksien emäliuokset haihdutetaan kuiviin ja jäljelle jäävät suolat muunnetaan kohdassa a) esitetyllä tavalla vapaaksi emäkseksi. Käsittely yhdellä ekvivalentilla (+)-dibentsoyyliviini- 34 83652 happomonohydraattia isopropanolissa tuottaa suolan, joka kiteytetään uudelleen kolme kertaa etanolista, jolloin saadaan optisesti aktiivinen suola, jonka sulamispiste on 176-178 °. Muunto vapaaksi emäkseksi kohdassa a) esitetyllä tavalla tuot-5 taa (-)-trans-9-metoksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinin öljynä, (a)^ -70,26° (c = 1,0, 0,1N suolahappo).
Esimerkki 5: a) 4,27 g:sta difenyylifosfiinia ja 8,9 ml:sta 2,2 M hek-10 saanissa olevaa butyylilitiumia 30 mlrssa kuivaa tetrahydrofu- raania valmistetaan litiumdifenyylifosfidin liuos. Tähän liuokseen lisätään 3,0 g trans-9-metoksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiiniä ja seosta kuumennetaan 5 tuntia palautusjäähdyttäen. Seos laimennetaan eet-15 terillä ja tuote uutetaan 2N suolahapolla. Vesipitoinen faasi neutraloidaan natriumkarbonaatilla, minkä jälkeen tuote uutetaan etikkaesterillä, orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja liuotin poistetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan kuumaan etanoliin, ja lisätään ylimäärä 5,4 M kloorivedyn eta-20 nolissa olevaa liuosta. Jäähdyttäminen johtaa trans-9-hydrok-si-4-propyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano-(3,4-b)pyridiinihydrokloridin kiteytymiseen, sp. 292-294 °.
b) Vastaavalla tavalla valmistetaan (+)-trans-9-metoksi- 4-propyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(l)-bentsopyrano(3,4-b)- 25 pyridiinistä (+)-trans-9-hydroksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(l)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, (a)^5 +81,79° (c = 1,0 vesi), sp. 292 ° (haj.).
c) Vastaavalla tavalla valmistetaan (-)-trans-9-metoksi- 4-propyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(l)-bentsopyrano(3,4-b)- 30 pyridiinistä (-)-trans-9-hydroksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, (a)p^ -80,35° (c = 1,0 vesi), sp. 292° (haj.).
d) Vastaavalla tavalla valmistetaan 9-metoksi-4-propyyli-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinistä 35 9-hydroksi-4-propyyli-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-(1)-bentsopyrano-(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 265-266 °.
Il 35 83652 e) Vastaavalla tavalla tuottavat cis- ja trans-9-metoksi-2-metyyli-4-propyyli-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-(1)-bentsopyrano-(3,4-b)pyridiini cis- ja trans-9-hydroksi-2-metyyli-4-propyy- li-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihyd-5 rokloridin, sp. 248-250 ° ja sp. 237-240 °.
Esimerkki 6; a) Liuos, jossa on 1,5 g cis- ja trans-9-metoksi-1Ob-me-tyyli-4-propyyli-3,4a,5,10b-tetrahydro-4H-(1)-bentsopyrano-(3,4-b)pyridiinin seosta (esimerkki 3b) 30 mlrssa etanolia, 10 hydrataan käyttämällä katalysaattorina 500 mg 10 %:sta palladium-hiiltä 300 kPa:ssa 3 tunnin ajan. Saadaan cis- ja trans- 9-metoksi-10b-metyyli-4-propyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiiniä isomeeriseoksena.
b) Kohdan a) mukaista tuotetta kuumennetaan sitten palau- 15 tusjäähdyttäen 5 tunnin ajan liuoksen kanssa, jossa on 1,85 g difenyylifosfiinia ja 3,85 ml 2,2 M butyylilitiumia 15 mlrssa tetrahydrofuraania. Tuotteet uutetaan 3N suolahapolla, vesipitoinen faasi neutraloidaan emäksellä ja uutetaan kloroformilla. Kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä, minkä jälkeen liuo-20 tin poistetaan tyhjössä ja jäännös kromatografoidaan 60 grssa silikageeliä käyttämällä eluointiaineena eetteri/heksaania (1:1). Hydrokloridiksi suoritetun muunnon jälkeen saadaan trans-9-hydroksi-10b-metyyli-4-propyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 238-241 ° ja 25 cis-9-hydroksi-10-metyyli-4-propyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 244-245 °.
c) Vastaavalla tavalla johtaa cis- ja trans-7-metoksi- 4,1Ob-dimetyyli-3,4a,5,10b-tetrahydro-4H-(l)-bentsopyrano f 3,4-b)-pyridiinin seos cis- ja trans-7-(metoksi ja hydroksi)-4,10b-30 dimetyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)- pyridiiniin; trans-7-hydroksi-4,1Ob-dimetyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridin sp. on 252-253 °.
Esimerkki 7: 35 Seuraavat yhdisteet voidaan valmistaa edellä esitettyjen esimerkkien mukaisesti: 36 83652 a) 7-metoksi-4-propyyli-2,3,4a,5-tetrahydro-4H- (1)-bent- sopyrano (3,4-b]pyridiini NMR: δ 0/90 (3H, t), 3,80 (3H, s) , jolloin lähdetään 8-metoksi-2H-(1)-bentsopyraanista (J.Org. Chem. 3^, 881 (1974)) 8-metoksi-2H-bentsopyran-3-onin kautta, 5 sp. 78-80 °: b) 7-hydroksi-4-propyyli-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-(1)-bent-sopyrano (3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 195-1 96 °; c) trans-7-hydroksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,1Ob-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano (3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 260-262 °; 10 d) cis-7-hydroksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro- 4H-(1)-bentsopyrano (3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 220-223 °; e) (+)-trans-7-hydroksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksa-hydro-4H- (1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 283-286 °, (ot)+85,73° (c = 1,0, vesi); dibentsoyyliviinihappo- 15 suola, sp. 203-204 °; f) (-) -trans-7-hydroksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksa- hydro-4H- (1)-bentsopyrano (3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 285-287 °, (a)^5 -88,69° (c = 1,0, vesi); g) 7-metoksi-4-metyyli-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-(1)-bentso- 20 pyrano (3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 236-239 °, kondensoi- malla 8-metoksi-2H-(1)-bentsopyran-3-oni 3-(metyyliamino)-pro-pionihappoetyyliesterin kanssa ja muut vaiheet kuten esimerkissä 1 ; h) trans-7-metoksi-4-metyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro- 25 4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 236-238 °; i) trans- ja cis-4-metyyli-7-hydroksi-1,2,3,4a,5,10b-hek-sahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 252-253 ° ja 160-162 °, kondensoimalla 8-metoksi-2H-(1)-bentsopyran- 3-oni 3-(butyyliamino)-propionihappometyyliesterin kans- 30 sa ja muut vaiheet kuten esimerkeissä 1, 2 ja 5; j) 9-hydroksi-4-metyyli-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-(1)-bentsopyrano (3, 4-b) pyridiinihydrokloridi, sp. 265-168 ° (haj.); k) 7-hydroksi-4metyyli-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-(1)-bentsopyrano (3 , 4-b) pyridiinihydrokloridi , sp. 257-159 °; 35 1) 8,9-dihydroksi-4-propyyli-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-(1)- bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 205-206 °; n 37 83652 m) 4-metyyli-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-(l)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 242-244 °; n) trans-7-hydroksi-4-metyyli-1,2,3,4a,5,1Ob-heksahydro-4h-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 275-277 °; 5 o) cis-7-hydroksi-4-metyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H- (1)-bentsopyranof3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 238-240 °; p) trans-9-hydroksi-4-metyyli-1,2,3,4a,5,1Ob-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. > 260 0 (haj .) ; 10 q) trans-8,9-dihydroksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,1Ob-heksa- hydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp.
290 0 (haj.); r) 4-bentsyyli-9-metoksi-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-(1)-bentsopyrano (3,4-b)pyridiini kondensoimalla 6-metoksi-2H-(1)-bent- 15 sopyran-3-oni 3-bentsyyliaminopropionihappoetyyliesterin kanssa ja muut vaiheet kuten esimerkissä 1; s) 4-bentsyyli-9-hydroksi-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-(1)-bentsopyrano (3,4-b)pyridiini; t) 4-bentsyyli-9-metoksi-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(l) -20 bentsopyrano(3,4-b)pyridiini; u) 4-bentsyyli-9-hydroksi-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiini.
Esimerkki 8:
Suspensioon, jossa on 3,0 g 9-metoksi-4-propyyli-1,2,3,5-25 tetrahydro-4H-(1)-bentsotiopyrano(3,4-b)pyridin-1-onia 150 ml: ssa vedetöntä eetteriä, lisätään 750 mg litiumaluminiumhydri-diä yhtenä annoksena. Sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen seokseen lisätään 1,5 ml 10 %:sta natrium-hydroksidia, suodatetaan ja suodatuskakku pestään eetterillä.
