HU199476B - Process for producing benzopyrano /and -thiopyrano/ pyridines and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing benzopyrano /and -thiopyrano/ pyridines and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU199476B
HU199476B HU851751A HU175185A HU199476B HU 199476 B HU199476 B HU 199476B HU 851751 A HU851751 A HU 851751A HU 175185 A HU175185 A HU 175185A HU 199476 B HU199476 B HU 199476B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
ring
hydroxy
Prior art date
Application number
HU851751A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT37939A (en
Inventor
Alan J Hutchison
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of HUT37939A publication Critical patent/HUT37939A/hu
Publication of HU199476B publication Critical patent/HU199476B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű 4H-(l)-benzopirano[3,4-b]piridin- és 4H-(l)-benzotiopirano[3,4-b]piridin-vegyületek, ezek sói, különösen gyógyszerrészetileg elviselhető sói előállítására.
A 3 689 497, 4 198 511 és 4 210 758 számú USA-beli szabadalmi leírások különböző helyettesített benzopirano [3,4-b] piridin-5-on-származékokat ismertetnek, amelyeknek antiallergiás és asztmaellenes hatása van.
A 4 385 056 számú USA-beli szabadalmi leírás benzo [4,5] pirano [2,3-c] pirrol-származékokaf ismertet, a 4 420 480 számú USA-beli szabadalmi leírás naft[l,2-b]oxazin-származékokat ír le, a J. Medical Chemistry 25, 925 (1982) közlemény benzo ]f] kinolin-származékokat közöl, a 99 303 számú európai szabadalmi bejelentés pedig benzotiopirano [3,2-c] piridin-származékokat ismertet; a felsorolt, triciklusos gyűrűrendszert tartalmazó vegyületeknek biológiai — például pszichotróp — hatásuk van.
A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők. Az (I) általános képletben
X jelentése oxigén- vagy kénatom, az A gyűrű nem szubsztituált vagy 1—3 azonos vagy különböző szubsztituenssel, mint hidroxi-, hidroxi-(1—4 szénatomos)-alkil-, maximálisan 5 szénatomos alkoxi-, 3—5 szénatomos alkenil-oxi-, benziloxi- vagy benzoiloxicsoporttal, halogénatommal, 1 — 4 szénatomos alkil-, di-(l—4 szénatomos alkil)-karbamoil-oxi- vagy 1—6 szénatomos alkanoiloxicsoporttal szubsztituált,
R jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkilcsoport,
R1 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, vagy 1—6 szénatomos -alkil-karbamoil-csoport,
R2 R3 és R4 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport.
A találmány tárgyát képezi továbbá e vegyületek 1,2-helyzetben vagy l,10b-helyzetben egy kettős kötést tartalmazó dehidroszármazékainak az előállítása is, mimellett ez utóbbi esetben nincs jelen R5 szubsztituens.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületeket, mint hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületek 1,10b-dehidroszármazékai (la), 1,2-dehidroszármazékai (Ib) általános képletűek, ahol X, az A gyűrű, R‘, R2, R3, R4 és R5 jelentése az előbbiekben megadott.
A találmány szerinti eljárás egyik különös változata olyan (I), (la) és (Ib) általános képletű vegyületek, valamint ezek sóinak előállítása, melyekben X jelentése oxigénatom. A találmány szerinti eljárás egy másik változatát olyan (I), (la) és (Ib) általános képletű vegyületek, valamint ezek sóinak előállítása képezi, melyekben X jelentése kénatom.
Előnyösen az olyan (I), (la) és (Ib) általános képletű vegyületeket, valamint ezek gyógyszerészetileg elviselhető sóit állítjuk elő, melyekben X jelentése oxigénatom_vagy kénatom, az A gyűrű nem szubsztituált vagy
1—3 szubsztituenssel, mint hidroxi-, fent definiált aciloxi- egy éterezett hidroxicsoporttal, vagy hidroxi-metil-, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal van szubsztituálva/s R, R1 és R5 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport.
Előnyös az olyan (II) általános képletű vegyületeknek, l,10b-dehidroszármazékainak és gyógyszerészetileg elviselhető sóinak előállítása, melyekben X jelentése oxigén- vagy kénatom, az A gyűrű nem szubsztituált vagy
1—3 azonos vagy különböző szubsztituenssel, mint hidroxi-, hidroxi-metil-, fent definiált acil-oxi-, 1—4 szénatomos alkil-, 1—5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal van szubsztituálva és R jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport.
Különösen előnyös az olyan (II) általános képletű vegyületek, valamint gyógyszerészetileg elviselhető sóik előállítása, melyekben X jelentése oxigénatom, az A gyűrű hidroxi-, 1—6 szénatomos alkanoil-oxi- vagy benzoil-oxi-csoporttal monoszubsztituált és R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport.
A találmány szerinti eljárás egy további előnyös változata olyan (III) általános képletű vegyületek, valamint gyógyszerészetileg elviselhető sóinak előállítása, melyekben X jelentése oxigén- vagy kénatom, az A gyűrű nem szubsztituált vagy 1—3 azonos vagy különböző szubsztituenssel, mint hidroxi-, hidroxi-metil-, fent definiált acil-oxi-, 1—5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal van szubsztituálva, R jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, R* jelentése 1—6 szénatomos alkil-karbamoil-csoport.
Az (I), (Ib), (II) vagy (III) általános képletű vegyületek cisz- vagy transz-helyzetben kapcsolódó gyűrűket tartalmazhatnak. Előnyösek azok a vegyületek, melyeknek transz-4a, lOb-helyzetű a gyűrűkapcsolódása.
Az R1 és Rs szubsztituensek minőségétől, és az aszimmetrikus szénatomok számától függően az (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyületek egy sor racemát és optikai antipód alakjában is jelen lehetnek. így a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek sztereoizomerek, pl. geometriai izomerek, racemátok, tiszta enantiomerek vagy ezek elegyei alakjában is felléphetnek. Mindezen izomerek vagy izomer-elegyek előállítása is a találmány szerinti eljárás tárgyát képezi.
A használt általános difiníciók jelentése a jelen találmány keretén belül a kővetkező: az előzőekben és következőkben „1—6 szénatomos szerves csoportok vagy vegyületek alatt 1-től 6-ig (bezárólag) terjedő, előnyösen 1-től 4-ig (bezárólag) terjedő, különösen 1· vagy 2 szénatomos csoportokat vagy vegyületeket értünk.
HU 199476 Β
1—6 szénatomos alkilcsoport alatt előnyösen 1—4 szénatomos alkilcsoportot, pl. etil-, propil- vagy butil-, különösen metilcsoport értendő.
1—5 szénatomos alkoxicsoport alatt előnyösen 1—4 szénatomos alkoxicsoportot, pl. etoxi-, propoxi- vagy különösen metoxicsoportot értünk.
1—6 szénatomos alkanoil-oxi-csoport előnyösen az acetoxi- vagy propionil-oxi-csoport.
Halogénatom alatt előnyösen fluor- vagy klóratom értendő, de az lehet bróm- vagy jódatom is.
A hidroxi-(1—4 szénatomos)-alkil-csoport jelentése előnyösen hidroxi-metil-, hidroxi-etil- vagy hidroxi-propil-csoport, különösen hidroxi-metil-csoport.
Az éterezett hidroxicsoport jelentése 1—5 szénatomos.alkoxi-, pl. metoxi- vagy etoxicsoport, 3—5 szénatomos alkeniloxi-, pl. alliloxicsoport vagy benziloxicsoport.
Gyógyszerészetileg elfogadható sók a savaddíciós sók, előnyösen a gyógyászatilag elviselhető szervetlen vagy szerves savak, mint az ásványi savak. pl. halogén-hidrogénsavak, mint hidrogén-klorid vagy bróm-hidrogén, kénsav, foszfor- és salétromsav sói, továbbá az alifás vagy aromás karbon- vagy szulfonsavak, pl. hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, malonsav, borkősav, glukonsav, citromsav, maleinsav, fumársav, piroszőlősav, fenilecetsav, benzoesav, 4-aminobenzoesav, antranilsav, 4-hidroxibenzoesav, szalicilsav, 4-aminoszalicilsav, pamoesav, nikotinsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxietán-szulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalinszulfonsav, szulfamilsav, ciklohexil-szulfaminsav vagy aszkorbinsav sói.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ismert in vitro és in vivő vizsgálati módszerek szerint hatásosak, és e vizsgálati eredmények alapján megállapítható, hogy emlősök — ezen belül az ember — központi idegrendszerének kezelésére is hatásuk van. Szelektív preszinaptikus dopamin-receptor-agonista és adrenerg a2-receptor-agonista szerek pl. a diszkinézia, Parkinsonizmus vagy pszichotikus állapotok, mint a szkizofrénia kezelésére használhatók. Szerotoninreceptor-agonista és a2-receptor-antagonista szerek pl. depressziós állapotok, tudat-gyengeségi, és kisebb agyműködésbeli funkciós zavarok kezelésére használhatók fel.
Ezért a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságai, különösen központi idegrendszermoduláló vagy pszichofarmakológiai tulajdonságai, pl. előnyösen neuroleptikus és/ /vagy antidepresszív hatása van többek között az agypreszinaptikus dopamin-receptorainak, és/vagy preszinaptikus adrenerg a2-receptorainak és/vagy szerotonin-receptorainak modulálása által, fgy tulajdonságuk szelektív diepreszinaptikus dopamin-recepto4 rok (agonisztikus) stimulálása, ami pl. neuroleptikus (antipszihotikus) aktivitásuk jele, tulajdonságuk a szerotonin-receptorok stimulálása (agonisztikusan), és az adrenerg a2-receptoroknak a blokkolása (antagonisztikusan), ami pl. az antidepresszív aktivitás egy jele.
Az előbbiekben említett tulajdonságok in vitro és in vivő tesztekkel kimutathatók. E tesztekben előnyösen emlősöket, pl. patkányokat, kutyákat, majmokat vagy belőlük izolált szerveket, szöveteket vagy preparátumokat használunk. Az említett vegyületek in vitro tesztekben oldatok, pl. előnyösen vizes oldatok alakjában, és in vivő tesztekben enterálisan vagy intravénásán, pl. zselatinkapszulák, keményítő-szuszpenziók vagy vizes oldatok alakjában alkalmazzuk. A dózis in vitro tesztekben 104 mól és 10*9 mól közötti koncentráció lehet. In vivő tesztekben kb. 0,01 és 50 mg/kg/nap közötti, előnyösen kb. 0,05 és 30 mg/kg/nap közötti, különösen kb. 0,1 és 20 mg/kg/nap közötti dózis használható.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek azon tulajdonsága, hogy preszinaptikus dopamin-receptorokat kötnek meg — ami ilyen preszinaptikus dopamin-receptorok szabályozására, pl. agonisztikus aktivitásra mutat — in vitro dopamin-megkötő teszttel mutatható ki. Ez a módszer borjak nucleus candatum membránja 2-amino-6,7-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin (3H-ADTN) dopamin agonistájának kiszorításán alapszik [Eur. J. Pharmacol. 35. köt., 137. old. (1979)].
A preszinaptikus dopamin-receptorokra gyakorolt agonista aktivitás (amit dopamin-autoreceptor-agonista aktivitásnak is neveznek) a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek neuroleptikus aktivitására utal. Ez az aktivitás Walters és Roth [Naunyn Schmiedeberjjs Arch. Pharmacol. 296. köt.
5. old. (1976)] módszere szerint a patkány gamma-butirolakton modelljével (GMB) határozható meg. Eszerint a modell szerint a preszinaptikus dopamin-agonista anyagok a DOPA dopamin-előfutár GBL-okozta koncentráció-növekedését 3-hidroxi-benzilhidrazinnal (NSD-1015), mint DOPA-dekarboxiláz-inhibitorral végzett előkezelés után, inhibiálják.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szelektivitása preszinaptikus dopamin-agonista aktivitás szempontjából in vitro olyan kötési vizsgálatokkal határozhatók meg, melyeknél a 3H-spiroperidolt posztszinaptikus dopamin-receptorok szorítják ki. Ha ez a teszt gyenge kötést mutat, úgy ez szelektivitásra utal.
In vivő ez a szelektivitás úgy határozható meg, hogy megmérjük, milyen mértékben befolyásolja a hatóanyag patkányoknál a rezerpin által előidézett hipomotilitást. Az ilyen befolyásolás relatív hibája hatásos dózisoknál (pl. a GBL-modellben) szelektív, preszi•3
HU 199476 Β naptikus dopamin-agonisztikus aktivitásra mutat.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szerotonin-megkötő tulajdonságai, melyek az agonisztikus szerotonin-receptor-szabályozással összefüggő aktivitásra mutatnak, Bennett és Snyder módszere szerint [Mól. Pharmacol. 12. köt., 273. old. (1976)] in vitro megkötési teszttel mutathatók ki.
Az agonisztikus szerotonin-receptor-aktivitás in vivő úgy határozható meg, hogy a J. Med. Chem. 21. köt., 864. old. (1978)-bán leírt módszer szerint a vizsgált vegyület beadása után megmérjüs a patkányagyvelőben az 5-hidroxi-triptofán koncentráció-növekedését.
Az előzőekben leírt előnyös tulajdonságok a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket pszihotróp tulajdonságokkal rendelkező értékes gyógyászati anyagokká teszik. E vegyületeknek szelektív ZNS-moduláló aktivitása van, ezért emlősöknél, különösen pszihoaktív szerként, és a ZNS-receptorokra, pl. neuroleptikumokra (antipsziholitikumokra) gyakorolt speciális hatásuk szerint pszihotikus állapotok (skizofrénia) kezelésére, pszihostimulánsként depresszió, tudati gyengeség (szenilitás), és kisebb agyműködésbeli zavarok kezelésére, anxiolitikumként félelemérzés-állapotok kezelésére, valamint étvágygerjesztőként hasznosak.
Különösen hasznosak az olyan (II) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ezek közül is speciálisan a transzkonfigurációjú gyűrűkapcsolódással rendelkező izomerek vagy ezek 1,10b-dehidroszármazékai, melyekben X jelentése oxigén- vagy kénatom, R jelentése 3—5 szénatomos alkilcsoport, az A gyűrű a 7-, 8- vagy 9-helyzetben hidroxi- vagy fent definiált aciloxicsoporttal monoszubsztituált vagy, melyekben az A gyűrű 7,8-, 7,9- vagy 8,9-helyzetben diszubsztituált, mimellett az egyik szubsztituens hidroxicsoport, és a másik hidroxicsoport vagy halogénatom.
Előnyösek azon (II) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik is, különösen transz-konfigurációjú gyűrűkapcsolódással rendelkező izomerjeik, melyekben X jelentése oxigénatom, R jelentése η-propil-, n-butil- vagy n-pentil-csoport, az A gyűrű a 7-, 8- vagy 9-helyzetben hidroxicsoporttal, 1—7 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal, benzoiloxicsoporttai vagy hidroxi-metil-csoporttal van helyettesítve.
Előnyösek azok a (II) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, különösen transz-konfigurációjú gyűrűkapcsolódással rendelkező izomerjeik, melyekben X jelentése oxigénatom, R jelentése η-propil- vagy n-butil-csoport, az A gyűrű a 7-, 8-' vagy 9-heiyzetben hidroxicsoporttal, 1—6 szénatomos alkanoiloxicsoporttal vagy benzoiloxicsoporttai van helyettesítve.
Igen előnyösek azok a (II) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfo4 gadható sóik, különösen transz-konfigurációjú gyűrűkapcsolódással rendelkező izomerjeik, melyekben X jelentése oxigénatom, az A gyűrű a 7- vagy 9-helyzetben hidroxicsoporttal, 1—6 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal vagy benzoil-oxi-csoporttal monoszubsztituált, R jelentése η-propil- vagy n-butil-csoport.
A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös változata az olyan (II) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, különösen transz-konfigurációjú gyűrűkapcsolódással rendelkező izomerjeik előállítása, melyekben X jelentése oxigénatom, R jelentése metil-, etil- vagy propilcsoport, az A gyűrű különösen a 7- vagy 10-helyzetben hidroxi-, 1—5 szénatomos alkoxi-, 1—6 szénatomos alkanoiloxi-, vagy benzoiloxicsoporttai monoszubsztituált vagy amelyekben az A gyűrű előnyösen a 7,8-, 7,10vagy 8,10-helyzetben diszubsztituált, mimellett az egyik szubsztituens hidroxi- vagy 1—5 14 szénatomos alkoxicsoport, és a másik 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom.
Előnyösek továbbá azok a (II) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, különösen transz-konfigurációjú gyűrűkapcsolódással rendelkező izomerjeik, melyekben X jelentése oxigénatom,
R jelentése metil- vagy n-propilcsoport, az A gyűrű a 7- vagy 10-helyzetben hidroxilcsoporttal, 1—5 szénatomos alkoxi- vagy benzoiloxicsoporttal monoszubsztituált vagy amelyekben az A gyűrű előnyösen a 7,8-, 7,10vagy 8,10-helyzetben diszubsztituált, mimellett az egyik szubsztituens hidroxi- vagy 1—5 szénatomos alkoxicsoport és a másik 1—4-szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom.
