NO162860B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzo-(pyrano og tiopyrano)-pyridiner. - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører fremstilling av nye ZNS-modulerende

eller psykofarmakologiske 4H-[l]-benzopyrano[3,4-b]pyridin-

og 4H-[l]-benzotiopyrano[3,4-b]pyridin-forbindelser med formel I

hvori

X betyr oksygen eller svovel, ringen A kan være substituert med hydroksy, hydroksy-Ci-C4-alkyl, Ci-C4-<a>lkoksy, C3-C5-alkenyloksy, benzyloksy, pivaloyloksy, benzoyloksy, halogen, C1-C4-alkyl eller di-C^-C4-alkylkarbamoyloksy,

R betyr hydrogen, eller Ci-C4-alkyl,

R<1> betyr hydrogen, Ci~C4-alkyl eller Ci-C6-alkylkarbamoyl,

R<2>, R<3> og R<4> betyr hydrogen, og R<5> betyr hydrogen eller C^-

C4-alkyl, og deres dehydroderivater med en dobbeltbinding i 1,2-stilling, eller i 1,lOb-stilling, idet i sistnevnte tilfelle R<5> ikke er tilstede, samt deres salter.

1,10b-dehydroderivatene av forbindelsene med formel I, har formel Ia, 1,2-dehydroderivater av forbindelsene med formel I

av formel Ib

hvori X, ring A, R og R<1> til R<5> har overnevnte betydning.

Ved en spesiell utførelsesform av oppfinnelsen fremstilles forbindelser med formel I, Ia og Ib, hvori X betyr oksygen, samt deres salter. Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen fremstilles forbindelser med formel I, Ia og Ib, hvori X betyr svovel, samt deres salter.

De anvendte generelle definisjoner har innen rammen av foreliggende oppfinnelse følgende betydninger: C;l_4-alkyl inneholder 1 til 4 karbonatomer og betyr f.eks. etyl, propyl, butyl, spesielt metyl.

Ci_4~alkoksy inneholder 1 til 4 karbonatomer og betyr f.eks. etoksy, propoksy eller spesielt metoksy.

Halogen er fortrinnsvis fluor eller klor, men kan imidlertid også være brom eller jod.

Hydroksy-C1_4-alkyl betyr fortrinnsvis hydroksymetyl, hydroksyetyl eller hydroksypropyl, spesielt hydroksymetyl.

C3-C5-alkenyloksy er fortrinnsvis allyloksy. Di-C1-C4-alkylkarbamoyloksy er fortrinnsvis dimetylkarbamoyloksy.

Farmasøytisk godtagbare salter er syreaddisjonssalter, fortrinnsvis slike av terapeutisk godtagbare uorganiske eller organiske syrer, som sterke mineralsyrer, f.eks. halogen-hydrogensyrer, som klorhydrogensyrer eller bromhydrogensyrer, svovelsyre, fosfor- eller salpetersyre, videre slike av alifatiske eller aromatiske karboksyl- eller sulfonsyrer, f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glukolsyre, melkesyre, malonsyre, vinsyre, glukonsyre, sitronsyre, meleinsyre, fumarsyre, pyrodruesyre, fenyleddiksyre, benzo-syre, 4-aitiinobenzosyre, antranilsyre, 4-hydroksybenzosyre, salisylsyre, 4-aminosalisylsyre, pamoasyre, nikotinsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, naftalinsulfonsyre, sulfanilsyre, cykloheksylsulfaminsyre eller askorbinsyre.

Forbindelser av formel I er virksomme i kjente in vitro og in vivo-prøveanordninger, ved hvis hjelp lar seg gjøre utsagn over virkningen i behandling av sykdommer av det sentrale nervesystem (ZNS) hos pattedyr inklusive mennesker. Selektive presynaptiske dopaminreseptorantagonister og adrenerge a2-reseptoragonister, f.eks. anvendes for behandling av Dyskinesie, Parkinsons sykdom eller psykotiske tilstander som Schizofreni. Serotoninreseptoragonister og a2-reseptor-antagonister kan f.eks. anvendes for behandling av depresjon, iakttagelsessvekkelser og mindre hjernemangelfunksjoner.

Forbindelsene av formel I har derfor verdifulle farmako-logiske egenskaper hos pattedyr, spesielt ZNS-modulerende eller psykofarmakologiske egenskaper, f.eks. fortrinnsvis neuroleptiske og/eller antidepressive virkninger, bl.a. ved modulering av presynaptiske dopaminreseptorer og/eller presynaptiske adrenerge oc2-reseptorer, og/eller serotoninreseptorer i hjerne. Således er deres egenskap å stimulere selektivt de presynaptiske dopaminreseptorer (agonistisk) et tegn for f.eks. neuroleptisk (antipsykotisk) aktivitet, deres egenskap å stimulere (agonistisk) serotoninreseptorer og den, å blokkere adrenergalreseptorer (antagonistisk), et tegn for f.eks. antidepressiv aktivitet.

Overnevnte egenskaper lar seg vise in vitro og in vivo prøveanordninger idet man fortrinnsvis anvender pattedyr, f.eks. rotter, hunder, aper og fra disse isolerte organer, vev eller preparater. Forbindelser kan anvendes in vitro i form av oppløsninger, f.eks. fortrinnsvis vandige opp-løsninger, f.eks. fortrinnsvis vandige oppløsninger, og in-vivo enteralt eller parenteralt, fortrinnsvis oralt eller intravenøst, f.eks. i gelatinkapsler, som stivelsessuspen-sjoner eller i vandige oppløsninger. Dosen kan in vitro ligge i området på konsentrasjoner fra 10~<4> molar til 10~<9 >molar. Dosen in vivo kan ligge mellom 0,01 og 50 mg/kg og dag, fortrinnsvis mellom 0,05 og 30 mg/kg og dag, spesielt mellom 0,1 og 20 mg/kg og dag.

Egenskapene av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen å binde til presynaptiske dopaminreseptorer som viser regulering av slike presynaptiske dopaminreseptorer, f.eks. en agonistisk aktivitet, vises ved dopaminbindeprøven in vitro. Denne metode beror på fortrengning av dopaminagonisten 2-amino-6,7-dihydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin (<3>H-ADTN) av Nukleus caudatum Mebranen av kalv [Eur. J. Pharmacol. 55, 137

(1979)] .

Aktiviteten som agonist på presynaptiske dopaminreseptorer

(det nevnes også dopaminautoreseptoragonistisk aktivitet)

henviser på neuroleptisk aktivitet av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Det lar seg bestemme etter rotte-gamma-butyrolacton-modellen (GBL) ifølge fremgangsmåten av Walters og Roth, Naunyn Schmiedeberge arkiv, Pharmacol. 296, 4

(1976). Ifølge denne modell inhiberer en presynaptisk dopaminagonist den ved GBL forårsakte konsentrasjonsøkning av dopaminforløpere DOPA etter forbehandling av 3-hydroksy-benzylhydrazin (NSD-1015), en DOPA-dekarboksylaseinhibitor.

Selektiviteten av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen med hensyn til deres aktivitet som presynaptisk dopaminagonist lar seg bestemme in vitro ved bindingsundersøkelser hvor <3>H-spiroperidol fortrenges av postsynaptisk dopaminreseptorer. En svak binding i denne prøve henviser til selektiviteten.

In vivo kan denne selektivitet bestemmes ved at på rotte måles graden av påvirkning av den ved hjelp av reserpin forårsakede hypomotilitet. Den relative mangel av en slik påvirkning ved virksomme doser (f.eks. i GBL-modellen) viser selektivt presynaptisk dopamin-agonistisk aktivitet.

Serotonin-bindingsegenskap av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, som tyder på en aktivitet i forbindelse med agonistisk serotoninreseptor-regulering, lar seg påvise ved hjelp av en in vitro bindingsprøve ved fremgangsmåten ifølge Bennett og Snyder [Mol. Pharmacol. 12, 273 (1976)].

Den agonistiske serotoninreseptor-aktivitet lar seg bestemme in vivo, idet man ifølge J. Mad. Chem. 21, 864 (1978) måler nedgangen av konsentrasjonsøkningen av 5-hydroksytryptofan i rottehjerne etter at en prøveforbindelse ble administrert.

De ovenfor omtalte fordelaktige egenskaper gjør forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen verdifulle som terapeutiske stoffer med psykotrope egenskaper. De har selektive ZNS-modulerende aktivitet og er derfor nyttige hos pattedyr, spesielt som psykoaktivt middel og alt etter deres spesielle virkninger på ZNS-reseptorene, f.eks. som neuroleptika, (antipsykotika) til behandling av psykotiske tilstander (schizofreni), som psykostimulanter for behandling av depresjon, iakttagelsessvekking (senil Demenz) som mindre hjernemangelfunksjoner som anxiolytika til behandling av angsttilstander, samt som apetittregulatorer til behandling av fedme.

Forbindelsene med formel I fremstilles under anvendelse av vanlige kjemiske fremgangsmåter, f.eks. idet

a) en forbindelse med formel IV

hvori de striplede linjene angir stillingen av 1, 2 eller 3 ikke-kumulerte dobbeltbindinger, X evt. substituenter av ringen A, R og til R<5> har ovennevnte betydning, med den forholdsregel at R<4> og R<5> bare er tilstede når karbonatomene hvortil de er bundet ikke hører til en dobbeltbinding, reduseres med et egnet reduksjonsmiddel eller

b) en forbindelse med formel V

hvori den stiplede linje angir stillingen av en evt. tilstedeværende dobbeltbinding, X, evt. substituenter av ring A, R og r! til R<5> har ovennevnte betydning, med den forholdsregel at R<4> og R<5> bare er tilstede når karbonatomene hvortil de er bundet ikke hører til en dobbeltbinding, og hvori Y<1 >betyr okso, behandles med et egnet reduksjonsmiddel og/eller elimineringsreagens, eller c) for fremstilling av en forbindelse med formel I , hvori R<1 >og R<2> betyr hydrogen, reduseres med et egnet reduksj onsmiddel til en forbindelse med formel VI

hvori X, evt. substituenter av ringen A, R og R<1> til R<5> har ovennevnte betydning, eller

d) en forbindelse med formel VIII

hvori X, evt. substituenter av ringen A og R<1> til R<5> har

ovennevnte betydning, og R<6> betyr C2-C4-alkenyl eller Ci-C4-alkanoyl, reduseres med et egnet reduksjonsmiddel, eller

e) en forbindelse med formel XI

hvori den stiplede linje angir stillingen av en evt. tilstedeværende dobbeltbinding, X, evt. substituenter av ringen A, R, R1, R<2>, R<3> og R<5> har ovennevnte betydning, og hvori en av restene Z^- og Z<2> betyr halogen sammen med hydrogen, og den andre av de to rester Z^ og Z<2> betyr -NHR sammen med hydrogen, med den forholdsregel at R<5> bare er tilstede når ved den med den stiplede linje betegnede posisjon foreligger en enkeltbinding, cykliseres, og det dannede produkt reduseres om ønsket, og idet fremgangsmåten om nødvendig gjennomføres under midlertidig beskyttelse av reaksjonsdyktige funksjonelle grupper, hvis reaktivitet ville virke forstyrrende, og deretter isoleres den dannede forbindelse med formel I og dens dehydroderivater etter tilsvarende beskyttelsesgruppeavspaltning,

