CZ287961B6 - Hexahydropyrido(4,3-b)indolový derivát, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek na jeho bázi - Google Patents
Hexahydropyrido(4,3-b)indolový derivát, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek na jeho bázi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287961B6 CZ287961B6 CZ19983774A CZ377498A CZ287961B6 CZ 287961 B6 CZ287961 B6 CZ 287961B6 CZ 19983774 A CZ19983774 A CZ 19983774A CZ 377498 A CZ377498 A CZ 377498A CZ 287961 B6 CZ287961 B6 CZ 287961B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- alkyl
- hexahydropyrido
- alk
- Prior art date
Links
- BPPMRCNUQCVVFJ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido[4,3-b]indole Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2C1CCNC2 BPPMRCNUQCVVFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 73
- -1 8-fluoro-1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-2H-pyrido [4,3-b] indol-2-yl Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1CN=CN=C1 BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000002249 indol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([*])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 35
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 11
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 9
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 5
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVZSNASRUSJMAF-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloroethyl)-7-methyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1C(CCCl)=C(C)N=C2SC=CN21 SVZSNASRUSJMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 2
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- JOMOGEDBRWSELD-FUHWJXTLSA-N (4ar,9br)-2-benzyl-8-chloro-1,3,4,4a,5,9b-hexahydropyrido[4,3-b]indole Chemical compound C([C@H]1NC2=CC=C(C=C2[C@@H]1C1)Cl)CN1CC1=CC=CC=C1 JOMOGEDBRWSELD-FUHWJXTLSA-N 0.000 description 1
- GEFKKHAFZOPSGA-GXSJLCMTSA-N (4ar,9br)-8-fluoro-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound C1CNC[C@H]2C3=CC(F)=CC=C3N[C@@H]21 GEFKKHAFZOPSGA-GXSJLCMTSA-N 0.000 description 1
- DCTSSEIHVASKBC-DOTOQJQBSA-N (4ar,9br)-8-fluoro-5-(4-fluorophenyl)-1,2,3,4,4a,9b-hexahydropyrido[4,3-b]indole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(F)C=C2[C@@H]2CNCC[C@H]21 DCTSSEIHVASKBC-DOTOQJQBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWZCZLLZJDKWFN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indole Chemical compound C1CC=2NC3=CC=CC=C3C=2CN1CC1=CC=CC=C1 TWZCZLLZJDKWFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHANUNWSUNXEKV-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C=2C3=CC(OC)=CC=C3NC=2CCN1CC1=CC=CC=C1 KHANUNWSUNXEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- LFTGLYCNMGGMKL-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-2-methylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=CN2C(=O)C(CCCl)=C(C)N=C21 LFTGLYCNMGGMKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDLBCNHHCYRLHU-UHFFFAOYSA-N 6-(2-bromoethyl)-7-methyl-2,3-dihydro-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one;hydrobromide Chemical compound Br.O=C1C(CCBr)=C(C)N=C2SCCN21 GDLBCNHHCYRLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001537 Ribes X gardonianum Nutrition 0.000 description 1
- 235000001535 Ribes X utile Nutrition 0.000 description 1
- 235000016919 Ribes petraeum Nutrition 0.000 description 1
- 244000281247 Ribes rubrum Species 0.000 description 1
- 235000002355 Ribes spicatum Nutrition 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000695 adrenergic alpha-agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AKPNWVKYAAVIIB-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indole-2-carboxylate Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCN(C(=O)OCC)C2 AKPNWVKYAAVIIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N ritanserin Chemical compound CC=1N=C2SC=CN2C(=O)C=1CCN(CC1)CCC1=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Hexahydropyrido(4,3-b)indolový derivát obecného vzorce I, jeho N-oxid, farmaceuticky přijatelná adiční sůl nebo jeho stereochemicky izomerní forma, kde Alk je C.sub.1-6.n.alkandiyl; R.sup.1.n. je vodík, C.sub.1-6.n.alkyl, aryl nebo arylC.sub.1-6.n.alkyl; R.sup.2.n. je vodík, halogen, hydroxyskupina nebo C.sub.1-6.n.alkoxyskupina; R.sup.3.n. a R.sup.4.n. jsou vodíky; R.sup.5.n. je vodík, C.sub.1-6.n.akyl, fenyl nebo fenylC.sub.1-6.n.alkyl; R.sup.6.n. je NH(C.sub.1-6.n.alkylfenyl); R.sup.7.n. je vodík nebo C.sub.1-6.n.alkyl; nebo R.sup.6.n. a R.sup.7.n. mohou společně tvořit dvojmocný zbytek obecného vzorce -R.sup.6.n.-R.sup.7.n.- definovaný v nárocích a arylem je fenyl nebo fenyl substituovaný halogenem a způsob jeho přípravy, jakož i farmaceutický prostředek na jeho bázi.ŕ
Description
Hexahvdropyrido(4,3-b)indolový derivát, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek na jeho bázi
Oblast techniky
Vynález se týká určitých hexahydropyrido(4,3-b)indolových derivátů, způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků na jejich bázi. Tyto sloučeniny jsou potenciálními léčivy pro léčení psychotických poruch.
Dosavadní stav techniky
Rada hexahydropyrido(4,3-b)indolových sloučenin substituovaných ve 2 poloze alkylovou skupinou nesoucí substituovanou fenylovou skupinu a hydroxyskupinu, které mají antipsychotické vlastnosti, jak bylo prokázáno jejich schopností blokovat působení receptorů dopaminu centrálního nervového systému, je popsána v J. Med. Chem. 22:677-683 (1979) a J. Med. Chem. 29:2093-2099 (1986). J. Med. Chem. 23:949-952 (1980) popisuje hydrochlorid 4a,9b-trans-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2-[4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxybutyl]-2,3,4,4a,5,9bhexahydro-lH-pyrido(4,3-b)indolu jako neuroleptické činidlo schopné blokovat receptory dopaminu.
Problém, který předkládaný vynález řeší spočívá v nalezení sloučenin, které mají vedle centrální dopaminové antagonistické účinnosti také centrální serotoninovou antagonistickou účinnost ve stejné dávce, kombinace, která je pokládána za výhodnou u potenciálních antipsychotických léčiv.
Sloučeniny podle vynálezu se liší od sloučenin citovaných ve stavu techniky strukturně v tom, že tricyklická hexahydropyrido(4,3-b)indolová část také známá jako hexahydro γ-karbolinová část, je neměně substituována ve 2 poloze alkylovou skupinou nesoucí pyrimidinylový derivát a svými příznivými farmakologickými vlastnostmi, zejména tím, že vedle své vynikající centrální dopaminové antagonistické účinnosti sloučeniny podle vynálezu také mají silnou centrální serotoninovou antagonistickou účinnost.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je hexahydropyrido(4,3-b)indolový derivát obecného vzorce I
jeho N-oxid, farmaceuticky přijatelná adiční sůl nebo jeho stereochemicky izomemí forma, kde
Alk je Ci_6alkandiyl;
R1 je vodík, C|_6alkyl, aryl nebo arylCi^alkyl;
R2 je vodík, halogen, hydroxyskupina nebo C^alkoxyskupina;
-1 CZ 287961 B6
R3 a R4 jsou vodíky;
R5 je vodík, Cj^alkyl, fenyl nebo fenylC^alkyl;
R6jeNH(Ci_6alkylfenyl);
R7 je vodík nebo Ci^alkyl; nebo
R6 a R7 mohou společně tvořit dvojmocný zbytek obecného vzorce -R6-R7-, který znamená
| -CH2-CH2-CH2- | (a-1), |
| -ch2-ch2-ch2-ch2- | (a-2), |
| -ch=ch-ch2- | (a-3), |
| -ch2-ch=ch- | (a-4), |
| -CH=CH-CH=CH- | (a-5), |
| -S-CH2-CH2- | (a-6), |
| -S-CH2-CH2-CH2- | (a-7), |
| -S-CH=CH- | (a-8), |
| -NH-CHr-CHz- | (a-9), |
| -NH-CHr-CHr-CHj- | (a-10), |
| -NH-CH=CH- | (a-11), |
| -NH-CH=N- | (a-12), |
| -S-CH=N- | (a-13) nebo |
| -CH=CH-O- | (a—14); |
kde jeden atom vodíku ve skupině a-8 může být nahrazen Ci_6-alkylskupinou; a arylem je fenyl nebo fenyl substituovaný halogenem.
