HU185476B - Process for producing benzo-bracket-4,5,-aracket closed-pyrano-bracket-2,3-c-bracket closed-pyrrole derivatives and pharmaceutical compostions containing them as active agents - Google Patents

Process for producing benzo-bracket-4,5,-aracket closed-pyrano-bracket-2,3-c-bracket closed-pyrrole derivatives and pharmaceutical compostions containing them as active agents Download PDF

Info

Publication number
HU185476B
HU185476B HU813416A HU341681A HU185476B HU 185476 B HU185476 B HU 185476B HU 813416 A HU813416 A HU 813416A HU 341681 A HU341681 A HU 341681A HU 185476 B HU185476 B HU 185476B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
pyrano
bracket
hydrogen
Prior art date
Application number
HU813416A
Other languages
English (en)
Inventor
Jan J H Loozen
Original Assignee
Akzo Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nv filed Critical Akzo Nv
Publication of HU185476B publication Critical patent/HU185476B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/34—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új benzo[4, 5]-pirano [2,3-cjpirrol-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmányhoz legközelebb a 3 888 946. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett (A) általános képletü vegyület áll, mely a találmány szerinti eljárással előállított vegyületektől szerkezetét és farmakológiai hatását tekintve is különbözik.
A szerkezetet tekintve: a piranogyűrűben az oxigénatom más helyzetben van és az ismert vegyület két azonos alkilcsoport-helyettesítőt tartalmaz a piranogyűrű oxigénatomjával szomszédos szénatom.
Farmakológiai hatását tekintve: az ismert vegyületről dopamin-receptorokat stimuláló hatást nem írtak le.
Közelebbről, a találmány tárgya eljárás az új, (1) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében
Rí és R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenil-(l-4 szénatomos)-alkoxi-, hidroxilcsoport, metilén-dioxi-, (1—4 szénatomos)-alkanoil-oxivagy benzoil-oxi-csoport; és
R3 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, adott esetben a fenilcsoporton metoxivagy hidroxicsoporttal helyettesített fenil-jl -4 szénatomosjalkil-csoport.
Az új, (I) általános képletü vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak előállítása szintén tárgya a találmánynak.
A találmány szerinti vegyületek különösen hatásos dopamin-antagonisták.
A találmány szerinti vegyületek előállítása az analóg vegyületek előállítására ismert, szokásos eljárásokkal történhet.
Egy jól használható módszer szerint egy (II) általános képletü vegyületből - a képletben R! és R2 a fenti jelentésű,
Q vagy két hidrogénatomot vagy egy oxigénatomot jelent, és
R4 az R3 -mai azonos jelentéseket veheti fel, de jelenthet még egy (1-5 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoportot is — vagy savaddíciós sójából indulunk ki. Ezt a (II) általános képletü vegyületet termolitikusan egy (111) általános képletü vegyületté — a képletben R3, R2, R4 és 0 jelentése a fenti - vagy savaddíciós sójává alakítjuk. A termolízis előnyösen 100 °C és 200 °C, még előnyösebben 160 °C és 180 C közötti hőmérsékleten megy végbe.
Előnyösen olyan (II) általános képletü vegyületeket vetünk alá termolízisnek, amelyekben egy amid-kötés van jelen. Ez azt jelenti, hogy azok a (II) általános képletü vegyületek az előnyös kiindulási anyagok, amelyek képletében Q oxigénatomot jelent vagy R4 jelentése alkoxi-karbonil-csoport.
A kapott (III) általános képletü vegyület (abban az esetben, ha még nem felel meg egy (I) általános képletü vegyületnek) szokásos módon átalakítható egy (I) általános képletü vegyületté. így például az olyan (III) általános képletü vegyületek, amelyek képletében Q oxigénatomot jelent, az amidcsoportok redukciójára általánosan alkalmazott módszerrel a megfelelő, 0 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületté redukálhatok. A redukciót előnyösen egy komplex fém-hidriddel, így lítium-alumínium-hidriddel vagy dibo2 ránna! vagy bór-hidriddel dimetil-szulfidban és tetrahidrofuránban végezzük.
Ha egy (III) általános képletü vegyületben R4 alkoxi-karbonil-csoportot jelent, savas vagy bázisos közegben végrehajtott hidrolízissel olyan (I) általános képletü vegyületekhez jutunk, amelyek képletében R3 hidrogénatomot jelent. Az alkoxi-karbonil-csoport redukciója, amelyet előnyösen egy komplex fém-hidriddel hajtunk végre, pedig olyan (I) általános képletü vegyületekhez vezet, amelyekben R3 metilcsoportot jelent.