og hvis ønsket, overføres en dannet forbindelse med formel I og dens dehydroderivater på for metning av dobbeltbindinger kjent måte, til mettede forbindelser med formel I, og/eller 1,10b dehydroderivat, hvori R betyr Ci-C4-alkyl, overføres ved behandling med en sterk base, og med en reaktiv ester av en Ci-C4-alkanol, til 1,2-dehydroderivat, hvori R<5> betyr C]_-C4-alkyl, og/eller ved behandling av en forbindelse med formel I i form av 1,10b-dehydroderivatet med en sterk base, og en halogenkarbonsyreester og hydrolyse, eller N-alkylering av det dannede produkt, fremstilles forbindelser med formel I i form av 1,10b-dehydroderivatene, hvori R^ betyr Ci-C4-alkylkarbamoyl, og/eller forbindelser med formel Ia og deres 1,10b- og 1,2-dehydroderivater, hvori R betyr hydrogen, omdannes ved omsetning med en reaktiv forestret Ci-C4-alkanol til forbindelser med formel I eller dens 1,10b- eller 1,2-dehydroderivat, hvori R betyr Ci-C4-alkyl, og/eller forbindelser med formel I i form av 1,10b-dehydroderivatet eller 1,2-dehydroderivatet, hvori R betyr hydrogen, omdannes med et Ci-C4-alkylkarboksaldehyd i nærvær av et reduksjonsmiddel, til forbindelser med formel I eller I,10b-dehydroderivatet eller 1,2-dehydroderivatet, hvori R betyr Ci-C4-alkyl, og/eller forbindelser med formlene I, 1,lOb-dehydroderivatene eller 1,2-dehydroderivatene, hvori R betyr Ci~C4-alkyl,

omsettes med en halogenkarbonsyre Ci-C4-alkylester, og de dannede N-acylforbindelsene hydrolyseres til de usubstituerte forbindelser hvori R betyr hydrogen, og/eller forbindelser med formel I, 1,10b-dehydroderivatene eller 1,2-dehydroderivatene, hvori ringen A er substituert med C^-Cg-alkanoyloksy eller benzoyloksy, overføres ved hydrolyse til forbindelser med formel I, 1,lOb-dehydroderivatene eller 1,2-dehydroderivatene, hvori ringen A er substituert ved hydroksy, og/eller forbindelser med formel I, 1,10b-dehydroderivatene hvori ringen A er substituert med hydroksy, omdannes til forbindelser med formel I, 1,10b-dehydroderivatene eller 1,2-dehydroderivatene, hvori ringen A er substituert med Ci-C4-alkanoyl-oksy eller benzoyloksy, og/eller forbindelser med formel I, 1,10b-dehydroderivatene eller 1,2-dehydroderivatene, hvori ringen A er substituert med Ci-C5-alkoksy, overføres ved eterspaltning til forbindelser med formel I, 1,10b-dehydroderivatene, eller 1,2-dehydroderivatene, hvori ringen A er substituert med hydroksy, og/eller forbindelser med formel I, 1,10b-dehydroderivatene, eller 1,2-dehydroderivatene, hvori ringen A er substituert med benzyloksy, overføres til forbindelser med formel I, 1,10b-dehydroderivatene, eller 1,2-dehydroderivatene, hvori ringen A er substituert med hydroksy, ved hjelp av hydrogenolyse under anvendelse av hydrogen i nærvær av en katalysator, og/eller umettede forbindelser som har en alkenyl- eller alkinylrest, reduseres med katalytisk aktivert hydrogen, og/eller en dannet fri forbindelse, omdannes til et salt eller et dannet salt til den tilsvarende frie forbindelse eller et annet salt, og/eller hvis ønsket, spaltes en dannet blanding av isomere eller racematet i de enkelte isomere eller racemater, og/eller hvis ønskelig, spaltes et dannet racemat i de optiske antipoder.

I utgangsforbindelser og mellomprodukter dertil, som nevnt ovenfor som overføres til forbindelser av formel I, er tilstedeværende funksjonelle grupper som karbonyl-(formyl eller keto), karboksy-, amino-, hydroksy- og merkapto-grupper eventuelt beskyttet ved vanlige beskyttelsesgrupper som er vanlige preparativ organisk kjemi. Beskyttede karboksyl-, karboksy-, amino-, hydroksy- og merkaptogrupper er slike, som under skånende betingelser kan overføres til de tilsvarende frie grupper uten at molekylstrukturen ødelegges eller andre uønskede bireaksjoner finner sted.

Grunnen til at beskyttelsesgruppen innføres ligger deri, at uønskede reaksjoner av de funksjonelle grupper med reagensene under de resp. herskende reaksjonsbetingelser skal hindres. Om for en bestemt reaksjon beskyttelsesgruppe er nødvendig, og hvilke som bør anvendes, er kjent for fagfolk. Det avhenger av typen av den funksjonelle gruppen som skal beskyttes, samt av strukturen og stabiliteten av molekylet som har denne substituent, og av reaksjonsbetingelsene.

Kjente beskyttelsesgrupper som tilfredsstiller disse krav samt deres innføring og avspaltning, er eksempelvis omtalt i følgende verker: J.F.W Mc. Omie "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York 1973, T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Whiley, New York 1981, "The Peptids", vol. 1, Shroeder og Lubke, Academic Press, London, New York 1965, Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stutt-gart 1974.

Fremgangsmåte a) gjennomføres ved fra teknikken stand kjente metoder til reduksjon av dobbeltbindinger, f.eks. for forbindelser med formel IV, hvori X betyr oksygen med hydrogen under hydrogeneringsbetingelser, fortrinnsvis i nærvær av en katalysator som palladium på kull, eller når forbindelsene som skal reduseres er et enamin med et reduksjonsmiddel som natriumcyanborhydrid under kjente betingelser ved værelsestemperatur eller forhøyet temperatur i polart oppløsningsmiddel som isopropanol.

Også utgangsforbindelser med formel IV-XI lar seg fremstille ved anvendelse av generelt kjente metoder.

Således kan f.eks. en utgangsforbindelse med formel IV hvori R<1> betyr di-C^g-alkylkarbamoyl, fremstilles ved cyklisering av en forbindelse med formel XIV

hvori X eventuelle substituenter av ringen A, R, R<2> og R<3> har overnevnte betydning, og hvori R<1>' betyr di-Ci_4-alkyl-karbamoyl, eksempelvis ved oppvarming i et inert oppløsnings-middel som toluen. Man får på denne måte en tricyklisk produkt med 4a,10b-dehydroderivat med formel IV som angitt ovenfor.

Utgangsforbindelser med formel XIV kan fremstilles in situ ved at egnet substituerte 2H-[1]-benzopyran-3-on kondenseres med egnet substituerte a-(aminometyl)akrylsyre-forbindelser. 2H-[l]-benzopyran-3-on (kroman-3-on) er allerede kjent eller lar seg fremstille på kjent måte, f.eks. ifølge J. Chem Soc. 1610 (1948). Fremstillingen av tiokroman-3-oner beskrives på tilsvarende måte, sml. f.eks. J. Org. Chem. 34, 1566 (1969).

Også forbindelser med formel Ia og Ib er utgangsmaterialer for fremgangsmåte a).

Fremgangsmåte b) omfatter f.eks. reduksjonen til alkohol, og/eller et elimineringstrinn til fremstilling av forbindelsen med formel Ia. Den lar seg f.eks. gjennomføre ved hydrogenering som med en Adams-katalysator i eddiksyre eller ved behandling med et komplekst metallhydrid-reduksjonsmiddel som litiumaluminiumhydrid i pyridin, tetrahydrofuran eller eter eller natriumborhydrid i metanol.

Forbindelser med formel V, hvori X og Y<1> betyr oksygen og hvori ved den ved den stiplede linje betegnede stilling foreligger en dobbeltbinding kan også først f.eks. med et metallhydrid som litiumaluminiumhydrid i pyridin reduseres selektivt i tilsvarende 4a, 10b-dihydroderivat, dette overføres i et tioketal og f.eks. deretter avsvovles med Raney-nikkel.

Forbindelse med formel I, spesielt slike hvori X betyr oksygen, lar seg også oppnå fra forbindelse med formel V, hvori Y<1> foreligger som tioketan beskyttet okso, f.eks. ved avsvovling med Raney-nikkel i alkohol under oppvarming.

Utgangsforbindelsene med formel V, hvori X og Y^ betyr oksygen og hvori ved den med den stiplede linje betegnede posisjon foreligger som dobbeltbinding lar seg oppnå ved kondensasjon av en eventuelt substituert 2H-[1]-benzopyran-2-on (kroman-3-on) med eksempelvis en eventuelt substituert 3-aminopropionsyre hvis karboksygruppe foreligger beskyttet, f.eks. en eventuelt substituert C^_7-alkylester av 3-amino-propionsyre, f.eks. i nærvær av en organisk syre, som trifluoreddiksyre i et inert oppløsningsmiddel, som toluen.

