CZ377498A3

CZ377498A3 - Hexahydropyrido (4,3-b) indolové deriváty jako antipsychotická léčiva

Info

Publication number: CZ377498A3
Application number: CZ983774A
Authority: CZ
Inventors: Ludo Edmond Josephine Kennis; Josephus Carolus Mertens
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date: 1996-05-23
Filing date: 1997-05-15
Publication date: 1999-02-17
Also published as: MY125562A; WO1997044040A1; DE69720715T2; NO985389D0; CA2254755A1; CA2254755C; NZ332310A; CN1219875A; SI0902684T1; NO311724B1; PL187345B1; NO985389L; PL330079A1; JP2000510860A; IL127177A0; US6057325A; ES2196332T3; AU714113B2; AU2961697A; DK0902684T3

Description

Oblast techniky

Vynález se týká hexahydropyrido[4,3-b]indolových derivátů, které jsou potenciálními léčivy při léčbě psychotických poruch a způsobu jejich přípravy; dále se vynález týká prostředků, které je obsahují a dále jejich použití v medicíně.

Dosavadní stav techniky

Řada hexahydropyrido[4,3-b]indolových sloučenin substituovaných ve 2 poloze alkylovou skupinou nesoucí substituovanou fenylovou skupinu a hydroxyskupinu, které mají antipsychotické vlastnosti, jak bylo prokázáno jejich schopností blokovat působení receptoru dopaminu centrálního nervového systému, je popsána v J. Med. Chem. 22:677-683 (1979) a J. Med. Chem. 29:2093-2099 (1986). J. Med. Chem. 23:949-952 (1980) popisuje hydrochlorid 4a,9b-trans-8-fluor5-(4-fluorfenyl)-2-[4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxybutyl]2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH”pyrido[4,3-b]indolu jako neuroleptické činidlo schopné blokovat receptory dopaminu.

Problém, který předkládaný vynález řeší spočívá v nalezení sloučenin, které mají vedle centrální dopaminové antagonistické účinnosti také centrální serotoninovoů antagonistickou účinnost ve stejné dávce, kombinace, která je pokládána za výhodnou u potenciálních antipsychotických léčiv.

Sloučeniny podle vynálezu se lisí od sloučenin citovaných ve stavu techniky strukturně v tom, že tricyklická hexahydropyrido[4,3-b]indolová část také známá jako hexahydro ý\-karbolinová část, je neměnné substituována ve 2 poloze alkylovou skupinou nesoucí pyrimidinylový derivát a svými příznivými farmakologickými vlastnostmi, zejména tím, že vedle své vynikající centrální dopaminové antagonistické účinnosti sloučeniny podle vynálezu také mají silnou centrální serotoninovou antagonistickou účinnost.

• · · ···· ··

Podstata vynálezu

Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I

(D.

jejich N-oxidů, farmaceuticky přijatelných adičních solí a jejich stereochemických forem, kde Alk je C₁_₆alkandiyl;

R¹ je vodík, C-j^galkyl, aryl nebo arylC₁_galkyl;

R², R² a R⁴ jsou navzájem nezávislé a jsou vybrány ze souboru, který obsahuje vodík, halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, C-^galkyl, Cj.galkoxy, C-^galkylthio, merkaptoskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di (C-|__galkyl) aminoskupinu, karboxyl, C.]__galkyloxykarbonyl a C-^galkylkarbonyl ,· r5 je vodík, C₁_galkyl, fenyl nebo fenylC^galkyl;

r6 je vodík, Cj_galkyl, C^_galkoxy, C^_galkylthio nebo zbytek obecného vzorce -NR⁸R^, kde R⁸ a R® jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík, C-^galkyl, fenyl nebo fenylCj^galkyl ;

R⁷ je vodík nebo C-]__galkyl nebo

R⁸ a R⁷ mohou společně tvořit dvojmocný zbytek obecného vzorce -R⁸-R⁷-, kde -R⁸-R⁷- znamená -ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂(a-1), (a-2), «

·*·

9 ·** • *·♦ · · 9 9

99

-CH=CH-CH₂- (a-3),

-CH₂-CH=CH- (a-4) nebo

-CH=CH-CH=CH- (a-5);

kde jeden nebo dva atomy vodíku uvedených zbytků a-1 až a-5 mohou být nezávisle nahrazeny skupinou, která je vybrána ze souboru, který zahrnuje halogen, C-^galkyl, arylC₁_galkyl, trifluormethyl, aminoskupinu, hydroxyskupinu, C₁_galkoxy nebo C-^-iQalkylkarbonyloxyskupinu nebo kde možné dva geminální atomy vodíku mohou být nahrazeny C^galkylidenovou nebo arylC₁_galkylidenovou skupinou nebo skupina -R^s-R⁷- může být

-s-ch₂-ch₂-	(a-6),
-s-ch₂-ch₂-ch₂-	(a-7),
-S-CH=CH-	(a-8),
-nh-ch₂-ch₂-	(a-9),
-nh-ch₂-ch₂-ch₂-	(a-10) ,
-NH-CH=CH-	(a-11),
-NH-CH=N-	(a-12),
-S-CH=N-	(a-13) nebo
-CH=CH-O-	(a-14) ;

kde jeden nebo kde možné dva nebo tři atomy vodíku uvedených zbytků a-6 až a-14 mohou být nezávisle nahrazeny C-^galkylem nebo arylem a aryl je fenyl nebo fenyl substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trif luormethyl, C-^galkyl, Cj,_galkoxy, C^.galkylthio, merkaptoskupinu, aminoskupinu, mono- a di (C-^galkyl) aminoskupinu, karboxyl,

Cq._ galkyloxykarbonyl a C-^galkylkarbonyl.

Ve shora uvedených definicích představuje halogen fluor, chlor, brom a jod; C₁_galkyl definuje přímý a rozvětvený nasycený uhlovodíkový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, butyl,

1-methylethyl, 2-methylpropyl, 2,2-dimethylethyl, pentyl, hexyl, 3-methylbutyl, 2-měthylpentyl apod.; C₁_₁Qalkyl zahrnuje C-^galkyl a jeho vyšší homology mající 7 až 10 atomů * 0

0000 ·· • · 0* uhlíku, jako je například heptyl, oktyl, nonyl, decyl nebo pod.,· C-_L_₂alkandiyl definuje dvojmocný přímý nasycený uhlovodíkový zbytek obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, jako je například methylen a l,2-ethandiyl; C-^galkandiyl zahrnuje C₁_₂alkandiyl a jeho vyšší nasycené uhlovodíkové homology s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, jako je například l,3-propandiyl, l,4-butandiyl,

1,5-pentandiyl, 1,6-hexandiyl apod.; C-^galkyliden je definován jako dvojmocný přímý nebo rozvětvený alkylidenový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylen, ethyliden, 1-propyliden, 1-butyliden,

1-pentyliden, 1-hexyliden apod.

Pod označením farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou se rozumí netoxická terapeuticky účinná adiční sůl s kyselinou a netoxická adiční sůl s bází, kterou může sloučenina obecného vzorce I tvořit. Sloučeniny obecného vzorce I, které jsou ve volné formě jako báze mohou být převedeny na své kyselé adiční soli tak, že se na uvedenou volnou bázi působí vhodnou kyselinou. Jako vhodné kyseliny se uvádějí anorganické kyseliny, například halogenvodikové kyseliny, například kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné kyseliny, nebo organické kyseliny, jako je například kyselina octová, kyselina hydroxyoctová, kyselina propanová, kyselina mléčná, kyselina pyrohroznová, kyselina ščavelová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina N-cyklohexylsulfamová, kyselina salicylová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny.