Az (I), (la) és (lb) általános képletű vegyületeket ismert kémiai eljárásokkal oly módon állítjuk elő, hogy pl.
a) yalamely (V) általános képletű vegyületet, melyben a szaggatott vonal kettős kötést jelent, X, az A gyűrű esetleges szubsztituensei, R, R1, R2 és R3 jelentése az előzőekben megadott, R4 és R6 az említett kettős kötésre, s Y1 jelentése 2 hidrogén, valamely alkalmas redukáiószérrel redukálunk, vagy
b) valamely (V) általános képletű — ahol a szaggatott vonal jelentése adott esetben jelenlévő kettős kötés helyzetét jelöli, X-nek adott esetben az A gyűrű szubsztituenseinek,
R, R1, R2, R3, R4 és R-nek jelentése az előzőekben megadott, azzal a kikötéssel, hogy R4 és R5 csak akkor van jelen, ha az a szénatom, melyhez kapcsolódnak nem tartozik egy kettőskőtéshez, és ahol Y* jelentése oxocsoport — vegyületet alkalmas redukálószerrel vagy egy redukálószerrel és egy elimináíó reagenssel kezelünk vagy
c) valamely (VI) általános képletű vegyületet — melyben X-nek, az A gyűrű esetleges, szubsztituenseinek, R, R1, R2, R3, R4 és R5-nek jelentése az előzőekben megadott, és amelyben az Y2 vagy Y3 egyikének jelentése oxoHU 199476 Β csoport, melyet konjugált endociklusos szén-szén kettős kötés követ vagy nem követ, vagy abban az esetben, ha Y3 jelentése oxocsoport, akkor egy 1,10b- vagy egy 4a, 10b-kettőskötés is követ, — valamely alkalmas redukálószerrel redukálunk vagy
d) valamely (VIII) általános képletű vegyületet — melyben X-nek, az A gyűrű esetleges szubsztituenseinek, valamint R1, R2, R3, R4 és Rs szubsztituenseknek jelentése az előzőekben definiált, és R® jelentése 2—6 szénatomos alkenil- vagy 1—6 szénatomos alkanoil-csoport — valamely alkalmas redukálószerrel redukálunk vagy
e) valamely (XI) általános képletű — ahol a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kéttőskötés helyzetét jelöli, X az A gyűrű esetleges szubsztituensei, R, Rl, R2, R3, R4 és R5 jelentéseaz előzőekben megadott, és ahol a Z1 és Z2 szubsztituensek egyikének jelentése reakcióképes észterezett hidroxicsoport egy hidrogénatommal együtt és a Z* és Z2 szubsztituensek iftásika -NHR csoport egy hidrogénatommal együtt, azzal a kikötéssel, hogy R5 szubsztituens csak akkor lehet jelen, ha a szaggatott vonallal jelzett helyzetben egy egyszeres kötés van — vegyületet ciklizálunk, és a kapott terméket kívánt esetben redukáljuk, és a reakciókat szükség esetén az olyan reakcióképes funkcionális csoportok időközbeni védelme mellett hajtjuk végre, melyeknek reaktivitása zavaróan hatna, majd ezután a nyert (I), (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületet a védőcsoportok megfelelő lehasítása után izoláljuk, és kívánt esetben a nyert (I), (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületet valamely más, a találmány szerinti vegyületté alakítjuk át, és/vagy kívánt esetben a nyert szabad vegyületet sójává vagy a nyert sót a megfelelő szabad vegyületté vagy egy másik sójává alakítjuk át, és/vagy kívánt esetben a nyert izomer — vagy racemát-elegyet az egyes izomerekké vagy racemátokká választjuk szét, és/vagy kívánt esetben a nyert racemátot az optikai antipódokká választjuk szét.
Megfelelő reakcióképes észterezett hidroxicsoport valamely halogénatom, mint klór-, bróm- vagy jódatom vagy alifásán vagy aromásán szubsztituált szulfoniloxi-csoport, pl. fenil-szulfoniloxi- vagy 4-metil-fenil-szulfoniloxi- (toziloxil-csoport.
A kiindulási vegyületekben és közbenső termékeikben, melyeket — mint ezt az előzőekben leírtuk — a találmány szerinti vegyületekké alakítunk át, a jelenlévő funkcionális csoportok, mint a karbonil-(formil- vagy keto-), és hidroxicsoportok adott esetben a szokásos, a preparatív kémiában használatos védőcsoportokkal védettek. A védett csoportok olyan csoportok, melyek kíméletes körülmények között a megfelelő szabad csoportokká alakíthatók át anélkül, hogy a molekulavázat megzavarnánk v.agy nem kívánatos mellékreakciók mennének végbe.
A védőcsoportok bevezetésének az az oka, hogy a funkcionális csoportoknak a reagenssekkel a mindenkori reakciókörülmények közötti, nem-kívánatos reakcióit meg kell akadályozni. Hogy egy bizonyos reakcióban szükség van-e, és milyen védőcsoportokra, az szakember számára ismeretes. Ez a védendő funkcionális csoport minőségétől, valamint annak a molekulának szerkezetétől és stabilitásától függ, amely ezeket a szubsztituenseket hordják, valamint a reakciókörülményektől.
Az ezeknek a követelményeknek megfelelő, ismert védőcsoportokat, azok bevezetését és lehasítását például a következő szakkönyvek írják le: J. F. W. Mc Omie, „Protective Groups in Organic Chemistry, Plenúm Press, London, New-York 1973; T.W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York 1981; „The Peptides,
I. köt., I. Schroeder és Lübke, Academic Press, London, New-York 1965; Houben-Weyl, „Methoden dér Organischen Chemie, 15/1 köt., Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
Az a) eljárásváltozatot a technika állásából ismert módszerekkel hajtjuk végre, például az olyan (V) általános képletű vegyületeknél, melyekben X jelentése oxigénatom, hidrogénnel, hidrogénezési körülmények között, előnyösen valamely katalizátor, mint szénhordozóra felvitt palládium jelenlétében vagy abban az esetben, ha a redukálandó vegyület egy enamin, akkor valamely redukálószerrel, mint nátrium-ciánbórhidriddel, ismert körülmények között, szobahőmérsékleten vagy megemelt hőfokon, valamely poláros oldószer, mint izopropanol jelenlétében.
A kiindulási vegyületek is általánosan ismert módszerek alkalmazásával állíthatók elő.
így pl. az (V) általános képletű vegyület, melyben R1 jelentése alkil-karbamoil-csoport, s Y 2 hidrogénatom valamely olyan (XIV) általános képletű vegyület ciklizálásával állítható elő, melyben X-nek, az A gyűrű esetleges szubsztituenseinek, R, R2 és R3 szubsztituenseknek jelentése az előzőekben meghatározott, és melyben R, jelentése alkil-karbamoilcsoport, például valamely iners oldószerben, mint toluolban végzett melegítés útján. Ily módon egy olyan triciklusos terméket kapunk, mely 4a,10b-telítetlen.
A (XIV) általános képletű kiindulási vegyületek in situ állíthatók elő oly módon, hogy alkalmas módon szubsztituált 2H- [1J-benzopiran-3-onokat alkalmas módon szubsztituált a- (amino-metil) -akrilsav-vegyületekkel kondenzálunk. A 2H-[l]-benzopiran-3-onok (Kroman-3-onok) már ismertek, és ismert módon állíthatók elő, pl. a J. Chem. Soc. 1610. old. (1948)-bán leírtak szerint. A tiokroman-3-onok előállítását hasonló módon leírták, lásd pl. a J. Org. Chem. 34. köt., 1566 (1969) alattiakat.
Az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek is hidrogénezhetök az a) eljárásváltozat szerint.
HU 199476 Β
A b) eljárásváltozat pl. az alkohollá történő redukciót és egy eltávolítási lépést foglal magába az (la) általános képletű vegyületek előállítására. Ez a redukció végrehajtható pl. hidrogénezéssel, mint valamely Adams-féle katalizátorral ecetsavban vagy valamely komplex fémhidrid redukálószerrel, mint lítium-hidriddel piridinben, tetrahidrofuránban vagy éterben vagy nátrium-bórhidriddel metanolban végzett kezelés útján.
Az olyan (V) általános képletű vegyületek, melyekben X és Y1 jelentése oxigénatom, és amelyekben a szaggatott vonallal jelölt helyzetben egy kettős kötés van, először szintén pl. valamely fémhidriddel, mint lítium-alumínium-hidriddel piridinben szelektíven a megfelelő 4a,10b-dihidro-származékká redukálhatok, majd tioketállá alakítjuk őket, és pl. Raney-nikkellel kéntelenítjük őket.
Az (I) általános képletű vegyületek, különösen azok, melyekben X jelentése oxigénatom, az olyan (V) általános képletű vegyületekből is elöállíthatók, melyekben Y1 jelentése tioketállal védett oxocsoport, pl. Raney-nikkellel alkoholban, melegítés közben végzett kéntelenítéssel.
Az olyan (V) általános képletű kiindulási vegyületek, melyekben X és Y* jelentése oxigénatom, és amelyekben a szaggatott vonallal jelölt helyzetben egy kettős kötés van, valamely, adott esetben szubsztituált 2H- [1] -benzopiran-3-on (Kroman-3-on), pl. valamely olyan, adott esetben szubsztituált 3-amino-propionsavval végzett kondenzációjával állíthatók elő, melynek karboxilcsoportja védett alakban van jelen, pl. valamely adott esetben szubsztituált 3-amino-propionsav -(1—7 szénatomos)-alkilészterével, pl. valamely szerves sav, mint trifluor-ecetsav jelenlétében valamely iners oldószerben, mint toluolban.
A c) eljárásváltozat egyik kiviteli alakja olyan (VI) általános képletű vegyületek redukciójára vonatkozik, melyekben Y3 jelentése oxocsoport, különösen olyanokéra, melyeket egy 1,2-, 1,10b- vagy 4a„10b- kettős kötés követ.
Ezt a c) eljárásváltozatot előnyösen valamely olyan egyszerű vagy komplex hidrid redukálószerrel hajtjuk végre, amely amidcsoportok redukálására ismert, így pl. lítium-alumínium-hidriddel vagy boránnal, iners oldószerben, mint tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben, előnyösen szobahőmérsékleten vagy megemelt hőmérsékleten. Abban az esetben, ha a (VI) általános képletű vegyület egy enamin, akkor a szén-szén kettőskötés egyidejűleg redukálható. Ha viszont a szén-szén kettős kötést utólag kell redukálni, akkor ez a redukció az a) eljárásváltozat alatt leírt módon hajtandó végre.
Az ilyen (VI) általános képletű kiindulási vegyületek, pl. azok, melyekben Y3 jelentése oxocsoport, és egy 4a, lOb-helyzetű kettős 6 kötést tartalmaznak, oly módon állíthatók elő, hogy valamely — adott esetben szubsztituált — kroman-3-on vagy tiokroman-3-on enaminszármazékát valamely alkalmas módon szubsztituált akril-amiddal kondenzáltatjuk. AJ. Med. Chem. 19. köt., 987. old., (1976)-ban leírtak szerint.
A c) eljáás egy másik foganatosítási módja olyan (VI) általános képletű vegyületek redukciójára vonatkozik, melyekben Y2 jelentése oxocsoport (védett oxocsoport is lehet, különösen tioketállal védett oxocsoport), melyet 1,lOb-helyzetű kettős kötés követ vagy nem követ.
Ezt az eljárást a b) eljárásváltozat szerint vitelezzük ki. A megfelelő (VI) általános képletű kiindulási vegyületek pl. valamely — adott esetben szubsztituált — 3-halogénezett kroman-4-on (vagy tiokroman-4-on) valamely alkalmas módon szubsztituált, és (pl. ketálként) védett l-amino-2-propanonnal végzett kondenzációja, a karbonilcsoport ezt követő felszabadítása, és a J. Org. Chem. 44. kőt., 1108 old. (1979)-ben leírt általános módon végzett ciklizálása útján nyerhetők. Ez a módszer 1,lOb-helyzetű kettős kötést tartalmazó megfelelő (VI) általános képletű vegyületekhez vezet.
A d) eljárásváltozat egyrészt magába foglalja valamely (VIII) általános képletű — ahol R6 jelentése 2—6 szénatomos alkenilcsoport — redukcióját olyan (I) általános képletű vegyületté, melyben R jelentése 2—6 szénatomos alkilcsoport.
Az ezen eljárás szerinti redukciót önmagában ismert módon, pl. valamely katalizátor, mint platina, palládium vagy nikkel jelenlétében, valamely poláros oldószerben, atmoszférikus vagy megemelt nyomáson, szobahőmérsékleten vagy megemelt hőmérsékleten végzett katalitikus hidrogénezéssel hajtjuk végre.
A megfelelő (VIII) általános képletű kiindulási· vegyületek pl. úgy állíthatók elő, hogy valamely (I), (II) vagy (III) általános képletű — ahol R jelentése hidrogénatom — vegyületet pl. valamely 2—6 szénatomos alkenil-halogeniddel, pl. allil-bromiddal, allil-kloriddal és hasonlókkal kezelünk.
A d) eljárásváltozat másrészt magába foglalja azon (VIII) általános képletű vegyületek redukcióját, melyekben R® jelentése 1—6 szénatomos alkanoilcsoport. Ez a redukció a
c) eljárásváltozattal kapcsolatban leírtakkal analóg módon hajtható végre (amikoris ott Y3 oxocsoport).
Az e) eljárásváltozatot abban az esetben, ha Z1 vagy Z2 jelentése reakcióképes észterezett hidroxicsoport és egy hidrogénatom bázis, mint trietil-amin vagy Kálium-karbonát jelenlétében vagy bázis távollétében, iners oldószerben hajtjuk végre, mint ez az N-alkilezés vonatkozásában a technika állásából ismeretes.
A (XI) általános képletnek megfelelő olyan vegyületek, melyekben Z2 jelentése oxoHU 199476 Β csoport, valamely, adott esetben szubsztituált kroman-3-on vagy tio-kroman-3-on valamely alkalmas módon szubsztituált reakcióképes 3-(észterezett hidroxicsoportú)-propil-amin-származékkal, pl. valamely adott esetben szubsztituált 3-halogén-propil-aminnal végzett alkilezéssel nyerhetők.
Ezek a vegyületek azután redukálhatok, és a megfeleld (XI) általános képletű vegyületekké alakíthatók át, melyekben Z2 jelentése észterezett hidroxiesoport hidrogénatommal együtt.
Alternatív módon valamely adott esetben szubsztituált 4-(3-amino-propil)-3H- [1] -benzopirán, vany -benzo-tio-pirán halogénatommal, előnyösen brómatommal valamely iners oldószerben, mint ecetészterben. Kb. 0°C és 100°C közötti hőmérsékleten, majd ezt követően valamely bázissal, előnyösen tercier aminnal, mint trietil-aminnal vagy piridinnel kezelhető. Ily módon olyan (XI) általános képletű vegyületet kapunk, melynek egy 1,10b-helyzetű kettőskötése van, és amelyben Z2 jelentése halogénatom hidrogénatommal együtt. Ezt a vegyületet — előnyösen in situ — valamely (I) általános képletű vegyűletté alakítjuk át.
Az ehhez a halogénezéshez szükséges kiindulási vegyületek például valamely N-acil-6-(adott esetben szubsztituált-fenoxi)-4-hexinil-amin, pl. l-ftálimido-6-(adott esetben szubsztituált fejioxi)-4-hexinil-amin valamely szerves bázis, mint dietil-anilin, valamely poláros oldószerben, mint dimetil-formámidban vagy N-metil-pirroIidonban, előnyösen megemelt hőmérsékleten, különösen 150—250°C közötti hőmérsékleten végzett ciklizálásával állíthatók elő, mimellett abban az esetben, ha az aminocsoport ftálimidocsoport alakjában van jelen, ezt kővetően az amino-védőcsoportot pl. hidrazinnal lehasítjuk. Ily módon adott esetben szubsztituált
4- (3-amino-propil) -2H- [ 1 ] -benzo-piránt nyerünk.
Az ehhez szükséges 4-hexil-amin-származék pl. úgy állítható elő, hogy valamely, adott esetben szubsztituált fenif-propargil-étert az 1,3-dihidroxi-propan valamely reakcióképes származékával, pl. 3-bróm-l-klór-propánnal, valamely erős bázis, mint butil-lítium jelenlétében kezelünk, majd ezt követően pl. valamely aminszármazékot, mint kálium-ftálimidet adunk hozzá. Az olyan (XI) általános képletű vegyületek, melyekben X jelentése kénatom, analóg módon a megfelelő N-acil-6-(adott esetben szubsztituált feniltio)-4-hexil-aminból állíthatók elő.
Az olyan (XI) általános képletű vegyületek, melyekben Z, jelentése, reakcióképes, észterezett hidroxiesoport, úgy állíthatók elő, hogy előbb valamely, adott esetben szubsztituált kroman-3-on vagy tiokroman-3-on enaminszármazékát az 1,3-dihidroxi-propán egy reakcióképes észterezett származékával pl. l-bróm-3-klór-propánnal alkilezzük, és a nyert szubsztituált kroman-3-ont vagy tiokro12 man-3-ont reduktív módon, ammóniával vagy 1—6 szénatomos alkil-aminnal aminezzük.
Kívánt esetben a találmány szerinti, pl. az előzőekben leírt módszerek valamelyikével előállított vegyületet önmagában ismert, és a továbbiakban közelebbről megvilágítandó módon egymásba átalakíthatunk.
Az (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületek a technika állásából kettőskötések telítésére ismert módon, pl. katalitikus hidrogénezéssel, mint hidrogénnel, hidrogénező katalizátor, pl. palládium jelenlétében, poláros oldószerben, mint etanolban, atmoszférikus vagy megnövelt nyomáson végzett katalitikus hidrogénezéssel alakíthatók át telített (I) általános képletű vegyületekké. Az ilyen szén-szén kettőskötés telítése alkálifémmel, mint pl. nátriummal poláros oldószerben, ammóniában vagy tetrahidrofuránban végzett, a technika állásából ismert körülmények között vagy a példákban szemléltetett módon is kivitelezhető.