Tilsvarende forbindelser med formel V reduseres med et reduksjonsmiddel som et komplekst metallhydrid, f.eks. litiumaluminiumhydrid i oppløsningsmidler som pyridin, dietyleter og tetrahydrofuran til den tilsvarende alkohol med formel V, hvori Y-<*-> betyr hydroksy sammen med hydrogen, og R<5 >betyr hydrogen. Vannavspaltning på i og for seg kjent måte i en tilsvarende forbindelse med formel Ia og/eller Ilb, alt etter anvendte reaksjonsbetingelser. Eksempelvis gir vanneliminering med fosforoksyklorid eller en mineralsyre, fortrinnsvis forbindelse med formel Ia. Forbindelse med formel Ia eller lb, hvori X betyr svovel, lar seg oppnå på analog måte idet det gås ut fra tilsvarende tiokroman-3-oner. ;Fremgangsmåte c) gjennomføres fortrinnsvis ved reduksjon med et enkelt eller komplekst hydridreduksjonsmiddel som er kjent for reduksjon av amidgrupper, f.eks. litiumaluminiumhydrid eller boran i et inert oppløsningsmiddel, som tetrahydrofuran eller dietyleter, fortrinnsvis ved værelsestemperatur eller forhøyet temperatur. ;Slike utgangsforbindelser med formel VI, f.eks. slike hvori Y<3> betyr okso, med en 4a,10b-dobbeltbinding, kan fremstilles ved kondensasjon av et aminderivat og eventuelt substituert kroman-3-on eller tiokroman-3-on med et egnet substituert akrylamid, f.eks. ifølge J. Med. Chem. 19, 987 (1976). ;Fremgangsmåte d) omfatter på den ene side reduksjon av en forbindelse med formel VIII, hvori R<6> betyr C2_4-alkenyl, til en forbindelse med formel I, hvori R betyr C2_4-alkyl. ;Reduksjonen etter denne fremgangsmåte gjennomføres på i og for seg kjent måte, f.eks. ved katalytisk hydrogenering i nærvær av en katalysator som platina, palladium eller nikkel i et polart oppløsningsmiddel ved atmosfærisk eller forhøyet trykk ved værelsestemperatur eller forhøyet temperatur. ;De tilsvarende utgangsforbindelser med formel VIII kan f.eks. fremstilles ved at en forbindelse med formel I, II eller III, hvori R betyr hydrogen, behandles med eksempelvis et C2_4-alkenylhalogenid, som allylbromid eller allylklorid. ;Fremgangsmåte d) omfatter på den annen side reduksjonen av en forbindelse med formel VIII, hvori R<6> betyr Ci-4-alkanoyl. ;Ifølge fremgangsmåte e) kan en eventuell substituert 4-(3-aminopropyl)-2H-[1]-benzopyran eller -benzotiopyran av formel ;IX behandles med halogen, fortrinnsvis med brom i et inert oppløsningsmiddel, som eddikester ved en temperatur mellom 0" og 100°C, deretter med en base, fortrinnsvis med et tertiært amin som trimetylamin eller pyridin. Man får således en forbindelse med formel XI som har en 1,10b-dobbeltbinding, og hvori Z<2> betyr halogen sammen med hydrogen som fortrinnsvis in situ overføres til en forbindelse med formel I. ;Utgangsforbindelsene for denne halogenering lar seg fremstille cyklisering eksempelvis av et N-acyl-6-(eventuelt substituert fenoksy)-4-heksinylamin, f.eks. av l-ftalimido-6-(eventuelt substituert fenoksy)-4-heksinylamin i nærvær av en organisk base, som difenylanilin i et polart oppløsnings-middel som dimetylformamid eller N-metylpyrrolidon fortrinnsvis ved forhøyet temperatur, spesielt innen et område på 150-250°C, idet man deretter avspalter aminobeskyttelsesgruppen f.eks. med hydrazin, når aminogruppen foreligger som ftali-midgruppe. Man får på denne måte et eventuelt substituert 4-(3-aminopropyl)2H-[1]-benzopyran. ;Det nødvendige 4-heksinylamin-derivat lar seg f.eks. oppnå idet en eventuelt substituert fenylpropargyleter behandles med et reaktivt derivat av en 1,3-dihydroksypropan, f.eks. med 3-brom-l-klorpropan, i nærvær av en sterk base, som butyllitium, og deretter tilsetter f.eks. et derivat av ammoniakk som kaliumftalimid. Forbindelser med formel XI hvori X betyr svovel, kan fremstilles på analog måte idet det gås ut fra et tilsvarende N-akryl-6-(eventuelt substituert fenyltio)-4-heksinylamin. ;Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, som f.eks. er blitt fremstilt etter en av de ovenfor omtalte metoder kan på i og for seg kjent måte, også som nærmere forklart nedenfor, overføres i hverandre. ;Forbindelse med formel Ia eller Ib lar seg fra teknikkens stand for metning av dobbeltbindinger på kjent måte overføres til forbindelser med formel I, f.eks. ved katalytisk hydrogenering som med hydrogen i nærvær av en hydrogenerings-katalysator, f.eks. palladium, i et polart oppløsningsmiddel som etanol ved atmosfærisk eller forhøyet trykk. Metningen av en slik karbon-karbon-dobbeltbinding kan også bevirkes ved metallreduksjon med et alkalimetall, som f.eks. natrium i et polart oppløsningsmiddel, som ammoniakk eller tetrahydrofuran under i henhold til teknikkens stand kjente betingelser eller som vist i eksemplene. ;Forbindelse med formel Ia, spesielt slike hvori R betyr C1-4-alkyl, kan ved behandling med en sterk base, f.eks. med butyllitium, deretter med en reaktiv ester av en C1_4-alkanol, f.eks. en C1_4-alkylhalogenid, overføres i forbindelser med formel Ib, hvori R<5> betyr C1_4-alkyl. ;Behandling av en forbindelse med formel Ia med en sterk base som butyllitium, deretter med et reaktivt derivat av karbon-syre, f.eks. et C^y-alkylisocyanat og hvis ønsket, deretter hydrolyse eller N-alkylering av det dannede produkt gir forbindelse med formel Ia, hvori R<1> er bundet til C-2-karbonatomet, og eksempelvis betyr di-C^.g-alkylkarbamoyl. Disse forbindelser kan også omdannes etter fremgangsmåter som beskrevet her, til tilsvarende forbindelser med formel I. ;Forbindelser med formel I, Ia eller Ib, hvori R betyr hydrogen, kan ved omsetning med en reaktiv forestret 0^.4-alkanol eller benzylalkohol, f.eks. et halogenid omdannes til forbindelse med formel I, Ia eller Ib, hvori R betyr C^^-alkyl eller benzyl. Derved isoleres forbindelsene med formlene I, Ia eller Ib, fortrinnsvis som syreaddisjonssalter. Denne omdanning lar seg også oppnå på vegne av en reduktiv alkylering, f.eks. med formaldehyd og maursyre, idet man får en tilsvarende forbindelse, hvori R betyr metyl, eller med et C1_4-alkylaldehyd eller benzaldehyd i nærvær av et reduksjonsmiddel som natriumcyanborhydrid. ;Forbindelsene med formel I, Ia eller Ib, hvori R betyr C^^-alkyl, spesielt metyl, kan ved katalytisk luftoksydasjon omdannes til forbindelser med formel I, Ia eller Ib, hvori R betyr hydrogen, f.eks. med palladium-på-kull, idet det anvendes en alkohol som metanol som oppløsningsmiddel, fortrinnsvis med værelsestemperatur. Tilsvarende forbindelser kan også omsettes med en halogenkarbonsyre-Ci_4-alkylestere, f.eks. med klorkarbonsyremetylester for N-acylforbindelser som på sin side lar seg hydrolysere til usubstituerte forbindelser hvori R betyr hydrogen, f.eks. en base som alkalimetallhydroksyd, f.eks. en vandig eller vandig alkoholisk oppløsning av natriumhydroksyd. ;Omdannelsen av forbindelsene med formel I, Ia og Ib, hvori ringen A er substituert med C1_4-alkoksy, til forbindelse med formel I, Ia eller Ib, hvori ring A er substituert med hydroksy, gjennomføres på i og for seg kjent måte, f.eks. med en mineralsyre som jodhydrogensyre eller fortrinnsvis for forbindelser hvori C1_4-alkoksy betyr metoksy med bor-tribromid i diklormetan eller med natrium- eller litiumdifenylfosfid i tetrahydrofuran. ;Omdannelsen av forbindelsen med formel I, Ia eller Ib, hvori ring A er substituert med eventuelt substituert benzyloksy til forbindelse med formel I, Ia eller Ib, hvori ring A er substituert med hydroksy, gjennomføres fortrinnsvis ved hydrogenolyse under anvendelse av hydrogen i nærvær av en katalysator, f.eks. palladium. ;Forbindelse med formel I, Ia eller Ib, hvori R betyr benzyl, kan f.eks. omsettes med hydrogen i nærvær av en hydrogeno-lysekatalysator som palladium på kull til de tilsvarende forbindelser, hvori R betyr hydrogen. ;Umettede forbindelser som har en alkenylrest kan likeledes reduseres med katalytisk aktiv hydrogen. Man får således forbindelser med formel I eller mellomprodukter som har den tilsvarende alkylrest. ;I sammenheng med de overnevnte reaksjoner kan det som allerede nevnt være fordelaktig å beskytte de muligens reaktive substituenter som amino, karboksy eller hydroksy, eller andre forstyrrende substituenter på egnet måte. Man betjener seg da av i og for seg kjent beskyttelsesgruppeteknikk som f. eks. ;vist nedenfor for å unngå bireaksjoner idet man beskytter slike substituenter før den ønskede reaksjon, deretter hvis nødvendig igjen avspalter beskyttelsesgruppene, for å få de ønskede forbindelser, f. eks. slike med formel I eller også mellomprodukter. ;Således kan en fri aminogruppe som i det minste har et hydro-genatom i nitrogenet beskyttes i form av en lett avspaltbar amid, f. eks. som acylderivat som benzyloksykarbonyl- eller som tert.-butoksykarbonyl-forbindelse, eller ved enhver annen lett avspaltbar N-beskyttelsesgruppe. ;En karboksygruppe lar seg beskytte i form av en lett spaltbar ester, f. eks. som benzyl- eller tert.-butylester, eller som en, som forøvrig vanligvis anvendes. ;En hydroksygruppe kan foreligge beskyttet som ester, f. eks. ;som acylderivat, som C^^-alkanoyl-, benzyloksykarbonyl- eller C1_^-alkoksykarbonylester. Videre kan en slik hydroksygruppe benyttes som eter, f. eks. som 2-tetrahydropyranyl- eller som benzyleter. ;I en dannet forbindelse med formel I eller et mellomprodukt hvor en eller flere funksjonelle grupper er beskyttet, fri-gjøres slike beskyttede funksjonelle grupper f. eks. amino-, hydroksy- eller karboksygruppen, på i og for seg kjent måte, ;f. eks. ved solvolyse, spesielt sur hydrolyse eller ved reduksjon, spesielt hydrogenolyse. ;De ovenfor nevnte omsetninger gjennomføres etter standardfrem-gangsmåter i nærvær av eller uten fortynningsmiddel, fortrinnsvis slike som er inerte overfor reaksjonsdeltagerne, og for-mår å oppløse dem av katalysator, kondensasjonsmidler eller andre stoffer, og/eller under beskyttelsesgassatmosfære, ved lave temperaturer, værelsestemperatur eller forhøyet temperatur, fortrinnsvis i området for det anvendte oppløsningsmiddels kokepunkt, ved atmosfærisk eller forhøyet trykk. ;Alt etter valg av utgangsstoffer og fremgangsmåter lar de nye forbindelser seg utvinne i form av en av de mulige isomere eller som isomerblandinger, f. eks. som rene geometriske isomere (cis eller trans) som rene optiske isomere (som antipoder) eller som blandinger av optiske isomere som racemater eller som blandinger av geometriske isomere. ;Forbindelser med formel I, II eller III med en trans-4a,10b-ring-sammenknytning kan fremstilles av forbindelser med formel I, II eller III, med en cis-4a,lOb-ring-sammenknytning idet de behandles med en sterk base som kalium-tert.