30 Liuoksen poistamisen jälkeen jäännös otetaan 20 ml:aan etanolia, lisätään 5 ml etikkahappoa ja 1,5 g natriumsyaaniboorihyd-ridiä. Sekoitetaan 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen seos lisätään natriumkarbonaattiliuokseen ja tuotteet uutetaan eetterillä. Orgaanisen faasin kuivattamisen jälkeen 35 liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös kromatografoidaan 60 g:ssa silikageeliä, jolloin eluointiaineena käytetään eetteri/ dikloorimetaania. Saadaan järjestyksessä: 38 8 3 6 5 2 a) 9-metoksi-4-propyyli-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-(1)-bentsotiopyrano (3, 4-b) pyridiini, luonnehdittu hydrokloridina, sp. 215-216 °; b) cis-9-metoksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,1Ob-heksahydro- 5 4H-(1)-bentsotiopyrano(3,4-b)pyridiini; ja c) trans-9-metoksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)-bentsotiopyrano(3,4-b)pyridiini.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:
Seosta, jossa on 7,5 g 6-metoksitiokroman-3-onia (J.Org.
10 Chem. _34, 1566 (1969)), 5,8 g 3-(propyyliamino)-propionihappo-metyyliesteriä ja 0,8 ml trifluorietikkahappoa 80 ml:ssa to-lueenia, kuumennetaan 22 tuntia Dean Stark-laitteessa palautus jäähdyttäen. Lisätään vielä 0,8 ml:n annoksia trifluorietikkahappoa 2, 5 ja 16 tunnin kuluttua. Liuotin poistetaan, 15 jäännös otetaan eetteriin ja tuote uutetaan 3 N suolahapolla. Neutraloinnin jälkeen vesipitoinen faasi uutetaan etikkaeste-rillä, orgaaninen faasi kuivataan ja liuotin poistetaan. Tuote kiteytetään pienestä määrästä metanolia. Saadaan 9-metoksi-4-propyyli-1,2,3,5-tetrahydro-4H-(l)-bentsotiopyrano(3,4-b)pyri-20 din-2-oni, sp. 108-110 °.
Vastaavalla tavalla saadaan: d) 4-propyyli-2,3,4a,5-tetrahydro-4H- (Ί )-bentsotiopyrano-(3,4-b)-pyridiinihydrokloridi, sp. 231-235 °, lähtien tiokro-man-3-onista; 25 e) trans-4-propyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)-bent sotiopyrano (3,4-b)pyridiinihydrokloridi; f) 7-metoksi-4-propyyli-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-(l)-bentso-tiopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 244-246 °, lähtien 8-metoksitiokroman-3-onista; 30 g) trans-7-metoksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro- 4H-f 1)-bentsotiopyrano(3,4-b)pyridiini.
Lähtöaine esimerkin 8 f) mukaista yhdistettä varten, 8-metoksitiokroman-3-oni valmistetaan seuraavasti:
Seokseen, jossa on 28 g o-metoksitiofenolia, 50 g 45 %:sta 35 kaliumhydroksidia 70 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lisätään 33 g a-(bromimetyyli)-akryylihappoa 30 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, jolloin lämpötila pidetään 50-60 °:ssa. Tunnin kuluttua seos n 39 83652 lisätään laimennettuun suolahappoon ja tuotteet uutetaan eetterillä. Eetterinen faasi uutetaan natriumbikarbonaattiliuok-sella. Vesipitoisen bikarbonaattifaasin happameksi tekemisen jälkeen saadaan a-(o-metoksifenyylitiometyyli)-akryylihappo, 5 sp. 101-104 °.
Seosta, jossa on 22,5 g a-(o-metoksifenyylitiometyyli)-akryylihappoa, 2,53 g trietyyliamiinia ja 200 ml o-dikloori-bentseeniä, kuumennetaan 12 tunnin kuluessa 195 °:seen. Eetterillä suoritetun laimentamisen jälkeen tuotteet uutetaan 10 natriumbikarbonaattiliuoksella. Emäksisten tuotteiden happameksi tekeminen tuottaa 8-metoksi-3,4-dihydro-2H-(1)-bentsotio-pyraani-3-karboksyylihapon, sp. 138-144 °.
Liuokseen, jossa on 10 g 8-metoksi-3,4-dihydro-2H-(1)-bentsotiopyraani-3-karboksyylihappoa 200 ml:ssa dikloorimetaa-15 nia, lisätään annoksittain 6,2 g N-kloorisukkinimidiä. 10 minuutin kuluttua lisätään 60 g silikageeliä. Seosta sekoitetaan 15 minuuttia, suodatetaan silikageelin (40 g) läpi, jolloin eluointiaineena käytetään eetteri/dikloorimetaania (1:1). Liuotin konsentroidaan 100 ml:aan, lisätään 5 ml trietyyliamii-20 nia ja 5 g kloorihiilihappoetyyliesteriä. Haihduttamisen jälkeen lisätään 5 g natriumatsidia 60 ml:ssa dimetyyliformamidia. Seosta sekoitetaan tunnin ajan. Vedellä suoritetun laimentamisen jälkeen tuotteet uutetaan eetterillä, eetterinen uute kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Lisätään 150 ml 10 %:sta rik-25 kihappoa ja seosta kuumennetaan 2 tuntia palautusjäähdyttäen. Seos uutetaan eetterillä, eetterinen uute pestään laimennetulla natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Metanolista suoritettu kiteytys tuottaa 8-metoksitio-kroman-3-onin, sp. 60 °.
30 Esimerkki 9: a) Liuokseen, jossa on 1,8 ml difenyylifosfiinia 25 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 0 °:ssa 4,7 ml 2,1 M heksaanissa olevaa butyylilitiumia, tämän jälkeen 1,3 g 9-metoksi-4-propyy-li-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-f 1)-bentsotiopyrano(3,4-b)pyridiiniä. 35 Kuumennetaan 5 tuntia palautusjäähdyttäen typpiatmosfäärissä, minkä jälkeen seos laimennetaan eetterillä ja tuote uutetaan 10 %:sella natriumhydroksidilla. Vesipitoinen faasi neutraloi- 4o 83652 daan ja tuote uutetaan etikkaesterillä. Kuivattamisen jälkeen liuotin poistetaan tyhjössä. Jäännös otetaan etanoliin, tehdään happameksi etanolisella kloorivedyllä ja saadut kiteet kerätään. Kysymyksessä on 9-hydroksi-4-propyyli-2,3,4a,5-tet-5 rahydro-4H-(1)-bentsotiopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 275-277 °.
Vastaavalla tavalla valmistetaan: b) cis-9-hydroksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,1Ob-heksahydro-4H-(1)-bentsotiopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 246- 10 248 °; c) trans-9-hydroksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,1Ob-heksahydro-4H-(1)-bentsotiopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 285-286 °; d) 7-hydroksi-4-propyyli-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-(1)-bent-15 sotiopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 225-228 °; e) trans-7-hydroksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,1Ob-heksahydro-4H-(1)-bentsotiopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi.
Esimerkki 10: a) Liuokseen, jossa on 550 mg trans-9-hydroksi-4-propyy-20 li-1 ,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridii- nihydrokloridia 10 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään 1,4 g di-isopropyylietyyliamiinia ja 680 mg bentsoyylikloridia ja seosta sekoitetaan 2 tuntia. Dikloorimetaanilla suoritetun laimentamisen jälkeen seos pestään vedellä ja kyllästetyllä natrium-25 bikarbonaattiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja liuotin poistetaan tyhjössä. Lisätään riittäviä määriä etanolista kloorivetyä, jolloin trans-9-bentsoyylioksi-4-propyy-li-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-f 1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi , sp. 238-240 °, saostuu.
30 Vastaavalla tavalla valmistetaan: b) trans-7-bentsoyylioksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,10b-hek-sahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi; c) 9-bentsoyylioksi-4-propyyli-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiini; 35 d) trans-9-nikotinoyylioksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,10b-hek- sahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiini;
II
83652 e) trans-9-pivaloyylioksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,1Ob-hek-sahydro-4H-f 1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 229-230 °; f) trans-9-dimetyyliaminokarbonyylioksi-4-propyyli- 5 1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiini hydrokloridi , sp. 185-187 °; g) trans-9-asetoksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,1Ob-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi; h) 9-bentsoyylioksi-4-propyyli-2,3,4a,5-tetrahydro-4H- (l)- 10 bentsotiopyrano 3,4-b pyridiinihydrokloridi; i) 9-asetoksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)-bentsotiopyrano 3,4-b pyridiinihydrokloridi; j) 4-butyyli-9-(2-metyylipropionyylioksi)-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiini.
15 Esimerkki 11; a) Liuokseen, joka on hyvin sekoitettu ja jossa on 1,16 g 9-metoksi-4-metyyli-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-(1)-bentsopyrano-(3,4-b)pyridiiniä 15 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 3,4 ml heksaanissa olevaa 1,5 M butyylilitiumia 0 °:ssa. Pidetään 5 20 minuuttia 0 °:ssa, minkä jälkeen seos jäähdytetään -70 °:seen ja lisätään 0,6 ml tert.-butyyli-isosyanaattia. Lämmitetään huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen seos laimennetaan vedellä ja tuotteet uutetaan eetterillä. Kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, minkä jälkeen liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös . 25 kiteytetään eetteri/heksaanista. Saadaan cis-2-(N-t-butyyli- karbamoyyli)-9-metoksi-4-metyyli-2,3,4a,5-tetrahydro-4H- (l) -bentsopyrano(3,4-b)pyridiini, joka muunnetaan etanolisella kloorivedyllä cis-2-(N-t-butyylikarbamoyyli)-9-metoksi-4-metyy-li-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihyd- 30 rokloridiksi, sp. 188-189 0 (etanoli/eetteristä).
b) Liuos, jossa on 950 mg cis-2-(N-t-butyylikarbamoyyli)- 9-metoksi-4-metyyli-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-(1)-bentsopyrano-(3,4-b)pyridiiniä 50 ml:ssa etanolissa olevaa 0,1 M natrium-etanolaattia, kuumennetaan 15 minuutin kuluessa 70 °:seen.