Ve shora uvedených definicích představuje „halogen“ fluor, chlor, brom a jod; Ci^alkyl definuje přímý a rozvětvený nasycený uhlovodíkový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, butyl, 1-methylethyl, 2-methylpropyl, 2,2-dimethylethyl, pentyl, hexyl, 3-methylbutyl, 2-methylpentyl apod.; C]_ioalkyl zahrnuje Cj^alky 1 a jeho vyšší homology mající 7 až 10 atomů uhlíku, jako je například heptyl, oktyl, nonyl, decyl nebo pod.; Ci-^alkandiyl definuje dvojmocný přímý nasycený uhlovodíkový zbytek obsahující 1 nebo atomy uhlíku, jako je například methylen a 1,2-ethandiyl; Ci_6alkandiyl zahrnuje Ci_2alkandiyl a jeho vyšší nasycené uhlovodíkové homology s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů uhlíku, jako je například 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,5-pentadiyl, 1,6— hexandiyl apod.; C|_«alkyliden je definován jako dvojmocný přímý nebo rozvětvený alkylidenový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylen, ethyliden, 1propyliden, 1-butyliden, 1-pentyliden, 1-hexyliden apod.
Pod označením „farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou“ se rozumí netoxická terapeuticky účinná adiční sůl s kyselinou a netoxická adiční sůl s bází, kterou může sloučenina obecného vzorce I tvořit. Sloučeniny obecného vzorce I, které jsou ve volné formě jako báze mohou být převedeny na své kyselé adiční soli tak, že se na uvedenou volnou bázi působí vhodnou kyselinou. Jako vhodné kyseliny se uvádějí anorganické kyseliny, například halogenvodíkové kyseliny, například kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné kyseliny, nebo organické kyseliny, jako je například kyselina octová, kyselina hydroxyoctová, kyselina propanová, kyselina mléčná, kyselina pyrohroznová, kyselina šťavelová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina Ncyklohexylsulfamová, kyselina salicylová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny.
-2CZ 287961 B6
Sloučeniny obecného vzorce I, které se vyskytují ve své volné formě jako kyselina, tj. které mají alespoň jeden kyselý proton mohou být převedeny na své farmaceuticky přijatelné bazické adiční soli zpracováním volné kyseliny vhodnou organickou nebo anorganickou bází. Vhodné báze zahrnují například amonné soli, soli alkalických kovů nebo soli alkalických zemin, například lithné, sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté soli apod., soli s organickými bázemi jako je například benzathin, N-methyl-D-glukamin, hydrabamin a soli s aminokyselinami, jako je například arginin, lysin apod.
Opačně, uvedené soli mohou být převedeny působením vhodné báze nebo kyseliny na volné kyseliny nebo báze.
Do rozsahu pojmu „adiční sůl“ spadají také solváty, které jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli schopné tvořit. Takové solváty jsou například hydráty, alkoholáty apod.
Pod označením „stereochemicky izomemí formy“ se v tomto popisu rozumějí různé izomemí formy, kterých mohou sloučeniny obecného vzorce I nabývat. Pokud není uvedeno jinak, rozumějí se pod chemickými názvy sloučenin směsí, zejména racemické směsi, všech možných stereochemických a konformačních izomemích forem, přičemž tyto směsi obsahují všechny diastereomery, enantiomery a/nebo konformery základní molekulární struktury. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny stereochemicky izomemí formy sloučenin obecného vzorce I, ať již se vyskytují v čisté formě nebo ve formě vzájemných směsí.
Číslování tricyklického kruhového systému přítomného ve sloučeninách obecného vzorce I, jak je definováno nomenklaturou Chemical Abstracts je ukázáno ve vzorci Γ.
(i1)·
Sloučeniny obecného vzorce I se vyskytují jako izomery „cis“ nebo „trans“. Uvedené pojmy se týkají konfigurace atomů vodíku 4a a 9b hexahydropyrido(4,3-b)indolové části a jsou v souladu s nomenklaturou Chemical Abstracts. Jestliže jsou oba atomy vodíku na stejné straně roviny stanovené hexahydropyrido(4,3-b)indolovou částí, potom se označuje konfiguraci „cis“, jestliže ne, konfigurace se označuje „trans“.
N-oxidy sloučenin podle vynálezu zahrnují ty sloučeniny obecného vzorce I, kde je jeden nebo více atomů dusíku oxidováno na tak zvaný N-oxid.
Zvláštní skupina sloučenin jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde jsou jeden nebo dva atomy vodíku zbytků a-1 až a-5 nezávisle nahrazeny Ci^alkylem, C,^alkoxylem, hydroxyskupinou nebo Ci_ioalkylkarbonyloxyskupinou; a jeden nebo kde je to možné dva atomy vodíku ve zbytcích a-6 až a-14 jsou nezávisle nahrazeny C^alkylem.
Zajímavou skupinu tvoří ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R6 a R7 společně tvoří dvojmocný zbytek obecného vzorce -R6-R7-, zejména dvojmocný zbytek, vzorce a-1, a-5, a-6 nebo a-8, kde jeden z atomů vodíku může být nahrazen Ci_6alkylem, zejména methylem; a R5 znamená fenyl nebo C^alkyl a výhodně methyl.
Zvláštní skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde Alk znamená Ci_2alkandiyl.
-3CZ 287961 B6
Další zvláštní skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 znamená vodík, C^alkyl nebo fenyl substituovaný halogenem.
Konečně další zvláštní skupinou jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 znamená halogen nebo C^alkoxy, zejména methoxyskupinu; a R3 a R4 znamenají vodík.
Výhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde konfigurace mezi atomem vodíku na atomu uhlíku 4a a atomem vodíku na atomu uhlíku 9b hexahydropyrido(4,3-b)indolové části je definována jako trans.
Výhodnější sloučeniny obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, kde R1 znamená vodík, R2 znamená halogen a je umístěn v 8-poloze hexahydropyrido(4,3-b)indolové části, R3 a R4 jsou oba vodík; Alk je C]_2alkandiyl, R5 je fenyl nebo methyl; a R6 a R7 společně tvoří dvojmocný zbytek obecného vzorce -R6-R7-, zejména dvojmocný zbytek vzorce a-1, a-5, a-6 nebo a-8, kde jeden z atomů vodíku může být nahrazen methylem.
Nejvýhodnější sloučeniny obecného vzorce I jsou
3-[2-(8-fluor-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-pyrido(4,3-b)indol-2-yl)ethyl]-2-methyl-4Hpyrido( 1,2-a)pyrimidin-4-on;
6-[2-(8-fluor-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-pyrido(4,3-b)indol-2-yl)ethyl]-7-methyl-5Hthiazolo(3,2-a)pyrimidin-5-on; a
6-[2-(8-chlor-l,3,4,4a,5,9b-tetrahydro-2H-pyrido(4,3-b)indol-2-yl)ethyl]-7-methyl-5Hthiazolo(3,2-a)pyrimidin-5-on; jejich stereoizomemí formy a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli a dále jejich N-oxidy.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou obecně připravit N-alkylací meziproduktu obecného vzorce II s meziproduktem obecného vzorce III, kde W je vhodná odštěpující se skupina, jako například chlor, brom, methansulfonyloxyskupina nebo benzensulfonyloxyskupina. Reakce se může provádět v pro reakci inertním rozpouštědle, jako je například toluen, dichlormethan, methylisobutylketon nebo Ν,Ν-dimethylformamid v přítomnosti vhodné báze, jako je například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný nebo triethylamin, případně v přítomnosti jodidu draselného. Míchání může zvýšit rychlost reakce. Reakce se obvykle provádí při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou refluxu.
N-a!kylace ---------(0
Sloučeniny obecného vzorce I, kde atom uhlíku v Alk, kterým je připojen k atomu dusíku v poloze 2 hexahydropyrido(4,3-b)indolové části má alespoň jeden atom vodíku, přičemž uvedené sloučeniny jsou reprezentovány obecným vzorcem I-a a uvedený Alk je reprezentován Alk'H, se mohou připravit reduktivní N-alkylací meziproduktu obecného vzorce II s aldehydem nebo ketonem obecného vzorce IV, kde -Alk'=O část je odvozena od -Alk'H2 části nahrazením dvou geminálních atomů vodíku oxoskupinou a následnou reduktivní N-alkylací, jak je známo ze stavu techniky.
