DK157881B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-amino-(1)benzazepin-2-on-1-alkansyrer eller derivater deraf eller stereoisomerer eller salte deraf - Google Patents

Description

DK 157881 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 3-amino[ 1 ]benzazepin-2-on-l-alkansyrer eller derivater deraf med den almene 5 formel /^° 1¾ CO-Ϊ^ hvori betyder hydrogen, C(1-4)-alkyl eller phenyl- substitueret C(1-4)-alkyl, R2 betyder hydrogen eller C( 1-4)-alkyl, og Rg og R7 hver for sig betyder hydroxy, 10 C(l-4)-alkoxy eller phenylsubstitueret C(l-4)-alkoxy, eller stereoisomerer eller salte deraf.

Opfindelsen er baseret på erkendelsen af, at 3-amino[ 1 ]-benzazepin-2-on-l-alkansyrer og derivater deraf med formlen (I) udgør en hidtil ukendt type stærkt virksomme 15 inhibitorer for det angiotensin-omdannende enzym (ACE).

De ovenfor anførte egenskaber gør de omhandlede 3-amino-[ 1 ]-benzazepin-2-on-l-alkansyrer og deres derivater, stereoisomerer og salte særligt værdifulde til enkeltvis eller kombineret indgift til pattedyr og mennesker, f.eks.

20 til behandling af eller forebyggelse af sygdomme, som har relation til hæmningen af det angiotensin-omdannende enzym, f.eks. cardiovaskulære forstyrrelser, såsom højt blodtryk, og cardiale tilstande, såsom kongestiv hjerteinsufficiens.

DK 157881 B

2

Det er kendt, at visse N-carboxymethyl-dipeptider er inhibitorer for det angiotensin-omdannende enzym, jf. Nature, vol. 288, 280 (1980). De omhandlede 3-amino[ 1 ]-5 benzazepin-2-on-l-alkansyrer med formlen (I) adskiller sig strukturmæssigt væsentligt fra de kendte N-carboxymethyl-dipeptider.

Saltene af forbindelserne med formlen I er afledt af forbindelser, som har saltdannende egenskaber, og er 10 fortrinsvis farmaceutisk acceptable salte.

Fremstillingen af derivater af de omhandlede forbindelser, som udgør forstadier for de virksomme forbindelser, f.eks. farmaceutisk acceptable estere af de omhandlede monoeller dicarboxylsyrer, som ved solvolyse eller under 15 fysiologiske betingelser kan omdannes til de tilsvarende carboxylsyrer, f.eks. de ovenfor nævnte estere, udgør et særligt aspekt af opfindelsen.

Disse estere er fortrinsvis f.eks. ligekædede eller forgrenede, usubstituerede eller på passende måde 20 substituerede lavalkylestere, såsom benzylestere.

Værdifulde forbindelser er især sådanne med formlen I, hvori betyder hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl eller phenyl-(methyl, ethyl, propyl), R2 betyder hydrogen eller methyl, og Rg og Ry hver for sig betyder hydroxy, ethoxy, 25 methoxy eller benzyloxy, og deres farmaceutisk acceptable salte.

Helt specielt værdifulde forbindelser er sådanne med formlen 3

DK 157881 B

\ /A»' O

V NH-CH (IA) S^N_y v«; I o ch2 -co-r ' hvori n er et helt tal på 1-4, og Rg og R7 hver for sig betyder hydroxy, lavalkoxy med højst 4 carbonatomer eller 5 benzyloxy, og farmaceutisk acceptable salte deraf.

Særligt værdifulde forbindelser er forbindelser med formlen IA, hvor CnH2n betyder ethylen, og Rg og R7 hver for sig betyder hydroxy eller lavalkoxy med højst 4 carbonatomer, og deres farmaceutisk acceptable salte.

10 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen omfatter også fremstillingen af de stereoisomerer af forbindelserne med formlen I. Et antal racemater kan fremstilles, når f.eks. i formlen I mindst én af grupperne R^ og R2 er forskellig fra hydrogen.

15 De enkelte enantiomerer af disse racemater kan isoleres. Bestemte specifikke eksempler på disse isomerer foretrækkes som inhibitorer for det angiotensin-omdannende enzym.

Særligt udmærkede forbindelser er sådanne med formlen

DK 157881 B

4 io ch2 -co-r'^ hvor S angiver chiraliteten, n^ er et helt tal på 1-4, og Rg og R7 hver for sig betyder hydroxy, lavalkoxy med højst 5 4 carbonatomer eller benzyloxy, og deres farmaceutisk acceptable salte.

De her anvendte almene definitioner har i forbindelse med den foreliggende opfindelse følgende betydninger.

Phenyllavalkyl betyder fortrinsvis benzyl, 1- eller 10 2-phenethyl, 1-, 2- eller 3-phenylpropyl eller 1-, 2-, 3-eller 4-phenylbutyl, hvori phenylringen er usubstitueret.

Ved udtrykket “lav" skal der ovenfor og i det følgende· i forbindelse med organiske grupper eller forbindelser forstås sådanne med højst 7, fortrinsvis højst 4, fordel-15 agtigt 1 eller 2 carbonatomer.

En lavalkylgruppe indeholder fortrinsvis 1-4 carbonatomer og betyder f.eks. ethyl, propyl, butyl eller fordelagtigt methyl.

En lavalkoxygruppe indeholder fortrinsvis 1-4 carbonatomer 20 og er eksempelvis methoxy, propoxy, isopropoxy eller fordelagtigt ethoxy.

Phenyllavalkoxy betyder fordelagtigt f.eks. benzyloxy.

DK 157881B

5 I de omhandlede forbindelser kan den ene eller, begge carboxylgrupperne i dicarboxylsyrerne, dvs. forbindelserne med formlen I, hvori Rg og R7 betyder hydroxy, foreligge i 5 form af funktionelle derivater som estere. Disse funktionelle derivater er fortrinsvis mono- eller bis-lavalkyl-estrene, f.eks. methyl-, ethyl-, n- eller i-propyl- eller butylestrene eller benzylestrene. Stærkt foretrukne funktionelle derivater af monoestrene med formlen I, f.eks.

10 sådanne, hvori en af grupperne Rg og R7 betyder hydroxy, og den anden betyder lavalkoxy.

Farmaceutisk acceptable salte er fortrinsvis metal- eller ammoniumsalte af forbindelserne med formlen I, hvori CORg og/eller COR7 betyder carboxy, især alkalimetal- eller 15 jordalkalimetalsalte, f.eks. natrium-, kalium-, magnesiumeller calciumsaltet, eller fordelagtigt let krystalliserende ammoniumsalte afledt af ammoniak eller organiske aminer, såsom mono-, di- eller trilav(alkyl-, cycloalkyl eller hydroxyalkyl)aminer, lavalkylendiaminer eller lav-20 (hydroxyalkyl eller aralkyl)alkylammoniumbaser, f.eks. methylamin, diethylamin, triethylamin, dicyclohexylamin, triethanolamin, ethylendiamin, tris-(hydroxymethyl)amino-methan eller benzyltrimethylammoniumhydroxid.

Forbindelserne med formlen I danner endvidere syre-25 additionssalte, fortrinsvis sådanne med terapeutisk acceptable uorganiske eller organiske syrer, såsom stærke mineralsyrer, f.eks. hydrogenhalogenidsyrer, f.eks. hydrogenchlorid- eller hydrogenbromidsyre, svovlsyre, phosphorsyre, salpetersyre eller perchlorsyre, aliphatiske 30 eller aromatiske carboxyl- eller sulfonsyrer, f.eks. myresyre, eddikesyre, propionsyre, ravsyre, glycolsyre, mælkesyre, æblesyre, vinsyre, gluconsyre, citronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, fumarsyre, hydroxymaleinsyre, pyrodruesyre, phenyleddikesyre, benzoesyre, 4-aminobenzoe-35 syre, anthranilsyre, 4-hydroxybenzoesyre, salicylsyre, 4-

DK 157881 B

6 aminosalicylsyre, pamoesyre, nicotinsyre, methansulfon-syre, ethansulfonsyre, hydroxyethansulfonsyre, benzen- sulfonsyre, p-toluensulfonsyre, naphthalensulfonsyre, 5 sulfanilsyre eller cyclohexylsulfaminsyre.

Forbindelserne med formlen I har værdifulde farmakologiske egenskaber, bl.a. som følge af deres hæmmende virkning på sekretionen af angiotensin II. Denne virkning fremkaldes ved selektiv hæmning af enzymet, som i pattedyr omdanner 10 angiotensinet. Forbindelserne med formlen I er derfor anvendelige til behandling af sygdomme, som reagerer på hæmningen af enzymet, der omdanner angiotensinet i pattedyr og mennesker.

De omhandlede forbindelser udviser i første række hypo-15 tensive/antihypertensive virkninger og påvirker hjertefunktionen. Disse egenskaber kan påvises ved hjælp af in vivo- eller in vitro-dyreforsøg, fortrinsvis med pattedyr, f.eks. rotter, katte, hunde eller isolerede organer fra disse dyr, som forsøgsobjekter. Dyrene kan enten være 20 normotensive eller hypertensive, f.eks. genetisk spontant f hypertensive rotter, eller renalt hypertensive rotter eller hunde, samt hunde, hvis natrium er fjernet. Forsøgsdyrene kan indgives forbindelserne enteralt eller parenteralt, fortrinsvis oralt eller intravenøst,’ f.eks.

25 ved hjælp af gelatinekapsler eller i form af stivelsesholdige suspensioner eller vandige opløsninger. Den anvendte dosis kan ligge i et område fra mellem ca. 0,01 og 100 mg/kg/dag, fortrinsvis mellem ca. 0,05 og 50 mg/kg/ dag, især mellem ca. 0,1 og 25 mg/kg/dag.

30 Den blodtrykssænkende virkning in vivo registreres enten direkte med et kateter, som er indført i forsøgsdyrets femorale arterie, eller indirekte ved hjælp af sphygmo-manometri med rottehalen og et overføringsinstrument. Blodtrykket bestemmes i mm Hg før og efter indgivelsen af 35 den virksomme forbindelse.

7

DK 157881 B

Således kan de antihypertensive virkninger påvises i spontant hypertensive rotter ved indirekte måling af det systoliske blodtryk. Ikke-narkotiserede rotter anbringes 5 enkeltvis i bure, som begrænser deres bevægelse, i et let opvarmet kammer. En puls-sensor anbringes inden i en oppustelig manchet på hver enkelt rottes hale. Manchetten oppustes, således at den slutter til halearterien. Trykket i manchetten formindskes kontinuerligt, og det systoliske 10 tryk svarer til det tryk i manchetten, ved hvilket pulsbølgerne atter optræder. Efter registreringen af kontrolværdier for blodtrykket og hjertefrekvensen indgives forsøgsforbindelserne peroralt én gang daglig i fire på hinanden følgende dage. Yderligere blodtryksmålinger 15 foretages sædvanligvis efter 2,0, 4,0 og 23,5 timer efter hver dagsdosis. Værdierne sammenlignes med værdier opnået med rotter, som kun er behandlet med bærestoffet.

Til illustration af de omhandlede forbindelsers anti-hypertensive virkning anføres virkningen af den "højere-20 smeltende" l-carboxymethyl-3-(l-ethoxycarbonyl-3-phenyl-propylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[ 1 ]benzazepin-2-on ifølge eksempel 1: Ved en dosis på 3 mg/kg p.o. opnås en gennemsnitlig blodtrykssænkning på 40 mm Hg. Målingerne er foretaget 2 og 4 timer efter indgivelsen i de sidste to 25 dage. Den tilsvarende S,S-enantiomere forbindelse ifølge eksempel 12 bevirker en blodtrykssænkning på 30 mm Hg ved en peroral dosis på 1 mg/kg.

De omhandlede forbindelser fremkalder efter intravenøs eller oral indgift også på normotensive rotter en hæmmende 30 virkning mod den af angiotensin I fremkaldte blodtryksforhøjelse. Angiotensin I hydrolyseres af det nævnte omdannelsesenzym til det stærkt blodtryksforhøjende stof angiotensin II. Hæmningen af det nævnte enzym blokerer dannelsen af angiotensin II ud fra angiotensin I. På denne 35 måde afsvækkes den af angiotensin I fremkaldte blodtryksforhøjelse.

DK 157881 B

8

Den tilsvarende in vivo-test med de intravenøst indgivne forbindelser gennemføres med normotensive hanrotter, som er narkotiseret med natriumsaltet af 5-ethyl-5-(1-methyl-5 propyl)-2-thiobarbitursyre. En femoral arterie og en vene i benet forsynet begge med en kanyle til den direkte måling af blodtrykket og til den intravenøse indgift af angiotensin I og forsøgsforbindelsen. Efter stabilisering af det basale blodtryk bestemmes trykændringen efter tre 10 intravenøse indgivelser af 333 ng/kg angiotensin I med 5 minutters mellemrum. Sådanne trykændringer bestemmes atter efter henholdsvis 5, 10, 15, 30 og 60 minutter efter intravenøs indgift af forsøgsforbindelsen. De sidstnævnte trykændringer sammenlignes med begyndelsesværdierne.

15 Enhver konstateret formindskelse af blodtrykspåvirkningen refererer til hæmningen af enzymet, som omdanner angiotensin I. Til illustration af de omhandlede forbindelsers virkning kan nævnes, at den "højeresmeltende" 1-carboxy-methyl-3-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-20 tetrahydro-lH-[ 1 ]benzazepin-2-on ifølge eksempel 1 og den tilsvarende S,S-enantiomere forbindelse ifølge eksempel 12 fuldstændigt hæmmer blodtryksforhøjelsen efter angiotensin I-påvirkning i 30 minutter efter intravenøs indgift af en dosis på 1 mg/kg pr. stof.

25 In vitro-hæmningen af enzymet, som omdanner angiotensinet, kan ved de omhandlede forbindelser påvises analogt med fremgangsmåden ifølge Biochim. Biophys. Acta 293, 451 (1973). Ifølge denne fremgangsmåde opløses forsøgsforbindelserne i en omtrentlig millimolær koncentration i 30 phosphatpuffer. Til 100 mikroliter af opløsninger af forsøgsforbindelsen i phosphatpuffer, som man fortynder til den ønskede koncentration, sættes først 100 mikroliter 5 millimolær hippurylhistidyl-leucin i phosphatpuffer og derpå 50 μΐ af det angiotensin-omdannende enzym. Dette 35 enzym fremstilles af lunger fra voksne hankaniner i tris-puffer, som indeholder kalium- og magnesiumchlorid og

DK 157881 B

9 tillige rørsukker. Opløsningerne inkuberes i 30 minutter ved 37°C, og den fortsatte reaktion afbrydes ved tilsætning af 0,75 ml 0,5 N vandig natriumhydroxidopløsning.

5 Derpå tilsættes ved stuetemperatur 100 mikroliter af en 0,2%’s opløsning af o-phthalaldehyd i methanol og efter 10 minutters forløb 100 mikroliter 6 N saltsyre. Disse prøver sammenlignes i et spektrofotometer ved 360 nm med vand, og deres optiske tæthed bestemmes. Disse værdier 10 tilpasses en standardkurve ved hjælp af en omdannelsesfaktor, hvorved man får den i løbet af den nævnte inkubationstid på 30 minutter dannede histidyl-leucin-mængde i nanomol. Til bestemmelse af ICgg-værdien afbildes resultaterne grafisk mod koncentrationen af den virksomme 15 forbindelse. ICsg-værdien betyder den koncentration af virksom forbindelse, som bevirker halvdelen af aktiviteten af en kontrolprøve, der ikke indeholder noget virksomt stof. Til illustration af de omhandlede forbindelsers virkning kan nævnes, at den "højeresmeltende" l-carboxy-20 methyl-3-(1-carboxy-3-phenylpropylamino )-2,3,4,5-1etrahydro-1Η-[ 1 ]benzazepin-2-on ifølge eksempel 9 og den tilsvarende S,S-enantiomere forbindelse ifølge eksempel 18 har en ICso-værdi på henholdsvis 5,2 x ΙΟ-9 M og 1,7 x 10“9 M.

Den tilsvarende "laveresmeltende" l-carboxymethyl-3-(l-25 carboxy-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[ 1 ]benz-azepin-2-on ifølge eksempel 8 har en ICsg-værdi på 5,8 x 10”8 M.

Enzymet, som omdanner angiotensin, deltager ikke blot i omdannelsen af angiotensin I til angiotensin II, men det 30 spiller også en rolle ved reguleringen af bradyquinin- og aldosteron-koncentrationerne. De omhandlede forbindelsers virkning på disse faktorer kan også bidrage til deres antihypertensive og hjertevirksomme egenskaber.

Som følge af de ovenfor nævnte fordelagtige egenskaber er 35 de omhandlede forbindelser særdeles værdifulde som specifikke terapeutiske midler til pattedyr og mennesker.

DK 157881B

10 I overensstemmelse hermed er de omhandlede forbindelser værdifulde antihypertensive midler, især til formindskelse af højt blodtryk (uden hensyntagen til etiologien) 5 og/eller ved hjertesygdomme, såsom hjerteinsufficiens, og/eller andre tilstande, der har forbindelse med ødemer eller ascites.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man 10 a) i en forbindelse med formlen oc^ ^-CH-COELy hvori R2 og R7 har de ovenfor anførte betydninger, indfører gruppen -CH(Ri)C0Rg ved alkylering med en forbindelse med formlen Ri-CH(Z)-C0Rg (Illa), hvori Z betyder en 15 reaktiv forestret hydroxygruppe, og Ri og Rg har de ovenfor angivne betydninger, eller med en forbindelse med formlen R^CO-CORg (IV), hvori Ri og Rg har de ovenfor angivne betydninger, i nærværelse af et reduktionsmiddel, eventuelt under midlertidig beskyttelse af eventuelle 20 hydroxygrupper, som kan forekomme i en vilkårlig af grupperne Rg og R7, eller b) alkylerer en forbindelse med formlen

DK 157881B

11

-v H

L jl / t'“~?H'RL (V)

—/ I

H ft 0°R6 hvori og Rg har de ovenfor angivne betydninger, med en forbindelse med formlen R2~CH(Z)-COR7 (IIIB), hvori Z 5 betyder en reaktiv forestret hydroxygruppe, og R2 og R7 har de ovenfor angivne betydninger, idet man eventuelt midlertidigt beskytter eventuelle hydroxygrupper, som kan forekomme i en vilkårlig af grupperne Rg og R7, eller c) kondenserer en forbindelse med formlen C jj^ /~x · μ i o R2-CH-COR7 hvori Y betyder oxo eller en reaktiv forestret hydroxygruppe Z sammen med hydrogen, og R2 og R7 har de ovenfor angivne betydninger, med en amin med formlen

H

H-N-CH-R1 (VII) CORr b 15 hvori Rj[ og Rg har de ovenfor angivne betydninger, idet kondensationen gennemføres i nærværelse af et reduktions-

DK 157881B

12 middel, når Y betyder oxo, eller d) i en forbindelse med formlen ητΛ xri /~N\ ^

A

R2 R" hvori R^ og R2 har de ovenfor angivne betydninger, et af symbolerne R' og R" betyder cyan, og det andet betyder ligeledes cyan eller CORg eller COR7 som defineret ovenfor, underkaster cyangruppen eller -grupperne en ^0 solvolyse eller e) cycliserer en forbindelse med formlen

H

(IX) NH COOH CORg R2-CH-COR7 hvori Rj_, R2, Rø og R7 har de ovenfor angivne betydninger, eller en ester deraf, 15 og, om ønsket, omdanner en dannet forbindelse med formlen I som defineret ovenfor til en anden forbindelse med formlen I omfattet af den ovenfor anførte definition og/eller, om ønsket, omdanner en dannet forbindelse med formlen I som defineret ovenfor med saltdannende egen-20 skaber til et salt deraf eller frigør en fri forbindelse

DK 157881 B

13 med formlen I fra et sådant salt og/eller opkoncentrerer en optisk isomer, som har en specifik konfiguration med hensyn til i det mindste ét chiralitetscentrum, fra en 5 blanding af de stereoisomere former af en dannet forbindelse med formlen I.