Sloučeniny obecného vzorce I, které se vyskytují ve své volné formě jako kyselina, tj . které mají alespoň jeden • 4 ·

4« β · 4 ··· kyselý proton mohou být převedeny na své farmaceuticky přijatelné bazické adični soli zpracováním volné kyseliny vhodnou organickou nebo anorganickou bází. Vhodné báze zahrnují například amonné soli, soli alkalických kovů nebo soli alkalických zemin, například litné, sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté soli apod., soli s organickými bázemi jako je například benzathin, N-methyl-D-glukamin, hydrabamin a soli s aminokyselinami, jako je například arginin, lysin apod.

Opačně, uvedené soli mohou být převedeny působením vhodné báze nebo kyseliny na volné kyseliny.nebo báze.

Do rozsahu pojmu adični sůl spadají také solváty, které jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli schopné tvořit. Takové solváty jsou například hydráty, alkoholáty apod.

Pod označením stereochemicky isomerické formy se v tomto popisu rozumějí různé isomerické formy, kterých mohou sloučeniny obecného vzorce I nabývat. Pokud není uvedeno jinak, rozumějí se pod chemickými názvy sloučenin směsi, zejména racemické směsi, všech možných stereochemických a konformačních izomerních forem, přičemž tyto směsi obsahují všechny diastereomery, enantiomery a/nebo konformery základní molekulární struktury. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny stereochemicky isomerní formy sloučenin obecného vzorce I, ač již se vyskytují v čisté formě nebo ve formě vzájemných směsí.

Číslování tricyklického kruhového systému přítomného ve sloučeninách obecného vzorce I, jak je definováno nomenklaturou Chemical Abstracts je ukázáno ve vzorci 1'.

* *«·« « * t · ·· ·· »*·

Sloučeniny obecného vzorce I se vyskytují jako isomery cis nebo trans. Uvedené pojmy se týkají konfigurace atomů vodíku 4a a 9b hexahydropyridoH,3-b]indolové části a jsou v souladu s nomenklaturou Chemical Abstracts. Jestliže jsou oba atomy vodíku na stejné straně roviny stanovené hexahydropyrido[4,3-b]indolovou částí, potom se označuje konfiguraci cis, jestliže ne, konfigurace se označuje trans.

N-oxidy sloučenin podle vynálezu zahrnují ty sloučeniny obecného vzorce I, kde je jeden nebo více atomů dusíku oxidováno na tak zvaný N-oxid.

Zvláštní skupina sloučenin jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde jsou jeden nebo dva atomy vodíku zbytků a-l až a-5 nezávisle nahrazeny C-j__galkylem, C₁_galkoxylem, hydroxyskupinou nebo C₁_₁₀alkylkarbonyloxyskupinou; a a jeden nebo kde je to možné dva atomy vodíku ve zbytcích a-6 až a-14 jsou nezávisle nahrazeny C₁_₆alkylem.

Zajímavou skupinu tvoří ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R® a R⁷ společně tvoří dvojmocný zbytek obecného vzorce -R^-R⁷-, zejména dvojmocný zbytek, vzorce a-l, a-5, a-6 nebo a-8, kde jeden z atomů vodíku může být nahrazen C₁_₆alkylem, zejména methylem; a R⁵ znamená fenyl nebo C-|__galkyl a výhodně methyl.

Zvláštní skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde Alk znamená C₁^₂alkandiyl.

Další zvláštní skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ znamená vodík, C-^galkyl nebo fenyl substituovaný halogenem.

Konečně další zvláštní skupinou jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R² znamená halogen nebo C-j__galkoxy, zejména methoxyskupinu; a R³ a R⁴ znamenají vodík.

Výhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde konfigurace mezi atomem vodíku na atomu uhlíku 4a a atomem vodíku na atomu uhlíku 9b hexahydropyrido[4,3-b]indolové části je definována jako trans.

Výhodnější sloučeniny obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, kde R znamena vodík, R znamena halogen a je umístěn v 8-poloze hexahydropyrido[4,3-b]indolové části, R a R⁴ jsou oba vodík; Alk je C-j^alkandiyl, R⁵ je fenyl nebo methyl; a R® a R⁷ společně tvoří dvojmocný zbytek obecného vzorce -R^-R⁷-, zejména dvojmocný zbytek vzorce a-1, a-5, a-6 nebo a-8, kde jeden z atomů vodíku může být nahrazen methylem.

Nejvýhodnější sloučeniny obecného vzorce I jsou

3- [2-(8-fluor-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol2-yl) ethyl] -2-methyl-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-on;

6- [2-(8-fluor-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-pyridó[4,3-b]indol2-yl)ethyl]-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a] pyrimidin-5-on; a 6- [2-(8-chlor-l,3,4,4a,5,9b-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol2-yl)ethyl]-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on; jejich stereoisomerní formy a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli.a dále jejich N-oxidy.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou • «ft ► · · · ftft · ··*♦ ·· obecně připravit N-alkylací meziproduktu obecného vzorce II s meziproduktem obecného vzorce III, kde W je vhodná odštěpující se skupina, jako například chlor, brom, methansulfonyloxyskupina nebo benzensulfonyloxyskupina.

Reakce se může provádět.v pro reakci inertním rozpouštědle, jako je například toluen, dichlormethan, methylisobutylketon nebo N,N-dimethylformamid v přítomnosti vhodné báze, jako je například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný nebo triethylamin, případně v přítomnosti jodidu draselného. Míchání může zvýšit rychlost reakce. Reakce se obvykle provádí při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou refluxu.

N-alkylace (I) de atom uhlíku v Alk, ooloze

Sloučeniny obecného vzorce I, k kterým je připojen k atomu dusíku ve 2 hexahydropyrido[4,3-b]indolové části má alespoň jeden atom vodíku, přičemž uvedené sloučeniny jsou reprezentovány obecným vzorcem I-a a uvedený Alk je reprezentován Alk'H, se mohou připravit reduktivní N-alkylací meziproduktu obecného vzorce II s aldehydem nebo ketonem obecného vzorce.IV, kde -Alk'=O část je odvozena od -Alk'!^ části nahrazením dvou geminálních atomu vodíku oxoskupinou a následnou reduktivní N-alkylací, jak je známo ze stavu techniky. .

• · · · ♦ ··· · I • · , ·· «« • * • ·

Uvedená reduktivní N-alkylace se může provést v rozpouštědle inertním pro reakci, jako je například dichlormethan, ethanol, toluen nebo jejich směsi a v přítomnosti redukčního činidla, jako je například borohydrid, například borohydrid sodný, kyanborohydrid sodný nebo triacetoxyborohydrid. Může být vhodné použít vodík jako redukční činidlo v kombinaci s vhodným katalyzátorem, jako je například palladium na aktivním uhlí nebo platina na aktivním uhlí, V případě, že se použije jako redukční činidlo vodík, může být -výhodné přidat k reakční směsi dehydratační činidlo, jako je například terc.butoxid hlinitý. Za účelem ochrany některých funkčních skupin v reakčních složkách a v reakčních produktech před nežádoucí hydrogenací, může být výhodné přidat k reakční směsi vhodný katalyzátorový jed, jako například thiofen nebo směs chinolinu a síry. Za účelem zvýšení reakční rychlosti se může teplota zvýšit v rozsahu od teploty místnosti do teploty refluxu reakční směsi a případně se může zvýšit tlak plynného vodíku.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou dále připravit konverzí sloučenin obecného vzorce I do jiných podle známých transformačních reakcí.

