NO311724B1 - Heksahydro-pyrido (4,3-B)indolderivater som antipsykotiske legemidler - Google Patents

Heksahydro-pyrido (4,3-B)indolderivater som antipsykotiske legemidler Download PDF

Info

Publication number
NO311724B1
NO311724B1 NO19985389A NO985389A NO311724B1 NO 311724 B1 NO311724 B1 NO 311724B1 NO 19985389 A NO19985389 A NO 19985389A NO 985389 A NO985389 A NO 985389A NO 311724 B1 NO311724 B1 NO 311724B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
hydrogen
alkyl
pyrido
alk
Prior art date
Application number
NO19985389A
Other languages
English (en)
Other versions
NO985389D0 (no
NO985389L (no
Inventor
Ludo Edmond Josephine Kennis
Josephus Carolus Mertens
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO985389D0 publication Critical patent/NO985389D0/no
Publication of NO985389L publication Critical patent/NO985389L/no
Publication of NO311724B1 publication Critical patent/NO311724B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører heksahydro-pyrido[4,3-b]indolderivater som har terapeutisk potensiale ved psykotiske forstyrrelser, og fremgangsmåten ved deres fremstilling; den vedrører ytterligere farmasøytiske sammensetninger omfattende disse derivater og deres fremstilling, samt deres anvendelse ved fremstilling av en medisin.
En rekke heksahydro-pyrido[4,3-b]indolforbindelser substituert i 2-stillingen med en alkylgruppe som bærer en substituert fenyl og en hydroksy, som har antipsykotiske egenskapér hvilket vises ved deres evne til å blokkere virkningen av dopaminreseptorer i sentralnervesystemet, bringes for dagen i J". Med. Chem. 22:677-683 (1979) og J. Med. Chem. 29:2093-2099 (1986). J. Med. Chem. 23:949-952
(1980) beskriver 4a,9b-trans-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2-[4-(4-fluorfenyl) -4-hydroksybutyl]-2, 3,4, 4a, 5, 9b-heksahydro-lH-pyrido[4,3-b]indolhydroklorid som et nevroleptisk middel i stand til å blokkere dopaminreseptorer.
Problemet som denne oppfinnelse setter seg fore å løse er å fremskaffe forbindelser som ved siden av sentraldopamin-antagonistisk aktivitet også har sentral serotonin antagonistisk aktivitet ved den samme dosering, en kombinasjon som er antatt fordelaktig i potensielle antipsykotiske legemidler.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse skiller seg fra de siterte forbindelsene strukturelt, ved det faktum at den trisykliske heksahydro-pyrido[4, 3-b]indolenheten, også kjent som en heksanhydro-y-karbolinenhet, er uforanderlig substituert i 2-stillingen med en alkylgruppe som bærer et pyrimidinylderivat, og ved deres fordelaktige farmakologiske egenskaper, spesielt det faktum at i tillegg til deres utmerkede sentraldopaminantagonistiske aktivitet har forbindelsen av den foreliggende oppfinnelse også potent sentral serotonistisk antagonistisk aktivitet.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelsene med formel
N-oksidformene, de farmasøytisk akseptable addisjonssaltene og de stéreokjemisk isomere former derav, hvor Alk er Ci.g-alkandiyl;
R<1> er hydrogen, C^-alkyl eller aryl;
R<2> er valgt fra hydrogen, halo, C^-alkyloksy;
Rs er Ci.g-alkyl eller fenyl;
R<6> er et radikal med formel -NR<8>R<9>, hvor R<8> og R<9> er hver uavhengig valgt fra hydrogen eller fenyl-C^-alkyl;
R<7> er C^j-alkyl; eller
R<6> og R7 tatt sammen kan danne et bivalent radikal med
-R<6->R<7->,
hvor -R<6->R<7-> representerer
-CH2-CH2-CH2-CH2 (a-2) , eller
-CH=CH-CH=CH- (a-5); eller
-R<6->R<7-> kan også være
-S-CH2-CH2- (a-6) , eller
-S-CH=CH- (a-8),
hvor et hydrogenatom i radikalet (a-8) kan erstattes av - C^-alkyl; og
aryl er fenyl, fenyl-C^-C^-alkyl eller fenyl substituert med én halosubstituent.
Som anvendt i de foregående definisjonene og heretter er halogen eller halo generisk for fluor, klor, brom og jod; C^-alkyl definerer rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 6 karbonatomer slik som f eks metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl, 2,2-dimetyletyl, pentyl, heksyl, 3-metylbutyl, 2-metylpentyl og lignende; C^-alkandiyl defineres biva-lente rettkjedede mettede hydrokarbonradikaler som har én eller to karbonatomer slik som feks metylen og 1,2-etandiyl; C^-alkandiyl er ment å omfatte C^-alkandiyl og de høyere rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbon-homologer derav som har fra 3 til 6 karbonatomer slik som feks 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl, 1,6-heksandiyl og lignende.
De farmasøytisk akseptable addisjonssaltene som nevnt over er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syre og ikke-toksiske baseaddisjonssaltformene som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Forbindelsene med formel (I) som fremkommer i sin frie form som en base kan konverteres til sitt syreaddisjonssalt ved å behandle den frie baseform med en passende syre. Passende syrer omfatter, f eks, uorganiske syrer slik som hydrohalosyrer, f eks, salt- eller bromsyre; svovel-; salpeter-; fosforsyre og lignende syrer; eller organiske syrer slik som feks eddik-, propan-, hydroksyeddik-, melke-, pyrudrue-, oksal-, malon-, rav- (dvs butandidisyre), malein-, fumar-, malin-, vin-, sitron-, metansulfon-, etansulfon-, benzensulfon-, p-toluensulfon-, cyklam-, salisyl-, p-aminosalisyl-, pamoin-syre og lignende syrer.
Forbindelsene med formel (I) som opptrer i sin frie form som en syre, dvs som har minst ett surt proton, kan konverteres til sine farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter ved å behandle den frie syreform med en egnet organisk eller uorganisk base. Passende basesaltformer omfatter feks ammoniumsaltene, alkali- og jordalkalimetallsaltene, feks litium, natrium, kalium, magnesium, kalsiumsaltene og lignende, saltene med organiske baser, feks benzatin, N-metyl-D-glukamin, hydrabaminsalter og salter med aminosyrer slik som f eks arginin, lysin og lignende.
Omvendt kan saltformene konverteres ved behandling med en passende base eller syre til den frie syre eller baseform.
Begrepet addisjonssalt som anvendt over omfatter også solvatene som forbindelsene med formel (I) , samt saltene derav er i stand til å danne. Slike solvater er f eks hydrater, alkoholater og lignende.
Begrepet stereokjemisk isomere former som anvendt tidligere definerer de mulige forskjellige isomerer, samt konforma-sjonsformene som forbindelsene med formel (I) kan ha. Med mindre annet er nevnt eller indikert, betegner den kjemiske angivelse av forbindelsene blandingen, og spesielt den racemiske blanding, av alle mulige stereokjemi ske og konformasjonsisomere former, der blandingene inneholder alle diastereomerer, enantiomerer og/eller konformerer med basis molekylstrukturen. Alle stereokjemiske isomere former av forbindelsene med formel (I) både i ren form eller i blandinger med hverandre er ment å bli omfattet innenfor rekkevidden av den foreliggende oppfinnelse.