Alkyleringen ifølge fremgangsmåderne a) og b), som tjener til indføring af grupperne -CH(Ri)CORg eller -CH(R2)C0R7, gennemføres på sædvanlig måde, fordelagtigt ved omsætning 10 af et tilsvarende udgangsmateriale med formlen II eller V med et alkyleringsmiddel med formlen (IIIA) eller (HIB), hvori Z betyder en reaktionsdygtig forestret hydroxyl-gruppe, såsom en med en stærk organisk syre, f.eks. med en aliphatisk eller aromatisk sulfonsyre, såsom en 15 lavalkansulfonsyre, især methansulfonsyre, trifluormethan-sulfonsyre, især benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, p-brombenzensulfonsyre og p-nitrobenzensulfonsyre, eller med en stærk uorganisk syre, såsom især svovlsyre, eller med en hydrogenhalogenidsyre, såsom hydrogenchloridsyre, 20 eller mest foretrukket hydrogeniodidsyre eller hydrogen-bromidsyre, forestret hydroxylgruppe. Alkyleringen gennemføres under sædvanlige generelle betingelser ved temperaturer i området fra ca. 0°C op til reaktionsblandingens kogetemperatur, fortrinsvis ved temperaturer 25 mellem stuetemperatur og ca. 100°C. Omsætningen gennemføres fordelagtigt i nærværelse af et opløsningsmiddel, som er indifferent over for reaktanterne, f.eks. i nærværelse af en chloreret lavalkan, f.eks. chloroform eller methylenchlorid, en acyclisk eller cyclisk ether, 30 f.eks. diethylether, 1,2-dimethoxyethan, dioxan eller tetrahydrofuran, og især en tertiær amid med lav molekylvægt, f.eks. N,N-dimethylformamid, N,N-dimethyl-acetamid, N-methylpyrrolidon, N-ethylpiperidon og hexamethylphosphorsyre-trisamid. Det er fordelagtigt at 35 binde den under reaktionen frigjorte stærke syre HZ ved tilsætning af et syrebindende middel, såsom fortrinsvis en

DK 157881 B

14 uorganisk syrebinder, f.eks. et alkalimetal-hydrogen-carbonat, -carbonat eller -hydroxid, et organisk kvater-nært ammoniumsalt, f.eks. et tetrabutylammoniumsalt, eller 5 en organisk tertiær base, såsom triethylamin, N-ethylpiperidin, pyridin eller quinolin.

Ved fremgangsmåde a) kan alkyleringen også gennemføres under i og for sig kendte betingelser for en reducerende alkylering. Ved gennemførelse af alkyleringen omsættes en 10 forbindelse med den almene formel (IV) med den bicycliske udgangsforbindelse med formlen II og samtidigt eller i et efterfølgende trin med et reduktionsmiddel. Som reduktionsmidler, der kan anvendes samtidig med alkylerings-midlet, kan nævnes myresyre og komplekse metalhydrider, 15 såsom natriumcyanoborhydrid. Blandt de reduktionsmidler, der overvejende anvendes i et særskilt efterfølgende trin, dvs. reduktion af en tidligere dannet imin (schiffbase) kan nævnes diboran og komplekse metalhydrider, såsom natriumborhydrid og natriumcyanoborhydrid, som fordel-20 agtigt sættes til den primære reaktionsblanding uden isolering af mellemproduktet, f.eks. en imin. I dette tilfælde gennemføres alkyleringen fordelagtigt i et over for reduktionsmidlet indifferent organisk opløsningsmiddel, såsom i en aliphatisk eller cyclisk ether, f.eks.

25 diethylether, diisopropylether, 1,2-dimethoxyethan, dioxan eller tetrahydrofuran, eller i en aliphatisk alkohol, som methanol, ethanol, isopropanol, glycol, glycolmonomethyl-ether, diethylenglycol, fortrinsvis ved temperaturer på fra ca. 0 til ca. 80°C. Et væsentligt reduktionsmiddel, 30 der kan anvendes både samtidigt med og i et senere trin, er dog hydrogen, især katalytisk aktiveret hydrogen. Som katalysatorer anvendes sådanne, der sædvanligvis anvendes som hydrogeneringskatalysatorer, dvs. fortrinsvis sådanne valgt blandt ædelmetallerne, f.eks. palladium, platin og 35 rhodium, på en bærer, f.eks. calciumcarbonat, aluminium-

DK 157881B

15 oxid eller bariumsulfat, i findispers suspension uden bærer eller i form af komplekser i homogen fase. Også findispergerede overgangsmetaller, f.eks. Raney-metaller, 5 især Raney-nikkel, er særdeles velegnede katalysatorer til den reducerende alkylering. De specifikke reaktionsbetingelser afhænger i stor udstrækning af den pågældende hydrogeneringskatalysator og dens nøjagtige aktivitet og afviger ikke fra de almindeligvis til hydrogeneringer 10 anvendte. Temperaturer i området fra stuetemperatur op til ca. 150°C og hydrogentryk i området for atmosfæretryk op til ca. 300 atmosfærer kan anvendes som ved de kendte standardfremgangsmåder. Foruden de ovenfor i forbindelse med hydridreduktionen anførte indifferente opløsnings-15 midler kan også anvendes lavmolekylære amider, især tertiære amider, såsom N,N-dimethylformamid, N,N-dimethyl-acetamid, N-methylpyrrolidon, N-ethylpiperidon og hexa-methylphosphorsyre-trisamid, endvidere også formamid og acetamid. Der skal træffes særlige foranstaltninger ved 20 udgangsforbindelserne med formlen II, som indeholder en let reducerbar funktionel gruppe. Til opretholdelse af denne gruppe er det nødvendigt at anvende selektive reduktionsbetingelser, f.eks. de kendte reduktionsbetingelser, eller når der ønskes eller kræves en samtidig 25 reduktion af disse grupper, anvendes tilsvarende energi-holdige reagenser og/eller betingelser.

De ovenfor anførte, i forvejen dannede iminer fremstilles fortrinsvis ved kondensation af en amin med formlen II med en forbindelse med formlen IV i et indifferent opløsnings-30 middel, f.eks. toluen eller methylenchlorid, i første række i nærværelse af dehydratiseringskatalysatorer, f.eks. bortrifluorid-etherat, p-toluensulfonsyre eller molekylsigter.

Fremgangsmåde b) gennemføres fortrinsvis i nærværelse af 35 meget stærke baser, såsom alkalimetalhydrider, f.eks. na-

DK 157881 B

16 triura- eller kaliumhydrid, alkalimetalalkoholater, f.eks. natriummethylat eller -ethylat eller kalium-tert-butylat, eller alkalimetalamider, f.eks. lithiumdiisopropylamid, 5 idet der fortrinsvis anvendes de foran anførte ethere og amider som opløsningsmidler.

Til den fakultative midlertidige beskyttelse af hydroxy-grupperne kan der med fordel anvendes beskyttelsesgrupper, som kan fraspaltes ved reduktion, jf. Houben-Weyl: 10 Methoden der organischen Chemie, 4. udgave, bind 15/ I og II, samt tillige grupper, som kan fjernes ved acidolyse, såsom 2-tetrahydropyranyl, tert-butoxycarbonyl og tert-butyl. Foretrukne hydroxybeskyttelsesgrupper, som kan fraspaltes ved reduktion, er eksempelvis benzylgrupper, 15 som kan være substituerede i den aromatiske del med halogen, lavalkyl, lavalkoxy og/eller nitro, især 4-nitrobenzylgrupper. Det er også muligt at anvende acylgrupper, som kan fraspaltes under svagt basiske betingelser, såsom formyl eller trifluoracetyl.

20 Den efterfølgende fraspaltning af beskyttelsesgrupperne afhænger af deres natur og gennemføres i hvert enkelt tilfælde under anvendelse af i og for sig kendte fremgangsmåder, idet der tages hensyn til de generelle · egenskaber ved den dannede forbindelse.

25 Grupperne, som kan fraspaltes ved reduktion, især sådanne, som indeholder halogenerede lavalkylgrupper, f.eks. 2,2,2-trichlorethylgrupper, isonicotylgrupper, f.eks. iso-nicotinyloxycarbonyl, og især substituerede benzyl-grupper, først og fremmest 4-nitrobenzylgrupper af enhver 30 art, fraspaltes fortrinsvis ved reduktion med zink, sædvanligvis i nærværelse af en syre, fortrinsvis eddikesyre, og med eller uden tilsætning af et indifferent

DK 157881 B

17 organisk opløsningsmiddel, almindeligvis ved stuetemperatur. Fraspaltningen af en beskyttelsesgruppe ved sur hydrolyse (acidolyse) gennemføres i tilfældet med grupper 5 af tert-butyl-typen ved hjælp af hydrogenchlorid, hydrogenfluorid eller trifluoreddikesyre og i tilfælde af syrefølsomme beskyttelsesgrupper hovedsagelig ved hjælp af de lavere aliphatiske carboxylsyrer, såsom myresyre og/eller eddikesyre, i nærværelse af vand og eventuelt en 10 polyhalogeneret lavalkanol eller lavalkanon, såsom 1,1,1,3,3,3-hexaflourpropan-2-ol eller hexafluoracetone.

På denne måde er det eksempelvis muligt at spalte en N-tritylgruppe ved hjælp af en organisk syre, såsom myresyre, eddikesyre, chloreddikesyre eller trifluor-15 eddikesyre, i vandigt eller absolut trifluorethanol som opløsningsmiddel, jf. DE-offentliggørelsesskrift nr. 2.346.147, eller med vandig eddikesyre, at fraspalte tert-butoxycarbonylgruppen ved hjælp af trifluoreddikesyre eller hydrogenchloridsyre og at fjerne 2-(p-biphenylyl)-20 isopropoxycarbonylgruppen ved hjælp af vandig eddikesyre eller eksempelvis ved hjælp af en blanding af iseddike, myresyre (koncentration på 82,8%) og vand (7:1:2) eller ifølge fremgangsmåden beskrevet i DE-offentliggørelsesskrift nr. 2.346.147. Ø-Silylethylestergrupperne fra-25 spaltes fortrinsvis ved hjælp af fluorldionafgivende reagenser, f.eks. fluorider af kvaternære organiske baser, såsom tetraethylammoniumfluorid.

De af de omhandlede forbindelser, som indeholder basiske grupper, fås afhængigt af isoleringsmåden i form af baser 30 eller syreadditionssalte. Tilsvarende kan forbindelser med sure grupper også fås i form af salte. Enhver form kan på kendt måde omdannes til den anden. Baserne kan fås ud fra syreadditionssaltene på i og for sig kendt måde. Ud fra baserne er det videre muligt at danne syreadditionssalte, 35 især terapeutisk anvendelige syreadditionssalte, ved

DK 157881 B

18 omsætning med syrer, f.eks. med syrer af typen, som danner de ovenfor anførte salte. Syrerne og saltene står også i et lignende forhold til hinanden. Forbindelser, som 5 indeholder såvel en fri carboxygruppe som en basisk gruppe, kan foreligge i form af indre salte, og disse kan eksempelvis fås ved, at man indstiller på det isoelek-triske punkt.

Udgangsforbindelserne med formlerne IIIA, HIB og IV, dvs.

10 alkyleringsmidlerne, er kendte forbindelser eller kan fremstilles på enkel måde ved anvendelse af gængse syntesefremgangsmåder, når der er tale om hidtil ukendte forbindelser.

Udgangsforbindelserne med formlerne II og V kan også 15 fremstilles ved anvendelse af kendte syntesefremgangsmåder, fordelagtigt på den måde, som er beskrevet i det følgende for specifikke mellemprodukter.

Fremgangsmåde c), som også er en alkyleringsfremgangsmåde, gennemføres efter de samme almene principper og ved 20 anvendelse af samme eksperimentelle betingelser som for de ovenfor anførte fremgangsmåder a) og b), således som det detaljeret er beskrevet ovenfor for omsætningen med et alkyleringsmiddel med formlen IIIA, HIB eller IV, nemlig den substitutive alkylering eller den reduktive alkyle-25 ring. Udgangsmaterialerne med formlen VI kan- fremstilles under anvendelse af kendte fremgangsmåder, f.eks. som beskrevet detaljeret i det følgende. Aminerne med formlen VII er kendte forbindelser eller kan fremstilles på enkel måde ved hjælp af gængse syntesefremgangsmåder, når de er 30 hidtil ukendte forbindelser.

Fremgangsmåde d) gennemføres også på sædvanlig måde under anvendelse af de gængse solvolysebetingelser, som anvendes ved omdannelse af cyanider (nitriler) til frie carboxylsyrer eller deres salte eller estere.

DK 157881 B

19

Ved omdannelsen til en fri syre gennemføres hydrolysen fordelagtigt i vand i et indifferent organisk opløsningsmiddel, som er i det mindste delvis blandbart med vand, 5 såsom ethere, f.eks. diethyl- og diisopropylether, 1,2-di-methoxyethan eller især dioxan eller tetrahydrofuran, eller lavere alkanoler, f.eks. methanol, ethanol, isopropyl alkohol, butylalkoholer, og især tert-butylalkohol, hvor der i sidstnævnte tilfælde kræves en større mængde 10 vand for at forhindre en alkoholyse. Hydrolysen kan katalyseres såvel med stærke syrer, især uorganiske syrer, såsom svovlsyre, eller fortrinsvis hydrogenhalogenidsyrer, f.eks. hydrogenbromidsyre eller først og fremmest hydrogenchloridsyre, som med baser, især uorganiske baser, 15 såsom hydroxider og carbonater af alkalimetaller, f.eks. natrium- og kaliumhydroxid. Baserne anvendes sædvanligvis i mindst støkiometriske mængder, hvorved carboxylsyre-saltene dannes som primære produkter. Til opnåelse af de bedste resultater anvendes de sure katalysatorer fordel-20 agtigt i form af en fortyndet vandig opløsning. Slutprodukterne med formlen I med en forestret carboxylgruppe -CORg og/eller -COR7 kan fremstilles ved, at man gennemfører solvolysen af nitrilet med den tilsvarende alkohol (alkoholyse) i nærværelse af en katalytisk mængde vandfri 25 stærk syre, fordelagtigt gasformigt hydrogenchlorid. Sædvanligvis anvendes et overskud af alkohol som opløsningsmiddel, men der kan dog tilsættes indifferente organiske opløsningsmidler, såsom acycliske og cycliske ethere, især de ovenfor anførte, og/eller halogenerede 30 lavalkaner, især chloroform og dichlormethan. Gennemføres alkoholysen under strenge vandfri betingelser, skal det primært dannede produkt (imidoester) hydrolyseres, fordelagtigt ved tilsætning af vand til reaktionsblandingen. Når alkoholysen på den anden side gennemføres i nærværelse af 35 en omtrentlig støkiometrisk mængde vand, opnås den ønskede ester direkte.

DK 157881 B

20

Udgangsmaterialerne med formlen VIII kan fremstilles på i og for sig kendt måde, f.eks. ved kondensation analogt med kondensationen ifølge fremgangsmåde c), hvorved et 5 udgangsmateriale med den ovenfor anførte formel VI omsættes med en amin med formlen H2N-<pH-R1 (VII')

CN

hvori Rj har den ovenfor angivne betydning, og som svarer til den ovenfor definerede amin med formlen VII. Også 10 fremgangsmåde a) og b) kan på analog måde anvendes til fremstilling af nitriler med formlen VIII.

Cycliseringen ifølge fremgangsmåde e) kan også gennemføres på kendt måde, f.eks. ved dehydratisering. Særligt anvendelige fremgangsmåder til dette formål er udviklet i 15 forbindelse med dannelsen af amidbindingen i peptider, hvilket er beskrevet i litteraturen, f.eks. Houben-Weyl, bind 15/1 og bind 15/11, som anført ovenfor. Ifølge en foretrukken udførelsesform inaktiveres aminogruppen, som skal cycliseres, ved protonering, dvs. i form af et 20 syreadditionssalt, og carboxylgruppen omdannes til en aktiveret ester, f.eks. en sådan med 2,4,5-trichlorphenol, pentachlorphenol, pentafluorphenol, 2-nitrophenol eller især 4-nitrophenol, eller med en N-hydroxyforbindelse, såsom N-hydroxysuccinimid, 1-hydroxybenztriazol eller 25 N-hydroxypiperidin, eller eventuelt med et N,N'-disubsti-tueret isourinstof, såsom især N,N’-dicyclohexyliso-urinstof, eller et analogt almindeligt kendt aktiveringsmiddel. Cycliseringen gennemføres på den måde, at man gør reaktionsmediet basisk, fortrinsvis ved tilsætning af en 30 organisk base, f.eks. et kvaternært ammoniumsalt eller især en tertiær amin, såsom triethylamin, N-ethylmorpholin eller N-methylpiperidin, for at reaktivere aminogruppen, som skal cycliseres, ved omdannelse til den ikke-

DK 157881 B

21 protonerede form. Reaktionstemperaturen ligger sædvanligvis fra -20 til 50°C, fortrinsvis omkring stuetemperatur, og der anvendes gængse opløsningsmidler, f.eks. dioxan, 5 tetrahydrofuran, acetonitril, pyridin, dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, N-methylpyrrolidon, hexamethylphosphorsyre-trisamid, samt chloroform og methylenchlorid og blandinger deraf. Ved en særlig udførelsesform for fremgangsmåden kan carboxygruppen 10 aktiveres direkte in situ ved omsætning af den frie syre med et carbodiimid, såsom N,N'-dicyclohexylcarbodiimid, eventuelt under tilsætning af N-hydroxysuccinimid, et usubstitueret eller eksempelvis halogen-, methyl- eller methoxy-substitueret 1-hydroxybenztriazol eller 4-hydroxy-15 benzo-1,2,3-tr±azin-3-oxid eller N-hydroxy-5-norbornen- 2,3-dicarboximid, eller N,N1-carbonyldiimidazol.

Udgangsmaterialerne med formlen IX kan også fremstilles på i og for sig kendt måde, f.eks. som illustreret i det efterfølgende ved hjælp af specifikke eksempler.

20 Ved gennemførelsen af den eventuelle omdannelse af et fremstillet slutprodukt med formlen I til en anden forbindelse med den almene formel I foretages de i det følgende anførte omdannelser. En fri hydroxyl- eller carboxylgruppe frigøres fra den forestrede form ved 25 hydrolyse eller hydrogenolyse og/eller en fri carboxylgruppe forestres.

Alle disse eventuelle omdannelser gennemføres under anvendelse af velkendte fremgangsmåder. Forestrede hydroxylgrupper frigøres især under anvendelse af de 30 ovenfor i forbindelse med fraspaltningen af hydroxyl-beskyttelsesgrupper detaljeret beskrevne fremgangsmåder.

Til forestring kan en carboxylgruppe omsættes direkte med en diazoalkan, især diazomethan, eller med en tilsvarende

DK 157881 B

22 alkohol i nærværelse af en stærkt sur katalysator, f.eks. svovlsyre eller en organisk sulfonsyre, og/eller et dehydratiseringsmiddel, f.eks. dicyclohexylcarbodiimid.