-4CZ 287961 B6
Uvedená reduktivní N-alkylace se může provést v rozpouštědle inertním pro reakci, jako je například dichlormethan, ethanol, toluen nebo jejich směsi a v přítomnosti redukčního činidla, jako je například borohydrid, například borohydrid sodný, kyanborohydrid sodný nebo triacetoxyborohydrid. Může být vhodné použít vodík jako redukční činidlo v kombinaci s vhodným katalyzátorem, jako je například palladium na aktivním uhlí nebo platina na aktivním uhlí. V případě, že se použije jako redukční činidlo vodík, může být výhodné přidat k reakční směsi dehydratační činidlo, jako je například terc.butoxid hlinitý. Za účelem ochrany některých funkčních skupin v reakčních složkách a v reakčních produktech před nežádoucí hydrogenací, může být výhodné přidat k reakční směsi vhodný katalyzátorový jed, jako například thiofen nebo směs chinolinu a síry. Za účelem zvýšení reakční rychlosti se může teplota zvýšit v rozsahu od teploty místnosti do teploty refluxu reakční směsi a případně se může zvýšit tlak plynného vodíku.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou dále připravit konverzí sloučenin obecného vzorce I do jiných podle známých transformačních reakcí.
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou převést na odpovídající N-oxidové formy za použití postupů známých ve stavu techniky pro konverzi trojmocného dusíku do formy N-oxidu. Uvedená N-oxidační reakce se může obvykle provést reakcí výchozí sloučeniny obecného vzorce I s vhodným organickým nebo anorganickým peroxidem. Vhodné anorganické peroxidy zahrnují například peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například peroxid sodný nebo peroxid draselný; vhodné organické peroxidy zahrnují peroxykyseliny, jako je například benzenkarboperoxová kyselina nebo halogensubstituovaná benzenkarboperoxová kyselina, například kyselina 3-chlorbenzenkarboperoxová kyselina, peroxoalkanové kyseliny, například kyselin peroctová, alkylhydroperoxidy, například terc.butylhydroperoxid. Vhodnými rozpouštědly jsou například voda, nižší alkanoly, například ethanol apod., uhlovodíky, například toluen, ketony, například 2-butanon, halogenované uhlovodíky, například dichlormethan a směsi takových rozpouštědel.
Meziprodukty obecného vzorce II se mohou obvykle připravit jak je uvedeno v následujících odstavcích. Některé meziprodukty obecného vzorce II jsou známé ve stavu techniky z J. Med. Chem. 22:677-683 (1979) a J. Med. Chem. 29:2093-2099 (1986).
Například, meziprodukty obecného vzorce II se mohou připravit hydrogenací meziproduktů obecného vzorce VI, kde R1 znamená vodík a P je vhodná ochranná skupina, například benzoyl a následným odstraněním ochranné skupiny P. Například, když P je benzyl, P se může odstranit katalytickou hydrogenací palladiem na uhlíku v rozpouštědle inertním pro reakci a v přítomnosti vodíku.
-5CZ 287961 B6
hydrogenace
odstranění P (ID (V-l)ciř (V-2) trans
Uvedenou hydrogenační reakcí se mohou získat meziprodukty obecného vzorce V-l, kde konfigurace mezi atomem vodíku na atomu uhlíku 4a a atomem vodíku na atomu uhlíku 9b hexahydropyrido(4,3-b)indolové části je definována jako cis, když se meziprodukty obecného vzorce VI podrobí známé katalytické hydrogenací, jako je například míchání v rozpouštědle které je inertní k reakci, např. methanolu nebo methanolickém amoniaku, v přítomnosti vhodného katalyzátoru, například Raneyova niklu nebo palladia na uhlí v přítomnosti vodíku. Ke zvýšení reakční rychlosti se může zvýšit teplota v rozsahu mezi teplotou místnosti a teplotou refluxu reakční směsi a případně tlak plynného vodíku se může zvýšit. Meziprodukty obecného vzorce V-2, kde konfigurace mezi atomem vodíku na atomu uhlíku 4a a atomem vodíku na atomu uhlíku 9b hexahydropyrido(4,3-b)indolové části je definována jako trans se mohou připravit zpracováním meziproduktů obecného vzorce VI vhodným reakčním činidlem, jako je například BH3-tetrahydrofuranový komplex v rozpouštědle, které je inertní k reakci, například v tetrahydrofuranu, jak je popsáno vJ. Med. Chem. 23:949-952 (1980); nebo NaBH4 v rozpouštědle, které je inertní k reakci, například 2-methoxyethyletheru.
Meziprodukty obecného vzorce V-a, definované jako meziprodukty obecného vzorce V, kde R1 znamená vodík, se mohou převést na meziprodukty obecného vzorce V-b, kde R1 má stejný význam jako R1 ale je jiný než vodík, tak, že se meziprodukty obecného vzorce V-a podrobí známým N-alkylačním metodám, jak je popsáno shora.
Řada meziproduktů a výchozích materiálů jsou známé sloučeniny, které se mohou připravit podle známých metodologií. Například meziprodukty obecného vzorce VI a jejich přípravy jsou popsány v J. Med. Chem. 9:436-438 (1966), J.C.S. (C) 1235 (1968), J. Org. Chem. 44:10631068 (1979) a J. Med. Chem. 23:635-643 (1980). Rovněž meziprodukty obecného vzorce III ajejich přípravy jsou popsány v EP-A-0 037 265, EP-A-0 070 053, EP-A-0 110 435, EP-A0 196 132 a EP-A-0 378 255.
Sloučeniny obecného vzorce I a některé meziprodukty podle vynálezu obsahují alespoň jeden asymetrický atom uhlíku. Čisté stereochemicky izomemí formy uvedených sloučenin a uvedených meziproduktů se mohou získat použitím známých postupů. Například diastereoizomery mohou být odděleny fyzikálními metodami, jako jsou selektivní krystalizační nebo chromatografické techniky, například protiproudná distribuce, kapalinová chromatografie a podobné metody. Enantiomery se mohou získat zracemických směsí nejprve převedením racemických směsí s vhodnými štěpícími činidly, například chirálními kyselinami na směsi diastereomemích solí nebo sloučenin; potom fyzikálním oddělením uvedených směsí diastereomemích solí
-6CZ 287961 B6 například selektivní krystalizaci nebo chromatografickými technikami, například kapalinovou chromatografií a podobnými způsoby, a konečně převedením uvedených diastereomemích solí nebo sloučenin na odpovídající enantiomery. Alternativní způsob oddělení enantiomemích forem sloučenin obecného vzorce I a meziproduktů zahrnuje kapalinovou chromatografií, zejména kapalinovou chromatografií za použití chirální stacionární fáze.
Čisté stereochemicky izomemí formy sloučenin obecného vzorce I se mohou získat z čistých izomemích forem vhodných meziproduktů a výchozích materiálů, stím, že se reakce provádí stereochemicky. Čisté a směsné, zejména racemické stereochemicky izomemí formy sloučenin obecného vzorce I jsou rovněž zahrnuty do rozsahu vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I projevují centrální dopaminovou antagonistickou účinnost s centrální serotoninovou antagonistickou účinností jak může být pozorováno v „apomorfinovém, tryptaminovém, norepinefrinovém (ATN) testu u krys“, popsaný ve farmakologickém příkladu C.l. Centrálně působící antagonisty dopaminu jsou potenciálními antipsychotickými léčivy, zejména když současně projevují antagonismu serotoninu. Navíc, většina ze sloučenin snižuje relevantní α-adrenergní antagonistickou účinnost v norepinefrinovém testu, při absenci hypotenzivní účinnosti.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují také zajímavou farmakologickou účinnost v „mCPP testu na krysách“, který je popsán ve WO 96/14320.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli, stereochemicky izomemí formy nebo N-oxidy jsou antagonisty neurotransmiterů dopaminu a serotoninu. Antagonizace uvedených neurotransmiterů bude potlačovat nebo zmírňovat symptomy spojené s fenoménem indukovaným uvolňováním, zejména přebytkem uvolňování těchto neurotransmiterů. Terapeutické indikace pro použití sloučenin podle vynálezu jsou zejména v oblasti CNS, zejména při psychotických poruchách, jako je schizofrénie, deprese, neurózy, psychózy, dipolámí poruchy, agresivní chování, úzkost, migréna apod. Dále, serotonin je silný broncho- a vasokonstriktor a tak přítomné antagonisty mohou být použity proti hypertenzi a vaskulámím poruchám. Dále, antagonisty serotoninu mohou být spojovány s řadou dalších vlastností, jako je například potlačení chuti a urychlení ztráty hmotnosti, což může být užitečné při boji s obezitou; a také zmírnění symptomů způsobených narkomanií u lidí snažících se přerušit pití nebo kouření. Sloučeniny podle vynálezu jsou také užitečná činidla pro potlačení autismu.
Předkládaný vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I, jak jsou definovány shora pro použití v medicíně.
