NL8005754A - Benzo 4,5 pyrano 2,3-c pyrrool derivaten. - Google Patents

Benzo 4,5 pyrano 2,3-c pyrrool derivaten. Download PDF

Info

Publication number
NL8005754A
NL8005754A NL8005754A NL8005754A NL8005754A NL 8005754 A NL8005754 A NL 8005754A NL 8005754 A NL8005754 A NL 8005754A NL 8005754 A NL8005754 A NL 8005754A NL 8005754 A NL8005754 A NL 8005754A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
benzo
pyrano
compounds
trans
pyrrole
Prior art date
Application number
NL8005754A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Akzo Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nv filed Critical Akzo Nv
Priority to NL8005754A priority Critical patent/NL8005754A/nl
Priority to JP56503251A priority patent/JPS57501628A/ja
Priority to EP81201129A priority patent/EP0050387B1/en
Priority to AT81201129T priority patent/ATE8996T1/de
Priority to DE8181201129T priority patent/DE3165573D1/de
Priority to AU76486/81A priority patent/AU545254B2/en
Priority to HU813416A priority patent/HU185476B/hu
Priority to PCT/EP1981/000164 priority patent/WO1982001371A1/en
Priority to US06/311,324 priority patent/US4385056A/en
Priority to ZA817147A priority patent/ZA817147B/xx
Priority to CA000388092A priority patent/CA1164868A/en
Priority to ES506313A priority patent/ES506313A0/es
Priority to IE2439/81A priority patent/IE51648B1/en
Priority to GR66295A priority patent/GR75827B/el
Priority to PT73843A priority patent/PT73843B/pt
Priority to FI820749A priority patent/FI67851C/fi
Publication of NL8005754A publication Critical patent/NL8005754A/nl
Priority to DK260382A priority patent/DK260382A/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/34—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups

Description

OA/8070-088 Hermans Akzo N.V. te Arnhem
Benzo[4,5 ]pyrano[2,3-c]pyrrool derivaten.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe benzo[4,5]pyrano[2,3c]pyrrool derivaten, op methoden ter bereiding van deze verbindingen en op een farmaceutisch preparaat, dat een dergelijke 5 verbinding als aktieve component bevat.
Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op verbindingen met de algemene formule: R2 15 waarin R^ en R2 waterstof, alkyl (1-6 C), alkoxy (1-6 C), aralkoxy, hydroxy, halogeen, methyleendioxy of acyloxy voorstellen, en R^ waterstof, alkyl, aralkyl, of amino alkyl voorstellen, 20 alsmede de farmaceutisch acceptabele zuur additie-zouten hiervan.
De verbindingen volgens de uitvinding zijn bijzonder werkzaam als dopamine agonisten.
25
Voorkeur genieten die verbindingen I, waarbij R^ en/of R2 een zuurstof groep bezitten, dus een alkoxy, aralkoxy, hydroxy of acyloxy groep voorstellen. Meer in het bijzonder is deze oxo bevattende 30 substituent (R^ en/of Raanwezig in meta of para of meta én para positie.
80 05 75 4
* » V
- 2 -
De verbindingen volgens de uitvinding worden bereid op een voor dergelijke verbindingen gebruikelijke wijze.
Een goed bruikbare route gaat uit van een 5 verbinding met de algemene formule II
VvA, =
10 Μ—^V
R2 0 of een zuur additiezout hiervan, waarin en R£ de hiervoor aangegeven betekenis 15 hebben; Q hetzij 2 waterstof atomen, hetzij een zuurstof atoom voorstelt en R4 dezelfde betekenis heeft als R^ doch bovendien een acyl groep of een alkoxy.carbonyl groep kan voorstellen.
20
Deze verbinding II wordt thermolytisch omgezet in een verbinding met de algemene formule III
Q
25 \-N—R .
VvV
R2 30 of een zuur additiezout hiervan, waarin R^, R£, R4 en Q de hiervoor aangegeven betekenis hebben.
80 05 75 4 * - 3 -
De thermolyse vindt bij voorkeur plaats bij een temperatuur tussen 100 en 200 °C en meer in het bijzonder bij 160-180 °C.
Bij voorkeur wordt de thermolyse toegepast op 5 die verbindingen II, waarin een amide binding voorkomt; dat wil zeggen dat de voorkeur gegeven wordt aan verbindingen II waarin hetzij Q zuurstof voorstelt hetzij R^ een alkoxy-carbonyl of acyl groep voorstelt.
10
De verkregen verbinding met formule III wordt (voorzover deze nog niet overeenkomt met een verbinding volgens formule I) op gebruikelijke wijze in een verbinding met formule I omgezet.
15 Zo wordt een verbinding III, waarin Q zuurstof voorstelt, op een voor een amide groep gebruikelijke wijze gereduceerd tot de overeenkomstige verbinding waarin Q waterstof voorstelt. Een dergelijke reduktie wordt bij voorkeur uitgevoerd met een komplex metaal-20 hydride, zoals lithium aluminium hydride, met dibo-raan of met boorhydride in dimethylsulfide en tetrahydrofuraan.
Een verbinding III waarin een acyl groep 25 voorstelt kan worden gehydrolyseerd of gereduceerd tot een verbinding T. De hydrolyse tot een verbinding I waarin R^ waterstof voorstelt wordt op gebruikelijke wijze uitgevoerd met behulp van een sterk zuur of sterke base, zoals geconcentreerd 30 HC1 of een geconcentreerde NaOH oplossing.
Een juiste acylgroep kan voorts gereduceerd worden tot een verbinding I waarin R^ een alkyl, aralkyl of amino-alkyl groep voorstelt. Voor een dergelijke reduktie worden bij voorkeur dezelfde reduktie-35 middelen toegepast als hiervoor reeds beschreven.
80 05 75 4
* V
- 4 -
Wanneer in de verbinding volgens formule III een alkoxy-carbonyl groep voorstelt, wordt een verbinding I, waarin R^ waterstof is, verkregen door hydrolyse in zuur of basisch milieu. Reduktie 5 van de alkoxy-carbonyl groep bij voorkeur met een complex metaalhydride levert de overeenkomstige verbinding I waarin methyl voorstelt.
De verbindingen met formule II, die als 10 uitgangsstof in de ohderhavige synthese fungeren, kunnen op de voor dergelijke verbindingen gebruikelijke wijze worden bereid. In de reaktieschema's van de voorbeelden 1 en 4 wordt onder meer een bereiding van deze uitgangsprodukten schematisch weergegeven.
15
De verbindingen met formule I bevatten 2 chirale centra, waardoor 2 racematen I (een cis- en een trans-racemaat) en 4 optisch aktieve verbindingen I mogelijk zijn. De verschillende stereo—isomeren 20 c.q. enantiomeren behoren alle tot de verbindingen volgens de uitvinding.