Nummereringen av det trisykliske ringsystem tilstede i forbindelsene med formel (I) , som definert av Chemical Abstracts nomenclature er vist i formel (I'):
Forbindelsene med formel (I) opptrer som " cis"- eller "trans"-isomerer. Begrepene refererer til konfigurasjonen av hydrogenatomene på karbonatomene 4a og 9b i heksahydro-pyrido[4,3-b]indolenheten og er i overensstemmelse med Chemical Abstracts nomenclature. Når begge hydrogenatomene er på samme side av gjennomsnittsplanet bestemt av heksahydro-pyrido[4 , 3-b]indolenheten så er konfigurasjonen betegnet " els", hvis ikke, er konfigurasjonen betegnet " trans".
N-oksidformene av forbindelsene med formel (I) er ment å omfatte de forbindelsene med formel (I) hvor én eller flere nitrogenatomer er oksidert til det såkalte N-oksid.
En spesiell gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor et hydrogenatom i radikalet (a-8) kan erstattes av C^-alkyl.
En gruppe interessante forbindelser er de forbindelsene med formel (I) hvor Rfi og R<7> tatt sammen danner et bivalent radikal med formel (a-5) eller (a-6) eller (a-8) hvor én av hydrogenatomene kan erstattes av C^-alkyl, spesielt metyl; og R<5> er fenyl eller C^-alkyl og fortrinnsvis er metyl.
En spesiell gruppe forbindelser er de forbindelsene med formel (I) hvor Alk er C^-alkandiyl.
En annen spesiell gruppe av forbindelser er de forbindelsene med formel (I) hvor R<1> er hydrogen, Cj^-alkyl eller fenyl substituert med halogen.
Enda en annen spesiell gruppe forbindelser er de forbindelsene med formel (I) hvor R<2> er halogen eller Cx.6-alkyloksy, spesielt metoksy.
Foretrukne forbindelser er forbindelsene med formel (I) hvor konfigurasjonen mellom hydrogenatomet på karbonatom 4a og hydrogenatomet på karbonatom 9b i heksahydro-pyrido[4,3 - bjindolenheten er definert som trans.
Mer foretrukne forbindelser med formel (I) er de hvor R<1> er hydrogen, R<2> er halo og er lokalisert i 8-stillingen i heksahydro-pyrido[4, 3-bjindolenheten; Alk er C^-alkandiyl, R<5> er fenyl eller metyl; og R6 og R7 er tatt sammen for å danne et bivalent radikal med formel -R -R -, spesielt et bivalent radikal med formel (a-5) eller (a-6) eller (a-8) hvor én av hydrogenatomene kan erstattes av metyl.
Mest foretrukne forbindelser med formel (I) er 3-[2- (8-f luor-1, 3 , 4 , 4a, 5, 9b-heksahydro-2H-pyrido[4, 3-b]indol-2-yl) etyl]-2-metyl-4H-pyrido[l, 2-a]pyrimidin-4-on; 6-[2- (8-f luor-1, 3 , 4 , 4a, 5, 9b-heksahydro-2H-pyrido[4 , 3-b]indol-2-yl) etyl]-7-metyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on; og
6-[2- (8-klor-l, 3,4, 4a, 5,9b-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2 -yl) etyl] - 7 -metyl - 5H-1 iazol[3,2 -a]pyr imidin- 5 - on; de stereoisomere formene og de farmasøytisk akseptable addisjonssaltene derav, og også JV-oksidformene derav.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse kan generelt fremstilles ved å W-alkylere et intermediat med formel (II) med et intermediat med formel (III) , der W er en passende utgående gruppe slik som, feks, klor, brom, metansulfonyl-oksy eller benzensulfonyloksy. Reaksjonen kan utføres i et reaksjonsinert løsemiddel slik som, feks, toluen, diklormetan, metylisobutylketon eller W^-dimetylformamid, i nærvær av en egnet base slik som f eks natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat eller trietylamin, og valgfritt i nærvær av kaliumjodid. Røring kan øke reaksjonshastigheten. Reaksjonen kan enkelt utføres ved en temperatur som strek-ker seg mellom romtemperatur og reflukstemperatur.
Forbindelser med formel (I) der karbonat omet i Alk som er bundet til nitrogenatomet i 2-stillingen i heksahydro-pyrido[4,3-bjindolenheten har minst ett hydrogenatom, der forbindelsene er representert ved formel (I-a) og Alk er representert ved Alk'H, kan fremstilles ved å reduktivt N-alkylere et intermediat med formel (II) med et aldehyd eller keton med formel (IV), hvor -Alk'=0-enheten er av-ledet fra en -Alk'H2-enhet ved å erstatte to geminale hydrogenatomer med en oksogruppe, ved å følge kjente reduktive W-alkyleringsprosedyrer i faget.
Den reduktive tf-alkylering kan utføres i et reaksjonsinert løsemiddel slik som feks diklormetan, etanol, toluen eller en blanding derav, og i nærvær av et reduksjonsmiddel slik som f eks borhydrid, f eks natriumborhydrid, natriumcyanobor-hydrid eller triacetoksyborhydrid. Det kan også være belei-lig å anvende hydrogen som et reduksjonsmiddel i kombinasjon med en egnet katalysator slik som f eks palladium-på-kull eller platina-på-kull. I tilfelle hydrogen anvendes som reduksjonsmiddel, kan det være fordelaktig å tilsette et dehydreringsmiddel til reaksjonsblandingen slik som feks aluminium-tert-butoksid. For å forhindre ytterligere uønsket hydrogenering av visse funksjonelle grupper i reak-tantene og reaksjonsproduktene, det kan også være fordelaktig å tilsette en passende katalysatorgift til reaksjonsblandingen, feks tiofen eller kinolin-svovel. For å øke reaksjonshastigheten av reaksjonen kan temperaturen heves i et område mellom romtemperatur og reflukstemperaturen til reaksjonsblandingen og valgfritt kan hydrogengass trykket heves.
Forbindelsene med formel (I) kan videre fremstilles ved å konvertere forbindelser med formel (I) til hverandre i henhold til kjente gruppetransformasjonsreaksjoner i faget.
Forbindelsene med formel (I) kan også konverteres til de tilsvarende N-oksidformene ved å følge kjente prosedyrer i faget for å konvertere et trivalent nitrogen til sin N-oksidform. N-oksidasjonsreaksjonen kan generelt utføres ved å reagere startmaterialet med formel (I) med et passende organisk eller uorganisk peroksid. Passende uorganiske peroksider omfatter, feks hydrogenperoksid, alkalimetall-eller jordalkalimetallperoksider, feks natriumperoksid, kaliumperoksid; passende organiske peroksider kan omfatte peroksysyrer slik som feks benzenkarboperoksysyre eller halosubstituert benzenkarboperoksysyre, feks 3-klor-benzenkarboperoksysyre, peroksoalkansyrer, feks peroksoeddiksyre, alkylhydroperoksider, feks fcert-butylhydroperoksid. Egnede løsemidler er, feks vann, lavere alkanoler, feks etanol og lignende, hydrokarboner, feks toluen, ketoner, feks 2-butanon, halogenerte hydrogkarboner, feks diklormetan, og blandinger av slike løsemidler.