S ohledem na užitečnost sloučenin podle vynálezu v léčbě a/nebo prevenci poruch spojených s uvolňováním, zejména přebytečným uvolňováním dopaminu a/nebo serotoninu, předkládaný vynález se také týká metody léčby teplokrevných živočichů kteří jsou postiženi takovými poruchami, zejména psychotickými poruchami, přičemž uvedená metoda zahrnuje systemické podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, jejího N-oxidu, nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli, které je účinné při léčbě chorob spojených s uvolňováním nebo přebytečným uvolňováním dopaminu a/nebo serotoninu, zejména psychotických poruch, jako je schizofrénie, deprese, neurózy, psychózy, dipolámí poruchy, agresivní chování, úzkost, migréna apod.
Pro účely podání mohou být sloučeniny podle vynálezu formulovány do různých farmaceutických forem. Při výrobě farmaceutických prostředků podle vynálezu se účinné množství sloučeniny antagonizující receptor dopaminu D4, která je ve formě adiční soli nebo ve formě volné báze, jakožto účinná složka, smíchá na dokonalou směs s farmaceuticky vhodným nosičem. Jako farmaceutických nosičů se může používat nejrůznějších látek, v závislosti na tom, jaký přípravek se má vyrobit nebo jak má být podáván. Farmaceutické prostředky mají účelně podobu jednotkových dávkovačích forem, které se přednostně hodí pro orální podání, perkutánní
-7CZ 287961 B6 nebo parenterální injekce. Tak například při přípravě prostředků, které mají podobu orálních dávkovačích forem, se může používat jakýchkoliv obvyklých farmaceutických médií, jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy apod., v případě orálních kapalných prostředků, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry, a roztoky; nebo pevných nosičů, jako jsou škroby, cukry, kaolin, mazadla, pojivá, dezintegrační činidla apod., v případě prášků, pilulí, kapslí a tablet. Vzhledem ke snadnosti podávání, tablety a kapsle představují nejvýhodnější orální dávkovou formu, ve které jsou pevné farmaceutické nosiče zřejmě zahrnuty. V parenterálních prostředcích se jako nosiče obvykle používá sterilní vody, přinejmenším z větší části, i když se mohou přidávat i jiné přísady, například pro usnadnění rozpouštění. V injekčních roztocích se jako nosiče používá roztoku soli nebo roztoku glukózy nebo směsi roztoku soli a roztoku glukózy. Injekční roztoky, obsahující sloučeninu obecného vzorce I, se také mohou připravovat za použití olejových nosičů za účelem dosažení prolongovaného účinku. Jako vhodné oleje pro tento účel je možno jmenovat například podzemnicový olej, sezamový olej, bavlníkový olej, kukuřičný olej, sojový olej, syntetické estery mastných kyselin s dlouhým řetězcem a glycerinem a směsi těchto nebo jiných olejů. Je také možné použít injekční suspenze a v tomto případě se používá vhodných kapalných nosičů a suspenzních činidel. V prostředcích, které se hodí pro perkutánní podání, je obvykle přítomno činidlo usnadňující penetraci a/nebo vhodné smáčedlo, popřípadě ve směsi s menšími množstvími jakýchkoliv vhodných přísad, které nevykazují žádný podstatnější škodlivý účinek na pokožku. Tyto přísady mohou usnadňovat podávání prostředku na pokožku a/nebo mohou usnadňovat přípravu těchto prostředků. Takové prostředky je možno podávat různými způsoby, například jako transdermální náplasti nebo masti. Pro přípravu vodných prostředků se obvykle lépe hodí adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami, poněvadž bývají lépe rozpustné ve vodě než odpovídající báze.
Shora uvedené farmaceutické prostředky se s výhodou vyrábějí v podobě jednotkových dávkovačích forem, poněvadž se tím usnadňuje dávkování a zajišťuje rovnoměrnost dávek. Pod pojmem jednotková dávkovači forma, jak se používá v tomto popisu a v nárocích, se rozumí fyzikálně oddělená jednotka, která se hodí pro účely dávkování, jakožto jednotková dávka, přičemž každá taková jednotka obsahuje předem určené množství vypočtené tak, aby se s ním dosáhlo požadovaného terapeutického účinku, ve spojení s farmaceutickým nosičem. Jako příklady takových jednotkových dávkových forem je možno uvést tablety (včetně rýhovaných a povlečených tablet), kapsle, pilule, prášky, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, čajové a polévkové lžíce apod. a jejich oddělené násobky.
Odborník v léčbě takových chorob může stanovit na základě výsledků uvedených shora účinnou terapeutickou denní dávku. Účinná terapeutická denní dávka bude od přibližně 0,001 mg/kg do přibližně 1 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji od přibližně 0,01 mg/kg do přibližně 0,2 mg/kg tělesné hmotnosti.
Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Zde dále „THF“ znamená tetrahydrofuran, „DIPE“ znamená diisopropylether, „DCM“ znamená dichlormethan, „DMF“ znamená Ν,Ν-dimethylformamid a „ACN“ znamená acetonitril.
A. Příprava meziproduktů
Příklad A. 1
Směs ethyl l,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido(4,3-b)indol-2-karboxylátu (49,2 g), připraven jak je popsáno vJ. Med. Chem. 23:635-643 (1980) VNH3/CH3OH (400 ml) se hydrogenuje
-8CZ 287961 B6
Raneyovým niklem (5 g) jako katalyzátorem. Směs se ochladí a katalyzátor se odfiltruje. Filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v bezvodém diethyletheru (600 ml) a směsí se nechá bublat plynný HC1 po dobu 30 minut. Vzniklá sraženina se odfiltruje, rozpustí se ve vodě (200 ml) a extrahuje se diethyletherem (100 ml). Organická vrstva se oddělí, suší se, filtruje se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se nechá ztuhnout v DIPE (150 ml), ochladí se na 0 °C, filtruje se a suší a získá se
34.3 g (70%) (±)-ethyl cZs-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-pyrido(4,3-b)indol-2-karboxylátu (meziprodukt 1).
Příklad A.2
Směs meziproduktu 1 (22,46 g), kyseliny benzoové (11,8 g) a thiofenu (4 %, 2 ml) v methanolu (440 ml) se hydrogenuje palladiem na uhlí (10%, 3 g) jako katalyzátorem. Po absorpci vodíku (1 ekvivalent) se katalyzátor odfiltruje. Filtrát se odpaří a získá se 30 g (99 %) (±)-ethyl cisl,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-(fenylmethyl)-2H-pyrido(4,3-b)indol-2-karboxylátu (meziprodukt 2). Podobným způsobem se připraví (±)-ethyl cís-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-(fenylmethyl)-2H-pyrido(4,3-b)indol-2-karboxylát (meziprodukt 3) a (±)-ethyl c/s-l,3,4,4a,5,9bhexahydro-5-(fenylmethyl)-2H-pyrido(4,3-b)-indol-2-karboxylát (meziprodukt 4).
Příklad A.3
Směs meziproduktu 4 (30,2 g) a hydroxidu draselného (50 g) v 2-propanolu (300 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 4 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří. Ke zbytku se přidá voda a organické rozpouštědlo se odstraní azeotropickou destilací. Vodný zbytek se ochladí a extrahuje se DCM (2 x 200 ml). Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se promyje petroletherem (100 ml), filtruje se a suší a získá se 15,5 g (65 %) (±)-czs2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-(fenylmethyl)-l H-pyrido(4,3-b)indolu (meziprodukt 5).
Podobným způsobem se získá (±) cís-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-(2-fenylethyl)-lH-pyrido(4,3-b)indol (meziprodukt 6) a (±)-czs-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-methyl-lH-pyrido(4,3b)indol (meziprodukt 7).
Příklad A.4
Směs monohydrochloridu 2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-2-(fenylmethyl)-lH-pyrido(4,3-b)indolu (39,5 g), připravena jak je popsáno vJ. Org. Chem. 44:1063-1068 (1979) v 2methoxyethyletheru (250 ml) se míchá a chladí v ledové lázni pod proudem N2. Potom se přidá v 8 dávkách borohydrid sodný (11,7 g). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a potom se ochladí na 5 °C. Po kapkách se přidá ledová voda (500 ml). Vznikne sraženina. Směs se míchá 2 hodiny. Sraženina se odfiltruje. Přidá se 1,4-dioxan (350 ml) a směs se míchá. Potom se pomalu přidá HC1 (200 ml, 12N) a směs se zahřívá pod zpětným chladičem. Směs se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 1 hodinu a potom se ochladí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se míchá ve vodě (300 ml) a směs se alkalizuje vodným roztokem NaOH. Směs se míchá 1 hodinu. Směs se extrahuje DCM (2 x 200 ml). Spojené extrakty se suší, filtrují a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v DIPE (300 ml), potom se filtruje a filtrát se odpaří a získá se
11.3 g (32%) (±)-/raw5-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-8-methoxy-2-(fenylmethyl)-lH-pyrido(4,3b)indolu (meziprodukt 8).