35 Liuotin poistetaantyhjössä, minkä jälkeen jäännös kromatogra-foidaan 20 g:11a silikageeliä, jolloin eluointiaineena käytetään eetteri/heksaania (1:1). Saadaan trans-2-(N-t-butyyli- 42 83652 karbamoyyli)-9-metoksi-4-metyyXi-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-(1) -bentsopyrano(3,4-b)pyridiini, kiteytetty hydrokloridina, sp. 238-240 °.
Esimerkki 12; 5 a) Liuokseen, jossa on 500 mg trans-7-hydroksi-4-metyyli- 1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiiniä 5 ml:ssa etikkahappoa, lisätään 365 mg bromia, seosta sekoitetaan 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Laimennetaan vedellä, neutraloidaan vesipitoinen faasi, uutetaan dikloorimetaanilla 10 ja kuivataan uute magnesiumsulfaatin päällä, minkä jälkeen liuotin poistetaan tyhjössä. Jäännös otetaan etanoliin ja tehdään happameksi etanolisella kloorivedyllä. Saadaan trans-10-bromi-8-hydroksi-4-metyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1) -bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 282-284 °.
15 b) Vastaavalla tavalla trans-7-metoksi-4-metyyli-1,2,3,4a, 5,10b-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyriiinin reaktio kahden ekvivalentin kanssa bromia johtaa trans-8,10-dibromi-7-metoksi-4-metyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano (3,4-b)pyridiinihydrokloridiin, sp. 234-237 °.
20 Esimerkki 13: a) Liuokseen, jossa on 219 mg trans-7-hydroksi-4-metyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiiniä 5 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 1 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään sekoittaen 75 mg mineraaliöljyssä olevaa 50 %:sta nat- 25 riumhydrididispersiota. Tämän jälkeen lisätään 115 mg allyyli-bromidia ja seosta sekoitetaan 3 tuntia palautusjäähdyttäen. Eetterillä suoritetun laimentamisen jälkeen seos pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja liuotin poistetaan tyhjössä. Jäännös otetaan etikkaesteriin ja käsitellään etano-30 lisella kloorivedyllä. Saadaan trans-7-allyylioksi-4-metyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 229-230 °.
Vastaavalla tavalla valmistetaan: b) trans-9-bentsyylioksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksa-35 hydro-4H-(1)-bentsopyrano[3,4-b)pyridiini alkyloimalla trans- 9-hydroksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano (3,4-b)pyridiini bentsyylibromidilla; 43 83652 c) trans-9-propargyylioksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,1Ob-hek-sahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiini; d) trans-7-butoksi-4-propyyli-2,3,4a,5-tetrahydro-4H- (1) -bentsopyrano(3,4-b)pyridiini; 5 e) 7-allyylioksi-4-propyyli-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-(1) - bentsotiopyrano(3,4-b)pyridiini; f) trans-9-etoksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,1Ob-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiini.
Esimerkki 14: 10 Liuoksta, jossa on 1,5 g trans-4-bentsyyli-9-metoksi- 1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano f 3,4-b)pyridiiniä 30 mltssa etanolia, hydrataan 300 kPa:n paineessa 10 %:sen palladiumhiilen (0,5 g) läsnäollessa, kunnes on kulutettu 1 mooli vetyä. Seos suodatetaan, haihdutetaan kuiviin, jolloin 15 saadaan 9-metoksi-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-f1)-bentsopyrano (3,4-b)pyridiini.
Esimerkki 15:
Suspensioon, jossa on 3,8 g litiumaluminiumhydridiä 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään ensin tipoittain 3,6 g 20 konsentroitua rikkihappoa -5 - -10 °:ssa, tämän jälkeen hitaasti ja sekoittaen 5,0 g 9-metoksi-4-propionyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiiniä. Annetaan seoksen lämmetä huoneen lämpötilaan, sekoitetaan 18 tuntia ja kuumennetaan tämän jälkeen tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Jääh-25 tymisen jälkeen seokseen lisätään etikkaesteriä, tämän jälkeen pieni määrä vettä ja 3 N natriumhydroksidia, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös otetaan etikkaesteriin ja etik-kaesteriliuos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 9-metoksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)-bent-30 sopyrano (3,4-b)pyridiini.
Lähtöaine valmistetaan siten, että 9-metoksi-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-f 1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiini käsitellään jauhetun kaliumkarbonaatin 2 ekvivalentin läsnäollessa dikloori-metaaniliuoksessa 1 moolilla propionihappokloridia yön yli huo-35 neen lämpötilassa.
Esimerkki 16:
Suspensioon, jossa on 20 g 4-(3-aminopropyyli)-6-metoksi- 44 8 3 6 5 2 2H-(1)-bentsopyraanihydrokloridia 200 ml:ssa etikkaesteriä, lisätään 12,5 g bromia huoneen lämpötilassa. Pidetään 15 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisätään 24 g tri-etyyliamiinia, miin että muodostuu 4-(3-aminopropylideeni)-3-5 bromi-6-metoksi-2H-(1)-bentsopyraani. Seosta kuumennetaan 2 tuntia palautusjäähdyttäen. Vedellä suoritetun pesun ja kuivatuksen jälkeen liuotin poistetaan tyhjössä. Jäännös otetaan etanoliin ja tehdään happameksi etanolisella kloorivedyllä. Saadaan 9-metoksi-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-10 b)pyridiinihydrokloridi, sp. 285-286 °.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:
Liuokseen, jossa on 26,9 g 4-metoksifenyylipropargyyli-eetteriä 300 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään -70 °:ssa 74 ml heksaanissa olevaa 2,3 M butyylilitiumia. Pidetään 20 mi-15 nuuttia -70 °:ssa, minkä jälkeen lisätään 26,2 g 3-bromi-1-klooripropaania 86 ml:ssa heksametyylifosforihappotriamidia, ja seosta sekoitetaan tunnin ajan 0 °:ssa. Seos lisätään veteen, tuote uutetaan eetterillä ja liuotin poistetaan tyhjössä magnesiumsulfaatin päällä suoritetun kuivatuksen jälkeen.
20 Haihtuvat aineosat poistetaan 150 °:ssa/13 Pa:ssa. Jäännös otetaan 400 ml:aan dimetyyliformamidia, lisätään 45 g kaliumftaa-li-imidiä ja seos kuumennetaan 16 tunnin kuluessa 50 °:seen.
Seos lisätään veteen ja tuote uutetaan eetterillä. Kuivattamisen jälkeen liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös kiteytetään 25 isopropanolista. Saadaan 6-(4-metoksifenoksi)-1-ftalimido-4-heksynyyliamiini, sp. 51-53 °.
Seos, jossa on 40 g 6-(4-metoksifenoksi)-1-ftalimidi-4-heksynyyliamiinia ja 8,5 g N,N-dietyylianiliiniä 400 ml:ssa N-metyylipyrrolidonia, kuumennetaan 30 tunnin kuluessa 210 °:seen. 30 Seos lisätään veteen, joka sisältää 57 ml 1N suolahappoa, tuote uutetaan eetterillä, kuivataan ja liuotin poistetaan tyhjössä. Jäännös kiteytetään isopropanolista, jolloin saadaan 4—(3— ftalimidopropyyli)-6-metoksi-2H-(1)-bentsopyrani, sp. 78-80 °.
Seosta, jossa on 30 g 4-(3-ftalimidopropyyli)-6-metoksi-• 35 2H-(1}-bentsopyraania ja 9 g hydratsiinihydraattia 600 ml:ssa etanolia, kuumennetaan 2 tunnin ajan palautusjäähdytyksessä. Poistetaan suurin osa liuottimesta tyhjössä, minkä jälkeen li- i, 45 83652 sätään 10 %:sta natriumhydroksidia ja tuote uutetaan etikka-esterillä. Kuivattamisen jälkeen tehdään etikkaesteriliuokset happamiksi kloorivedyllä. Saadaan 4-(3-aminopropyyli)-6-metok-si-2H-(1)-bentsopyraanihydrokloridi, sp. 141-142 °.
5 Esimerkki 17:
Seos, jossa on 14 g 9-metoksi-2,3,4a,5-tetrahydro-4H~(1)-bentsopyrano(3,4-b]pyridiinihydrokloridia ja 140 ml etanolia ja 2,95 g natriumkarbonaattia 10 ml:ssa vettä sisältävä liuos ja 3 g 10 %:sta palladium-hiili-katalysaattoria, hydrataan 10 300 kPa:n paineessa 16 tunnin ajan 50 °:ssa. Lisätään 15 g propionialdehydiä, minkä jälkeen hydrausta jatketaan 16 tuntia samoissa olosuhteissa. Suodattamisen jälkeen liuotin poistetaan tyhjössä. Jäännös otetaan etanoliin ja tehdään happamek-si etanolisella kloorivetyhapolla. Saadaan trans-9-metoksi-4-15 propyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano f 3,4-b)-pyridiinihydrokloridi, sp. 252-254 ° (esimerkin 2 a) mukainen yhdiste).