Az (la) általános képletű vegyületek, különösen azok, melyekben R jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, valamely erős bázissal, pl. butil-lítiummal, majd ezt követően valamely 1—4 szénatomos alkanol reakcióképes észterével, pl. valamely 1—4 szénatomos alkii-halogeniddel végzett kezeléssel olyan (Ib) általános képletű vegyületekké alakíthatók át, melyekben R5 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport.
Valamely (la) általános képletű vegyületnek egy erős bázissal, mint butil-lítiummal, ezt követően valamely (1—6 szénatomos) alkil-izocianáttal végzett kezelése olyan (la) általános képletű vegyületet eredményez, melyben az R' szubsztituens a C-2 szénatomhoz kötődik, és jelentése mono- (1—7 szénatomos) -alkilkarbamoil-csoport.
Az olyan (I), (la) vagy (Ib) képletű vegyületek, melyekben R jelentése hidrogénatom, valamely reakcióképes észterezett 1—6 szénatomos alkanollal pl, valamely halogeniddel végzett reakcióval alakíthatók át olyan (I), (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületekké, melyekben R jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport. Ilyenkor az (I), (la) vagy (Ib) általános képletű vegyüleket előnyösen savaddiciós sókként izoláljuk. Ez a reakció pl. formaldehiddel és hangyasavval végzett reduktív alkilezéssel is végrehajtható, amikoris egy megfelelő olyan vegyületet kapunk, melyben R jelentése metilcsoport, vagy valamely 1—6 szénatomos alkil-karboxaldehiddel valamely redukálószer, mint nátrium-cián-bórhidrid jelenlétében is végrehajtható.
Az olyan (I), (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületek, melyekben R jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, különösen metilcsoport, olyan (I), (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületekké alakíthatók, melyekben R jelentése hidrogénatom, pl. a megfelelő vegyületek halogénezett szénsav-(1—4 szénatomos) -alkilészterekkel, pl. klórszénsavas7
HU iyy47ö B
-etilészterekkel reagáltathatók, amikoris olyan N-acil-vegyületeket kapunk, melyek pl. valamely bázissal, pl. valamely alkálifém-hidroxiddal, pl. vizes vagy vizes alkoholos nátrium-hidroxiddal olyan, nem helyettesített vegyületekké hidrolizálhatók, melyekben R jelentése hidrogénatom.
Az olyan (I), (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületek, melyekben pl. az A gyűrű hidroxilcsoporttal van helyettesítve, olyan (I), (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületekké alakíthatók át, amelyekben az A gyűrű 1—6 szénatomos alkanoiloxicsoporttal vagy benzoiloxicsoporttal van helyettesítve, oly módon, hogy az előbbi vegyületeket valamely megfelelő karbonsavval vagy annak valamely reakcióképes származékával az acilezésekkel (átészterezésekkel) kapcsolatosan önmagában ismert módon kondenzáljuk.
Az olyan (I), (la) és (Ib) általános képletű vegyületeket, melyekben az A gyűrű éterezett hidroxicsoporttal, mint 1—5 szénatomos alkoxicsoporttal van szubsztituálva, olyan (I), (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületekké, melyekben az A gyűrű hidroxicsoporttal van szubsztituálva, önmagában ismert módon pl. valamely ásványi savval, mint jód-hidrogénsavval alakítjuk át vagy előnyösen az olyan vegyületeket, amelyekben az 1—5 szénatomos alkoxicsoport metoxicsoport, az átalakítást bór-tribromiddal diklór-metánban vagy nátrium- vagy lítium-difenil-foszfiddaí tetrahidrofuránban hajtjuk végre.
Az A gyűrűben alliloxicsoportot tartalmazó vegyületek allilátrendeződéssel, majd katalitikusán aktivált hidrogénnel olyan (I) általános képletü vegyületekké alakíthatók, melyek -OH csoportot és a megfelelő alkilcsoportot hordozzák.
Az előbbiekben említett reakciókkal kapcsolatosan, mint ezt már említettük, előnyös lehet a lehetséges reakcióképes szubsztituenseket, mint pl. hidroxicsoportokat vagy más zavaró szubsztituenseket alkalmas módon védeni. Ilyen esetben önmagukban ismert védőcsoport-technikákat alkalmazunk, mint amilyeneket pl. a következőkben szemléltetünk. Ennek az a célja, hogy elkerüljük a mellékreakciókat, amennyiben az ilyen szubsztituenseket az elvégezni kívánt reakció előtt levédjük, majd szükség esetén, a védőcsoportot ismét lehasítjuk és igy megkapjuk a kívánt pl. (I) általános képletű vegyületeket vagy közbenső termékeket is.
Valamely hidroxicsoport észterként, acilszármazékként, mint 1—7 szénatomos alkanoil-, benziloxi-karbonil- vagy 1—7 szénatomos alkoxi-karbonil-észterként, védett alakban lehet jelen. Az ilyen hidroxicsoport továbbá étere, pl. 2-tetrahidro-piranil- vagy benzilétereként is védhető elvileg.
Valamely olyan, nyert (I) általános képletű vegyületben vagy közbenső termékben, amelyben egy vagy több funkcionális csoport 8 védett formában van jelen, az ilyen védett funkcionális csoportokat önmagában ismert módon,· pl. szoivolízissei, különösen savas hidrolízissel vagy redukcióval, különösen hidrogenolízissel tesszük szabaddá.
Az előbbiekben említett reakciókat sztenderd eljárások szerint, hígítószerek távolvagy jelenlétében, előnyösen olyan hígítószerek jelenlétében végezzük” amelyek a reagensekkel szemben inersek és azokat oldják, továbbá katalizátorok, kondenzálószerek, vagy egyéb anyagok jelenlétében, védőgáz-atmoszféra alatt, alacsony hőfokon, szobahőmérsékleten vagy megemelt hőfokon, előnyösen a használt oldószer forráspontja közelében, atmoszférikus vagy megemelt nyomáson hajtjuk végre.
A találmány magába foglalja az említett eljárás valamennyi olyan variánsát is, melynél a reakciókörülmények között kiindulási anyagokat állítunk elő vagy melyeknek során a kiindulási anyagokat sóik vagy optikailag tiszta antipódjaik formájában használjuk fel. Minden esetben, amikor ez kívánatos, a leírt eljárás kivitelezése előtt a lehetséges zavaró reakcióképes funkcionális csoportokat alkalmas módon védjük, mint ezt az előzőekben leírtuk és a példákban szemléltetjük.
Ezekben a reakciókban előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk fel, amelyek az előzőekben előnyösnek említett vegyületek képződéséhez vezetnek.
A kiindulási anyagok és eljárásváltozatok megválasztásától függően az új vegyületek valamely lehetséges izomer alakjában vagy izomer-elegy alakjában pl. tiszta (cisz vagy transz) geometriai izomerek alakjában, mint tiszta optikai izomerek (antipódok) vagy optikai izomerek keveréke alakjában, valamint racemátok vagy geometriai izomerek elegye formájában is nyerhetők.
Transz-4a,10b-gyürűkapcsolódással rendelkező (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyületek cisz-4a,10b-gyűrűkapcsolódás sál rendelkező (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyületekből úgy. állíthatók elő, hogy azokat valamely erős bázissal, mint kálium-terc-butiláttal nem vizes oldószerben, mint dimetil-szulfoxidban kezeljük, és kívánt esetben a transz-kapcsolódású vegyűletet az izomerek valamely elegyéből pl. kromatográfiásan vagy kristályosítással elválasztjuk.
Az (I), (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületek vagy közbenső termékeik geometriai izomerjeinek vagy diasztereomerjeinek nyert elegyét önmagában ismert módon az egyes racém vagy optikailag aktív izomerekre lehet szétválasztani pl. frakcionált desztillációval vagy kristályosítással és/ /vagy kromatográfiásan,
Az (I), (la) vagy (Ib) racém termékek, valamint bázikus közbenső termékek pl. diasztereomer sóiknak szétválasztásával az optikai antipódokká választhatók szét pl.
HU 199476 Β d- vagy 1-tartarátjaik, -dibenzoil-tartarátjaik, mandulasavas sóik vagy kámfor-szulfonátjaik frakcionált kristályosításával.
Minden olyan savas közbenső termék, amely sőképzésre alkalmas savas csoportot tartalmaz, pl. d- vagy 1-a-metil-benzilaminnal, -cinkonidinnel, -cinkoninnel, -kininnel, -kinidinnel, -efedrinnel, -dihidro-abietilaminnal, -brucinnal vagy -sztrihninnel képezett sóinak szétválasztásával tiszta formában izolálható.
A találmány szerinti vegyületekből előnyösen az aktívabb izomert, mint pl. valamely antipódát izoláljuk.
A találmány szerinti vegyületeket vagy szabad vegyületek vagy sóik alakjában nyerjük. Minden nyert bázis egy megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatók át, előnyösen valamely gyógyszerészetileg elfogadható sav vagy egy anioncserélő készítmény felhasználásával. A kapott sók továbbá a megfelelő szabad bázisokká alakíthatók át, pl. valamely erős bázis, mint fém- vagy ammónium-hidroxid vagy valamilyen bázikus só, pl. alkálifém-hidroxid vagy -karbonát vagy kationcserélő preparátum felhasználásával. Ezek vagy egyéb sóik, pél'dául pikrátok a nyert bázisok tisztítására is szolgálhatnak, a bázisokat e célra sóikká alakítjuk át. A szabad vegyületek és sóik között szoros kapcsolat miatt a találmány keretében valamely vegyület említésekor mindig annak megfelelő sói is értendők, amennyiben ez a körülmények között lehetséges és értelemmel bír.
A vegyületek csakúgy, mint sóik hidrátjaik alakjában is nyerhetők, vagy egyéb, a kristályosításukhoz felhasznált oldószert is tartalmazhatnak.
A találmány tárgyát képezi ezen túlmenően az (I), (la) vagy (lb) általános képletű vegyületeket, gyógyszerészetileg elfogadható, nem toxikus savaddíciós sóikat, mint hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is. E gyógyszerkészítmények emlősök kezelésére, pszihotróp szerként, különösen a központi idegrendszer megbetegedéseinek kezelésére alkalmasak, ami azt jelenti, hogy a központi idegrendszer pszihotróp receptorainak modulálására, valamint preszinaptikus dopamin-receptorok vagy szerotonin-receptorok stimulálására képesek. E gyógyszerkészítmények pl. neuroleptikus (antipszihotikus) szerekként pszihotikus állapotok kezelésére vagy antidepresszív szerekként depressziók kezelésére használhatók.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények emlősöknél, embereknél enterális, orális, rektális, transzdermális vagy parenterális adagolásra alkalmasak. Preszinaptikus dopamin-receptorok stimulálását igénylő betegségek, így pszihotikus betegségek vagy szerotonin-receptorok stimulálását igénylő betegségek, mint depreszszió kezelésére szolgálnak. Ehhez az (I)', (la) vagy (Ib) általános képletű, farmakológiailag aktív yegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik egy hatásos mennyisége szükséges önmagában vagy egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható segédanyaggal alkotott kombinációban.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek olan gyógyszerkészítmények előállítására használhatók, melyek e vegyületek hatásos mennyiségét segéd- és hordozóanyagokkal együtt tartalmazzák, és enterális vagy parenterális adagolásra alkalmasak. Előnyösek az olyan tabletták és zselatinkapszulák, melyek az aktív komponenseket
a) hígítószerekkel, pl. laktózzal, dextrózzal, szukrózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel, b) csúcstatószerekkel, pl. kovasavval, talkummal, sztearinsavval, ennek magnézium- vagy kalciumsójával és/ /vagy polietilénglikollal, tabletták esetében,
c) kötőanyagokkal, pl. magnézium-alumínium -szilikáttal, keményítővel, zselatinnal, traganttal, metil-cellulózzal, nátrium-karboxi-metilcellulózzal és/vagy polivinil-pirrolidonnal is, kívánt esetben d) oszlatószerekkel, pl. keményítővel, agarral, alginsavval vagy nátrium-algináttal vagy habzó keverékekkel és/ /vagy e) abszorbensekkel, színező-, ízesítőés édesítőszerekkel együtt tartalmazzák. Az injektálható készítmények előnyösen, vizes izotóniás oldatok vagy szuszpenziók; a kúpokat előnyösen zsíremulziókból vagy szuszpenziókból állítjuk elő. Ezek a készítmények lehetnek sterilizáltak és/vagy tartalmazhatnak adalékanyagokat, mint konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, oldódást elősegítő szereket, az azomótikys nyomás szabályozására szolgáló sókat és/ /vagy puffereket. Ezen túlmenően a készítmények egyéb, gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. Az említett készítményeket konvencionális keverő-, granuláló- vagy bevonó-eljárásokkal állítjuk elő. Ezek körülbelül 0,1—75%, előnyösen 1—50% hatóanyag-komponenst tartalmaznak.
A transzdermális adagolásra alkalmas formák valamely (I), (la) vagy (lb) általános képletű vegyület valamely hatásos menynyiségét és egy hordozóanyagot tartalmaznak. Előnyösen hasznáható hordozóanyagok közé tartoznak az olyan, abszorbeálható, farmakológiailag elfogadható oldószerek, melyek a kezelt egyed bőrén keresztüli transzportot segítik elő. A transzdermális alkalmazási formák jellegzetes módon egy hátfrontot tartalmazó kötésből, egy, a hatóanyagot adott esetben a hordozóanyaggal együtt — tartalmazó tartályból, adott esetben valamely, a leadási sebességet szabályozó barrier anyagból — amely a hatóanyagot a kezelt egyed bőrén át hosszabb időn keresztül szabályozott és előre meghatározott módon adja le, valamint egy szerből, amely az alkalmazási formát a bőrön biztonságosan tartja, áll. Az adagolt hatóanyag-dózis a melegvérű (emlős) fajtájától, testsúlyától, korától és 9
HU 199476 Β egyedi állapotától, valamint az adagolás módjától függ.
50—70 kg testsúlyú emlős esetében a dózisegység kb. 10—100 mg hatóanyagot tartalmazhat.
A következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik, de azt nem korlátozzák. A hőfokokat °C-ban adjuk meg. Valamennyi bepárlást — amennyiben azt másként nem jelöljük — csökkentett nyomáson, előnyösen 2—13 kPa nyomáson hajtjuk végre.
1. példa
9,0 g 9-Metoxi-4-propil-l,2,3,5-tetrahidro-4H-[1]-benzopirano [3,4-b] piridin- 1-on 90 ml piridinben készült oldatához 0°C-on 0,90 g lítium-alumíniumhidridet adunk. 20 perc, 30°C-on tartás után a reakcióelegyhez 1,8 ml 10%-os nátrium-hidroxidot adunk, ecetsavészterrel hígítunk, magnézium-szulfáton szárítunk és szűrünk. A szűrőpogácsát 10%-os metanol-diklórmetán-eleggyel mossuk és az egyesített szűrletek oldószerét vákuumban leszivatjuk. A fenti redukciót a maradékkal megismételjük, de oldószerként piridin helyett teírahidrofuránt használunk. A terméket éterrel kezeljük. Egy fehérszínű port kapunk, amelyet 28 ml piridinnel és 6,3 ml foszforoxikloriddal 30 percen át 65°C-on tartunk. A reakcióelegyet jég és nátriumkarbonát-oldat elegyébe öntjük, és a terméket ecetészterrel extraháljuk. Magnéziumszulfáton végzett szárítás után az oldószert vákuumban leszívatjuk. Olaj alakjában 9 - metoxi-4-propil -2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [1 ] -benzopirano [3,4-b]piridint kapunk;
NMR: δ 0,90 (3H, t), 3,75 (3H, s).
A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
g 6-metoxi-2H- [1]-benzopirán [J. Org. Chem. 39. köt., 881. old. (1974)] 300 ml acetonnal és 150 ml vízzel készült oldatához 5 percen belül, részletekben 70 g N-bróm-szukcinimidet adunk. 10 perces szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és a terméket éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisok vizes mosása után azokat magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban leszívatjuk. A kristályos maradékot éter-hexán-oldószereleggyel kezeljük. Transz-3-bróm-4-hidroxi-6-metoxi-3,4-dihidro-2H- [1] -benzopiránt nyerünk, dermedéspont: 98—99°C.
2,0 g nátrium-hidroxid 100 ml száraz tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához keverés közben cseppenként hozzáadjuk 20 g transz-3-bróm-4-hidroxi-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1]-benzopirán 200 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegy 30 percen át, szobahőmérsékleten végzett keverése után azt Filtercel-en leszűrjük, és az oldószert vákuumban leszívatjuk. A maradékot 100 ml toluolban vesszük fel, 1,0 g vízmentes cink-jodidot adunk hozzá, és az elegyet 1 órán át 80°C-on melegítjük. A reakcióelegyet diklórmetán felhasználásával 120 g szilikagélen szűrjük. A kapott termelő két éterből átkristályositjuk. 6-metoxi-2H - [l]-benzopirán-3-ont kapunk, dermedéspont: 67—72°C.
8,9 g 6-metoxi-2H- [1] -benzopirán-3-on, 7,46 g 3-(propil-amino)-propionsaY-metilészter és 0,8 ml trifluor-ecetsav 80 ml toluollal készült elegyét 7 órán át Dean Stark-készülékben, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. 2,4 és 6 óra elteltével a reakcióelegyhez további 0,8 ml trifluorecetsavat adunk. Ezután lehűtjük, és az oldószert vákuumban leszívatjuk. A maradékot éter-metanol-oldószerelegyből kristályosítjuk. 9-metoxi-4-propil-1,2,3,5-tetrahidro-4H- [ 1 ] -benzopirano [3,4-b]piridin-l-ont kapunk; dermedéspont: 97— 100°C.