A találmány szerinti szintézis kiindulási anyagaként használt (II) általános képletü vegyületek analóg vegyületek előállítására ismert, szokásos módszerekkel állíthatók elő. Az 1. és 4. példa ismertetésénél megadott A) és B) reakcióvázlat példaképpen részletesebben szemlélteti bizonyos ilyen vegyületek előállítását.
Az (I) általános kcpletű vegyületek két királis központot tartalmaznak, így két (I) általános képletü racemát (egy cisz- és egy transz-racemát) és négy optikailag aktív módosulat lehetséges. A találmány kiterjed valamennyi lehetséges sztereoizomer és enantiomer előállítására.
Az (I) általános képletü cisz- és transz-vegyületek szokásos módon, frakcionált kristályosítással, oszlopkromatográfiásan, preparatív vékonyrétegkromatográfiásan vagy megoszlási kromatográfiás úton választhatók szét.
A cisz- vagy transz (I) általános képletü vegyületek természetesen úgy is előállíthatok, hogy az (I) általános képletü vegyületek előállítása során a cisz- és transz-izomerek különválasztását egy intermedieren hajtjuk végre, majd az így kapott cisz-, illetve transz-intermediert alakítjuk át a megfelelő cisz, illetve transz (I) általános képletü vegyületté. Ebből a szempontból különösen előnyös intermedier az a (III) általános képletü vegyület, amelynek képletében Q oxigénatomot jelent.
A racem (I) általános képletü vegyületek szokásos módon választhatók szét optikai antipódjaikra, például optikailag aktív savak felhasználásával. A rezolválás azonban a (IH) általános képletü intermedieren is végrehajtható. Ebben az esetben az ismertetett szintézis közvetlenül az optikailag aktív (I) általános képletü vegyületek keletkezéséhez vezet.
A találmány szerinti vegyületek savaddíciós sói szokásos módon úgy állíthatók elő, hogy az (I) általános képletü szabad bázisokat savakkal, így sósavval, bröm-hidrogén-sawal, jód-hidrogén-sawal, foszforsavval, ecetsavval, maleinsawal, malonsawal, fumársawal, borkősavval, borostyánkősavval, citromsavval, aszkorbinsawal vagy szalícilsawal reagáltatjuk.
Nyilvánvalóan lehetőség van arra, hogy egy (I) általános képletü vegyületet átalakítsunk egy másik (1) általános, képletü vegyületté.
így például az (I) általános képletü heiyettesítetlen amin (R3 jelentése hidrogénatom) szokásos módon, például egy alkil- vagy fenil-alkil-halogeniddel reagáltatva alkilezhető vagy fenil-alkilezhető, de eljárhatunk úgy is, hogy a szóbanforgó nitrogénatomot acilezzük, majd redukáljuk a kapott N-acil-vegyületet. A nitrogénatomhoz előnyösen az Eschweiler-Clarke módszerrel (formaldehid és hangyasav felhasználásával) vagy formaldehiddel és nátrium-ciano-bór-hidriddel, alkalmas oldószerben, például acetonitrillel végrehajtott reakcióval kapcsolhatunk metilcsoportot.
Ezenkívül az alkoxi- vagy fenil-alkoxi- előnyösen metoxi-szubsztiíuensek a fenilcsoporton a megfelelő
185 476 trausz-7, 8-Dibenziloxi-l, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidro-2-[2-fenil-etil]-benzo[4, 5]pirano[2, 3-c]pirrol és a megfelelő cisz-izomer hidroxilcsoporttá hidrolizálhatók, például bór-tribromid vagy hidrogén-bromid segítségével. Egy benziloxicsoport .pedig szokásos módon végrehajtott redukcióval a megfelelő hidroxilcsoporttá alakítható.
A kapott hidroxilcsoportot ezután szokásos módon, karbonsavval vagy sav-halogeniddel, -anhidriddel vagy egy sav reaktív észter származékával átalakíthatjuk egy megfelelő acil-oxi-csoporttá.
Mint már említettük, az (I) általános képletű vegyületek a dopamin receptorokra stimuláló hatást fejtenek ki, így többek között a szívinfarktus profilaktikus kezelésében és Parkinson-kóros betegek kezelésében hasznosíthatók.