Podobným způsobem se získá (±)-/raMs-8-chlor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-(fenylmethyl)lH-pyrido(4,3-b)indol (meziprodukt 9).
-9CZ 287961 B6
Příklad A.5
Směs meziproduktu 8 (11,3 g) v methanolu (250 ml) se hydrogenuje palladiem na uhlí (10%, 2 g) jako katalyzátorem. Po absorpci vodíku (1 ekvivalent) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se nechá ztuhnout v DIPE (30 ml). Sraženina se odfiltruje a suší se a získá se 6,1 g (78 %) (±)-/raws-8-chlor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-8-methoxy-lH-pyrido(4,3-b)indolu (meziprodukt 10).
Příklad A.6
Uhličitan sodný (20,1 g) se přidá k roztoku meziproduktu 9 (45 g) v DCM (500 ml). Potom se přidá po kapkách a při teplotě 5 °C ethylchlorformiát (20,6 g). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 5 °C a potom 24 hodin při teplotě místnosti. Potom se přidá další uhličitan sodný (20,1 g). Po kapkách se přidá další ethylchlorformiát (20,6 g) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se suspenduje v petroletheru (200 ml), dekantuje se a zbytek se rozpustí v ACN (100 ml). Sloučenina se vykrystaluje. Směs se ochladí na teplotu 0 °C. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 26,5 g (50 %) (±)diethyl /rízns-8-chlor-3,4,4a,9b-tetrahydro-2H-pyrido(4,3-b)indolu-2,5( 1 H)dikarboxylátu (meziprodukt 11).
Příklad A.7
Použije se stejný reakční postup jak je uvedeno v příkladu A3, meziprodukt 11 se hydrolyzuje na (±)-/raws-8-chlor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-l H-pyrido(4,3-b)indol (meziprodukt 12).
Příklad A.8
Komplex boran-THF (1:1) (400 ml) se převede do 4 hrdlé nádoby injekční stříkačkou (pod proudem N2). Tento roztok se ochladí na 0 °C. Potom se přidá během 1 hodiny při teplotě 0 až 5 °C roztok 2,3,4,5-tetrahydro-2-(fenylmethyl)-lH-pyrido(4,3-b)indolu, připraveného podle postupu popsaném v J. Méd. Chem. 9:436-438 (1966) v THF (400 ml). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 4 hodiny a potom se ochladí na teplotu místnosti. Přidá se 6N HC1 (300 ml). Organické rozpouštědlo se odstraní odpařením. Ke zbytku se přidá dioxan (400 ml) a směs se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 1 hodinu a rozpouštědlo se odpaří. Ke zbytku se přidá voda (300 ml) a směs se alkalizuje zředěným roztokem NaOH. Směs se extrahuje DCM. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CHCI3/CH3OH 95/5). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek (20 g) se krystaluje z DIPE (100 ml). Krystaly se odfiltrují a získá se 7,5 g (14 %) (±) Zrans-l,3,4,4a,5,9bhexahydro-2-(fenylmethyl)-2H-pyrido(4,3-b)indolu (meziprodukt 13).
Příklad A.9
Za použití stejného reakčního postupu jak je popsáno v příkladu A.5 se meziprodukt 13 převede na (±) Zra«s-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido(4,3-b)indol (meziprodukt 14).
-10CZ 287961 B6
B. Příprava finálních sloučenin
Příklad Β. 1
Směs 3-(2-chlorethyl)-2-methyl-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidin—4-onu (2,45 g) popsaná vEP0 196 132, meziproduktu 5 (2,7 g), uhličitanu sodného (3,3 g) a jodidu draselného (0,1 g) v methylisobutylketonu (250 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 18 hodin. Reakční směs se ochladí, filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu (eluent: CHCI3/CH3OH 90/10). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystaluje z ACN (25 ml). Krystaly se odfiltrují a suší a získá se 2,3 g (50 %) (ij-czs3-[2-[l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-(fenylmethyl)-2H-pyrido(4,3-b)indol-2-yl]ethyl]-2-methyl4H-pyrido(l,2-a)pyrimidin-4-onu (sloučenina 9, teplota tání 145,1 °C).
Příklad B.2
Směs 6-(2-chlorethyl)-7-methyl-5H-thiazolo(3,2-a)pyrimidin-5-onu (3,4 g), připraven jak je popsáno v EP-A-0 070 053, meziproduktu 14 (2,6 g), uhličitanu sodného (4,8 g) a jodidu draselného (0,1 g) v methylisobutylketonu (70 ml) se míchá 18 hodin při teplotě 90 °C. Rozpouštědlo se odpaří. Přidá se voda a směs se extrahuje DCM. Oddělená organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu (eluent: CHCI3/CH3OH 95/5). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se zpracuje ACN (15 ml). Pevná látka se odfiltruje, suší a získá se 1,5 g (28 %) (±)-írans-6-[2(1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-2H-pyrido(4,3-b)indol-2-y l)ethyl]-7-methy 1-5 H-thiazolo(3,2-a)pyrimidin-5-onu (sloučenina 11, teplota tání 152,5 °C).
Příklad B.3
Za použití stejného reakčního postupu jak je popsáno v příkladu B.l, reaguje 6-(2-chlorethyl)7-methyl-5H-thiazolo(3,2-a)pyrimidin-5-on (3,4 g), připravený jak je popsáno v EP-A0 070 053 s (±)-/rans-8-fluor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido(4,3-b)indolem, připravený jak je popsáno vJ. Med. Chem. 22:677- (1979), za vzniku (±)-/rans-6-[2-(8-fluorl,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-pyrido(4,3-b)indol-2-yl)ethyl]-7-methyl-5H-thiazolo(3,2-a)pyrimidin-5-onu (sloučenina 15, teplota tání 140,9 °C).
Příklad B.4
Směs monohydrobromidu 6-(2-bromethyl)-2,3-dihydro-7-methyl-5H-thiazolo(3,2-a)pyrimidin-5-onu (3,6 g), připraveném jak je popsáno v EP-0 110 435, (±)-/ra«5-8-fluor-5-(4fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido(4,3-b)indolu (2,9 g) popsaném v J. Med. Chem. 29: 2093- (1986) a uhličitanu sodného (3,2 g) v DMF (70 ml) se míchá 18 hodin při teplotě 90 °C. Ochlazená reakční směs se vlije do vody (400 ml) a vzniklá sraženina se filtruje a rozpustí v DCM (200 ml). Organický roztok se promyje vodou (50 ml), suší se a filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se nechá ztuhnout v DIPE (50 ml), odfiltruje se a rozpustí se v methanolu (300 ml). Roztok se zpracuje 30 minut aktivním uhlím. Směs se odfiltruje přes dikalit a filtrát se odpaří. Zbytek se promyje methanolem (20 ml). Sraženina se odfiltruje, suší a čistí se sloupcovou chromatografii na silikagelu (eluent: CH2CI2/CH3OH 98/2). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se promyje methanolem (5 ml), suší a získá se 1,5 g (31 %) (±)/raws-6-[2-(8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-pyrido(4,3-b)indol-2-yl)ethyl]-2,3-dihydro-7-methyl-5H-thiazolo(3,2-a)pyrimidin-5-onu (sloučenina 22, teplota tání 110°C).
-11CZ 287961 B6
Tabulky 1 a 2 uvádějí sloučeniny, které byly připraveny podle některého ze shora uvedených příkladů.