2. példa
a) 6,8 g 9-Metoxi-4-propil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H-[l]-benzopirano[3,4-b]piridin 50 ml tetrahidrofuránnal és 200 ml folyékony ammóniával készült oldatához 0,45 g vizet, majd
2.8 g nátriumot adunk —70°C-on. A reakcióelegyet 5 percig —33°C-on keverjük. Ezután az idő után állandó kék színeződés figyelhető meg. A reakcióelegyhez fölös mennyiségű ammónium-kloridot adunk, és az ammóniát elpárologtatjuk. Vízzel történő hígítás után a termékeket éterrel extraháljuk, a szerves fázist megszárítjuk, és az oldószert vákuumban leszívatjuk. A nyersterméket etapolban oldjuk és fölös etanolos hidrogén-kloriddal kezeljük. A só kikristályosítása céljából lehűtjük. A transz-9-metoxi-4-propil -l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano[3,4-b·] pirldin-hidrokloridot nyerjük; dermedéspont: 252—254°C.
b) A fenti kristályosítás anyalúgját szárazra pároljuk be. A cisz-9-metoxi-4-propil -l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-bj piridin-hidrokloridot nyerjük; dermedéspont: 200—202°C.
3. példa
5,0 g 9-Metoxi-4-propil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H-[l]-benzopirano [3,4-b] piridin 150 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatához
8.8 ml 2,2 mólos hexános butillítiumot adunk —78°C-on. A kapott, narancsszínű oldatot 30 percig 0°C-on keverjük. Újabb, —78°C-ra történő lehűtés után 3,0 g metil-jodidot adunk hozzá, és a reakcióoldatot 30 percig 0°C-on keverjük. Az elegyet vízbe öntjük, a termékeket éterrel extraháljuk, a szerves fázist megszárítjuk, és az oldószert vákuumban leszívatjuk. 400 g szilikagélen (éter:hexán 1:4 eleggyel) végzett kromatografálással egymás után:
a) cisz-9-metoxi-2-metil-4-propil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [1 ] -benzopirano [3,4-b] piridint,
b) cisz- és transz-9-metoxi-10b-metiI-4 -propil-3,4a,5,10b-tetrahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridint, és
c) transz-9-metoxi-2-metil-4-propil-2,3,4a,
5-tetrahidro-4H- [ 1 ] -benzopirano [3,4-b] piridint kapunk (a transz-konfiguráció a 2 és 4a helyzetekre vonatkozik).
HU 199476 Β
Analóg módon állítjuk elő a:
d) cisz- és transz-7-metoxi-4,10b-dimetil-3,4a,5,10b-tetrahidro-4H- [ 1J -benzopirano [3,4-b] piridint,
e) cisz- és transz-7-metoxi-2,4-dimetil -2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [1] - benzopirano [3,4-b] piridint.
4. példa
a) 4,5 g Transz-9-metoxi - 4-propil-l,2,3, 4a,5,10b-hexahidro - 4H - [1] - benzopirano[3,4-b] piridin 30 ml forró izopropanollal készült oldatához 6,48 g (—)-dibenzoil-borkősav-monohidrátot adunk. Hűtés után egy fehér színű,kristályos dibenzoil-borkősavas só válik le,amelyet állandó 174—175°C olvadáspont eléréséig háromszor átkristályositunk etanolból. A sót a szabad bázissá alakítjuk át oly módon, hogy azt éter és híg nátrium-bikarbonát-oldat. között osztjuk meg, az éteres extraktumot magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. (-)-)-transz-9 -metoxi-4-propil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4Halakjában, [<x]2p5 = +71,97°C (c=l,0, 0,1 N hidrogén-klorid).
b) az a) alatti egyesített etanolos kristályosítási anyalúgokat szárazra pároljuk be és a visszamaradt sót a szabad bázissá alakítjuk át az a) alatt leírt módon. Egy ekvivalensnyi' (+) -dibenzoil-borkŐsav-monohidrát, izopropanolos oldatával végzett kezelésével egy sót kapunk, melyet háromszor etanolból átkristályosítva az optikailag aktív, 176— 178°C olvadáspontú sót nyerjük. Az a) alattiakban leírt módon végzett szabad bázissá végzett átalakítás (—)-transz-9-metoxi-4-propil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridint kapunk olaj· alakjában, [a] j>5 = —70,26° (c= 1,0, 0,1 N hidrogén-klorid).
5. példa
a) 4,27 gDifenilfoszfinból és 8,9 ml 2,2 mólos hexános butil-lítiumból 30 ml száraz tetrahidrofuránban lítium-difenilfoszfid-oldatot állítunk elő. Ehhez az oldathoz 3,0 g transz-9-metoxi-4-propil-1,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H[1]-benzopirano [3,4-b] piridint adunk, és a reakcióelegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük. Éterrel hígítjuk, és a terméket 2N sósavval extraháljuk. A vizes fázis nátrium-karbonáttal végzett semlegesítése után a terméket ecetészterrel extraháljuk, és az oldószert vákuumban leszivatjuk. A maradékot forró etanolban oldjuk, majd fölös mennyiségű 5,4 mólos etanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, Hűtés útján transz-9-hidroxi-4-propil-l,2,3,4a, 5,10b-hexahidro-4H- [ 1 ] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot nyerünk; dermedéspont: 292—294°C.
b) Analóg módon állítjuk elő (+)-transz-9-metoxi-4-propil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridinből a (+)-transz-9-hidroxi-4-propil-1,2,3,4a,5, lOb-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot; [a]j>5 = +81,79° (c = 1,0 víz) dermedéspont: 292°C (Z).
c) Analóg módon állítjuk elő (-)-transz-9-metoxi-4-propil-1,2,3,4a,5,1 Ob-hexahid ro-4H-[1]-benzopirano [3,4-b] piridinből a (—)-transz-9-hidroxi-4-propil-1,2,3,4a,5,1 Ob-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hid rokloridot; [a]g5 = —80,35° (c=l,0 víz); dermedéspont: 292°C (Z).
d) Analóg módón állítjuk elő a 9-metoxi-4-propil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [1 ] -benzopirano [3,4-bj piridinből a 9-hidroxi-4-propil-2,3, 4a,5-tetrahidro-4H- [ 1 ] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot; dermedéspont: 265— 266°C.
e) Analóg módon eredményezi a cisz- és transz-9-metoxi-2-metil-4-propil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [ 1 ] -benzopirano [3,4-b] piridin a cisz- és transz-9-hidroxi-2-metil-4-propil-2,3, 4a,5-tetrahidro-4H- [ I ] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot; dermedéspont: 248— 250° C és 237—240°C.
6. példa
1,5 g cisz- és transz-9-metoxi-10b-metil -4-propil-3,4a,5,10b-tetrahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin (3b. példa) 30 ml etanollal készült oldatát 500 mg 10%-os szénhordozóra felvitt palládium, mint katalizátor jelenlétében 300 kPa nyomáson 3 órán át hidrogénezzük. Cisz- és transz-9-metoxi- 10b-metil-4-propil-1,2,3,4a,5,1 Ob-hexahid ro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridint kapunk izomerelegy alakjában.
b) Az a) terméket ezután 1,85 g dimetil-foszfin és 3,85 ml 2,2 mólos butil-lítium 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A termékeket 3N hidrogén-kloriddal extraháljuk, a vizes fázist bázissal semlegesítjük, és kloroformmal extraháljuk. Magnézium-szulfáton végzett szárítás után az oldószert vákuumban leszivatjuk, és a maradékot 60 g szilikagélen 1:1 arányú éter-hexán-eluálószerrel kromatografáljuk. A hidrokloriddá végzett átalakítás után transz-9-hidroxi-10b-metil-4-propil-1,2,3,4a,5,1 Ob-hexahid ro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] -piridin-hidrokloridot (dermedéspont: 238—241°C), és cisz-9-hidroxi-10b-metil-4-propil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1 ] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot (dermedéspont: 244—245°C) kapunk.
c) Analóg módon alakítható a cisz- és transz-7-metoxi-4,10b-dimetil-3,4a,5,10b-tetrahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridint cisz- és transz-7-(metoxi- és hidroxi)-4,10b->dimetil-l,2,3,3,4a,10b-hexahidro-4H- [1 ] -benzopírano[3,4-b] piridinné; a transz-7-hidroxi-4,10b-dimetil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H] 1 ] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid dermedéspontja: 252—253°C.
7. példa
Az előbbi példákban leírtakkal analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
a) 7-Metoxi-4-propil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridint [NMR: δ 0,90 (3H, t), 3,80 (3H, s) ], 8-metoxi-2H- [1 ] -benzopiránból [J. Org. Chem. 39. kőt., 881.
'11
HU 199476 Β old. (1974)] kiindulva, 8-metoxi-2H-benzopiran-3-on (dermedéspont: 78—80°C) keresztül;
b) 7-hidroxi-4-propil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot; dermedéspont: 195— 196°C;
c) transz-7-hidroxi-4-propil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot; dermedéspont: 260—262°C;
d) cisz-7-hidroxi-4-propil-1,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot; dermedéspont: 220—223°C;
e) '( + )-Transz-7-hidroxi-4-propil-l,2,3, 4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot; dermedéspont: 283— 286°C [a] &5 =+85,73° (c=l,0, víz); a dibenzoil-borkősavas sót; dermedéspont: 203— 204°C;
f) (—)-transz-7-hidroxi-4-propil- 1,2,3,4a, 5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot; dermedéspont: 285— 287°C, [a]25 = —88,69° (c = 1,0 víz);
g) '7-metoxi-4-metil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [1] -benzopirano[3,4-b] piridin-hidrokloridot; dermedéspont: 236—239°C, 8-metoxi-2H- [ 1 ] -benzopiran-3-on 3- (metil-amino) -propionsav-etilészterrel végzett kondenzációjával, a további lépések az 1. példa szerint;
h) transz-7-metoxi-4-metil-1,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [ 1 ] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot; dermedéspont: 236—238°C;
i) transz- és cisz-4-butil-7-hidroxi-l,2,3, 4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot; dermedéspont: 252— 253°C és 160—162°C, 8-metoxi-2H-[1]-benzopirán-3-on 3- (butilamino) -propionsav-metilészterrel végzett kondenzációjával, a további lépések az 1, 2. és 5. példa szerint;
j) 9-hidroxi-4-metil-2,3,4a,5-tetrahidro -4H- [1] -benzopirano[3,4-b] piridin-hidrokloridot; dermedéspont: 265—268°C (Z);
k) 7-hidroxi-4-metil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [ 1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot; dermedéspont; 257—259°C;
l) 8,9-dihidroxi-4-propil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [1 ] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot; dermedéspont: 205—206°C;
m) 4-metil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [1] -benzopirano (3,4-b] piridin-hidrokloridot; dermedéspont: 242—244°C;
n) transz-7-hidroxi-4-metil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot; dermedéspont: 275—277°C.
c) cisz-7-hidroxi-4-metil-l,2,3,4a,5,10b -hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin -hidrokloridot; dermedéspont: 238—240°C;
p) transz-9-hidroxi-4-metiI-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot; dermedéspont: > 260°C (Z);
q) transz-8,9-dihidroxi-4-propil-l,2,3,4a, 5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot; dermedéspont: 290°C (Z).
8. példa
3,0 g 9-Metoxi-4-propil-1,2,3,5-tetrahidro-4H- [1] -benzotiopirano [3,4-b] piridin-1 - on 150 ml vízmentes éterrel készített szuszpen12 ziójához 750 g lítium-alumínium-hidridet adunk egy adagban. Egy órás szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyhez 1,5 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk, szűrjük és a szűrőpogácsát éterrel mossuk. Az oldószer leszívatása után a maradékot 20 ml etanolban vesszük fel, 5 ml ecetsavat és 1,5 g nátrium-ciánbórhidridet adunk hozzá. Két órás, szobahőmérsékleten vég10 zett keverés után a reakcióelegyhez nátrium-karbonátot adunk és a terméket éterrel extraháljuk. A szerves fázis megszárítása után az oldószert vákuumban leszívatjuk, és a maradékot 60 g szilikagélen kromatografáljuk, mimellett éter-diklórmetán-eluálószer-elegyet használunk. Sorrenben a kővetkező vegyületeket kapjuk:
a) 9-Metoxi-4-propil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [ 1] -benzotiopirano [3,4-b] piridint-hidro20 kloridjának dermedéspontja: 215—216°C;
b) cisz-9-metoxi-4-propil-1,2,3,4á, 5,10b-hexahidro-4H- [ 1 ] -benzotiopirano [3,4-b] piridint; és
c) transz-9-metoxi-4-propil-l,2,3,4a,5,10b25 -hexahidro-4H- [1] -benzotiopirano [3,4-b] piridint.
A kiindulási vegyületeket a következő módon állítjuk elő:
7,5 g 6-metóxi-tiokromán-3-on [J. Org. 30 Chem. 34., 1566. old. (1969)] 5,8 g3-(propil-amino)-propionsav-metilészter és 0,8 ml trifluor-ecetsav 80 ml toluollal készült elegyét Dean-Stark készülékben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett hevítjük. 2,5, és
16 óra eltelte után további, egyenként 0,8 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot éterben vesszük fel, és a terméket 3N hidrogén-kloriddal extraháljuk. Semlegesítés után a vizes fázist ecet40 észterrel extraháljuk, a szerves fázist megszárítjuk és az oldószert leszívatjuk. A terméket kismennyiségű metanolból kristályosítjuk . 9-metoxi-4-propil-1,2,3,5-tetrahidro-4H - [ 1 ] benzotiopirano [3,4-b] piridin- 1-ont kapunk; dermedéspont: 108—U0°C.
Analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek:
d) A 4-Propil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H-[1]-benzotiopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid; der50 medéspont: 231—235°C, tiokromán-3-onból kiindulva;
e) transz-4-propil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzotiopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid;
f) 7-metoxi-4-propil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [1] -benzotiopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid (dermedéspont: 244—246°C), 8-metoxi-tiokromán-3-ból kiindulva;
g) transz-7-metoxi-4-propil-1,2,3,4a,5,10b„ -hexahidro-4H- [1] -benzotiopiran [3,4-b] piri60 din.
A 8f) példa szerinti vegyület kiindulási anyagként szolgáló 8-metoxi-tiokromán-3-ont a következő mó’don állítjuk elő:
g o-metoxi-tiofenol, 50 g 70 ml dimetil65 -szulfoxiddal készült 45%-os kalcium-hidrHU 199476 Β oxid-oldatot, 30 ml dimetilszulfoxidban, 33 g a-(bróm-metil)-akrilsavat adunk, mimellett a hőmérsékletet 50—60°C között tartjuk.
óra múlva a reakcióelegyet híg hidrogénkloridba öntjük, majd a terméket éterrel extraháljuk. Az éteres fázist nátrium-bikarbonáttal extraháijuk. A vizes bikarbonát-fázis megsavanyítása után a-(o-metoxi-fenil-tiometil)-akrilsavat (dermedéspont: 101°C— 104°C) kapunk.
22,5 g a-(o-metoxi-fenil-tiometil)-akrilsav, 2,53 g trietil-amin és 200 ml o-diklór-benzol elegyét 12 órán át 195°C-on hevítjük. Éterrel végzett hígítás után a termékeket nátrium-bikarbonát-oldattal extraháljuk. A bázikus extraktumok megsavanyítása 8-metoxi-3,4-dihidro-2H- [1] -benzotiopirán-3-karbonsavat ad (dermedéspont: 138—144°C).
g 8-metoxi-3,4-dihidro-2H- [1] -benzotiopirán-3-karbonsav 200 ml diklórmetánnal készült oldatához részletekben 6,2 g N-klór-szukcinimidet adunk. 10 perc múlva 60 g szilikagélt adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, 40 g szilikagélen szűrjük 1:1 arányú éter-diklórmetán-eluálószer felhasználásával. Az oldószert 100 ml-re sűrítjük be, 5 ml trietil-amint és 5 g klór-szénsav-etilésztert adunk hozzá. Bepárlás után 60 ml dimetil-formamidban nátrium-azidot adunk a reakcióelegyhez. 1 órán át keverjük. Vízzel történő hígítás után a termékeket éterrel extraháljuk, az éteres extraktumot szárítjuk és szárazra pároljuk. 150 ml 10%-os kénsavat adunk hozzá, és a reakcióelegyet órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Éterrel extraháljuk, az éteres extraktumot híg nátrium-bikarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Metanolból végzett átkristályositás után
8- metoxi-tiokromán-3-ont kapunk; dermedéspont: 60°C.
9. példa
1,8 ml Difenil-foszfin 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0°C-on 4,7 ml
2,1 mólos hexános butil-lítiumot, majd 1,3 g
9- metoxi-4-propil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [1] -benzotiopirano [3,4-b] piridint adunk. 5 órás, visszafolyató hűtő alkalmazása melletti hevítés után a reakcióelegyet éterrel hígítjuk, és a terméket 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A vizes fázist semlegesítjük, és a terméket ecetészterrel extraháljuk. Szárítás után az oldószert vákuumban leszívatjuk. A maradékot etanolban felvesszük, etanolos hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, és a nyert kristályokat összegyűjtjük. A kristályos anyag 9-hidroxi-4-propil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [1 ] -benzotiopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid; dermedéspont: 275—277°C.
Analóg módon állítjuk elő a:
b) cisz-9-hidroxi-4-propil-1,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1 ] -benzotiopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot; dermedéspont: 246—248°C;
c) transz-9-hidroxi-4-propil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [ 1 ] -benzotiopirano [3,4-b] pi24 ridin-hidrokioridot; dermedéspont: 285—
286°C;
d) 7-hidroxi-4-propil-2,3,4a,5-tetrahidrő-4H- [ 1 ] -benzotiopiran [3,4-b] piridin-hidrokl oridot; dermedéspont: 225—228°C;
e) transz-7-hidroxi-4-propil-1,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [ l ] -benzotiopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot.