Esimerkki 18: a) Liuos, jossa on 400 mg trans-7-allyylioksi-4-metyyli- 20 1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiini hydrokloridia 10 mlrssa 1-metyyli-2-pyrrolidonia, kuumennetaan 2 tunnin kuluessa 190 °:seen, lisätään veteen ja tuotteet uutetaan etikkaesterillä. Kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, minkä jälkeen liuotin poistetaan. Jäännös hydrataan 20 ml:ssa eta- 25 nolia 10 %:sen palladium-hiili-katalysaattorin (100 mg) läsnäollessa 3 tuntia 300 kPa:ssa. Suodattamisen jälkeen liuotin poistetaan ja hydrokloridi muodostetaan etanolisella kloori-vedyllä. Saadaan trans-7-hydroksi-4-metyyli-10-propyyli-1,2,3, 4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydro-30 kloridi, sp. 283-285 °.
b) Emäliuos haihdutetaan kuiviin, jäännös muunnetaan vapaaksi emäkseksi ja kromatografoidaan silikageelillä asetoni/ heksaanilla (1:3). Saadaan trans-7-hydroksi-4-metyyli-8-pro-pyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)py- 35 ridiini.
Esimerkki 19:
Liuosta, jossa on 628 mg trans-7-metoksi-4-metyyli- 46 83652 1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiiniä ja 1 g kloorihiilihappofenyyliesteriä 20 ml:ssa tolueenia, kuumennetaan 3 tuntia palautusjäähdyttäen. Laimennetaan eetterillä ja pestään suolahapolla, minkä jälkeen liuotin poistetaan 5 ja lisätään 1 g kaliumhydroksidia ja 20 ml dioksaania. Kuumennetaan 2 tuntia palautusjäähdyttäen, minkä jälkeen seos laimennetaan vedellä ja tuote uutetaan eetterillä. Kuivatetaan ja poistetaan liuotin, minkä jälkeen valmistetaan hydrokloridi etanolisen kloorivedyn avulla. Saadaan trans-7-metoksi-1,2,3, 10 4a-5,10b-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydro- kloridi, sp. 207-210 °.
Esimerkki 20: a) Liuos, jossa on 600 mg trans-8-bromi-7-metoksi-4-pro-pyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)—bentsopyrano(3,4-b)-15 pyridiiniä 10 ml:ssa tetrahydrofuraania, käsitellään -78 °:ssa 1,68 ml:11a 2,1 M butyylilitiumia. 10 minuutin kuluttua lisätään 27 ml dimetyyliformamidia. Pidetään 30 minuuttia 0 °:ssa, minkä jälkeen seos laitetaan veteen, tuotteet uutetaan eetterillä. Kuivattamisen jälkeen poistetaan liuotin. Jäännös käsi-20 tellään 35 mg:11a natriumboorihydridiä 5 ml:ssa metanolia. 10 minuutin kuluttua liuotin poistetaan ja jäännös kromatografoi-daan 10 g:11a silikageeliä asetoni/heksaanilla (1:2). Saadaan trans-8-hydroksimetyyli-7-metoksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(l)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiini.
25 b) Trans-8-hydroksimetyyli-7-metoksi-4-propyyli-1,2,3,4a, 5,10b-heksahydro-4H-f1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinin reaktio difenyylifosfiinin ja butyylilitiumin kanssa esimerkin 3 mukaisen menetelmän mukaisesti ja tämän jälkeen käsittely fumaa-rihapolla tuottaa trans-7-hydroksi-8-hydroksimetyyli-4-propyy-30 li-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridii-nifumaraatin, sp. 198-200 °.
Esimerkki 21:
Liuos, jossa on 1,0 g trans-10-bromi-7-hydroksi-4-metyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano f 3,4-b)pyridiiniä 35 10 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään liuokseen, jossa on 160 mg 50 %:sta natriumhydridiä 10 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 10 ml:ssa dimetyyliformamidia. Pidetään 10 minuuttia huoneen il 47 83652 lämpötilassa, minkä jälkeen lisätään 420 ml dimetyylisulfaat-tia ja seosta sekoitetaan £ tunnin ajan. Seos laimennetaan vedellä ja uutetaan eetterillä. Kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja poistetaan liuotin tyhjössä. Jäännös liuotetaan eta-5 noliseen kloorivetyyn ja lisätään eetteriä. Saadaan trans-10-bromi-7-metoksi-4-metyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H- (1) -bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 265-268 °. Esimerkki 22:
Seuraavat yhdisteet voidaan valmistaa menetelmien mukai-10 sesti, jotka vastaavat edellä olevissa esimerkeissä esitettyjä: a) 7-metoksi-2,4-dimetyyli-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-(1)— bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 236-239 °, b) trans-7-metoksi-4-metyyli-10-propyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano f 3,4-b)pyridiinihydrokloridi, 15 sp. 173-175 °, c) trans-7-hydroksi-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano (3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 325 ° (haj.), d) trans-7-metoksi-4-metyyli-8-propyyli-1,2,3,4a,5,1Ob-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, 20 sp. 181-183 °, e) trans-2-etyyli-9-metoksi-4-propyyli-2,3,4a,5-tetrahyd-ro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 210-212 °, f) cis-2-etyyli-9-metoksi-4-propyyli-2,3,4a,5-tetrahydro- 25 4H-(1)-bentsopyrano[3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 206-207 °, g) 4-propyyli-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-(1)-bentsopyrano-(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 257-259 °, h) 4-butyyli-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 241-243 °, 30 i) trans-4-butyyli-1,2,3,4a,5-10b-heksahydro-4H-(1)-bent sopyrano (3, 4-b) pyridiinihydrokloridi, sp. 259-262 °, j) cis-4-butyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano (3, 4-b) pyridiinihydrokloridi, sp. 186-189 °, k) trans-4-propyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)-bent-35 sopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 257-262 °, l) trans-10b-etyyli-9-hydroksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, 48 83652 sp. 242-244 °, m) trans-28-etyyli-9-metoksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,1 Ob-heksahydro-4H-f1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 194-196 °, 5 n) 10-metoksi-4,8-dimetyyli-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-(l)- bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 244-245 °, o) 8-metoksi-4,10-dimetyyli-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-(l) -bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 235-238 °, p) trans-10-metoksi-4,8-dimetyyli-1,2,3,4a,5,1Ob-heksa-10 hydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp.
228-232 °, q) 10-metoksi-4-metyyli-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-(1)-bentsopyrano ( 3, 4-b) pyridiinihydrokloridi , sp. 247-250 °, r) trans-10-hydroksi-4-metyyli-1,2,3,4a,5,1Ob-heksahydro- 15 4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 302-305 °, s) trans-10-bentsyylioksi-4-metyyli-1,2,3,4a,5,1Ob-heksa-hydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 218-220 °, t) trans-10-metoksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro- 20 4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 252-255 ° (haj.) , : u) trans-10-metoksi-4-metyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro- 4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 231-234 °, v) trans-10-hydroksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro- 25 4H-(l)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 295-297 °, w) trans-7-metoksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 249-251 °, x) trans-8-hydroksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 275-278 ° 30 (haj.).
Esimerkki 23;
Seosta, jossa on 3 g 9-metoksi-4-propyyli-1,2,3,5-tetra-hydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridin-3-onia 100 ml:ssa tet-rahydrofuraania, kuumennetaan litiumaluminiumhydridin (1,0 g) .-35 kanssa 3 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Lisätään vettä, suodatetaan ja poistetaan liuotin, minkä jälkeen jäännös käsitellään 1 g:11a natriumsyaaniboorihydridiä 50 ml:ssa etanolia ja il 49 83652 2 ml:ssa jääetikkaa. Pidetään 4 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen seos listään vesipitoiseen natriumkarbonaatti-liuokseen, tuote uutetaan eetterillä ja liuotin poistetaan. Jäännös muunnetaan hydrokloridiksi. Saadaan esimerkin 2 mukai-5 nen cis- ja trans-9-metoksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,1Ob-heksa-hydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:
Liuosta, jossa on 17,8 g 6-metoksi-3-kromanonia, 7,5 g pyrrolidiiniä ja 0,1 ml trifluorietikkahappoa 200 ml:ssa to-10 lueenia, kuumennetaan 8 tuntia Dean-Stark-laitteessa palautus-jäähdyttäen. Liuotin poistetaan tyhjössä, minkä jälkeen lisätään 14,0 g akryyliamiidia, ja seos kuumennetaan 3 tunnin kuluessa 80 °:seen. Vettä lisätään, orgaaninen faasi erotetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 9-metoksi-1,2,3,5-tetrahydro-1 5 4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridin-3-oni.
Seosta, jossa on 2,31 g edellä olevaa yhdistettä, kuumennetaan tunnin ajan natriumhydridin (240 mg) kanssa tetrahydro-furaanissa palautusjäähdyttäen. Lisätään 2,0 g propyylijodidia, kuumentamista jatketaan 2 tuntia. Vesipitoinen viimeistely ja 20 uuttaminen tuottaa 9-metoksi-4-propyyli-1,2,3,5-tetrahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridin-3-onin.