Az (I) általános képletű dopamin-antagonisták azonban mindenekelőtt a prolaktin-kiválasztást gátolják, és így a rendellenesen magas prolaktin-szinttel kapcsolatos rendellenességek, illetve szimptómák kezelésére alkalmazhatók. Ezen belül a vegyületek felhasználhatók például az ovariálís diszfunkciók, így a rendellenes ciklusok és amenorrhoea, valamint a hypophysis-daganatok kezelésére.
Ezenfelül az (1) általános képletű dopamtn-anlagoiiisták fogamzásgátlóként, hőhullám kezelésére, és olyan betegek kezelésére is alkalmazhatók, akiknél nagy a veszélye a méhnyálkahártya-ráknak és a mellráknak.
' Az (I) általános képletű vegyületek mind enterálisan, mind parenterálisan adagolhatok.
A vegyületek alkalmas hordozóanyagokkal keverve orális adagolásra alkalmas formába hozhatók, így pirulákká, tablettákká és kapszulákká alakíthatók. Injekciós célokra a vegyületeket oldjuk, emulgeáljuk vagy szuszpendáljuk egy injekciós felhasználásra alkalmas folyadékban.
A vegyületek ezen kívül kúpok és spray formájában is alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek adagolása előnyösen napi 0,01 mg-20 mg/testsúly kg adagokban történik. Humán célokra az 1 és 500 mg közötti napi dózisok ajánlottak.
Rí, R2 és R3 definíciójában alkilcsoporton 1-4 szénatomos alkilcsoportot, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-csoportot értünk.
Előnyösek azok a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek egy vagy több oxigéntartalmú szubsztituenst hordoznak a benzolgyűrűn (R) és/vagy R2). Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében a 6-, 7- vagy 8-helyen, legelőnyösebben a 8-helyen mono(l~4 szénatomos)-alkoxi-, fenil-(l-4 szénatomos)alkoxi-, hidroxi- vagy 1-4 szénatomos alkanoiloxi- vagy benzoiloxí-helyettesi tő szerepel, vagy amelyek a 7, 8- vagy 6,7-helyzetben di(l—4 szénatomos)alkoxi-, di[fenil-( 1 —4 szénatomos) alkoxi]-, dihidroxi-, di[(l—4 szénatomos)a!kanoiloxi]vagy dibenzoiloxi- vagy metilén-dioxi-csoportot hordoznak.
Általában az (I) általános képletű transz-vegyületek aktívabbak, mint a megfelelő cisz-izomerek, így ezeket részesítjük előnyben.
Az alapszerkezet szemléltetésére (b) képletként csatoljuk az 1,2, 3, 3a, 5,9b-hexahidro-benzo[4, 5]-pirano f2, 3-c]pirrol képletét. A transz vegyületeket a (c) képletnek megfelelő szerkezettel szemléltetjük.
Találmányunk további részleteit a következő példákkal illusztráljuk, anélkül, hogy találmányunkat a példákra kívánnánk korlátozni.
1. példa (A) reakcióvázlat
a) 190 g (1) képletű karbonitril 1470 ml etanollal készült szuszpenziójához 330 g kálium-hidroxid 220 ml vízzel készült oldatát adjuk. Az elegyet 8 órán át visszafolyatás közben, nitrogénatmoszférában forraljuk, majd vízbe öntjük. Az elegyet megsavanyítjuk egy liter 6 n vizes sósav-oldattal, majd az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. 4 szerves réteget vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. 180 g az A) reakcióvázlaton 2-vel jelölt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 103- 104 °C.
b) 14 g 2 jelű karbonsav és 50 ml SOC12 elegyét egy órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az SOCl2-t lepároljuk. Λ maradékot feloldjuk 50 ml vízmentes metilén-k:oridban, majd az oldatot 7 g fenil-etil-amino-etanol 150 ml metilén-klorid és 50 ml trietil-amin elegyével készidt, —50 °C-ra hűtött oldatához csepegtetjük. Egy órás, szobahőmérsékleten folytatott keverés után 500 ni 2 n vizes kénsav-oldatot adunk a reakcióelegyhez. Az e'egyet ezután kétszer metilén-kloriddal extraháljuk, majd a szerves réteget egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd nátrium szulfáton szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot metilén-klorid és izopropil-éter 1:1 arányú elegyéből kristályosítjuk. 18 g az A) reakcióvázlaton 2-mai jelölt vegyületet kapunk, amely 160-161 °C-on olvad.