5 Eventuelt kan carboxylgruppen omdannes til et reaktivt derivat deraf, f.eks. en i forbindelse med fremgangsmåde e) anført aktiv ester, eller til et blandet anhydrid, f.eks. et syrehalogenid, især et syrechlorid, eller et anhydrid med trifluoreddikesyre, og dette aktiverede 10 mellemprodukt omsættes med den ønskede alkohol.

Den frie carboxylgruppe kan frigøres fra en forestret carboxylgruppe på sædvanlig måde, især ved basekatalyseret hydrolyse. Særlig interessse har dog fremgangsmåder, som selektivt kan frigøre en speciel carboxylgruppe defineret 15 ved symbolerne -CORg og -COR7. I et sådant tilfælde kan der gøres brug af en egnet kombination af estergrupper, der er kendt for at være carboxylbeskyttelsesgrupper og i stort antal er udviklet specielt til syntesen af peptider, jf. Houben-Weyl, bind 15/1 og bind 15/11, jf. ovenfor.

20 Grupper, som er egnede til den selektive fraspaltning under frigørelse af carboxylgruppen, er estere, der f.eks. er afledt af alkoholer, som giver ved acidolyse fraspaltelige grupper, såsom cyanomethylalkohol, benzoylmethyl-alkohol eller tert-butylalkohol, dog især alkoholer, som 25 fører til grupper, der kan fraspaltes ved reduktion, såsom 2,2,2-trichlorethanol, benzylalkohol og især 4-nitro-benzylalkohol eller eventuelt isonicotinylalkohol. En særligt foretrukket gruppe substituerede alkanoler er ethyl alkohol er, som i /3-stillingen indeholder en trisub-30 stitueret silylgruppe, såsom triphenylsilyl, dimethyl-butylsilyl eller især trimethylsilyl. Som beskrevet i f.eks. belgisk patentskrift nr. 851.576 er disse alkoholer særligt egnede til selektiv fjernelse, da de tilsvarende /3-silylethylestere, f.eks. /3-( trimethylsilyl)- 35 ethylesteren, har stabilitet som almindelige alkylestere,

DK 157881B

23 men dog kan fraspaltes selektivt under milde betingelser ved indvirkning af fluoridioner under bibeholdelse af andre forestrede carboxylgrupper, f.eks. alkoxycarbonyl-5 grupper.

Fraspaltningen af de forestrende grupper afhænger af de pågældende gruppers natur og gennemføres i hvert enkelt tilfælde på i og for sig kendt måde, idet man tager hensyn til de øvrige gruppers egenskaber. Grupperne, som kan 10 fraspaltes ved reduktion, især sådanne, som indeholder halogenerede lavalkylgrupper, f.eks. 2,2,2-trichlorethyl-grupper, isonicotinylgrupper, f.eks. isonicotinyloxy- carbonyl, og eventuelt substituerede benzylgrupper, først og fremmest 4-nitrobenzylgrupper af enhver art, fraspaltes 15 fortrinsvis ved reduktion med zink, sædvanligvis i nærværelse af en syre, fortrinsvis eddikesyre, og med eller uden tilsætning af et indifferent organisk opløsningsmiddel, sædvanligvis ved stuetemperatur, og grupper af benzyl-typen, især usubstituerede benzylestere, fjernes 20 også ved anvendelse af hydrogeno lyseteknik, som denne sædvanligvis anvendes for benzylgrupper.

Spaltningen af en estergruppe ved sur hydrolyse (acido-lyse) kan især i tilfælde af grupper af typen tert-butyl gennemføres ved anvendelse af hydrogenchlorid, hydrogen-25 fluorid eller trifluoreddikesyre. Ø-Silylethylester-grupperne fraspaltes fortrinsvis ved hjælp af fluorid-iondannende reagenser, f.eks. fluorider af kvaternære organiske baser, såsom tetraethylammoniumfluorid. Estergrupper, som er ustabile over for baser, kan fjernes for-30 sigtigt ved hurtig indvirkning af en vandig natriumeller kaliumhydrogencarbonatopløsning eller fortrinsvis ved indvirkning af vandig ammoniak i et organisk opløsnings- middel, sædvanligvis ved stuetemperatur. Estergrupperne fraspaltes fortrinsvis under de i 35 eksemplerne anførte reaktionsbetingelser eller under analoge betingelser.

DK 157881B

24

En egnet kombination af estergrupper kan vælges ved det tidligere syntesetrin eller gennem et passende valg af udgangsmateriale og reaktanter, idet der f.eks. ved 5 fremgangsmåde a) indføres en selektivt fraspaltelig estergruppe med en carboxylgruppe, som frigøres i det sidste trin.

Forbindelserne med formlen I fremstilles med fordel ifølge reaktionsrækken 1, hvorved der anvendes et hensigtsmæssigt 10 udvalg af udgangsmaterialer og mellemprodukter, og omfatter følgende trin: a) Kondensation ved basiske katalysebetingelser af en forbindelse med formlen σ 15 hvori Rg betyder amino, azido eller acylamino, f.eks. lavalkanoylamino eller -alkoxycarbonylamino, med en forbindelse med formlen R2 - CH - COR7 (HIB) hvori R2 betyder hydrogen eller lavalkyl, Z betyder 20 reaktivt forestret hydroxy, og R7 betyder hydroxy, lavalkoxy eller phenyllavalkoxy, b) eventuelt reduktion, hydrogenolyse eller hydrolyse af det dannede mellemprodukt til fremstilling af en forbindelse med formlen

DK 157881 B

25 OCJk (,°

Rj-CH-COI^ hvori B-2 og R7 har de i forbindelse med formlen HIB anførte betydninger, 5 c) kondensation af en forbindelse med den ovenfor anførte formel II under betingelserne for en reducerende alkyle-ring med en forbindelse med formlen 0

Ri - C - COR6 (IV) hvori Ri betyder hydrogen, lavalkyl eller phenyllavalkyl, 10 og Rg betyder hydroxy eller phenyllavalkoxy, eller kondensation under alkyleringsbetingelser af en forbindelse med den ovenfor anførte forbindelse med formlen II med en forbindelse med formlen

Ri - CH - CORg (IIIA)

Z

15 hvori Ri og Rg har de i forbindelse med formlen IV anførte betydninger, og Z betyder reaktionsdygtigt forestret hydroxy, d) eventuelt hydrolyse af det dannede produkt eller omdannelse af det dannede produkt til et derivat, 20 e) omdannelse af en vilkårlig dannet forbindelse med formlen I til en anden omhandlet forbindelse.

DK 157881B

26

Forbindelserne med formlen XI fremstilles ud fra de tilsvarende eventuelt til derivater omdannede 2,3,4,5-tetrahydro-lH-[ 1 ]benzazepin-2-oner [J.Chem.Soc. 1937, 456, 5 GB-PS 1.359.285 og Liebigs Annalen der Chemie, 574, 171 (1951)]. Hidtil ukendte udgangs-tetrahydro-[ 1 ]benz-azepin-2-oner, som er omdannet til egnede derivater, fremstilles med fordel ved Beckmann-omlejring af de tilsvarende derivater af naphthalen-l-oner under 10 anvendelse af i og for sig kendte fremgangsmåder og som beskrevet i forbindelse med den foreliggende opfindelse.

Tetrahydro-[ 1 ]benzazepin-2-onerne omdannes til 3-halogen-, f.eks. 3-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[ 1 ]benzazepin-2-on, under de her beskrevne betingelser, f.eks. ved behandling 15 med phosphorpentachlorid og efterfølgende hydrogenering. Substitutionen af disse halogenderivater med et metalazid, f.eks. natriumazid, og eventuel reduktion eller substitution med ammoniak og eventuel acylering fører til forbindelser med formlen XI.

20 Eventuelt fremstilles forbindelserne med formlen XI, hvori Rg betyder amino eller acylamino, ved reduktion og cyclisering af den eventuelt til et derivat omdannede 4-(o-nitrophenyl)-2-aminosmørsyre og eventuelt efter følgende N-acylering.

25 Ved en anden fremgangsmåde til fremstilling af de omhandlede optisk aktive forbindelser anvendes den naturlige aminosyre tryptophan som udgangsmateriale. Nærmere betegnet omdannes L-4-(o-aminophenyl)-4-oxo-2-aminosmør-syre [ L-kynurenin, J.Am.Chem.Soc. 76, 1708 (1954), afledt 30 af L-tryptophan ] til et optisk aktivt udgangsmateriale med formlen XI, hvori Rg betyder acylamino, f.eks. (S)-tert-butyloxycarbonylamino, f.eks. som beskrevet i Australian Journal of Chemistry 33, 633-40 (1980). Lactam-alkylerin-

DK 157881 B

27 gen af en forbindelse med formlen XI med en reaktant med formlen HIB, som er velkendt fra teknikkens stade, gennemføres fortrinsvis i nærværelse af baser, såsom 5 alkalimetalhydrider, f.eks. natrium- eller kaliumhydrid, alkalimetalalkoholater, f.eks. kalium-tert-butylat eller natriummethylat, organometalforbindelser, f.eks. lithium-diisopropylamid, eller under betingelser for faseovergangskatalyse, f.eks. i nærværelse af et tetrabutyl-10 ammoniumsalt, fortrinsvis i et opløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran eller dimethylformamid, ved en temperatur på fortrinsvis mellem ca. 0 og ca. 75°C.

Kondensationen af mellemprodukterne med formlen II med de kendte ce-ketosyrederivater med formlen IV, jf. Chem.Ber.

15 31, 551, 3133, ved reducerende N-alkylering gennemføres under anvendelse af kendte betingelser, f.eks. ved katalytisk hydrogenering med hydrogen i nærværelse af platin-, palladium- eller nikkel-katalysatorer eller med kemiske reduktionsmidler, såsom simple eller komplekse 20 letmetalhydrider, fordelagtigt et alkalimetalcyanobor-hydrid, såsom natriumcyanoborhydrid. Den reducerende aminering med et alkalimetalcyanoborhydrid gennemføres fortrinsvis i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. methanol eller acetonitril, fordelagtigt i nærværelse af 25 en syre, f.eks. hydrogenchloridsyre eller eddikesyre, ved en temperatur mellem ca. 0 og ca. 50°C, fortrinsvis ved stuetemperatur.

Alkyleringen af mellemproduktaminerne med formlen II med en reaktant med formlen IIIA, der er kendt fra teknikken, 30 gennemføres med eller uden basiske katalysatorer, såsom triethylamin eller kaliumcarbonat, i et indifferent opløsningsmiddel.

Forbindelserne med formlen I kan også fremstilles ved anvendelse af reaktionsrækken 2 og 3.

DK 157881 B

28

Reaktionsrække 2 omfatter følgende trin: a) Kondensation under betingelserne for en reducerende alkylering af en forbindelse med formlen /V—\ I >~NH <XI1> rl-r o med en forbindelse med formlen 0

Ri - C - CO - Rg (IV) hvori Ri og Rg har de ovenfor ved reaktionsrække 1 anførte betydninger, eller under alkyleringsbetingelser med en 10 forbindelse med formlen

Ri - JH - CORg (IIIA) hvori Ri, Rg og Z har de ovenfor ved reaktionsrække 1 angivne betydninger, til dannelse af en forbindelse med formlen

DK 157881 B

29

—\ H

Γ II /-» — (V) ål °°R6 hvori Ri og Rg har de ovenfor angivne betydninger, b) kondensation under betingelser for en basisk katalyse 5 af en fremstillet forbindelse med formlen V med en forbindelse med formlen R2 - - COR7 (HIB) hvori R2, R7 og Z har de ovenfor ved reaktionsrække 1 angivne betydninger, 10 c) eventuelt hydrolyse af det dannede produkt eller omdannelse af det dannede produkt til et derivat, d) eventuelt omdannelse af en vilkårlig fremstillet forbindelse med formlen I til en anden omhandlet forbindelse.

15 Reaktionsrækken 3 omfatter følgende trin: a) Kondensation af en forbindelse med formlen l1 h2n - CH - CORg (VII) hvori Ri betyder hydrogen, lavalkyl eller aryl, phenyl-lavalkyl, og Rg betyder hydroxy, lavalkoxy eller phenyl-20 lavalkoxy med en forbindelse med formlen

DK 157881 B

30

I O

R2-CH-COR7 hvori R2 betyder hydrogen eller lavalkyl, Ry betyder hydroxy, lavalkoxy eller phenyllavalkoxy, og Y betyder 5 oxo, under betingelser for en reducerende N-alkylering eller kondensation af en forbindelse med formlen VII med en forbindelse med den ovenfor anførte formel VI, hvori Y betyder hydrogen og en reaktiv forestret hydroxygruppe, b) eventuelt hydrolyse eller derivatisering af det dannede 10 produkt, c) eventuelt omdannelse af en vilkårlig fremstillet forbindelse med formlen I til en anden omhandlet forbindelse.

Ved de ovenfor beskrevne reaktionsrækker 2 og 3 gennem-15 føres trinnene med lactamalkylering, reducerende N-alkylering og alkylering af aminer fordelagtigt under de for fremgangsmåde 1 beskrevne betingelser.

Ved de her beskrevne reaktionsrækker 1, 2 og 3 kan reaktanterne f.eks. med formlerne IIIA, HIB og VII 20 erstattes med de tilsvarende nitriler, f.eks. R2CH(Z)CN, RlCH(Z)CN henholdsvis NH2CH(R^)CN. De således fremstillede nitriler kan under anvendelse af gængse fremgangsmåder omdannes til de tilsvarende carboxylsyrer eller estere med formlen I.

DK 157881 B

31

Udgangsmaterialerne med formlen VII er aminosyrer og derivater, som er kendte forbindelser. Det skal bemærkes, at de optisk aktive omhandlede forbindelser kan fremstil-5 les ud fra en optisk aktiv forbindelse med formlen VII, f.eks. ud fra L-a-aminophenylsmørsyre, L-phenylalanin og derivater deraf.

I tilfælde af reaktanterne med formlerne IIIA, HIB, IV og VII, hvori R7 eller Rg betyder hydroxy, kan et egnet 10 carboxylatsalt fremstilles, fortrinsvis in situ, før kondensationen med de ovenfor anførte ønskede mellemprodukter.

Visse af de ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåder anvendte betegnelser har de i det følgende definerede 15 betydninger.

En reaktionsdygtig forestret hydroxygruppe betyder en sådan, som er forestret med en stærk uorganisk eller organisk syre, først og fremmest en hydrogenhalogenidsyre, f.eks. hydrogenchloridsyre, hydrogenbromidsyre eller 20 hydrogeniodidsyre, en aliphatisk eller aromatisk sulfon-syre, f.eks. methansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre.

De fakultative trin ved en reduktion, hydrogenolyse, hydrolyse eller en omdannelse til et derivat af udgangsprodukterne for den omhandlede fremgangsmåde og omdan-25 nelsen af en dannet forbindelse til en anden omhandlet forbindelse gennemføres under anvendelse af i og for sig kendte fremgangsmåder, som anskueliggøres i nærværende beskrivelse.

Omdannelsen af forbindelser med formlen I, hvori Rg 30 og/eller R7 betyder lavalkoxy eller phenyllavalkoxy til forbindelser med formlen I, hvori Rg og/eller R7 betyder hydroxy, gennemføres fordelagtigt ved hydrolyse med uor-

DK 157881 B

32 ganiske syrer, såsom hydrogenhalogenidsyrer eller svovlsyre, eller med vandige baser, fortrinsvis alkalimetal-hydroxider, såsom lithium- eller natriumhydroxid.

5 Den selektive omdannelse af forbindelser med formlen I, hvori Rg og/eller R7 betyder α-phenyllavalkoxy, f.eks.

V

benzyloxy, til forbindelser med formlen I, hvori Rø og/eller R7 betyder hydroxy, gennemføres fordelagtigt ved hydrogenolyse under anvendelse af hydrogen i nærværelse af 10 en katalysator, f.eks. palladium.

Forbindelserne med formlen I, hvori hverken Rg eller R7 betyder hydroxy, kan omdannes til monocarboxylsyrer med formlen I, hvori en af grupperne Rg og R7 betyder hydroxy.

En sådan omdannelse gennemføres ved selektive hydrolytiske 15 eller hydrogenolytiske fremgangsmåder, som er kendte fremgangsmåder, der afhænger af den kemiske karakter af Rø- °9i R7~substituenterne.

De frie carboxylsyrer med formlen I, hvori Rg og/eller R7 betyder hydroxy, eller salte deraf kan forestres med 20 egnede kendte alkoholer eller derivater deraf til dannelse af de tilsvarende mono- eller diestere, nemlig forbindelser med formlen I, hvori Rg og/eller R7 betyder lavalkoxy eller phenyllavalkoxy.

De ovenfor beskrevne reaktioner gennemføres under 25 anvendelse af standardfremgangsmåder i nærværelse eller fraværelse af fortyndingsmidler, fortrinsvis sådanne, som er indifferente over for reagenserne og er opløsningsmidler derfor, af katalysatorer, kondensationsmidler eller de andre midler og/eller indifferente atmosfærer, ved lave 30 temperaturer, stuetemperatur eller forhøjede temperaturer, fortrinsvis ved kogepunktet for det anvendte opløsningsmiddel, ved atmosfæretryk eller overtryk.

DK 157881 B

33

Opfindelsen omfatter desuden sådanne udførelsesformer for fremgangsmåden, ved hvilken et på et vilkårligt trin af denne fremstillet mellemprodukt anvendes som udgangs-5 materiale ved gennemførelsen af de resterende trin, eller fremgangsmåden afbrydes på et vilkårligt trin, eller udgangsmaterialerne dannes under reaktionsbetingelserne, eller reaktionskomponenterne anvendes i form af salte deraf eller optisk rene antipoder. Ved disse reaktioner 10 skal der hovedsagelig anvendes sådanne udgangsmaterialer, som fører til dannelse af de ovenfor anførte forbindelser, som er karakteriseret som særligt værdifulde.

Afhængigt af valget af udgangsmaterialer og fremgangsmåder kan de omhandlede forbindelser foreligge i form af en af 15 de mulige isomerer eller i blandinger deraf, f.eks. afhængigt af antallet af asymmetriske carbonatomer, som rene optiske isomerer, såsom antipoderne, eller som blandinger af optiske isomerer, såsom racematerne, eller som blandinger af diastereoisomerer.

20 Fremstillede diastereoisomerblåndinger og racematblandinger kan adskilles på kendt måde i de rene isomerer, diastereoisomerer eller racemater på grundlag af bestanddelenes fysisk-kemiske forskelle, f.eks. ved kromatografi og/eller fraktioneret krystallisation.

25 De dannede racemater kan endvidere adskilles i de optiske antipoder på i og for sig kendt måde, f.eks. ved omkrystallisation fra et optisk aktivt opløsningsmiddel, ved hjælp af mikroorganismer eller ved omsætning af et surt slutprodukt med en optisk aktiv base, som danner salte med 30 den racemiske syre, og adskillelse af de på denne måde dannede salte, f.eks. på grundlag af forskelle i opløseligheder, i de diastereoisomerer, hvorfra antipoderne kan frigøres ved indvirkning af egnede midler. Basiske racemiske produkter kan ligeledes adskilles i antipoderne,

DK 157881 B

34 f.eks. ved adskillelse af de diastereoisomere salte, f.eks. ved fraktioneret krystallisation af d- eller i-tartraterne. Racemiske mellemprodukter eller udgangs-5 materialer kan adskilles på lignende måde.