-butylat i et ikke vandig oppløsningsmiddel, som dimetylsulfoksyd, ;og hvis ønsket adskiller den trans-sammenknyttede forbindelse fra en blanding av det isomere, f. eks. ved hjelp av kromato-grafi eller ved krystallisasjon. ;Racemiske produkter med formel I, Ia eller Ib, samt basiske mellomprodukter kan f. eks. oppdeles ved oppdeling av deres diastereomere salter i de optiske antipoder, f. eks. ved frak-sjonert krystallisering av deres d- eller 1-(tartrater, bi-benzoyltartrater, mandelater eller kamfersulfonater). ;Hvert surt mellomprodukt som har en sur gruppe som er i stand til saltdannelse kan f. eks. isoleres i ren form ved oppdeling av de med d- eller 1-(a-metylbenzylamin, cinchonidin, cincho-nin, chinin, chinidin, efedrin, dehydroabietylamin, brucin eller stryknin) dannede salter. ;Fortrinnsvis isoleres den mest aktive isomer som en antipode, av forbindelsene med formel I. ;Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen fåes enten som ;fri forbindelser eller som salter. Enhver dannet base kan omdannes til et tilsvarende syreaddisjonssalt, fortrinns- ;vis under anvendelse av en farmasøytisk godtagbar syre eller en anionutvekslings-preparat. Videre kan dannede salter over-føres i de tilsvarende fri baser, f. eks. under anvendelse av en sterkere base, som et metall- eller ammoniumhydroksyd eller et eller annet basisk salt, f. eks. et alkalimetallhydroksyd- eller -karbonat, eller et kationutvekslingsprep-arat. Disse eller andre salter, eksempelvis pikrater, kan også tjene til rensning av de dannede baser, basene overføres hertil til saltene. På grunn av de snevre forhold mellom de fri forbindelser og deres salter, er det innen oppfinnelsens ramme med nevning av en forbindelse alltid også ment å ;omfatte dens tilsvarende salt, så vidt det etter omstendigheten er mulig og hensiktsmessig. ;Forbindelsene som også deres salter, kan også fåes i form av deres hydrater eller inneholde andre oppløsningsmidler, som ble anvendt i deres krystallisering. ;Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler. Températur angis i Celsiusgrader. Alle fordampninger foretas når intet annet uttrykkelig er angitt under nedsatt trykk, ;f. eks. mellom 2 og 13 kPa. ;Eksempel 1 ;Til en oppløsning av 9,0 g 9-metoksy-4-propyl-l,2,3,5-tetra-hydro-4H-/~l7-benzopyrano/~3,4-b/pyridin-l-on i 90 ml tørr pyridin, haes ved 0° 0,90 g litiumaluminiumhydrid. Etter 20 minutter ved 30°C blandes blandingen med 1,8 ml 10 %-ig natronlut, blandingen fortynnes med eddiksyre, tørkes over magnesiumsulfat og filtreres. Filterkaken vaskes med 10 %-ig metanol/diklormetan, og oppløsningsmidlet av de forenede filtrater fjernes i vakuum. Overnevnte reduksjon gjentas med residuu idet man i steden for pyridin anvender tetrahydrofuran som oppløsningsmiddel. Produktet behandles med eter. Det fåes et hvitt pulver, som med 28 ml pyridin og 6,3 ml fosforoksyklorid holdes 30 minutter ved 65°C. Blandingen haes på ;en blanding av is og natriumkarbonatoppløsning, produktet ekstraheres med eddikester. Etter tørkning over magnesiumsulfat fjernes oppløsningsmidlet i vakuum. Man får som olje 9-metoksy-4-propyl-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-^~l7-benzopyrano/~3,4-b/pyridin, NMR: 6 0,90 (3H, t), 3,75 (3H,s). ;Utgangsmaterialet fremstilles som følger: Til en godt om-rørt oppløsning av 60 g 6-metoksy-2H-/~l7-benzopyran £~ J. Org. Chem. 39, 881 (1974)_7 i 300 ml aceton og 115 ml vann settes 70 g N-bromsuccinimid porsjonsvis i løpet av 5 minutter. Etter 10 minutter ved værelsestemperatur fortynnes blandingen med vann og produktet ekstraheres med eter. Etter at de forenede etriske faser er vasket med vann, tørkes de over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum. Det krystallin-ske residuu behandles med eter/heksan. Man får trans-3-brom-4-hydroksy-6-metoksy-3,4-dihydro-2H-/~l7-benzopyran, sm.p. 98-99°C. ;Til en suspensjon av 2,0 g natriumhydrid i 100 ml tørr tetrahydrofuran, settes under omrøring dråpevis en oppløsning av 20 g trans-3-brom-4-hydroksy-6-metoksy-3 , 4-dihydro-2H-(/~l7-benzopyran i 200 ml tørr tetrahydrofuran. Etter 30 minutters omrøring ved værelsestemperatur filtreres blandingen gjennom et filtercel, oppløsningsmidlet fjernes i vakuum. Residuet opptas i 100 ml toluen, og 1,0 gvannfritt sinkjodid tilsettes, og blandingen oppvarmes i 1 time til 80°C. Blandingen filtreres under anvendelse av diklormetan over 120 g silikagel. Det dannede produkt omkrystalliseres fra eter. Man får 6-metoksy-2H-/~l7-benzopyran-3-on, sm.p. 67-72°C. ;En blanding av 8,9 g 6-metoksy-2H-(/~l7-benzopyran-3-on, 7,46 ;g 2-(propylamino)-propionsyremetylester og 0,8 g trifluoreddiksyre i 80 ml toluen oppvarmes 7 timer i et Dean Stark-apparat under tilbakeløp. Ytterligere porsjoner av hver 0,8 ml trifluoreddiksyre tilsettes etter 2, 4 og 6 timer. Blandingen avkjøles, og oppløsningsmidlet fjernes under vakuum. Residuet krystalliseres fra eter/metanol. Man får 9-metoksy-4-propyl-1,2,3,5-tetrahydro-4H-/~l7-benzopyrano/~3,4-fc>7pyridin-1-on, sm.p. 97-100°C. ;Eksempel 2 ;a) Til en oppløsning av 6,8 g 9-metoksy-4-propyl-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-/~l7-benzopyrano/~3,4-b7pyridin i 50 ml tetrahydrofuran og 200 ml flytende ammoniakk settes 0,45 g vann, deretter 2,8 g natrium ved -70°C. Blandingen omrøres 5 minutter ved -33°C, etter denne tid lar seg iaktta en perma-nent blå farve. Blandingen blandes med overskudd ammonium-klorid, og man lar ammoniakken avdampe. Etter fortynning med vann ekstraheres produktet med eter, den organiske fase tørkes, og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum. Råproduktet oppløses i etanol og behandles med overskytende etanolisk hydrogenklorid. Det avkjøles, og saltet utkrystalliseres. Man får trans-9-metoksy-4-propyl-l,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H- ;/ l/-benzopyrano £~ 3,4-b7~pyridinhydroklorid, sm.p. 252-254°C. b) Moderluten fra overnevnte krystallisasjon inndampes til tørrhet. Man får cis-9-metoksy-4-propyl-l,2,3,4a,5,10b-heksa-hydro-4H-/~l7-benzopyranoj/~3 , 4-b7pyridinhydroklorid, sm.p. 200-202°C. ;Eksempel 3 ;a) Til en oppløsning av 4,5 g trans-9-metoksy-4-propyl-l,2,3, 4a,5,10b-heksahydro-4H-/ l7~benzopyrano/ 3,4-b/pyridin i 30 ;ml varm isopropanol settes 6,48 g (-)-dibenzoylvinsyremonohydrat. Etter avkjøling utskilles et hvitt krystallinsk dibenzoylvinsyresalt, som omkrystalliseres tre ganger fra etanol til konstant smeltepunkt på 174-175°C. Saltet overføres i den fri base, idet det fordeles mellom eter og fortynnet na-triumbikarbonatoppløsning, eterekstraktet tørkes over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fjernes. Man får (+)-trans-9-metoksy-4-propyl-l,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4-/~l7-benzopyrano/ 3,4-b/pyridin, som olje, / a/^ + 71,97 (c = 1,0 ;0,1 N saltsyre). ;b) De forenede moderluter fra krystallisasjonene fra etanol under a) inndampes til tørrhet, og gjenblivende salter over-føres til fri baser som omtalt under a). Behandling med en ekvivalent (+)-dibenzoylvinsyremonohydrat i isopropanol gir et salt, som omkrystalliseres tre ganger fra etanol, man får det optisk aktive salt med et sm.p. på 176-178°C. Overføring av den fri base som omtalt under a) gir (-)-trans-9-metoksy-4-propyl-l,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-/~l7-benzopyrano/~3,4-b/pyridin, som olje, / ot/D - 70,26 , (c = 1,0, 0,1 N saltsyre) . ;Eksempel 4 ;a) Av 4,27 g difenylfosfin og 8,9 ml 2,2 M butyllitium i heksan i 30 ml tørr tetrahydrofuran, fremstilles en oppløsning ;av litiumdifenylfosfid. Til denne oppløsning settes 3,0 g trans-9-metoksy-4-propyl-l, 2 , 3, 4a, 5 ,10b-heksahydro-4H-</-l7-benzopyrano/~3,4-b7~pyridin, og blandingen oppvarmes i 5 timer under tilbakeløp. Blandingen fortynnes med eter, og produktet ekstraheres med 2 N saltsyre. Etter nøytralisering av vandige fase med natriumkarbonat, ekstraheres produktet med eddikester, den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og oppløsnings-midlet fjernes i vakuum. Residuet oppløses i varm etanol, til- ;settes et overskudd av en 5,4 molar oppløsning av klorhydrogen i etanol. Avkjøling fører til krystallisering av trans-9-hydroksy-4-propyl-l,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-/~l/-benzopyrano/~3,4-b7~pyridinhydroklorid, sm.p. 292-294°C. ;b) På analog måte blir det av (+)-trans-9-metoksy-4-propyl-1, 2 , 3 , 4a, 5,10b-heksahydro-4H-^~l/-benzopyran(/-3 , 4-b/pyridin ;fremstillet (+)-trans-9-hydroksy-4-propyl-l,2,3,4a,5,10b-heksa-— ~ — _ —OS ;hydro-4H-/ 17-benzopyrano/ 3 , 4-b/pyridinhydroklorid, Z~2/D + 81,79° (c = 1,0 vann), sm.p. 292°C (under spaltning). ;c) På analog måte blir det fra (- )-trans-9-metoksy-4-propyl-1, 2 , 3 , 4a, 5,10b-heksahydro-4H-/~l7-benzopyranoj/_3 , 4-b/pyridin ;fremstillet (-)-trans-9-hydroksy-4-propyl-l,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-/~l7-benzopyrano/~3,4-b/pyridinhydroklorid /~o.7q<5> - 80,35° (c = 1,0 vann), sm.p. 292° under spaltning. ;d) På analog måte blir det av 9-metoksy-4-propyl-2,3,4a,5, tetrahydro-4H-/~l7-benzopyrano/~3,4-b/pyridin, fremstillet 9-hydroksy-4-propyl-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-/~l7-benzopyrano l~ 3,4-b7pyridinhydroklorid, sm.p. 265-266°C. e) På analog måte blir det av cis og trans-9-metoksy-2-metyl-4-propyl-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-/~l/-benzopyrano/ 3,4-b/pyridin fremstillet cis og trans-9-hydroksy-2-metyl-4-propyl-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-^~l7-benzopyrano^~3,4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 248-250°C og sm.p. 237-240°C. ;Eksempel 5 ;a) En oppløsning av 1,5 g av en blanding av cis og trans-9-metoksy-10b-metyl-4-propyl-3 , 4a, 5,10b-tetrahydro-4H-(/~l7-benzopyrano/~3,4-b/pyridin (eksempel 3b) i 30 ml etanol hydrogeneres i nærvær av 500 mg 10 % palladium på kull som katalysator ved 300 kPa i 3 timer. Man får cis og trans-9-metoksy-10b-metyl-4-propyl-l,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-/~3/- benzopyrano^ 3,4-b/pyridin som isomerblanding. b) Produktet fra a), oppvarmes deretter med en oppløsning av 1,85 g difenylfosfin og 3,85 ml 2,2 M butyllitium i 15 ml ;tetrahydrofuran i 5 timer under tilbakeløp. Produktene ekstraheres med 3N saltsyre, den vandige fase nøytraliseres med basis og nøytraliseres med kloroform. Etter tørkning over magnesiumsulfat fjernes oppløsningsmidlet i vakuum og residuet kromatograferes på 60 g silikagel med eter/heksan (1:1) ;som elueringsmiddel. Man får etter overføring i hydroklorid trans-9-hydroksy-10b-metyl-4-propyl-l,2,3,4a,5,10b-heksa-hydro-4H-/ l/-benzopyrano/ 3,4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 238-241°C, og cis-9-hydroksy-10b-metyl-4-propyl-l,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-Z~l7-benzopyrano/~3,4-b7pyridinhydroklorid, ;sm.p. 244-245°C. ;c) På analog måte fører en blanding av cis og trans-7-metoksy-4 ,10b-dimetyl-3 , 4a, 5,10b-tetrahydro-4H-/~l7-t>enzopyrano-</~3, 4-b/ ;pyridin til cis- og trans-7-(metoksy og hydroksy)-4,10b-di-metyl-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-^<->l7-benzopyrano/~3,4-b/ pyridin, trans-7-hydroksy-4,lOb-dimetyl-1,2,3,4a,10b-heksahyd-ro-4H-/ l/-benzopyrano/ 3,4-b/pyridinhydroklorid som har et sm.p. på 252-253°C. ;Eksempel 6 ;Følgende forbindelser fremstilles analogt som de ovenfor omtalte eksempler: a) 7-metoksy-4-propyl-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-/~l7~benzopyrano/~3 ,4-b/-pyridin /~NMR 6 0,90 (3H,t), 3,80 (3H,s)/, idet ;man går ut fra 8-metoksy-2H-^ ]/-benzopyran £~ J. Org. Chem. ;39, 881 (1974)/ over 8-metoksy-2H-benzopyran-3-on, sm.p. 78-80°C. ;b) 7-hydroksy-4-propyl-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-/~l7-benzopyrano-/~3,4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 195-196°C, c) trans-7-hydroksy-4-propyl-l,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(/~l7-benzopyrano/ 3,4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 260-262°C, d) cis-7-hydroksy-4-propyl-l, 2 , 3 , 4a, 5,10b-heksahydr o-4H-</~l/- benzopyrano/ 3,4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 220-223°C, e) (+)-trans-7-hydroksy-4-propyl-l,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-/~l7-benzopyrano/~3,4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 283-286°C, /~a7p<5> + 85,73° (c = 1,0 vann), dibenzoylvinsyresalt, sm.p. 203-204°C, f) (-)-trans-7-hydroksy-4-propyl-l,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-/ l7~benzopyrano/ 3,4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 285-287°, Z~<a>7^<5> -88,69° (c = 1,0 vann), g) 7-metoksy-4-metyl-2 , 3 , 4a, 5-tetrahydro-4H-</~l7-benzopyrano-/~3,4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 236-239°C, ved kondensasjon av 8-metoksy-2H~Z l7-benzopyran-3-on med 3-(metylamino)-propionsyre-etylester og ytterligere trinn som i eksempel 1, h) trans-7-metoksy-4-metyl-l,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H~Z~l7-benzopyrano/~3,4-b7pyridinhydroklorid, sm.p. 236-238°C, i) trans og cis-4-butyl-7-hydroksy-l,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-Z~l7-benzopyrano/~3,4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 252-253° og 160-162°, med kondensasjon av 8-metoksy-2H-/ l7~t,enzopyran-3-on med 3-(butylamino)propionsyremetylester og ytterligere trinn som i eksempel 1,2 og 4, j) 9-hydroksy-4-metyl-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-/~l7-benzopyran6-Z 3,4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 265-268°C, under spaltning, k) 7-hydroksy-4-metyl-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-Z~l7~benzopyrano-l~ 3,4-b7pyridinhydroklorid, sm.p. 257-259°C, 1) 8,9-dihydroksy-4-propyl-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-/~l7-benzopyrano~Z~3,4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 205-206°C, ;m) 4-mety 1-2 ,3,4a, 5-tetrahydro-4H-/~l7-benzopyrano/~3 , 4-b/ pyridinhydroklorid, sm.p. 