De cis- en transverbindingen I kunnen op de gebruikelijke wijze gescheiden worden door ge-fraktioneerde kristallisatie, kolomchromatografie, 25 preparatieve dunnelaag chromatografie of verdelings-chromatografie.
Het is uiteraard ook mogelijk om deze cis/trans splitsing niet op het eindprodukt doch op een tussenprodukt in de synthese ter bereiding van de 30 verbindingen I uit te voeren. Een zeer geschikt tussenprodukt in dit opzicht is de verbinding III waarbij Q zuurstof voorstelt.
80 05 75 4 - 5 -
Een racemische verbinding I kan op de gebruikelijke wijze gesplitst worden in de optische antipoden bijvoorbeeld met behulp van een optisch aktief zuur. Ook hier kan men echter de racemaat 5 splitsing uitvoeren op het tussenprodukt III in de synthese tot bereiding van een verbinding I. Uiteraard leidt in dit geval de hiervoor beschreven synthese rechtstreeks tot een optisch aktief eindprodukt I.
10
De zuur additiezouten van de verbindingen volgens de uitvinding worden op de gebruikelijke wijze bereid door de vrije base I te laten reageren met een zuur, zoals zoutzuur, broom- of joodwater-15 stof, fosforzuur, azijnzuur, maleinezuur, malonzuur, fumaarzuur, barnsteenzuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, ascorbinezuur of salicylzuur.
Het is uiteraard mogelijk om de ene verbinding 20 volgens de uitvinding om te zetten in een andere verbinding volgens de onderhavige uitvinding.
Zo kan men het (aan het stikstofatoom) ongesubstitueerde of mono-gesubstitueerde amine volgens 25 formule I (R^ en/or R2 = H) op de gebruikelijke wijze alkyleren, bijvoorbeeld door reaktie met een alkyl-, aralkyl- of amino-alky1-halogenide. Meer gebruikelijk voor dit doel is echter om het betreffende stikstofatoom te acyleren en vervolgens 30 de ontstane N-acyl verbinding te reduceren. Voor het invoeren van methylgroepen aan het stikstofatoom wordt de voorkeur gegeven aan de procedure volgens Eschweiler-Clarke (reaktie met formaldehyde en mierezuur) of aan de reaktie met formaldehyde 35 en natriumcyanoboorhydride in een geschikt oplosmiddel bijvoorbeeld acetonitril.
80 05 75 4 - 6 -
* V
Men kan voorts op algemeen bekende wijze een alkoxy of aralkoxy substituent-, en bij voorkeur een methoxy substituent-, aan de phenylgroep hydrolyseren tot de overeenkomstige hydroxygroep 5 bijvoorbeeld met behulp van een zuur, zoals BBr3 of HBr. Een benzyloxy groep kan men op gebruikelijke wijze door reduktie omzetten in de overeenkomstige hydroxygroep.
10 Deze hydroxygroep kan vervolgens op zijn beurt op de gebruikelijke wijze omgezet worden in een acyloxygroep, door reaktie met het gewenste carbonzuur of zuurhalogenide, anhydride of reaktieve ester hiervan.
15
De verbindingen volgens de uitvinding en met name de verbindingen met een dihydroxy-, dialkoxy-, diaralkoxy- of diacyloxy-substitutie aan de benzo groep, vertonen een stimulerende werking op de 20 dopamine receptoren, waardoor zij o.a. geschikt zijn voor de profilactische behandeling van een hartinfarct en vooral ook voor het behandelen van patiënten die lijden aan de ziekte van Parkinson en/of aan aandoeningen die gepaard gaan met een abnormaal ver-25 hoogde prolactine spiegel zoals o.m. amenorrhoe (vanwege de prolactine secretie remmende werking).
r
De verbindingen I kunnen zowel enteraal als parenteraal worden toegediend.
30 Gemengd met geschikte hulp- of vulstoffen kunnen zij in een vorm gebracht worden die geschikt is voor orale toediening zoals pillen, tabletten en dragees. Voor injectie-doeleinden worden de verbindingen opgelost, geëmulgeerd of gesuspendeerd 35 in een voor injectie geschikte vloeistof.
80 05 75 4 - ψ - 7 -
De onderhavige verbindingen kunnen voorts in de vorm van een zetpil of spray worden toegediend,
De onderhavige verbindingen worden bij voorkeur toegepast in een dosering van 0,01 mg tot 10 mg 5 per kilogram lichaamsgewicht per dag. Voor humaan gebruik wordt een dosering tussen 1 en 500 mg per dag aanbevolen·
Onder een alkylgroep in de definitie van R^, 10 R2 en R^ wordt verstaan een verzadigde alkylgroep met 1 tot 6 koolstof atomen, zoals methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert. butyl, pentyl en hexyl.
15 Met een aralkylgroep in de definitie van R^, R2 en Rg wordt bedoeld een alkylgroep (zoals hiervoor gedefinieerd), die gesubstitueerd is met een aromatische groep, zoals een phenyl of naphtyl groep. De genoemde aromatische groep kan gesubsti-20 tueerd zijn met een of meer alkyl, halogeen, hydroxy of alkoxy groepen. Bij voorkeur wordt een al of niet gesubstitueerde phenyl-alkyl groep bedoeld met 7-12 koolstof atomen, zoals phenylmethyl, phenylethyl, m.p. dihydroxyphenylethyl, m.p. di-25 methoxyphenylethyl, phenylpropyl, etc.