Hensigtsmæssigt isoleres den mest aktive af de to antipoder.

Endelig fås de omhandlede forbindelser enten i fri form eller i form af deres salte. En dannet base kan omdannes 10 til det tilsvarende syreadditionssalt, fortrinsvis under anvendelse af en farmaceutisk acceptabel syre eller et anionbytterpræparat, eller dannede salte kan omdannes til de tilsvarende frie baser, f.eks. under anvendelse af en stærkere base, såsom et metal- eller ammoniumhydroxid, 15 eller et basisk salt, f.eks. et alkalimetalhydroxid eller alkalimetalcarbonat, eller en kationbytter. En forbindelse med formlen I, hvori CORg og/eller COR7 betyder carboxy, kan således også omdannes til de tilsvarende metal- eller ammoniumsalte. Disse eller andre salte, f.eks. picraterne, 20 kan også anvendes til rensning af fremstillede baser. Baserne omdannes til saltene, saltene isoleres, og baserne frigøres fra saltene. Som følge af det snævre slægtskab mellem de frie forbindelser og forbindelserne i form af deres salte skal der altid, når der henvises til en 25 forbindelse, også forstås det tilsvarende salt, forudsat, at det er muligt eller regnet under de givne omstændigheder .

Forbindelserne herunder deres salte kan også fås i form af hydrater eller omfatte andre til krystallisationen 30 anvendte opløsningsmidler.

De farmaceutiske præparater er sådanne, der er egnede til enteral, såsom oral eller rektal, og parenteral indgift til pattedyr og mennesker, til behandling af sygdomme, der

DK 157881 B

35 reagerer på inhiberingen af det angiotensin-omdannende enzym, f.eks. af cardiovaskulære sygdomme, såsom hypertension, og af kongestiv hjerteinsufficiens, og omfatter 5 en virksom mængde af en farmakologisk aktiv forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, alene eller i kombination med et eller flere farmaceutisk acceptable bærestoffer.

De farmakologisk virksomme forbindelser kan anvendes til 10 fremstilling af farmaceutiske præparater, som indeholder en virksom mængde af den farmakologiske forbindelse sammen med eller i blanding med strækkemidler eller bærestoffer, som er egnede til enteral eller parenteral indgift. Der foretrækkes tabletter og gelatinekapsler, som indeholder 15 den aktive bestanddel sammen med a) fortyndingsmidler, f.eks. lactose, dextrose, saccharose, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycin, b) glittemidler, f.eks. siliciumdioxid, talkum, stearinsyre, magnesium- eller calciumstearat og/eller polyethylenglycol, til tabletter 20 tillige c) bindemidler, f.eks. magnesiumaluminiumsilicat, stivelsespasta, gelatine, tragant, methylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose og/eller polyvinyl-pyrrolidon, eventuelt d) sønderdelings- eller disintegreringsmidler, f.eks. stivelsesarter, agar, alginsyre eller 25 natriumalginat, eller opskumningsblåndinger og/eller e) absorptionsmidler, farvemidler, smagsstoffer og sødemidler. Injektionspræparater er fortrinsvis vandige isotoniske opløsninger eller suspensioner, og suppositorier fremstilles fordelagtigt ud fra fedtemulsioner eller 30 -suspensioner. Disse præparater kan steriliseres og/eller indeholde hjælpestoffer, såsom konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, fugtemidler eller emulgeringsmidler, opløsningsfremmende stoffer, salte til regulering af det osmotiske tryk og/eller puffere. Endvidere kan de også 35 indeholde andre terapeutisk værdifulde forbindelser. Disse præparater fremstilles under anvendelse af gængse blandings-, granulerings- eller overtrækningsmetoder og

DK 157881 B

36 indeholder fra ca. 0,1 til ca. 75%, fortrinsvis fra ca. 1 til ca. 50% virksom bestanddel. En enhedsdosis til et pattedyr med en legemsvægt på ca. 50-70 kg kan indeholde 5 mellem ca. 10 og ca. 200 mg virksom bestanddel.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved % hjælp af de følgende eksempler, hvori samtlige dele er på vægtbasis. Medmindre andet er indført, foretages samtlige inddampninger under formindsket tryk, fortrinsvis mellem 10 ca. 15 og ca. 100 mm Hg.

I tilfælde af forbindelser med formlen I, hvori der findes mere end et asymmetricentrum, betegnes de dannede diastereoisomere forbindelser som A, B osv. i de pågældende eksempler. De enkelte diastereoisomere 15 forbindelser karakteriseres ved hjælp af de fysiske egenskaber, f.eks. smeltepunktet, den relative vandring ved kromatografi samt de spektrale egenskaber ved infrarødt spektroskopi eller NMR-spektroskopi.

I tilfælde af forbindelser med formlen I, hvori der fore-20 ligger et asymmetricentrum i sidekæden til carbonatomet, som bærer nitrogenatomet, tilordnes symbolerne A og B de pågældende isomerer på basis af deres relative vandring ved kromatografi på følgende måde. På basis af vandringen ved tyndtlagskromatografi og normalfasehøjtryksvæske-25 kromatografi under anvendelse af siliciumdioxidgel som stationær fase betegnes den hurtigt vandrende isomer som isomer A og den langsomt vandrende isomer som isomer B. På basis af vandringen ved højtryksvæskekromatografi med omvendt fase betegnes den langsomt vandrende isomer som 30 isomer A og den hurtigt vandrende isomer som isomer B.

DK 157881 B

37

Eksempel 1, l-Carboxymethyl-3-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-2-on (Den højeresmel-tende Isomer) 5 En opløsning af 3-amino-l-carboxymethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[l]benzazepin-2-on (10,0 g) og benzylpyrodruesyre-ethyl-ester (26,4 g) omrøres i eddikesyre (75 ml) og methanol (75 ml) under nitrogen ved stuetemperatur i 1 time. Til reaktionsblandingen sættes derpå dråbevis natriumcyanborhydrid 10 (3,4 g) i methanol (25 ml) i løbet af 4 timer, og blandin gen omrøres ved stuetemperatur i 24 timer. Til blandingen sættes dråbevis koncentreret saltsyre (4 ml), * der omrøres i 1 time ved stuetemperatur og inddampes til tørhed. Remanensen fordeles mellem 150 ml vand og 50 ml 15 ether, og blandingen indstilles med 40%'s vandig natriumhydroxidopløsning på pH-værdien 9. Lagene adskilles, og etherlaget kastes bort. Det vandige lag indstilles på pH-værdien 4,3 med koncentreret saltsyre og ekstraheres med 3 x 75 ml ethylacetat. De organiske ekstrakter tørres over magnesium-20 sulfat .og inddampes til tørhed. Til opløsningen af råproduktet i 310 ml methylenchlorid ledes hydrogenchloridgas i 5 minutter. Opløsningen inddampes, og remanensen omrøres i 225 ml ether. Produktet frafiltreres. Der fås en 70:30 diastereomer blanding, bestemt ved højtryksvæskekromatogra-25 fi. Produktet omkrystalliseres af ethanol/ethylacetat (1:3).

Man får l-carboxymethyl-3-(1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl-amino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benzazepin-2-on-hydrochlorid, som smelter ved 246-248°C (sønderdeling), og som svarer til den racemiske isomer B.

30 En opløsning af det ovenfor fremstillede hydrochloridsalt (0,9 g) og propylenoxid (10 ml) i ethanol (150 ml) omrøres i 18 timer under nitrogen. Opløsningen inddampes til tørhed, og remanensen opløses i 3 ml ethanol. Der tilsættes ether (75 ml), hvorved der udfældes en mindre mængde af det oven-

DK 157881 B

38 for anførte hydrochlorid. Filtratet inddampes til tørhed, omrøres med ether/petroleumsether (1:9), og det faste materiale frafiltreres. Man får l-carboxymethyl-3-(1-ethoxy-carbonyl-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benz-5 azepin-2-on, som smelter ved 139-141°C. Dette er den højere-smeltende racemiske isomer B af forbindelsen med formlen IB, ' hvori CnH2n er ethylen, Rg er ethoxy, er hydroxy, og Rg er phenyl.

Ved adskillelse med en optisk aktiv amin under sædvanlige 10 betingelser og adskillelse af de diastereomere salte fås de rene enantiomere, f.eks. l-carboxymethyl-3S-(lS-ethoxy-carbonyl-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benz-azepin-2-on ifølge eksempel 12.

Ved anvendelse af højtryksvæskekromatografi (der i det føl-15 gende betegnes som hplcj på en søjle med omvendte faser (opløsningsmiddelsystem: methanol/vand (3:1), som indeholder 0,025% eddikesyre), vandrer isomeren B hurtigere end den laveresmeltende isomer A ifølge eksempel 5.

Udgangsforbindelsen,dvs. 3-amino-l-carboxymethyl-2,3,4,5-20 tetrahydro-lH-[1]benzazepin-2-on fremstilles på følgende måde:

En blanding af 2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benzazepin-2-on (48,3 g, jfr. Briggs et al., J.Chem.Soc. 1937 456), phosphor-pentachlorid (188 g) og xylen (1300 ml) opvarmes i en nitro-25 genatmosfære under omrøring ved 90°C (oliebadtemperatur) i løbet af 30 minutter. Opvarmningen gennemføres med pauser ved 30°C (man lader phosphorpentachloridet gå i opløsning) og ved 50°C. Der indtræder en kraftig hydrogenchloridudvik-ling. Temperaturen holdes i 30 minutter ved 90°C. Reaktions-30 blandingen filtreres varmt under fjernelse af små mængder af' et suspenderet fast materiale, og filtratet inddampes til tørhed under formindsket tryk. Remanensen sættes under omrøring til en mættet vandig natriumcarbonatopløsning (100 ml). Når produktet er blevet fast, frafiltreres det,

DK 157881 B

39 hvorefter det opslæmmes i ethanol (150 ml), vaskes med ethanol (50 ml) og ether (50 ml) og tørres. Man får 3,3-di-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benzazepin-2-on, som smelter ved 185-187°C.

5 En opløsning af 3,3-dichlor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benz-azepin-2-on (20 g, 0,174 mol) og vandfrit natriumacetat (15,4 g, 0,188 mol) i iseddike (920 ml) hydrogeneres ved atmosfæretryk med 5%'s palladium-på-kul-katalysator (1,72 g)f indtil hydrogenoptagelsen er ophørt. Katalysatoren frafil-10 treres, og eddikesyren fordampes under formindsket tryk.

Remanensen fordeles mellem 10%' s natriumhydrogencarbonatopløs-ning (900 ml) og dichlormethan (300 ml). Det vandige lag (pH-værdi 8) ektraheres yderligere med dichlormethan (3 x 300 ml). De sammenblandede ekstrakter tørres over vandfrit 15 natriumsulfat og inddampes. Man får 3-chlor-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-[1]benzazepin-2-on, som smelter ved 163-167°C.

En opløsning af 3-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-2-on (15,9 g, 0,08 mol) og natriumazid (6,36 g, 0,10 mol) i dimethylsulfoxid (320 ml) henstår under nitrogen i 3 timer 20 ved 80°C. På dette tidspunkt viser en prøve ved IR-spektro-skopi et kraftigt maximum ved 2150 cm 1, som er karakteristisk for azidgruppen. Reaktionsblandingen hældes i 1000 ml isvand, og suspensionen omrøres i 30 minutter. Det faste materiale frafiltreres, vaskes med vand (250 ml) og tørres.

25 Man får 3-azido-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-2-on, som smelter ved 142-145°C.

En opløsning af 3-azido-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benzazepin-2-on (8,7 g, 0,043 mol) i tørt dimethylformamid (75 ml) sættes i løbet af 30 minutter til en omrørt suspension af 30 natriumhydrid [fremstillet ud fra en 60%'s dispersion i mineralolie (1,9 g), vasket med petroleumsether (3 x 150 ml)] i tørt dimethylformamid (250 ml) ved 0°C under nitrogen. Omrøringen fortsættes i yderligere 1,5 timer, hvorpå der tilsættes bromeddikesyrebenzylester (10,8 g, 0,047 mol) 35 i tørt dimethylformamid (75 ml) i løbet af 45 minutter,

DK 157881 B

40 idet temperaturen holdes ved 0°C. Reaktionsblandingen omrøres i yderligere 18 timer, hvorved den antager stuetemperatur. Dimethylformamidet fordampes under formindsket tryk, og remanensen fordeles mellem vand (500 ml) og dichlormethan 5 (500 ml). Den vandige fase ekstraheres med dichlormethan (3 x 500 ml). De sammenblandede ekstrakter tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet fordampes under formindsket tryk. Man får det rå ester-azid i form af en olie. Denne opløses i toluen (500 ml), og der tilsættes silicagel (48 g).

10 Ved filtrering og fordampning af opløsningsmidlet under formindsket tryk fås 3-azido-l-benzyloxycarbonylmethy1-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-2-on i form af en olie, som uden yderligere rensning anvendes i det efterfølgende syntesetrin.

En suspension af aktiv Raney-nikkel-katalysator i vand (15 ml) 15 vaskes med ethanol (5 x 100 ml) og sættes til en mekanisk omrørt opløsning af 3-azido-l-benzvloxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benzazepin-2-on (5,0 g) i ethanol (300 ml). Suspensionen omrøres i 18 timer under nitrogen ved stuetemperatur. Katalysatoren frafiltreres, og opløsningsmidlet for-20 dampes under formindsket tryk. Remanensen opløses i 2 N saltsyre (200 ml), og opløsningen ekstraheres med ether (2 x 250 ml). Den vandige opløsning gøres basisk med koncentreret vandig ammoniak (pH-værdi 9), og opløsningen ekstraheres med ether (3 x 200 ml). De sammenblandede etherekstrakter tørres over 25 natriumsulfat og inddampes under formindsket tryk. Man får 3-amino-l-benzyloxycarbonylmethy1-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-2-on i form af en olie, som uden yderligere rensning anvendes i det efterfølgende syntesetrin.

3-Amino-l-benzyloxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-30 [1]benzazepin-2-on fremstilles på følgende måde:

En opløsning af 3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benzazepin-2-.on (5,0 g, 0,028 mol) i dimethylformamid (100 ml) sættes i en nitrogenatmosfære til en omrørt suspension af natrium-hydrid [fremstillet ud fra 60%'s dispersion i mineralolie

DK 157881 B

41 (1,2 g) ved vaskning med petroleumsether (3 x 150 ml) i di-methylf ormamid (400 ml) , hvortil der er sat tetrabutyl-ammoniumbromid (10,0 g, 0,03l mol). Reaktionsblandingen holdes i 15 minutter ved 50°C, hvorpå der tilsættes en opløs-5 ning af bromeddikesyrebenzylester (7,2 g, 0,031 mol) i di-methylf ormamid (25 ml). Reaktionsblandingen omrøres i yderligere 18 timer ved 50°C, hvorefter den afkøles til stuetemperatur, og dimethylformamidet fordampes i højvakuum. Remanensen omrøres med toluen/dichlormethan (1:1, 500 ml), til 10 udfældning af uorganiske salte. Efter filtrering inddampes opløsningen under formindsket tryk, og remanensen kromatogra-feres på silicagel (200 g). Der elueres med 0-15% ethylacetat i toluen. Som hovedprodukt fås 3-amino-l-benzyloxycarbonyl-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benzazepin-2-on.

15 En opløsning af 3-amino-l-benzyloxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benzazepin-2-on (1,3 g) i ethanol (250 ml) hydrogeneres med 10%'s palladium-på-kul-katalysator (0,20 g) ved stuetemperatur og atmosfæretryk, indtil hydrogenoptagelsen er ophørt. Katalysatoren frafiltreres, og opløsningsmid-20 let fordampes under formindsket tryk. Der fås et hvidt skum (0,90 g).

Dette tritureres med ether, hvorved man får 3-amino-l-carboxy-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-2-on, smp. 147-150°C.

25 En opløsning af 3-azido-l-benzyloxycarbonylmethyl-2,3,4,5- tetrahydro-lH-[l]benzazepin-2-on (14,0 g, 0,04 mol) i ethanol (300 ml) hydrogeneres i 25 timer ved 3,1 atmosfærer og stuetemperatur under anvendelse af 5%'s palladium-på-kul-katalysator (2,0 g). Katalysatoren frafiltreres, og opløsningsmid-30 let fordampes under formindsket tryk. Remanensen opløses i vand (500 ml), og opløsningen ekstraheres med dichlormethan (2 x 400 ml). Den vandige opløsning filtreres og inddampes under formindsket tryk. Remanensen opløses i ethanol (50 ml), og opløsningen inddampes under formindsket tryk. Remanensen 35 optages atter i ethanol (50 ml), og inddampningen gentages.

DK 157881 B

42

Remanensen omkrystalliseres fra ethanol/ethylacetat. Man får 3-amino-l-carboxymethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benzazepin-2-on, som smelter ved 147-150°C.

Eksempel 2.

5 l-Benzyloxycarbonylmethyl-3-(l-carboxy-3-phenylpropylamino)- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-2-on.

Natriumcyanborhydrid (0,152 g, 0,0014 mol) sættes til en opløsning af l-benzyloxycarbonylmethyl-3-amino-2,3,4,5-tetra-hydro-ΙΗ-[1]benzazepin-2-on (0,45 g, 0,0014 mol) og benzylpyrodrpe-10 syre-benzylester (0,48 g, 0,0028 mol) i methanol (35 ml). Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer i en nitrogenatmosfære. Til reaktionsblandingen sættes atter benzyl-pyrodruesyre-benzylester (0,48 g, 0,0028 mol), og der omrøres i yderligere 18 timer. Der tilsættes koncentreret salt-15 syre (0,5 ml), og den dannede opløsning omrøres i 1 time. Opløsningsmidlet fordampes under formindsket tryk, og remanensen behandles med dichlormethan (100 ml) til udfældning af natriumchloridet. Blandingen filtreres, opløsningsmidlet fordampes under formindsket tryk, og remanensen kromatogra-20 feres på silicagel (30 g). Der elueres med ethylacetat/me-thanol/eddikesyre (90:10:0,2). Man får 1-benzyloxycarbonyl-methyl-3-(l-carboxy-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1]benzazepin-2-on i form af en olie. NMR (CDCl^) δ 7,35 (m, 14H), 5,10 (s, 2H), 4,60 (m, 2H), 3,00 (m, 12H).

25 Eksempel 3.

l-Benzyloxycarbonylmethyl-3-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl-amino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-2-on

En opløsning af l-benzyloxycarbonylmethyl-3-(l-carboxy-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benzazepin-2-on 30 (0,364 g, 0,00075 mol), natriumhydrogencarbonat (0,190 g, 0,0022 mol) og ethyliodid (0,315 g, 0,002 mol) i dimethyl-

DK 157881 B

43 acetamid (15 ml) omrøres under nitrogen ved stuetemperatur i 72 timer. Reaktionsblandingen filtreres, hvorefter den inddampes under formindsket tryk. Der tilsættes vand (100 ml), hvorpå den dannede opløsning ekstraheres med dichlormethan 5 (4 x 50 ml). De sammenblandede ekstrakter tørres over na triumsulfat, og opløsningsmidlet fordampes under formindsket tryk. Man får diesteren i form af en olie. Dette materiale adskilles ved hjælp af hplc. i 3. fraktioner, idet man som opløsningsmiddel anvender ethylacetat/toluen (30:70).

10 Den første fraktion giver isomeren A af den Ønskede forbindelse i form af en olie. Den anden fraktion indeholder en blanding af isomerene A og B, og den tredje fraktion giver isomeren B af den ønskede forbindelse. Anvender man hplc.på en søjle med omvendte faser [opløsningsmiddelsystem: 15 methanol/vand (3:1), indeholdende 0,025% eddikesyre], vandrer isomeren A langsommere end isomeren B.