Intermediatene med formel (II) kan generelt fremstilles om skissert i de følgende avsnittene. Noen intermediater med formelen (II) er kjente fra J. Med. Chem. 22:677-683 (19-79) og J. Med. Chem. 29: 2093-2099 (1986).
Feks kan intermediater med formel (II) fremstilles ved hydrogenering av intermediater med formel (VI) , hvor R<1> er hydrogen og P er en egnet beskyttelsesgruppe slik som feks benzyl, og etterfølgende fjerning av beskyttelsesgruppen P. Feks, når P er benzyl, kan P fjernes ved katalytisk hydrogenering med palladium-på-kull i et reaksjonsinert løsemid-del og i nærvær av hydrogen.
Hydrogeneringsreaksjonen kan gi intermediatet med formel (V-l) hvor konfigurasjonen mellom hydrogenatomet på karbonatom 4a og hydrogenatomet på karbonatom 9b i heksahydro-pyrido[4,3-bjindolenheten er definert som cis, når intermediatene med formel (VI) utsettes for kjente katalytiske hydrogener ingsprosedyrer i faget slik som feks rør ing i et reaksjonsinert løsemiddel feks metanol eller metanolisk ammoniakk i nærvær av en egnet katalysator, feks Raney-nikkel eller palladium-på-kull og i nærvær av hydrogen. For å øke reaksjonshastigheten kan temperaturen heves i et område mellom romtemperatur og reflukstemperaturen til reaksjonsblandingen, og valgfritt kan hydrogengasstrykket heves. Intermediater med formel (V-2) hvor konfigurasjonen mellom hydrogenatomet på karbonatom 4a og hydrogenatomet på karbonatom 9b i heksahydro-pyrido[4,3-bjindolenheten er definert som trans, kan fremstilles ved å behandle intermediatet med formel (VI) med et passende reagens slik som feks BH3-tetrahydrofurankompleks i et reaksjonsinert løsemiddel, feks tetrahydrofuran, som beskrevet i J. Med. Chem. 23:949-952 (1980); eller NaBH4 i et reaksjonsinert-løsemiddel, feks 2-metoksyetyleter.
Intermediater med formel (V-a), definert som intermediater med formel (V) hvor R<1> er hydrogen, kan konverteres til intermediater med formel (V-b) hvor R<1>' er den samme som R<1>, men forskjellig fra hydrogen, ved å underkaste intermediatene med formel (V-a) for kjente W-alkyleringsmetoder i faget, som beskrevet over.
En rekke intermediater og startmaterialer er kjente forbindelser som kan fremstilles i henhold til kjente metodo-logier. Feks beskrives intermediatene med formel (VI) og deres fremstilling i J. Med. Chem. 9:436-438 (1966), J. C. S.
( C) 1235 (1968), J. Org. Chem. 44:1063-1068 (1979) og J. Med. Chem. 23:635-643 (1980). Også intermediater med formel (III) og deres preparasjoner beskrives i EP-A-0.037.265. EP-A-0.070.053, EP-A-0.110.435, EP-A-0.196.132 og EP-A-0.378.255.
Forbindelser med formel (I) og noen av intermediatene i den foreliggende oppfinnelse inneholder minst ett asymmetrisk karbonatom. Rene stereokjemiske isomere former av forbindelsene og intermediatene kan oppnås ved å anvende kjente fremgangsmåter i faget. Feks kan diastereoisomerer separe-res ved fysiske fremgangsmåter slik som selektiv krystallisering eller kromatografiske teknikker, feks motstrøms-fordeling, væskekromatografi og lignende fremgangsmåter. Enantiomerer kan oppnås fra racemiske blandinger ved først å konvertere de racemiske blandingene med egnede oppløs--ningsmidler slik som feks kirale syrer, til blandinger av diastereomere salter eller forbindelser; deretter å fysisk separere blandingene av diastereomere salter eller forbindelser ved feks selektiv krystallisering eller kromatografiske teknikker, feks væskekromatograf i og lignende fremgangsmåter; og endelig å konvertere de separerte diastereomere saltene eller forbindelsene til de tilsvarende enantiomerene. En alternativ separasjonsmåte for de enatiomere formene av forbindelsene med formel (I) og intermediatene involverer væskekromatografi, spesielt væskekromatografi som anvender en kiral stasjonær fase.
Rene stereokjemiske isomere former av forbindelsene med formel (I) kan også oppnås fra de rene stereokjemisk isomere formene av de passende intermediatene og startmate-rialene, forutsatt at de mellomliggende reaksjoner skjer stereospesifikt. De rene og blandede, spesielt racemiske, stereokjemiske isomere formene av forbindelsene med formel (I) er ment å bli omsluttet innenfor rekkevidden av den foreliggénde oppfinnelse.
Forbindelsene med formel (I) viser sentraldopaminantago-nistisk aktivitet i kombinasjon med sentral serotonin antagonistisk aktivitet som det kan ses i "apomorfin, tryptamin, norepinfrin (ATN) tester i rotter", beskrevet i farmakologisk eksempel Cl. Sentralt virkende dopaminanta-gonister er potensielle antipsykotiske legemidler, spesielt når de samtidig viser serotonin antagonisme. Videre mangler de fleste forbindelsen relevant oc-adrenergisk antagonist-aktivitet i norepinfrin-testen, som antyder fravær av hypo-tensiv aktivitet.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse viser også interessant farmakologisk aktivitet i "mCPP-testen i rotter", hvilken test beskrives i WO 96/14320.
Forbindelsene med formel (I) , deres farmakologisk akseptable addisjonssalter, stereokjemisk isomere former, eller N-oksidformer derav, er antagonister til nevrotransmitterne dopamin og serotonin. Å antagonisere nevrotransmitterne vil undertrykke eller lindre en rekke symptomer forbundet med fenomener indusert med frigivelsen, spesielt den urimelig store frigivelsen, av de disse nevrotransmitterne. Terapeutiske indikasjoner for å anvende de foreliggende forbindelsene er hovedsakelig i CNS-området, spesielt psykotiske forstyrrelser slik som feks schizofreni, depresjon, nevroser, psykoser, bipolare forstyrrelser, aggressiv oppførsel, angst, migrene, og lignende. Videre serotonin en potent bronko- og vasokonstriktor og således kan de foreliggende antagonistene anvendes mot hypertensjon og vaskulære forstyrrelser. I tillegg har serotonin-antagonister blitt forbundet med en rekke andre egenskaper slik som, under-trykkelse av apetitt og fremming av vekttap, hvilket kan vise seg å være effektivt i å overvinne sterk fedme; også lindringen av awenningssymptomer hos avhengige som for-søker å slutte drikke og røyke. De foreliggende forbindelsene synes også å være nyttige terapeutiske midler for å bekjempe autisme.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også således forbindelser med formel (I) som definert over for fremstilling av medisin.
I lys av nyttigheten av forbindelsene i behandlingen eller forhindringen av forstyrrelser forbundet med frigivelsen, spesielt overskuddsfrigivelsen, av dopamin og/eller serotonin, kan de foreliggende forbindelser benyttes for å behandle varmblodige dyr som lider av slike forstyrrelser, spesielt psykotiske forstyrrelser. Forbindelsene med formel (I), et W-oksid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kan administreres systemiske i en terapeutisk effektiv mengde for å behandle forstyrrelser forbundet med frigivelsen eller overskuddsfrigivelsen av dopamin og/eller serotonin ved spesielle psykotiske forstyrrelser slik som feks schizofreni, depresjon, nevroser, psykoser, bipolare forstyrrelser, aggressiv oppførsel, angst, migrene og lignende.