Tabulka 1
| Sl. č. | Př. č. | R2 | R1 | H H | -Ró_R7_ | Fyzikální data (t.t. ve°C) |
| 1 | B.2 | H | H | cis | -S-CH=CH- | t.t. 165,4 °C |
| 2 | B.4 | H | H | cis | -S-CH=C(CH3)- | t.t. 149,6 °C |
| 3 | B.2 | H | H | cis | -CH=CH-CHs=CH- | t.t. 109,6 °C |
| 4 | B.2 | H | -ch3 | cis | -S-CH=CH- | HCI.2(H2O)/ t.t. 167,4 °C |
| 5 | B.l | H | -ch3 | cis | -CH=CH-CH=CH- | .3HC1.3/2H2O t.t. 194 °C |
| 6 | B.4 | H | -ch3 | cis | -(CH^- | .2HCI.l/2(HaO) t.t. 210,4’C |
| 7 | B.l | H | -ch2c6h5 | cis | -S-CH=CH- | t.t. 132,8 °C |
| 8 | B.l | H | -ch2c6h5 | cis | -s-ch2-ch2- | 1/2(H2O) t.t. 126,1 eC |
| 9 | B.l | H | -ch2c6h5 | cis | -CHsCH-ClfeCH- | t.t. 145,1 °C |
| 10 | B.l | H | -(CH2)2C6H5 | cis | -CH=CH-CH=CH- | t.t 108 °C |
| 11 | B.2 | H | H | trans | -S-CH=CH- | t.t 152,5 °C |
| 12 | B.4 | H | H | trans | -S-OI=C(CH3)- | t.t. 215,7 *C |
| 13 | B.4 | H | H | trans | -S-CH2-CH2- | t.t. 99,1 °C |
| 14 | B.2 | H | H | trans | -CH=CH-CH=O<- | t.t. 172,8 eC |
| 15 | B.3 | F | H | trans | -S-CH=CH- | t.t. 140,9 eC |
| 16 | B.l | F | H | trans | -S-CH=C(CH3)- | t.t. 83.2°C |
| 17 | B.2 | F | H | trans | -CH=CH-Oi=CH- | t.t. 193,7 °C |
| 18 | B.1 | F | H | trans | -(CH2)4- | t.t. 203,5 “C |
| 19 | B.2 | H | -ch3 | trans | -S-Oi=CH- | (E)-butendioát t.t. 205,0 °C |
-12CZ 287961 B6
Tabulka 1 - pokračování
| Sl. č. | Př. č. | R2 | Rl | H H | -R6-R7- | Fyzikální data (t. tve*C) |
| 20 | B.2 | H | -CH3 | trans | -CH=CH-CH=CH- | ,2HC1.H2O t.t. 240 °C |
| 21 | B.2 | H | -CH3 | trans | -(CH2)4- | •2HC1 t.t. >260eC |
| 22 | B.2 | F | -O~F | trans | -S-CH=CH- | t.t. 197,2 °C |
| 23 | B.3 | F | -O | trans | -S-CH2-CH2- | t.t. U0°C |
| 24 | B.4 | F | ~O~F | trans | -S-CH=C(CH3)- | t.t. 184,7 °C |
| 25 | B.2 | F | “Of | trans | -(CH2)4- | t.t. 145,5 °C |
| 26 | B.l | Cl | H | trans | -S-CH=CH- | t.t. 224,9 °C |
| 27 | B.l | Cl | H | trans | -S-CH=C(CH3)- | t.t. 201,3 °C |
| 28 | B.l | Cl | H | trans | -CH=CH-CH=CH- | t.t. 192,6 ”C |
| 29 | B.l | -OCH3 | H | trans | -S-CH=CH- | t.t. 201,4 eC |
| 30 | B.l | -OCH3 | H | trans | -CH=CH-CH=CH- | t.t. 166,8 eC |
Tabulka 2
(trans)
| Sl. č. | Př č. | R2 | Rl | R5 | R6 | RT | Fyzikální data (t.t.ve’C) |
| 31 | B.l | F | H | -CH3 | -NHCH2C6H5 | -CH3 | tt96,«’C |
| 32 | B.2 | F | -0 | -CH3 | -NHCH2C6H5 | -CH3 | t.t. 217,2 eC |
| 33 | B.2 | H | -ch3 | -CeHs | -CH=CH-CH=CH-* | ,2HCI.H20t.t 198,2’C |
* · Rť a R7 společně tvoří dvojmocný zbytek vzorce -Re-R7-13CZ 287961 B6
C. Farmakologický příklad
Příklad C.l: „apomorfinový, tryptaminový, norepinefrinový test u krys“
Centrální dopaminová antagonistická a serotoninová účinnost sloučenin podle vynálezu je prokázána experimentálními daty získanými ve spojeném apomorfinovém (APO), tryptaminovém (TRY) a norepinefrinovém (NOR) testu u krys. Uvedený spojený apomorfinový, tryptaminový a norepinefrinový test je popsán v Arch. Int. Pharmacodynam., 227, 238-253 (1977) a udává empirické hodnocení relativní specifičnosti se kterou mohou léčiva působit na 10 zvláštní neurotransmiterové systémy centrálně (CNS) a rovněž periferně. Při tomto testu se krysy pozorují na účinky nebo odezvy indikující periferní a centrální účinnost. Centrální dopaminový antagonismus se vypočítá stimulováním krys, subkutánně předem ošetřených různými dávkami testované sloučeniny, s apomorfinem, který je agonist dopaminu. Dále, serotoninový antagonismus se vypočítá stimulováním stejných krys, předem subkutánně ošetřených různými dávkami 15 testované sloučeniny, tryptaminem, který je agonist v serotonin 5HT2-receptorech. V tomto testu může být stanoven jak centrální, tak periferní serotoninový antagonismus. Centrálně působící antagonisty serotoninu jsou potenciálními antipsychotickými léčivy, zejména když současně projevují antagonismus dopaminu v první části tohoto testu. Konečně, α-adrenergní antagonistická účinnost testovaných sloučenin se vypočítává stimulací stejných krys, předem 20 ošetřených různými dávkami testované sloučeniny, norepinefrinem, který je a-adrenergní agonist.
Experimentální data jsou shrnuta v tabulce 3 a jsou vyjádřena jako hodnoty ED50 v mg/kg tělesné hmotnosti, což je dávka, při které testované sloučeniny chrání 50 % testovaných zvířat od 25 příslušné odezvy vyvolané shora uvedenými stimulujícími substancemi. Sloupec APO uvádí výsledky stimulování apomorfinem, indikující centrální dopaminovou antagonistickou účinnost. Sloupec TRY křeče a TRY hyperémie uvádí výsledky stimulování tryptaminem, indikující centrální a periferní serotoninovou antagonistickou účinnost. Sloupec NOR uvádí výsledky stimulované norepinefrinem, indikující α-adrenergní antagonistickou účinnost. Příznivé farma30 kologické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I spočívají v jejich silné centrální dopaminové (sloupec APO) a serotoninové (sloupec TRY křeče) antagonistické účinnosti.
Tabulka 3
| Sloučenina číslo | Kombinovaný test u krys, ED50 v mg/kg | |||
| APO | TRY konvulze | TRY hyperémie | NOR | |
| 11 | 0,31 | 0,31 | <0,04 | >10 |
| 12 | 1,25 | 1,25 | 0,02 | >10 |
| 13 | 2,5 | 5 | <0,04 | >10 |
| 14 | 0,31 | 1,25 | <0,16 | >10 |
| 15 | 0,31 | 0,31 | <0,0025 | >10 |
| 16 | 0,25 | 0,45 | 0,015 | >10 |
| 17 | 0,08 | 0,5 | <0,04 | >10 |
| 18 | 0,31 | 2 | 0,02 | >10 |
| 19 | 8 | 1,25 | 0,31 | 5 |
| 20 | 1,25 | 1,25 | <0,63 | 5 |
| 22 | 1,25 | 1,25 | 0,08 | 0,5 |
| 23 | 0,12 | 0,08 | <0,01 | 0,03 |
| 24 | 5 | 1,25 | <0,04 | 0,31 |
| 25 | 0,31 | 0,12 | 0,02 | 0,08 |
| 26 | 0,03 | 0,02 | 0,005 | >10 |
-14CZ 287961 B6
Tabulka 3 - pokračování
| Sloučenina číslo | Kombinovaný test u krys, ED50 v mg/kg | |||
| APO | TRY konvulze | TRY hyperémie | NOR | |
| 27 | 0,31 | 0,31 | 0,005 | >10 |
| 28 | 0,08 | 0,12 | 0,005 | >10 |
| 29 | 5 | 5 | 0,02 | >10 |
| 30 | >10 | 2 | <0,16 | >10 |
| 31 | 1,25 | >10 | <0,16 | >10 |
D. Příklady prostředků
Pod pojmem „účinná složka“ se v těchto příkladech rozumí sloučenina obecného vzorce I, její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou nebo stereochemicky izomemí forma.
Příklad D. 1: Kapsle g účinné složky, 6 g natriumlaurylsulfátu, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidního oxidu křemičitého a 1,2 g stearátu hořečnatého se spolu intenzivně promíchá. Výslednou směsí se naplní 1000 vhodných kapslí z tvrzené želatiny, z nichž každá obsahuje 20 mg účinné složky.