• a

Sloučeniny obecného vzorce 1 se také mohou převést na odpovídající N-oxidové formy za použití postupů známých ve stavu techniky pro konverzi trojmocného dusíku do formy N-oxidu. Uvedená N-oxidační reakce se může obvykle provést reakcí výchozí sloučeniny obecného vzorce I s vhodným organickým nebo anorganickým peroxidem. Vhodné anorganické peroxidy zahrnují například peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například . peroxid sodný nebo peroxid draselný; vhodné organické peroxidy zahrnují peroxykyseliny, jako je například bezenkarboperoxová kyselina nebo halogensubstituovaná benzenkarboperoxová kyselina, například kyselina

3-chlorbenzenkarboperoxová kyselina, peroxoalkanové kyseliny, například kyselina peroctová, alkylhydroperoxidy, například terč.butylhydroperoxid. Vhodnými rozpouštědly jsou například voda, nižší alkanoly, například ethanol apod., uhlovodíky, například toluen, ketony, například 2-butanon, halogenované uhlovodíky, například dichlormethan a směsi takových rozpouštědel.

Meziprodukty obecného vzorce II se mohou obvykle připravit jak je uvedeno v následujících odstavcích. Některé' meziprodukty obecného vzorce II jsou známé ve stavu techniky z J. Med. Chem. 22:677-683 (1979) a J. Med. Chem.

29:2093-2099 (1986) .

Například, meziprodukty obecného vzorce II se mohou připravit hydrogenací meziproduktů obecného vzorce VI, kde R·*· znamená vodík a P je vhodná ochranná skupina, například benzoyl a následným odstraněním ochranné skupiny P.

Například, když P je benzyl, P se může odstranit katalytickou hydrogenací palladiem na uhlíku v rozpouštědle inertním pro reakci a v přítomnosti vodíku.

• · • · (Π)

λ Η R⁴ (VI)...... (V-I)cíí (V-2) trans

Uvedenou hydrogenační reakcí se mohou získat meziprodukty obecného vzorce V-l, kde konfigurace mezi atomem vodíku na atomu uhlíku 4a a atomem vodíku na atomu uhlíku 9b hexahydropyrido[4,3-b]indolové části je definována jako cis, když se meziprodukty obecného vzorce VI podrobí známé katalytické hydrogenací, jako je například míchání v rozpouštědle které je inertní k reakci, např. methanolu nebo methanolickém amoniaku, v přítomnosti vhodného katalyzátoru, například Raneyova niklu nebo palladia na uhlíjeíj v přítomnosti vodíku. Ke zvýšení reakční rychlosti se může zvýšit teplota v rozsahu mezi teplotou místnosti a teplotou refluxu reakční směsi a případně tlak plynného vodíku se může zvýšit. Meziprodukty obecného vzorce V-2, kde konfigurace mezi atomem vodíku na atomu uhlíku 4a a atomem vodíku na atomu uhlíku 9b hexahydropyrido[4,3-b]indolové části je definována jako trans se mohou připravit zpracováním meziproduktů obecného vzorce VI vhodným reakčním Činidlem, jako je například BH₃-tetrahydrofuranový komplex v rozpouštědle, které je inertní k reakci, například v tetrahydrofuranu, jak je popsáno v J. Med. Chem. 23:949-952 (1980); nebo NaBH₄ v rozpouštědle, které je inertní k reakci, například 2-methoxyethyletheru.

Meziprodukty obecného vzorce V-a, definované jako meziprodukty obecného vzorce V, kde R¹ znamená vodík, se mohou převést na meziprodukty obecného vzorce V-b, kde R¹' má stejný význam jako ale je jiný než vodík, tak, že se meziprodukty obecného vzorce V-a podrobí známým N-alkylačním

• Φ φ φ φ φ φ φφφ ΦΦΦ· φ metodám, jak je popsáno shora.

Řada meziproduktů a výchozích materiálů jsou známé sloučeniny, které se mohou připravit podle známých metodologií. Například meziprodukty obecného vzorce VI a jejich přípravy jsou popsány v J. Med. Chem. 9:'436-438 .

(1966), J.C.S.(C) 1235 (1968), J. Org. Chem. 44:1063-1068 (1979) a J. Med, Chem. 23:635-643 (1980). Rovněž meziprodukty obecného vzorce III a jejich přípravy jsou popsány v EP-A-0 037 265, EP-A-0 070 053, EP-A-0 110 435, EP-A-0 196 132 a EP-A-0 378 255.

Sloučeniny obecného vzorce I a některé meziprodukty podle vynálezu obsahují alespoň jeden asymetrický atom uhlíku. Čisté stereochemicky isomerní formy uvedených sloučenin a uvedených meziproduktů se mohou získat použitím známých postupů. Například diastereoisomery mohou být odděleny fyzikálními metodami, jako jsou selektivní krystalizační nebo chromatografické techniky, například protiproudná distribuce, kapalinová chromatografie a podobné metody. Enantiomery se mohou získat z racemických směsí nejprve převedením racemických směsí s vhodnými, štěpícími činidly, například chirálními kyselinami na směsi diastereomerních solí nebo sloučenin; potom fyzikálním oddělením uvedených směsí diastereomerních solí například selektivní krystalizací nebo chromatografickými technikami, například kapalinovou chromatografií a podobnými způsoby, a konečně převedením uvedených diastereomerních solí nebo sloučenin na odpovídající enantiomery. Alternativní způsob • ·

oddělení enantiomerních forem sloučenin obecného vzorce I a meziproduktů zahrnuje kapalinovou chromatografií, zejména kapalinovou chromatografií za použití chirální stacionární fáze.

Čisté stereochemicky isomerní formy sloučenin obecného vzorce I še mohou získat z čistých isomerních forem vhodných meziproduktů a výchozích materiálů, s tím, že se reakce provádí stereochemicky. Čisté a směsné, zejména racemické' stereochemicky isomerní formy sloučenin obecného vzorce I jsou rovněž zahrnuty do rozsahu vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I projevují centrální dopaminovou antagonistickou účinnost s centrální serotoninovou antagonistickou účinností jak může být pozorováno v apomorfinovém, tryptaminovém, norepinefrinovém (ATN) testu u krys, popsaný ve farmakologickém příkladu C.l. Centrálně působící antagonisty dopaminu jsou potenciálními antipsychotickými léčivy, zejména když současně projevují antagonismus serotoninu. Navíc, většina ze sloučenin snižuje relevantní α-adrenergní antagonistickou účinnost v norepinefrinovém testu, při absenci hypotenzivní účinnosti.

Sloučeniny podle vynálezu vykazují také zajímavou farmakologickou účinnost v mCPP testu na krysách, který je popsán ve WO 96/14320.

Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli, stereochemicky isomerní formy nebo N-oxidy jsou antagonisty neurotransmiterů dopaminu a serotoninu. Antagonizace uvedených neurotransmiterů bude potlačovat nebo zmírňovat symptomy spojené s fenoménem indukovaným uvolňováním, zejména přebytkem uvolňování těchto neurotransmiterů. Terapeutické indikace pro použití sloučenin podle vynálezu jsou zejména v oblasti CNS, zejména při psychotických poruchách, jako je schizofrénie, deprese,

· • · • 4 4 «444 4 4 ·

4 4 4

4 4 4 4

4 4 4 *444 44 444 · neurózy, psychózy, dipolární poruchy, agresivní chování, úzkost, migréna apod. Dále, serotonin je silný bronchoa vasokonstriktor a tak přítomné antagonisty mohou být použity proti hypertenzi a vaskulárním poruchám. Dále, antagonisty serotoninu mohou být spojovány s řadou dalších vlastností, jako je například potlačení chuti a urychlení ztráty hmotnosti, což může být užitečné při boji s obezitou; a také zmírnění symptomů způsobených narkomanií u lidí snažících se přerušit pití nebo kouření. Sloučeniny podle vynálezu jsou také užitečná činidla pro potlačení autismu..

Předkládaný vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I, jak jsou definovány shora pro použití v medicíně.

S ohledem na užitečnost sloučenin podle vynálezu v léčbě a/nebo prevenci poruch spojených s uvolňováním, zejména přebytečným uvolňováním dopaminu a/nebo serotoninu, předkládaný vynález se také týká metody léčby teplokrevných živočichů kteří jsou postiženi takovými poruchami, zejména psychotickými poruchami, přičemž uvedená metoda zahrnuje systemické podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, jejího N-oxidu, nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli, které je účinné při léčbě chorob spojených s uvolňováním nebo přebytečným uvolňováním dopaminu a/nebo serotoninu, zejména psychotických poruch, jako je schizofrenie, deprese, neurózy, psychózy, dipolární poruchy, agresivní chování, úzkost, migréna apod.

Pro účely podání mohou být sloučeniny podle vynálezu formulovány do různých farmaceutických forem. Při výrobě farmaceutických prostředků podle vynálezu se účinné množství sloučeniny antagonizující receptor dopaminu D₄, která je ve formě adiční soli nebo ve formě volné báze, jakožto účinná složka, smíchá na dokonalou směs s farmaceuticky vhodným nosičem. Jako farmaceutických nosičů se může používat nerůznějších látek, v závislosti na tom, jaký přípravek se má • 9 9 * · · · • ♦ ·· ·· · · 9

9 9 • · ···♦ vyrobit nebo jak má být podáván. Farmaceutické prostředky mají účelně podobu jednotkových dávkovačích forem, které se přednostně hodí pro orální podání, perkutánní nebo parenterální injekce. Tak například při přípravě prostředků, které mají podobu orálních dávkovačích forem, se může používat jakýchkoliv obvyklých farmaceutických médií, jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy apod., v případě orálních kapalných prostředků, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry, a roztoky; nebo pevných nosičů, jako jsou škroby, cukry, kaolin, mazadla, pojivá, dezintegrační činidla apod., v případě prášků, pilulí, kapslí a tablet. Vzhledem ke snadnosti podávání, tablety a kapsle představují nejvýhodnější orální dávkovou formu, ve které jsou pevné framaceutické nosiče zřejmě zahrnuty. V parenterálních prostředcích se jako nosiče obvykle používá sterilní vody, přinejmenším z větší části, i když se mohou přidávat i jiné přísady, například pro usnadnění rozpouštění. V injekčních roztocích se jako nosiče používá roztoku soli nebo roztoku glukózy nebo směsi roztoku soli a roztoku glukózy. Injekční roztoky, obsahující sloučeninu obecného vzorce I, se také mohou připravovat za použití olejových nosičů za účelem dosažení prolongovaného účinku. Jako vhodné oleje pro tento účel je možno jmenovat například podzemnicový olej, sezamový olej, bavlníkový olej, kukuřičný olej, sojový olej, syntetické estery mastných kyselin s dlouhým řetězcem a glycerinem a směsi těchto nebo jiných olejů. Je také možné použít injekční suspenze a v tomto případě se používá vhodných kapalných nosičů a suspenzních činidel. V prostředcích, které se hodí pro perkutánní podání, je obvykle přítomno činidlo usnadňující penetraci a/nebo vhodné smáčedlo, popřípadě ve směsi s menšími množstvími jakýchkoliv vhodných přísad, které nevykazují žádný podstatnější škodlivý účinek na pokožku.

Tyto přísady mohou usnadňovat podávaní prostředku na pokožku a/nebo mohou usnadňovat přípravu těchto prostředků. Takové prostředky je možno podávat různými způsoby, například jako transdermální náplasti nebo masti. Pro přípravu vodných • · « · · * v ♦ • · · · • · · • ♦ « · * · · ·· « · * · • · · ·· • ♦ ···» « • · · · • ♦»· ·· ·· prostředků se obvykle lépe hodí adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami, poněvadž bývají lépe rozpustné ve vodě než odpovídající báze.

Shora uvedené farmaceutické prostředky se s výhodou vyrábějí v podobě jednotkových dávkovačích forem, poněvadž se tím usnadňuje dávkování a zajiščuje rovnoměrnost dávek. Pod pojmem jednotková dávkovači forma, jak se používá v tomto popisu a v nárocích, se rozumí fyzikálně oddělená jednotka, která se hodí pro účely dávkování, jakožto jednotková dávka, přičemž každá taková jednotka obsahuje předem určené množství vypočtené tak, aby se s ním dosáhlo požadovaného terapeutického účinku, ve spojení s farmaceutickým nosičem. Jako příklady takových jednotkových dávkových forem je možno uvést tablety (včetně rýhovaných a povlečených tablet), kapsle, pilule, prášky, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, čajové a polévkové lžíce apod. a jejích oddělené násobky.

Odborník v léčbě takových chorob může stanovit na základě výsledků uvedených shora účinnou terapeutickou denní dávku. Účinná terapeutická denní dávka bude od přibližně 0,001 mg/kg do přibližně 1 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji od.přibližně 0,01 mg/kg do přibližně 0,2 mg/kg tělesné hmotnosti.

Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci . a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Zde dále THF znamená tetrahydrofuran, DIPE znamená diisopropylether, DCM znamená dichlormethan, DMF znamená N,N-dimethylformamid a ACN znamená acetonitril.

A. Příprava meziproduktů • · · · *· · · · · · • · · « * φ · * · • · · · · *····· * • · · · · ··· ···· ♦· ··· »·· ··

Příklad A.i

Směs ethyl 1, 3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2karboxylátu (49,2 g), připraven jak je popsáno v J. Med.