Esimerkki 24: 9-metoksi-4-propyyli-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-(1)-bentsopyrano (3,4-b)pyridin-2-onia kuumennetaan litiumaluminiumhydri-25 din kanssa eetterissä. Saatu tuote hydrataan 10 %:sen palladium-hiilen läsnäollessa etanolissa. Saadaan 9-metoksi-4-pro-pyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-f 1)-bentsopyrano(3,4-b)py-ridiini.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: 30 Seosta, jossa on 2,57 g 3-bromi-6-metoksi-4-kromanonia ja 3,3 g 1-(propyyliamino)-2-propanolietyleeniketaalia 500 ml:ssa tolueenia, kuumennetaan 17 tuntia palautusjäähdyttäen. Saatu tuote liuotetaan 20 ml:aan nitrometaania ja lisätään 50 ml 85 %:sta polyfosforihappoa. Pidetään 48 tuntia huoneen lämpötilas-35 sa, minkä jälkeen seos laitetaan jään päälle. Saadaan 9-metok-si-4-propyy1i-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-f 1)-bentsopyrano(3,4-b)-pyridin-2-onia.
so 83652
Esimerkki 25:
Seosta, jossa on 2,0 g N-(3-klooripropyyli)-propyyliamii-nia ja 1,78 g 6-metoksi-3-kromanonia 100 ml:ssa tolueenia, kuumennetaan vedenerottimella varustetussa Dean-Stark-lait-5 teessä 17 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Liuottimen poistamisen jälkeen saadaan 9-metoksi-4-propyyli-1,2,3,5-tetrahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiini. Pelkistys natriumsyaani-boorihydridillä etanolissa jääetikan läsnäollessa tuottaa esimerkin 2 mukaisen 9-metoksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,1Ob-heksa-10 hydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinin.
Esimerkki 26:
Liuokseen, jossa on 2,3 g trans-10-bromi-7-metoksi-4-metyy-li-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano f 3,4-b)pyridii-niä (esimerkki 21) 45 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään -70 15 °:ssa 5,6 ml 2,6 M heksaanissa olevaa t-butyylilitiumia. Pidetään 5 minuuttia -70 °:ssa, minkä jälkeen lisätään 1,36 g metyyli jodidia . Lämmitetään 0 °:seen, minkä jälkeen seos laimennetaan etikkaesterillä ja pestään vedellä. Magnesiumsulfaatin päällä suoritetun kuivattamisen jälkeen liuotin poistetaan 20 tyhjössä. Jäännöksen tekeminen happameksi etanolisella kloori- vetyhapolla tuottaa trans-7-metoksi-4,10-dimetyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridin, sp. 277-278 °.
— Esimerkki 27: 25 a) Seosta, jossa on 21,6 g 47-49 %:sta bromivetyhappoa ja 2,27 kg trans-9-metoksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridia, kuumennetaan 2 tunnin ajan sekoittaen 105-110 °:seen. Bromivetyhapon pääosa poistetaan sitten tislaamalla (125 °/400 Pa), lisätään seos, 30 jossa on 10,5 1 metanolia ja 9,5 1 vettä, suspensio kuumennetaan 75 °:seen. Kuuma seos saatetaan varovasti 2,2 litralla 4N natriumhydroksidiliuosta pH-arvoon 8, jäähdytetään 10 °:seen ja suodatetaan. Yhdistetyt sakat pestään viisi kertaa kulloinkin 1 litralla vettä ja kuivataan (68 °/400 Pa). Saadaan trans-35 9-hydroksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano (3,4-b)pyridiini, sp. 194-196 °.
51 83652 b) 1,71 g tätä vapaata emästä liuotetaan 78 °:ssa absoluuttiseen etanoliin ja lisätään 300 g aktiivihiiltä sekoitettuun liuokseen. Seos suodatetaan kuumana, jäähdytetään 10 °: seen ja suodatetaan kiteisen tuotteen erottamiseksi. Tämä aine 5 pestään kaksi kertaa kummallakin kerralla 500 ml:11a absoluuttista etanolia ja kuivataan 70 °:ssa/27 Päissä. Saadaan trans- 9-hydroksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)-bentso-pyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi (ks. esimerkki 5 a), sp. 295-197,5 ° (haj.).
10 Esimerkki 28: 3,02 kg bromia lisätään 16-23 °:ssa 35 minuutin kuluessa seokseen, jossa on 4,83 kg 4-(3-aminopropyyli)-8-metoksi-2H-(1)-bentsopyraanihydrokloridia ja 58 1 dikloorimetaania. Lisäyksen loputtua seosta sekoitetaan 3,5 tuntia huoneen lämpöti-15 lassa. Lisätään 5,8 kg trietyyliamiinia, jolloin saadaan 4 —(3— aminopropylideeni)-3-bromi-8-metoksi-2H-(1)-bentsopyraani. Seosta kuumennetaan 4 tunnin ajan 60 °:seen ja sitten sitä sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa. Seos pestään viisi kertaa kulloinkin 12 litralla vettä ja sitten 8 litralla kylläs-20 tettyä keittosuolaliuosta, kuivataan vedettömän natriumsulfaa-tin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Saatu öljy otetaan 12 litraan isopropanolia, käsitellään 400 g:lla aktiivihiiltä ja suodatetaan. Suodos jäähdytetään 10 °: seen, käsitellään 1,8 litralla 10 N etanolista kloorivetyä ja .25 sekoitetaan tunnin ajan 5-10 °:ssa. Suspensio suodatetaan, tuote pestään kolme kertaa kulloinkin 4 litralla isopropanolia ja kuivataan 72 tunnin ajan 40 °:ssa/400 Päissä. Saadaan 7-metoksi-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-(l)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi , sp. 195-198 ° (haj.).
30 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 16 vaiheiden mukaisesti, jolloin ensimmäistä reaktiota varten käytetään 4-metoksifenyy-li-propargyylieetterin sijasta 2-metoksifenyyli-propargyyli-eetteriä.
Esimerkki 29: 35 a) Sekoitttua seosta, jossa on 4,2 kg 7-metoksi-2,3,4a,5- tetrahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridia, 900 g vedetöntä natriumkarbonaattia, 42 1 etanolia, 3,02 1 vet- 52 83652 tä ja 849 g 10 %:sta palladium-hiiltä (50 %:iin sekoitettu vettä), hydrataan 50 °:ssa ja 300 kPa:n paineessa 10 tuntia. Seos jäähdytetään ja ilmastetaan, lisätään 4 kg propionialde-hydiä ja hydrausta jatketaan vielä 24 tunnin ajan 50 °:ssa.
5 Seos jäähdytetään uudestaan ja ilmastetaan, saatetaan 1 litralla 10 N natriumhydroksidia pH-arvoon 12 ja suodatetaan katalysaattorin poistamiseksi. Suodos pestään 10 litralla etanolia ja 12 litralla vettä. Yhdistetyt suodokset haihdutetaan alennetussa paineessa. Saatu öljy otetaan 18 litraan etikkaesteriä, 10 ja liuos pestään viisi kertaa kulloinkin 4 litralla vettä, tämän jälkeen 4 litralla kyllästettyä keittosuolaliuosta. Kuivataan vedettömän natriumsulfaatin (10 kg) päällä, minkä jälkeen suodatetaan ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan raaka trans-7-metoksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)-15 bcntsopyrano(3,4-b)pyridiini, joka sisältää pieniä määriä cis- isomeeriä. Raaka vapaa emäs otetaan 5 °:ssa 12 litraan absoluuttista etanolia ja lisätään 1,15 1 12 N etanolista kloori-vetyä. Suspensiota sekoitetaan 15 minuutin ajan ja suodatetaan. Tuote kiteytetään uudelleen absoluuttisesta etanolista ja kui-20 vataan 24 tunnin ajan 50 °:ssa/13 Pazssa. Tällä tavalla saadaan puhdas trans-7-metoksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksa-hydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 250-251 ° (haj.).
b) Seos, jossa on 16,3 1 47-49 %:sta bromivetyhappoa ja 25 1,63 kg trans-7-metoksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro- 4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridia, kuumennetaan 5 tunnin kuluessa 115-120 °:seen. Sitten se laitetaan jäähän (16 kg) ja saatetaan pH-arvoon 12 liuoksella, jossa on 6,75 kg natriumhydroksidia 11 litrassa vettä, jolloin lämpötila pide-30 tään alle 30 °:ssa. Seos saatetaan sitten 800 ml:11a 37 %:sta suolahappoa pH-arvoon 9 ja uutetaan neljä kertaa kulloinkin 12 litralla etikkaesteriä. Yhdistetyt uutteet pestään 8 litralla kyllästettyä keittosuolaliuosta, kuivataan natriumsulfaatin (5 kg) päällä, käsitellään 230 g:11a aktiivihiiltä, sekoite-.35 taan 30 minuuttia ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan trans-7-hydroksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(l)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiini, li 53 83652 sp. 111-114 °.
c) Seos, jossa on 1,3 kg trans-7-hydroksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridii-niä ja 7,8 1 absoluuttista etanolia, kuumennetaan 60 °:seen, 5 kunnes saadaan liuos. Suodattamisen jälkeen suodos käsitellään 525 ml:11a 37 %:sta suolahappoa ja seosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa. Suspensio jäähdytetään 0-5 °: seen ja suodatetaan. Kiintoaine pestään neljä kertaa kulloinkin 250 ml:11a absoluuttista etanolia ja kuivataan 4 tunnin 10 ajan 80 °:ssa/400 Pa:ssa. Saadaan trans-7-hydroksi-4-propyyli-1 ,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-f1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridii-nihydrokloridi (kuten esimerkissä 7 c), sp. 264-265,5 ° (haj.). Esimerkki 30:
Seuraavat yhdisteet valmistetaan edellä olevissa esimer-15 keissä esitetyllä tavalla: a) 10-metoksi-4-propyyli-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-(1)-bent-sopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 252-254 °, b) trans-8-etyyli-7-metoksi-4-metyyli-1,2,3,4a,5,10b-hek-sahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp.