10. példa
550 mg Transz-9-hidroxi-4-propil-1,2,3,4a, 5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid 10 ml diklórmetánnal készült oldatához 1,4 g diizopropil-etilamint és 680 mg benzoil-kloridot adunk, és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük. Diklórmetánnal végzett hígítás után a reakcióelegyet vízzel és telített nátrium-karbonát-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban leszivatjuk. Kielégítő menynyiségű etanolos hidrogénklorid hozzáadása transz-9-benzoiloxi-4-propíl-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid kicsapódásához vezet; dermedéspont: 238—240°C.
Analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek:
b) transz-9-benzoiloxi-4-propil-l,2,3,4a,5, 10b-hexahidro-4H- [1 ] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid;
c) 9-benzoiloxi-4-propil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin;
e) transz-9-pivaloiloxi-4-propil-l,2,3,4a, 5,10b-hexahidro-4H- [1]-benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid; dermedéspont: 229—230°C;
f) transz-9- (dimetil-amino-karbonil-oxi) -4-propiI-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1 ] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid; dermedéspont: 185—187°C;
g) transz-9-acetoxi-4-propil-1,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [ 1 ] -benzopirano [3,4-b] piridirV-hidroklorid;
h) 9-benzoiloxi-4-propil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [ 1 ] -benzotiopirana[3,4-b] piridin-hidroklorid;
i) 9-acetoxi-4-propil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] benzotiopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid;
j) 4-buti 1 -9- (2-metil-propioniloxi) -1,2,3,4a, 5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin.
11. példa
1,16 g9-Metoxi-4-metil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H-[1]-benzopirano [3,4-b] piridin 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 3,4 -ml
1,5 mólos hexános butil-lítiumot adunk 0°C-on 5 perc múlva a reakcióelegyet —70°C-ra hűtjük, és 0,6 ml terc-butil-izocianátot adunk hozzá. Szobahőmérsékletre végzett felmelegítés után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és a terméket éterrel extraháljuk. Magnézium-szulfáton végzett szárítás után az oldószert vákuumban leszivatjuk, és a maradékot éter/hexán oldószerelegyből kristályosítjuk. Cisz-2-(N-terc-butiI-karbamoil)-9-metoxi-4-metil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [1 j -benzopirano [3,4-b] piridint kapunk, melyet 13
HU 199476 Β etanolos hidrogénkloriddal cisz-2-(N-terc-butil-karbamoil)-9-metoxi-4-metil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [1 ] -benzopirano [3,4-b] pi rid in-hidrokloriddá alakítunk át; dermedéspont: (etanol/éter elegyből átkristályosítva): 188— 189°C.
b) 950 mg Cisz-2- (N-terc-butil-karbamoil)-9-metoxi-4-metil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [Γ] -benzopirano [3,4-b] piridint 50 ml 0,1 mólos etanolos nátrium-etanoláttal 15 percen át 70°C-on melegítünk. Az oldószer vákuumban végzett'leszívatása után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk; mimellett eluálószerként 1:1 arányú éter/hexán oldószerelegyet használunk. Transz-2-(N-terc-butil-karbamoil)-9-metoxi-4-metil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [1]-benzopirano [3,4-b] piridint kapunk hidroklorid-alakban kristályosodott formában dermedéspont: 238—240°C.
12. példa
a) 500 mg Transz-7-hidroxi-4-metil-l,2, 3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin 5 ml ecetsavval készült oldatához 365 g brómot adunk, és az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Vízzel végzett hígítás, a vizes fázis semlegesítése, diklórmetánnal végzett extrakció, és az extraktum magnézium-szulfáton végzett szárítása után az oldószert vákuumban leszivatjuk. A maradékot etanolban vesszük fel és etanolos hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk. Transz-8-bróm-7-hidroxi-4-metil-l,2,3,4a,5, 10b-hexahidro-4H- [I] -benzopirano [3,4-b] piri* din-hidrokloridot kapunk; dermedéspont: 282—284°C.
b) Analóg módon végezzük a transz-7-metoxi-4-metil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1 ]-benzopirano [3,4-b] piridin átalakítását 2 ekvivalensnyi brómmal transz-8,10-dibróm-7-metoxi-4-metil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1 ] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklóriddá; dermedéspont: 234—237°C.
13. példa
a) 219 mg Transz-7-hidroxr-4-metil-1,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [ 1 ] -benzopirano[3,4-b] piridin 5 ml tetrahidrofuránnal és 1 ml dimetil-formamiddal készült oldatához keverés közben 75 mg 50%-os, ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót adunk. Ezután 115 mg allil-bromfdot adunk a reakcióelegyhez, és azt 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett keverjük. Éterrel végzett hígítás után a reakcióelegyet vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban leszivatjuk. A maradékot ecetészterben vesszük fel és etanolos hidrogénklorid-oldattal kezeljük. Transz-7-alliloxi-4-metil-l,2,3,4a,5,l0b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorídot kapunk; dermedéspont: 229—230°C.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
b) transz-9-benziloxi-4-propil-l,2,3,4a,5, 10b-hexahidro-4H- [1 ] -benzopirano [3,4-b] piridint, transz-9-hidroxi-4-propil-l,2,3,4a,5,10b14
-hexahidro-4H- [1 ] -benzopirano [3,4-b] piridin benzilkloriddal végzett alkilezésével;
c) transz-7-butoxi-4-propil-2,3,4á,5-tetrahidro-4H- [ 1 ] -benzopirano [3,4-b] piridint;
d) 7-alliloxi-4-propil-2,3,4a,4-tetrahidro-4H- [ 1 ] -benzotiopirano [3,4-b] piridint;
e) transz-9-etoxi-4-propil-1,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridint
14. példa
3,8 g Lítium-aluminiumhidridet 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához előbb —5 és —10°C-on cseppenként 3,6 g koncentrált kénsavat, majd lassan, és keverés közben 5,0 g 9-metoxi-4-propionil-1,2,3,4a,5,1 Ob-hexahidro-4H- [1]-benzopirano [3,4 - b] piridint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre engedjük hűlni, 18 órán át keverjük, és végül 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyhez ecetésztert adunk, majd kis mennyiségű vízzel és 3N nátronlúggal szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot ecetészterben vesszük fel és az ecetészteres oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 9-metoxi-4-propil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1 ] -benzopirano [3,4-b] piridint kapunk.
A kiindulási anyagot úgy állítjuk elő, hogy 9-metoxi - l,2,3,4a,5,10b-hexahidro - 4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridint 2 ekvivalensnyi porított káliumkarbonáttal diklórmetános oldatban 1 mól propionsav-kloriddal éjszakán át szobahőmérsékleten kezelünk.
15. példa g 4-(3-Aminopropil)-6-metoxi-2H- [1] -benzopiran-hidroklorid 200 ml ecetészterrel készült szuszpenziójához 12,5 g brómot adunk szobahőmérsékleten. 15 perces, szobahőmérsékleten történő keverés után 24 g trietil-amint adunk hozzá, úgy, hogy 4-(3-amino-propilidén)-3-bróm-6-metoxi-2H- [1]-benzopirán képződik. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett hevítjük. Vizes mosás és szárítás után az oldószert vákuumban leszivatjuk. A maradékot etanolban felvesszük és etanolos hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk. 9-metoxi-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot kapunk; dermedéspont: 285—286°C.
A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
26,9 g (4-metoxifenil)-propargil - éter 300 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához —70°C-on 74 ml 2,3 mólos, hexános butil-lítiumot adunk. 20 percig —70°C-on végzett keverés után 26,2 g 3-bróm-l-klórpropánt adunk hozzá. 86 ml hexametil-foszforsavtriamidban, és a reakcióelegyet 1 órán át 0°C-on keverjük. Vizet adunk hozzá, a terméket éterrel extraháljuk, és az oldószert magnézium-szulfáton végzett szárítás után eltávolítjuk. Az illő komponenseket 150°C-on, 13 Pa nyomáson távolítjuk el. A maradékot 400 ml dimetil-formamidban vesszük fel, 45 g kálium-ftálimidet adunk hozzá, és a reakcióelegyet 16 órán át 50°C-on melegítjük. Vízre öntjük, és a terméket éterrel extraháljuk.
HU 199476 Β í Szárítás után az oldószert vákuumban leszívatjuk, és a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. 6- (4-metoxi-fenoxi)-l-ftálimido-4-hexinilamint kapunk; dermedéspont: 51—53°C.
g 6-(4-metoxi-fenoxi)-l-ftálimido-4 -hexinilamin és 8,5 g Ν,Ν-dietil-aniIin elegyét 400 ml N-metil-pirroIidonban 30 órán át 210°C-on hevítjük. A reakcióelegyet 57 ml IN hidrogénklorid-tartalmú vízbe öntjük, a terméket éterrel extraháljuk, megszárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot izopropanolból átkristályosítjuk, 4-(3-ftálimido-propil)-6-metoxi-2H- [l] -benzopiránt kapunk; dermedéspont: 78—80°C.
g 4-(3-ftáIimido-propil)-6-metoxi-2H- [1] -benzopirán és 9 g hidrazin-hidrát elegyét 600 ml etanolban 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett hevítjük. Az oldószer nagy részének vákuumban végzett eltávolítása után a reakcióelegyhez 10%-os nátrium-hidroxidot adunk, és a terméket ecetészterrel extraháljuk. Szárítás után az ecetészteres oldatot hidrogénklorlddal megsavanyítjuk. 4-(3-aminopropil)-6-metoxi-2H- [l]-benzopirán-hidrogénkloridot kapunk; dermedéspont: 141 — 142°C.
16. példa g 9-Metoxi-2,3,4a,5-tetrahidro-4H-[l]-benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid és 140 ml etanol elegyét, és 2,95 g nátriumkarbonát 10 ml vízzel készült oldatát és 3 g szénhordozóra felvitt 10%-os palládium-katalizátort 300 kPa nyomáson, 16 órán át 50°C-on hidrogénezzük. 15 g propionaldehid hozzáadása után a hidrogénezést további 16 órán át ugyanazon körülmények között folytatjuk. Szűrés után az oldószert vákuumban leszívatjuk. A maradékot etanolban vesszük fel, i és etanolos hidrogénkloriddal megsavanyíti juk. Transz-9-metoxi-4-propil-l,2,3,4a,10b-hexahidro-4H- [ 1 ] -benzopirano [3,4-b] pi ridin-hi drokloridot kapunk; dermedéspont: 252—
253°C (a 2a. példa szerinti vegyület).
17. példa
400 mg Transz-7-alliloxi-4-metil-l,2,3,4a, 5,10b-hexahidro-4H- [1J -benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid 10 ml l-metil-2-pirrolidonnal készült oldatát 2 órán át 190°C-on hevítjük, vízbe öntjük, és a terméket ecetészterrel extraháljuk. Magnézium-szulfáton végzett szárítás után az oldószert leszívatjuk. A maradékot 20 ml etanolban 100 mg, szénhordozóra felvitt 10%-os palládium katalizátor jelenlétében 3 órán át 300 kPa nyomáson hidrogénezzük. Szűrés után az oldószert eltávolítjuk és etanolos hidrogénkloriddal előállítjuk a hidrokloridot. Transz-7-hidroxi-4-metil-10-propil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1 ] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot kapunk; dermedéspont: 282—285°C.
Az anyalúgot szárazra pároljuk be, a maradékot a szabad bázissá alkítjuk át; és 1:3 arányú aceton-hexán-oldószereleggyel szi likagélen kromatografáljuk. Transz - 7 - hidr28 oxi-4-metil-8-propil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [ 1 ] -benzopirano [3,4-b] piridint kapunk.
18. példa
628 mg Transz-7-metoxi-4-metil-l,2,3,4a,5, 10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin és 1 g klórszénsav-fenilészter 20 ml toluollal készített oldatát 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett hevítjük. Éterrel végzett hígítás és hidrogénkloriddal végzet mosás után az oldószert leszívatjuk és 1 g kálium-hidroxidot, valamint 20 ml dioxánt adunk hozzá. Két órás, visszafolyató hűtő alkalmazása melletti hevítés utón a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és a terméket éterrel extraháljuk. Szárítás és az oldószer eltávolítása után etanolos hidrogénkloriddal előállítjuk a hidrokloridot. Transz-7 - metoxi-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano[3,4-b] piridin-hidrokloridot kapunk; dermedéspont: 207—210°C.
19. példa
a) 600 mg Transz-8-bróm-7-metoxi-4-propil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1 ]-benzopirano [3,4-b] piridin 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát —78°C-on 1,68 ml 2,1 mólos butil-lítiummal kezeljük. 10 perc múlva 27 ml dimetil-formamidot adunk hozzá. A 0°C-on 30 percig tartott reakcióelegyet vízbe öntjük, és a termékeket éterrel extraháljuk. Szárítás után az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 5 ml metanolban 35 mg nátrium-bórhidriddel kezeljük. 10 perc múlva az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot 10 g szilikagélen 1:2· arányú aceton-hexán-oldószereleggyel kromatografáljuk. Transz -8-hidroximetil-7-metoxi-4-propil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [ 1 ] -benzopirano [3,4-b] piridint kapunk.
b) A transz-8-hidroximetil-7-metoxi-4-propil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1 ]-benzopirano [3,4-b] piridin difenil-foszfinnal és butil-lítiummal történő reagáltatása a 9. példában leírt módon történik. Az ezt követő fumársavas kezeléssel transz-7-hidroxi-8-hidroximetil-4-propil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1 ] -benzopirano [3,4-b] piridin-fumarátot kapunk; dermedéspont: 198—200°C.
20. példa
1,0 g Transz-8-bróm-7-hidroxi-4-metil-l,2, 3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1 ] -benzopirano [3, 4-b] piridin 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát hozzáadjuk 160 mg 50%-os nátrium-hidroxid 10 ml tetrahidrofuránnal és 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatához. A reakcióelegyhez 10 perc, szobahőmérsékleten végzett keverés után 420 ml dimetil-szulfátot adunk, és azt 1/2 órán át keverjük. Vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. Magnézium-szulfáton végzett szárítás után az oldószert vákuumban leszívatjuk. A maradékot etanolos hidrogénkloridban oldjuk és étert adunk hozzá. Transz-8-bróm-7-metoxi-4-metil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot kapunk; dermedéspont: 265—268°C.
HU 199476 Β
21. példa
A következő vegyületek az előző példákban leírtakkal analóg eljárásokkal állíthatók elő:
a) 7-Metoxi-2,4-dimetil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid; dermedéspont: 236—239°C,
b) transz-7-metoxi-4-metil-10-propil-l,2, 3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid; dermedéspont: 173— 175°C,
c) transz-7-hidroxi-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro- [1 ] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid; dermedéspont: 325°C (Z),
d) transz-7-metoxi-4-metil-8-propil-1,2, 3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [ 1 ] -benzopirano [3,4-b]piridin-hidroklorid; dermedéspont: 181183°C,
e) transz-2-etil-9-metoxi-4-propil-2,3,4a, 5-tetrahidro-4H- [ 1 ] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid; dermedéspont: 210—212°C,
f) cisz-2-etii-9-metoxi-4-propil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin -hidroklorid; dermedéspont: 206—207°C,
g) 4-propil-2,3,4a,5-tetrahidro - 4H- [ 1 ] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid; dermedéspont: 257—259°C.
h) 4-butil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [1 ] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid; dermedéspont: 241—243°C,
i) transz-4-butil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [ 1 ] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid; dermedéspont: 259—262°C,
j) cisz-4-butil-1,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1]-benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid; dermedéspont: 186—189°C,
k) transz-4-propil-1,2,3,4a,5,1 Ob-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid; dermedéspont: 257—262°C,
l) transz-10b-etil-9-hidroxi-4-propil-l,2, 3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1 ] -benzopirano [3,4-bj piridin-hidroklorid; dermedéspont: 242244°C,
m) transz-2p-etil-9-metoxi-4-propil-l,2,3, 4a,5,10b-hexahidro-4H- [1 ] -benzopirano [3,4 -b]piridin-hidroklorid; dermedéspont: 194— 196°C.
n) 10-metoxi-4,8-dimetil-2,3,4á,5-tetrahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid; dermedéspont: 244—245°C,
o) 8-metoxi-4,10-dimetil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid jdermedéspont: 235—238°C,
p) transz-10-metoxi-4,8-dimetil-l,2,3,4a, 5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid; dermedéspont: 228— 232°C,
q) 10-metoxi-4-metil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid; dermedéspont: 247—250°C,
r) transz- 10-hidroxi-4-metil-1,2,3,4a,5,10b- hexahidro-4H- [1]-benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid; dermedéspont: 302—305°C,
s) transz-10-benziloxi-4-metil-l,2,3,4a,5, 10b-hexahidro-4H- [1 ] -benzopirano [3,4-b] pl· ridin-hidroklorid; dermedéspont: 218—220°C, 16
t) transz- 10-metoxi-4-propil-1,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1]-benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid; dermedéspont: 252—255°C (Z),
u) tran sz-10-metoxi-4-métil -1,2,3,4a, 10b -hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid; dermedéspont: 231—234°C,
v) transz-10-hidroxi-4-propil-l,2,3,4a,5, 10b-hexahidro-4H- [1 ] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid; dermedéspont: 295—297°C,
w) transz-7-metoxi-4-propil-1,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1 ] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid; dermedéspont: 249—251°C,
x) transz-8-hidroxi-4-propil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [ 1 ] -benzopirano [3,4-b] piridin' -hidroklorid; dermedéspont: 275—278 (Z).