For administrasjonsformål kan forbindelsene formuleres i forskjellige farmasøytiske former. For å fremstille farma-søytiske sammensetninger av denne oppfinnelse kombineres en terapeutisk effektiv mengde av den spesielle forbindelse, i form av addisjonssalt eller fri syre eller base, som den aktive ingrediens i tett blanding med et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff, som kan ha en rekke former avhengig av formen på den ønskede administrasjonsform. Disse farma-søytiske sammensetningene er ønskelig i enhetsdoseringsform egnet fortrinnsvis for administrasjon oralt, perkutant eller ved parenteral injeksjon. Feks for å fremstille sammensetningene i oral doseringsform kan enhver av de vanlige farmasøytiske media anvendes, slik som feks vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfelle av flytende orale preparasjoner slik som suspensjoner, sirupper, eliksirer og løsninger; eller faste bærerstoffer slik som stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemidler, oppløsningsmid-ler og lignende i tilfelle av pulvere, piller, kapsler og tabletter. Pga deres enkle administrasjon representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doserings-enhetsform, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærerstof fer åpenbart anvendes. For parenterale sammensetninger vil bærerstof fet vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste for en stor del, selv om andre ingredienser, feks for å hjelpe på løselighet, kan inkluderes. Injiserbare løsninger feks kan fremstilles hvor bærerstoffet omfatter salt løsning, glukoseløsning eller blanding av salt- og glukoseløsning. Injiserbare løsninger inneholdende forbindelser med formel (I) kan formuleres i en olje for for-lenget virkning. Passende oljer i denne hensikt er feks peanøttolje, sesamolje, bomullsråolje, maisolje, soyabønne-olje, syntetiske glyserolestere av langkjedede fettsyrer bg blandinger av disse og andre oljer. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles hvor passende flytende bærerstoffer, suspensjonsmidler og lignende kan anvendes. I sammensetningene egnet for perkutan administrasjon omfatter bærerstoffet valgfritt et penetrasjonsøkende middel og/eller et egnet fuktemiddel, valgfritt kombinert med egnede tilsetningsstoffer av enhver natur i mindre mengder, hvilke additiver ikke forårsaker noen signifikant ødeleggende effekter på huden. Tilsetningsstoffene kan lette admini-strasjonen til huden og/eller være nyttige for å fremstille de ønskede sammensetningene. Disse sammensetningene kan administreres på forskjellige måter, feks som et transder-malt plaster, som et "spot-on" eller som en salve. Addisjonssaltene av forbindelsene med formel (I) er pga sin økte vannløselighet over den tilsvarende frie base eller frie syreform, åpenbart mer egnet i fremstillingen av vandige sammensetninger.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de tidligere nevnte farmasøytiske sammensetningene i doseringsenhetesformer for å lette administrasjon og uniformitet av doseringen. Doseringsform som anvendt i beskrivelsen og kravene heretter refererer til fysisk diskré enheter egnet som enhetsdose-ringer, der hver enhet inneholder en forhåndsbestemt mengde med aktiv ingrediens beregnet for å fremskaffe den ønskede terapeutiske effekt, i tilknytning til det krevde farmasøy-tiske bærerstoffet. Eksempler på slike doseringsenhetsfor-mer er tabletter (som inkluderer skårne og belagte tabletter) , kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, injiserbare løsninger eller suspensjoner, teskjefuller, spiseskjefuller og lignende, og segregerte multipler derav.
Fagmannen i behandlingen av slike forstyrrelser kan bestem-me den effektive terapeutiske daglige mengde fra testresul-tatene presentert heretter. En effektiv terapeutisk.daglig mengde vil være fra ca 0,001 mg/kg til ca 1 mg/kg kroppsvekt, mer foretrukket fra ca 0,01 mg/kg til ca 0,2 mg/kg kroppsvekt.
De følgende eksemplene er ment å illustrere og ikke begrense omfanget av den foreliggende oppfinnelse.
Eksperimentell del
Heretter betyr "THF" tetrahydrofuran, "DIPE" betyr diiso-propyleter, "DCM" betyr diklormetan, "DMF" betyr N, N-dimetylformamid og "ACN" betyr acetonitril.
A._ Fremstilling av intermediatene
Eksempel A. l
En blanding av etyl-1, 3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-karboksylat (49,2 g), fremstilt som beskrevet i J. Med. Chem. 23:635-643 (1980), i NH3/CH3OH (400 ml) ble hydrogenert med Raney-nikkel (5 g) som en katalysator. Blandingen ble avkjølt og katalysatoren ble filtrert fra. Filtratet ble dampet inn. Residuet ble løst i vannfri dietyleter (600 ml) og HC1(g) ble boblet gjennom løsningen i 3 0 min. Det resulterende presipitat ble filtrert fra, løst i vann (200 ml) og ekstrahert med dietyleter (100 ml) . Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løse-midlet ble dampet inn. Residuet ble gjort fast i DIPE (150 ml) , avkjølt til 0°C, filtrert fra og tørket, og ga 34,3 g (70%) (±) -etyl-cis-1, 3,4,4a, 5, 9b-heksahydro-2H-pyrido[4, 3-b]indol-2-karboksylat (intermediat 1).
Eksempel A. 2
En blanding av intermediat 1 (22,46 g), benzosyre (11,8 g) og tiofen (4%, 2 ml) i metanol (440 ml) ble hydrogenert med palladium-på-kull (10%, 3 g) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen (1 ekvivalent) , ble katalysatoren filtrert fra. Filtratet ble dampet inn, og ga 30 g (99%)
(±) -etyl-cis-1,3,4, 4a, 5, 9b-heksahydro-5- (fenylmetyl) -2H-pyrido[4,3-b]indol-2-karboksylat (intermediat 2). På en tilsvarende måte ble (±)-etyl-cis-1,3,4,4a,5,9b-heksahydro-5- (fenylmetyl) -2H-pyrido[4, 3-b]indol-2-karboksylat (intermediat 3) og (±)-etyl-cis-1, 3, 4, 4a-5, 9b-heksahydro-5-(fenylmetyl) -2H-pyrido[4,3-b]indol-2-karboksylat (intermediat 4) fremstilt.
Eksempel A. 3
En blanding av intermediat 4 (30,2 g) og kaliumhydroksid (50 g) i 2-propanol (300 ml) ble rørt og refluksert i 4 t. Løsemidlet ble dampet av. Vann (250 ml) ble tilsatt til residuet og det organiske løsemiddel ble fjernet ved azeo-trop destillasjon. Det vandige residue ble avkjølt og ekstrahert med DCM (2 x 200 ml) . Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løsemidlet dampet inn. Residuet ble vasket med petroleumseter (100 ml) , filtrert fra og tørket, og ga 15,5 g (65%) (+)-cis-2,3,4,4a, 5,9b-heksahydro-5- (fenylmetyl) -lH-pyrido[4, 3-b]indol (intermediat 5) .
På en tilsvarende måte ble cis-2, 3,4,4a, 5, 9b-heksahydro-5-(2-fenyletyl) -lH-pyrido[4,3-b]indol (intermediat 6) og (±)-cis-2 ,3,4, 4a, 5, 9b-heksahydro-5-metyl-lH-pyrido[4, 3-b]indol (intermediat 7) fremstilt.