20 217-221 °, c) trans-7-etoksi-4,8-dimetyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 248-251 °, d) trans-10-metoksi-8-metyyli-4-propyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, .25 sp. 251-253 °, e) trans-10-bentsyylioksi-8-metyyli-4-propyyli-1,2,3,4a,5, 10b-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 214-215 °, f) trans-10-hydroksi-8-metyyli-4-propyyli-1,2,3,4a,5,1Ob-30 heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano[3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 287-291 °, g) trans-8-bromi-7-metoksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,10b-hek-sahydro-4H-(1)-bentsopyranof3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 210-211 °, 35 h) trans-8-etyyli-10-metoksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,10b- heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b) pyridiinihydrokloridi, sp. 231-233 °, 54 8 3 6 5 2 i) trans-7-bromi-10-metoksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,1Ob-heksahydro-4H-[1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 267-270 °, j) trans-10-etoksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,1Ob-heksahydro- 5 4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 247-250 °, k) trans-10-bentsyylioksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,1Ob-hek-sahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 184-185 °, l) trans-10-bentsyylioksi-7-bromi-4-propyyli-1,2,3,4a,5, 10 10b-heksahydro-4H-f1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydroklori di, sp. 210-212 °, m) trans-7-metoksi-8-metyyli-4-propyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 243-246 °, 15 n) trans-7-hydroksi-4,10-dimetyyli-1,2,3,4a,5,1Ob-heksahyd- ro-4H-{1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 252- 2 54 °.
Esimerkki 31:
Liuokseen, jossa on 2,61 g cis-9-metoksi-4-propyyli-20 1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiiniä 30 ml:ssa kuivaa dimetyylisulfoksidia, lisätään 2,0 g kalium-tert.-butylaattia. Pidetään 2 päivää huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen seos laitetaan veteen ja tuote uutetaan eetterillä. Magnesiumsulfaatin päällä suoritetun kuivattamisen jälkeen 25 liuotin poistetaan tyhjössä. Saadaan cis- ja trans-isomeerien 1:1-seos. Tehdään happameksi etanolisella kloorivedyllä, jolloin saadaan trans-9-metoksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksa-hydro-4H-(1)-bentsopyrano f 3,4-b)pyridiinihydrokloridi, sp. 252-254 °.
30 Esimerkki 32:
Seos, jossa on 2,19 g trans-7-metoksi-1,2,3,4a,5,10b-hek-sahydro-4H-f 1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiiniä, 0,80 g allyyli-kloridia ja 2,0 g kalsiumkarbonaattia 20 ml:ssa kuivaa dime-tyyliformamidia, kuumennetaan 16 tunnin ajan 80 °:seen. Vedel-35 lä suoritetun laimentamisen jälkeen tuote uutetaan eetterillä. Magnesiumsulfaatin päällä suoritetun kuivattamisen jälkeen liuotin poistetaan tyhjössä. Tehdään happameksi etanolisella 55 8 3 6 5 2 kloorivedyllä, jolloin saadaan trans-4-allyyli-7-metoksi-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiini-hydrokloridi.
Tämän yhdisteen hydraus 10 %:sen palladium-hiili-kataly-5 saattorin (500 mg) läsnäollessa 300 kPa:n paineessa 6 tunnin ajan huoneen lämpötilassa vedessä tuottaa trans-7-metoksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)-pyridiinihydrokloridin.
Esimerkki 33: 10 1000 kapselin valmistus, jotka sisältävät kukin 10 mg esimerkin 5 a) mukaista aktiivista ainetta seuraavalla koostumuksella: trans-9-hydroksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksa-hydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydroklo-15 ridia 10,0 g maitosokeria 207,0 g modifioitua tärkkelystä 80,0 g magnesiumstearaattia 3,0 g
Menetelmä: 20 Kaikki jauhemaiset aineosat puristetaan seulan läpi, jon ka silmäkoko on 0,6 mm. Sitten vaikuttava aine laitetaan se-koittimeen ja siihen sekoitetaan homogeenisesti ensin magnesium-stearaatti, sitten maitosokeri ja tärkkelys. Gelatiinikapselit n:o 2 täytetään 300 mg:11a tätä seosta, jolloin käytetään kap-25 selintäyttökonetta.
Vastaavalla tavalla valmistetaan kapseleita, jotka sisältävät 10-200 mg muita esitettyjä ja esimerkeissä mainittuja yhdisteitä.
Esimerkki 34: 30 10.000 tabletin valmistus, jotka sisältävät kukin 10 mg esimerkin 7 c) mukaista aktiivista ainetta seuraavalla koostumuksella: trans-7-hydroksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,1Ob-heksa-hydro-4H-(1)-bentsopyrano(3,4-b)pyridiinihydrokloridia 100,00 g 35 maitosokeria 2535,00 g maissitärkkelystä 125,00 g polyetyleeniglykolia 6000 150,00 g magnesiumstearaattia 40,00 g puhdistettua vettä q.s.
56 83652
Menetelmä:
Kaikki jauhemaiset aineosat puristetaan seulan läpi, jonka silmäkoko on 0,6 mm. Sitten vaikuttava aine sekoitetaan maitosokerin, magnesiumstearaatin ja tärkkelyksen puolen mää-5 ränkanssa keskenään sopivassa sekoittimessa. Loput tärkkelyksestä suspendoidaan 65 ml:aan vettä ja suspensio lisätään po-lyetyleeniglykolin 260 ml:ssa vettä olevaan kiehuvaan liuokseen. Saatu tahna lisätään jauheisiin ja tämä granuloidaan mahdollisesti lisäämällä lisää vettä. Granulaatti kuivataan yön 10 yli 35 °:ssa, seulotaan seulalla, jonka silmäkoko on 1,2 mm ja puristetaan tableteiksi, joissa on murtoura.
Vastaavalla tavalla valmistetaan tabletteja, jotka sisältävät 10-200 mg muita esitettyjä ja esimerkeissä mainittu yhdisteitä.