Eksempel 4.

1- Carboxymethyl-3-(l-ethoxy-carbonyl-3-phenylpropylamino) - 2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benzazepin-2-on (Den højeresmelten- 20 de isomer)

En opløsning af l-benzyloxycarbonylmethyl-3-(1-ethoxycarbo-nyl-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benzazepin- 2- on (isomeren B ifølge eksempel 3, 0,9 g) i ethanol (150 ml) hydrogeneres ved stuetemperatur og atmosfæretryk under an- 25 vendelse af 10%'s palladium-på-kul-katalysator (0,5 g). Efter endt hydrogenoptagelse frafiltreres katalysatoren, og opløsningsmidlet fordampes under formindsket tryk. Man får et fast materiale, som tritureres med ether (8 ml). Man får den ønskede forbindelse, som smelter ved 138-140°C, og som 30 er identisk med produktet ifølge eksempel 1.

44

DK 15 7 8 81 B

Eksempel 5.

l-Carboxymethyl-3-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-[1]benzazepin-2-on(Den laveresmelten-de isomer) 5 En opløsning af l-benzyloxycarbonylmethyl-3-(1-ethoxycarbo-nyl-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzaze-pin-2-on (isomeren A ifølge eksempel 3, 1,2 g) i ethanol (125 ml) hydrogeneres ved stuetemperatur og atmosfæretryk med 10%'s palladium-på-kul-katalysator (0,5 g). Efter endt 10 hydrogenoptagelse frafiltreres katalysatoren, og opløsningsmidlet fordampes under formindsket tryk. Der fås et fast materiale, som tritureres med ether (8 ml). Man får 1-carb- oxymethyl-3-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5- o tetrahydro-ΙΗ-[1]benzazepin-2-on, som smelter ved 126-129 C, 15 og som er den laveresmeltende racemiske isomer A.

Ved anvendelse af hplc. på en søjle med omvendte faser [opløsningsmiddelsystem: methanol/vand (3:1), som indeholder 0,025% eddikesyre], vandrer isomeren A langsommere end den højeresmeltende racemiske isomer B ifølge eksempel 1.

25 Eksempel 6.

l-Benzyloxycarbonylmethyl-3-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl-amino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-2-on

En opløsning af 3-(1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-[l]benzazepin-2-on (5,0 g) i tørt di-30 methylformamid (20 ml) sættes i en nitrogenatmosfære til en omrørt suspension af natriumhydrid [fremstillet ud fra en 60%'s dispersion i mineralolie (0,6 g), som vaskes med petro-leumsether (3 x 75 ml)] i tørt dimethylformamid (85 ml), som indeholder tetrabutylammoniumbromid (4,4 g). Reaktionsblan-35 dingen omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur, hvorpå der tilsættes en opløsning af bromeddikesyrebenzylester (3,2 g) i tørt dimethylformamid (10 ml). Blandingen omrøres i yder-

DK 157881 B

45 ligere 30 minutter ved stuetemperatur, opvarmes til 60°C og holdes ved denne temperatur i 18 timer. Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur, og opløsningsmidlet fordampes i højvakuum. Der tilsættes vand (150 ml), og 5 den dannede opløsning ekstraheres med ethylacetat (2 x 250 ml). De sammenblandede ethylacetatekstrakter vaskes med vand (100 ml), tørres over magnesiumsulfat og inddampes under formindsket tryk. Der fås en brun olie, som kromato-graferes på silicagel (150 g) og elueres med toluen/ethyl-10 acetat (3:1). Man får først isomeren A af 1-benzyloxycarbo-nylmethyl-3-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-2-on. Derpå fremkommer isomeren B. Isomerene A og B er identiske med forbindelserne ifølge eksempel 3, bestemt ved hplc. på en søjle med omvendte fa-15 ser [opløsningsmiddelsystem: methanol/vand (3:1), indeholdende 0,025% eddikesyre].

Udgangsforbindelsen fremstilles på følgende måde: En opløsning af acetamido-malonsyre-diethylester (33,2 g) i ethanol (150 ml) sættes til en opløsning af natriumethoxid 20 i ethanol [fremstillet ud fra natrium (3,8 g) og ethanol (200 ml)]. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter,, hvorpå der i løbet af 20 minutter dråbevis tilsættes en opløsning af 2~nitro-phenylethyl-bromid [J.Med. Chem. 20, 1020 (1977), 40,0 g] i ethanol (100 ml). Efter 25 endt tilsætning koges reaktionsblandingen i 18 timer under tilbagesvaling, hvorefter den afkøles til stuetemperatur og inddampes under formindsket tryk. Remanensen opløses i vand (350 ml), og opløsningen ekstraheres med ethylacetat (2 x 350 ml). De sammenblandede ethylacetatekstrakter va-30 skes med vand (200 ml) og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet fordampes under formindsket tryk. Man får 2-acetamido-2-(o-nitro-nhenylethyl)-malonsyre-diethylester som et lavtsmeltende fast materiale, som uden yderligere rensning anvendes i det efterfølgende syntesetrin.

35 En opløsning af 2-acetamido-2-(o-nitrophenylethyl)-malonsy-

DK 157881B

46 re-diethylester (80 g) i 3 N saltsyre (900 ml) koges i 12 timer under tilbagesvaling. Opløsningen afkøles og ekstrahe-res med ethylacetat (200 ml). Den vandige opløsning filtreres og inddampes til tørhed under formindsket tryk. Rema-5 nensen omkrystalliseres fra ethano1/ether. Man får 2-amino- 4-(2-nitrophenyl)-smørsyre-hydrochlorid, som smelter ved 219-221°C (sønderdeling).

En opløsning af 2-amino-4-(2-nitrophenyl)-smørsyre-hydrochlorid (38 g) i 10%'s ethanolisk saltsyre (1200 ml) koges 10 i 18 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen inddampes under formindsket tryk, der tilsættes vand (250 ml), og den vandige opløsning gøres basisk med 2 N natriumhydroxidopløsning. Opløsningen ekstraheres med dichlormethan (2 x 500 ml). De sammenblandede dichlormethanopløsninger vaskes 15 med vand (2 x 150 ml) og tørres over vandfrit natriumsulfat. Efter inddampning får man 2-amino-4-(2-nitrophenyl)-smørsy-re-ethylester, som uden yderligere rensning anvendes i det efterfølgende syntesetrin.

En opløsning af 2-amino-4-(2-nitrophenyl)-smørsyre-ethyl-20 ester (27 g) i ethanol (600 ml) hydrogeneres ved stuetempere-tur og atmosfæretryk under anvendelse af 10%'s palladium-på-kul-katalysator (2,5 g), indtil hydrogenoptagelsen er afsluttet. Katalysatoren frafiltreres, og opløsningen inddampes til tørhed. Man får 2-amino-4-(2-aminophenyl)-smørsyre-ethyl-25 ester, som uden yderligere rensning anvendes i det efterfølgende syntesetrin.

En opløsning af 2-amino-4-(2-aminophenyl)-smørsyre-ethylester (35,0 g) i methanol (100 ml) sættes under omrøring i en nitrogenatmosfære til en opløsning af natriummethoxid i methanol 30 [fremstillet ud fra natrium (1,0 g) og methanol (400 ml)]. Reaktionsblandingen koges i 65 timer under tilbagesvaling og inddampes under formindsket tryk. Remanensen fordeles mellem vand (100 ml) og dichlormethan (400 ml). Den vandige opløsning ekstraheres med dichlormethan (400 ml). De sammen-35 blandede organiske opløsninger vaskes med vand (100 ml) og 47

DK 157881 B

tørres over magnesiumsulfat. Opløsningen inddampes til tørhed, og remanensen tritureres med ether (250 ml). Man får 3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-2-on, som smelter ved 161-162°C.

5 I andre tilfælde kan man gå frem på følgende måde: En opløsning af 2-amino-4-(2-nitrophenyl)-smørsyre-hydrochlorid (2,5 g) i vand (200 ml) hydrogeneres ved stuetemperatur og atmosfæretryk under anvendelse af 10%'s palladium-på-kul-ka-talysator. Efter endt hydrogenoptagelse frafiltreres kataly-10 satoren, og filtratet inddampes til .tørhed. Remanensen opløses i vand (50 ml), og opløsningen indstilles på pH-værdien 7 med 10%'s natriumhydroxidopløsning. Bundfaldet frafiltreres, vaskes med vand og tørres. Man får 2-amino-4-(2-aminophenyl)-smørsyre. En opløsning af 2-amino-4-(2-aminophenyl)-smør-15 syre (1,0 g), hexamethyldisilazan (5,4 g) og chlortrimethyl-silan (0,1 g) i xylen (125 mlXkoges i 65 timer under tilbagesvaling, Reaktionsblandingen afkøles, hældes i ethanol (200 ml) og inddampes under formindsket tryk. Der tilsættes vand (100 ml), og opløsningen ekstraheres med dichlormethan (2 x 20 125 ml). De sammenblandede dichlormethanopløsninger vaskes med vand (50 ml), tørres over magnesiumsulfat og inddampes under formindsket tryk. Man får 3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1]benzazepin-2-on, som er identisk med den ovenfor anførte forbindelse.

25 3-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benzazepin-2-on fremstilles også på følgende måde:

Til en opløsning af 3-azido-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benz-azepin-2-on (se eks. 1) (27 g) i ethanol (3500 ml)· sættes i en nitrogenatmosfære under omrøring ved stuetemperatur en 30 suspension af Raney-nikkel i vand (50 ml, vasket med 10 rumfangsdele ethanol). Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer, hvorpå der tilsættes yderligere 30 ml Raney-nikkel -suspension. Blandingen omrøres i endnu 30 minutter, hvorefter katalysatoren frafiltreres, og opløsningsmidlet

48 DK 157881 B

fordampes under formindsket tryk. Der fås en olie, som størkner efter tilsætning af ether. Man får 3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-[l]benzazepin-2-on, som smelter ved 161-162°C.

En opløsning af 3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-5 2-on (8,0 g) og benzylpyrodruesyre (18,0 g) i methanol (450 ml) omrøres -under nitrogen ved stuetemperatur i 30 minutter.

Der tilsættes natriumcyanborhydrid (4,5 g), og den dannede opløsning omrøres i 48 timer ved stuetemperatur. Til blandingen sættes dråbevis koncentreret saltsyre (7 ml) i lø-10 bet af 10 minutter, og der omrøres i yderligere 1 time.

Reaktionsblandingen inddampes til tørhed, hvorefter der tilsættes dichlormethan (150 ml), og blandingen omrøres i 30 minutter. Det faste materiale frafiltreres, omrøres med vand (100 ml) i 15 minutter, hvorpå der filtreres, vaskes med 15 vand (50 ml) og tørres. Man får 3-(l-carboxy-3-phenylpropyl-amino)-2,3,4,5~tetrahydro~lH-[l]benzazepin-2-on som en iso-merblanding. Smp. 173-175°C.

En opløsning af 3-(l-carboxy-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-{l]benzazepin-2-on (6,0 g), natriumhydrogen-20 carbonat (4,0 g) og ethyliodid (11,6 g) i dimethylacetamid (200 ml) omrøres ved stuetemperatur i 72 timer under nitrogen, hvorpå der filtreres og inddampes i højvakuum. Remanensen optages i vand (250 ml), og den fremkomne opløsning ekstrahe-res med dichlormethan (2 x 400 ml). De sammenblandede ekstrak-25 ter tørres over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet inddampes under formindsket tryk. Man får 3-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benzazepin-2-on som en isomerblanding. NMR (CDC13) δ 9,22 (s, IH), 4,10 (2 overlejrede kvartetter, 2H), 1,13 (2 overlejrede tripletter, 30 3H) .

Eksempel 7.

l-Benzyloxycarbonylmethyl-3-(l-benzyloxycarbonyl-3-phenyl-propylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benzazepin-2-on

En opløsning af 3-(l-benzyloxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-

DK 157881 B

49 2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-2-on (4,0 g) i tørt di-methylformamid sættes under nitrogen ved stuetemperatur til en omrørt suspension af natriumhydrid [ud fra 60%'s dispersion i mineralolie (0,42 g), vasket med petroleumsether (3 5 x 80 ml)] i tørt dimethylformamid (100 ml), hvortil der er sat tetrabutylammoniumbromid (3,1 g). Blandingen henstår i yderligere 30 minutter ved stuetemperatur, hvorpå der tilsættes en opløsning af bromeddikesyrebenzylester (2,2 g) i tørt dimethylformamid (10 ml). Efter yderligere 30 minutter 10 ved stuetemperatur opvarmes reaktionsblandingen til 50°C, og denne temperatur opretholdes i 18 timer. Blandingen afkøles til stuetemperatur, og opløsningsmidlet fordampes i højvakuum. Remanensen optages i vand (150 ml), og opløsningen ekstraheres med ethylacetat (2 x 300 ml), De sammen-15 blandede ethylacetatopløsninger vaskes med vand (100 ml), tørres over magnesiumsulfat og inddampes under formindsket tryk. Der fås en brun olie, som kromatograferes på silica-gel (250 g). Der elueres med toluen/ethylacetat (1:1, 600 ml), hvorved man får en olie, som er isomeren A af den øn-20 skede forbindelse. NMR (CDC13) δ 5,12 (s, 4H), 4,50 (q, 2H). Elueringen med yderligere 2000 ml af opløsningsmiddelblandingen giver en olie, som er isomeren B af den ønskede forbindelse. NMR (CDC13) δ 5,17 (s, 2H), 5,03 (d, 2H), 4,60 (q, 2H).

25 Udgangsstoffet fremstilles på følgende måde: En opløsning af 3-(l-carboxy-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-2-on (som beskrevet i eksempel 6, 13,0 g), natriumhydrogencarbonat (10,0 g) og benzylbromid (19,0 g) i dimethylacetamid (750 ml) omrøres ved stuetemperatur un-30 der nitrogen i 7,2 timer. Reaktionsblandingen filtreres og inddampes i højvakuum. Remanensen optages i vand (150 ml), og den dannede opløsning ekstraheres med dichlormethan (2 x 400 ml). De sammenblandede ekstrakter vaskes med vand (100 ml), tørres over magnesiumsulfat og inddampes under 35 formindsket tryk. Man får den rå benzylester, Ved omkrystallisation fra ethylacetat fås 3-(l-benzyloxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benzazepin-2-on, som smelter ved 139-141°C.

Eksempel 8.

50

DK 157881 B

l-Carboxymethyl-3-(l-carboxy-3-phenylpropylamino)-2 ,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-2-on (Den laveresmeltende Isomer)

En opløsning af l-benzyloxycarbonylmethyl-3-(1-benzyloxy-5 carbonyl-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[ljbenz-azepin-2-on (isomeren A ifølge eksempel 7, 2,7 g) i ethanol (800 ml) hydrogeneres ved stuetemperatur og atmosfæretryk med 10%'s palladium-på-kul-katalysator (0,5 g). Efter endt hydrogenoptagelse frafiltreres katalysatoren, og opløsninqs-10 midlet fordampes under formindsket tryk. Man får disyren (den Ønskede forbindelse), som er isomeren A, Smp. 256-259°C,

Den identiske forbindelse fås ved hydrolyse af forbindelsen ifølge eksempel 5.

Eksempel 9.

15 l-Carboxymethyl-3-(l-carboxy-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benzazepin-2-on (Den høieresmeltende isomer)

En opløsning af l-benzyloxycarbonylmethyl-3-(1-benzyloxycarb-onyl-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benz-azepin-2-on (isomeren B ifølge eksempel 7, 5,0 g) i ethanol 20 (950 ml) hydrogeneres ved stuetemperatur og atmosfæretryk med palladium-på-kul-katalysator (0,5 g), Efter afslutning af hydrogenoptagelsen frafiltreres katalysatoren, og opløsningsmidlet inddampes under formindsket tryk. Der fås den ovenfor anførte disyre (titelforbindelse), som er isomeren 25 B. Smp. 280-282°C.

Den identiske forbindelse fremstilles ved hydrolyse af forbindelsen ifølge eksempel 1 (isomer B) eller forbindelsen ifølge eksempel 10 (isomer B)

Eksempel 10.

51

DK 157881 B

l-Ethoxycarbonylmethyl-3- (l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl-amino)-2,3,4f5-tetrahydro-lH-[1]benzazepin-2-on

En opløsning af 3-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5 2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benzazepin-2-on (se eksempel 6, 3,0 g) i tørt dimethylformamid (10 ml) sættes dråbevis i løbet af 10 minutter til en omrørt suspension af natriumhydrid [ud fra 60%'s suspension i mineralolie (0,36 g), vasket med petroleumsether (3 x 75 ml)] i tørt .dimethylformamid (100 ml) 10 ved stuetemperatur i en nitrogenatmosfære. Blandingen omrøres i yderligere 30 minutter, hvorpå der tilsættes en opløsning af bromeddikesyreethylester (1,4 g) i dimethylformamid (15 ml), og blandingen holdes ved 60°C i 48 timer. Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur, og opløsningsmidlet for-15 dampes i højvakuum. Til remanensen sættes vand (100 ml), og opløsningen ekstraheres med ethylacetat (2 x 200 ml). De sammenblandede ekstrakter vaskes med vand (50 ml), tørres over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet fordampes under formindsket tryk. Man får e.n gul olie (3,8 g) . Denne kromatogra-20 feres på silicagel (120 g) og elueres med toluen/ethylacetat (1:1, 250 ml). Man får isomer A af det ønskede produkt, Ved eluering med yderligere 250 ml af opløsningsmiddelblandingen fås en olie. Denne består hovedsagelig af isomeren B og en mindre mængde af isomeren A af det ønskede produkt, bestemt 25 ved analytisk hplc.(se eksempel 6). Ved eluering med yderligere 250 ml af opløsningsmiddelblandingen fås en olie, som i det væsentlige består af ren isomer B (den langsomt vandrende). Dette materiale opløses i methanol (25 ml) og omdannes ved tilsætning af den ækvivalente mængde maleinsy-30 re i methanol til maleatsaltet. Efter'inddampning af opløsningsmidlet og omkrystallisation af remanensen fra methan-ol/ether får man den rene isomer B af 1-ethoxycarbonylmethyl- 3-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1]benzazepin-2-on som maleatsalt, som smelter ved 114-35 116°C.

52

Eksempel 11.

DK 15 7 8 81 B

1- Carboxymethyl-3-carboxymethylamino-2 >3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepln-2-on

En opløsning af l-benzyloxycarbonylmethyl-3-benzyloxycarb-5 onylmethylamino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benzazepin-2-on (4,8 g, 0,01 mol) i ethanol (550 ml) hydrogeneres ved stuetemperatur og atmosfasretryk med 5%' s palladium-på-kul-katalysator (0,85 g), indtil hydrogenoptagelsen er ophørt.

Til blandingen sættes vand (300 ml), katalysatoren frafil-10 treres, og opløsningsmidlet fordampes under formindsket tryk. Remanensen tritureres med ether. Man får titelforbindelsen (disyren), som smelter ved 232-236°C.