Eksempel A. 4
En blanding av 2,3,4, 5-tetrahydro-8-metoksy-2- (fenylmetyl) - lff-pyrido[4, 3-b]indolmonohydroklorid (39,5 g) , fremstilt som beskrevet i J. Org. Chem. 44:1063-1068 (1979), i 2-metoksyetyleter (250 ml) ble rørt og avkjølt på et isbad, under en N2-strøm. Natriumborhydrid (11,7 g, fast) ble tilsatt i 8 porsjoner. Blandingen ble rørt over natten ved romtemperatur, deretter avkjølt til 5°C. Isvann (500 ml) ble tilsatt dråpevis. Presipitasjon resulterte. Blandingen ble rørt i 2 t. Presipitatet ble filtrert fra. 1,4-dioksan (350 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt. HCl (200 ml, 12N) ble langsomt tilsatt og blandingen ble varmet til ref lukstemperatur. Blandingen ble rørt og refluksert ilt, deretter avkjølt og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble rørt i vann (3 00 ml) og denne blandingen ble alkalisert med en vandig NaOH-løsning. Blandingen ble rørt ilt. Blandingen ble ekstrahert med DCM (2 x 200 ml). De kombinerte - ekstraktene ble tørket, filtrert og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble løst i DIPE (300 ml), deretter filtrert og filtratet ble dampet inn, og ga 11,3 g (32%) ( ±)- trans-2, 3 , 4, 4a, 5, 9b-heksahydro-8-metoksy-2- (fenylmetyl) -1H-pyrido[4, 3-b]indol (intermediat 8).
På en tilsvarende måte ble (±) - trans-8-klor-2,3,4, 4a, 5, 9b-heksahydro-2- (fenylmetyl) - lff-pyr ido[4,3-b]indol (intermediat 9) fremstilt.
Eksempel A. 5
En blanding av intermediat 8 (11,3 g) i metanol (250 ml) ble hydrogenert med palladium-på-kull (10%, 2 g) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen (1 ekvivalent) , ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn. Residuet ble gjort fast i DIPE (3 0 ml) . Presipitåtet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 6,1 g (78%) (±)-trans-2, 3,4, 4a, 5, 9b-heksahydro-8-metoksy-lH-pyrido[4, 3 -b]indol (intermediat 10).
Eksempel A. 6
Natriumkarbonat (20,1 g) ble tilsatt til en løsning av intermediat 9 (45 g) i DCM (500 ml). Etylklorformat (20,6
g) ble tilsatt dråpevis ved 5°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ilt ved 5°C, deretter i 24 t ved romtemperatur. Mer
natriumkarbonat (20,1 g) ble tilsatt. Mer etylklorformat (20,6 g) ble tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. Presipitatet ble filtrert fra og filtratet ble dampet inn. Residuet ble suspendert i petroleumseter (200 ml), dekantert fra og residuet ble løst i ACN (100 ml) . Forbindelsen krystallisert ut. Blandingen ble avkjølt til 0°C. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 26,5 g (50%) (±)-dietyl-trans-8-klor-3 ,4 , 4a, 9b-tetrahydro-2H-pyrido[4, 3-b]indol-2,5( 1H)-dikarboksylat (intermediat 11).
Eksempel A. 7
Ved å bruke den samme reaksjonsprosedyren som beskrevet i eksempel A.3, ble intermediat 11 hydrolysert til (±)-trans-8-klor-2, 3,4, 4a, 5, 9b-heksahydro-lff-pyrido[4,3-b]indol (intermediat 12).
Eksempel A. 8
Boran-THF-kompleks (1:1) (400 ml) ble overført til en 4-halset kolbe med en sprøyte (under N2-strøm). Løsningen ble avkjølt til 0°C. En løsning av 2,3,4,5-tetrahydro-2-(fenylmetyl) -lH-pyrido[4 , 3 -b]indol (52,5 g), fremstilt som beskrevet i J. Med. Chem. 9:436-438 (1966), i THF (400 ml) ble tilsatt over en 1 times periode ved 0-5°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ilt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt og refluksert i 4 t, deretter avkjølt til romtemperatur. 6N HC1 (300 ml) ble tilsatt. Det organiske løsningsmidlet ble fjernet ved inndamping. Dioksan (400 ml) ble tilsatt i residuet og blandingen ble rørt og refluksert ilt. Løsemidlet ble dampet inn. Vann (300 ml) ble tilsatt til residuet og denne blandingen ble alkalisert med en fortynnet NaOH-løsning. Denne blanding ble ekstrahert med DCM. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CHCl3/CH3OH 95/5) . De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet inn. Residuet (20 g) ble krystallisert fra DIPE (100 ml). Krystallene ble filtrert fra og tørket, og ga 7,5 g (14%)
(±) -trans-l,3,4,4a,5,9b-heksahydro-2- (fenylmetyl) -2H-pyrido[4,3-b]indol (intermediat 13).
Eksempel A. 9
Ved å bruke den samme reaksjonsprosedyren som beskrevet i eksempel A.5, ble intermediat 13 konvertert til (±)-trans-2,3,4,4a, 5, 9b-heksahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol (intermediat 14) .
B. Fremstilling av de endelige forbindelsene
Eksempel B. 1
En blanding av 3-(2-kloretyl) -2-metyl-4H-pyrido[l, 2-a]pyri-midin-4-on (2,45 g), lagt for dagen i EP-0.196.132, intermediat 5 (2,7 g), natriumkarbonat (3,3 g) og kaliumjodid (0,1 g) i metylisobutylketon (250 ml) ble rørt og refluksert i 18 t. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtret og filtratet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CHCl3/CH3OH 90/10). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra ACN (25 ml). Krystallene ble filtrert fra og tørket, og ga 2,3 g (50%) (±)-cis-3-[2-[1,3,4,4a, 5, 9b-heksahydro-5- (fenylmetyl) -2ft-pyrido[4,3-b]indol-2-yl]etyl]-2-metyl-4H-pyrido[l, 2-a]pyrimidin-4-on (forbindélse 9, smp. 145,1°C).
Eksempel B. 2
En blanding av 6-(2-kloretyl)-7-metyl-5H-tiazol[3 ,2-a]-pyri-midin-5-on (3,4 g) , fremstilt som beskrevet i EP-A-0.070.053, intermediat 14 (2,6 g), natriumkarbonat (4,8 g) og kaliumjodid (0,1 g) i metylisobutylketon (70 ml) ble rørt i 18 t ved 90°C. Løsemidlet ble dampet inn. Vann (100 ml) ble tilsatt og denne blanding ble ekstrahert med DCM. Den separerte organiske fase ble tørket, filtrert og løse-midlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CHCl3/CH3OH 95/5). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble behandlet med ACN (15 ml). Det faste stoff ble filtrert fra og tørket, og ga 1,5 g (28%) (±)- trans-6-[2-(1, 3,4, 4a, 5, 9b-heksahydro-2Jf-pyrido[4, 3-b]indol-2-yl) etyl]-7-metyl-5H-tiazol[3 , 2 ,-a]pyrimidin-5-on (forbindelse 11, smp. 152, 5°C).