Příklad D.2: Povlečené tablety
Příprava jádra tablety
Směs 100 g účinné složky, 570 g laktózy a 200 g škrobu se spolu dobře promísí a potom se zvlhčí roztokem 5g natriumdodecylsulfátu a lOg polyvinylpyrrolidonu v 200 ml vody. Navlhčená prášková směs se proseje, vysuší se a znovu se proseje. Potom se přidá 100 g mikrokrystalické celulózy a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje. Výsledná směs se dobře promísí a lisováním se zpracuje na tablety. Získá se 10 000 tablet, z nichž každá obsahuje 10 mg účinné složky.
Povlékání
K roztoku 10 g methylcelulózy v 75 ml denaturovaného alkoholu se přidá roztok 5g ethylcelulózy ve 150 ml dichlormethanu. Potom se přidá 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml 1,2,3propantriolu. Roztaví se 10 g polyethylenglykolu a tavenina se rozpustí v 75 ml dichlormethanu. Druhý roztok se přidá k prvnímu a potom se ke směsi přidá 2,5 g oktadekanoátu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované barvivové suspenze a výsledná směs se homogenizuje. Jádra tablet se v povlékacím zařízení povlečou vzniklou směsí.
Příklad D.3: Orální roztok g methyl 4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl 4-hydroxybenzoátu se rozpustí ve 4 1 vroucí přečištěné vody. Ve 3 1 tohoto roztoku se rozpustí nejprve 10 g 2,3-dihydroxybutandiové kyseliny a potom 20 g účinné složky. Vzniklý roztok se smíchá se zbývající částí prvního roztoku a ke směsi se přidá 12 1 1,2,3-propantriolu a 3 1 70% roztoku sorbitolu. V 0,5 1 vody se rozpustí 40 g sodné soli sacharinu a k roztoku se přidají 2 ml malinové a 2 ml rybízové esence. Výsledný roztok se smíchá s prvním roztokem a přidá se voda do objemu 20 litrů. Získá se orální roztok, obsahující 5 mg účinné látky v čajové lžičce (5 ml). Výsledný roztok se naplní do vhodných nádob.
-15CZ 287961 B6
Příklad D.4: Injekční roztok
1,8 g methyl 4-hydroxybenzoátu a 0,2 g propyl 4-hydroxybenzoátu se rozpustí vaši 0,51 vroucí vody pro injekce. Po ochlazení asi na 50 °C se za míchání přidají 4 g kyseliny mléčné, 0,05 g propylenglykolu a 4 g účinné složky. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a přidá se k němu voda pro injekce do objemu 1 litru. Získá se roztok, obsahující 4 mg účinné látky v 1 ml. Roztok se sterilizuje filtrací a naplní se do sterilních zásobníků.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Hexahydropyrido(4,3-b)indolový derivát obecného vzorce I jeho N-oxid, farmaceuticky přijatelná adiční sůl nebo jeho stereochemicky izomemí forma, kdeAlk je Ci_6alkandiyl;R1 je vodík, C^alkyl, aryl nebo arylCi-ealkyl;R2 je vodík, halogen, hydroxyskupina nebo Ci_6alkoxyskupina;R3 a R4 jsou vodíky;R5 je vodík, Ci_6alkyl, fenyl nebo fenylCi_6alkyl;R6 je NH(Ci-éalkylfenyl);R7 je vodík nebo Ci_6alkyl; neboR6 a R7 mohou společně tvořit dvoj mocný zbytek obecného vzorce -R6-R7-, který znamená
-CH2-CH2-CH2- (a-1), -CH2-CH2-CH2-CH2- (a-2), -ch=ch-ch2- (a-3), -CHr-CH=CH- (a-4), -CH=CH-CH=CH- (a-5), -S-CH2-CH2- (a-6), -s-ch2-ch2-ch2- (a-7), -S-CH=CH- (a-8), -nh-ch2-ch2- (a-9), -NH-CH2-CH2-CH2- (a-10), -NH-CH=CH- (a-11), -16CZ 287961 B6-NH-CH=N-S-CH=N-CH=CH-O(a-12), (a-13) nebo (a-14);kde jeden atom vodíku ve skupině a-8 může být nahrazen Ci_6alkylskupinou; a arylem je fenyl nebo fenyl substituovaný halogenem. - 2. Hexahydropyrido(4,3-b)indolový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde konfigurace mezi atomem vodíku na atomu uhlíku 4a a atomem vodíku na atomu uhlíku 9b hexahydropyrido(4,3-b)indolové části je trans.
- 3. Hexahydropyrido(4,3-b)indolový derivát obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde R6 a R7 společně tvoří dvojmocný zbytek vzorce a-1, a-5, a-6; nebo a-8, kde jeden z atomů vodíku může být nahrazen Cj-^alkylem, a R5 znamená fenyl nebo Ci_6alkyl.
- 4. Hexahydropyrido(4,3-b)indolový derivát obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde R1 znamená vodík, R2 znamená halogen, R3 a R4 jsou oba vodíky; Alk je C^alkandiyl, R5 je fenyl nebo C^alkyl; a R6 a R7 společně tvoří dvojmocný zbytek obecného vzorce a-1, a-5, a-6; nebo a-8, kde jeden z atomů vodíku může být nahrazen Ci^alkylem.
- 5. Hexahydropyrido(4,3-b)indolový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je3-[2-(8-fluor-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-pyrido(4,3-b)indol-2-yl)ethyl]-2-methyl-4Hpyrido(l,2-a)pyrimidin—4-on; nebo
- 6-[2-(8-fluor-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-pyrido(4,3-b)indol-2-yl)ethyl]-7-methyl-5Hthiazolo(3,2-a)pyrimidin-5-on; nebo6-[2-(8-chlor-l,3,4,4a,5,9b-tetrahydro-2H-pyrido(4,3-b)indol-2-yl)ethyl]-7-methyl-5Hthiazolo(3,2-a)pyrimidin-5-on;jejich stereoizomemí formy a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli nebo N-oxidy.6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a jako aktivní složku terapeuticky účinné množství hexahydropyrido(4,3-b)indolového derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5.
- 7. Hexahydropyrido(4,3-b)indolový derivát obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro použití jako léčivo.