De alkyl respectievelijk aralkyl gedeelten van de in de definities van R^, R2 en R4 voorkomende "alkoxy", "alkoxycarbonyl" en "aralkoxy" groepen 30 hebben eveneens de hiervoor omschreven betekenis.
De in de definitie van R^ voorkomende amino-alkyl groep is een groep met de formule: / 5 ' 3 5 ALK - ΝΓ / , \R '' R6 80 05 75 4 * V· - 8 - waarbij ALK een alkyleengroep met 1-6 koolstof atomen voorstelt, R^ en Rg waterstof of alkyl (1-6 C) voorstellen of tesamen met de stikstof een hetero-5 cyclische 5- of 6-ring zoals pyrrool, pyrroline, pyrrolidine, piperidine, imidazol, imidazoline, imidazolidine, pyrazolidine, morpholine, N-methyl piperazine of N-phenylpiperazine.
10
In de hierna volgende voorbeelden is voor de basisstructuur de volgende nummering en nomenclatuur toegepast.
1 ^
15 A|-N
J! o ^ l,2,3,3a,5,9b-hexahydro- I! Pa benzo[4,5]pyrano[2,3c] -L 11 n pyrrool.
7 ^>^5aX/04 6 5 20 Γ71 ••trans” II ” 80 05 75 4 - 9 -
Voorbeeld 1
Trans 7,8-dibenzyloxy-l,2,3,3a,5,9b-hexahydro-2-(2-phenylethyl)-benzo[4,5]pyrano[2,3c]pyrrool en overeenkomstige cis-isomeer.
0
Pch*.°y^_fCN c-oh 1· * · 0 -.-"Si _v ^cyXJ—^ ^ 0 d 0^ΗΑΟ^Λ^0 ./ ίΓ ¢. <fr&n % / 5-4. 0/¾ φ c. \/ a. éraw ts C/ ta 80 05 75 4 - 10 - a) Aan een suspensie van 190 g carbonitril JL. in 1470 ml ethanol werd een oplossing van 330 g KOH in 220 ml water toegevoegd. Het mengsel werd 8 uur gekookt aan een terugvloeikoeler onder 5 stikstof atmosfeer en daarna^uitgegoten in water. Na aanzuren van dit mengsel met 1 liter 6 N HC1 werd het mengsel geëxtraheerd met ethylacetaat.
De organische laag werd gewassen met water, gedroogd op Na2S0^, waarna het oplosmiddel werd 10 afgedampt. Opbrengst 180 g _2·5 smeltpunt 103.104 °C.
b) Een mengsel van 14 g van het carbonzuur 2. en 50 ml SOC^'werd een uur gekookt aan een terug- 15 vloeikoeler, waarna de SOCI2 werd afgedampt.
Het residu werd opgelost in 50 ml droge methyleen-chloride, waarna deze oplossing druppelsgewijze werd toegevoegd aan een gekoelde (-50 °C) oplossing van 7 g phenethylamino-ethanol in een mengsel 20 van 150 ml methyleenchloride en 50 ml triethyl-amine. Na 1 uur roeren bij kamertemperatuur werd 500 ml 2 N zwavelzuur aan het reaktiemengsel toegevoegd. Het mengsel werd vervolgens (2x) geëxtraheerd met methyleenchloride, waarna de 25 organische laag gewassen werd met achtereenvolgens een verzadigde NaHCO^ oplossing en water en daarna gedroogd op natriumsulfaat. Het oplosmiddel werd vervolgens afgedampt en het residu gekristalliseerd met behulp van methyleenchloride/ 30 isopropylether (1:1). Opbrengst: 18 g 3_.; smeltpunt 160-161 °C.
80 05 75 4 - 11 - c) Het oxydatiemiddel werd bereid door druppelsgewijze toevoeging van een oplossing van 15 ml dimethylsulfoxide in 90 ml droge methyleen-chloride aan een gekoelde oplossing (-70 °C) 5 van 9 ml oxalylchloride in 250 ml methyleen-chloride onder stikstof atmosfeer.
Een oplossing van 15 g van de amino-alcohol 3. in 100 ml methyleenchloride werd aan dit oxydatiemiddel toegevoegd bij -70 °C, waarna nog enige 10 tijd bij deze temperatuur werd geroerd. Vervolgens werd 50 ml triethylamine druppelsgewijze aan het mengsel toegevoegd. Na verwarmen tot kamertemperatuur en toevoegen van 300 ml water, werd het mengsel geëxtraheerd met methyleen-15 chloride. De organische laag werd achtereenvolgens gewassen met 2 N HC1, verzadigde NaHCO^ oplossing en water, waarna gedroogd werd en vervolgens het oplosmiddel werd afgedampt.
Het olie-achtige residu werd gechromatografeerd 20 over silicagel met tolueen/ethylacetaat (9:1).
Opbrengst: 12 g aldehyde 4.
d) Een oplossing van 10 g aldehyde 4. in 250 ml broombenzeen werd onder stikstof atmosfeer ge-25 durende 16 uur gekookt aan een terugvloeikoeler. Hierna werd het oplosmiddel afgedampt en het verkregen residu gechromatografeerd over silicagel met behulp van tolueen/ethylacetaat (9:1). Opbrengst: 7,0 g trans-amide 5a., smeltpunt 30 134-135 °C, en 1,2 g cis-amide 5b., smeltpunt 95-96 °C.
80 05 75 4 - 12 - e) Aan een oplossing van 20 g van het trans-amide 5a» in 500 ml tetrahydrofuraan (THF) werd 30 ml van een 10 Molair oplossing van het boraan-methyl-sulfide complex in THF toegevoegd· Het reaktie- 5 mengsel werd vervolgens onder stikstof gekookt aan een terugvloeikoeler gedurende 3 uur.