242-244°C, ;n) trans-7-hydroksy-4-metyl-l,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-Z~l7-benzopyrano/~3,4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 275-277°C, ;o) cis-7-hydroksy-4-metyl-l,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-/~l7-benzopyrano/ 3,4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 238-240°C, ;p) trans-9-hydroksy-4-metyl-l,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H- ;/ l7-benzopyrano/~3,4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 260°C ;under spaltning, ;q) trans-8,9-dihydroksy-4-propyl-l,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-/~l7-benzopyranoZ~3,4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 290°C under spaltning, ;Eksempel 7 ;Til en suspensjon av 3,0 g 9-metoksy-4-propyl-l,2,3,5-tetra-hydro-4H-(/~l7-benzotiopyrano</~3, 4-b/pyridin-l-on i 150 ml vannfri eter, settes 750 mg litiumaluminiumhydrid i en porsjon. Etter 1 times omrøring ved værelsestemperatur blandes blandingen med 1,5 ml 10 %-ig natronlut, filtreres, og filterkaken vaskes med eter. Etter fjerning av oppløsningsmidlet og residuet i 20 ml etanol, 5 ml eddiksyre og 1,5 g natriumcyanborhydrid tilsettes. Etter 2 timers omrøring ved værelsestemperatur haes blandingen i en natriumkarbonatoppløsning, og produktet ekstraheres med eter. Etter tørkning av den organiske fase fjernes oppløsningsmidlet i vakuum, og residuet kromatograferes på 60 g silikagel, idet man anvender eter/diklormetan som elueringsmiddel. Man får i rekkefølge: a) 9-metoksy-4-propyl-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-/<_>l7_benzotio-pyrano^ 3,4-b/pyridin, karakterisert som hydroklorid, sm.p. ;215-216°C, ;Utgangsmaterialer fremstilles som følger: En blanding av 7,5 g 6-metoksytiokroman-3-on /~J. Org. Chem. 34, 1566 (1969)/, 5,8 g 3-(propylamino)-propionsyremetylester og 0,8 ml trifluoreddiksyre i 80 ml toluen oppvarmes 22 timer i et Dean Stark-apparat under tilbakeløp. Ytterligere porsjoner på hver 0,8 ml trifluoreddiksyre tilsettes etter 2, 5 og 16 timer. Oppløsnings-midlet fjernes, residuet opptas i eter, produktet ekstraheres med 3N saltsyre. Etter nøytralisering ekstraheres den vandige fase med eddikester, den organiske fase tørkes og oppløs-ningsmidlet fjernes. Produktet krystalliseres fra en liten mengde metanol. Man får 9-metoksy-4-propyl-l,2,3,4,5-tetra-hydro-4H-^ l7-benzotiopyrano/~3,4-b/pyridin-l-on, sm.p. 108-110°C. ;På analog måte lar det seg oppnå: ;d) 4-propyl-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-/~l7-benzotiopyrano/~3,4-b/- pyridinhydroklorid, sm.p. 231-235°, utgående fra tiokroman-3-on. e) 7-metoksy-4-propyl-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-/~l7-benzotio-pyrano/~3,4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 244-246°C, utgående ;fra 8-metoksy-tiokroman-3-on. ;Utgangsmaterialet for forbindelsen fra eksempel 7e, 8-metoksy-tiokroman-3-on fremstilles som følger: Til en blanding av 28 g o-metoksytiofenol, 50 g 45 % kaliumhydroksyd i 70 ml dimetylsulfoksyd settes 33 g a-(brommetyl)-akrylsyre i 30 ml dimetylsulfoksyd, idet temperaturen holdes ved 50-60°C. Etter 1 time haes blandingen i fortynnet saltsyre, deretter ekstraheres med eter. Den eteriske fase ekstraheres med natrium-bikarbonatoppløsning. Etter surgjøring av den vandige karbon-atfase, fåes a-(o-metoksyfenyltiometyl)akrylsyre, sm.p. 101-104°C. ;En blanding av 22,5 g a-(o-metoksyfenyltiometyl)-akrylsyre, 2,53 g trietylamin og 200 ml o-diklorbenzen oppvarmes 12 timer ved 19 5°C. Etter fortynning med eter ekstraheres produktet med natriumbikarbonatoppløsning. Surgjøring av de basiske ekstrakter gir 8-metoksy-3,4-dihydro-2H-/~l7-benzotiopyran-3-karboksylsyre, sm.p. 138-144°C. ;Til en oppløsning av 10 g 8-metoksy-3,4-dihydro-2H-(/~l7-benzotiopyran-3-karboksylsyre i 200 ml diklormetan settes porsjonsvis 6,2 g N-klorsuccinimid. Etter 10 minutter tilsettes 60 g silikagel. Blandingen omrøres 15 minutter, filtreres over 4 0 g silikagel, idet eter/diklormetan (1:1) anvendes som elueringsmiddel. Oppløsningsmidlet konsentreres til 100 ml, 5 ml trietylamin og 5 g klorkarboksylsyreetylester tilsettes. Etter inndampning tilsettes 5 g natriumazid i 60 ml dimetylformamid. Blandingen omrøres i 1 time. Etter fortynning med vann ekstraheres produktet med eter, de eteriske ekstrakter tørkes og inndampes til tørrhet. 150 ml 10 %-ig svovelsyre tilsettes og blandingen oppvarmes 2 timer under tilbakeløp. Blandingen ekstraheres med eter, den eteriske ekstrakt vaskes med fortynnet natriumbikarbonatoppløsning, tørkes og inndampes til tørrhet. Krystallisering fra metanol gir 8-metoksytiokro-man-3-on, sm.p. 60°C. ;Eksempel 8 ;a) Til en oppløsning av 1,8 ml difenylfosfin i 25 ml tetrahydrofuran haes ved 0°C 4,7 ml 2,1 M butyllitium i heksan, ;deretter 1,3 g 9-metoksy-4-propyl-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-l_ l7-benzotiopyrano/~3,4-b/pyridin. Etter 5 timers oppvarming under tilbakeløp under nitrogenatmosfære, fortynnes blandingen med eter og produktet ekstraheres med 10 %-ig natronlut. Den vandige fase nøytraliseres, og produktet ekstraheres med eddikester. Etter tørkningen fjernes oppløsnings-midlet i vakuum. ' Residuet opptas i etanol, surgjøres med etanolisk klorhydrogen og de dannede krystaller samles. Det dreier seg om 9-hydroksy-4-propyl-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-/"l7~ benzotiopyrano/~3,4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 275-277°C. ;På analog måte fremstilles: ;b) cis-9-hydroksy-4-propyl-l,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(/~l7-benzotiopyrano/ 3,4-b7pyridinhydroklorid, sm.p. 246-248°C, c) trans-9-hydroksy-4-propyl-l,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-Z~l7-benzotiopyrano/ 3,4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 285-286°C, d) 7-hydroksy-4-propyl-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-/ 17-benzo-tiopyrano/ 3,4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 225-228°C, ;Eksempel 9 ;a) Til en oppløsning av 550 mg trans-9-hydroksy-4-propyl-1, 2 , 3 , 4a, 5,10b-heksahydro-4H-1/~l7-benzopyrano/ 3 , 4-b/pyridinhydroklorid i 10 ml diklormetan haes 1,4 g diisopropyletylamin og 680 mg benzoylklorid, og blandingen omrøres i 2 timer. Etter fortynning med diklormetan vaskes blandingen med vann og mettet natriumbikarbonatoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum. Tilsetning av tilstrekkelige mengder etanolisk klorhydrogen fører til til utfelling av trans-9-benzyloksy-4-propyl-l,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(/~l7-benzopyrano/~3,4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 238-240°C. ;På analog måte fremstilles: ;b) trans-9-pivaloyloksy-4-propyl-l,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-/~l7-benzopyrano/~3,4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 229-230°C, c) trans-9-dimetylaminokarbonyloksy-4-propyl-l,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-/~l7-benzopyrano(/ 3,4-b/pyridinhydroklorid, ;sm.p. 185-187°C, ;Eksempel 10 ;a) Til en godt omrørt oppløsning av 1,16 g 9-metoksy-4-metyl-2 ,3,4a, 5-tetrahydro-4H-/~l7-fc>enzopyrano/-3 , 4-b/pyridin 1 15 ml tetrahydrofuran settes 3,4 ml 1,5 M butyllitium i heksan ved 0°C. Etter 5 timer ved 0°C avkjøles blandingen til -70°C, og tilsetter 0,6 ml tert.-butylisocyanat. Etter oppvarming til værelsestemperatur, fortynnes blandingen med vann og produktene ekstraheres med eter. Etter tørkning over magnesiumsulfat fjernes oppløsningsmidlet i vakuum, og residuet krystalliseres fra eter/heksan. Man får cis-2-(N-t-butyl-karbamoyl)-9-metoksy-4-metyl-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-/ 17~ benzopyrano(/~3,4-b7pyridin, som med etanolisk klorhydrogen overføres til cis-2-(N-t-butylkarbamoyl)-9-metoksy-4-metyl-2 , 3 , 4a, 5-tetrahydro-4II-/ l7~benzopyrano/ 3 , 4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 188-189°C (fra etanol/eter). ;b) en oppløsning av 850 mg cis-2-(N-t-butylkarbamoyl)-9-metoksy-4-metyl-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-/ l7~benzopyrano^ 3,4-b/ ;pyridin i 50 ml 0,1 M natriummetanolat i etanol oppvarmes 15 minutter ved 70°C. Etter oppløsningsmidlets fjerning i vakuum, kromatograferes residuet over 20 g silikagel, idet det anvendes eter/heksan (1:1) som elueringsmiddel. Man får trans-2-(N-t-butylkarbamoyl) -9-metoksy-4-metyl-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-/~l7~ benzopyranol^~3,4-b/pyridin, krystallisert fra hydroklorid, sm.p. 238-240°C. ;Eksempel 11 ;a) Til en oppløsning av 500 mg trans-7-hydroksy-4-metyl-l,2,3, 4a,5,10b-heksahydro-4H-/ ]/-benzopyrano/ 3,4-b/pyridin i 5 ml ;eddiksyre haes 36 5 mg brom, blandingen omrøres 4 timer ved værelsestemperatur. Etter fortynning med vann, nøytralisering av den vandige fase, ekstrahering med diklormetan og tørkning av ekstraktet over magnesiumsulfat, fjernes oppløsningsmidlet i vakuum. Residuet opptas i etanol og surgjøres med etanolisk klorhydrogen. Man får trans-8-brom-7-hydroksy-4-metyl-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-/~l7-benzopyrano/ 3,4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 282-284°C ;b) På analog måte fører omsetningen av trans-7-metoksy-4-metyl-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-^~l7-benzopyrano/_3,4-b7 ;pyridin med 2 ekvivalenter brom til trans-8,10-dibrom-7-metoksy-4-metyl-l,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-/~l/-benzopyrano / 3,4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 234-237°C. ;Eksempel 12 ;a) Til en oppløsning av 219 mg trans-7-hydroksy-4-metyl-1, 2 , 3 , 4a, 5,10b-heksahydro-4H-/~l7-benzopyranoj/~3 , 4-b/pyridin ;i 5 ml tetrahydrofuran og 1 ml dimetylformamid haes under om-røring 75 mg 50 %-ig natriumhydriddispersjon i mineralolje. Deretter følger 115 mg allylbromid, og blandingen omrøres 3 timer under tilbakeløp. Etter fortynning med eter vaskes blandingen med vann, tørkes over magnesiumsulfat og oppløsnings-midlet fjernes i vakuum. Residuet opptas i eddikester og behandles med etanolisk klorhydrogen. Man får trans-7-allyloksy-4-metyl-l, 2 , 3 , 4a, 5 ,10b-heksahydro-4H-</~l7-benzopyrano-l 3,4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 229-230°C. ;Eksempel 13 ;Til en suspensjon av 20 g 4-(3-aminopropyl)-6-metoksy-2H-</ 1/benzopyranhydroklorid i 200 ml eddikester settes 12,5 g brom ved værelsestemperatur. Etter 15 minutter ved værelsestemperatur tilsettes 24 g trietylamin, således at det dannes 4-(3-aminopropyliden)-3-brom-6-metoksy-2H-/~l7-benzopyran. Blandingen oppvarmes 2 timer under tilbakeløp. Etter vasking med vann og tørkning, fjernes oppløsningsmidlet i vakuum. Residuet opptas i etanol og utrøres med etanolisk klorhydrogen. ;Man får 9-metoksy-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-/~l/-benzopyrano l_ 3,4-b7pyridinhydroklorid, sm.p. 285-286°C. ;Utgangsmateriale fremstilles som følger: Til en oppløsning ;av 26,9 g 4-metoksyfenylpropargyleter i 300 ml tetrahydrofuran ved -70°C, settes 74 ml 2,3 M butyllitium i heksan. Etter 20 minutter ved -70°C tilsettes 26,2 g 3-brom-l-klorpropan i 86 ;ml heksametylfosforsyretriamin og blandingen omrøres i 1 ;time ved 0°C. Man har blandingen på vann, ekstraherer produktet med eter og fjerner oppløsningsmidlet i vakuum etter tørkning over magnesiumsulfat. Flyktige bestanddeler fjernes ved 150°C/13 Pa. Residuet opptas i 400 ml dimetylformamid, 45 g kaliumftalimid tilsettes, og blandingen oppvarmes 16 timer ved 50°C. Blandingen haes på vann, og produktet ekstraheres med eter. Etter tørkning fjernes oppløsningsmidlet i vakuum, og residuet krystalliseres fra isopropanol. Man får 5-(4-metoksyfenoksy)-1-ftalimido-4-heksinylamin, s.p. 51-53°C. ;En blanding av 40 g 6-(4-metoksyfenoksy)-1-ftalimido-4-heksinylamin og 8,5 g N,N-dietylanilin i 400 ml N-metylpyrrolidon oppvarmes 30 timer ved 210°C. Man har blandingen i vann som inneholder 57 ml 1-N saltsyre, ekstraherer produktet med eter, tørker, og fjerner oppløsningsmidlet i vakuum. Residuet, krystalliseres fra isopropanol, man får 4-(3-ftalimido-propyl)-6-metoksy-2H-/~l7-benzopyran, sm.p. 78-80°C. ;En blanding av 30 g 4-(3-ftalimidopropyl)-6-metoksy-2H-/~l7i-benzopyran og 9 g hydrazinhydrat i 600 ml etanol oppvarmes 2 timer under tilbakeløp. Etter fjerning av størstedelen av oppløsningsmidlet i vakuum