Chem. 23:635-643 (1980) v NH^/CH^OH (400 ml) se hydrogenuje Raneyovým niklem (5 g) jako katalyzátorem. Směs se ochladí a katalyzátor se odfiltruje. Filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v bezvodém diethyletheru (600 ml) a směsí se nechá bublat plynný HCI po dobu 30 minut. Vzniklá sraženina se odfiltruje, rozpustí se ve vodě (200 ml) a extrahuje se diethyletherem (100 ml). Organická vrstva se oddělí, suší se, filtruje se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se nechá ztuhnout v DIPE (150 ml), ochladí se na 0 °C, filtruje se a suší a získá se 34,3 g (70 %) (i.)-ethyl cis-1,3,4,4a,5,9bhexahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-karboxylátu (meziprodukt 1) ·

Příklad A.2

Směs meziproduktu 1 (22,46 g), kyseliny benzoové (11,8 g) a thiofenu (4 %, 2 ml) v methanolu (440 ml) se hydrogenuje:. palladiem na uhlíku (10%, 3 g) jako katalyzátorem. Po absorpci vodíku (1 ekvivalent) se katalyzátor odfiltruje. Filtrát se odpaří a získá se 30 g (99 %) (±)-ethyl cis1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-(fenylmethyl)-2H-pyrido[4,3-b] indol2-karboxylátu (meziprodukt 2). Podobným způsobem se připraví (±)-ethyl cis-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-(fenylmethyl)-2Hpyrido[4,3-b]indol-2-karboxylát (meziprodukt 3) a (+)-ethyl cís-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-(fenylmethyl)-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-karboxylát (meziprodukt 4).

Příklad A.3

Směs meziproduktu 4 (30,2 g) a hydroxidu draselného (50 g) v 2-propanolu (300 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným

4*4 · 4 ··· 4 v

4 4 ·· 44 chladičem 4 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří. Ke zbytku se přidá voda a organické rozpouštědlo se odstraní azeotropickou destilací. Vodný zbytek se ochladí a extrahuje se DCM. {2x200 ml). Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se promyje petroletherem (100 ml), filtruje se a' suší a získá'se15,5 g (65 %) ( + )-cis2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-(fenylmethyl)-lH-pyrido[4,3-b] indolu (meziprodukt 5).

Podobným způsobem se získá (i) cis-2,3,4,4a,5,9bhexahydro-5-(2-fenylethyl)-lH-pyrido[4,3-b]indol (meziprodukt 6) a C±)-cis-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-methyl-lH-pyrido[4,3-b]indol (meziprodukt 7).

Příklad A.4

Směs monohydrochloridu 2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-2{fenylmethyl)-lH-pyrido[4,3-b]indolu (39,5 g) , připravena jak je popsáno v J. Org. Chem.. 44:1063-1068 (1979) v

2-methoxyethyletheru (250 ml) se míchá a chladí v ledové lázni pod proudem N₂. Potom se přidá v 8 dávkách borohydrid sodný (11,7 g). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc . a potom se ochladí na 5 °C. Po kapkách se přidá ledová voda (500 ml). Vznikne sraženina. Směs se míchá 2 hodiny.

Sraženina se odfiltruje. Přidá se 1,4-dioxan (350 ml) a směs se míchá. Potom se pomalu přidá HCI (200 ml, 12N) a směs se zahřívá pod zpětným chladičem. Směs se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 1 hodinu a potom se ochladí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se míchá ve vodě (300 ml) a směs se alkalizuje vodným roztokem NaOH. Směs se míchá l hodinu. Směs se extrahuje DCM (2x200 ml). Spojené extrakty se suší, filtrují a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v DIPE (300 ml), potom se filtruje a filtrát se odpaří a získá se 11,3 g (32 %) (±)-trans-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-8-methoxy-2(fenylmethyl)-lH-pyrido[4,3-b]indolu (meziprodukt 8).

Podobným způsobem se získá (±)-trans-8-chlor-2,3,4,4a,5,9bhexahydro-2-(fenylmethyl)-lH-pyrido[4,3-b]indol (meziprodukt 9).

• · ♦ · · • · ·»· · * • · ♦ * « «·* · · ··

Příklad A.5

Směs meziproduktu 8 (11,3 g) v methanolu (250 ml) se hydrogenuje palladiem na uhlíku (10 %, 2 g) jako katalyzátorem. Po absorpci vodíku (i ekvivalent) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se nechá ztuhnout v DIPE (30 ml). Sraženina se odfiltruje a suší se a získá se 6,1 g (78 %) (±)-trans-8-chlor-2,3,4,4a,5,9bhexahydro-8-methoxy-lH-pyrido[4,3-b]indolu (meziprodukt 10).

Příklad A.6

Uhličitan sodný (20,1 g) se přidá k roztoku meziproduktu 9 (45 g) v DCM (500 ml). Potom se přidá po kapkách a při teplotě 5 °C ethylchlorformiát (20,6 g).

Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 5 °C a potom 24 hodin při teplotě místnosti. Potom se přidá další uhličitan sodný (20,1 g). Po kapkách se přidá další ethylchlorformiát (20,6 g) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje a filtrát se odpaří.

Zbytek se suspenduje v petroletheru (200 ml), dekantuje se a zbytek se rozpustí v ACN (100'ml). Sloučenina se vykrystaluje. Směs se ochladí na teplotu 0 °C. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 26,5 g (50 %) (±)-diethyl trans8-chlor-3,4,4a,9b-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indolu-2,5(1H)dikarboxylátu (meziprodukt 11).

Příklad A.7

Použije se stejný reakční postup jak je uvedeno v příkladu A3, meziprodukt 11 se hydrolyzuje na (+)- trans8-chlor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol (meziprodukt 12).

Příklad A.8 ♦ 4 4 4 »· * 4 4 4

4*4 4

4· 4

4444 44 h< 4 ·· « 4 4 4

4*4«

4 444 * ·

4 « · »4» 44 44

Komplex boran-THF (1:l) (400 ml) se převede do 4 hrdle nádoby injekční stříkačkou (pod proudem N₂). Tento roztok se ochladí na 0 °C. Potom se přidá během l hodiny při teplotě 0 až 5 °C roztok 2,3,4,5-tetrahydro-2-(fenylmethyl)-lHpyrido[4,3-bjindolu, připraveného' podle postupu popsaném v J. Med. Chem. 9:436-438 (1966) v THF (400 ml). Reakční směs se míchá l hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 4 hodiny a potom se ochladí na teplotu místnosti. Přidá se 6N HC1 (300 ml) . Organické rozpouštědlo se odstraní odpařením. Ke zbytku se přidá dioxan (400 ml) a směs se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem l hodinu a rozpouštědlo se odpaří. Ke zbytku se přidá voda (300 ml) a směs se alkalizuje zředěným roztokem NaOH. Směs se extrahuje DCM. Organická vrstva- se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (eluent: CHCl^/CH^OH 95/5). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek (20 g) se krystaluje z DIPE (100 ml). Krystaly se odfiltrují a získá se 7,5 g (14 %) {+) trans-1,3,4,4a,5, 9bhexahydro-2-(fenylmethyl)-2H-pyrido[4,3-b] indolu (meziprodukt 13) .

Příklad A.9

Za použití stejného reakčního postupu jak je popsáno- v příkladu A.S se meziprodukt 13 převede na (±) trans2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b] indol (meziprodukt 14) .

B. Příprava finálních sloučenin

Příklad B.l

Směs 3-(2-chlorethyl)-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onu (2,45 g) popsaná v EP-0 196 132, meziproduktu « · • ·« · * ··* · · · ♦ * ··«· *· ··· ··· ** ·* (2,7 g) , uhličitanu sodného (3,3 g) a jodidu draselného (0,1 g) v methylisobutylketonu (250 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 18 hodin. Reakční směs se ochladí, filtruje a filtrát se odpaří, Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CHC1₃/CH₃OH 90/10). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystaluje z ACN (25 ml). Krystaly se odfiltrují a suší a získá se 2,3 g (50 %) (+)-cis-3-[2-[1,3,4,4a,5,9b-hexahydro5-(fenylmethyl)-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl]ethyl]-2-methyl4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onu (sloučenina 9, teplota tání 145,1 °C).