Udgangsforbindelsen fremstilles på følgende måde: En opløsning af 3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-15 2-on (5,0 g, 0,028 mol) i dimethylformamid (100 ml) sættes under nitrogen til en omrørt suspension af natriumhydrid [fremstillet ud fra en 60%'s suspension i mineralolie (1,2 g) ved vaskning med petroleumsether (3 x 150 ml)] i dimethylformamid (400 ml), hvortil der er sat tetramethylammonium-20 bromid (10,9 g,0,031 nol). Reaktionsblandingen holdes i 15 minutter ved 50°C, hvorpå der tilsættes en opløsning af bromeddikesyrebenzylester (7,2 g, 0,031 mol) i dimethylformamid (25 ml). Blandingen omrøres i yderligere 18 timer ved 50°C, hvorpå den afkøles til stuetemperatur, og 25 dimethylformamidet fordampes i højvakuum. Remanensen udrøres med toluen/dichlormethan (1:1, 500 ml) til udfældning af de uorganiske salte. Efter filtrering inddampes opløsningen under formindsket tryk. Remanensen kromatograferes på silicagel (200 ml) og elueres med 0-15% ethylacetat i 30 toluen. Man får l-benzyloxycarbonylmethyl-3-benzyloxycarb-onylmethylamino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benzazepin-2-on som den første fraktion. Ved yderligere eluering fås 3-benzyloxyc^bonylmethylamino-2,3,4,5-tetrahydro-lH- [1 ] benzazepin- 2- on, smp. 124-127°C,og 3-amino-l-benzyloxycarbonylmethyl- 35 2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]-benzazepin-2-on (se eksempel 1).

i

Eksempel 12.

DK 157881 B

53 l-Carboxymethyl-3S-(lS-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2,3/4,5-tetrahydro-lH-[1]benzazepin-2-on 3(S)-Amino-l-carboxymethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benz-5 azepin-2-on giver ved behandling med benzylpyrodruesyre-ethylester i nærværelse af natriumcyanborhydrid (som beskrevet i eksempel 1 for den racemiske forbindelse) og rensning l-carboxymethyl-3S-(lS-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl-amino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-2-on på følgende 10 måde: Λ

En opløsning af natriumhydroxid (2,1 g) i vand (5 ml) sættes til en opløsning af 3(S)-amino-l-ethoxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-2-on (14,0 g) i methanol (150 ml) ved stuetemperatur, og opløsningen omrøres i 2 timer. Opløs-15 ningsmidlet fordampes, remanensen tørres omhyggeligt og op- slæmmes med ether. Man får 3(S)-amino-l-carboxymethyl-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-[l]benzazepin-2-on-natriumsalt, som anvendes uden yderligere rensning.

En opløsning af det ovenfor beskrevne natriumsalt (12,9 g) 20 og benzylpyrodruesyreethylester (31 g) i eddikesyre (100 ml) og methanol (75 ml) omrøres i 1 time i en tør nitrogenatmosfære ved stuetemperatur. Derpå tilsættes dråbevis en opløsning af natriumcyanborhydrid (3,8 g) i methanol (30 ml) i løbet af 4 timer. De sammenblandede opløsninger omrøres natten 25 over ved stuetemperatur, hvorpå der dråbevis tilsættes koncentreret saltsyre (10 ml). Blandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur og inddampes. Remanensen fordeles mellem vand (400 ml) og ether (100 ml), og pH-værdien indstilles på 9,3 med 40%'s natriumhydroxidopløsning. Lagene adskilles, 30 og etherlaget kastes bort. Det vandige lag indstilles med koncentreret saltsyre på pH-værdien 4,3 og ekstraheres med ethylacetat (3 x 100 ml). De organiske faser hældes sammen, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Det rå produkt opløses i methylenchlorid (150 ml), og hydrogenchloridgas le-

DK 157881 B

54 des i 5 minutter gennem opløsningen. Opløsningsmidlet fordampes, og det fremkomne skum opløses i varm methylethylketon (100 ml). Det udfældede bundfald frafiltreres. Der fås en 95:5 diastereomer blanding, bestemt ved hplc. Produktet om-5 krystalliseres fra 3-pentanon/methanol (10:1). Man får 1-carboxymethyl-3(S)-(1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-2-on-hydrochlorid, smp. 188-190°C, [α]D = -141,0° (c = 0,9 i ethanol) med formlen IA, hvori cnH2n betyder ethylen, R^ betyder ethoxy og R1^ be-10 tyder hydroxy.

En opløsning af det ovenfor fremstillede hydrochlorid . (0,035 g) og propylenoxid (0,5 ml) i ethanol (4 ml) omrøres under nitrogen ved stuetemperatur natten over. Opløsningen inddampes til tørhed, der tilsættes ether (2 ml), og bund-15 faldet frafiltreres. Man får l-carboxymethyl-3S-(lS-ethoxy-carbonyl-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benz-azepin-2-on, som smelter ved 148-149°C. [a]^ = -159° (c = 1,2 i ethanol).

Det optisk aktive udgangsmateriale fremstilles på følgende 20 måde: a) En opløsning af 0,4 g 3(S)-t-butyloxycarbonylamino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-2,5-dion [fremstillet ud fra L-kynurenin ifølge Australian J. Chemistry, bind 33, 633-640 (1980)] og bromeddikesyreethylester (0,23 g) i tørt tetra-25 hydrofuran (30 ml) omrøres ved 0°C i en tør nitrogenatmosfære. Til blandingen sættes kalium-t-butoxid (0,254 g) i én portion, hvorefter den henstår i 1 time ved 0°C, hvorpå der tilsættes en yderligere portion bromeddikesyreethylester (0,23 g), og blandingen henstår i yderligere 1 time 30 ved 0°C. Til reaktionsblandingen sættes vand (100 ml), hvorpå der ekstraheres med ethylacetat (2 x 50 ml). De sammenblandede ekstrakter vaskes med vand (100 ml), tørres over magnesiumsulfat og inddampes under formindsket tryk.

Der fås et gult gummiagtigt materiale, som efter udrivning 35 med ether-petroleumsether (kogeinterval 30-60°C) giver

DK 157881 B

55 3(S)-t-butyloxycarbonylamino-l-ethoxycarbonylmethyl- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-2,5-dion, smp. 86-88°C. [α]β = -203° (c = 1 i dimethylformamid).

En opløsning af 3(S)-t-butyloxycarbonylamino-l-ethoxycarb-5 onylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benzazepin-2,5-dion (0,14 g) og natriumborhydrid (7 mg) i ethanol (10 ml) omrøres i 18 timer ved stuetemperatur. Ethanolet fordampes under formindsket tryk, og remanensen opløses i dichlor-methan (25 ml). Opløsningen ekstraheres med 2 N saltsyre 10 (2 x 20 ml) og med mættet vandig natriumchloridopløsning (20 ml), hvorefter den tørres over natriumsulfat. Opløsningsmidlet fordampes under formindsket tryk, og remanensen tritureres med ether. Man får 3(S)-t-butyloxycarbonylamino-l-ethoxycarbonylmethyl-5-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-15 [l]benzazepin-2-on, som smelter ved 167-169,5°C. [α]β = -193° (c =0,52 i dimethylformamid). Denne forbindelse fås også ved hydrogenering af benzazepin-2,5-dion-derivatet med H^/Pt i ethanol.

En blanding af 3(S)-t-butyloxycarbonylamino-l-ethoxycarbonyl-20 methyl-5-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benzazepin-2-on (0,076 g), dicyclohexylcarbodiimid (0,064 g) og kobber-I-chlorid (7 mg) opvarmes i en nitrogenatmosfære ved 60°C i 32 timer. Reaktionsblandingen henstår til afkøling til stuetemperatur. Remanensen opløses i methylenchlorid (50 ml), 25 hvorpå den først vaskes med fortyndet ammoniumhydroxidopløs-ning (2 x 15 ml) og derpå med vand (20 ml). Den organiske fase tørres over natriumsulfat og inddampes. Der fås en blanding af det ønskede addukt og af overskud af dicyclohexylcarbodiimid .

30 Sidstnævnte blanding (0,100 g) opløses i ethylacetat (40 ml), og opløsningen anbringes i-en trykbeholder. Der tilsættes 10%' s palladiiun-på-kul-katalysator (0,010 g), og blandin gen hydrogeneres i 16 timer ved 40°C og 3 atmosfærer.Katalysatoren frafiltreres, og filtratet inddampes. Remanensen 35 tritureres med ether, og etheropløsningen inddampes. Man

DK 157881 B

56 får 3 (S) -t-butyloxycarbonylamino-l-ethoxycarbonylmethyl- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-2-on, smp. 115-116,5°C.

[a]^ - -182° (c = 2,6 i dimethylformamid).

b) Vinsyre (12,6 g) og racemisk 3-amino-l-ethoxycarbonyl-5 methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-2-on (22 g) opløses i varmt ethanol (200 ml). Denne opløsning afkøles, hvorpå den henstår natten over ved stuetemperatur. Det dannede bundfald frafiltreres og omkrystalliseres to gange fra ethanol (200 ml). Man får 3(S)-amino-l-ethoxycarbonylmethyl- 10 2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-2-on-tartratsaltet.

Dette opløses i vand (100 ml), pH-værdien indstilles på 9 med fortyndet ammoniumhydroxidopløsning, og der ekstraheres med methylenchlorid (2 x 50 ml). De sammenblandede ekstrakter vaskes med vand (75 ml), tørres over magnesiumsulfat og 15 inddampes. Man får 3(S)-amino-l-ethoxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-2-on, smp, 104-106°C. [α]β = -285,5° (c =0,99 i ethanol).

c) Til en opløsning af 3(S)-t-butyloxycarbonylamino-l-ethoxy-carbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepln-2-on [jf.

20 ovenfor under a), 0,225 g] i ethylacetat (25 ml) ledes først hydrogenchloridgas i 45 minutter og derpå nitrogen i 30 minutter. Ethylacetatfasen vaskes med vand (30 ml) og 1 N saltsyre (30 ml). Ethylacetatlaget kastes bort, og de vandige faser hældes sammen. Den vandige opløsning indstilles 25 med fortyndet ammoniumhydroxidopløsning på pH-værdien 9 og ekstraheres med ethylacetat (3 x 50 ml). De organiske faser hældes sammen, tørres over natriumsulfat og inddampes.

Man får 3(S)-amino-l-ethoxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-[1]benzazepin-2-on, smp. 101-102°C. [a]D = “298° 30 (c = 0,46 i ethanol).

Beskyttelsesgruppen fraspaltes ved behandling med ethan-dithiol/bortrifluoridetherat eller med trifluoreddiksyre/ anisol. Man får 3 (S) -amino-l-ethoxycarbonylmethyl:—2,3,4,5-tetrahydro-lH- [1]benzazepin-2-on.

DK 157881 B

57 3(S)-Amino-l-ethoxycarbonylmethy1-2/3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-2-on fremstilles også på følgende måde: d) En opløsning af 3(S)-t-butyloxycarbonylamino-l-ethoxy-carbonylmethyl-5-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benz-5 azepin-2-on (beskrevet ovenfor, 1,0 g) i eddikesyreanhydrid (20 ml) henstår i 3 timer ved 80°C. Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur og inddampes under formindsket tryk. Til remanensen sættes ether (100 ml), den dannede opløsning vaskes med vand (500 ml) og tørres over magnesium-10 sulfat. Opløsningsmidlet fordampes under formindsket tryk.

Man får 5-acetoxy-3(S)-t-butyloxycarbonylamino-l-ethoxy-carbonylmethy1-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benzazepin-2-on som en bleg olie, som anvendes uden yderligere rensning.

En opløsning af 5-acetoxy-3-(S)-t-butyloxycarbonylamino-1-15 ethoxycarbonylmethy1-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-2-on (0,7 g) i ethanol (50 ml) hydrogeneres i 24 timer ved 70°C og 2,9 atmosfærer med 10%'s palladium-på-kul-katalysa-tor (0,5 g).Katalysatoren frafiltreres, og opløsningsmidlet fordampes under formindsket tryk. Man får 3(S)-t-butyloxy-20 carbonylamino-l-ethoxycarbonylmethy1-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-2-on, som uden yderligere rensning omdannes analogt med den ovenfor beskrevne fremgangsmåde til 3(S)-amino-l-ethoxycarbonylmethy1-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benz-azepin-2-on. Smp. 99-101°C, [a]D = -297° (c = 1 i ethanol).

25 e) En opløsning af 3(S)-t-butyloxycarbonylamino-2,3,4,5- tetrahydro-lH-[l]benzazepin-2,5-dion (12,5 g),fremstillet ud fra L-kynurenin som beskrevet i Australian J. Chemistry bind 33, 633-640 (1980), og bromeddikesyre-t-butylester (10,1 g) i acetone (700 ml) omrøres ved stuetemperatur i en 30 tør nitrogenatmosfære. Kaliumcarbonat (12,5 g) tilsættes i én portion, og den dannede suspension omrøres i 16 timer ved stuetemperatur. Kaliumsaltene frafiltreres, og filtratet inddampes til tørhed. Remanensen fordeles mellem ethyl-acetat (250 ml) og vand (250 ml). Lagene adskilles, og den 35 organiske fase tørres over natriumsulfat. Remanensen tritu- 58

DK 157881 B

reres med petroleumsether (350 ml, kogeinterval 30-60°C).

Man får 3(S)-t-butyloxycarbonylamino-l-t-butyloxycarbonyl-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benzazepin-2,5-dion. Smp.

75-77°C. [α]β = ~172° (c = 0,96 i dimethylformamid).

5 En opløsning af 3(S)-t-butyloxycarbonylamino-l-t-butyloxy-carbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benzazepin-2,5-dion (8,0 g) i ethanol (500 ml) hydrogeneres med platinoxid (800 mg) i 2 timer ved atmosfæretryk og stuetemperatur. Katalysatoren frafiltreres, og filtratet inddampes. Man får 10 3(S)-t-butyloxycarbonylamino-l-t-butyloxycarbonylmethyl-5- hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-2-on, [α]β = -173° (c = 1,8 i dimethylformamid).

En suspension af 3(S)-t-butyloxycarbonylamino-l-t-butyloxy-carbonylmethyl-5-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benzazepin-15 2-on (3,0 g), dicyclohexylcarbodiimid (5,0 g) og kobber-I-chlorid (500 mg) omrøres mekanisk og opvarmes i en tør nitrogenatmosfære i 16 timer til 80°C. Blandingen afkøles, fortyndes med methylenchlorid (100 ml) og filtreres. Det faste materiale kastes bort. Filtratet vaskes med 7%'s 20 ammoniumhydroxidopløsning (4 x 75 ml), derpå med 1 x 100 ml vand og til sidst med mættet vandig natriumchloridopløs-ning (100 ml). Den organiske fase tørres over natriumsulfat og inddampes. Der .fås en blanding af det ønskede addukt og overskud af dicyclohexylcarbodiimid.

25 Denne blanding (5,5 g) opløses i ethylacetat (200 ml), hvorpå opløsningen anbringes i en trykbeholder, der tilsættes 10%'s palladium-på-kul-katalysator (3,0 g), hvorefter der hydrogeneres i 16 timer ved 40°C og 3 atmosfærer.Katalysatoren frafiltreres, og filtratet inddampes. Remanensen tri-30 tureres med ether (75 ml). Der fås et hvidt fast materiale, som er 3(S)-t-butyloxycarbonylamino-l-t-butyloxycarbonyl-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-2-on. Smp. 145-147°C, [α]β = -194° (c = 0,46 i dimethylformamid).

En opløsning af 3(S)-t-butyloxycarbonylamino-l-t-butyloxy-

DK 157881 B

59 carbonylmethyl-5-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benz-azepin-2-on (beskrevet ovenfor, 3,0 g) i eddikesyreanhydrid (50 ml) opvarmes i 2 timer i en tør nitrogenatmosfære til 80°C. Eddikesyreanhydridet fordampes, remanensen opløses i 5 ethylacetat (75 ml), og der vaskes med mættet vandig natrium-hydrogencarbonatopløsning (50 ml), vand (50 ml) og mættet vandig natriumchloridopløsning (50 ml). Den organiske fase tørres over natriumsulfat, inddampes, og remanensen tritu-reres med ether (50 ml). Man får 3(S)-t-butyloxycarbonyl-10 amino -1 - t-bulylDX^carbonylmethyl- 5—acetoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-2-on. Smp. 164-166,5°C, [a)D = -169° (c = 0,36 i dimethylformamid).

En opløsning af 3(S)-t-butyloxycarbonylamino-l-t-butyloxy-carbonylmethyl-5-acetoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benzazepin-15 2-on (2,2 g) i ethanol (300 ml) sættes til en trykbeholder sammen med 10%'s palladium-på-kul-katalysator. Blandingen hydrogeneres i 3 dage ved 70°C og 3 atmosfærer.Katalysatoren frafiltreres, og filtratet inddampes. Man får 3(S)-t-butyloxycarbonylamino-l-t-butyloxycarbonylmethyl-2,3,4,5-20 tetrahydro-ΙΗ-[l]benzazepin-2-on. Smp. 164-165°C, [a]D = -200,6° (c =0,64 i dimethylformamid).

Gennem en opløsning af 3(S)-t-butyloxycarbonylamino-l-t-butyloxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benzazepin-2-on (0,85 g) i ethylacetat (40 ml) ledes hydrogenchlorid-25 gas i 2 timer, hvorefter nitrogen gennemledes i 30 minutter. Ethylacetatet fordampes, og det som remanens fremkomne hvide materiale opløses straks i methanol (40 ml). Propylenoxid (5 ml) tilsættes, og blandingen omrøres i 16 timer ved stuetemperatur. Det som bundfald fremkomne hvide materiale fra-30 filtreres. Man får 3(S)-amino-l-carboxymethyl-2,3,4,5-tetra-hydro-ΙΗ-[l]benzazepin-2-on, smp. 275-276°C, [a]D = -287° (c = 0,71 i N saltsyre). Dette produkt kondenseres som beskrevet ovenfor med benzylpyrodruesyre-ethylester i nærværelse af natriumcyanborhydrid.

Eksempel 13.

60

DK 157881 B

Analogt med de ovenfor beskrevne fremgangsmåder fremstilles følgende forbindelser med fomlen I, hvori betyder H,

Rg betyder OC2H^, og R^ betyder OH:

5 Nr. R-L

1 c6h5ch2 2 CH3

Eksempel 14.

Fremstilling af 10.000 tabletter med et indhold af 5 mg 10 virksom forbindelse ifølge eksempel 1 pr. tablet:

Bestanddele l-Carboxymethyl-3-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl-amino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH[l]benzazepin-2-on 100 g Mælkesukker 1157 g 15 Majsstivelse 75 g

Polyethylenglycol 6000 75 g

Talkumpulver 75 g

Magnesiumstearat 18 g

Rent vand q.s.

20 Samtlige pulverformige bestanddele sigtes gennem en sigte med en maskevidde på 0,6 mm. Derpå blandes den virksomme forbindelse med mælkesukker, talkum, magnesiumstearat og med halvdelen af stivelsen i et egnet blandeapparatur.

Den anden halvdel af stivelsen suspenderes i 40 ml vand, 25 og suspensionen sættes til en kogende opløsning af poly-ethylenglycolen i 150 ml vand. Den fremkomne pasta sættes til pulverblandingen, og der granuleres eventuelt under tilsætning af yderligere vand. Granulatet tørres natten over ved 35°C, presses gennem en sigte med en maskevidde 30 på 1,2 mm og komprimeres til tabletter med delekærv og med en diameter på 6,4 mm.

Eksempel 15.

61

DK 157881 B

Injektionspræparat indeholdende 25 mg virksom forbindelse ifølge eksempel 1 i 5 ml opløsning:

Bestanddele 5 l-Carboxymethyl-3-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl-amino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benzazepin-2-on-hydrochlorid 25,0 g

Propylparaben 1,0 g

Vand til injektion q.s. ad 5000,0 ml 10 Den virksomme forbindelse og konserveringsmidlet opløses i 3500 ml vand til injektion, og der fortyndes til 5000 ml. Opløsningen filtreres gennem et sterilfilter, hvorefter den under sterile betingelser fyldes i ampuller i en mængde på 5 ml pr. ampul.