22. példa g 9-Metoxi-4-propil-1,2,3,5-tetrahidro-4H- [ 1 ] -benzopirano [3,4-b] piridin-3-on és 100 ml tetrahidrofurán elegyét 1,0 g lítium-alumínium-hidriddel 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett hevítjük. Víz hozzáadása, szűrés, és az oldószer eltávolítása után a maradékot 1 g nátrium-cián-bórhidriddel 50 ml etanolban és 2 ml jégecettel kezeljük. 4 órás, szobahőmérsékleten tartás után a reakcióelegyet vizes nátríum-karbonát-oldatba öntjük, a terméket éterrel extraháljuk és az oldószert leszívatjuk. A maradékot hidrokloriddá alakítjuk át. A 2.példa szerint, cisz- és transz-9-metoxi-4-propil-l,2,3,4a,10b-hexahidro-4H-[l] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot kapjuk meg.
A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
17,8 g 6-metoxi-3-kromanont 7,5 g pirrolidint és 0,1 mi trifluor-ecetsavat 200 ml toluolbnan 8 órán át Dean-Stark készülékben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Az oldószer vákuumban végzett eltávolítása után 14,0 g akrilamidot adunk hozzá, és az elegyet 3 órán át 80°C-on hevítjük. Vizet adunk hozzá, a' szerves fázist elválasztjuk és szárazra pároljuk be. 9-metoxi-l,2,3,5-tetrahidro-4H- [ 1 ] -benzopirano [3,4-b] piridin-3-ont kapunk.
A fenti vegyület 2,31 g-jának 240 mg nátrium-hidriddel tetrahidrofuránban készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett hevítjük. 2,0 g propil-jodidot adunk hozzá, a hevítést 2 órán át folytatjuk. Vizes feldolgozás és extrakció után 9-metoxi-4-propil-l,2,3, 5-tetrahidro-4H- [1 ] -benzopirano [3,4-b] piridin-3-ont kapunk.
23. példa
9-Metoxi-4-propil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [1]-benzopirano [3,4-b] piridin-2-ont lítium-alumtnium-hidriddel éterben hevítünk.A nyert terméket 10%-os, szénhordozós palládium jelenlétében etanolbnan hidrogénezzük. 9-Metoxi-4-propil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1 ] -benzopirano [3,4-b] piridint kapunk.
A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
2,57 g 3-bróm-6-metoxi-4-kromanont és 2,3 g l-(propil-amino)-2-propanon-etilénketált 500 ml toluolban 17 órán át visszafolyató
HU 199476 Β hűtő alkalmazása mellett hevítünk. A kapott terméket 20 ml nitrometánban oldjuk, és 50 ml 85%-os polifoszforsavat adunk hozzá. 48 órás, szobahőmérsékletű kezelés után a reakcióelegyet jégre öntjük. 9-metoxi-4-propil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [1 ] -benzopirano [3,4 -bjpiridin-2-ont nyerünk.
24. példa
2,0 g N-(3-Klórpropil)-propilamin és 1,78 g 6-metoxi-3-kromanon elegyét 100 ml toluolban egy vizleválasztóval ellátott Dean-Stark készülékben 17 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett hevítjük. Az oldószer eltávolítása után 9-metoxi-4-propil-4-metoxi-l,2,3,5-tetrah:dro-4H- [1] benzopirano [3,4-b] piridint kapunk. Nátrium-ciánbórhidridben, etanolban végzett redukcióval jégecet jelenlétében a 2. példa szerinti 9-metoxi-4-propil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b]piridint kapjuk.
25. példa
2,3 g Transz-8-bróm-7-metoxi-4-metil-l,2, 3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3, 4-b] piridin (20. példa) 45 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához —70°C-on 5,6 ml
2,6 mólos n-hexános t-butillítiumot adunk. 5 percig —70°C-on tartjuk, majd 1,36 g metil-jodidot adunk hozzá. 0°C-ra végzett melegítés után a reakcióelegyet ecetészterret hígítjuk és vízzel mossuk. Magnézium-szulfáton végzett szárítás után az oldószert vákuumban leszivatjuk. A maradék etanolos hidrogén-kloriddal történő megsavanyítása után transz-7-metoxi-4,8-dimetil-l,2,3,4a,5, 10b-hexahidro-4H- [1 j -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot kapunk; dermedéspont: 277—278°C.
26. példa
a) 21,6 1 47—49%-os hidrogén-bromid és 2,27 kg transz-9-metoxi-4-propil- 1,2,3,4a, 5,10b-hexahidro-4H- [1 ] -benzopirano [o,4-b] piridin-hidroklorid elegyét 2 órán át keverés közben 105—110°C-on hevítjük. A hidrogén-bromid fő részét ezután desztillációval (125°C-on, 400 Pa nyomáson) eltávolítjuk, a reakcióelegyhez hozzáadjuk 10,5 1 metanol és 9,5 1 víz elegyét, és a szuszpenziót 75°C-ra hevítjük. A forró elegy pH-ját 2,2 1 4N nátrium-hidroxid-oldattal 8-ra állítjuk be, 10°C-ra hűtjük és szűrjük. Az egyesített csapadékot ötször, egyenként 11 vízzel mossuk és szárítjuk (68°C-on és 400 Pa nyomáson). Transz-9-hidroxi-4-propiI-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridint kapunk; dermedéspont: 194—198°C.
b) Ennek a szabad bázisnak 1,71 kg-ját 78°C-on etanolban oldjuk, és a kevert oldathoz 300 g aktív szenet adunk. Az elegyet forrón szűrjük, az átlátszó szűr letet 65—70°^-on 630 ml Í2N hidrogénkloriddal kezeljük, 10°C-ra hűtjük és a Kristályos termék elkülönítése céljából szűrjük. Ezt az anyagot kétszer, egyenként 500 mi abszolút etanollal mossuk és 70°C-on, 27 Pa nyomáson megszárítjuk. Trasz-9-hidroxi-4-propil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1 ] -benzopirano [3,4-b] pi ri din 32
-hidrokloridot kapunk (lásd 5a. példa); dermedéspont: 295—297,5°C (bomlás).
27. példa
3,02 kg Brómot 16—23°C-on 35 perc alatt 4,83 g 4-(3-aminopropil)-8-metoxi-2H-[l]-benzopiran-hidroklorid és 58 ml diklórmetán elegyéhez adunk. A hozzáadagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük. 5,8 g trietilamin hozzáadása után 4-(3-amino-propilidén)-3-bróm-8-metoxi-2H- [ 1 ] -benzopiránt kapunk. A reakcióelegyet 4 órán át 60°C-on melegítjük, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük ötször, egyenként 12 1 vízzel, majd 8 1 telített konyhasó-oldattal mosuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, A nyert olajat 12 I izopropanolban vesszük fel, 400 g aktív szénnel kezeljük és szűrjük. A szűrletet 10°C-ra hűtjük, 1,8 I ION etanolos hidrogénkloriddal kezeljük és 1 órán át 5—10°C-ra keverjük. A szuszpenziót leszűrjük, a terméket háromszor, egyenként 4 1 izopropanollal mossuk, és 72 órán át 40°C-on, 400 Pa nyomáson szárítjuk. 7-metoxi-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrókloridot kapunk; dermedéspont: 195— 198°C (bomlás).
A kiindulási anyagot a 15. példában leírt lépés-sorozattal analóg módon állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy az első reakcióban (4-metoxifenil)-(l-propargil)-éter helyett (2-metoxifenol)-propargil-étert használunk.
28. példa 'a) 4,2 kg 7-Metoxi-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid, 900 g vízmentes nátriumkarbonát, 42 1 etanol, 2,02 1 víz és 840 g 10%-os szénhordozóra felvitt (50%-os vízzel hígítva) palládium, keverésben tartott elegyét 50°C-on, 300 kPa nyomáson 10 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet lehűtjük, levegőztetjük, 4 kg propion-aldehidet adunk hozzá, és a hidrogénezést további' 24 órán át 50°C-on folytatjuk. A reakcióelegyet ismét lehűtjük és levegőztetjük, pH-ját 1 1 ION nátriumhidroxiddal 12-re állítjuk be, és a katalizátor eltávolítása céljából szűrjük. A szűrőt 10 1 etanollal és 12 1 vízzel mossuk. Az egyesített szűrleteket csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyert olajat 18 1 ecetészterben vesszük fel, és az oldatot ötször, egyenként 4 1 vízzel, majd ezután 4 1 telített konyhasó-oldattal mossuk. Vízmentes nátrium-szulfáton végzett szárítás után leszűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Nyers transz-7-metoxi-4-propil-1,2,3 4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridint kapunk, ami kismennyiségű cisz-izomert tartalmaz. A nyers szabad bázist 5°C-on 12 1 abszolút etanolban vesszük fel, és 1,15 1 12N etanolos hidrogén-kloridot adunk hozzá. A szuszpenziót 15 nercig keverjük és szűrjük. A terméket abszolút etanolból átkristályosítjuk, ée 24 órán át 50°C-on, 12 Pa nyomáson szárítjuk. Ily módon tiszta transz-7-metoxi-4-propil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklori17 dót kapunk; dermedéspont: 250—251°C (bomlás).
b) 16,3 I 47—49%-os hidrogén-bromid és 1,63 kg transz-7-metoxi-4-propil-l,2,3,4a, 5,10b-hexahidro-4H-[l]-benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid elegyét 5 órán át 115— 120°C-on hevítjük. A reakcióelegyet ezután 16 kg jégre öntjük, pH-ját 6,75 kg nátrium-hidroxid 11 1 vízzel készült oldatával 12-re állítjuk be, és ezalatt a hőmérsékletet 30°C alatt tartjuk. Ezután 800 ml 37%-os hidrogénkloriddal pH-ját 9-re állítjuk be, és négyszer, egyenként 12 1 ecetészterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 8 1 telített konyhasó-oldattal mossuk, 5 kg vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, 230 g aktívszénnel kezeljük, 30 percig keverjük és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva transz-7-hidroxi-4-propil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [ 1 ] -benzopirano [3,4-b] piridint kapunk; dermedéspont: 111—114°C.
c) 1,3 kg Transz-7-hidroxi-4-propil-l,2,3, 4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin és 7,8 1 abszolút etanol elegyét 60°Οοπ melegítjük addig, míg oldatot kapunk. Szűrés után a szűrletet 525 ml 37%-os hidrogénkloriddal kezeljük és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A szuszpenziót 0—5°C-ra hütjük és szűrjük. A szilárd anyagot négyszer, egyenként 250 ml abszolút etanollal mossuk és 4 órán át 80°C-on, 400 Pa nyomáson szárítjuk. Transz-7-hidroxi-4-propil-1,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot kapunk (mint a 7c. példában); dermedéspont: 264—265,5°C (bomlás).
29. példa
A következő vegyületek az előző példákban leírtakkal analóg módon állíthatók elő:
a) 10-metoxi-4-propil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid; dermedéspont: 252—254°C,
b) transz-8-etil-7-metoxi-4-metil-1,2,3,4a, 5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid; dermedéspont: 217— 221°C,
c) transz-7-metoxi-4,8-dimetil-l,2,3,4,5,10b- hexahidro-4H- [ l ] -benzopirano [3,4-bj piridin-hidroklorid; dermedéspont: 248—251 °C,
d) transz-10-metoxi-8-metil-4-propil-l,2, 3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1 ] -benzopirano [3, 4-b]piridin-hidroklorid; dermedéspont: 251 — 253°C,
e) transz-10-benziloxi-8-metil-4-propil -l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid; dermedéspont: 214—215°C,
f) transz- 10-hidroxi-8-metil-4-propil-1,2,3, 4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid; dermedéspont: 287— 291°C,
g) transz-8-bróm-7-metoxi-4-propil-l,2, 3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [ 1 ] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid; ‘dermedéspont:210—211°C,
h) transz-8-etil-10-metoxi-4-propil-l,2,3, 4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid; dermedéspont: 231 — 233°C,
i) transz-7-bróm-10-metoxi-4-propil-l,2, 3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid; dermedéspont: 267—270°C,
j) transz-10-etoxi-4-propil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [ 1 ] -benzopirano [3,4-h] piridin-hidroklorid; dermedéspont: 247—250°C,
k) transz-10-benziloxi-4-propil-l,2,3,4a,5, 10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid; dermedéspont: 184—185°C,
l) transz- 10-benziloxi-7-bróm-4-propil-1, 2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [I] -benzopirano[3,4-b] piridin-hidroklörid; dermedéspont: 210—212°C,
m) transz-7-metoxi-8-metil-4-propil-l,2, 3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid; dermedéspont: 243—246°C,
n) transz-7-hidroxi-4,8-dimetil-1,2,3,4a, 5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid; dermedéspont: 252—254°C.
30. példa
2,61 g Cisz-9-metoxi-4-propil-1,2,3,4a, 5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin 30 ml száraz dimetil-szulfoxiddal készített oldatához 2,0 g kálium-terc-butilátot adunk. 2 napos, szobahőmérsékleten tartás után a reakcióelegyet vízbe öntjük és a terméket éterrel extraháljuk. Magnézium-szulfáton végzett szárítás után az oldószert vákuumban leszívatjuk. A cisz- és transz-izomerek 1:1 arányú elegyét nyerjük. Etanolos hidrogén-kloriddal történő megsavanyítás után transz-9-metoxi-4-propil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [ 1 ] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot kapunk; dermedéspont: 252— 254°C.
31. példa
2,19 g Transz-7-metoxi-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [ 1 ] -benzopirano [3,4-b] piridin, 0,89 g ailil-klorid és 2,0 kalciumkarbonát 20 ml száraz dimetil-formamiddal készült elegyét 16 órán át 80°C-on hevítjük. Vízzel végzett hígítás után a terméket éterrel extraháljuk. Magnézium-szulfáton történő szárítás után az oldószert vákuumban leszívatjuk. Etanolos hidrogénkloriddal végzett megsavanyítás transz-4-allil-7-metoxi-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot szolgáltat.
E vegyület 500 mg 10%-os, szénhordozóra felvitt palládium jelenlétében 300 kPa nyomáson, 6 órán át szobahőmérsékleten, vízben végzett hidrogénezése transz-7-metoxi-4-propiI-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot ad.
32. példa
1000 db, egyenként 10 mg, 5a. példa szerinti aktív anyagot tartalmazó kapszulát állítunk elő a következő összetétellel: transz-9-hidroxi-4-propil-1,2,
3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] HU 199476 Β
-benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid 10,0 g tejcukor 207,0 g módosított keményítő 80,0 g magnézium-sztearát 3,0 g
Eljárás:
A poralakú komponenseket kb. 0,6 mm pórusméretű szitán átszitáljuk. Ezután a hatóanyagot alkalmas keverőbe töltjük és először a magnézium-sztearáttal, majd a tejcukorral és a keményítővel homogénné keverjük. 2. számú zselatinkapszulákba egyenként ennek a keveréknek 300 mg-ját töltjük kapszulatöltő géppel.
Analóg modor, állítunk elő olyan kapszulákat, melyek a példákban leírt, valamely vegyület 10—200 mg-ját tartalmazzák.
33. példa
10.000 db, egyenként 10 mg, a 7c. példában leírt aktív anyagot tartalmazó tablettát állítunk elő a követező összetétellel: transz-7-hidroxi-4-propil-l,2,
3,4a,5,10b-hexahidro-4H-[l] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid 100,00 g tejcukor 2535,00 g kukoricakeményítő 125,00 g polietilén-glikol 6000 150,00 g magnézium-sztearát 40,00 g tisztított víz szükség szerint.
Eljárás:
A poralakú komponenseket 0,6 mm lyukméretű szitán szitáljuk át. Ezután a hatóanyagot a tejcukorral, magnézium-sztearát- 35 tál és a keményítő felével alkalmas keverőben összekeverjük. A keményítő másik felét 65 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót hozzáadjuk a polietilén-glikol 260 ml vízzel készült, forrásbnan lévő oldatához. 40
A kapott pépet hozzáadjuk a porokhoz és adott esetben további vízmennyiség hozzáadása mellett granuláljuk. A granulátumot éjszakán át 35°C-on szárítjuk, 1,2 mm lyukméretű szitán nyomjuk át, és osztóanyaggal ellátott tablettákká sajtoljuk.
Analóg módon állítunk elő olyan tablettákat, melyek a példákban említett, valamely vegyület 10—200 mg-ját tartalmazzák.
I. MÓDSZEREK
A vegyületeket a következő módszerekkel vizsgáltuk:
CLON: [3H] klonidin-kötődés az α-2-helyekhez (Mól. Pharmacol. l‘6:47, 1979).
ADTN: [3H]ADTN-kötődés a DA-agonista receptorokhoz (Eur. J. Pharmacol. 55:137, 1979).
SPIP: [3H]spiperon-kötődés a DA-agonista helyekhez (Life Se., 17:993, 1975).
5-HT: [3H]5-HT-kötődés a szerotonin-agonista helyekhez =/= jelentése 1A/1B altípusú hatások (Mól. Pharmacol. 12:273, 1976).
KÉT: [3H] ketanszerin-kötődés ' a szerotonin-antagonista helyekhez (Mól. Pharmacol. 21:301, 1982).
DOPA: L-DOPA felhalmozódás mint a DA preszinaptikus agonista hatás in vívó mutatója (Commun. Psychopharmacol. 3:429, 1979). ED50 mg/kg-ban.
STERO: patkányok sztereotip viselkedése, mint a posztszinaptikus DA-agonista hatás mutatója (Psychopharmacolojgia, 10:316, 1967).
EDjq mg/kg-ban.
Minden kötődési vizsgálati adat lC50-érték μΜ-ban.