Příklad B.2

Směs 6-(2-chlorethyl)-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-onu (3,4 g), připraven jak je popsáno v EP-A-0 070 053, meziproduktu 14 (2,6 g), uhličitanu sodného (4,8 g) a jodidu draselného (0,1 g) v methylisobutylketonu (70 ml) se míchá 18 hodin při teplotě 90 °C. Rozpouštědlo se odpaří. Přidá se voda a směs se extrahuje DCM. Oddělená organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se. čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CHCl^/CH^OH 95/5) . Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se zpracuje ACN (15 ml). Pevná látka se odfiltruje, suší a získá se 1,5 g (28 %) (+)-trans-6-[2(1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)ethyl]7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-onu (sloučenina 11, teplota tání 152,5 °C).

Příklad B.3

Za použití stejného reakěního postupu jak je popsáno v příkladu B.l, reaguje 6-(2-chlorethyl)-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on (3,4 g), připravený jak je popsáno v EP-A-0 070 053 s (±)-trans-8-fluor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydrolH-pyrido[4,3-b]indolem, připravený jak je popsáno v J. Med.

♦ 0 • » ie

0*0 •00* 00

Chem. 22:677- (1979), za vzniku (i)-trans-6-[2-(8-fluor1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-pyrido[4,3-b] indol-2-yl)ethyl]7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-onu (sloučenina 15, teplota tání 140,9 °C).

Příklad B.4

Směs monohydrobromidu 6-(2-bromethyl)-2,3-dihydro-7methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrímidin-5-onu (3,6 g) , připraveném jak je popsáno v EP-0 110 435, (±,-trans-8-fluor-5-(4fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indolu (2,9 g) popsaném v J. Med. Chem. 29: 2093- (1986) a uhličitanu sodného (3,2 g) v DMF (70 ml) se míchá 18 hodin při teplotě 90 °C. Ochlazená reakční směs se vlije do vody (400 ml) a vzniklá sraženina se filtruje a rozpustí v DCM (200 ml) . Organický roztok se promyje vodou (50 ml), suší se a filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se nechá ztuhnout v DIPE (50 ml), odfiltruje se a rozpustí se v methanolu (300 ml). Roztok se zpracuje 30 minut aktivním uhlím. Směs se odfiltruje přes dikalit a filtrát se odpaří. Zbytek se promyje methanolem (20 ml). Sraženina se odfiltruje, suší a čistí se sloupcovou chromatografii na silikagelu (eluent: · Cř^C^/CH-jOH 98/2).

Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se promyje methanolem (5 ml) , suší a získá se 1,5 g (31 %) (±)- trans-6-[2-[8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-1,3,4,4a,5,9bhexahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)ethyl]-2,3-dihydro-7methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-onu (sloučenina 22, teplota tání 110 °C).

Tabulky l a 2 uvádějí sloučeniny, které byly připraveny podle některého ze shora uvedených příkladů.

* · » · b • · · · • «· · ·· ·· · ··· · * • · · ·· ·* • ·«

Tabulka 1

R¹

SL č..	Př. v c.	R²	R¹	H H	-R6-R7-	Fyzikální data (t.t. ve °C) .
1	B.2	H	H	cis	-S-CH=CH-	t.t. 165,4 °C
2	B.4	H	H	cis	-S-CH=C(CH₃)-	t.t. 149,6 °C
3 ’	B.2	H	H	cis	-CH=CH-CH=CH-	t.t. 109,6 °C
4	B.2	H	-ch₃	cis	-S-CH=CH-	.HCI.2(H₂O)/ t.t. 167,4 °C
5	B.l	H	-ch₃	cis	-CH=CH-CH=CH-	.3HC1.3/2H₂O t.t. 194 °C
6	B.4	H	-ch₃	cis	-(CH₂)4-	,2HC1.1/2(H₂O) t.t. 210,4 °C
7	B.l	H	-ch₂c₆h₅	cis	-S-CH-CH-	t.t. 132,8 °C
8	B.l	H	-ch₂c₆h₅	cis	-s-ch₂-ch₂-	1/2(H₂O) t.t. 126,1 °C
9	B.l	H	-ch₂c₆h₅	cis	-CH=CH-CH=CH-	t.t. 145,1 °C
10	B.l	H	-(CH₂)₂C₆H₅	cis	-CH=CH-CH=CH-	t.t 108 °C
11	B.2	H	H	trans	-S-CH=CH-	t.t 152,5 °C
12	B.4	H	H	trans	-S-CH=C(CH₃)-	t.t. 215,7 °C
13	B.4	H	H	trans	-s-ch₂-ch₂-	t.t. 99,1 °C
14	B.2	H	H	trans	-CH=CH-CH=CH-	t.t. 172,8 °C
15	B.3	F	H	trans	-S-CH=CH-	t.t. 140,9 °C
16	B.l	F	H	trans	-S-CH=C(CH₃)-	t.t. 83.2^eC
17	B.2	F	H	trans	-CH=CH-CH=CH-	t.t. 193,7 °C
18	B.l	F	H	trans	-(CH₂)₄-	t.t. 203,5 °C
19	B.2	H	-ch₃	trans	-S-CH=CH-	.(E)-butendioát : . t.t. 205,0 °C

• ftft * ft ft *

ft · ft ft • ft «

Sk č.	Př. Č.	R²	Rl	H H	-R6-R7-	Fyzikální data (t. t.ve°C)
20	B.2	H	-ch₃	trans	-CH=CH-CH=CH-	.2HC1.H₂O t.t. 240 °C
21	B.2	H	-CH₃	trans	CCH₂)4-	.2HC1 tt. >2óO=C
22	B.2	F	~Ο-^ρ	trans	-S-CH=CH-	t.t. 197,2 °C
23	B.3	F	~O“^F	trans	-S-CH2-CH2-	t.t. 110°C
24	B.4	F	“O“^F	trans	-S-CH=C(CH₃)-	t.t. 184,7 °C
25	B.2	F	-O^f	trans	-(CH₂)₄-	t.t. 145,5 °C
26	B.l	Cl	H	trans	-S-CH=CH-	t.t. 224,9 °C
27	B.l	Cl	H	trans	-S-CH=C(CH₃)-	t.t. 201,3 °C
28	B.l	Cl	H	trans	-CH=CH-CH~CH-	t.t. 192,6 °C
29	B.l	-och₃	H	trans	-S-CH=CH-	t.t. 201,4 °C
30	B.l	-och₃	H	trans	-CH=CH-CH=CH-	t.t. 166,8 °C

Tabulka 2 .