tilsettes 10 %-ig natronlut og produktet ekstraheres med eddikester. Etter tørkning surgjøres eddikesteroppløsningen med klorhydrogen. Man får 4-(3-amino-propyl)-6-metoksy-2H-</~l7-benzopyranhydroklorid, sm.p. 141-142°C. ;Eksempel 14 ;En blanding av 14 g 9-metoksy-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-/~l7~ benzopyrano/~3,4-b/pyridinhydroklorid og 140 ml etanol og en oppløsning av 2,9 5 g natriumkarbonat i 10 ml vann, og 3 ;g 10 % Palladium på kull-katalysator, hydrogeneres ved et trykk på 300 kPa 16 timer ved 50°C. Etter tilsetningen av 15 g propionaldehyd, fortsettes hydrogeneringen ytterligere i 16 timer under samme betingelser. Etter filtrering fjernes oppløsningsmidlet i vakuum. Residuet opptas i etanol og sur-gjøres med etanolisk klorhydrogen. Man får trans-9-metoksy-4-propyl-l, 2 , 3 , 4a, 5 ,10b-heksahydro-4II-(/~l7-benzopyrano^~3 , 4-b7 pyridinhydroklorid, sm.p. 252-254°C (forbindelsen fra eksempel 2a) . ;Eksempel 15 ;a) En oppløsning av 400 mg trans-7-allyloksy-4-metyl-l,2,3,4a, 5,10b-heksahydro-4H-/~l7-benzopyrano/ 3,4-b7pyridinhydroklorid ;i 10 ml l-metyl-2-pyrrolidon oppvarmes 2 timer ved 19 0°C, haes i vann og produktene ekstraheres med eddikester. Etter tørk-ning over magnesiumsulfat fjernes oppløsningsmidlet. Residuet hydrogeneres i 200 ml etanol i nærvær av 100 mg 10 % palladium på kull-katalysator i 3 timer ved 300 kPa. Etter filtrering fjernes oppløsningsmidlet og hydrokloridet fremstilles med etanolisk klorhydrogen. Man får trans-7-hydroksy-4-metyl-10-propyl-l,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-/ 17-benzopyrano/ 3,4-b7 pyridinhydroklorid, sm.p. 283-285°C. ;b) Moderluten inndampes til tørrhet, residuet overføres til den fri base og kromatograferes på silikagel med aceton/heksan ;(1:3). Man får trans-7-hydroksy-4-metyl-8-propyl-l,2,3,4a, 5,10b-heksahydro-4H-/~l7-benzopyrano/~3,4-b7pyridin. ;Eksempel 16 ;En oppløsning av 628 mg trans-7-metoksy-4-metyl-l,2,3,4a,5, 10b-heksahydro-4H-^~l7-benzopyrano^ 3,4-b/pyridin og 1 g klorkarbonsyrefenylester i 20 ml toluen, oppvarmes 3 timer under tilbakeløp. Etter fortynning med eter og vasking med med saltsyre, fjernes oppløsningsmidlet, og det tilsettes 1 g kaliumhydroksyd og 20 ml dioksan. Etter 10 timers oppvar-ning under tilbakeløp fortynnes blandingen med vann, produktet ekstraheres i eter. Etter tørkning og fjerning av oppløsnings-midlet fremstilles hydrokloridet ved hjelp av etanolisk klorhydrogen. Man får trans-7-metoksy-l,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-j/~l7-benzopyrano(/ 3,4-b7pyridinhydroklorid, sm.p. 207-210°C. ;Eksempel 17 ;a) En oppløsning av 600 trans-8-brom-7-metoksy-4-propyl-l,2, 3,4a,5,10b-heksahydro-4H-/ l7-benzopyrano/~3,4-b/pyridin i 10 ml tetrahydrofuran behandles ved -78° med 1,68 ml 2,1 M butyllitium. Etter 10 minutter tilsettes 27 ml dimetylformamid. Etter 30 minutter ved 0°C, haes blandingen i vann, produktene ekstraheres med eter. Etter tørkning fjernes oppløsningsmidlet. Residuet behandles med 3 5 mg natriumborhydrid i 5 ml metanol. Etter 10 minutter fjernes oppløsnings-midlet, residuet kromatograferes på 10 g silikagel med aceton/ heksan (1:2). Man får trans-8-hydroksymetyl-7-metoksy-4-propyl-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-/ l7-benzopyrano^~3,4-b7pyridin. ;b) Omsetning av trans-8-hydroksymetyl-7-metoksy-4-propyl-1, 2, 3, 4a, 5,10b-heksahydro-4H-l/ l/-benzopyrano/ 3 ,4-b/pyridin ;med difenylfosfin og butyllitium analogt til fremgangsmåten ifølge eksempel 8 og etterfølgende behandling med fumarsyre gir trans-7-hydroksy-8-hydroksymetyl-4-propyl-l,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-/~l7benzopyrano/~3,4-b/pyridinf umarat, sm.p. 198-200°C. ;Eksempel 18 ;En oppløsning av 1,0 g trans-8-brom-7-hydroksy-4-metyl-l, 2,3,4a, 5,10b-heksahydro-4H-/~l7-benzopyrano/~3,4-b7pyridin i 10 ml tetrahydrofuran haes til 160 mg 50 %-ig natriumhydrid i 10 ml tetrahydrofuran og 10 ml dimetylformamid. Etter 10 minutt- ;er ved værelsestemperatur tilsettes 420 ml dimetylsulfat, og blandingen omrøres \ time. Blandingen fortynnes med vann og ekstraheres med eter. Etter tørkning over-magnesiumsul- ;fat fjernes oppløsningsmidlet i vakuum. Residuet oppløses i etanolisk klorhydrogen og tilsettes eter. Man får trans-8- ;brom-7-metoksy-4-metyl-l, 2 , 3 , 4a, 5 ,10b-heksahydro-4H-1/-l7-benzopyrano(/~3 ,4-b7pyridinhydroklorid, sm.p. 26 5-268°C. ;Eksempel 19 ;Følgende forbindelser fremstilles etter fremgangsmåter som er analoge til de ovenfor omtalte eksempler: a) 7-metoksy-2,4-dimetyl-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-/~l7-benzopyrano-/~3,4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 236-239°C, b) trans-7-metoksy-4-metyl-10-propyl-l,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-/ l7-benzopyrano^~3,4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 173-175°, c) trans-7-hydroksy-1, 2 , 3 , 4a, 5 ,10b-heksahydro-4H-(/~l7-benzopyrano-/ 3,4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 325°C under spaltning. d) trans-7-metoksy-4-metyl-8-propyl-l,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-/ l7~benzopyrano£ 3,4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 181-183°, e) trans-2-etyl-9-metoksy-4-propyl-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-/~l7-benzopyrano(/~3,4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 210-212°, f) cis-2-etyl-9-metoksy-4-propyl-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-/ l7~ benzopyrano/ 3,4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 206-207°, g) 4-propyl-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-/~]/-benzopyrano/<_>3,4-b/ pyridinhydroklorid, sm.p. 257-259°C, h) 4-butyl-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-/~l7-benzopyrano/~3,4-b7 pyridinhydroklorid, sm.p. 241-243°, ;i) trans-4-butyl-l, 2 , 3 , 4a, 5,10b-heksahydro-4H-(/~l7-benzopyrano-/~3,4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 259-262°, ;j ) cis-4-butyl-l, 2 , 3 , 4a, 5,10b-heksahydro-4H-(/~l7-benzopyrano/ 3,4-b7~pyridinhydroklorid, sm.p. 186-179°, ;k) trans-4-propyl-l,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-/ l/-benzopyrano/ 3,4-b/pyridinhydrokloridsm.p. 257-262°C, 1) trans-10b-etyl-9-hydroksy-4-propyl-l,2,3,4a,5,10b-heksa-hydro-4H-/ l/-benzopyrano/~3,4-b7pyridinhydroklorid, sm.p. 242-244°, ;m) trans-2 B-etyl-9-metoksy-4-propyl-l,2,3,4a,5,10b-heksa-hydro-4H-/ l7-benzopyrano/3,4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 194-196°, ;n) 10-metoksy-4,8-dimetyl-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-/~l7-benzopyrano-/~3,4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 244-245°, ;o) 8-metoksy-4,10-dimetyl-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-/~l7-benzopyrano/~3,4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 235-238°, ;p) trans-10-metoksy-4,8-dimetyl-l,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-/~l7-benzopyrano/ 3,4-b7pyridinhydroklorid, sm.p. 228-232°, ;q) 10-metoksy-4-metyl-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-/~l7-benzopyrano/~3,4-b7pyridinhydroklorid, sm.p. 247-250°, ;r) trans-10-hydroksy-4-metyl-l,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-^~l7-benzopyrano/ 3,4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 302-305°, ;s) trans-10-benzyloksy-4-metyl-l,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-/~l7-benzopyrano/ 3,4-b7pyridinhydroklorid, sm.p. 218-220°, ;t) trans-10-metoksy-4-propyl-l,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-/~l7-benzopyrano/ 3,4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 252-255°, ;u) trans-10-metoksy-4-metyl-l,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-/ l7~benzopyrano/ 3,4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 231-234°, ;v) trans-10-hydroksy-4-propyl-l,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H- ;/~l7_benzopyrano/ 3,4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 295-297°, ;w) trans-7-metoksy-4-propyl-l,2,3,4a,5,10-heksahydro-4H-/~l7-benzopyranoj/~3 ,4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 249-251°, ;x) trans-8-hydroksy-4-propyl-l,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-l7-benzopyrano/~3,4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 275-278°, (under spaltning). ;Eksempel 20 ;En blanding av 3 g 9-metoksy-4-propyl-l,2,3,5-tetrahydro-4H-/ l7-benzopyrano^~3,4-b7pyridin-3-on i 100 ml tetrahydrofuran oppvarmes med 1,0 g litiumaluminiumhydrid i 3 timer under til-bakeløp. Etter tilsetning av vann filtrering og fjerning av oppløsningsmidlet behandles residuet med 1 g natriumcyanborhydrid i 50 ml etanol og 2 ml iseddik. Etter 4 timer ved værelsestemperatur haes blandingen i en vandig natriumkarbonat-oppløsning, produktet ekstraheres med eter, oppløsningsmidlet fjernes. Residuet overføres i hydrokloridet. Man får cis og trans 9-metoksy-4-propyl-l,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-/~l7 benzopyrano/ 3,4-b/pyridinhydroklorid av eksempel 2. ;Utgangsmateriale fremstilles som følger: En oppløsning av 17,8 g 6-metoksy-3-kromanon, 7,5 g pyrrolidin og 0,1 ml trifluoreddiksyre i 2 00 ml toluen oppvarmes 8 timer i en Dean-Stark-apparatur under tilbakeløp. Etter fjerning av oppløsnings-midlet i vakuum, tilsettes 14,0 g akrylamid og blandingen oppvarmes 3 timer ved 80°C. Vann tilsettes, den organiske fase adskilles, og inndampes til tørrhet. Man får 9-metoksy-l,2,3, 5-tetrahydro-4H-/~l7-benzopyrano/ 3,4-b/pyridin-3-on. ;En blanding av 2,31 g av overnevnte forbindelse oppvarmes i ;1 time med 240 mg natriumhydrid i tetrahydrofuran under til-bakeløp. 2,0 g propyljodid tilsettes, oppvarmingen fortsettes 2 timer. Vandig opparbeidelse og ekstrahering gir 9-metoksy-4-propyl-l,2,3,5-tetrahydro-4H-/-]/-benzopyrano / 3,4-b/pyridin-3-on. ;Eksempel 21 ;En blanding av 2,0 g N-(3-klorpropyl)-propylamin og 1,78 g 6-metoksy-3-kromanon i 100 ml toluen, oppvarmes i en Dean-Stark apparatur med vannutskiller i 17 timer under tilbake-løp. Man får etter fjerning av oppløsningsmidlet 9-metoksy-4-propyl-l,2,3,5-tetrahydro-4H-^ ]/-benzopyrano/~3,4-b/pyridin . Reduksjonen med natriumcyanborhydrid i etanol i nærvær av iseddik gir 9-metoksy-4-propyl-l,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-/~l7-benzopyrano/~3,4-b/pyridin fra eksempel 2. ;Eksempel 2 2 ;Til en oppløsning av 2,3 g trans-8-brom-7-metoksy-4-metyl-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-/~l7-benzopyrano/~3,4-p/pyridin (eksempel 21) i 45 ml tetrahydrofuran tilsettes ved -70°C ;5,6 ml 2,6 M t-butyllitium i heksan. Etter 5 minutter ved ;-70°C tilsettes 1,36 g metyljodid. Etter oppvarming til 0°C ;fortynnes blandingen med eddikester og vaskes med vann. Etter tørkning over magnesiumsulfat fjernes oppløsningsmidlet i vakuum. Surgjøring av residuet med etanolisk klorhydrogen-syre gir trans-7-metoksy-4,8-dimetyl-l,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-/ l7~benzopyrano^ 3,4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 277-278°C. ;Eksempel 2 3 ;a) En blanding av 21,6 i 47-49 % hydrogen, og 2,27 kg trans-9-metoksy-4-propyl-l,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-^~l/-benzopyrano/~3,4-b7pyridinhydroklorid oppvarmes 2 timer under om-røring ved 105-110°C. Hovedmengden bromhydrogensyre fjernes deretter ved destillering (125°/400 Pa), en blanding av 10,5 1 metanol og 9,5 1 vann tilsettes, suspensjonen oppvarmes til 7 5°C. Denne varme blanding innstilles-forsiktig med 2,2 1 ;4 N natriumhydroksydoppløsning på pH 8, avkjøles til 10°C ;og filtreres. De forenede utfellinger vaskes 5 ganger med hver gang 1 1 vann og tørkes. (68°/400 Pa). Man får trans-9-hydroksy-4-propyl-l,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-/ l7~benzopyrano/~3,4-b/pyridin, sm.p. 194-196°C. b) 1/71 kg av denne fri base oppløses ved 78°C i abs. etanol og 300 g aktivkull tilsettes den omrørte oppløsning. Blandingen filtreres varmt, det klare filtrat behandles med 65-70°C med 630 ml 12 N saltsyre, avkjøles til 10°C, filtreres for utskilling av krystallinsk produkt. Dette material vaskes 2 ganger med hver gang 500 1 abs. etanol, tørkes ved 70°C/27 Pa, man får trans-9-hydroksy-4-propyl-l,2,3,4a,5,10b-heksa-hydro-4H-/"*l7-benzopyrano^ 3 , 4-b/pyridinhydroklorid (se eks. 4a), sm.p. 295-297,5°C (under spaltning).