- 8. Způsob přípravy hexahydropyrido(4,3-b)indolového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se t í m , že zahrnujea) N-alkylaci meziproduktu obecného vzorce II kde R1, R2, R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 1,-17CZ 287961 B6 (III), meziproduktem obecného vzorce III kde R5, R6, R7 a Alk mají význam uvedený v nároku 1 a W představuje vhodnou odštěpující se skupinu, v rozpouštědle, které je inertní při reakci a za přítomnosti vhodné báze; nebob) reduktivní N-alkylaci meziproduktu obecného vzorce II, kde R1, R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam, aldehydem nebo ketonem obecného vzorce IV (IV) kde Alk'=O je odvozen od Alk nahrazením dvou geminálních atomů vodíku oxoskupinou a uvedené Alk a R5, R6 a R7 mají význam uvedený v nároku 1, za vzniku sloučenin obecného vzorce I-a kde Alk'H má stejný význam jako Alk, ale kde atom uhlíku Alk, kterým je připojen k atomu dusíku v poloze 2 hexahydropyrido(4,3-b)indolové části má alespoň jeden atom vodíku, a R1 až R7 mají výše uvedený význam;nebo, je-li to žádoucí, vzájemně se přemění sloučeniny obecného vzorce I ve stavu techniky známými reakcemi a dále, je-li to žádoucí, přemění se sloučeniny obecného vzorce I na adiční soli s kyselinami působením kyseliny nebo na adiční soli s bázemi působením báze nebo se naopak přemění adiční soli s kyselinami na volné báze působením alkálie nebo se přemění adiční soli s bázemi na volné kyseliny působením kyseliny a, je-li to žádoucí, připraví se N-oxidy a/nebo stereochemicky izomemí formy těchto sloučenin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96201450 | 1996-05-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ377498A3 CZ377498A3 (cs) | 1999-02-17 |
| CZ287961B6 true CZ287961B6 (cs) | 2001-03-14 |
Family
ID=8224021
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19983774A CZ287961B6 (cs) | 1996-05-23 | 1997-05-15 | Hexahydropyrido(4,3-b)indolový derivát, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek na jeho bázi |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6057325A (cs) |
| EP (1) | EP0902684B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000510860A (cs) |
| CN (1) | CN1149996C (cs) |
| AT (1) | ATE236636T1 (cs) |
| AU (1) | AU714113B2 (cs) |
| CA (1) | CA2254755C (cs) |
| CY (1) | CY2381B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ287961B6 (cs) |
| DE (1) | DE69720715T2 (cs) |
| DK (1) | DK0902684T3 (cs) |
| ES (1) | ES2196332T3 (cs) |
| IL (1) | IL127177A (cs) |
| MY (1) | MY125562A (cs) |
| NO (1) | NO311724B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ332310A (cs) |
| PL (1) | PL187345B1 (cs) |
| PT (1) | PT902684E (cs) |
| SI (1) | SI0902684T1 (cs) |
| TW (1) | TW470745B (cs) |
| WO (1) | WO1997044040A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA974470B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1136493A1 (en) * | 2000-03-23 | 2001-09-26 | Sanofi-Synthelabo | 2-(Thienopyridinyl)pyrimidone, 2-(furopyridinyl)pyrimidone 2-(isoquinolinyl)pyrimidone, 2-(pyridoindolyl)pyrimidone and 2-(benzofuropyridinyl)pyrimidone derivatives |
| WO2003014118A1 (en) * | 2001-08-08 | 2003-02-20 | Pharmacia & Upjohn Company | THERAPEUTIC 1H-PYRIDO[4,3-b]INDOLES |
| JP4486505B2 (ja) * | 2002-12-19 | 2010-06-23 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | セロトニン・レセプタ作用薬および拮抗薬としての置換トリ環式ガンマ−カルボリン化合物 |
| EP1944306A1 (en) * | 2003-09-17 | 2008-07-16 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Fused heterocyclic compounds as serotonin receptor modulators |
| CA2782783C (en) * | 2003-09-17 | 2018-03-27 | Janssen Pharmaceutical, N.V. | Fused heterocyclic compounds |
| PL1668014T3 (pl) * | 2003-09-17 | 2009-06-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Skondensowane związki heterocykliczne jako modulatory receptora serotoninowego |
| KR101168611B1 (ko) | 2003-09-17 | 2012-08-03 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 세로토닌 수용체 조절자로서의 융합된 헤테로사이클릭 화합물 |
| RU2338537C2 (ru) * | 2006-01-25 | 2008-11-20 | Сергей Олегович Бачурин | СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ШИЗОФРЕНИИ НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b)ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ |
| KR20100054812A (ko) * | 2007-08-01 | 2010-05-25 | 메디베이션 뉴롤로지 인코퍼레이티드 | 항정신병제 조합 치료제를 사용하여 정신분열증을 치료하기 위한 방법 및 조성물 |
| US8569287B2 (en) | 2008-10-31 | 2013-10-29 | Medivation Technologies, Inc. | Azepino[4,5-B]indoles and methods of use |
| AR073923A1 (es) * | 2008-10-31 | 2010-12-09 | Medivation Technologies Inc | Pirido( 4,3-b) indoles que contienen restos rigidos |
| EP2675459A4 (en) | 2011-02-18 | 2014-08-06 | Medivation Technologies Inc | COMPOUNDS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF DIABETES |
| US20150315188A1 (en) * | 2012-08-22 | 2015-11-05 | Medivation Technologies, Inc. | Compounds and methods for treatment of hypertension |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR205452A1 (es) * | 1973-12-06 | 1976-05-07 | Endo Lab | Metodo para preparar nuevos trans-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahidro-5-fenil-1h-pirido(4,3-b) indoles |
| US4337250A (en) * | 1979-07-30 | 1982-06-29 | Pfizer Inc. | Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents |
-
1997
- 1997-05-01 TW TW086105765A patent/TW470745B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-05-15 CZ CZ19983774A patent/CZ287961B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-15 DE DE69720715T patent/DE69720715T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-15 SI SI9730542T patent/SI0902684T1/xx unknown
- 1997-05-15 NZ NZ332310A patent/NZ332310A/xx unknown
- 1997-05-15 AT AT97924014T patent/ATE236636T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-05-15 CA CA002254755A patent/CA2254755C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-15 US US09/180,366 patent/US6057325A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-15 PL PL97330079A patent/PL187345B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-05-15 WO PCT/EP1997/002710 patent/WO1997044040A1/en not_active Ceased
- 1997-05-15 ES ES97924014T patent/ES2196332T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-15 EP EP97924014A patent/EP0902684B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-15 PT PT97924014T patent/PT902684E/pt unknown
- 1997-05-15 IL IL12717797A patent/IL127177A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-15 DK DK97924014T patent/DK0902684T3/da active
- 1997-05-15 JP JP09541588A patent/JP2000510860A/ja not_active Ceased
- 1997-05-15 AU AU29616/97A patent/AU714113B2/en not_active Ceased
- 1997-05-15 CN CNB971948739A patent/CN1149996C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-22 ZA ZA974470A patent/ZA974470B/xx unknown
- 1997-05-22 MY MYPI97002245A patent/MY125562A/en unknown
-
1998
- 1998-11-19 NO NO19985389A patent/NO311724B1/no unknown
-
2003
- 2003-11-04 CY CY0300075A patent/CY2381B1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1997044040A1 (en) | 1997-11-27 |
| CY2381B1 (en) | 2004-06-04 |
| EP0902684B1 (en) | 2003-04-09 |
| NO985389D0 (no) | 1998-11-19 |
| CN1149996C (zh) | 2004-05-19 |
| NO311724B1 (no) | 2002-01-14 |
| DK0902684T3 (da) | 2004-03-29 |
| TW470745B (en) | 2002-01-01 |
| MY125562A (en) | 2006-08-30 |
| IL127177A0 (en) | 1999-09-22 |
| CN1219875A (zh) | 1999-06-16 |
| PL187345B1 (pl) | 2004-06-30 |
| DE69720715D1 (en) | 2003-05-15 |
| PL330079A1 (en) | 1999-04-26 |
| PT902684E (pt) | 2003-08-29 |
| NO985389L (no) | 1999-01-20 |
| ATE236636T1 (de) | 2003-04-15 |
| JP2000510860A (ja) | 2000-08-22 |
| CA2254755C (en) | 2007-01-16 |
| AU714113B2 (en) | 1999-12-16 |
| CZ377498A3 (cs) | 1999-02-17 |
| US6057325A (en) | 2000-05-02 |
| CA2254755A1 (en) | 1997-11-27 |
| AU2961697A (en) | 1997-12-09 |
| SI0902684T1 (en) | 2003-10-31 |
| DE69720715T2 (de) | 2004-03-11 |
| EP0902684A1 (en) | 1999-03-24 |
| ZA974470B (en) | 1998-11-23 |
| IL127177A (en) | 2003-10-31 |
| ES2196332T3 (es) | 2003-12-16 |
| NZ332310A (en) | 1999-08-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6399616B1 (en) | Pyridine compounds | |
| CZ287961B6 (cs) | Hexahydropyrido(4,3-b)indolový derivát, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek na jeho bázi | |
| JP3366868B2 (ja) | １，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン誘導体 | |
| AU752410B2 (en) | Tetrahydro gamma-carbolines | |
| CZ287262B6 (en) | Medicament, levorotatory enantiomer of dimethylbenzofuran or dimethylbenzopyran derivative, process and intermediates for its preparation and pharmaceutical preparations containing thereof | |
| JP2006503056A (ja) | ヒスタミンｈ３受容体アンタゴニスト、その製造および治療用使用 | |
| AU780027B2 (en) | New indenoindolone compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ291323B6 (cs) | Azaspirodekanové deriváty, způsob jejich přípravy a použití a léčiva na jejich bázi | |
| KR100539724B1 (ko) | 항정신병성약제로서의헥사하이드로-피리도(4,3-b)인돌유도체 | |
| HUP0103749A2 (hu) | Triciklusos delta3-piperidinek mint gyógyszerkészítmények hatóanyagai és eljárás az előállításukra | |
| JPH07206854A (ja) | 三環式縮合複素環誘導体、その製造法および用途 | |
| HUP0104812A2 (hu) | Alfa2-antagonista hatású benzizoxazolok és fenonok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| JP4580555B2 (ja) | α２アンタゴニストとしてのベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類 | |
| US20010009916A1 (en) | Heterocyclic amines having central nervous system activity | |
| US20100311734A1 (en) | Spiro Compounds Useful as Antagonists of the H1 Receptor | |
| JP3819759B2 (ja) | 三環式縮合複素環誘導体、その製造法および用途 | |
| CZ205299A3 (cs) | Diazospiro[3,5]nonanové deriváty | |
| US20030236241A1 (en) | Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan | |
| EP0794185A1 (en) | Bicyclic thiazole compound |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080515 |