Hierna werd onder heftig roeren 100 ml 6 N HC1 toegevoegd aan het reaktiemengsel, dat hierna nog 2 uur gekookt werd.
10 Nadat 1,5 liter verzadigde NaHCO^ oplossing aan het verkregen mengsel was toegevoegd, werd geëxtraheerd met diethylether. De organische fase werd gewassen met water en daarna gedroogd.
Na afdampen van het oplosmiddel werd het residu 15 gechromatografeerd over silicagel.
Opbrengst: trans-amine 6a.: 18 g, smeltpunt 84-86 °C.
f) Op dezelfde wijze als in e) beschreven werd het 20 cis-amide 5b. omgezet in het cis-amine 6b; smeltpunt 6b.: 91-94 °C.
Voorbeeld 2
Trans-1,2,3,3a,5,9b-hexahydro-2-(2-phenylethyl) 25 benzo[4,5]pyrano[2,3c]-pyrrool-7,8-diol.acetaat.
Aan een oplossing van het trans-amine (verkregen in voorbeeld le) in 100 ml ijsazijn werd 900 mg palladium (10%) op kool toegevoegd, waarna het mengsel gehydrogeneerd werd.
30 Nadat het mengsel alle waterstof had opgenomen, werd de katalysator verwijderd door filtratie. Vervolgens werd het oplosmiddel (azijnzuur) afgedampt. Toevoegen van een kleine hoeveelheid di-isopropylether aan het residu leverde 7,2 g kris-35 tallijn produkt, smeltpunt 185-186 °C.
80 05 75 4 - 13 - /
Voorbeeld 3
Op overeenkomstige wijze als in de voorbeelden 1 en 2 beschreven werden bereid: 5 cis-1,2,3,3 a,5,9b-hexahydro-2-(2-phenylethyl)-benzo [4,5]pyrano[2,3-c]pyrrool-7,8· diol; smeltpunt 154-156 °C.
cis-7,8-dimethoxy-1,2,3,3a,5,9b-hexahydro-2-methyl-10 ben zo[4,5]pyrano[2,3-c]pyrroo1; trans-7,8-dimethoxy-l,2,3,3a,5,9b-hexahydro-2-methyl-benzo[4,~5]pyrano[2,3-c]pyrrool; 15 smeltpunt: 91-92 °C.
cis-7,8-dimethoxy-l,2,3,3a,5,9b-hexahydro-2-propyl-benzo[4,5]pyrano[2,3-c]pyrroolj 20 trans-7,8-dimethoxy-l,2,3,3a,5,9b-hexahydro-2-propy1-benzo[4,5]pyrano[2,3~c]pyrrool.HC1; smeltpunt: 226-228 °C.
2 5 cis-7,8-dibenzyloxy-l,2,3,3a,5,9b-hexahydro-2-benzyl-ben zo [ 4,5 ] pyrano (. 2,3-c ] pyrrool; smeltpunt: 86-88 °C.
trans-7,8-dibenzyloxy-l,2,3,3a,5,9b-hexahydro-2-benzyl-3° benzo[4,5jpyrano[2,3-clpyrrool; smeltpunt: 94-95 °C.
cis-1,2,3,3a,5,9b-hexahydro-8-methoxy-2-methyl-benzo-[ 4, 5"]pyrano[ 2,3-c]pyrrool 35 en de overeenkomstige trans-isomeer.
80 05 75 4 / - 14 - cis-1,2,3,3a,5,9b-hexahydro-benzo[4,5]pyrano[2,3-c]-pyrrool-7,8-diol. acetaat; smeltpunt: 225-227 °C.
5 trans-1,2,3,3a,5,9b-hexahydro-benzo[4,5]pyrano-[2,3-c]pyrrool-7,8-diol. acetaat; smeltpunt: 181-183 °C.
cis-1,2,3,3a,5,9b-hexahydro-2-methyl-benzo[4,5Ι-ΙΟ pyrano[2,3-c]pyrrool-7,8-diol; smeltpunt: 180 °C (dec.) trans-1,2,3,3a,5,9b-hexahydro-2-methy1-benzo[4,5]-pyrano[2,3-c]pyrrool-7,8-diol; 15 smeltpunt: 222-223 °C.
cis-1,2,3,3a,5,9b-hexahydro-2-propyl-benzo[4,5]-pyrano[2,3-c]pyrrool-7,8-diol; smeltpunt: 175-177 °C.
20 trans-1,2,3,3a,5,9b-hexahydro-2-propyl-benzo[4,5]-pyrano[2,3-c]pyrrool-7,8-diol.acetaat; smeltpunt: 138-140 °C.
25 1,2,3,3a,5,9b-hexahydro-2-(m.p-dimethoxypheny1)-
benzo[4,5]pyrano[2,3-c]-7,8-diol. acetaat; cis-vorm smeltpunt 163-166 °C trans-vorm smeltpunt 174-176 °C
30 1,2,3,3a,5,9b-hexahydro-2-(m.p-dihydroxyphenyl)- benzo[4,5]pyrano[2,3-c]-7,8-diol.acetaat; cis-vorm smeltpunt 140 °C (dec.) trans-vorm smeltpunt 142 °C (dec.) 35 80 05 75 4 - 15 -
Voorbeeld 4 7,8-dimethoxy-l,2,3,3a,5,9b-hexahydro-benzo[4,5]-pyrano[2,3-c]pyrrool * _ ^0 ^oTos CH'P'bsS*- -- L Α ν o 4 C/JcA^* Hy^
chóO OC^ 0^0 ÖC
-* 3, O ? — ::;xxj Σ· 6.
ανγ-JZJ’ «.oUCJ --' 80 05 75 4 - 16 - a) Een mengsel van de alcohol _1·, 12,5 g tosyl-chloride en 100 ml pyridine werd 5 uur geroerd, waarna 500 ml ijswater werd toegevoegd. Het mengsel werd geëxtraheerd met ether. De orga-5 nische laag werd achtereenvolgens gewassen met 2 N HC1, 10% NaHCOg oplossing en water. Na drogen en afdampen van het oplosmiddel werd de olie 2. verkregen (10,5 g).
10 b) Een oplossing van het tosylaat 2. in 20 ml amino-acetaldehyde-dimethylacetal werd 16 uur verhit op een temperatuur van 100 °C. Het mengsel werd daarna uitgegoten in 200 ml in een 10%
NaHCO^ oplossing, waarna geëxtraheerd werd met 15 methyleenchloride.
De organische fraktie werd gedroogd en ingedampt, waarna het residu (olie) werd gechromatografeerd over silicagel met als loopmiddel methyleen-chloride/methanol (96:4). Opbrengst 7,6 g olie 3_.