Eksempel 24

3,02 kg brom tilsettes ved 16-23°C i løpet av 35 minutter til en blanding av 4,83 kg 4-(3-aminopropyl)-8-metoksy-2H-</~l7-benzo-pyranhydroklorid og 58 1 diklormetan. Etter avsluttet tilsetning omrøres blandingen 3,5 time ved værelsestemperatur.. Etter tilsetning av 5,8 kg trietylamin får man 4-(3-aminopropyliden)-3-brom-8-metoksy-2H-i/<->l7-benzopyran. Blandingen oppvarmes 4

timer ved 60°C, omrøres deretter natten over ved værelsestemperatur. Blandingen vaskes 5 ganger med hver gang 12 1 vann og deretter med 8 1 mettet koksaltoppløsning, tørkes over vannfritt natriumsulfat, filtreres og inndampes under nedsatt trykk. Den dannede olje opptas i 12 liter isopropanol, behandles med 400 g aktivkull og filtreres. Filtratet avkjøles til 10°C, behandles med 1,8 1 10 N etanolisk klorhydrogen, og omrøres i 1 time ved 5-10°C. Suspensjonen filtreres, produktet vaskes 3 ganger med hver gang 4 1 isopropanol, tørkes 72 timer ved 40°C/400 Pa. Man får 7-metoksy-2,3,4a, 5-tetrahydro-4H-</ l/-benz6pyrano/~3 , 4-b7pyridinhydroklorid, sm.p. 195-198°C (under spaltning).

Utganqsmaterialet fremstilles analogt til trinnfølgen fra eksempel 13/ idet man for første omsetning i steden for 4-metoksyfenyl-propargyleter anvender 2-metoksyfenyl-propar-gyleter.

Eksempel 2 5

a) En omrørt blanding av 4,2 kg 7-metoksy-2,3,4a,5-tetra-hydro-4H-</ l7-benzopyrano/~3, 4-b/pyridinhydroklorid, 900 g

vannfritt natriumkarbonat, 4 2 1 etanol, 3,02 1 vann og 84 0

g 10 % palladium på kull (blandet 50 % med vann), hydrogeneres ved 50°C, og et trykk på 300 kPa 10 timer. Blandingen avkjøles og luftes, 4 kg propionaldehyd tilsettes og hydrogeneringen fortsettes ytterligere 24 timer ved 50°C. Blandingen avkjøles igjen og luftes, innstilles med 1 liter 10N natronlut på pH 12 og filtreres for fjerning av katalysatoren. Fil-teret vaskes med 10 1 etanol og 12 liter vann. De forenede filtrater inndampes under nedsatt trykk. Den dannede olje opptas i 18 liter eddikester, og oppløsningen vaskes 5 ganger med hver gang 4 liter vann, deretter med 4 liter mettet koksa'1 toppi øsni ng . Etter tørkning over 10 kg vannfri natriumsulfat, filtreres og inndampes under nedsatt trykk. Man får rått trans-7-metoksy-4-propyl-l,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-</ l7-benzopyrano/ 3,4-b7pyridin, som inneholder mindre mengder av cis-isomere. Den rå fri base opptas ved 5°C i 12 1 abs. etanol og tilsettes 1,15 1 12N etanolisk klorhydrogen. Suspensjonen omrøres 15 minutter og filtreres. Produktet omkrystalliseres fra abs. etanol og tørkes 24 timer ved 50°C/13 Pa. Man får på denne måte ren trans-7-metoksy-4-propyl-l, 2 , 3 , 4a, 5,10b-heksahydro-4H-(/~l7benzopyrano/ 3,4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 250-251°C (under spaltning). b) En blanding av 16,3 1 47-49 % bromhydrogensyre og 1,63 g trans-7-metoksy-4-propyl-l,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-/~l7-benzopyrano^/ 3,4-b/pyridinhydroklorid oppvarmes 5 timer ved 115-120°C. Den haes deretter på 16 kg is og bringes med en oppløsning av 6,6 5 kg natriumhydroksyd i 11 liter vann på pH 12, idet temperaturen holdes under 30°C. Blandingen innstilles deretter med 800 ml 37 % saltsyre på pH 9, og ekstraheres 4 ganger med hver gang 12 liter eddikester. De forenede ekstrakter vaskes med 8 liter mettet koksa 1 topp 1øsning, tørkes over 5 kg vannfri natriumsulfat, behandles med 230 g aktivkull, omrøres 30 minutter og filtreres. Filtratet inndampes under nedsatt trykk, og man får trans-7-hydroksy-4-propyl-l,2,3,4a, 5,10b-heksahydro-4H-/~l/-benzopyrano/ 3,4-b7pyridin, sm,p. 111-114°C.

c) En blanding av 1,3 kg trans-7-hydroksy-4-propyl-l,2,3,4a, 5,10b-heksahydro-4H-/ l7-benzopyrano/ 3,4-b/pyridin og 7,8 1

abs. etanol oppvarmes på 60°C inntil det er dannet en oppløsning. Etter filtrering behandles filtratet med 525 ml 37 % saltsyre og blandingen omrøres natten over ved værelsestemperatur. Suspensjonen avkjøles til 0-5°C og filtreres. Det faste stoff vaskes 4 ganger med hver gang 250 ml abs. etanol, og tørkes 4 timer ved 80°C/400 Pa. Man får trans-7-hydroksy-4-propyl-1,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-/~l/-benzopyrano/<->3,4-b/ pyridinhydroklorid (som i eksempel 6c), sm.p. 264-265,5°C (under spaltning).