c) Az oxidálószert úgy állítjuk elő, hogy 15 ml dimetil-szulfoxid 90 ml vízmentes metilén-kloriddal készült olda‘át 9 ml oxalil-klorid 250 ml metilén-kloriddal készüli, -70 °C-ra hűtött oldatához csepegtetjük, nitrogénatmoszférában. Az oxidálószerhez hozzáadjuk 15 g 3 jelű ainino-alkohol 100 ml metilén-kloriddal készült oldatát -70 °C-on, majd a keverést kis ideig ezen a hőmérsékleten folytatjuk. Ezután 50 ml trietil-amint csepegtetünk a reakcióelegyhez. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, hozzáadunk 300 ml vizet, majd metilén-kloriddai extraháljuk. A szerves réteget 2 n vizes sósav-oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldószer lepárolása után olajos anyag marad vissza, amit szilikagélen, toiuol és etil-acetát 9:1 arányú elegyét használva kromatografálunk. 12 g az A) reakcióvázlaton 4-gyel jelölt vegyületet kapunk.
d) 10 g 4 aldehid 250 ml bróm-benzollal készült oldatát nitrogénatmoszférában 16 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, toiuol és etil-acetát 9:1 arányú elegyét alkalmazva. 7,0 g 5a jelű transz-amidot kapunk, amely 134—135 °C-on olvad. Keletkezik még 1,2 g 5b jelű cisz-amid, amelynek olvadáspontja 95-96°C.
t) Borán-mcíil-szulfid-komplex tetrahidrofuránnal készült 10 mólos oldatának 30 mi-ét hozzáadjuk az 5a képletű transz-amid 20 g-nyi mennyiségének 500 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 3 órán át visszafolyatás közben 3
185 476 keverjük. Keverés közben 100 ml 6 n vizes sósav-oldatot adunk a reakcióelegyhez, majd visszafolyatás közben további 2 órán át forraljuk. A kapott elegyhez 1,5 liter telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldószer lepárolása után visszamaradó anyagot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. 18 g 6a képletü transz-amint kapunk, amelynek olvadáspontja 84-86 °C.
f) Az e) lépésben ismertetett módon az Jó képletü cisz-amidot átalakítjuk a 6b képletü cisz-amiddá, amely 91-94 °C-on olvad.
2. példa transz-1, 2,3, 3a, 5,9b-Hexahidro-2-(2-feniI-etil)-benzo[4,5]-pirano[2,3-c]pirrol-7,8-diol-acetát
Az l.e) példában kapott transz-amid 100 ml jégecettel készült oldatához 900 mg 10 %-os, szénhordozós palládium-katalizátort adunk. Ezután az elegyet hidrogénezzük. Miután az elegy több hidrogént nem vesz fel, a katalizátort kiszűrjük. Kis mennyiségű diizopropil-éter hozzáadása után 7,2 g kristályos cím szerinti vegyület marad vissza, amely 185—186 °C-on olvad.
3. példa
Az 1. és 2. példákban ismertetett módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
cisz-1,2, 3,3a, 5,9b-hexahidro-2-(2-fenil-etil)-benzo[4, 5]pirano[2, 3-c]pirrol-7, 8-diol; olvadáspont 154— 156 °C;
cisz-7,8-dimetoxi-l, 2,3, 3a, 5,9b-hexahidro-2-metil-benzo[4, 5]pirano[2, 3-c] pírról;
transz-7, 8-dimetoxi-l, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidro-2-metil-benzo[4, 5]pirano[2, 3-c]pirrol; olvadáspont; 9192 °C;
cisz-7, 8-dimetoxi-l, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahídro-2-propil-benzo[4, 5]pirano[2, 3-c]pirrol;
transz-7, 8-dimetioxi-l, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidro-2-propil-benzo[4, 5]pirano[2, 3-cjpirrol. HC1; olvadáspont 226-228 °C;
cisz-7, 8-dibenziloxi-l, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahldro-2-benzil-benzo[4, 5]pirano[2, 3-cjpirrol; olvadáspont: 8688 °C;
transz-7, 8-dibenziloxi-l, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidro-2-benzil-benzo[4, 5]pirano[2, 3-cjpirrof; olvadáspont: 9495 °C;