20 c) Aan een oplossing van 7,4 g van het amine 3_. in 100 ml ether werd 10 ml triethylamine toegevoegd. Vervolgens werd druppelsgewijze bij 0-5 °C 2,2 ml methylchloorformiaat toegevoegd en geroerd.
25 Nadat het mengsel verdund was met ijswater werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag werd gewassen, gedroogd en ingedampt. Opbrengst: 8,3 g olie 4.
30 d) Aan een oplossing van 8 g van het carbamaat 4. in 75 ml dioxaan werd 50 ml water toegevoegd en daarna nog 5 ml 70% HC10^. Het mengsel werd 10 uur geroerd en daarna geneutraliseerd door toevoeging van 300 ml 10% natriumbicarbonaat 35 oplossing.
80 05 75 4 - 17 -
Na verzadiging van het mengsel met NaCl werd geëxtraheerd met methyleenchloride.
De organische laag werd gewassen met een verzadigde NaCl oplossing en daarna gedroogd 5 en ingedampt. Na chromatograferen van het residu over silicagel met behulp van methyleen-chloride/5% ethylacetaat werd 4,6 gram van het aldehyde 5. als een kleurloze olie verkregen.
10 e) Een oplossing van 4,4 g van het aldehyde 5^. in 20 ml broombenzeen werd onder stikstof 24 uur verhit onder terugvloeikoeling. Hierna werd het oplosmiddel- afgedampt. Met behulp van ether 15 werd het residu gekristalliseerd.
Op deze wijze werd 1,8 g trans produkt 6. verkregen, smeltpunt 151-153 °C.
f) Een oplossing van 1 g van het trans carbamaat 6_.
20 in 20 ml 80% ethanol, waaraan 2 g KOH was toegevoegd, werd 5 uur onder terugvloeiing gekookt.
Een deel van het oplosmiddel werd hierna afgedampt en het residu behandeld met 40 ml water.
Het mengsel werd vervolgens geëxtraheerd met 25 methyleenchloride, waarna de organische laag werd gewassen, gedroogd en ingedampt.
Na behandeling met methanol/HCl werd 450 mg van het HC1 zout van 7. verkregen (trans configuratie); smeltpunt 218-219 °C.
30 80 05 75 4 - 18 -
Voorbeeld 5 7,8-dimethoxy-l, 2,3,3a,5,9b-hexahydro-2-methy1-benzo- [4,5]pyrano[2,3-c]pyrroo1 5
Aan een oplossing van 500 mg LiAlH^ in 20 ml droge THF werd toegevoegd een oplossing van 4 g trans-7,8-dimethoxy-l,2,3,3a,5,9b-hexahydro-2-methoxycarbonyl-benzo[4,5]pyrano[2,3-c]pyrrool in 10 THF (voorbeeld 4.e.). Het mengsel werd 1 uur gekookt waarna achtereenvolgens werden toegevoegd 0,5 ml water, 0,5 ml 20% NaOH en 1,5 ml water· Na affiltreren van het gevormde anorganische neerslag en afdampen van het oplosmiddel, werd een kristallijn 15 produkt verkregen (3,3 g) met een smeltpunt van 91-92 °C (trans isomeer).
Voorbeeld 6 20 trans-7,8-dimethoxy-l,2,3,3a,5,9b-hexahydro-2-propyl-benzo[4,5]pyrano[2,3-c]pyrrool.HCl.
Aan 4,4 g trans-7,8-dimethoxy-l,2,3,3a,5,9b-hexahydro-benzo[4,5]pyrano[2,3-c]pyrrooi (voorbeeld 25 4.f.) werd 40 ml propionzuur toegevoegd waarna het mengsel verwarmd werd op 50-55 °C. Aan de verkregen oplossing werd over een periode van h uur in kleine porties 4 q natriumboorhydride toegevoegd, waarna het mengsel nog 16 uur bij 50-55 °C werd ge-30 roerd. Vervolgens werd 200 ml water aan het reaktie-mengsel toegevoegd en daarna zoveel 5 N NaOH, dat de pH van het mengsel 10 bedroeg·
Het alkalische mengsel werd geëxtraheerd met methyleenchloride, waarna de organische laag gewassen, 35 gedroogd en ingedampt werd; resulterende in 3,9 g van een visceuse olie. Smeltpunt HC1 zout 226-228 °C.
80 05 75 4 - 19 -
Voorbeeld 7
Op overeenkomstige wijze als beschreven in de voorbeelden 5 en 6 werden bereid, 5 cis 7,8-dimethoxy-l,2,3,3a,5,9b-hexahydro-2-propyl-benzo[4,5]pyrano[2,3-c]pyrrool.
10 cis/trans 7,8-dimethoxy-2-dimethylamino-ethyl·- 1,2,3,3a,5,9b-hexahydro-benzo[4,5]pyrano[2,3-c]-pyrrool.
Voorbeeld 8 15 trans-7,8-dibenzoyloxy-l,2,3,3a,5,9b-hexahydro-2-methyl-benzo[4,5]pyrano[2,3-c]pyrrool.HCl 4f4 g trans 7,8-dihydroxy-l,2,3,3a,5,9b-hexa-20 hydro-2-methyl-benzo[4,5]pyrano[2,3-c]pyrrool werd opgelost in 40 ml droge pyridine waarna 5 ml benzoyl-chloride werd toegevoegd.
Het reaktiemengsel werd gedurende 5 uur geroerd en daarna uitgegoten in 200 ml water.
25 Het mengsel werd vervolgens geëxtraheerd met ether waarna de organische laag werd gewassen met achtereenvolgens 2 N NaOH (2x) en water (2x). Het residu verkregen na drogen en indampen van de organische laag, werd behandeld met isopropanol/HCl.
30 Opbrengst 8,1 g, smeltpunt 248-251 °C.
80 05 75 4 ► - 20 -
Voorbeeld 9
Op overeenkomstige wijze als in voorbeeld 8 beschreven werd bereid: 5 trans 7,8-diacetoxy-l,2,3,3a,5,9b-hexahydro-2-methyl-benzo[4,5]pyrano[2,3-c]pyrrool; smeltpunt 103-105 °C* 10 * t 80 05 75 4