Claims (9)

57 83652
1. Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten, kaavan I R1 R2 Μ (D, Γ il , LaJL x mukaisten 4H-[1]-bentso-(pyrano ja tiopyrano)-[3,4]-pyri-diinien valmistamiseksi, jossa kaavassa X merkitsee happea tai rikkiä, rengas A on substituoimaton tai substituoitu yhdellä - kolmella samanlaisella tai erilaisella substitu-entilla, joita ovat hydroksi, hydroksi-C^-C-j-alkyyli, C·^-C7-alkoksi, C2-C7-alkenyylioksi, C2-C7-alkynyylioksi, bent-syylioksi, C-^-C-y-alkanoyylioksi, bentsoyylioksi, pyridyy-likarbonyylioksi, mono- tai di-C1-C7-alkyylikarbamoyyli-oksi, halogeeni ja C^-C-j-alkyyli, R tarkoittaa vetyä, C^-C7-alkyyliä tai bentsyyliä, R1 tarkoittaa vetyä, C^^-C-y-al-kyyliä tai mono- tai di-C1-C7-alkyylikarbamoyyliä, R2, R3 ja R4 merkitsevät vetyä ja R5 vetyä tai C-L-C7-alkyyliä sekä niiden dehydrojohdannaisten valmistamiseksi, joissa on kaksoissidos 1,2-asemassa tai 1,lOb-asemassa, jolloin vii-meksimainitussa tapauksessa ei esiinny tähdettä R5, ja niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) kaavan IV X . R )h 1-R (IV) /\/\/ i A 11 ![V \ / v v 58 83652 mukainen yhdiste, jossa kaavassa katkoviivat osoittavat yhden, kahden tai kolmen kumuloitumattoman kaksoissidoksen aseman, tähteellä X, renkaan A mahdollisilla substituen-teilla, tähteillä R ja R-*--R5 on edellä määritelty merkitys, edellyttäen, että tähteet R4 ja R5 ovat läsnä vain kun hiiliatomit, joihin ne ovat sitoutuneet, eivät liity kaksoissidokseen, pelkistetään sopivalla pelkistysaineel-la, tai b) kaavan V a /O- i A f iv \./ v v mukainen yhdiste, jossa kaavassa katkoviiva osoittaa mahdollisesti esiintyvän kaksoissidoksen aseman, tähteellä X, renkaan A mahdollisilla substituenteilla, tähteillä R ja R1-R5 on edellä määritelty merkitys, edellyttäen, että tähteet R4 ja R5 ovat läsnä vain kun hiiliatomit, joihin ne ovat sitoutuneet, eivät liity kaksoissidokseen, ja missä Y1 merkitsee oksoa tai suojattua oksoa, tai jossa Y1 merkitsee eetteröityä, esteröityä tai vapaata hydroksia yhdessä vedyn kanssa, käsitellään sopivalla pelkistysaineel-la ja/tai eliminointireagenssilla, tai c) kaavan VI *·!> /f V* I A II IV I. · ·. \/ \χν II 59 83652 mukainen yhdiste, jossa kaavassa tähteellä X, renkaan A mahdollisilla substituenteilla, tähteillä R ja R^-R5 on edellä määritelty merkitys, ja jossa yksi tähteistä Y2, Y3 ja Y4 merkitsee oksoa tai suojattua oksoa, jota seuraa tai on seuraamatta konjugoitu endosyklinen hiili-hiili-kak-soissidos, tai siinä tapauksessa, että Y3 merkitsee oksoa tai suojattua oksoa, sitä seuraa myös 1,10b- tai 4a,10b-kaksoissidos, ja jossa jäljelle jäävistä tähteistä Y2-Y4, riippuen siitä, onko muita hiili-hiili-kaksoissidoksia läsnä, Y2 ja Y3 merkitsevät yhtä tai kahta seuraavista: tähde R1, R2 ja vety, ja/tai Y4 merkitsee tähdettä R3 ja vetyä, pelkistetään sopivalla pelkistysaineella, tai d) kaavan Vili R1 /Ox /-* <vin) i A I iv VY'v mukainen yhdiste, missä kaavassa tähteellä X, renkaan A mahdollisilla substituenteilla ja tähteillä R1-R5 on edellä määritelty merkitys, ja R6 merkitsee C2-C7-alkyyliä, jossa on tyydyttymätön lisäsidos, C^-Cy-alkanoyyliä tai bentsoyyliä, pelkistetään sopivalla pelkistysaineella, tai e) kaavan XI V\ „ . "Mi / \/ V (XI) I A I I VV v mukainen yhdiste, jossa kaavassa katkoviiva osoittaa mah- 60 83652 dollisesti esiintyvän kaksoissidoksen aseman, tähteellä X, renkaan A mahdollisilla substituenteilla, tähteillä R1, R3 ja R5 on edellä määritelty merkitys, ja jossa toinen täh-teistä Z ja Z merkitsee oksoa tai reaktiivista esteröi-tyä hydroksia W yhdessä vedyn kanssa, ja toinen tähteistä Z3· ja Z2 merkitsee ryhmää -NHR yhdessä vedyn kanssa, edellyttäen, että R5 on läsnä vain, kun katkoviivoin esitetyssä asemassa esiintyy yksinkertainen sidos, syklisoidaan ja saatu tuote pelkistetään haluttaessa, ja siten, että nämä menetelmät suoritetaan tarvittaessa suojaamalla väliaikaisesti reaktiokykyiset funktionaaliset ryhmät, joiden reaktiivisuus voisi vaikuttaa häiritsevästi, ja sitten eristetään saatu kaavan I mukainen yhdiste, tai 1,2- tai 1,10b-dehydrojohdannainen vastaavan suojaryhmälohkaisun jälkeen ja haluttaessa muunnetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste tai 1,2- tai 1,10b-dehydrojohdannainen toiseksi keksinnön mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai haluttaessa muunnetaan saatu vapaa yhdiste suolaksi tai saatu suola vastaavaksi vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi ja/tai haluttaessa erotetaan saatu isomeerien tai rasemaattien seos yksittäisiksi isomeereiksi tai rasemaateiksi ja/tai haluttaessa erotetaan saatu rasemaatti optisiksi antipodeiksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan II GC?" mukaisia yhdisteitä, jossa kaavassa X merkitsee happea tai rikkiä, rengas A on substituoimaton tai substituoitu yhdellä - kolmella samanlaisella tai erilaisella substituen-tilla, joita ovat hydroksi, hydroksimetyyli, C^-Cy-alkano-yylioksi, bentsoyylioksi, pyridyylikarbonyylioksi, C^-C-y-alkyyli, C^-C-y-alkoksi ja halogeeni ja R merkitsee C^-C-y- i! ei 83652 alkyyliä, sekä niiden 1,lOb-dehydrojohdannaisia ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
3. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan lii R1 | I (ΠΙ) ΘΧ" mukaisia yhdisteitä, jossa kaavassa tähde X merkitsee happea tai rikkiä, rengas A on substituoimaton tai substitu-oitu yhdellä - kolmella samanlaisella tai erilaisella substituentilla, joita ovat hydroksi, hydroksimetyyli, C-j^-C.y-alkanoyylioksi, bentsoyylioksi, pyridyylikarbonyyli-oksi, Cj-C-y-alkoksi ja halogeeni, R merkitsee C^-C-^-alkyy-liä ja R1 merkitsee mono- tai di-C^-C-y-alkyylikarbamoyy-liä, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan II mukaisia yhdisteitä 4a,lOb-trans-rengasliitännällä, jossa kaavassa X merkitsee happea tai rikkiä, R merkitsee C3-C5-alkyyliä ja rengas A on monosubstituoitu 7-, 8- tai 9-asemassa hydrok-silla, Cj^-Cy-alkanoyylioksilla, bentsoyylioksilla, pyri-dyylikarbonyylioksilla tai hydroksimetyylillä tai rengas A on disubstituoitu 7,8- tai 7,9- tai 8,9-asemassa, jolloin toinen substituentti on hydroksi, C^-C-j-alkanoyylioksi, bentsoyylioksi tai pyridyylikarbonyylioksi ja toinen substituentti on hydroksi, C-^-Cy-alkanoyylioksi, bentsoyylioksi, pyridyylikarbonyylioksi tai halogeeni, sekä niiden 1,10b-dehydrojohdannaisja ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan II mukaisia yh- 62 83652 disteitä 4a,lOb-trans-rengasliitännällä, jossa kaavassa X merkitsee happea, R merkitsee n-propyyliä, n-butyyliä tai n-pentyyliä ja rengas A on substituoitu 7-, 8- tai 9-ase-massa hydroksilla, C^-C-y-alkanoyylioksilla, bentsoyyliok-silla, nikotinoyylioksilla tai hydroksimetyylillä, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
6. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan II mukaisia yhdisteitä 4a,10b-trans-rengasliitännällä, jossa kaavassa X merkitsee happea, R merkitsee metyyliä, etyyliä tai n-pro-pyyliä ja rengas A on monosubstituoitu 7- tai 10-asemassa hydroksilla, C^-C-y-alkoksilla, C^^-C-y-alkanoyylioksilla, bentsoyylioksilla tai nikotinoyylioksilla tai rengas A on disubstituoitu 7,8-, 7,10- tai 8,10-asemassa, jolloin toinen substituentti on hydroksi tai C1-C7-alkoksi ja toinen substituentti on C^-C-j-alkyyli tai halogeeni, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
7. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan II mukaisia yhdisteitä 4a,lOb-trans-rengasliitännällä, jossa kaavassa X merkitsee happea, R merkitseee n-propyyliä tai n-butyyliä ja rengas A on substituoitu 7-, 8- tai 9-asemassa hydroksilla, Cj^-C-y-alkanoyylioksilla, bentsoyylioksilla tai nikotinoyylioksilla, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan trans-9-hydroksi-4-propyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-[1]-bentsopyrano- [3,4-b]pyridiini, trans-7-hydroksi-4-propyyli-l,2,3,4a,5, 10b-heksahydro-4H-[1]-bentsopyrano[3,4-b]pyridiini tai trans-l0-bromi-7-metoksi-4-metyyli-l,2,3,4a,5,10b-heksa-hydro-4H-[l]-bentsopyrano[3,4-b]pyridiini, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan trans-10-hydroksi-4-propyyli-l,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-[1]-bentsopyrano- il 63 8 3652 [3,4-b]pyridiini, trans-8-etyyli-7-metoksi-4-metyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-[1]-bentsopyrano[3,4-b]pyri-diini, trans-7-etoksi-4,8-dimetyyli-l,2,3,4a,5,10b-heksa-hydro-4H-[1]-bentsopyrano[3,4-b]pyridiini, trans-10-etoksi- 4-propyyli-l,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-[1]-bentsopyrano-[3,4-b]pyridiini tai trans-7-metoksi-4,10-dimetyyli-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-[1]-bentsopyrano[3,4-b]pyri-diini, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