transz-7, 8-díbenzíloxi-l, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidro-2-propil-benzo[4, 5]pirano[2, 3-c]pirrol-HCl-sói olvadáspont 212 °C; _____ cisz-1, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidro-8-metoxi-2-metiI-benzo[4, 5]pirano[2, 3-c]pirrol.HCl, olvadáspont: 209 °C; és a megfelelő transz-izomer.HCl, olvadáspont: 214 °C;
cisz-1, 2, 3a, 5, 9b-hexahidro-benzo[4, 5]piranoj[2, 3-cjpirrol-7, 8-diol.acetát; olvadáspont: 225—227 °C;
transz-1,2, 3, 3a, 5,9b-hexahídro-benzo[4, 5]pirano[2, 3-c]pirrol-7, 8-diol-acetát; olvadáspont: 181-183 °C;
cisz-1, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidro-2-metil-benzo[4, 5jpirano[2, 3-c]pirrol-7, 8-diol; olvadáspont: 180 °C (bomlik);
transz-1, 2,3, 3a, 5,9b-hexahidro-2-metil-benzo[4,5]pirano[2, 3-c]pirroí-7, 8-diol, olvadáspont: 222-223 °C;
cisz-1, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidro-2-propil-benzo[4, 5jpírano[2, 3-c]pirrol-7, 8-diol; olvadáspont: 175-177 °C;
transz-1, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidro-2-propil-benzo[4, 5]pirano[2, 3-c]pirrol-7, 8-diol-acetát; olvadáspont:
138-140 °C;
1, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidro-2-(m, p-dimetoxi-fenil-etil)-benzo[4, 5]pirano[2, 3-c]pirrol-7, 8-diol-acetát; cisz-forma, olvadáspont: 163-166 °C transz-forma, olvadáspont: 174-176 °C;
cisz-1, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidro-2-metil-benzo[4, 5]pirano[2, 3-c]pirrol-7-oi, a HCl-só olvadáspontja: 223 °C, és a megfelelő transz-izomer HCl-sójának olvadáspontja: 295 °C;
cisz-1, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidro-2-metil-benzo[4, 5]pirano[2, 3-c]pirrol-8-ol.HCl; olvadáspont: 211 °C, és a megfelelő transz-izomer, a HCl-só olvadáspontja: 215 °C;
cisz-1, 2, 3,3a, 5,9b-hexahidro-2-metil-benzo[4, 5]pirano[2, 3-c]pirrol-6, 7-diol.HCl, olvadáspont; 260 °C; és a megfelelő transz-izomer; olvadáspont: 270-272 °C;
1,2, 3, 3a, 5,9b-hexahidro-2-(m,p-dihidroxi-fenil-etil)-benzo[4, 5]pirano[2, 3-c]pirrol-7,8-diol-acetát; cisz-forma olvadáspontja: 140 °C (bomlik), transz-forma olvadáspontja: 142 °C (bomlik),
1,2, 3, 3a, 5,9b-hexahidro-2-metíl-7,8-metilén-dioxi-benzo[4,5]pirano[2, 3-cJpirrol.HCl; cisz-forma olvadáspontja: 227 °C, transz-forma olvadáspontja: 222 °C.
4. példa
7, 8-Dimetoxi-l, 2, 3, 3a, 5, 9b-hiexahidro-benzo-[4, 5]pirano[2, 3-c]pirrol (B) reakcióvázlat
a) Az 1. képletü alkohol, 12,5 g tozil-klorid és 100 ml piridin elegyét 5 órán át keverjük, majd hozzáadunk 500 ml jeges vizet. Az elegyet éterrel extraháljuk. A szerves réteget egymás után 2 n vizes sósav-oldattal, 10 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. Szárítás után az oldószert lepárolva 10,5 g 2 képletü vegyület marad vissza olajos formában.
b) A 2 képletü vegyület 20 ml amino-acetaldehid-dimetil-acetállal készült oldatát 16 órán át 100 °C-on tartjuk. Az elegyet ezután 200 ml 10 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves frakciót szárítjuk, majd betöményítjük, és a kapott olajos anyagot szilikagél-oszlopon, metilén-klorid és metanol 96:4 arányú elegyével kromatografáljuk. 7,6 g 3 képletü vegyületet kapunk olajos formában.
c) 7,4 g 3 képletü amin 100 ml éterrel készült oldatához 10 ml trietil-amint adunk. Ezután 0-5 °C-on, keverés közben hozzácsepegtetünk 2,2 ml metil-kloroformátot. Ezután az elegyet jeges vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget mossuk, szárítjuk és koncentráljuk. 8,3 g 4 képletü vegyületet kapunk olajos anyag formájában.