R

Sl. v c.	Př v c.	R2	R¹	R⁵	R⁶	R⁷	Fyzikální data (t.t. ve °C)
31	B.l	F	H	-CH₃	-NHCH₂C₆H₅	-ch₃	tt. 96,8 ’C
32	B.2	F		-ch₃	-nhch₂c₆h₅	-ch₃	t.t. 217,2 °C .
33	B.2	H	-CH₃	-C6H5	CH=CH-CH=CH-	,2HCl.H₂0t.t 198,2 °C

* · R a R⁷ společně tvoří dvojmocný zbytek vzorce -R⁶-R⁷*4 * • 4 • 4 » » ·*

4 4 4444 4

C. Farmakologicky příklad

Příklad C.l: apomorfinový, tryptaminový, norepinefrinový test u krys

Centrální dopáminová antagonistická a ..serotoninová účinnost sloučenin podle vynálezu je prokázána experimentálními daty získanými ve spojeném apomorfinovém (APO), tryptaminovém (TRY) a norepinefrinovém (NOR) testu u krys. Uvedený spojený apomorfinový, tryptaminový a norepinefrinový test je popsán v Arch. Int. Pharmacodynam., 227, 238-253 (1977) a udává empirické hodnocení relativní specifičnosti se kterou mohou léčiva působit na zvláštní neurotransmiterové systémy centrálně (CNS) a rovněž periferně. Při tomto testu se krysy pozorují na účinky nebo odezvy indikující periferní a centrální účinnost. Centrální dopaminový antagonismus se vypočítá stimulováním krys, subkutánně předem ošetřených různými dávkami testované sloučeniny, s apomorfinem, který je agonist dopaminu. Dále, serotoninový antagonismus se vypočítá stimulováním stejných krys, předem subkutánně ošetřených různými dávkami testované sloučeniny, tryptaminem, který je agonist v serotonin 5HT₂-receptorech. V tomto testu může být stanoven jak centrální, tak periferní serotoninový antagonismus. Centrálně působící antagonisty serotoninu jsou potenciálními antipsychotickými léčivy, zejména když současně projevují antagonismus dopaminu v první části tohoto testu. Konečně, α-adrenergní antagonistická účinnost testovaných sloučenin se vypočítává stimulací stejných krys, předem ošetřených různými dávkami testované sloučeniny, norepinefrinem, který je α-adrenergní agonist.

Experimentální data jsou shrnuta v tabulce 3 a jsou vyjádřena jako hodnoty ED₅₀ v mg/kg tělesné hmotnosti, což je dávka, při které testované sloučeniny chrání 50 % testovaných zvířat od příslušné odezvy vyvolané shora uvedenými > * » 0 » · · ·· » · fc » * · * ·· · » » b 0 · * · · * ««·· ·» ··· 000 *· ** stimulujícími substancemi. Sloupec APO uvádí výsledky stimulování apomorfinem, indikující centrální dopaminovou antagonistickou účinnost. Sloupec TRY křeče a TRY hyperémie uvádí výsledky stimulování tryptaminem, indikující centrální a periferní serotoninovou antagonistickou účinnost. Sloupec NOR uvádí výsledky stimulované norepinefrinem, indikující a-adrenergní antagonistickou účinnost. Příznivé farmakologické vlastnosti sloučenin obecného vzorce X spočívají v jejich silné centrální dopaminové (sloupec APO) a serotoninové (sloupec TRY křeče) antagonistické účinnosti.

Tabulka 3

Sloučenina číslo	Kombinovaný test u krys, EDsn v m«/kg
APO	TRY konvulze	TRY hyperémie	NOR
11	0.31	0.31	<0.04	>10
12	1.25	1.25	0.02	>10
13	2.5	5	<0.04	>10
14	0.31	1.25	<0.16	>10
15	0.31	0.31	<0.0025	>10
16	0.25	0.45	0.015	>10
17	0.08	0.5	<0.04	£10
18	0.31	2	0.02	>10
19	8	1.25	0.31	5
20	1.25	1.25	<0.63	5
22	1.25	1.25	0.08	0.5
23	0.12	0.08	žO.Ol	0.03
24	5	1.25	<0.04	0.31
25	0.31	0.12	0.02	0.08
26	0.03	0.02	0.005	>10
27	0.31	0.31	0.005	>10
28	0.08	0.12	0.005	>10
29	5	5	0.02	£10 -
30	£10	2	<0.16	>10
31	1.25	£10	<0.16	>10

D. Příklady prostředků

Pod pojmem účinná složka se v těchto příkladech rozumí sloučenina obecného vzorce I, její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou nebo stereochemicky isomerhí forma i

Příklad D.l: Kapsle g účinné složky, 6 g natriumlaurylsulfátu, 5S g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidního oxidu křemičitého a 1,2 g stearátú horečnatého se spolu intenzivně promíchá, výslednou směsí se naplní 1000 vhodných kapslí z tvrzené želatiny, z nichž každá obsahuje 20 mg účinné složky.

Příklad D.2: Povlečené tablety

Příprava jádra tablety

Směs 100 g účinné složky, 570 g laktózy a 200 g škrobu se spolu dobře promísí a potom se zvlhčí roztokem 5 g natriumdodecylsulfátu a 10 g polyvinylpyrrolidonu v 200 ml vody. Navlhčená prášková směs se proseje, vysuší se a znovu se proseje. Potom se přidá 100 g mikrokrystalické celulózy a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje. Výsledná směs se dobře promísí a lisováním se zpracuje na tablety. Získá se 10 000 tablet, z nichž každá obsahuje 10 mg účinné složky.

Povlékání

K roztoku 10 g methylcelulózy v 75 ml denaturovaného alkoholu se přidá roztok 5 g ethylcelulózy ve 150 ml dichlormethanu. Potom se přidá 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml 1,2,3-propantriolu. Roztaví se 10 g polyethylenglykolu a tavenina se rozpustí v 75 ml dichlormethanu. Druhý roztok se přidá k prvnímu a potom se ke směsi přidá 2,5 g oktadekanoátu ·

- .28 horečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované barvivové suspenze a výsledná směs se homogenizuje. Jádra tablet se v povlékacím zařízení povlečou vzniklou směsí.

Příklad D.3: Orální roztok g methyl 4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl 4-hydroxybenzoátu se rozpustí ve 4 1 vroucí přečištěné vody. Ve 3 1 tohoto roztoku se rozpustí nejprve 10 g

2,3-dihydroxybutandiové kyseliny a potom 20 g účinné složky. Vzniklý roztok se smíchá se zbývající částí prvního roztoku a ke směsi se přidá 12 1 1,2,3-propantriolu a 3 1 70% roztoku sorbitolu. V 0,5 1 vody se rozpustí 40 g sodné soli sacharinu a k roztoku se přidají 2 ml malinové a 2 ml rybízové esence. Výsledný roztok se smíchá s prvním roztokem a přidá se voda do objemu 20 litrů. Získá se orální roztok, obsahující 5 mg účinné látky v čajové lžičce (5 ml). Výsledný roztok se naplní do vhodných nádob.

Příklad D.4: Injekční roztok

1,8 g methyl 4-hydroxybenzoátu a 0,2 g propyl 4-hydroxybenzoátu se rozpustí v asi 0,5 1. vroucí vody pro injekce. Po ochlazení asi na 50 °C se za míchání přidají 4 g kyseliny mléčné, 0,05 g propylenglykolu a 4 g účinné složky. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a přidá se k němu voda pro injekce do objemu 1 litru. Získá se roztok, obsahující 4 mg účinné látky v 1 ml. Roztok se sterilizuje filtrací a naplní se do sterilních zásobníků.