Claims (5)

1. Een benzo[4,5]pyrano[2,3-c]pyrrool derivaat met de algemene formule: -N-R- - Ύύ^? r2 waarin en R2 waterstof, alkyl (1-6 C), alkoxy (1-6 C), aralkoxy, hydroxy, halogeen, ’ methylèendioxy of acyloxy voorstellen, en waterstof, alkyl, aralkyl, of amino-alkyl voorstellen, alsmede de farmaceutisch acceptabele zuur additie-zouten hiervan.
2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R^ en/of R2 een zuurstof bevattende substituent voorstellen.
3. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat deze zuurstof bevattende groep in de 7, 8 of 7 èn 8 positie aanwezig is.
4. Werkwijze ter bereiding van de verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze verbindingen worden bereid op een voor dergelijke verbindingen gebruikelijke wijze.
5. Farmaceutisch preparaat dat als aktief bestanddeel een verbinding volgens een der conclusies 1, 2 of 3 bevat. 80 05 75 4
NL8005754A 1980-10-18 1980-10-18 Benzo 4,5 pyrano 2,3-c pyrrool derivaten. NL8005754A (nl)

Priority Applications (17)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8005754A NL8005754A (nl) 1980-10-18 1980-10-18 Benzo 4,5 pyrano 2,3-c pyrrool derivaten.
PCT/EP1981/000164 WO1982001371A1 (en) 1980-10-18 1981-10-12 Benzo(4,5)pyrano(2,3c)pyrroles,processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing same
EP81201129A EP0050387B1 (en) 1980-10-18 1981-10-12 Benzo (4,5) pyrano (2,3c) pyrroles, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing same
AT81201129T ATE8996T1 (de) 1980-10-18 1981-10-12 Benzo(4,5)pyrano(2,3-c)pyrrole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel.
DE8181201129T DE3165573D1 (en) 1980-10-18 1981-10-12 Benzo (4,5) pyrano (2,3c) pyrroles, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing same
AU76486/81A AU545254B2 (en) 1980-10-18 1981-10-12 Benzo (4,5) pyrano (2,3c) pyrroles, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing same
HU813416A HU185476B (en) 1980-10-18 1981-10-12 Process for producing benzo-bracket-4,5,-aracket closed-pyrano-bracket-2,3-c-bracket closed-pyrrole derivatives and pharmaceutical compostions containing them as active agents
JP56503251A JPS57501628A (nl) 1980-10-18 1981-10-12
US06/311,324 US4385056A (en) 1980-10-18 1981-10-14 Benzo[4,5]pyrano[2,3c]pyrroles and pharmaceutical preparations containing same
ZA817147A ZA817147B (en) 1980-10-18 1981-10-15 Benzo(4,5)pyrano(2,3c)pyrroles,processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing same
CA000388092A CA1164868A (en) 1980-10-18 1981-10-16 Benzo [4,5]pyrano[2,3c]pyrroles, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing same
ES506313A ES506313A0 (es) 1980-10-18 1981-10-16 Un procedimiento para la preparacion de derivados de benzo (4,5 pinano 2,3c) pirrol.
IE2439/81A IE51648B1 (en) 1980-10-18 1981-10-16 Benzo(4,5)pyrano(2,3c)pyrroles,process for their preparation and pharmaceutical preparations containing same
GR66295A GR75827B (nl) 1980-10-18 1981-10-19
PT73843A PT73843B (en) 1980-10-18 1981-10-19 Benzo<4,5>pyrano<2,3c>pyrroles processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing same
FI820749A FI67851C (fi) 1980-10-18 1982-03-03 Foerfarande foer framstaellning av nya dopaminagonistiskt verkande benso(4,5)pyrano(2,3c)pyrrolderivat
DK260382A DK260382A (da) 1980-10-18 1982-06-10 Benzo(4,5)pyrano(2,3c)pyrroler,fremgangsmaader til deres fremstilling og farmaceutiske produkter indeholdende disse

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8005754A NL8005754A (nl) 1980-10-18 1980-10-18 Benzo 4,5 pyrano 2,3-c pyrrool derivaten.
NL8005754 1980-10-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8005754A true NL8005754A (nl) 1982-05-17