d) 8 g 4 képletü karbamát 75 ml dioxánnal készült oldatához 50 ml vizet adunk, majd hozzáadunk 5 ml 70 %-os vizes HC104 oldatot. Az elegyet 10 órán át ke-41
185 476
7. példa
A következő vegyületet az 5, és 6. példákban ismertetett módon állítottuk elő:
císz-7, 8-dimetoxi-l, 2, 3, 3a, 5,9b-hexahidro-2-propil-benzo[4, 5]pirano[2, 3-c] pírról.
verjük, majd 300 ml 10 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával semlegesítjük.
Az elegyet nátrium-kloriddal telítjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk és betöményítjük. Szilikagélen, metilén-klorid - 5 % etil-acetát eleggyel végzett kromatografálás után 4,5 g 5 képletű aldehidet kapunk, színtelen olaj formájában.
e) 4,4 g 5 képletű aldehid 20 ml bróm-benzollal készült oldatát nitrogénatmoszférában 24 órán át, visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldószert lepároljuk, majd a maradékot éterből kristályosítjuk. 1,8 g transz 6 képletű vegyületet kapunk, amely 151 — 153 °C-on olvad.
f) 1 g 6 képletű transz-karbamát 20 ml 80 %-os etanollal készült oldatát, amelyhez hozzáadtunk 2 g kálium-hidroxidot, 5 órán át, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután az oldószer egy részét lepároljuk, és a maradékot 40 ml vízzel mossuk. Az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, majd a szerves réteget mossuk, szárítjuk és betöményítjük. Metanol és sósav elegyével végzett kezelés után 450 mg 7 képletű vegyületet kapunk hidroklorid-sója formájában (transz-konfiguráció), amely 218-219 °C-on olvad.
8. példa transz-7, 8-Dibenzoiloxi-l, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidro-2-Tietil-benzo[4,5]pirano[2, 3-c]pirrol.HCl
4,4 g transz-7,8-dihidroxi-l, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidro-2-iietil-benzo[4, 5]pirano[2, 3-c]pirrolt feloldunk 40 ml vízmentes piridinben, majd hozzáadunk 5 ml benzoil-kloridot.
A reakeióelegyet 5 órán át keverjük, majd 200 ml vízbe öntjük. Az elegyet ezután éterrel extraháljuk, majd a szerves réteget kétszer 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal majd kétszer vízzel mossuk. A maradékot szárítjuk, majd a szerves réteget betöményítjük, végül izopropanoi és :ósav elegyével kezeljük. 8,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 248-251 °C.
5. példa
7, 8-Dimetoxi-l, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidro-2-metil-benzo[4, 5]pirano[2, 3-c]pirrol g transz-7, 8-dimetoxi-l, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidro-2-metoxikarbonil-benzo[4, 5]pirano[2, 3-c]pirrol tetrahidrofuránnal készült oldatát /4.e) példa/ hozzáadjuk 500 mg lítium-alumínium-hidrid 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához. Az elegyet egy órán át forraljuk, majd egymás után a következő vegyületeket adjuk hozzá: 0,5 ml víz, 0,5 ml 20 %-os vizes nátrium-hrdroxi-oldat, 1,5 ml víz. A keletkezett szervetlen csapadékot kiszűrjük, majd az oldószert lepároljuk. 3,3 g cím szerinti kristályos terméket kapunk (transz-izomer), amely 91-92 °C-on olvad.
6. példa transz-7, 8-Dimetoxi-l, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidro-2-propil-benzo[4, 5]pirano[2, 3-c]pirrol.HCl
4,4 g transz-7, 8-dimetoxi-l, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidro-benzo[4, 5jpirano[2, 3-c]pirrolhoz /4.f) példa/ 40 ml propionsavat adunk, majd az elegyet 50—55 °C-on tartjuk. Fél óra múlva hozzáadunk 4 g nátrium-bór-hidridet, kis részletekben, majd az elegyet további 16 órán át 5055 °C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 200 ml vizet adunk, majd a pH-értéket 5 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal 10-re állítjuk.
A lúgos elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, majd a szerves réteget mossuk, szárítjuk és betöményítjük. 3,8 g viszkózus olajat kapunk. A vegyület hidroklorid-sójának olvadáspontja 226-228 °C.