Vizsg.eredmények
Módszer/vizsgá^at
(példaszám
CLON ADTN SPIP 5-HT KÉT DOPA STERO
1 5 4 10 >24
5c • 6 2 2.5
5b •8 •06 1 <1 1.67
5a •4 •03 . 1 5 32 •16 3
5d • 6 2 2 1.6
6b >1 3 6 >10
6b >1 >1 >10
6c >10
7b 3 5 >15
7d >1 6 3 >10
7e 6 4 >10 >10
7f 5 3 •38 4.35
7c • 08 •06 •45 4 •8 •52 >50
7g >1 >1 >1 •8 4.5
HU 199476 Β (A táblázat folytatása)
7h •1 •1 •1 •17/3.5 •9
71 >1 •6 1.5 >10
71 •03 5 >1 •18 5.26
Ti •1 •2 2 4.3
7k >10
71 3 5 >15
7m •04 •005 •3 •61 >3
7n •1 2 1 1.5 >11
7o •9 •06 2 1.5 •79
7q •04 •15
8a >1 >1 >1 •15 1
8d • 07 >1 >1 •026 1.4
8f •2 •35
9a >1 >1 >1 •15 1
9b >1 3 8
2lo >1 >1
21P >1 >1 >1 •186 • 04
21r >1 >1 >1 •36 •27
21s 1 •18
21u >1 >1 >1 •42 •22
21t >1 >1 >1 •06/2 062
21w •58 •55
2,x >1 >1
2lv <1 >1 >1 •064 >1
9c •3 •7
9d •6 >1 >1
10a <5
lOe <5
lOf <10
Ua >1 >10
11b >1 >1 >1 •3 •9
12a >1 >1 >1 2.5 •13
12b •02 •16
13a •3 •4
17a >1 >1
17b >1 >1 4
18 >1 >1
19b >1 >1 >1 4 •1. 2
20 >1 >1 >1 •014/39 2
21a >1 >1
21b >1 >1 4
21c 3 1.5 >1
21d >1 >1 4
2le 1 >1 >1 •2 6
2 If >1 >1 1. 5
2tg >1 1 3
HU 199476 Β (A táblázat folytatása)
21h >1 >1 3.3
2 J i 1 1 •4
2lj >1 1 4.5
2lk 0.9 >1 1 3.5
2 In >1 >1
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (14)

  1. (A táblázat folytatása)
    21h >1 >1 3.3 2 J i 1 1 •4 2lj >1 1 4.5 2lk 0.9 >1 1 3.5 2 In >1 >1
    SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben
    X jelentése oxigénatom vagy kénatom, az A gyűrű hidroxilcsoporttal, hidroxi-(1—4 szénatomos alkil)-csoporttal, 1—5 szén- 20 atomos alkoxicsoporttal, 3—5 szénatomos alkeniloxicsoporttal, benziloxicsoporttal, legfeljebb 6 szénatomos alkanoiloxicsoporttal, benzoiioxicsoporttal, halogénatommal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal 25 vagy di(l—4 szénatomos alkil)-karbamoiloxi-csoporttal lehet maximálisan háromszorosan szubsztituálva,
    R jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkilcsoport,
    R1 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 1—6 szénatomos alkil-karbamoil-csoport,
    R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom,
    R5 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szén- 35 atomos alkilcsoport —, az 1,lOb-helyzetben kettőskötést tartalmazó (la) általános képletű, illetve az 1,2-helyzetben kettőskötést tartalmazó (Ib) általános képletű dihidroszármazékaik, valamint 4$ ezek sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (V) általános képletű vegyületet — ahol a képletben a szaggatott vonal égy kettőskötés helyét mutatja, és X, az A gyűrű esetleges szubsztituensei, R,R’, R2 és R3 a tárgyi körben megadott jelentésű, R4 és R5 48 az említett kettős kötés része, s Y1 jelentése
  2. 2 hidrogén —valamilyen alkalmas redukálószerrel redukálunk, vagy
    b) valamely (V) általános képletű vegyü- 5θ letet — ahol a szaggatott vonal adott esetben jelenlevő kettőskötés helyzetét jelöli, X-nek, adott esetben az A gyűrű szubsztituenseinek, R, R‘, R2, R3, R4 és R5-nek a jelentése az előzőekben megadott, azzal a megkötéssel, hogy R* és R5 csak akkor van jelen, 55 ha azok a szénatomok, melyhez kapcsolódnak, nem. tartoznak'egy kettőskötéshez, és ahol Y1 jelentése oxocsoport — valamilyen alkalmas redukálószerrel vagy egy redukálószerrel és egy elimináió reagenssel kezelünk, vagy
    c) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 és R2 hidrogénatom, a többi szubsztituens jelentése a tárgyi kör szerinti, 65 valamely (VI) általános képletű vegyületet — melyben X-nek, az A gyűrű esetleges szubsztituenseinek, R, R3, R4 és R5-nek a jelentése az előzőekben megadott, és amelyben az Y2 vagy Y3 jelentése oxocsoport, melyet konjugált endociklusos szén-szén kettőskötés kísér vagy nem kísér, vagy egy 1,10bvagy egy 4a,19b-kettőskötés is kísér — valamilyen alkalmas redukálószerrel redukálunk, vagy*
    d) valamely (VIII) általános képletű vegyületet — melyben X-nek, az A gyűrű esetleges szubsztituenseinek, valamint - R*. R2, R , R4 és R5 szubsztituenseknek a jelentése az előzőekben definiált, és R6 jelentése 2—6 szénatomos alkenilcsoport vagy 1—6 szénatomos alkanoilcsoport — valamilyen alkalmas redukálószerrel redukálunk, vagy
    e) valamely (XI) általános képletű vegyületet — melyben a szaggatott vonal adott esetben jelenlevő kettőskötés helyzetét jelöli, X-nek, az A gyűrű esetleges szubsztituenseinek, az R1, R , R3 és R5 szubsztituenseknek jelentése az előzőekben definiált, és amelyben a Z1 és Z2 szubsztituensek egyikének jelentése reakcióképes észterezett hidroxilcsoport, hidrogénatommal együtt és a Z1 és Z2 szubsztituensek másikának jelentése -NHR csoport, hidrogénatommal együtt, azzal a megkötéssel, hogy R5 csak abban az esetben van jelen, ha a szaggatott vonallal jelölt helyzetben egyszeres kötés van — ciklizálunk, és a nyert terméket kívánt esetben redukáljuk, és az említett eljárásokat, amennyiben szükséges, azon reakcióképes funkcionális csoportoknak, amelyeknek reaktivitása zavaróan hatnak, átmeneti védelme közben hajtjuk végre, majd a kapott (I), (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületet a védőcsoportok lehasítása után elkülönítjük, és kívánt esetben valamely kapott (la) vagy (Ib) általános képletű vegyület kettőskötését telítjük,vagy egy olyan (la) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, egy erős bázissal és egy 1—4 szénatomos alkanol reakcióképes észterével kezelve olyan (Ib) általános képletű vegyületté alakítunk át, amelyben R5 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, ?
    vagy valamely (la) általános képletű vegyületet, melyben R1 jelentése hidrogén21
    HU 199476 Β atom, egy erős bázissal és egy (1—6 szénatomos)-alkil-izocianáttal kezelve olyan (la) általános képletű vegyületté alakítunk át, amelyben R1 jelentése (1—6 szénatomos)-alkil-karbamoil-csoport, 5 és/vagy olyan (I), (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületeket, amelyekben R jelentése hidrogénatom, egy reakcióképesen észterezett 1—6 szénatomos alkanollal reagáltatva olyan (I), (la) vagy (Ib) általános 10 képletű vegyületekké alakítunk át, amelyekben R jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, vagy olyan (I), (la) vagy (Ib) általános képletű vegyűletet, amelyekben R jelentése 15 hidrogénatom, redukálószer jelenlétében egy 1—6 szénatomos alkil-karboxaldehiddel olyan (I), (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületekké alakítunk át, amelyekben R jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport. 20 és/vagy olyan (I), (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületeket, amelyekben R jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, egy halogén-szénsav-(l—4 szénatomos alkil)-észterrel reagáltatunk, és a kapott N-acil-szár- 25 mazékot olyan heiyettesítetlen vegyületekké hidrolizáljuk, amelyekben R jelentése hidrogénatom, és/vagy olyan (I), (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületeket, amelyekben az A 30 gyűrű hidroxilcsoporttal szubsztituált, olyan (I), (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületekké alakítunk át, amelyekben az A gyűrű 1—5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1—6 szénatomos alkanoiloxicsoporttal vagy ben- 35 zoiloxicsoporttal szubsztituált, és/vagy olyan (I), (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületeket, amelyekben az A gyűrű 1—5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, éterhasítással olyan (I), (la) 40 vagy (Ib) általános képletű vegyületekké alakítunk át, amelyekben az A gyűrű hidroxilcsoporttal szubsztituált, vagy valamely (I) általános képletű vegyűletet az A gyűrűben halogénezünk, 45 és/vagy egy olyan (I) általános képletű vegyűletet, mely az A gyűrűben halogénezett, először butil-lítiummal kezelve, majd alkilező- vagy hidroxi-alkilezőszerrel reagáltatva az A gyűrűben 1—4 szénatomos alkil- vagy 50 hidroxi- (1—4 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített (I) általános képletű vegyületté alakítunk, és/vagy egy olyan (I) általános képletű vegyűletet, mely az A gyűrűben 3—5 szén- 55 atomos alkenil-oxi-csoporttal helyettesített, allil-átrendeződésnek vetünk alá, majd katalitikusán aktivált hidrogénnel redukálunk, és/vagy valamely kapott szabad vegyületet sóvá vagy valamely kapott sót a meg- w felelő szabad vegyületté vagy egy másik sóvá alakítunk át, és/vagy kívánt esetben valamely kapott izomer- vagy racemát-keveréket az egyes izomerekre vagy racemátokra bontunk szét, és/ 65 22 /vagy kívánt esetben valamely kapott racemátot optikai antipódokra választunk szét.
    (Elsőbbsége: 1985.05.09.)
    2. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek'— a képletben
    X jelentése oxigénatom vagy kénatom, az A gyűrű hidroxilcsoporttal, hidroxi-(1—4 szénatomos alkil)-csoporttal, 1—5 szénatomos alkoxicsoporttal, 3—5 szénatomos alkeniloxicsoporttal, benziloxicsoporttal, legfeljebb 6 szénatomos alkanoiloxicsoporttal, benzoiloxicsoporttal, halogénatommal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy di(l—4 szénatomos alkil)-karbamoiloxi-csoporttal lehet maximálisan háromszorosan szubsztituálva,
    R jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkilcsoport,
    R1 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 1—6 szénatomos alkil-karbamoil-csoport,
    Rs R3 és R* jelentése hidrogénatom,
    R5 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport —,
    1,10b-helyzetben kettőskötést tartalmazó (la) általános képletű, illetve 1,2-helyzetben kettőskötést tartalmazó (Ib) általános képletű dihidroszármazékaik, valamint ezek sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (V) általános képletű vegyűletet — ahol a képletben a szaggatott vonal egy kettőskötés helyét mutatja, és X, az A gyűrű esetleges szubsztituensei, R, R1, R2 és R3 a tárgyi körben megadott jelentésű, R4 és R5 az említett kettős kötés része, s Y1 jelentése 2 hidrogén — valamilyen alkalmas redukálószerrel redukálunk, vagy
    b) valamely (V) általános képletű vegyűletet — ahol a szaggatott vonal adott esetben jelenlevő kettőskötés helyzetét jelöli, X-nek, adott esetben az A gyűrű szubsztituenseinek, R, R1, R2, R3, R4 és R5-nek a jelentése az előzőekben megadott, azzal a megkötéssel, hogy R4 és R5 csak akkor van jelen, ha azok a szénatomok, melyhez kapcsolódnak, nem tartoznak egy kettőskötéshez, és ahol Y1 jelentése oxocsoport — valamilyen alkalmas redukálószerrel vagy egy redukálószerrel és egy elimináló reagenssel kezelünk, vagy
    c) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 és R2 hidrogénatom, a többi szubsztituens jelentése a tárgyi kör szerinti, valamely (VI) általános képletű vegyűletet — melyben X-nek, az A gyűrű esetleges szubsztituenseinek, R, R3, R4 és R5-nek a jelentése az előzőekben megadott, és, amelyben az Y2 vagy Y3 jelentése oxocsoport, melyet konjugált endociklusos szén-szén kettőskötés kísér vagy nem kísér, vagy egy 1,10bvagy egy 4a,10b-kettőskötés is kísér — valamilyen alkalmas redukálószerrel redukálunk, vagy
    d) valamely (VIII) általános képletü vegyűletet — melyben X-nek, az A gyűrű esetHU 199476 Β leges szubsztítuenseinek, valamint R1, R2, R®, R4 és R5 szubsztituenseknek a jelentése az előzőekben definiált, és R® jelentése 2—6 szénatomos alkenilcsoport vagy 1—6 szénatomos alkanoilcsoport — valamilyen alkalmas redukálószerrel redukálunk, vagy
    e) valamely (XI) általános képletű vegyületet — melyben a szaggatott vonal adott esetben jelenlevő kettőskötés helyzetét jelöli, X-nek, az A gyűrű esetleges szubsztituenseinek, az R1, R , R3 és R5 szubsztituenseknek jelentése az előzőekben definiált, és amelyben a Z* és Z2 szubsztituensek egyikének jelentése reakcióképes észterezett hidroxilcsoport, hidrogénatcmmal együtt és a Z1 és Z2 szubsztituensek másikának jelentése -NHR csoport, hidrogénatommal együtt, azzal a megkötéssel, hogy R5 csak abban az esetben van jelen, ha a szaggatott vonallal jelölt helyzetben egyszeres kötés van — ciklizálunk, és a nyert terméket kívánt esetben redukáljuk, és az említett eljárásokat, amennyiben szükséges, azon reakcióképes funkcionális csoportoknak, amelyeknek reaktivitása zavaróan hatna, átmeneti védelme közben hajtjuk végre, majd a kapott (I), (la) vagy (lb) általános képletű vegyületet a védöcsoportok lehasítása után elkülönítjük, és kívánt esetben valamely kapott (la) vagy (lb) általános képletű vegyület kettőskötését telítjük, vagy egy olyan (la) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, egy erős bázissal és egy 1—4 szénatomos alkanol reakcióképes észterével kezelve olyan (lb) általános képletű vegyületté alakítunk át, amelyben R5 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy valamely (la) általános képletű vegyületet, melyben R* jelentése hidrogénatom, egy erős bázissal és egy (1—6 szénatomos)-alkil-izocianáttal kezelve olyan (la) általános képletű vegyületté alakítunk át, amelyben R1 jelentése (1—6 szénatomos)-alkil-karbamoil-csoport, és/vagy olyan (I), (la) vagy (lb) általános képletű vegyületeket, amelyekben R jelentése hidrogénatom, egy reakcióképesen észterezett 1—6 szénatomos alkanollal reagáltatva olyan (I), (la) vagy (lb) általános képletű vegyületekké alakítunk át, amelyekben R jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, vagy olyan (I), (la) vagy (lb) általános képletű vegyületeket, amelyekben R.jelentése hidrogénatom, redukálószer jelenlétében egy 1—6 szénatomos alkil-karboxaldehiddel olyan (I), (la) vagy (lb) általános képletű vegyületekké alakítunk át, amelyekben R jelentése
    1—6 szénatomos alkilcsoport, és/vagy olyan (I), (la) vagy (lb) általános képletű vegyületeket, amelyekben R jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, egy halogén-szénsav-(l—4 szénatomos alkil)-észterrel reagáltatunk, és a kapott N-acil-származékot olyan helyettesítetlen vegyüle44 tekké hidrolizáljuk, amelyekben R jelentése hidrogénatom, és/vagy olyan (I), (la) vagy (lb) általános képletű vegyületeket, amelyekben az A gyűrű hidroxilcsoporttal szubsztituált, olyan (I), (la) vagy (lb) általános képletű vegyületekké alakítunk át, amelyekben az A gyűrű 1—5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1—6 szénatomos alkanoiloxicsoporttal vagy benzoiloxicsoporttal szubsztituált, és/vagy olyan (I), (la) vagy (lb) általános képletű vegyületeket, amelyekben az A gyűrű 1—5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, éterhasítással olyan (I), (la) vagy (lb) általános képletű vegyületekké alakítunk át, amelyekben az A gyűrű hidroxilcsoporttal szubsztituált, vagy valamely (I) általános képletű vegyületet az A gyűrűben halogénezünk, és/vagy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, mely az A gyűrűben 3—5 szénatomos alkenil-oxi-csoporttal helyettesített, allil-átrendeződésnek vetünk alá, majd katalitikusán aktivált hidrogénnel redukálunk, és/vagy valamely kapott szabad vegyületet sóvá vagy valamely kapott sót a megfelelő szabad vegyületté vagy egy másik sóvá alakítunk át, és/vagy kívánt esetben valamely kapott izomer- vagy racemát-keveréket az egyes izomerekre vagy racemátokra bontunk szét, és/vagy kívánt esetben valamely kapott racemátot optikai antipódokra választunk szét.
    (Elsőbbsége: 1984.05.10.)
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyűletek, valamint ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, amelyek képletében
    X' jelentése oxigén- vagy kénatom, az A gyűrű helyettesítetlen, vagy a hidroxilcsoport, legfeljebb 6 szénatomos alkanoiloxicsoport, 1—5 szénatomos alkoxicsoport, berrzoiloxicsoport, hidroxi-metil-csoport, 1—4 szénatomos alkilcsoport és halogénatom közül egy vagy két helyettesítővei szubsztituált,
    R és R1 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,
    R2 R3 és R4 jelentése hidrogénatom,
    R5 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazva a 2. igénypontban megadott eljáráslépések valamelyikét végrehajtjuk.