Eksempel B. 3
Ved å bruke den samme reaksjonsprosedyre som beskrevet i eksempel B.l ble 6-(2-kloretyl)-7-metyl-5H-tiazol[3,2-a]-pyrimidin-5-on (3,4 g), fremstilt som beskrevet i EP-A-0.070.053, reagert med (±)-trans-8-fluor-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol, fremstilt som beskrevet i J. Med. Chem. 22:677-(1979) , for å danne (±) -trans-6-[2-(8-f luor-1,3,4, 4a, 5, 9b-heksahydro-2ff-pyrido[4,3-b]indol-2-yl) etyl]-7-metyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on (forbindelse 15, smp. 140,9°C) .
Eksempel B. 4
En blanding av 6-(2-brometyl)-2, 3-dihydro-7-metyl-5H-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on monohydrobromid (3,6 g) , fremstilt som beskrevet i EP-0.110.435, (±)-trans-8-fluor-5-(4-f luorfenyl) -2,3,4, 4a, 5, 9b-heksahydro-lH-pyrido[4, 3 -b]indol (2,9 g) , beskrevet i J. Med. Chem. 29:2093-(1986) , og natriumkarbonat (3,2 g) i DMF (70 ml) ble rørt i 18 t ved 90°C. Den avkjølte reaksjonsblanding ble helt ut i vann (400 ml) og det resulterende presipitatet ble filtrert fra og løst i DCM (200 ml) . Denne organiske løsning ble vasket med vann (50 ml), tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble gjort fast i DIPE (50 ml) , filtrert fra og løst i metanol (300 ml) . Løsningen ble behandlet i 3 0 min med aktivert kull. Denne blanding ble filtrert over dicalitt. Filtratet ble dampet inn. Residuet ble vasket i metanol (20 ml). Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 98/2). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble vasket med metanol (5 ml) og tørket, og ga: 1,5 g (31%) (±) - trans-6-[2-[8-fluor-5- (4-f luorf enyl) -1, 3 , 4, 4a, 5, 9b-heksahydro-2H-pyrido-[4, 3-b]indol-2-yl]etyl]-2,3-dihydro-7-metyl-5ff-tiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on (forbindelse 22, smp. 110°C) .
Tabellene 1 og 2 lister forbindelsene som ble fremstilt i henhold til én av eksemplene over.
C. _ Farmakologisk Eksempel
Eksempel Cl;
" apomorfin, tryptamin, norepinfrin ( ATN) test i rotter"
Den sentrale dopaminantagonistiske og serotoninantagonis-tiske aktiviteten av forbindelsene er åpenbar fra de eksperimentelle data oppnådd i den kombinerte apomorfin (APO), tryptamin (TRY) og norepinfrin (NOR) testen i rottene. Den kombinerte apomorfin-, tryptamin- og norepin-frintesten er beskrevet i Arch. Int. Pharmacodyn., 227, 238-253 (1977) og fremskaffer en empirisk evaluering av den relative spesifisiteten som legemidlene kan påvirke spesielle nevrotransmittersystemer sentralt (CNS) samt perifert. I denne test ble rottene observert for effekter eller responser som indikerer perifer og sentral aktivitet. Sentral dopaminantagonisme evalueres ved å utfordre rotter, subkutant forhåndsbehandlet med forskjellige poser av testforbindelsen, med apomorfin som er en dopaminagonist. Deretter evalueres serotoninatagonisme ved å utfordre de samme rottene, subkutant forhåndsbehandlet med forskjellige doser av testforbindelsen, med tryptamin som er en agonist til serotonin 5HT2-reseptorer. Både sentral og perifer serotoninantagonisme kan vurderes i denne test. Sentralt virkende serotoninantaqonister er potensielle antipsvko-tiske legemidler, spesielt når de samtidig viser dopaminantagonisme i den første del av denne test. Endelig evalueres a-adrenergisk antagonistisk aktivitet av testforbin-delsene ved å utfordre de samme rottene, subkutant forhåndsbehandlet med forskjellige doser av testforbindelsen, med norepinfrin som er en a-adrenergisk agonist.
De eksperimentelle data er summert i tabell 3 og uttrykket som EDS0-verdier i mg/kg kroppsvekt, som er definert som dosen hvor hver av test forbindelsene beskytter 50% av testdyrene fra en relevant respons fremkalt av de over nevnte utfordrende substansene. Kolonnen APO lister resultatene av apomorfinutfordringen, som indikerer sentralt dopaminantagonistisk aktivitet. Kolonne TRY konvulsjoner og TRY hyperemi lister resultatene av tryptaminutfordringen, som indikerer henholdsvis sentral og perifer serotonin antagonistisk aktivitet. Kolonne NOR lister resultatene av norepinfrin-utfordringen, som indikerer a-adrenergisk antagonistisk aktivitet. De fordelaktige farmakologiske egenskapene til forbindelsene med formel (I) ligger i deres potente sentrale dopamin (kolonne APO) og serotonin (kolonne TRY konvulsjoner) antagonistisk aktivitet.
D. Sammensetningseksempler
"Aktiv ingrediens" (A.I.) som anvendt gjennom disse eksemplene vedrører en forbindelse med formel (I) , et farmasøy-tisk akseptabelt addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav.
Eksempel D. l; Kapsler
20 g av A.I., 6 g natriumlaurylsulfat, 56 g stivelse, 56 g laktose, 0,8 g kolloidal silikondioksid og 1,2 g magnesium-stearat ble rørt kraftig sammen. Den resulterende blanding filtreres deretter i 1.000 egnede hardnede gelatinkapsler, hver omfattende 20 mg av A.I.
Eksempel D. 2; Filmbelagte tabletter Fremstilling av tablettkjerne
En blanding av 100 g A.I., 570 g laktose og 200 g stivelse blandes godt og fuktes deretter med en løsning av 5 g natriumdodecylsulfat og 10 g polyvinylpyrrolidon i ca 200 ml vann. Den fuktige pulverblanding siktes, tørkes og siktes igjen. Deretter tilsettes 100 g mikrokrystallinsk cellulose og 15 g hydrogeneret vegetabilsk olje. Det hele blandes godt og presses til tabletter, som gir 10.000
tabletter, hver inneholdende 10 mg aktiv ingrediens.
Belegging
Til en løsning av 10 g metylcellulose i 75 ml denaturert etanol tilsettes en løsning med 5 g etylcellulose i 150 ml
diklormetan. Deretter tilsettes 75 ml diklormetan og 2,5 ml 1,2,3-propantriol. 10 g polyetylenglykol smeltes og løses i 75 ml diklormetan. Den sistnevnte løsning tilsettes til den tidligere og så tilsettes 2,5 g magnesiumoktadekanoat, 5 g polyvinylpyrrolidon og 30 ml konsentrert f arge suspens jon og hele homogeniseres. Tablettkjernene belegges med den således oppnådde blanding i et beleggingsapparat.
Eksempel D. 3 ; Oral løsning
9 g metyl-4-hydroksybenzoat og 1 g propyl-4-hydroksybenzoat ble løst i 4 1 kokende renset vann. I 3 1 av denne løsning ble først 10 g 2,3-dihydroksybutandisyre og deretter 20 g A. I. løst. Den sistnevnte løsning ble kombinert den gjen-værende del av den tidligere løsning, og 12 1 1,2,3-propantriol og 3 1 sorbitol 70%-løsning tilsettes dertil. 40 g natriumsakkarin ble løst i 0,5 1 vann og 2 ml bringebær- og ml stikkelsbæressens ble tilsatt. Den sistnevnte løsning ble kombinert med den tidligere, vann ble tilsatt til q.s. til en volum på 20 1 som fremskaffer en oral løsning omfattende 5 mg aktiv ingrediens per teskjefull (5 ml). Den resulterende løsning ble fylt i egnede beholdere.