9. példa
A következő vegyületet a 8. példában ismertetett eljárással állítottuk elő:
transz-7, 8-diacetoxi-l, 2,3, 3a, 5,9b-hexahidro-2-metil-benzo[4,5]pirano[2, 3-c]pirrol, amelynek olvadáspontja: 103-105 °C.

Claims (2)

1. Eljárás az (I) általános képletű cisz-vagy transzfer zo[4, 5]pírano[2,3-c]pirrol-származékok - a képletben
R( is R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenil-(l-4 szénatomos)-alkoxi-, hídroxilcsoport, metilén-dioxi-, (1—4 szénatomos)alkanoil-oxivagy benzoil-oxi-csoport; és
R3 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil- vagy adott esetben a fenilcsoporton metoxi- vagy hidroxícsoporttal helyettesített fenil-(l— 4 szénatomos)alkil-csoport és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben Rj és R2 a tárgyi körben megadod jelentésű,
R4 az R3 definíciójában megadott csoportokat jelentheti, vagy (1-5 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoportot képvisel, és
Q két hidrogénatomot vagy egy oxigénatomot jelent vagy savaddíciós sóját termolitikusan átalakítjuk egy (III) általános képletű vegyüietté — a képletben Rj, R2, R4 ís Q jelentése a fenti — vagy savaddíciós sójává, majd egy kapott, Q helyén oxigénatomot tartalmazó (111) általános képletű vegyületet redukálószerrel, előnyösen konplex-fémhidriddel, diboránnal vagy bór-hidriddel 5
185 476 kezelve átalakítunk egy olyan (III) általános képletü vegyületté, amelyben Q két hidrogénatomot jelent, vagy egy kapott, R4 helyén alkoxi-karbonil-csoportot és Q helyén két hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletü vegyületet hidrolízissel, illetve redukcióval átalakítunk egy megfelelő, R3 helyén hidrogénatomot, illetve metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületté, majd egy kapott (I) általános képletíí vegyületet adott esetben izomerjeire bontunk; és
i) egy kapott, R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletü vegyületet kívánt esetben acilezéssel és azt követő redukcióval alkilezünk vagy fenil-alkilezünk,vagy ii) egy kapott, Rj és/vagy R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletíí vegyületet kívánt esetben acilezünk; vagy iii)egy kapott, Rj és/vagy R2 helyén alkoxi- vagy fenil-(l-4 szénatomos)alkoxi-csoportot tartalmazó (í) általános képletü vegyületet kívánt esetben egy megfelelő, R( és/vagy R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó
5 vegyületté hidrolizálunk vagy redukálunk; és kívánt esetben egy bármely módon kapott (I) általános képletü vegyületet savaddíeiós sójává alakítunk.
2. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására,azzal jel10 lemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletíí vegyületet - Rj, R2 és R3 az 1. igénypontban megadott jelentésű — vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíeiós sóját összekeverjük egy vagy több szokásos gyógyszerészeti vivőanyaggal és adott esetben 15 további adalékanyaggal, majd gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU813416A 1980-10-18 1981-10-12 Process for producing benzo-bracket-4,5,-aracket closed-pyrano-bracket-2,3-c-bracket closed-pyrrole derivatives and pharmaceutical compostions containing them as active agents HU185476B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8005754A NL8005754A (nl) 1980-10-18 1980-10-18 Benzo 4,5 pyrano 2,3-c pyrrool derivaten.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU185476B true HU185476B (en) 1985-02-28

Family

ID=19836032

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU813416A HU185476B (en) 1980-10-18 1981-10-12 Process for producing benzo-bracket-4,5,-aracket closed-pyrano-bracket-2,3-c-bracket closed-pyrrole derivatives and pharmaceutical compostions containing them as active agents

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4385056A (hu)
EP (1) EP0050387B1 (hu)
JP (1) JPS57501628A (hu)
AT (1) ATE8996T1 (hu)
AU (1) AU545254B2 (hu)
CA (1) CA1164868A (hu)
DE (1) DE3165573D1 (hu)
DK (1) DK260382A (hu)
ES (1) ES8303418A1 (hu)
FI (1) FI67851C (hu)
GR (1) GR75827B (hu)
HU (1) HU185476B (hu)
IE (1) IE51648B1 (hu)
NL (1) NL8005754A (hu)
PT (1) PT73843B (hu)
WO (1) WO1982001371A1 (hu)
ZA (1) ZA817147B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4769367A (en) * 1984-04-24 1988-09-06 Glaxo Group Limited Heterocyclic amino compounds
US4721787A (en) * 1984-05-10 1988-01-26 Ciba-Geigy Corporation Process for the preparation of benzo-(pyrano and thiopyrano)-pyridines
DE3583307D1 (en) * 1984-05-10 1991-08-01 Ciba Geigy Ag Benzo-(pyrano und thiopyrano)-pyridine.