15 Eksempel 16.

Fremstilling af 10.000 kapsler med et indhold af 20 mg virksom forbindelse ifølge eksempel 9 pr. kapsel:

Bestanddele l-Carboxymethyl-3-(l-carboxy-3-phenylpropylamino)-20 2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-2-on 200 g Mælkesukker 1700 g

Talkumpulver 100 g

Samtlige pulverformige bestanddele sigtes gennem en si med en maskevidde på 0,6 mm. Derefter homogeniseres den virk-25 somme forbindelse først med talkum og derefter med mælkesukker i et egnet blandeapparatur. Blandingen fyldes i kapsler nr. 3 i en mængde på 200 mg pr. kapsel ved hjælp af en påfyldningsmaskine .

På tilsvarende måde fremstilles tabletter, injektionspræpa-30 rater eller kapsler indeholdende andre af de omhandlede for-

DK 157881B

62 bindeiser, f.eks. sådanne, som er illustreret i de øvrige eksempler.

Eksempel 17.

l-Carboxymethyl-3S-(lR-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-5 2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benzazepin-2-on.

Methylethylketonfiltratet fra krystallisationen af 1-carb-oxymethyl-3S-(lS-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-[1]benzazepin-2-on-hydrochlorid i eksempel 12 inddampes, og remanensen tritureres med ethylacetat (50 ml).

10 Det dannede faste materiale fordeles mellem ethylacetat (100 ml) og vand (100 ml), og pH-værdien indstilles på 4,3 med koncentreret saltsyre. Lagene adskilles, og den vandige fase ekstraheres med ethylacetat (2 x 100 ml). De sammen-blandede ethylacetatopløsninger tørres over natriumsulfat og 15 inddampes under formindsket tryk. Remanensen adskilles i komponenterne ved hjælp af hplc. under anvendelse af en C^g "Reverse Phase" præparativ søjle. Som opløsningsmiddel anvendes vand/methanol (3:7), som indeholder 0,05% eddikesyre. Således fremstilles en yderligere mængde af S,S-isomeren 20 ifølge eksempel 12 og tillige S,R-isomeren. Det til S,R-iso-meren svarende materiale opløses i dichlormethan (75 ml), og der ledes hydrogenchloridgas til opløsningen. Opløsningsmidlet inddampes under formindsket tryk, og remanensen omkrystalliseres fra methylethylketon. Man får l^c'arboxymethyl-3S-2 5 (lR-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino-2,3,4,5-tetrahydro- lH-[l]benzazepin-2-on-hydrochlorid. Smp. 181-183°C, [a]D = -188° (c = 0,8 i ethanol).

Eksempel 18.

l-Carboxymethyl-3S-(lS-carboxy-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-30 tetrahydro-lH-[1]benzazepin-2-on

Til en opløsning af l-carboxymethyl-3S-(IS-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benzazepin-2-on-

DK 157881 B

63

hydrochloric! (1 g) i methanol (10 ml) sættes en opløsning af natriumhydroxid (0,27 g) i vand (2 ml). Reaktionsblandingen omrøres i 18 timer ved stuetemperatur, hvorpå den inddampes under formindsket tryk. Remanensen opløses i vand 5 (25 ml), hvorefter den indstilles på pH-værdien 3 med 4 N

saltsyre. Det dannede bundfald frafiltreres, vaskes med vand og tørres. Man får l-carboxymethyl-3S-(lS-carboxy-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benzazepin-2-on, som smelter ved 270-272°C. [a]D = -200,5° (c = 1 i 3%'s 10 vandig ammoniak).

Eksempel 19.

l-Ethoxycarbonylmethyl-3-(l-benzyloxycarhonyl-3-phenylpropyl-amino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-2-on

En opløsning af 3-(l-benzyloxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-15 2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-2-on (5,0 g) i tørt dimethylformamid sættes i en nitrogenatmosfære til en omrørt suspension af natriumhydrid [fremstillet ud fra 60%'s dispersion i mineralolie (0,5 g), vasket med petroleumsether (3 x 80 ml)] i tørt dimethylformamid (100 ml) ved stuetemperatur.

20 Blandingen omrøres i yderligere 30 minutter ved stuetemperatur, hvorpå der tilsættes en opløsning af bromeddikesyre-ethylester (2,0 g) i tørt dimethylformamid (10 ml). Reaktionsblandingen henstår i yderligere 30 minutter ved stuetemperatur, hvorpå den opvarmes til 50°C og henstår i 18 timer ved 25 denne temperatur. Blandingen afkøles til stuetemperatur, og opløsningen fordampes i højvakuum. Remanensen opløses i vand (150 ml), og opløsningen ekstraheres med ethylacetat (2 x 300 ml). De sammenblandede ekstrakter vaskes med vand (100 ml), tørres over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet fordampes un-30 der formindsket tryk. Man får en brun olie, som kromatogra-feres på silicagel (250 g) og elueres med toluen/ethylacetat (9:1, 600 ml). Man får en olie, som er isomer A af titelforbindelsen. Yderligere eluering med 1000 ml af opløsningsmiddelblandingen giver en olie, som er isomer B af titelforbin-35 delsen.

Eksempel 20,.

64

DK 157881 B

l-Ethoxycarbonylmethyl-3-(l-carboxy-3-phenylpropylamino) - 2,3,4,5-tetraiiydro-lH- [ 1] benzazepin-2-on.

l-Ethoxycarbonylmethyl-3-(l-benzyloxycarbonyl-3-phenylpropyl-5 amino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benzazepin-2-on (isomeren B ifølge eksempel 19, 1,1 g) i ethanol (150 ml) hydrogeneres ved stuetemperatur og atmosfæretryk med palladium-på-kul-katalysator (0,5 g). Efter endt hydrogenoptagelse frafiltre-res katalysatoren, og opløsningsmidlet fordampes under for-10 mindsket tryk. Der fås et halvfast materiale, som tritureres med ether (30 ml).. Man får isomer B af titelforbindelsen, smp. 17 5-177°C.

Eksempel 21.

1-(1-Carboxyethyl)-3-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino) -15 2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benzazepin-2-on-hydrochlorid

En opløsning af 3-amino-l-(1-carboxyethyl)-2,3,4,5-tetra-hydro-ΙΗ-[l]benzazepin-2-on-hydrochlorid (3 g) og benzyl-pyrodruesyre-ethylester (6,5 g) i eddikesyre (30 ml) og methanol (30 ml) omrøres i 1 time ved stuetemperatur. Der 20 tilsættes natriumcyanborhydrid (0,8 g) i methanol (10 ml) i løbet af 4 timer. Reaktionsblandingen omrøres i 24 timer ved stuetemperatur, hvorpå der tilsættes koncentreret saltsyre (2 ml) og omrøres i 1 time. Opløsningsmidlet fordampes under formindsket tryk, og remanensen fordeles mellem 25 vand (50 ml) og ether (30 ml). pH-Værdien indstilles på 9,4, etherlaget isoleres og kastes bort. Den vandige opløsning indstilles på pH-værdien 4,3 og ekstraheres med ethyl-acetat (3 x 50 ml). De sammenblandede ekstrakter tørres over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet fordampes under 30 formindsket tryk. Til en opløsning af råproduktet i methylen-chlorid (10 ml) ledes hydrogenchloridgas 2 minutter, og opløsningen inddampes. Man får 1-(1-carboxyethyl)-3-(1-ethoxy-carbonyl-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benz-azepin-2-on-hydrochlorid som en diastereomerblanding, smp.

35 87-94°C.

Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde: 65

DK 157881 B

3-Azido-2,3,4,5-tetrahyd.ro-IH- [1] benzazepin-2-on (fremstillet ifølge eksempel 1, 5 g) sættes i §n portion til en omrørt suspension af kaliumhydroxid (1,8 g) og tetrabutyl-5 ammoniumbromid (1,8 g) i tetrahydrofuran (50 ml) i en nitrogenatmosfære ved 0°C. Omrøringen fortsættes i 5 minutter, hvorpå der i løbet af 5 minutter tilsættes (R)-2-brompropi-onsyre-tert-butylester [J.P.Greenstein et al., J.Am.Chem.

Soc. 7j5, 6054 (1954) , H.Niedrich og G.Koiler, J.Prakt.chem.

10 316, 729 (1974)] (5,2 g) i tetrahydrofuran (15 ml). Reak tionsblandingen henstår under omrøring i yderligere 2 timer til opvarmning til stuetemperatur. Reaktionsblandingen filtreres og inddampes under formindsket tryk. Remanensen fordeles mellem vand (50 ml) og ether (100 ml).

15 Den organiske fase vaskes med 2 N saltsyre (10 ml), tørres over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet fordampes under formindsket tryk. Man får 3-azido-l-(1-tert-butyloxycarbonyl-ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benzazepin-2-on i form af en olie, som anvendes uden yderligere rensning.

20 En opløsning af 3-azido-l-(1-tert-butyloxycarbonylethyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benzazepin-2-on (7 g) i ethanol (70 ml) hydrogeneres ved et tryk på 3 atmosfærer i 3 timer under anvendelse af 10%'s palladium-på-kul-katalysator (0,5 g). Katalysatoren frafiltreres, og ethanolet fordampes 25 under formindsket tryk. Man får 3-amino-l-(1-tert-butyloxy-carbonylethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benzazepin-2-on i form af en olie. hplc. viser, at produktet er en ca. 1:1-diastereomerblanding. Dette materale anvendes uden yderligere rensning.

30 En opløsning af den ovenfor beskrevne 3-amino-l-(1-tert- butyloxycarbonylethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benzazepin-2-on (4,7 g) i trifluoreddikesyre (25 ml) omrøres i 1 time ved stuetemperatur. Trifluoreddikesyren fordampes under

DK 157881 B

66 formindsket tryk, og remanensen optages i ether (100 ml).

Til opløsningen ledes hydrogenchloridgas, indtil der ikke længere dannes bundfald. Det faste materiale frafiltreres.

Man får 3-amino-l-(1-carboxyethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-5 [l]benzazepin-2-on-hydrochlorid, smp. 165-176°C. Hplc. viser, at produktet er en ca. l:-diastereomerblanding.

Eksempel 22.

l-Ethoxycarbonylmethyl-3S-(lS-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl-amino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-2-on 10 En opløsning af 3S-amino-l-ethoxycarbonylmethyl-2,3,4,5-te-trahydro-ΙΗ-[1]benzazepin-2-on (1,5 g), 2-brom-4-phenylsmØr-syreethylester (1,6 g) og triethylamin (0,8 ml) i dimethyl-formamid (37 ml) omrøres under nitrogen i 18 timer ved 70°C. Dimethylformamidet fordampes derpå under formindsket tryk.

15 Remanensen optages i ethylacetat (70 ml), vaskes med vand (5 x 25 ml), tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Produktblandingen adskilles ved hjælp af kromatografi på silicagel, idet der som opløsningsmiddel anvendes ethylacetat/hexan (40:60). Man får omtrent lige store mængder 1-ethoxycarbo-20 nylmethyl-3S-(lS-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-2-on [NMR (CDC13): δ 4,52 (q, 2H)], den S,S,enantiomere af forbindelsen ifølge eksempel 10, og den diastereomere, l-ethoxycarbonylmethyl-3S-(lR-ethoxycar-bonyl-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benz-25 azepin-2-on, NMR (CDC13): δ 4,50 (q, 2H).

Tyndtlagskromatografi: (silicagel, ethylacetat/hexan = 40:60): (S,S)-isomeren har en Rf-værdi på 0,24, og (S,R)-isomeren har en Rf-værdi på 0,33.

Eksempel 23.

DK 157881B

67 l-Carboxymethyl-3S-(lS-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2/3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benzazepin-2-on

En 2 N kaliumhydroxidopløsning (0,26 ml) sættes dråbevis 5 til en opløsning af l-ethoxycarbonylmethyl-3S-(lS-ethoxy-carbonyl-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benz-azepin-2-on (0,25 g) i ethanol (5 ml) under omrøring ved stuetemperatur under nitrogen. Blandingen omrøres i 1 time, hvorefter ethanolet fordampes, og remanensen opløses i 10 vand (5 ml), indstilles på pH-værdien 2 med 2 N saltsyre og ekstraheres med ethylacetat (2 x 30 nil) .

De sammenblandede ethylacetatopløsninger vaskes med mættet natriumhydroxidopløsning (5 ml), tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed. Man får l-carboxymethyl-3S-15 (lS-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[l]benzazepin-2-on, forbindelsen ifølge eksempel 12.

Eksempel 2 4.

l-Carboxymethyl-3S-(lS-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benzazepin-2-on-hydrochlorid 20 3(S)-Amino-1-carboxymethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benz- 25 azepin-2-on-natriumsalt (619 g) , som har en [ot]D -værdi på -304,4° (c = 1,08 i vand), benzylpyrodruesyreethylester (1960 g), vandfrit ethanol (5880 ml) og iseddike (5880 ml) blandes og omrøres i 1,5 timer ved 20-25°C. I løbet af 25 24 timer tilsættes langsomt og ensartet en opløsning af natriumcyanborhydrid (179 g) i vandfri ethylalkohol (2200 ml). Efter endt tilsætning omrøres reaktionsblandingen i 24 timer. Til reaktionsblandingen sættes 12 N saltsyre (500 ml), og opløsningsmidlet fordampes ved 35-40°C 30 og 3 mm Hg. Den tilbageblevne olie sættes til en blanding af is (3000 g), vand (3000 ml) og diethylether (3000 ml) , og blandingens pH-værdi indstilles på 9-9,5 med 10 N natrium-

DK 157881 B

68 hydroxidopløsning (1735 ml). Den vandige fase isoleres, og til etherfasen sættes yderligere 8000 ml ether, hvorved der opnås en yderligere produktmængde i form af en olie.

Det med ether ikke blandbare lag isoleres og forenes med 5 den vandige fase. Derpå vaskes etherekstrakten med vand (2 x 1000 ml), vaskevæsken sættes til den ovenfor beskrevne vand/olie-bestanddel, og blandingens pH-værdi indstilles på 4,25-4,35 med 12 N saltsyre (550-650 ml). Blandingen ekstraheres med ethylacetat (3 x 2000 ml). De sammenblan-10 dede ethylacetatekstrakter vaskes med vand (2000 ml) og tørres over vandfrit magnesiumsulfat (500 mg). Tørringsmidlet frafiltreres, og opløsningsmidlet fordampes omhyggeligt ved 40°C og 3 mm Hg. Den fremkomne olie opløses i ethylacetat (4500 ml), og der tilsættes 28%'s etherisk saltsyre (309 g) 15 under kraftig omrøring. Der tilsættes diethylether (1500 ml), og blandingen omrøres 1 time. Det faste materiale isoleres og vaskes med ethylacetat (2 x 500 ml) og diethylether (3 x 1000 ml). Ved tørring ved 50°C og 3 mm Hg fås det rå produkt, som består af ca. 65% af det ønskede 1-carboxy-20 methyl-3S-(lS-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-2-on, som er identisk med produktet ifølge eksempel 12. Dette konstateres ved hplc. under anvendelse af en C^g "Reverse Phase" præparativ søjle. Som opløsningsmiddel anvendes en blanding af methanol, 25 vand og eddikesyre (75:25:0,02).

Det ovenfor fremstillede råprodukt suspenderes i dichlor-methan (26900 ml), og der tilledes hydrogenchloridgas i en ensartet strøm. Efter 40 minutters forløb fås en opløsning. Derefter afbrydes tilførslen af gassen. Opløsningen filtre-30 res til fjernelse af spor af uopløseligt materiale, og der tilsættes diethylether (10750 ml).

Suspensionen omrøres natten over ved stuetemperatur, og det faste materiale frafiltreres. Dette vaskes med dichlor-methan (4 x 500 ml) og diethylether (3 x 1000 ml). Efter 35 tørring får man et rent produkt som hydrochloridsalt. Smp. 175-178°C.

DK 157881 B

69

Til 1880 g af det ovenfor fremstillede hydrochloridsalt sættes dichlormethan (18000 ml). Suspensionen behandles atter med hydrogenchloridgas til dannelse af en opløsning.

Til opløsningen sættes diethylether (7200 ml) . Den fremkom-5 ne suspension omrøres i 3 timer og filtreres. Det faste materiale vaskes med dichlormethan (2 x 1000 ml) og diethy1-ether (2 x 1000 ml) og tørres. Man får produktet, som smelter ved 183-185°C. (Hplc. viser, at produktet indeholder 96%'s ren forbindelse).

10 Til 1280 g af det ovenfor fremstillede salt sættes chloroform (4000 ml), og blandingen koges i 10 minutter under tilbagesvaling. Opvarmningen afbrydes, blandingen omrøres i 4 timer og filtreres. Det faste materiale vaskes med chloroform (2 x 200 ml) og diethylether (3 x 500 ml), tørres og 15 sigtes. Man får l-carboxymethyl-3S-(lS-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-2-on-hydrochlorid, som smelter ved 184-186°C. [a]^ = -139,26° (c = 0,92 i absolut ethanol). Produktet er identisk med hydrochloridsaltet ifølge eksempel 12.

20 Eksempel 25.

3-(l-Benzyloxycarbonyl-3-phenylpropylamino) -1-carboxymethyl- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benzazepin-2-on-hydrochlorid (isomer B)

Til en opløsning af 3-(l-benzyloxycarbonyl-3-phenylpropyl-25 amino)-l-tert-butyloxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-2-on (4,0 g i ethylacetat (100 ml), ledes hydrogenchloridgas under omrøring ved 0°C i 20 minutter. Reaktionsblandingen inddampes under formindsket tryk, og det fremkomne faste materiale tritureres med ether 30 (50 ml). Det faste materiale frafiltreres, vaskes med ether (15 ml) og ethylacetat (15 ml), hvorpå det koges med ethylacetat (50 ml). Produktet omkrystalliseres fra methanol/ethyl-acetat. Man får den ønskede forbindelse, som smelter ved 197-199°C. (Isomer B).

Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde: 70

DK 157881 B

Til en opløsning af 3-(l-benzyloxycarbonyl-3-phenylpropyl-amino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-2-on (3,0 g) og bromeddikesyre-tert-butylester (2,2 g) i tetrahydrofuran 5 (100 ml) sættes kalium-tert-butoxid (1,2 g) under tørt nitro gen og under omrøring ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen omrøres i 20 timer ved stuetemperatur, hvorefter den hældes i vand (250 ml) og ekstraheres med dichlormethan (2 x 150 ml). De sammenblandede ekstrakter vaskes med vand 10 (100 ml) og tørres over magnesiumsulfat. Efter fordampning af opløsningsmidlet får man 3-(l-benzyloxycarbonyl-3-phenyl-propylamino)-l-t-butyloxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1]benzazepin-2-on.

Eksempel 26.

15 l-Ethoxycarbonylmethyl-3-(l-ethoxycarbonyl-2-phenylpropyl-amino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benzazepin-2-on

Til en opløsning af natriummethoxid i methanol [fremstillet ud fra natrium (0,25 g) og methanol (50 ml)] sættes under omrøring i en nitrogenatmosfære en opløsning af 2-(l-ethoxy-. 20 carbonyl-3-phenylpropylamino)-4-[o-(ethoxycarbonylmethyl- amino) -phenyl] -smørsyreethylester (5,6 g) i methanol (100 ml). Reaktionsblandingen koges i 65 timer under tilbagesvaling, hvorpå den inddampes under formindsket tryk. Remanensen fordeles mellem vand (50 ml) og dichlormethan (200 ml). Den 25 vandige opløsning ekstraheres med dichlormethan (200 ml).