Eksempel D. 4 ; Injiserbar løsning
1,8 g metyl-4-hydroksybenzoat og 0,2 g propyl-4-hydroksy-benzoat ble løst i ca 0,5 1 kokende vann for injeksjon. Etter avkjøling til ca 50°C ble det tilsatt under røring 4 g melkesyre, 0,05 g propylenglykol og 4 g A.I. Løsningen ble avkjølt romtemperatur og supplementert med vann for injeksjon q.s. av det 1 1, som gir en løsning omfattende 4 mg/ml A.I. Løsningen ble sterilisert ved filtrering og fylt i sterile beholdere.

Claims (10)

1. Forbindelse med formel (I) en N-oksidform, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, hvor Alk er Ci.g-alkandiyl; R<1> er hydrogen, C^g-alkyl eller aryl; R<2> er valgt fra hydrogen, halo, C^-alkyloksy; R<5> er Cx.6-alkyl eller fenyl; R<6> er et radikal med formel -NR<8>R<9>, hvor R<8> og R<9> er hver uavhengig valgt fra hydrogen eller fenyl-C^j-alkyl; R<7> er Cj.<g>-alkyl; eller R<6> og R<7> tatt sammen kan danne et bivalent radikal med -R<6>-R<7>-, hvor -R<6->R<7-> representerer -CH2-CH2-CH2-CH2 (a-2) , eller -CH=CH-CH=CH- (a-5); eller -R<6->R<7-> kan også være -S-CH2-CH2- (a-6) , eller -S-CH=CH- (a-8), hvor et hydrogenatom i radikalet (a-8) kan erstattes av Ci.g-alkyl; og aryl er fenyl, fenyl-C^-C^-alkyl eller fenyl substituert med én halosubstituent.
2. Forbindelse i henhold til krav 1, hvor et hydrogenatom i radikalet (a-8) kan erstattes av C^-alkyl.
3. Forbindelse i henhold til krav 1 eller 2, hvor konfigurasjonen mellom hydrogenatomene på karbonatomet 4a og hydrogenatomet på karbonatom 9b i heksanhydro-pyrido[4,3-b] indolenheten er definert som trans.
4. Forbindelse i henhold til ethvert av kravene 1 til 3, hvor R6 og R7 tas sammen for å danne et bivalent radikal med formel (a-5) eller (a-6) eller (a-8) hvor én av hydrogenatomene kan erstattes av C^-alkyl; og R<5> er fenyl eller C^-alkyl.
5. Forbindelse i henhold til ethvert av kravene 1 til 4, hvor R<1> er hydrogen, R<2> er halo, Alk er C^-alkandiyl, Rs fenyl eller C^.g-alkyl; og R6 og R7 tas sammen for å danne et bivalent radikal med formel (a-5) eller (a-6) eller (a-8) hvor én av hydrogenatomene kan erstattes av C^-alkyl.
6. Forbindelse i henhold til krav 1, hvor forbindelsen er 3-[2-(8-fluor-1,3,4,4a,5,9b-heksahydro-2H-pyrido[4,3-b]-indol-2-yl) etyl] -2-metyl-4H-pyrido [1, 2-a] pyrimidin-4-on; eller 6-[2-(8-fluor-1,3-4,4a,5,9b-heksanhydro-2H-pyrido[4,3-b]-indol-2-yl) etyl] -7-metyl-5H-tiazol [3, 2-a] pyrimidin-5-on; eller
6-[2- (8-klor-1,3,4,4a,5,9b-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b] indol-2-yl) etyl] -7-metyl-5H-tiazol [3 ,2-a] pyrimidin-5-on; de stereoisomere formene og de farmasøytisk akseptable addisjonssaltene derav, eller en N-oksidform derav.
7. Farmasøytisk sammensetning omfattende et farmasøytisk akseptabelt bærestoff, og som aktiv ingrediens en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som krevet i ethvert av kravene 1 til 6.
8. Fremgangsmåte ved fremstillingen av en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 6, karakterisert ved at en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 6 blandes tett med et farmasøytisk akseptabelt bærestoff.
9. Forbindelse i henhold til ett av kravene 1 til 6 for fremstilling av en medisin.
10. Fremgangsmåte ved fremstillingen av en forbindelse ifølge krav 1, karakterisert veda) å N-alkylere et intermediat med formel (II) , hvor R<1> og R<2> er som definert i krav 1, med et intermediat med formel (III) , hvor R5, R<6>, R<7> og Alk er som definert i krav
1 og W er en egnet utgående gruppe, i et reaksjonsinert løsemiddel i nærvær av en passende base ; b) å reduktivt N-alkylere et intermediat med formel (II) med et aldehyd eller keton med formel (IV) , hvor Alk'=0 avledes fra Alk ved å erstatte to geminale hydrogener med en oksogruppe og Alk og R<5>, R<6>, R7 er som - definert i krav 1. som gir forbindelser med formel (I-a) , hvor -Alk'H er det samme som Alk, men hvor karbonatomet i Alk med hvilken den er bundet til nitrogena tornet i 2-stilling i heksahydro-pyrido [4, 3-b] indolenheten har minst ett hydrogenatom; eller, hvis ønsket, å konvertere forbindelser med formel (I) til hverandre ved å følge kjente transformasjonsreak-sjoner i faget; og videre, hvis ønsket, å konvertere forbindelsene med formel (I) til et syreaddisjonssalt ved å behandle med en syre eller til et baseaddisjonssalt ved å behandle med en base, eller omvendt å konvertere syreaddisjonssalt f ormen til den frie base ved å behandle med alkali, eller å konvertere baseaddisjonssalter til den frie syre ved å behandle med syre; og, hvis ønsket, å fremstille N-oksid og/eller stereokjemisk isomere former derav.