IT1243782B (it) * 1990-08-06 1994-06-28 Maria Francesca Devoto Composizione per il controllo della moltiplicazione di animali vertebrati per mezzo di mangimi od esche contenenti degli agonisti periferici di dopamina
US5891882A (en) * 1996-12-06 1999-04-06 Abbott Laboratories Benzopyranopyrrole and benzopyranopyridine α-1 adenergic compounds
TW200924752A (en) 2007-09-17 2009-06-16 Organon Nv Tricyclic heterocyclic derivatives
US9693993B1 (en) * 2013-12-17 2017-07-04 Robert L. Knobler Method for treatment of menopausal symptoms

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3888946A (en) * 1971-03-17 1975-06-10 Little Inc A Pyrano benzopyrans
US4132709A (en) * 1976-12-20 1979-01-02 Ayerst, Mckenna & Harrison, Ltd. [2]Benzopyrano[4,3-c]pyridine derivatives and process therefor

Also Published As

Publication number Publication date
FI67851B (fi) 1985-02-28
FI820749L (fi) 1982-03-03
AU545254B2 (en) 1985-07-04
ZA817147B (en) 1982-09-29
IE51648B1 (en) 1987-01-21
NL8005754A (nl) 1982-05-17
PT73843B (en) 1983-01-17
EP0050387A1 (en) 1982-04-28
US4385056A (en) 1983-05-24
PT73843A (en) 1981-11-01
CA1164868A (en) 1984-04-03
ATE8996T1 (de) 1984-09-15
FI67851C (fi) 1985-06-10
WO1982001371A1 (en) 1982-04-29
JPS57501628A (hu) 1982-09-09
ES506313A0 (es) 1983-02-01
DK260382A (da) 1982-06-10
IE812439L (en) 1982-04-18
EP0050387B1 (en) 1984-08-15
ES8303418A1 (es) 1983-02-01
GR75827B (hu) 1984-08-02
DE3165573D1 (en) 1984-09-20
AU7648681A (en) 1982-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5639778A (en) Indoletetralins having dopaminergic activity
AU608293B2 (en) Organic compounds
US3420851A (en) Novel dibenzoxepines
HU198030B (en) Process for production of derivatives of benzotiasole and benzotiophen and medical preparatives containing these compounds as active substance
HU190703B (en) Process for preparing new 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo/g/-quinoline derivatives
HU193576B (en) Process for production of derivatives of oktahydrobenzo /f/ quinoline
HU202853B (en) Process for producing 3-aminodihydrobenzo(b)pyran and benzothiopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
HU185476B (en) Process for producing benzo-bracket-4,5,-aracket closed-pyrano-bracket-2,3-c-bracket closed-pyrrole derivatives and pharmaceutical compostions containing them as active agents
US4829081A (en) Analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
JP3779319B2 (ja) 複素環式化合物、それらの使用および製法
EP0214556B1 (en) Substituted hexahydro-arylquinolizine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical composition containing them
US4874878A (en) Certain dihydrobenzofuran butanoic and pentanoic acid derivatives
US4010202A (en) 5,6-Dihydroxy aminotetralol compounds
US4927851A (en) Analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
EP0470176B1 (en) Substituted 3-amino chromans
US5641785A (en) Oxazoloquinolinone derivatives, their preparation and their therapeutic application as inhibitors of monoamine oxidase
NO750264L (hu)
NZ233002A (en) 3-(aminoalkyl)benzothiopyran derivatives and pharmaceutical compositions
US4721787A (en) Process for the preparation of benzo-(pyrano and thiopyrano)-pyridines
US3956391A (en) Amino substituted tetrahydropleiadenes
US4150136A (en) Benz[g]isoquinolines and use thereof
GB2024818A (en) Phenanthrene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4024265A (en) Benzo[5,6]cyclohepta[1,2-c]pyridines
US4999351A (en) 7-aryl and heteroaryl ethers of desacetylforskolin
US5177207A (en) 7-aryl and heteroaryl ethers of desacetylforskolin