De sammenblandede organiske opløsninger vaskes med vand (50 ml) og tørres over kaliumcarbonat.

Efter inddampning af opløsningsmidlet får man en blanding af isomer A og B af l-ethoxycarbonylmethyl-3-(1-ethoxy-30 carbonyl-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benz-azepin-2-on, som adskilles ved kromatografi på silicagel og under anvendelse af fremgangsmåden ifølge eksempel 10 omdannes i de enkelte maleater.

Udgangsforbindelsen fremstilles på følgende måde:

71 DK 157881 B

Til en opløsning af 2-amino-4-(o-nitrophenyl)-smørsyre-ethylester (17,4 g) i 50%'s vandigt dioxan (130 ml) sættes triethylamin (10,5 g) og 2-(tert-butyloxycarbonyloxyimino)-5 2-phenylacetonitril (18,7 g). Reaktionsblandinge omrøres ved stuetemperatur i 4 timer, hvorpå den fortyndes med vand (300 ml). Blandingen ekstraheres med ether (2 x 150 ml), den vandige fase syrnes med iskold 2 N saltsyre og ekstraheres med ethylacetat (2 x 250 ml). Ethylacetatlagene hældes 10 sammen, vaskes med vand (150 ml) og tørres over natriumsulfat. Opløsningsmidlet fordampes under formindsket tryk.

Man får 2-t-butyloxycarbonylamino-4-(o-nitrophenyl)-smør-syre-ethylester, som anvendes uden yderligere rensning.

En opløsning af 2-t-butyloxycarbonylamino-4-(o-nitrophenyl)-15 smørsyre-ethylester (13,0 g) i ethanol (300 ml) hydrogeneres ved stuetemperatur og atmosfæretryk med 10%'s palladium-på-kul-katalysator (1 g), indtil hydrogenoptagelsen er ophørt. Katalysatoren frafiltreres, og opløsningsmidlet fordampes.

Man får 2-t-butyloxycarbonylamino-4-(o-aminophenyl)-smør-20 syre-ethylester, der anvendes uden yderligere rensning i det følgende trin.

En opløsning af 2-t-butyloxycarbonylamino-4-(o-aminophenyl)-smørsyre-ethylester (10,0 g) og glyoxalsyre-ethylester (4,2 g) i ethanol (120 ml) hydrogeneres ved 80°C og et tryk 25 på 3 atmosfærer i 72 timer med 10%'s palladium-på-kul-ka-talysator. Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur, og katalysatoren frafiltreres. Opløsningsmidlet fordampes under formindsket tryk, og remanensen fordeles mellem ethylacetat (150 ml) og vand (75 ml). Den organiske fase tørres 30 over natriumsulfat, og opløsningsmidlet fordampes under formindsket tryk. Man får 2-t-butyloxycarbonylamino-4-[o-(ethoxycarbonylmethylamino)-phenyl]-smøresyre-ethylester, der anvendes i det det efterfølgende trin uden yderligere rensning.

72 DK 157881 B

Hydrogenchloridgas ledes i 30 minutter ved stuetemperatur til en opløsning af 2-t-butyloxycarbonylamino-4-[o-(ethoxy-carbonylmethylamino)-phenyl]-smørsyre-ethylester (8,5 g) i ethylacetat (150 ml). Opløsningen inddampes under formind-5 sket tryk, og remanensen opløses i ethylacetat (100 ml). Opløsningen vaskes med vand (3 x 100 ml) og tørres over natriumsulfat. Opløsningsmidlet fordampes under formindsket tryk. Man får 2-amino-4-[o-(ethoxycarbonylmethylamino)-phenyl]-smørsyre-ethylester, der anvendes i det efterfølgen-10 de trin uden yderligere rensning.

En opløsning af 2-amino-4-[o-(ethoxycarbonylamino)-phenyl]-smørsyre-ethylester (4,7 g) og benzylpyrodruesyre-ethyl-ester (12,4 g) i eddikesyre (35 ml) og methanol (35 ml) omrøres under nitrogen i 1 time ved stuetemperatur. Natrium-15 cyanborhydrid (1,6 g) i methanol (15 ml)‘tilsættes dråbevis 1 løbet af 4 timer.Reaktionsblandingen omrøres i 24 timer ved stuetemperatur, der tilsættes dråbevis koncentreret saltsyre (2 ml) og omrøres i 1 time ved stuetemperatur. Blandingen inddampes til tørhed, remanensen fordeles mellem 20 vand (75 ml) og ether (75 ml), og pH-værdien indstilles på 2 med 6 N saltsyre. Lagene adskilles, og den vandige fase ekstraheres med ether (2 x 75 ml). Etherekstrakterne kastes bort, og den vandige fases pH-værdi indstilles på 9 med 40%'s natriumhydroxidopløsning, og der ekstraheres med ethylacetat 25 (3 x 50 ml). Ekstrakterne tørres over natriumsulfat og ind dampes under formindsket tryk. Man får 2-(1-ethoxycarbonyl- 3-phenylpropylamino)-4-[o-(ethoxycarbonylmethylamino)-phenyl]-smørsyre-ethylester, som anvendes direkte til fremstilling af slutproduktet.

30 Eksempel 27.

2-Amino-4-phenylsmørsyre-ethylester omsættes under betingelserne for den reducerende alkylering, som beskrevet i de ovenstående eksempler, med l-ethoxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-[l]benzazepin-2,3-dion. Man får 1-ethoxycarb-35 onylmethyl-3-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-2-on ifølge eksempel 10.

DK 157881 B

73

Udgangsforbindelsen fremstilles på følgende måde: En opløsning af 3,3-dichlor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-2-on (1,0 g, 4,32 mol) og bromeddikesyreethylester (0,51 ml) i tetrahydrofuran (30 ml) sættes dråbevis under omrøring i 5 løbet af 15 minutter til en opløsning af natriumhydrid (4,76 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) i en nitrogenatmosfære. Blandingen omrøres i yderligere 2 timer. Opløsningen spaltes ved tilsætning af mættet vandig ammoniumchloridop-løsning, og opløsningsmidlet fordampes under formindsket 10 tryk. Remanensen ekstraheres med ether (3 x 20 ml), de sammenblandede etheropløsninger vaskes med mættet vandig na-triumchloridopløsning (20 ml) og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet fordampes under formindsket tryk. Man får 3,3-dichlor-l-ethoxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-15 [l]benzazepin-2-on. NMR (CDCl^): δ 1,27 (t, 3H), 3,22 (m, 4H), 4,25 (q, 2H), 4,65 (s, 2H) og 7,3 (m, 4H).

En blanding af morpholin (0,315 g, 3,6 mmol) og 3,3-dichlor- 1- ethoxyvarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benzazepin- 2- on (0,5 g) omrøres under nitrogen ved 110°C i 18 timer.

20 Opløsningen fortyndes med chloroform til 10 ml og afkøles til 0°C. Der tilsættes 20%'s svovlsyre (1 ml), og opløsningen omrøres i 2 timer ved 0°C. Opløsningen ekstraheres med chloroform (2 x 20 ml), og ekstrakterne vaskes med 2 N salt-. . syre (2 x 10 ml) og mættet vandig natriumchloridopløsning 25 (5 ml). Opløsningen tørres over magnesiumsulfat og inddam- pesunder formindsket tryk. Man får 1-ethoxycarbonylmethyl- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-2,3-dion. NMR (CDCl^): δ 1,25 (t, 3H), 2,6 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 4,2 (q, 2H) og 7,3 (m, 4H).

30 Eksempel 28 .

2-Amino-4-phenylsmørsyreethylester omsættes i nærværelse af kaliumcarbonat i methylenchlorid med 3-brom-1-ethoxy-carbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benzazepin-2-on.

Man får l-ethoxycarbonylmethyl-3-(1-ethoxycarbonyl-3-phen-35 ylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benzazepin-2-on ifølge eksempel 10.

74

DK 157881 B

Udgangsmaterialet fremstilles på følgendemåde: Til en opløsning af 2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-2-on (2,5 g) i chloroform (30 ml) sættes protionsvis phosphorpentachlorid (3,2 g), idet temperaturen holdes ved 0-5°C. Efter endt til-5 sætning tilsættes dråbevis først iod (30 mg) og derpå brom (2,5 g) i løbet af 5 minutter. Blandingen koges derefter i 4 timer under tilbagesvaling. Chloroformopløsningen inddampes, og remanensen fordeles mellem isvand (30 ml) og di- chlormethan (75 ml). Den organiske fase tørres over mag-10 nesiumsulfat og inddampes under formindsket tryk. Den råremanens renses ved kromatografi på kiselgel, idet der elue-res med ether/hexan (7:3). Efter inddampning af de egnede fraktioner får man 3-brom-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benz-azepin-2-on, som smelter ved 146-148°C.

15 Til en omrørt suspension af kaliumhydroxid (90 mg) og tetra-butylammoniumbromid (40 mg) i tetrahydrofuran (10 ml) sættes 3-brom-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-2-on (300 mg) i én portion i en nitrogenatmosfære ved 0°C. Omrøringen fortsættes i 5 minutter. Til blandingen sættes bromeddikesyre-20 ethylester (200 mg) i én portion, og blandingen henstår i 3 timer under omrøring til opvarmning til stuetemperatur. Tetrahydrofuranet fordampes under formindsket tryk, og remanensen fordeles mellem vand (5 ml) og ether (26 ml). Den organiske fase vaskes med 2 N saltsyre (5 ml), tørres over 25 magnesiumsulfat og inddampes under formindsket tryk. Man får 3-brom-l-ethoxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[l]benzazepin-2-on. Smp. 114-116°C.

Eksempel 29.

1-Ethoxycarbonylmethyl-3-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl-30 amino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benzazepin-2-on

Ved behandling af 3-(l-carboxy-3-phenylpropylamino)-1-cyanmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-[1]benzazepin-2-on med en blanding af ethanol og ether (1:1), som er mættet med

DK 157881 B

75 hydrogenchlorid, i 48 timer ved stuetemperatur får man efter oparbejdning l-ethoxycarbonylmethyl-3-(1-ethoxy-carbony1-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benzazepin-2-on, som er identisk med den ifølge eksem-5 pel 10 fremstillede forbindelse.

Udgangsforbindelsen fremstilles på følgende måde: 3—(1— carboxy-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]benz-azepin-2-on alkyleres med bromacetonitril i dimethylformamid i nærværelse af natriumhydrid. Efter oparbejdning 10 får man 3-(l-carboxy-3-phenylpropylamino)-l-cyanmethyl~ 2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-'2-on, som anvendes direkte i det efterfølgende trin.

Eksempel 3Q.

Fremstilling af 10.000 tabletter indeholdende 10 mg virk- 15 som forbindelse ifølge eksempel 12 pr. tablet:

Bestanddele l-Carboxymethyl-3S-(lS-ethoxycarbonyl- 3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1]benzazepin-2-on 100 g 20 Mælkesukker 1157 g

Majsstivelse 75 g

Polyethylenglycol 6000 75 g

Talkumpulver 7 5 g

Magnesiumstearat 18 g 25 Rent vand q.s.

Tabletterne fremstilles under anvendelse af samme fremgangsmåde som i eksempel 14.

Eksempel 31.

Fremstilling af 10.000 kapsler indeholdende 20 mg af hydro-30 chloridsaltet af forbindelsen ifølge eksempel 12 pr. kapsel:

DK 157881 B

76

Bestanddele l-Carboxymethyl-3S-(lS-ethoxycarbonyl- 3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[l]benzazepin-2-on-hydrochlorid 200 g 5 Mælkepulver 1700 g

Talkumpulver 100 g

Kapslerne fremstilles under anvendelse af den i eksempel 16 beskrevne fremgangsmåde.

De omhandlede forbindelsers kardiovaskulære farmakologi 10 Afprøvningen af forbindelsernes virkning er foretaget under anvendelse af fremgangsmåderne for bedømmelse af hæmningen af enzymet, som omdanner angiotensin [angiotensin converting enzyme = ACE]. Ved den biokemiske bedømmelse af in vitro ACE-hæmningen [ACE inhibition = ACEI] be-15 stemmes en forbindelses aktivitet i kaninlungevæv.

Ved in vivo-afprøvningsmetoden fremkaldes først en blodtryksforøgelse ved indgift af angiotensin I (AI) til forsøgsdyret. Derefter bestemmes de enkelte forbindelsers hæmning af denne blodtryksforøgelse.

20 I. Biokemisk testmetode

Der anvendes et kaninlungevævspræparat [Das og Saffer, J. Biol. Chem. 250, 6762 (1975)] til bestemmelsen af ACE ved fremgangsmåden ifølge Cheung og Cushman [Cheung, og Cushman, Biochim. Biophys. Acta 293, 451 (1973)]. Ved den-25 ne metode foretages spektrofotometrisk bestemmelse af den mængde histidyl-leucin, som frigøres fra et syntetisk substrat i løbet af en inkubation på 30 minutter ved 37°C. IC^Q-værdien for ACE-hæmningen beregnes da grafisk. ICj-q-værdien er den koncentration (i mol) af forsøgsforbindel-30 sen, der formindsker den i fraværelse af forsøgsforbindelsen dannede mængde histidyl-leucin med 50%.

DK 157881 B

77 II. Metode til hæmning af den ved hjælp af angiotensin I (AI) fremkaldte blodtryksforhøjelse ved intravenøs indgift af forsøgsforbindelsen (% AI-hæmning)

Ved disse forsøg anbringes som beskrevet ovenfor et kate-5 ter i en femaralarterie og i en lægvene på rotten.

Arterietrykket registreres ved hjælp af arteriekateteret, medens angiotensin I (AI) og de enkelte forsøgsforbindelser injiceres gennem venekateteret. Hæmningen af den af angiotensin I fremkaldte blodtryksstigning udtrykkes ved 10 den procentvise formindskelse af den før behandlingen målte kontrolværdi for blodtryksstigningen og i tabellen anført som gennemsnitsværdien for hæmningen i løbet af 30 minutter efter indgivelsen af forsøgsforbindelsen.

DK 157881 B

78

Resultater

Forbin- In vitro Hæmning af blodtryksforhøjelse fremdelse ACEI kaldt af angiotensin I (AI) ifølge --

5 eks. nr. IC5Q (M) i.v. dosis % AI

(mg/kg) hæmning 1 6 x 10“7 10 100 1,0 100 0,1 50 5 2 x 10-7 0,1 37 10 9 5 x 10-9 0,3 93 0,1 80 0,03 40 10 1 X 10"5 1,0 80

Maleat-15 salt 12 4 x 10-7 1,0 100 HCl-salt 0,3 95 0,1 82 0,06 74 20 0,03 29 18 2 x 10"9 0,1 93 0,06 84 0,03 70 0,02 69 25 0,01 28 0,007 14 25 1 x 10"7 0,1 92

Isomer B, HCl-salt

Claims (7)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3-amino- [ 1 ]benzazepin-2-on-l-alkansyrer eller derivater deraf med 5 den almene formel CQt; /^° R2 θ’"*? hvori Ri betyder hydrogen, C(l-4)-alkyl eller phenyl-substitueret C(l-4)-alkyl, R2 betyder hydrogen eller C( 1-4)-alkyl, og Rg og R7 hver for sig betyder hydroxy,

10 C(l-4)-alkoxy eller phenylsubstitueret C(l-4)-alkoxy, eller stereoisomerer eller salte deraf, kendetegnet ved, at man a) i en forbindelse med formlen ^NH2 (l° Rj-CH-COI^ 15 hvori R2 og R7 har de ovenfor anførte betydninger, indfører gruppen -CH(Ri)C0Rg ved alkylering med en forbin- DK 157881 B delse med formlen Ri-CH(Z)-CORg (Illa), hvori Z betyder en reaktiv forestret hydroxygruppe, og R^ og Rg har de ovenfor angivne betydninger, eller med en forbindelse med formlen R^-CO-CORg (IV), hvori R^ og Rg har de ovenfor 5 angivne betydninger, i nærværelse af et reduktionsmiddel, eventuelt under midlertidig beskyttelse af eventuelle hydroxygrupper, som kan forekomme i en vilkårlig af grupperne Rg og R7, eller b) alkylerer en forbindelse med formlen C s—\ ° I Vn- CH-R. (V) i ^ ål, «*6 hvori Ri og Rg har de ovenfor angivne betydninger, med en forbindelse med formlen R2~CH(Z)-COR7 (HIB), hvori Z betyder en reaktiv forestret hydroxygruppe, og R2 og R7 har de ovenfor angivne betydninger, idet man eventuelt 15 midlertidigt beskytter eventuelle hydroxygrupper, som kan forekomme i en vilkårlig af grupperne Rg og R7, eller c) kondenserer en forbindelse med formlen I o r2-ch-cor7 DK 157881 B hvori Y betyder oxo eller en reaktiv forestret hydroxy-gruppe Z sammen med hydrogen, og R2 og R7 har de ovenfor angivne betydninger, med en amin med formlen H H—N-CH—R. (VII) :l L COR, o 5 hvori Ri og Rg har de ovenfor angivne betydninger, idet kondensationen gennemføres i nærværelse af et reduktionsmiddel, når Y betyder oxo, eller d) i en forbindelse med formlen _ ._ H A / N-0? (VIII) pi . RfR- 10 hvori Ri og R2 har de ovenfor angivne betydninger, et af symbolerne R' og R" betyder cyan, og det andet betyder ligeledes cyan eller CORg eller COR7 som defineret ovenfor, underkaster cyangruppen eller -grupperne en solvolyse eller 15 e) cycliserer en forbindelse med formlen H Νχ| N-CH-R^ (IX) NH COOH C0Rg R2~CH-COR7 DK 157881B hvori R-l, B-2, Rg og R7 har de ovenfor angivne betydninger, eller en ester deraf, og, om ønsket, omdanner en dannet forbindelse med formlen 5 I som defineret ovenfor til en anden forbindelse med formlen I omfattet af den ovenfor anførte definition og/eller, om ønsket, omdanner en dannet forbindelse med formlen I som defineret ovenfor med saltdannende egenskaber til et salt deraf eller frigør en fri forbindelse 10 med formlen I fra et sådant salt og/eller opkoncentrerer en optisk isomer, som har en specifik konfiguration med hensyn til i det mindste ét chiralitetscentrum, fra en blanding af de stereoisomere former af en dannet forbindelse med formlen I.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller en forbindelse med formlen λ" NH-CH (ΙΑ) \o-r; I O ch2 -co-r^ hvori n er 1-4, og Rg og R7 hver for sig betyder hydroxy, C(l-4)-alkoxy eller benzyloxy, eller farmaceutisk accep-20 table salte deraf.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller l-carboxymethyl-3-(1-ethoxycarbonyl- 3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[ 1 ]benzazepin-2-on, eller stereoisomerer eller salte deraf. DK 157881 B

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller den ved 138-140°C smeltende racemiske forbindelse af den i krav 3 anførte forbindelse eller enantiomerer eller salte deraf.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller den ved 126-129°C smeltende racemiske forbindelse af den i krav 3 anførte forbindelse eller enantiomerer eller salte deraf.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 10 man fremstiller l-carboxymethyl-3S-(lS-ethoxycarbonyl- 3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[ 1 ]benzazepin-2-on eller salte deraf.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller hydrochloridsaltet af den i krav 6 anførte 15 forbindelse.