• · • φ • φ • · ·· • · b

φφφ φφ i ι φ φ * φ · φφφ · >

Φ Φ i * φφ* Φ· «φ

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Hexahydropyrido(4,3-b)indolový derivát obecného vzorce I jeho N-oxid, farmaceuticky přijatelná adiční sůl nebo jeho stereochemicky isomerní forma, kde

Alk je Cj.galkandiyl/

R¹ je vodík, C₁_₆alkyl, aryl nebo arylC-^galkyl;

R , R a R jsou navzájem nezávislé a jsou vybrány ze souboru, který obsahuje vodík, halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, C^galkyl, C-^galkoxy, C-^galkylthio, merkaptoskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(C-^galkyl)aminoskupinu, karboxyl, C^-galkyloxykarbonyl a C₁_galkylkarbonyl;

R⁵ je vodík, C-^galkyl, fenyl nebo fenylC₁_₆alkyl;

R je vodrk, C-_L_galkyl, C-^galkoxy, C₁_₆alkylthio nebo zbytek obecného vzorce -NR®R®, kde R® a R^ jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík, C-^galkyl, fenyl nebo fenylC₁_galkyl;

R⁷ je vodík nebo C-j__galkyl nebo

R^ a R⁷ mohou společně tvořit dvojmocný zbytek obecného vzorce -R^-R⁷-, kde -r6-r⁷- znamená

-ch₂-ch₂-ch₂- (a-l), -ch₂-ch₂-ch₂-ch₂- (a-2), -ch=ch-ch₂- (a-3}, -ch₂-ch=ch- (a-4) nebo -CH=CH-CH=CH- (a-5) ;

kde jeden nebo dva atomy uvedených zbytků a-l až a-5 mohou být nezávisle nahrazeny skupinou, která je vybrána ze «

II 9 · * • 0

0·0« ·· «0 souboru, který zahrnuje halogen, C^ galkyl, arylC-^_galkyl, trifluormethyl, aminoskupinu, hydroxyskupinu, C₄_galkoxy nebo Ci_ioalkylkarbonyloxyskupinu nebo kde možné dva geminální atomy vodíku mohou být nahrazeny Cigalkylidenovou nebo arylCi_galkylidenovou skupinou nebo skupina -R^-R⁷- muže také být

-s-ch₂-ch₂- (a-6), -s-ch₂-ch₂-ch₂- (a-7), -S-CH=CH- (a-8), -NH-CH₂-CH₂- (a-9) , -NH-CH₂-CH₂-CH₂ (a-10), -NH-CH=CH- (a-11), -NH-CH=N- (a-12), -S-CH=N- (a-13) nebo -CH=CH-O- (a-14);

kde jeden nebo kde možné dva nebo tři atomy vodíku uvedených zbytků a-6 až a-14 mohou být nezávisle nahrazeny Cj.galkylem nebo arylem a aryl je fenyl' nebo fenyl substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethyl, Ci_galkyl, C’i_galkoxy, Ci_galkylthio, merkaptoskupinu, aminoskupinu, mono- a di(Ci_galkyl)aminoskupinu, karboxyl, Ci_galkyloxykarbonyl a Ci_galkylkarbonyl.

2. Hexahydropyrido(4,3-b)indolový derivát obecného vzorce

I podle nároku 1, kde jsou jeden nebo dva atomy vodíku zbytků a-l až a-5 nezávisle nahrazeny Ci_galkylem, Ci_galkoxylem, hydroxyskupinou nebo Ci_i₀alkylkarbonyloxyskupinou; a jeden nebo kde je to možné dva atomy vodíku ve zbytcích a-6 až a-14 jsou nezávisle nahrazeny Cigalkylem.

3-[2-(8-fluor-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol2-yl)ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on; nebo 6-[2-(8-fluor-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol2-yl)ethyl]-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on; nebo 6-[2-(8-chlor-l,3,4,4a,5,9b-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol2-yl)ethyl]-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on; jejich stereoisomerní formy a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli nebo jejich N-oxidy.

3. Hexahydropyrido(4,3-b)indolový derivát obecného vzorce

I podle nároku l nebo 2, kde konfigurace mezi atomem vodíku na atomu uhlíku 4a a atomem vodíku na atomu uhlíku 9b hexahydropyrido[4,3-b]-indolové části je definována jako trans.

BBB Β · · Β BB φ Β Β · Β * · ··· · · > Β · Β Β ·ΒΒ

ΒΒΒΒ ΒΒ ΒΒΒ Β·Β «· ··

4. Hexahydropyrido(4,3-b)indolový derivát obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde a R⁷ společně tvoří dvojmocný zbytek obecného vzorce a-1, a-5, a-6 nebo a-8, kde jeden z atomů vodíku může být nahrazen C₁_galkylem, a r5 znamená fenyl nebo C₁_gálkyl.

5. Hexahydropyrido(4,3-b)indolový derivát obecného vzorce

I podle kteréhokoliv z nároků i až 4, kde R¹ znamená vodík,

R² znamená halogen, R³ a R⁴ jsou oba vodík; Alk je C1_2alkandiyl, R⁵ je fenyl nebo C^.galkyl; a R® a R⁷ společně tvoří dvojmocný zbytek obecného vzorce a-1, a-5, a-6 nebo a-8, kde jeden z atomů vodíku může být nahrazen C1_galkylem.

6. Hexahydropyrido(4,3-b)indolový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je

7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a jako aktivní složku terapeuticky účinné množství sloučeniny, jak je nárokována v kterémkoliv z nároků 1 až 6.

8. Způsob přípravy farmaceutického prostředku jak je nárokován v nároku 7,vyznačující se tím, že se terapeuticky účinné množství sloučeniny jak je nárokována v kterémkoliv z nároků 1 až 6 dokonale smíchá s farmaceuticky přijatelným nosičem.

««·

9. Hexahydropyrido(4,3-b)indolový derivát obepného vzorce

I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 pro použití jako léčivo.

« «

·· · • · ·* ·«· · · a t · *· ··

10. Způsob přípravy hexahydropyrido(4, 3-b)indolového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje

a) N-alkylaci meziproduktu obecného vzorce II, kde R¹, R², R³a R⁴ mají význam uvedený v nároku 1, s meziproduktem obecného vzorce III, kde R⁵, R®, R⁷ a Alk mají význam uvedený v nároku 1 a W znamená vhodnou odštěpující se skupinu, v rozpouštědle, které je inertní pro reakci a v přítomnosti vhodné báze,

b) reduktivní N-alkylaci meziproduktu obecného vzorce II. s aldehydem nebo ketonem obecného vzorce IV, kde Alk'=O je odvozen od Alk nahrazením dvou geminálních atomů vodíku oxoskupinou a uvedené Alk a R⁵, R⁶, R⁷ mají význam uvedený v nároku 1

Β • •Β* ♦·

Β Β Β ··

Β * ·*· Β ί

Β Β Β »·» ·· *· (IV) za vzniku sloučenin obecného vzorce I-a, kde Alk'H má stejný význam jako Alk, ale kde atom uhlíku Alk, kterým je připojen k atomu dusíku ve 2 poloze hexahydropyrido[4,3-b]indolové části má alespoň jeden atom vodíku, nebo, je-li to žádoucí, přemění se sloučeniny obecného vzorce I na jiné ve stavu techniky známými reakcemi a dále, je-li to žádoucí přemění se sloučeniny obecného vzorce X na kyselou adiční sůl působením kyseliny nebo na bazickou adiční sůl působením báze nebo opačně, přemění se kyselá adiční sůl na volnou bázi působením alkálie nebo se přemění bázická adiční sůl na volnou kyselinu působením báze a je-li to žádoucí, připraví se jejich N-oxid nebo stereochemicky isomerní formy.