Family

ID=19836032

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8005754A NL8005754A (nl) 1980-10-18 1980-10-18 Benzo 4,5 pyrano 2,3-c pyrrool derivaten.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4385056A (nl)
EP (1) EP0050387B1 (nl)
JP (1) JPS57501628A (nl)
AT (1) ATE8996T1 (nl)
AU (1) AU545254B2 (nl)
CA (1) CA1164868A (nl)
DE (1) DE3165573D1 (nl)
DK (1) DK260382A (nl)
ES (1) ES506313A0 (nl)
FI (1) FI67851C (nl)
GR (1) GR75827B (nl)
HU (1) HU185476B (nl)
IE (1) IE51648B1 (nl)
NL (1) NL8005754A (nl)
PT (1) PT73843B (nl)
WO (1) WO1982001371A1 (nl)
ZA (1) ZA817147B (nl)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4769367A (en) * 1984-04-24 1988-09-06 Glaxo Group Limited Heterocyclic amino compounds
US4721787A (en) * 1984-05-10 1988-01-26 Ciba-Geigy Corporation Process for the preparation of benzo-(pyrano and thiopyrano)-pyridines
EP0161218B1 (de) * 1984-05-10 1991-06-26 Ciba-Geigy Ag Benzo-(pyrano und thiopyrano)-pyridine
IT1243782B (it) * 1990-08-06 1994-06-28 Maria Francesca Devoto Composizione per il controllo della moltiplicazione di animali vertebrati per mezzo di mangimi od esche contenenti degli agonisti periferici di dopamina
US5891882A (en) * 1996-12-06 1999-04-06 Abbott Laboratories Benzopyranopyrrole and benzopyranopyridine α-1 adenergic compounds
TW200924752A (en) * 2007-09-17 2009-06-16 Organon Nv Tricyclic heterocyclic derivatives
US9693993B1 (en) * 2013-12-17 2017-07-04 Robert L. Knobler Method for treatment of menopausal symptoms

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3888946A (en) * 1971-03-17 1975-06-10 Little Inc A Pyrano benzopyrans
US4132709A (en) * 1976-12-20 1979-01-02 Ayerst, Mckenna & Harrison, Ltd. [2]Benzopyrano[4,3-c]pyridine derivatives and process therefor

Also Published As

Publication number Publication date
ES8303418A1 (es) 1983-02-01
EP0050387A1 (en) 1982-04-28
EP0050387B1 (en) 1984-08-15
JPS57501628A (nl) 1982-09-09
FI820749L (fi) 1982-03-03
PT73843B (en) 1983-01-17
IE812439L (en) 1982-04-18
ATE8996T1 (de) 1984-09-15
ES506313A0 (es) 1983-02-01
ZA817147B (en) 1982-09-29
IE51648B1 (en) 1987-01-21
FI67851B (fi) 1985-02-28
AU7648681A (en) 1982-05-11
CA1164868A (en) 1984-04-03
US4385056A (en) 1983-05-24
AU545254B2 (en) 1985-07-04
PT73843A (en) 1981-11-01
DK260382A (da) 1982-06-10
HU185476B (en) 1985-02-28
GR75827B (nl) 1984-08-02
FI67851C (fi) 1985-06-10
WO1982001371A1 (en) 1982-04-29
DE3165573D1 (en) 1984-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4954502A (en) 1-indolyalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines
US4379150A (en) Dibenz[b,f][1,4]oxazepine derivatives, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions comprising the same
US5015741A (en) Nicotine analogs
SU510999A3 (ru) Способ получени (метоксиметил-фурилметил)6,7-бензоморфанов илиморфинанов
US3705907A (en) 4-(2-hydroxy)-3-aminopropoxy)-indole derivatives
IE862738L (en) Heterocyclyl carboxamides.
NL8005754A (nl) Benzo 4,5 pyrano 2,3-c pyrrool derivaten.
JPH066571B2 (ja) ２−ピロリドン誘導体
Eberle et al. Intramolecular Diels-Alder reactions of indole-3-acrylates
FR2515653A1 (fr) Procede de preparation d&#39;esters d&#39;acides hydroxyimino apovincaminiques, esters ainsi obtenus, et compositions pharmaceutiques preparees avec ces esters
BG99253A (en) Epi - epibatydine derivatives
Matier et al. Novel cyclizations and ring-opening reactions of 3-phenylindene derivatives
US5138062A (en) Nicotine analogs
US8143400B2 (en) Process for the preparation and purification of cis-2-methylspiro(1,3-oxathiolane-5,3′)quiniclidine hydrochloride
GB2032423A (en) N - phenyl-indoline derivatives their production and pharmaceutical compositions containing them
FR2669030A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;imidazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
HU192416B (en) Process for preparing indole derivatives and pharmaceutical compositions containing sucg compounds
CA2109774A1 (fr) Derives du pyrrole, leur preparation et leur application therapeutique
EP0782989A1 (en) Indole derivatives
AU641513B2 (en) 5-isothiazolamine derivatives
IE45436B1 (en) 12-azaprostanoic acid derivatives
US4224321A (en) Biologically active tetracyclic compounds and pharmaceutical compositions containing same
GB2055372A (en) Texahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents
US3126396A (en) Chiih
KR790001982B1 (ko) 1, 2, 3, 4-테트라하이드로벤조 이소퀴놀린류의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
A1B A search report has been drawn up
BV The patent application has lapsed