FI851802A 1984-05-10 1985-05-08 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva benso-/pyrano och tiopyrano)-pyridiner. FI83652C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60903784A 1984-05-10 1984-05-10
US60903784 1984-05-10

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI851802A0 FI851802A0 (fi) 1985-05-08
FI851802L FI851802L (fi) 1985-11-11
FI83652B FI83652B (fi) 1991-04-30
FI83652C true FI83652C (fi) 1991-08-12

Family

ID=24439108

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI851802A FI83652C (fi) 1984-05-10 1985-05-08 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva benso-/pyrano och tiopyrano)-pyridiner.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4604397A (fi)
EP (1) EP0161218B1 (fi)
JP (1) JPS60243090A (fi)
AR (1) AR243526A1 (fi)
AT (1) ATE64735T1 (fi)
AU (1) AU592308B2 (fi)
CA (1) CA1298582C (fi)
DD (1) DD235872A5 (fi)
DE (1) DE3583307D1 (fi)
DK (1) DK168571B1 (fi)
ES (5) ES8706687A1 (fi)
FI (1) FI83652C (fi)
GR (1) GR851116B (fi)
HU (1) HU199476B (fi)
IE (1) IE57978B1 (fi)
IL (1) IL75135A (fi)
NO (1) NO162860C (fi)
NZ (1) NZ212031A (fi)
PT (1) PT80415B (fi)
ZA (1) ZA853507B (fi)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8426584D0 (en) * 1984-10-19 1984-11-28 Beecham Group Plc Compounds
US4666916A (en) * 1985-11-08 1987-05-19 Ciba-Geigy Corporation Hexahydro-(1)-benzo-(pyrano and thiopyrano) (4,3-C)pyridines, useful as serotin-2 blocking agents
US4792548A (en) * 1986-05-21 1988-12-20 Warner-Lambert Company Trans-benzopyran-(4,3-b)-1,4-oxazine derivatives, intermediates and pharmaceutical use
US4801605A (en) * 1986-08-29 1989-01-31 Ciba-Geigy Corporation 3-amino-dihydro-[1]-benzopyrans and benzothiopyrans
FR2619112B1 (fr) * 1987-08-07 1989-11-17 Synthelabo Derives de (piperidinyl-4)methyl-2 benzo(b)furo(2,3-c) pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
US4992465A (en) * 1988-09-27 1991-02-12 Ciba-Geigy Corporation 3-amino-dihydro-(1)-benzopyrans
US5962463A (en) * 1992-10-09 1999-10-05 Massachusetts Institute Of Technology Methods of stimulating non-amyloidogenic processing of the amyloid precursor protein
FR2721027B1 (fr) 1994-06-08 1996-07-19 Adir Nouveaux dérivés tétracycliques de la 1,4-oxazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2741074B1 (fr) 1995-11-09 1997-12-19 Adir Nouveaux composes tetracycliques de la 1,4-oxazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6342533B1 (en) 1998-12-01 2002-01-29 Sepracor, Inc. Derivatives of (−)-venlafaxine and methods of preparing and using the same
EP1165487A1 (en) * 1999-04-06 2002-01-02 Sepracor Inc. Derivatives of venlafaxine and methods of preparing and using the same
WO2005032485A2 (en) * 2003-10-03 2005-04-14 Psychogenics, Inc. Compounds and methods for the treatment of attention-deficit hyperactivity disorder
JP2009500420A (ja) * 2005-07-06 2009-01-08 セプラコア インコーポレーテッド エスゾピクロン及びｏ−デスメチルベンラファキシンの組み合わせ、並びに閉経期並びに気分、不安、及び認知障害の治療方法
BRPI1003506B1 (pt) 2010-09-24 2019-12-03 Ache Int Bvi Ltd composto alquil-piperazino-fenil-4(3h)quinazolinonas e uso do composto alquil-piperazino-fenil-4(3h)quinazolinonas associado aos receptores serotoninérgicos 5-ht1a e 5-ht2a

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143819A (fi) * 1965-09-27
US3514464A (en) * 1967-05-29 1970-05-26 Little Inc A 5-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5h-(1)benzopyrano(3,4-c)pyridines
US3689497A (en) * 1971-03-09 1972-09-05 Warner Lambert Co Substituted benzopyrano (3,4-b) pyridines and process for their preparation
US3915996A (en) * 1972-10-16 1975-10-28 Abbott Lab Process for making benzopyrans
US4025630A (en) * 1973-09-19 1977-05-24 Abbott Laboratories Anesthesia methods using benzopyrans and esters thereof as pre-anesthesia medication
US4292316A (en) * 1978-10-02 1981-09-29 Abbott Laboratories Antiglaucoma agents
US4210758A (en) * 1979-03-21 1980-07-01 Warner-Lambert Company 1,5-Dihydro-1,5-dioxo-N-1H-tetrazol-5-yl-4H-[1]benzopyrano[3,4-b]pyridine-2-carboxamides
US4198511A (en) * 1979-03-21 1980-04-15 Warner-Lambert Company 1,5-Dihydro-1,5-dioxo-N-1H-tetrazol-5-yl-4H-[1]benzopyrano[3,4-b]pyridine-3-carboxamides and process thereof
JPS5746903A (en) * 1980-09-05 1982-03-17 Mitsubishi Chem Ind Ltd Agricultural and gardening fungicide
NL8005754A (nl) * 1980-10-18 1982-05-17 Akzo Nv Benzo 4,5 pyrano 2,3-c pyrrool derivaten.
US4420480A (en) * 1981-11-20 1983-12-13 Merck & Co., Inc. Hexahydronaphth[1,2-b]-1,4-oxazines
US4540691A (en) * 1984-04-13 1985-09-10 Nelson Research & Development Co. Dopamine agonists and use thereof
US4666916A (en) * 1985-11-08 1987-05-19 Ciba-Geigy Corporation Hexahydro-(1)-benzo-(pyrano and thiopyrano) (4,3-C)pyridines, useful as serotin-2 blocking agents

Also Published As

Publication number Publication date
NO162860B (no) 1989-11-20
DE3583307D1 (en) 1991-08-01
PT80415A (en) 1985-06-01
ES555530A0 (es) 1988-01-01
EP0161218A3 (en) 1987-03-04
IE851155L (en) 1985-11-10
NZ212031A (en) 1988-08-30
FI851802L (fi) 1985-11-11
HUT37939A (en) 1986-03-28
IL75135A (en) 1989-07-31
DK205285A (da) 1985-11-11
ES8801281A1 (es) 1988-01-01
US4604397A (en) 1986-08-05
AU592308B2 (en) 1990-01-11
DD235872A5 (de) 1986-05-21
JPH0443917B2 (fi) 1992-07-20
JPS60243090A (ja) 1985-12-03
ES542929A0 (es) 1987-07-01
AR243526A1 (es) 1993-08-31
NO162860C (no) 1990-02-28
ES8801279A1 (es) 1988-01-01
NO851846L (no) 1985-11-11
FI83652B (fi) 1991-04-30
ES555527A0 (es) 1988-01-01
ATE64735T1 (de) 1991-07-15
ZA853507B (en) 1985-12-24
ES8706687A1 (es) 1987-07-01
AU4224885A (en) 1985-11-14
ES8801282A1 (es) 1988-01-01
DK168571B1 (da) 1994-04-25
CA1298582C (en) 1992-04-07
IL75135A0 (en) 1985-09-29
ES8801280A1 (es) 1988-01-01
IE57978B1 (en) 1993-06-02
EP0161218A2 (de) 1985-11-13
PT80415B (en) 1987-04-16
ES555529A0 (es) 1988-01-01
ES555528A0 (es) 1988-01-01
DK205285D0 (da) 1985-05-09
EP0161218B1 (de) 1991-06-26
HU199476B (en) 1990-02-28
GR851116B (fi) 1985-11-25
FI851802A0 (fi) 1985-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI83652C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva benso-/pyrano och tiopyrano)-pyridiner.
EP0679642B1 (en) Condensed heterocyclic compounds, their production and use
KR100545329B1 (ko) 인돌 및 2,3-디히드로인돌 유도체, 그들의 제조방법 및 사용
KR100361950B1 (ko) 3-인돌릴피페리딘
US4801605A (en) 3-amino-dihydro-[1]-benzopyrans and benzothiopyrans
DK157881B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-amino-(1)benzazepin-2-on-1-alkansyrer eller derivater deraf eller stereoisomerer eller salte deraf
EP0690843A1 (en) Indoletetralins having dopaminergic activity
NO177139B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-amidoindolylderivater
EP0527534A1 (en) Quinoline and azaquinoline angiotensin II antagonists
US6124285A (en) Indole-2,3-dione-3-oxime derivatives
FI86720C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-amino-dihydro-/1/-bensopyraner och bensotiopyraner
EP1131321B1 (en) Indole derivatives and their use as serotonin receptor ligands
EP1040106A1 (en) Carboxyl substituted chroman derivatives useful as beta 3 adrenoreceptor agonists
US4721787A (en) Process for the preparation of benzo-(pyrano and thiopyrano)-pyridines
JPS62142180A (ja) ヘキサヒドロ−〔１〕−ベンゾ−（ピラノ及びチオピラノ）〔４，３−ｃ〕ピリジン、その製造方法及び該化合物を含む医薬組成物
NO168820B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepin-derivater
AU2746902A (en) New indenoindolone compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK162889B (da) Substituerede hexahydrobenzindenoazepiner, fremgangsmaader til fremstilling af saadanne forbindelser, farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af farmaceutiske praeparater samt fremgangsmaade til fremstilling af saadanne farmaceutiske praeparater
US5242918A (en) Isatinoxime derivatives, their preparation and use
US20030225068A1 (en) Piperidyindoles as serotonin receptor ligands
AU2004212578A1 (en) New benzoindoline compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1676840A1 (en) 5-HT7 Receptor antagonists
FI68225C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 6,7-benzomorfanderivat vilka aer anvaendbara som analgetiska medel antagonister foer nakotiska medel och inhibitorer foer sekretion av luteinise rigshormon
MXPA01006854A (es) 3,4-dihidro-2h- benzo[1,4]oxazinil -metil [3-(1h-indol-3il) -alquil]-aminas
MXPA00000700A (en) Indole and 2,3-dihydroindole derivatives, their preparation and use

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: CIBA-GEIGY AG