NO19985389A 1996-05-23 1998-11-19 Heksahydro-pyrido (4,3-B)indolderivater som antipsykotiske legemidler NO311724B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96201450 1996-05-23
PCT/EP1997/002710 WO1997044040A1 (en) 1996-05-23 1997-05-15 Hexahydro-pyrido(4,3-b)indole derivatives as antipsychotic drugs

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO985389D0 NO985389D0 (no) 1998-11-19
NO985389L NO985389L (no) 1999-01-20
NO311724B1 true NO311724B1 (no) 2002-01-14

Family

ID=8224021

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19985389A NO311724B1 (no) 1996-05-23 1998-11-19 Heksahydro-pyrido (4,3-B)indolderivater som antipsykotiske legemidler

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6057325A (no)
EP (1) EP0902684B1 (no)
JP (1) JP2000510860A (no)
CN (1) CN1149996C (no)
AT (1) ATE236636T1 (no)
AU (1) AU714113B2 (no)
CA (1) CA2254755C (no)
CY (1) CY2381B1 (no)
CZ (1) CZ287961B6 (no)
DE (1) DE69720715T2 (no)
DK (1) DK0902684T3 (no)
ES (1) ES2196332T3 (no)
IL (1) IL127177A (no)
MY (1) MY125562A (no)
NO (1) NO311724B1 (no)
NZ (1) NZ332310A (no)
PL (1) PL187345B1 (no)
PT (1) PT902684E (no)
SI (1) SI0902684T1 (no)
TW (1) TW470745B (no)
WO (1) WO1997044040A1 (no)
ZA (1) ZA974470B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1136493A1 (en) * 2000-03-23 2001-09-26 Sanofi-Synthelabo 2-(Thienopyridinyl)pyrimidone, 2-(furopyridinyl)pyrimidone 2-(isoquinolinyl)pyrimidone, 2-(pyridoindolyl)pyrimidone and 2-(benzofuropyridinyl)pyrimidone derivatives
WO2003014118A1 (en) * 2001-08-08 2003-02-20 Pharmacia & Upjohn Company THERAPEUTIC 1H-PYRIDO[4,3-b]INDOLES
PL377426A1 (pl) * 2002-12-19 2006-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Podstawione tricykliczne gamma-karboliny jako agoniści i antagoniści receptora serotoninowego
WO2005040169A2 (en) * 2003-09-17 2005-05-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Fused heterocyclic compounds as serotonin receptor modulators
CA2782783C (en) * 2003-09-17 2018-03-27 Janssen Pharmaceutical, N.V. Fused heterocyclic compounds
EP1905774B1 (en) * 2003-09-17 2013-02-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Fused heterocyclic compounds as serotonin receptor modulators
KR101168611B1 (ko) 2003-09-17 2012-08-03 얀센 파마슈티카 엔.브이. 세로토닌 수용체 조절자로서의 융합된 헤테로사이클릭 화합물
RU2338537C2 (ru) * 2006-01-25 2008-11-20 Сергей Олегович Бачурин СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ШИЗОФРЕНИИ НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b)ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ
KR20100054812A (ko) * 2007-08-01 2010-05-25 메디베이션 뉴롤로지 인코퍼레이티드 항정신병제 조합 치료제를 사용하여 정신분열증을 치료하기 위한 방법 및 조성물
US8569287B2 (en) 2008-10-31 2013-10-29 Medivation Technologies, Inc. Azepino[4,5-B]indoles and methods of use
CN102271508B (zh) * 2008-10-31 2015-04-29 梅迪维新技术公司 含有刚性部分的吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物
BR112013021126A2 (pt) 2011-02-18 2019-09-24 Medivation Technologies Inc método para reduzir a pressão sanguínea, método para aumentar o fluxo sanguíneo renal ou diminuir a reabsorção de sódio, método para tratar uma doença, kit, composto e composição farmacêutica
WO2014031165A1 (en) * 2012-08-22 2014-02-27 Medivation Technologies, Inc. Compounds and methods of treating diabetes

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR205452A1 (es) * 1973-12-06 1976-05-07 Endo Lab Metodo para preparar nuevos trans-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahidro-5-fenil-1h-pirido(4,3-b) indoles
US4337250A (en) * 1979-07-30 1982-06-29 Pfizer Inc. Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents

Also Published As

Publication number Publication date
ZA974470B (en) 1998-11-23
AU714113B2 (en) 1999-12-16
PL187345B1 (pl) 2004-06-30
MY125562A (en) 2006-08-30
IL127177A (en) 2003-10-31
TW470745B (en) 2002-01-01
PT902684E (pt) 2003-08-29
CA2254755A1 (en) 1997-11-27
CZ377498A3 (cs) 1999-02-17
DE69720715T2 (de) 2004-03-11
US6057325A (en) 2000-05-02
CN1219875A (zh) 1999-06-16
ES2196332T3 (es) 2003-12-16
DE69720715D1 (en) 2003-05-15
EP0902684A1 (en) 1999-03-24
CZ287961B6 (cs) 2001-03-14
EP0902684B1 (en) 2003-04-09
NO985389D0 (no) 1998-11-19
CA2254755C (en) 2007-01-16
DK0902684T3 (da) 2004-03-29
NZ332310A (en) 1999-08-30
SI0902684T1 (en) 2003-10-31
CY2381B1 (en) 2004-06-04
AU2961697A (en) 1997-12-09
PL330079A1 (en) 1999-04-26
CN1149996C (zh) 2004-05-19
ATE236636T1 (de) 2003-04-15
IL127177A0 (en) 1999-09-22
NO985389L (no) 1999-01-20
WO1997044040A1 (en) 1997-11-27
JP2000510860A (ja) 2000-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4709849B2 (ja) アルツハイマー病治療のためのグリシントランスポーターｉ（ｇｌｙｔ−１）インヒビターとしての二環式及び三環式置換フェニルメタノン類
US20030064991A1 (en) Functionalized heterocycles as modulators of chemokine receptor function and methods of use therefor
NO301421B1 (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, heterocykliske aminer
CZ281676B6 (cs) 1-piperazin-1,2-dihydroindenové deriváty, farmaceutické prostředky s jejich obsahem a použití uvedených látek pro výrobu farmaceutických prostředků
SK27196A3 (en) Bicyclic aromatic compounds as therapeutic agents
NO311724B1 (no) Heksahydro-pyrido (4,3-B)indolderivater som antipsykotiske legemidler
NZ203302A (en) Pyrazolo(4,3-c)pyridine derivatives,methods for their preparation and pharmaceutical compositions which contain them
MXPA00007058A (es) Nuevos compuestos de -carbolina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
MXPA05002743A (es) Derivados arilpiperazina de benzodioxanos con heterociclos fusionados antidepresivos.
NZ506560A (en) Piperazine compounds containing a pyrollopyridine, a thieopyridine or a furopyridine group
NO129043B (no)
DE69829317T2 (de) Tetrahydrobenzindol-derivate
NO315236B1 (no) Tetrahydro gamma-karboliner, deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende det samme
NO173058B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolinderivater
EP0808313B1 (en) Antipsychotic 4-(1h-indolyl-1-yl)-1-substituted piperidine derivatives
IE66198B1 (en) Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
JPS60188385A (ja) 置換ヘキサヒドロアリ−ルキノリジン類
AU2002300094B2 (en) New octahydro-2H-pyrido[1,2-alpha]pyrazine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NO300847B1 (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive perhydro-1H-pyrido£1,2-a|pyraziner
JP2016525542A (ja) ５−ｈｔ６拮抗薬としてのピロロキノリン誘導体、それらの製造方法および使用
KR100539724B1 (ko) 항정신병성약제로서의헥사하이드로-피리도(4,3-b)인돌유도체
RU2126005C1 (ru) 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-3,6-дигидро-2h-пиридин-1-ил]этил}-2 -метил- 6,7,8,9[-тетрагидропиридо{1,2-a] пиримидин-4-он и его фармацевтически приемлемые соли, способ его получения, способ получения соли 1-[2-(2-метил-4-оксо-6,7,8,9- тетрагидро-4h-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-ил)этил]-4-(6-фторбензо[d]изоксазол -3- ил)пиридиния, фармацевтическая композиция
EP0746556B1 (en) Tricyclic compounds having affinity for the 5-ht1a receptor
US20100311734A1 (en) Spiro Compounds Useful as Antagonists of the H1 Receptor
EP2958912A1 (en) Pyridine derivatives as 5-ht6 receptor antagonists