Eksempel 26

Følgende forbindelser fremstilles analogt overnevnte eksempler: a) 10-metoksy-4-propyl-2,3,4a,5-tetrahydro-4H-/-]/-benzopyrano-/~3,4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 252-254°C, b) trans-8- etyl-7-metoksy-4-ir ety 1-1, 2 , 3 , 4a, 5 ,10b-heksahydro-4H-/~l7-benzopvrano(/ 3 , 4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 217-221°C, c) trans-7-etoksy-4,8-dimetyl-l,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-/ l7-benzopyrano/~3,4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 248-251°C, d) trans-10-metoksy-8-metyl-4-propyl-l,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-/ l7benzopyrano/~3,4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 251-253°C, e) trans-10-benzyloksy-8-metoksy-4-propyl-l,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-/~l7-benzopyrano/~3,4-b7pyridinhydroklorid, sm.p. 214-215°C, f) trans-10-hydroksy-8-metyl-4-propyl-l,2,3,4a,5,10b-heksahyd-ro-4H-/ lj-benzopyrano^ 3,4-b7pyridinhydroklorid, sm.p. 287-291°C, g) trans-8-brom-7-metoksy-4-propyl-l, 2 , 3 , 4a, 5,- 10b-heksahydro-4H-/ l7-benzopyrano/~3,4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 210-211°C, h) trans-8-etyl-10-metoksy-4-propyl-l, 2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-/~l7-benzopyrano/ 3,4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 231-233°C,

i) trans-7-brom-10-metoksy-4-propyl-l,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(/~l7-benzopyrano(/ 3,4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 267-270°C,

j) trans-10-metoksy-4-propyl-l,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-

(_ l7~benzopyrano/ 3,4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 247-250°C,

k) trans-10-benzyloksy-4-propyl-l,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-(_ l7~benzopyrano/ 3,4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 184-185°C , 1) trans-10-benzyloksy-7-brom-4-propyl-l,2,3,4a,5,10b-heksa-hydro-4H-^~l7-benzopyrano^~3, 4-b_7pyridinhydroklorid, sm.p. 210-212°C,

m) trans-7-metoksy-8-metyl-4-propyl-l,2,3,4a,5,10b-hekshydro-4H-^~l7-benzopyrano/""3,4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 234-246°C,

n) trans-7-hydroksy-4,8-dimetyl-l,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-/~l7-benzopyrano/~3,4-b/-pyridinhydroklorid, sm.p. 252-254°C.

Eksempel 2 7

Til en oppløsning av 2,61 g cis-9-metoksy-4-propyl-l,2,3,4a, 5,10b-heksahydro-4H-/~l/-benzopyrano^~3,4-b/pyridin i 30 ml tørr dimetylsulfoksyd settes 2,0 g kalium-tert.-butylat. Etter 2 dager ved værelsestemperatur haes blandingen på vann og produktet ekstraheres med eter. Etter tørkning over rnag-nesiumsulfat fjernes oppløsningsmidlet i vakuum. Man får en l:l-blandinq av cis- og trans-isomere. Surgjøring med etanolisk klorhydrogen gir trans-9-metoksy-4-propyl-l,2,3,4a,5,10b-heksahydro-4H-^ l7~benzopyrano^ 3,4-b/pyridinhydroklorid, sm.p. 252-254°C.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel I hvori X betyr oksygen eller svovel, ringen A kan være substituert med hydroksy, hydroksy-Ci-C4-alkyl, C^-C4-alkoksy, C3-C5-alkenyloksy, benzyloksy, pivaloyloksy, benzoyloksy, halogen, Ci-C4-alkyl eller di-Ci-C4-alkylkarbamoyloksy, R betyr hydrogen, eller C^-C4-alkyl,R<1> betyr hydrogen, Ci-C4-alkyl eller Ci-C6-alkylkarbamoyl, R<2>, R<3> og R<4> betyr hydrogen, og R<5> betyr hydrogen eller C]_-C4-alkyl, og deres dehydroderivater med en dobbeltbinding i 1,2-stilling, eller i 1,lOb-stilling, idet i sistnevnte tilfelle R<5> ikke er tilstede, samt deres salter,karakterisert ved at a) en forbindelse med formel IV hvori de striplede linjene angir stillingen av 1, 2 eller 3 ikke-kummulerte dobbeltbindinger, X evt. substituenter av ringen A, R og R^- til R<5> har ovennevnte betydning, med den forholdsregel at R<4> og R<5> bare er tilstede når karbonatomene hvortil de er bundet ikke hører til en dobbeltbinding, reduseres med et egnet reduksjonsmiddel eller b) en forbindelse med formel V

   hvori den stiplede linje angir stillingen av en evt. tilstedeværende dobbeltbinding, X, evt. substituenter av ring A, R og r! til R<5> har ovennevnte betydning, med den forholdsregel at R<4> og R<5> bare er tilstede når karbonatomene hvortil de er bundet ikke hører til en dobbeltbinding, og hvori Y<1 >betyr okso, behandles med et egnet reduksjonsmiddel og/eller elimineringsreagens, eller c) for fremstilling av en forbindelse med formel I , hvori R<1 >og R<2> betyr hydrogen, reduseres med et egnet reduksjonsmiddel til en forbindelse med formel VI

   hvori X, evt. substituenter av ringen A, R og R<1> til R<5> har ovennevnte betydning, eller d) en forbindelse med formel VIII

   hvori X, evt. substituenter av ringen A og R^ til R<5> har ovennevnte betydning, og R<6> betyr C2-C4-<a>lkenyl eller C^- C^-alkanoyl, reduseres med et egnet reduksjonsmiddel, eller e) en forbindelse med formel XI

   hvori den stiplede linje angir stillingen av en evt. tilstedeværende dobbeltbinding, X, evt. substituenter av ringen A, R, R*-, R<2>, R<3> og R<5> har ovennevnte betydning, og hvori en av restene Z^ og Z<2> betyr halogen sammen med hydrogen, og den andre av de to rester Z<1> og Z<2> betyr -NHR sammen med hydrogen, med den forholdsregel at R^ bare er tilstede når ved den med den stiplede linje betegnede posisjon foreligger en enkeltbinding, cykliseres, og det dannede produkt reduseres om ønsket, og idet fremgangsmåten om nødvendig gjennomføres under midlertidig beskyttelse av reaksjonsdyktige funksjonelle grupper, hvis reaktivitet ville virke forstyrrende, og deretter isoleres den dannede forbindelse med formel I og dens dehydroderivater etter tilsvarende beskyttelsesgruppeavspaltning,

   og hvis ønsket, overføres en dannet forbindelse med formel I og dens dehydroderivater på for metning av dobbeltbindinger kjent måte, til mettede forbindelser med formel I, og/eller 1,10b dehydroderivat, hvori R betyr Ci-C4-alkyl, overføres ved behandling med en sterk base, og med en reaktiv ester av en Ci-C4-alkanol, til 1,2-dehydroderivat, hvori R<5> betyr C]_-C4-alkyl, og/eller ved behandling av en forbindelse med formel I i form av 1,lOb-dehydroderivatet med en sterk base, og en halogenkarbonsyreester og hydrolyse, eller N-alkylering av det dannede produkt, fremstilles forbindelser med formel I i form av 1,10b-dehydroderivatene, hvori R<1> betyr Ci~C4-alkylkarbamoyl, og/eller forbindelser med formel Ia og deres 1,10b- og 1,2-dehydroderivater, hvori R betyr hydrogen, omdannes ved omsetning med en reaktiv forestret Ci-C4-alkanol til forbindelser med formel I eller dens 1,10b- eller 1,2-dehydroderivat, hvori R betyr Ci-C4-alkyl, og/eller forbindelser med formel I i form av 1,10b-dehydroderivatet eller 1,2-dehydroderivatet, hvori R betyr hydrogen, omdannes med et Ci-C4-alkylkarboksaldehyd i nærvær av et reduksjonsmiddel, til forbindelser med formel I eller I,lOb-dehydroderivatet eller 1,2-dehydroderivatet, hvori R betyr Ci-C4-alkyl, og/eller forbindelser med formlene I, 1,10b-dehydroderivatene eller 1,2-dehydroderivatene, hvori R betyr Ci-C4-alkyl, omsettes med en halogenkarbonsyre Ci~C4-alkylester, og de dannede N-acylforbindelsene hydrolyseres til de usubstituerte forbindelser hvori R betyr hydrogen, og/eller forbindelser med formel I, 1,10b-dehydroderivatene eller 1,2-dehydroderivatene, hvori ringen A er substituert med C^-Cs-alkanoyloksy eller benzoyloksy, overføres ved hydrolyse til forbindelser med formel I, 1,10b-dehydroderivatene eller 1,2-dehydroderivatene, hvori ringen A er substituert ved hydroksy, og/eller forbindelser med formel I, 1,10b-dehydroderivatene hvori ringen A er substituert med hydroksy, omdannes til forbindelser med formel I, 1,10b-dehydroderivatene eller 1,2-dehydroderivatene, hvori ringen A er substituert med Ci-C4-alkanoyl-oksy eller benzoyloksy, og/eller forbindelser med formel I, 1,10b-dehydroderivatene eller 1,2-dehydroderivatene, hvori ringen A er substituert med Ci-C5-alkoksy, overføres ved eterspaltning til forbindelser med formel I, 1,l0b-dehydrode

   rivatene, eller 1,2-dehydroderivatene, hvori ringen A er substituert med hydroksy, og/eller forbindelser med formel I, 1,10b-dehydroderivatene, eller 1,2-dehydroderivatene, hvori ringen A er substituert med benzyloksy, overføres til forbindelser med formel I, 1,10b-dehydroderivatene, eller 1,2-dehydroderivatene, hvori ringen A er substituert med hydroksy, ved hjelp av hydrogenolyse under anvendelse av hydrogen i nærvær av en katalysator, og/eller umettede forbindelser som har en alkenyl- eller alkinylrest, reduseres med Katalytisk aktivert hydrogen, og/eller en dannet fri forbindelse, omdannes til et salt eller et dannet salt til den tilsvarende frie forbindelse eller et annet salt, og/eller hvis ønsket, spaltes en dannet blanding av isomere eller racematet i de enkelte isomere eller racemater, og/eller hvis ønskelig, spaltes et dannet racemat i de optiske antipoder.