    (Elsőbbsége: 1984.05.10.)
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás (II) általános képletű vegyűletek, ezek l,10b-dehidroszármazékai és gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, a képletben
    X jelentése oxigén- vagy kénatom, az A gyűrű helyettesítetlen, vagy a hidroxilcsoport, hidroxi-metil-csoport, 1—4 szénatomos alkanoiloxicsoport, benzoiloxicsoport, 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport és halogénatom nu iyy4/t> tí közül egy vagy két helyettesítővel szubsztituált,
    R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazva a 2. igénypontban megadott eljáráslépések valamelyikét végrehajtjuk.
    (Elsőbbsége: 1984.05.10.)
  5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás a (III) általános képletű vegyűletek és gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására,a képletben '
    X jelentése oxigén- vagy kénatom, az A gyűrű helyettesítetlen vagy a hidroxilcsoport, hidroxi-metil-csoport, 1—4 szénatomos alkanoiloxicsoport, benzoiloxicsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport és halogénatom. közül egy vagy két helyettesítővei szubsztituált,
    R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és
    R’ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 1—6 szénatomos alkil-karbamoil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazva 2. igénypontban megadott eljáráslépések valamelyikét végrehajtjuk.
    (Elsőbbsége: 1984.05.10.)
  6. 6. A 2. igénypont szerinti eljárás (II) általános képletű vegyűletek transz-gyürűkapcsolódással rendelkező izomerjeinek vagy ezek l,10b-dehidro-származékainak vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóinak előállítására, a képletben X jelentése oxigénvagy kénatom, R jelentése 3—5 szénatomos alkilcsoport, az A gyűrű 7-, 8- vagy 9-helyzetben hidroxil-, 1—6 szénatomos alkanoiloxi-, hidroxi-metil vagy benzoiloxicsoporttal monoszubsztituált vagy, amelyben az A gyűrű 7,8-, 7,9- vagy 8,9-helyzetben diszubsztituált, mimellett ezek közül az egyik szubsztituens hidroxil- 1—6 szénatomos alkanoiloxi- vagy benzoiloxicsoport és a másik hidroxil-, 1—6 szénatomos alkanoiloxi-, benzoiloxicsoport, vagy hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazva a 2. igénypontban megadott eljáráslépések valamelyikét végrehajtjuk.
    (Elsőbbsége: 1984.05.10.)
  7. 7. A 2. igénypont szerinti eljárás (II) általános képletű vegyűletek transz-gyűrűkapcsolódással rendelkező izomerjeinek vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak előállítására, a képletben X jelentése oxigénatom, R jelentése η-propil-, n-butil- vagy n-pentilcsoport, az A gyűrű 7-, 8- vagy 9-helyzetben hidroxil-, 1—6 szénatomos alkanoiloxi-, benzoiloxi- vagy hidroxi-metil-csoporttal, szubsztituált, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazva a 2. igénypontban megadott eljáráslépések valamelyikét végrehajtjuk.
    (Elsőbbsége: 1984.05.10.)
  8. 8. A 2. igénypont szerinti eljárás (II) általános képletű vegyűletek, transz-gyűrűkapcsolódássál rendelkező izomerjeinek vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak előállítására, a képletben X jelentése oxigénatom, R jelentése, metil-, etil- vagy n-propilcsoport, az A gyűrű 7- vagy 10-helyzetben hidroxil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 1—6 szénatomos alkanoiloxi- vagy benzoiloxicsoporttal monoszubsztituált vagy amelyben az A gyűrű-7,8-, 7,10- vagy 8,10-helyzetben diszubsztituált, mimellett az egyik szubsztituens jelentése hidroxil- vagy 1—5 szénatomos alkoxicsoport, és a másiknak jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy halogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazva a 2. igénypontban megadott eljáráslépések valamelyikét végrehajtjuk.
    (Elsőbbsége: 1984.05.10.)
  9. 9. A 2. igénypont szerinti eljárás (II) általános képletű vegyűletek transz-gyfirfikapcsolódással rendelkező izomerjeinek, vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak előállítására, a képletben X jelentése oxigénatom, R jelentése n-propil- vagy n-butil-csoport, az A gyűrű 7-, 8- vagy 9-helyzetében hidroxil-, l—6 szénatomos alkanoiloxivagy benzoiloxicsoporttal szubsztituált, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazva a 2. igénypontban megadott eljáráslépések valamelyikét végrehajtjuk.
    (Elsőbbsége: 1984.05.10.)
  10. 10. A 2. igénypont szerinti eljárás transz-9:hidroxi-4-propil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [ 1 ] -benzopirano [3,4-b] piridin, transz-7-hidroxP4-propil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] riridin vagy transz-8-bróm-7-metoxi-4-metil-1,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [ 1 ] -benzopirano [3,4-b] piridin vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói előállításába, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazva a 2. igénypontban megadott eljáráslépések valamelyikét végrehajtjuk.
    (Elsőbbsége: 1984.05.10.)
  11. 11. Á 2. igénypont szerinti eljárás transz-10-hidroxi-4-propil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin, transz-8-etil-7-metoxi-4-metil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H-[1]-benzopirano [3,4 - bj piridin, transz-7-etoxi-4,8-dimetil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4 - bj piridin, transz-10-etoxi-4-propil-1,2,3,4a,5,1 Ob-hexahidro-4H- [ 1J -benzopirano [3,4-bj piridin vagy transz-7-metoxi-4,8-dimetil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1 ] -benzopirano[3,4-b] piridin vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazva a 2. igénypontban .megadott eljáráslépések valamelyikét végrehajtjuk.
    (Elsőbbsége: 1984.05.10.)
  12. 12. Eljárás neuroleptikus vagy depreszszióel lenes hatású gyógyszerkészítmények
    HU 199476 Β előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegíyü(etet, ezek (Ib) általános képletű 1,2- vágy (la) általános képletű 1, lOb-helyzetű dehidroszármazékát vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját — ahol a képletben X-nek, az A gyűrű szubsztituenseinek, R, Rp — R5 helyettesítőnek a jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyszergyártásban szokásos hordozó-, kötő-, csúsztató-, ízesítő-, stb. szerekkel együtt, adott esetben egyéb, hasonló hatású az (I) általános képletű vegyületekkel szinergizmust nem mutató készítményekkel kombinálva, tablettákká, pilulákká, kapszulákká, kúpokká, injekciós oldatokká vagy egyéb gyógyszerkészítményekké dolgozzuk fel.
    (Elsőbbsége: 1985.05.09.)
  13. 13. Eljárás neuroleptikus vagy depresszióellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2—11. igénypontok bármelyike szerinti
    5 eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, ezek (Ib) általános képletű 1,2vagy (la) általános képletű 1,lOb-helyzetű dehidroszármazékát vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját — ahol a képletbén X-nek,
    10 az a gyűrű szubsztituenseinek, R, R' — R5 helyettesítőnek a jelentése a 2. igénypontban megadott — a gyógyszergyártásban szokásos hordozó-, kötő-, csúsztató-, ízesítő-, stb. szerekkel együtt, adott esetben egyéb,
  14. 15 hasonló hatású az (I) általános képletű vegyületekkel szinergizmust nem mutató készítményekkel kombinálva, tablettákká, pilulákká, kapszulákká, kúpokká, injekciós oldatokká vagy egyéb gyógyszerkészítmények20 ké dolgozzuk fel.
HU851751A 1984-05-10 1985-05-09 Process for producing benzopyrano /and -thiopyrano/ pyridines and pharmaceutical compositions comprising such compounds HU199476B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60903784A 1984-05-10 1984-05-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT37939A HUT37939A (en) 1986-03-28
HU199476B true HU199476B (en) 1990-02-28

Family

ID=24439108

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU851751A HU199476B (en) 1984-05-10 1985-05-09 Process for producing benzopyrano /and -thiopyrano/ pyridines and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4604397A (hu)
EP (1) EP0161218B1 (hu)
JP (1) JPS60243090A (hu)
AR (1) AR243526A1 (hu)
AT (1) ATE64735T1 (hu)
AU (1) AU592308B2 (hu)
CA (1) CA1298582C (hu)
DD (1) DD235872A5 (hu)
DE (1) DE3583307D1 (hu)
DK (1) DK168571B1 (hu)
ES (5) ES8706687A1 (hu)
FI (1) FI83652C (hu)
GR (1) GR851116B (hu)
HU (1) HU199476B (hu)
IE (1) IE57978B1 (hu)
IL (1) IL75135A (hu)
NO (1) NO162860C (hu)
NZ (1) NZ212031A (hu)
PT (1) PT80415B (hu)
ZA (1) ZA853507B (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8426584D0 (en) * 1984-10-19 1984-11-28 Beecham Group Plc Compounds
US4666916A (en) * 1985-11-08 1987-05-19 Ciba-Geigy Corporation Hexahydro-(1)-benzo-(pyrano and thiopyrano) (4,3-C)pyridines, useful as serotin-2 blocking agents
US4792548A (en) * 1986-05-21 1988-12-20 Warner-Lambert Company Trans-benzopyran-(4,3-b)-1,4-oxazine derivatives, intermediates and pharmaceutical use
US4801605A (en) * 1986-08-29 1989-01-31 Ciba-Geigy Corporation 3-amino-dihydro-[1]-benzopyrans and benzothiopyrans
FR2619112B1 (fr) * 1987-08-07 1989-11-17 Synthelabo Derives de (piperidinyl-4)methyl-2 benzo(b)furo(2,3-c) pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
US4992465A (en) * 1988-09-27 1991-02-12 Ciba-Geigy Corporation 3-amino-dihydro-(1)-benzopyrans
US5962463A (en) * 1992-10-09 1999-10-05 Massachusetts Institute Of Technology Methods of stimulating non-amyloidogenic processing of the amyloid precursor protein
FR2721027B1 (fr) * 1994-06-08 1996-07-19 Adir Nouveaux dérivés tétracycliques de la 1,4-oxazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2741074B1 (fr) 1995-11-09 1997-12-19 Adir Nouveaux composes tetracycliques de la 1,4-oxazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6342533B1 (en) 1998-12-01 2002-01-29 Sepracor, Inc. Derivatives of (−)-venlafaxine and methods of preparing and using the same
CA2368083A1 (en) * 1999-04-06 2000-10-12 Sepracor Inc. Derivatives of venlafaxine and methods of preparing and using the same
WO2005032485A2 (en) * 2003-10-03 2005-04-14 Psychogenics, Inc. Compounds and methods for the treatment of attention-deficit hyperactivity disorder
CN101257898A (zh) * 2005-07-06 2008-09-03 塞普拉科公司 艾司佐匹克隆与o-去甲基文拉法辛的组合以及治疗绝经期和心境障碍、焦虑症和认知障碍的方法
BRPI1003506B1 (pt) 2010-09-24 2019-12-03 Ache Int Bvi Ltd composto alquil-piperazino-fenil-4(3h)quinazolinonas e uso do composto alquil-piperazino-fenil-4(3h)quinazolinonas associado aos receptores serotoninérgicos 5-ht1a e 5-ht2a

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143819A (hu) * 1965-09-27
US3514464A (en) * 1967-05-29 1970-05-26 Little Inc A 5-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5h-(1)benzopyrano(3,4-c)pyridines
US3689497A (en) * 1971-03-09 1972-09-05 Warner Lambert Co Substituted benzopyrano (3,4-b) pyridines and process for their preparation
US3915996A (en) * 1972-10-16 1975-10-28 Abbott Lab Process for making benzopyrans
US4025630A (en) * 1973-09-19 1977-05-24 Abbott Laboratories Anesthesia methods using benzopyrans and esters thereof as pre-anesthesia medication
US4292316A (en) * 1978-10-02 1981-09-29 Abbott Laboratories Antiglaucoma agents
US4210758A (en) * 1979-03-21 1980-07-01 Warner-Lambert Company 1,5-Dihydro-1,5-dioxo-N-1H-tetrazol-5-yl-4H-[1]benzopyrano[3,4-b]pyridine-2-carboxamides
US4198511A (en) * 1979-03-21 1980-04-15 Warner-Lambert Company 1,5-Dihydro-1,5-dioxo-N-1H-tetrazol-5-yl-4H-[1]benzopyrano[3,4-b]pyridine-3-carboxamides and process thereof
JPS5746903A (en) * 1980-09-05 1982-03-17 Mitsubishi Chem Ind Ltd Agricultural and gardening fungicide
NL8005754A (nl) * 1980-10-18 1982-05-17 Akzo Nv Benzo 4,5 pyrano 2,3-c pyrrool derivaten.
US4420480A (en) * 1981-11-20 1983-12-13 Merck & Co., Inc. Hexahydronaphth[1,2-b]-1,4-oxazines
US4540691A (en) * 1984-04-13 1985-09-10 Nelson Research & Development Co. Dopamine agonists and use thereof
US4666916A (en) * 1985-11-08 1987-05-19 Ciba-Geigy Corporation Hexahydro-(1)-benzo-(pyrano and thiopyrano) (4,3-C)pyridines, useful as serotin-2 blocking agents

Also Published As

Publication number Publication date
ES8801281A1 (es) 1988-01-01
EP0161218B1 (de) 1991-06-26
ES8801279A1 (es) 1988-01-01
ES555528A0 (es) 1988-01-01
NO162860B (no) 1989-11-20
NZ212031A (en) 1988-08-30
FI83652C (fi) 1991-08-12
PT80415B (en) 1987-04-16
HUT37939A (en) 1986-03-28
ES555530A0 (es) 1988-01-01
EP0161218A3 (en) 1987-03-04
ES555529A0 (es) 1988-01-01
NO851846L (no) 1985-11-11
IE57978B1 (en) 1993-06-02
ATE64735T1 (de) 1991-07-15
AU4224885A (en) 1985-11-14
CA1298582C (en) 1992-04-07
ES8801280A1 (es) 1988-01-01
DE3583307D1 (en) 1991-08-01
US4604397A (en) 1986-08-05
ES555527A0 (es) 1988-01-01
DK168571B1 (da) 1994-04-25
DD235872A5 (de) 1986-05-21
DK205285D0 (da) 1985-05-09
DK205285A (da) 1985-11-11
ES8801282A1 (es) 1988-01-01
IL75135A0 (en) 1985-09-29
JPH0443917B2 (hu) 1992-07-20
FI851802A0 (fi) 1985-05-08
GR851116B (hu) 1985-11-25
IL75135A (en) 1989-07-31
ES542929A0 (es) 1987-07-01
FI83652B (fi) 1991-04-30
IE851155L (en) 1985-11-10
EP0161218A2 (de) 1985-11-13
AR243526A1 (es) 1993-08-31
ES8706687A1 (es) 1987-07-01
JPS60243090A (ja) 1985-12-03
ZA853507B (en) 1985-12-24
FI851802L (fi) 1985-11-11
AU592308B2 (en) 1990-01-11
PT80415A (en) 1985-06-01
NO162860C (no) 1990-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI107918B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten trisyklisten 1-aminoalkyylipyrrolijohdannaisten valmistamiseksi
DE69531998T2 (de) Steroidrezeptor-modulator verbindungen und methoden
ES2246399T3 (es) 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas como antagonistas derivados del receptor de urotensina ii.
HU199476B (en) Process for producing benzopyrano /and -thiopyrano/ pyridines and pharmaceutical compositions comprising such compounds
EP1212320B1 (en) Phenylpiperazines as serotonin reuptake inhibitors
US4801605A (en) 3-amino-dihydro-[1]-benzopyrans and benzothiopyrans
NZ264122A (en) Substituted 1-benzenesulphonyl dihydroindolones; medicaments
CZ9502013A3 (en) Tricyclic 1-amino ethylpyrazole derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions based thereon
US6124285A (en) Indole-2,3-dione-3-oxime derivatives
JP2003524571A (ja) インドール−及び２，３−ジヒドロインドール誘導体、その製造方法及びその使用方法
AU596113B2 (en) 3-Amino-dihydro-(1)-benzopyrans and benzothiopyrans
JPH0745470B2 (ja) ６−置換−４−ジアルキルアミノテトラヒドロベンズ［ｃ，ｄインドール類の合成中間体
DE69829317T2 (de) Tetrahydrobenzindol-derivate
RU2284325C2 (ru) Производные фенил-3-аминометил-хинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы, способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе
CZ377498A3 (cs) Hexahydropyrido (4,3-b) indolové deriváty jako antipsychotická léčiva
WO2006054912A1 (fr) Derives d&#39;aryl(hetaryl)-3-aminomethylchinolone-2 utilises en tant qu&#39;inhibiteurs de no-synthetase et de cyclo-oxygenase-2, procedes de leur fabrication et compositions pharmaceutiques sur leur base
US20040024207A1 (en) 8&#39;4-&#39;3-(5Fluoro-1h-indol-3yl)propyl!-1-piperazinyl!-2-methyl-2h-1,4-benzoxazin-3(4h)-one methanesulfonate with high affinity for the dopamine d2 receptor and the seotonix reuptake site
US4721787A (en) Process for the preparation of benzo-(pyrano and thiopyrano)-pyridines
HU196409B (en) Process for production of hexahidro-/1/-benzopirane and benzitiopirane /4,3-a/-piridine-derivatives and medical preparatives containg these substances
AU2746902A (en) New indenoindolone compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4992465A (en) 3-amino-dihydro-(1)-benzopyrans
EP0299101A1 (en) Fused benzazepines
US5242918A (en) Isatinoxime derivatives, their preparation and use
FI68225B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 6,7-benzomorfanderivat vilka aer anvaendbara som analgetiska medel antagonister foer nakotiska medel och inhibitorer foer sekretion av luteinise rigshormon
CA2035966A1 (en) Compounds

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee