HU189628B - Process for preparing 3-amino/1/benzazepin-2-one-alkanecarboxylic acid derivatives with pharmaceutical activity and pharmaceutical compositions containing such compounds - Google Patents

Description

(54) Eljárás gyógyászati hatású 3-amino( 1 jbenzazepin-2-on-l-alkánkarbonsav-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására (57)KIVONAT

Eljárás gyógyászati hatású 2-amino[lJbenzazepin-2-on-l-alkánkarbonsav-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű új 3-amino-[ 1 jbenzazepin -2-on-l -alkán-kaibonsav-származékok, valamint ezek sztereoizomerei és sói előállítására, amelyek képletében jelentése (a) általános képletű csoport és Rg jelentése (b) általános képletű csoport, az (a) általános képletű csoportban,

R_Q jelentése -COR₆ általános képletű csoport és a (b) általános képletű csoportban

R jelentése -COR₇ általános képletű csoport, ahol

R₆ és R₇ jelentése függetlenül egymástól hidroxilrövidszénláncú alkoxi- vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-csoport,

Rj jelentése hidrogénatom, vagy fenil-(rövidszénláncú)alkilcsoport,

Rj jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,

R₃ és R₄ jelentése 7- és 8-helyzetben függetlenül egymástól hidrogénatom, rövidszénláncú alkoxicsoport, vagy halogénatom,

X jelentése két hidrogénatom vagy egy hidrogénatom és egy hidroxilcsoport, és a karbociklusos gyűrű telített is lehet.

Az (1) általános képletű vegyületek az angiotenzin-átalakító enzimet gátló gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként alkalmazhatók.

A találmány gyógyászati hatású 3-amino(l]benzazcpin-2-on-l-a!kánkarbonsav-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik.

A találmány alapja az a felismerés, hogy bizonyos helyettesített 3-amino[l jbenzazepin-2-on-l-alkánkarbonsavak és ezek származékai nagyon hatásos inhibitorok, amelyek az angiotenzin-átalakító enzimet (ACE) gátolják.

Ezek a tulajdonságok a 3-amino[l]-benzazepin-2-ont különösen értékessé teszik egyedüli vagy kombinált beadásra emlősöknek, például olyan betegségek kezelésére vagy megelőzésére, amelyek az angiotenzin-átalakító enzim gátlására reagálnak. Ilyenek például a keringési zavarok, így a magas vérnyomás, és a szívrendellenességek, így a vértolulás által előidézett szívelégtelenségek.

A találmány tárgya tehát eljárás olyan új 3-amino-[1 ]benzazepin-2-on-l-alkánkarbonsavak és származékaik előállítására, amelyek az angiotenzin-átalakító enzim értékes inhibitorai. A találmány kiterjed ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Az (I) általános képletű új, találmány szerinti helyettesített 3-amino(l ]benzazepin-2-on-l -alkánkarbonsav-származékok képletében.

R_A jelentése (a) általános képletű csoport és R, jelentése (b) általános képletű csoport, ahol

R_Q jelentése az (a) általános képletű csoportban -C0R₆ általános képletű csoport, és

R_Q jelentése a (b) általános képletű csoportban -COR₇ általános képletű csoport,

R₆ és R₇ jelentése függetlenül egymástól hidroxil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy fenil-(rövidszénláncú)alkoxi-csoport,

R_t jelentése hidrogénatom vagy fenil-(rövidszénláncú)alkii-csoport,

Rj hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és

R₃ és R₄ jelentése 7- és 8-helyzetben egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkoxicsoport vagy halogénatom,

X jelentése két hidrogénatom vagy egy hidrogénatom és egy hidroxilcsoport, és a karbociklusos gyűrű telített is lehet. A találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületek sói és sztereoizomeijei.

Az R funkcionálisan átalakított karboxiicsoport például ászterezett karboxiicsoport.

Az R szubsztituensek egyike vagy mindkettő, amelyeket a -COR₆ általános képletű csoport képvisel az R. általános képletű csoportban és -COR₇ általános Képletű csoport az R„ általános képletű csoportban, egymástól függetlenin karboxilcsoportot vagy észterezett karboxilcsoportot jelentenek.

Az (1) általános képletű vegyületek sói olyan vegyületekből származtathatók le, amelyek sóképző tulajdonságokkal rendelkeznek, és előnyösen gyógyászatban elfogadható sók.

Ha valamelyik R szubsztituens karboxilcsoportot jelent, akkor a -COk₆ általános képletű csoportban (az R^ szubsztituensben) R₆ jelentése hidroxilcsoport vagy a -COR₇ csoportban (az Rg szubsztituensben) R₇ jelentése hidroxilcsoport.

Valamely R₍₎ észterezett karboxilcsoportot a

-C0R₆ részképlet (az R_A szubsztituensben) vagy a -COR₇ részképlet (az Rg szubsztituensben) szemléltet, ahol az R₆ és R₇ csoportok egyike vagy mindkettő rövidszénláncú alkoxicsoportot, feniícsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkoxicsoportot, például benzil-oxl-csoportot jelent.

Különösen értékesek azok az (IA) általános képletű vegyületek, amelyekben Rj jelentése hidrogénatom, fenil-(rövidszénlánc)-alkil-csoport,

Rj jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,

R4 jelentése hidrogénatom,

R₃ jelentése 7-helyzetben hidrogénatom, rövidszénláncú alkoxicsoport vagy halogénatom,

X jelentése hidroxilcsoport és egy' hidrogénatom vagy ké( hidrogénatom,

R₆ és R₇ függetlenül egymástól hidroxilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, egy fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-csoport, vagy ezek gyógyászatban elfogadható sói.

Mindenek előtt értékesek azok az (IA) általános képletű vegyületek, amelyekben

Rj jelentése hidrogénatom, fenil-(metil-, etil-, propil)-csoport,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R₃ és R₄ jelentése 7- és 8-helyzetben hidrogénatom, metoxiesoport vagy klóratom,

X jelentése hidroxilcsoport és hidrogénatom vagy két hidrogénatom,

R₆ és R₇ jelentése függetlenül egymástól karboxil-, etoxi-, metoxi-, benzil-oxi-csoport, vagy ezek gyógyászatban elfogadható sói.

Rendkívül értékesek az (IB) általános képletű vegyületek, amelyek képletében n értéke 1,2,3 vagy 4,

R₈ jelentése fenilcsoport,

R₆ és R₇ jelentése függetlenül egymástól hidroxílcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport vagy benzil-oxi-csoport, vagy ezek gyógyászatban elfogadható sói.

Különösen értékesek azok az (IB) általános képletű vegyületek, amelyekben ^n^2n ^etüéncsoportot képvisel,

Rg jelentése fenilcsoport,

R₆ és R₇ jelentése függetlenül egymástól hldroxilcsoport vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, vagy ezek gyógyászatban elfogadható sói.

A találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek sztereoizomeqeinek az előállítása is. Racemátot kapunk akkor, ha például az (IA) általános képletben az Rj és R₂ közül legalább az egyik nem hidrogénatom és/vagy X jelentése hidrogénatom és lüdroxilcsoport.

Ezeknek a racemátoknak egyes enantiomeijeit szintén előállíthatjuk. Ezeknek az izomereknek meghatározott jellegzetes képviselői előnyös inhibitorai az angiotenzin-átalakító enzimek.

Különösen értékesek az (IC) általános képletű vegyületek, e képletben (S) a kiralitást jelenti, n értéke 1,2,3 vagy 4,

R⁸ jelentése fenilcsoport,

R⁶ és R⁷ jelentése függetlenül egymástól hidroxil· csoport, rövidszénláncú alkoxicsoport vagy benzil-oxi-csoport, vagy ezek gyógyászatban elfogadható sói.

A „rövidszénláncú” megjelölés, amelyet az előzőekben és a következőkben szerves csoportokkal, illetve maradékokkal rendelkező vegyületekben alkalmazunk, legfeljebb 4 és elsősorban 1 vagy 2 szénatomos csoportokra vonatkozik.

Valamely rövidszénláncú alkilcsoport, 1-4 szénatomos, és például etil-, propil-, butil- vagy elsősorban metilcsoport.

Valamely rövidszénláncú alkoxicsoport 1-4 szénatomos és például rnetoxi-, propoxi-, izopropoxivagy elsősorban etoxicsoport.

A halogénatom megjelölés előnyösen klóratomra vonatkozik, de jelenthet bróm-, fluor-, vagy jódatomot is.

A találmány értelmében a dikarbonsavak egyik vagy mindkét karboxilcsoportja, azaz az olyan (IA) vagy (IB) általános képletű vegyületek, amelyekben R® és R² jelentése hidroxilcsoport, funkciós formában észterekként lehetnek jelen. Ezek a funkciós származékok előnyösen a mono- vagy bisz(rövidszénláncú)alkil-észterek, például a metil-, etil-, n- vagy izopropil-, butil- vagy benzil-észterek. Nagyon előnyös funkciós származékok az (1A) általános képletnek megfelelő monoészterek, például azok, amelyekben az R⁶ és R¹ általános képletű csoportok egyike hidroxilcsoportot, a másika pedig rövidszénláncú alkoxicsoportot jelent.

Gyógyászatban elfogadható sók előnyösen az (I) általános képletű vegyületek fém- vagy ammóniumsói, ahol R karboxilcsoport, vagy az olyan (IA) általános képletű vegyületek ilyen sói, ahol -COR₆ és/vagy -COR₇ karboxilcsoport, különösen alkálifém- vagy alkáliföldfémsók, például nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumsók, vagy előnyösen könnyen kristályosodó ammóniumsók, amelyek ammóniából vagy szerves aminokból, így mono-, divagy tri-rövidszénláncú (alkil-, cikloalkil-, vagy bidroxialkil)-aminokból, rövidszénláncú alkiléndiaminőkből vagy rövidszénláncú (hidroxialkil-, vagy araitól) -alkilammónium-bázisokból, például metílaminból, dietilaminból, diciklohexilaminból, trietanolaminból, trisz-(hidroxímetil)-aminometánból vagy benziltrimetil-ammóniumhidroxidból vezethetők le. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói előnyösen terápiásán elviselhető szervetlen vagy szerves savakkal alkotott sók. Ilyen savak az erős ásványi savak, például a hidrogén-halogenidek, így a hidrogén-klorid vagy a hidrogén-bromid, a kénsav, foszforsav, salétromsav, alifás vagy aromás karbon-, vagy szulfonsavak, például a hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, glukonsav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, fumársav, hidroximaleínsav, pirosszőlősav, fenilecetsav, benzoesav, 4-amino-benzoesav, antranilsav,

4-hidroxi-benzoesav, szalicilsav, 4-mino-szalicilsav, pamoesav, nikotinsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxi-etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalinszulfonsav, szulfanilsav vagy a ciklohexilsz.ulfarninsav.

Az (1) átaiános képletű vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek többek között az angiotenzin II leválasztására gátlóhatásban mutatkoznak meg. Ez a hatás annak az enzimnek a szelektív gátlása útján keletkezik, amely az angiotenzint átalakítja emlősöknél. Ezek a vegyületek ennélfogva olyan betegségek kezelésére alkalmasak, amelyek olyan enzim gátlására reagálnak, amely az angiotenzint átalakítja emlősöknél és az embernél.

Ezek a vegyületek elsősorban vérnyomáscsökkentő/magas vérnyomás-ellenes hatásokat mutatnak és befolyásolják a szívműködést. Ezek a tulajdonságok ín vivő vagy in vitro állatkísérletekkel, különösen emlős állatokon, például patkányokon, macskákon, kutyákon vagy ezek izolált szervein végzett kísérletekkel bizonyíthatók. Ezek az állatok normotenzlvek vagy hipertenzivek lehetnek, például születésüknél fogva hipertenziv patkányok, vagy renalis eredetű hipertenziv patkányok vagy kutyák vagy olyan kutyák, amelyektől a nátriumot megvontuk. A vegyületeket a kísérleti állatoknak enterálisan vagy parenterálisan, előnyösen orálisan vagy intravénásán, például zselatinkapszulákban vagy keményítőt tartalmazó szuszpenzióban, illetve vizes oldatokban adhatjuk be. Az alkalmazott adagok körülbelül 0,01 — 100 mg/kg, előnyösen 0,05-50 mg/kg, különösen pedig 0,1-25 mg/kg tartományban vannak naponta.

Az in vivő vérnyomáscsökkentő hatást vagy közvetlenül katéterrel, amelyet a kísérleti állat combi artériájába vezetünk be, vagy közvetve szfigmomanometriás úton patkányfarkon és egy átvívőkészülék segítségével állapítjuk meg. A vérnyomást a hatóanyag beadása előtt és után egyaránt meghatározzuk Hgmm-ben.

A magas vérnyomás elleni hatások spontán hipertenziv patkányokon bizonyíthatók a szisztolés vérnyomás közvetett mérésével. Nem-narkotizált patkányokat egyenként olyan ketrecbe rakunk, amelyek mozgásukat nem korlátozzák és a ketreceket gyengén fűtött teremben helyezzük el. Egy pulzusérzékelőt teszünk mindegyik patkány farkán elhelyezett felfújt tömítőgallérba. A tömítőgallér nyomását folyamatosan csökkentjük. A szisztolés nyomás annak a tömítőgallérban lévő nyomásnak felel meg, amelynél a pulzushullámok ismét jelentkeznek. A vérnyomás és a szívfrekvencia kontrolértékeinek a feljegyzése után a vizsgálandó vegyüieteket perorálisan adjuk be az állatoknak naponta egyszer, négy egymást követő napon. További vérnyomásméréseket szokásosan 2,0, 4,0 és 23,5 órával végzünk mindegyik napi adag beadása után. Az értékeket azoknál a patkányoknál kapott értékekkel hasonlítjuk össze, amelyeket csupán vívőanyaggal kezeltünk.

A találmány szemléltetésére az 1. példa szerinti „magasabb olvadáspontú l-karboximetil-3-/l-etoxikarbonil-3-fenilpropilamin o/-2,3,4,5 -tetrahidro -1H-[1 ]benzazepin-2-on vegyület magas vérnyomás elleni hatását mutatjuk be: 3 mg/kg p. o. dózisnál a vérnyomás átlagosan 40 Hgmm-el csökken. A méréseket a beadás után 2 és 4 órával végezzük az utolsó két napon. A 12. példa szerinti S,S-enantiomer-vegyület 1 mg/kg adag perorális beadása esetén a vérnyomást 30 Hgmm-el csökkenti.

Az (I) általános képletű vegyületek intravénás vagy orális beadásnál gátlóhatást mutatnak az angiotenzin I által okozott vérnyomásemelkedés ellen normotenziv patkányoknál is. Az angiotenzin I az említett átalakító enzim hatására erősen vérnyomásemelő angiotenzin Il-vé hidrolizálódik. Az említett enzim gátlása blokkolja az angiotenzin II képződését az angiotenzin I-ből. Ily módon az angiotenzin l által előidézett vérnyomásemelkedés gyengül,

A megfelelő invivo kísérletet intravénásán beadott vegyületekkel hím normotenziv patkányokon végezzük, amelyeket 5-efi!-5-/l-metilpropil/-2-tiokarbitursav nátriumsóval narkotizálunk. Egy combi artériát és egy lábikravénát egy-egy üreges tűvel látunk el a vérnyomás közvetlen mérésére, valamint az angiotenzin I és a találmány szerinti hatóanyag intravénás beadására. Az alapvémyomás stabilizálása után a vérnyomásváltozást három, 5 perces időközben, 333 mg/kg angiotenzin I-el (i. v. beadva), kiváltott ingerekkel meghatározzuk. Az ilyen nyomásváltozásokat ismét mérjük 5, 10, 15, 30 és 60 perccel a vizsgálandó vegyület intravénás beadása után. Az utóbb kapott nyomásváltozásokat a kezdeti értékekkel összehasonlítjuk. A vérnyomás-reakció minden megállapító tt csökkenése utalás az enzim gátlására, amely az angiotenzin I-etátalakítja. A találmány szemlélte tésére az 1. példa szerinti „magasabb olvadáspont 1 -karb oxime tí-3-l 1 -e toxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH- -benzazepin-2-onvegyületre és a 12. példa szerinti megfelelő S,S-enantiomerre utalunk. Ezek 30 perc alatt 1 mg/kg adag intravénás beadás után tökéletesen gátolják a vérnyomásemelkedést angiotenzin I inger után.

Az angiotenzint átalakító enzimnek a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokkal való in vitro gátlását a Biochim. Biophys. Acta 293, 451 (1973) irodalmi helyen ismertetett módszerhez hasonló módon bizonyíthatjuk. E módszer szerint az említett vegyületek körülbelül 1 mmólos koncentrációjú oldatait készítjük el foszfátpufferrel. A vizsgálandó vegyület foszfátpufferrel készített oldatainak, amelyeket a kívánt koncentrációra hígítunk, 100 mikroliternyi mennyiségéhez először 100 mikroliter foszfátpufferes 5 millimólos hippuríl-hísztidjl-leucin-oldatot és utána 50pi angiotenzinátalakító enzimet adunk. Ezt az enzimet kifejlett hím kísérleti nyulak tüdejéből állítjuk elő íriszpufferben, amely kálium- és magnéziumklorídot, továbbá nyerscukrot tartalmaz. Az említett oldatokat 30 percig 37°C-on inkubáljuk és a további reakciót 0,75 ml 0,6 n vizes nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával megállítjuk. Ezután szobahőmérsékleten 100 núkroliter 0,2%-os metanolos o-ftáladelhidoldatot és 10 perc múlva 100 mikroliter 6 n hidrogénklorid-oldatot adunk hozzá. Ezeket a próbákat egy spektrofotométerben 360 nm-nél vízzel hasonlítjuk össze és meghatározzuk optikai sűrűségüket. Ezeket az értékeket egy konverziós tényező útján kalibrációs, görbéhez viszonyítjuk, így az említett 30 perces inkubációs idő alatt képződött hisztidil-leucinmennyiséget kapjuk manomólokban. Az eredményeket az IC_S0-érték meghatározása érdekében, a hidrogénkoncentráció függvényében grafikusan ábrázoljuk. Az IC₅₍₎-érték azt a hatóanyagkoncentrációt jelenti, amelynél az enzimaktritás olyan kontrolpróba enzimaktivitásának a fele, amely nem tartalmaz hatóanyagot. A találmány bemutatása ércekében a 9. példa szerinti „nagyobb olvadáspontú l-karboximetil-3-/ -1 -karboxi-3 -fenilpropil amino/2,3,4,5 -tetrahidro-1H-[1 }-benzazepin-2-on vegyületre és a 19. példa szerinti S,S-enantiomerre utalunk, amelyeknek az IC_J0értéke 5,2xlO'⁹ M, illetve l,7xl0'^s M. A példa szerinti megfelelő „alacsonyabb olvadáspontú 1-karboximetil-3 -/1 -karboxi-íenilpropilamlno/-2,3,4,5 -tetrahidro- lH-[l]benzazepin-2-on vegyület IC_J0-értéke 5,8xl0’⁸ M.

Az az enzim, amely az angiotenzint átalakítja, nemcsak az angiotenzin I-nek angiotenzin Il-vé való átalakításában vesz részt, hanem szerepe van a bradykinin-(lassú reagálás) és az aldoszteron-tükrök ellenőrzésénél is. Az (I) általános képletű vegyületeknek ezekre a tényezőkre való hatása hozzájárulhat ezen vegyületeknek a magas vérnyomás elleni és szívre hatásos tulajdonságok kialakulásához is.

Az előzőekben felsorolt előnyös tulajdonságaik alapján az (I) általános képletű hatóanyagok nagyon értékes specifikus, terápiás gyógyszerek hatóanyagok emlősök és az ember számára.

Ennek megfelelően, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek különösen értékes vérnyomáscsökkentő gyógyszerek hatóanyagai (tekintet nélkül a kórokra) és/vagy szívbetegségek, így szívelégtelenség, és/vagy más Ödémával vagy ascites-szel járó állapotok kezelésére használhatók. Ezek a vegyületek közbenső termékekként is szolgálhatnak más értékes termékek, különösen gyógyászatilag hatásos készítmények előállításánál.

Az (I) általános képletű új 3-amino[ 1 jbenzazepin-2-on-l-alkánkarbonsavakat, valamint ezek sztereoizomerjeit és sóit önmagában ismert módszerekkel, a következő eljárások szerint állítjuk elő:

a) valamely (II) általános képletű vegyületbe, amelyben a karbociklusos gyűrű telített is lehet, és X, Rn, R³ és R⁴ jelentése az előzőekben megadott, egy (IIIA) általános képletű vegyülettel való alkilezéssel, amelyben Z valamely reakcióképes észterezett hidroxilcsoportot képvisel, és R, az előzőekben megadott jelentésű, vagy egy (IV7 általános képletű vegyülettel való alkhezéssel, amelyben R, és R jelentése a fent megadott, valamely redukálószer jelenlétében, és az X-csoportban adott esetben jelenlévő hidroxilcsoport átmeneti megvédése közben egy csoportot beviszünk, vagy

b) valamely (V) általános képletű vegyületet, amelyben a karbociklusos gyűrű telített is lehet, és amelyben X, R₃ és R₄ jelentése az előzőekben megadott, míg R,, hidrogénatom vagy R, előzőekben megadott jelentésű csoport, egy (llíff) általános képletű vegyülettel, amelyben Z reakcíóképes észterezett hidroxilcsoport és Rg jelentése az előzőekben megadott, alkilezünk, és az X-csoportban adott esetben jelenlévő hidroxiícsoportot átmenetileg megvédjük, vagy

c) valamely (VI) általános képletű vegyületet, amelyben a karbociklusos gyűrű telített is lehet, és Y jelentése oxocsoport, vagy egy Z reakcíóképes észterezett hidroxiícsoportot jelent egy hidrogénatommal együtt, míg X, Rg, R₃ és R₄ az előzőekben megadott jelentésű, egy (VII) általános képletű aminnal, a képletben R_A jelentése a fenti, kondenzálunk, emellett, ha Y oxocsoportot jelent, akkor a kondenzációt valamely redukálószer jelenlétében hajtjuk végre, vagy

d) valamely (VIII) általános képletű vegyületben, amelyben a karbociklusos gyűrű telített is lehet és X, valamint Rj, R₂, R₃ és R₄ jelentése az előzőekben megadott, míg R ’ és R_Q” szubsztituensek egyike cianocsoport és a másika cianocsoport vagy az előzőekben megadott jelentésű R_o csoport, a cia-41 nocsoporto(ka)t szolvolizáljuk, vagy

e) egy (IX) általános képletű vegyületet, a képletben a karbociklusos gyűrű telített is lehet, míg X, R., R„, R₃ és R4 jelentése a fenti, vagy ennek valamely észterét ciklizáljuk.

vagy

f) olyan vegyületet, amely szerkezetileg azonos az előzőekben megadott (I) általános képlettel, azzal az eltéréssel, hogy egy további kettőskötéssel rendelkezik a nitrogénatom az R, általános képletű csoport szomszédos szénatomja között, valamely redukálószerrel kezelünk, hogy a kettőskötést telítsük.

vagy kívánt esetben valamely kapott (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű, a megadott tartományba eső, vegyületté alakítunk és/vagy kívánt esetben olyan kapott (1) általános képletű vegyületet, amely sóképző tulajdonságokkal rendelkezik, sóvá alakítunk vagy ilyen sóból a vegyületet felszabadítjuk és/vagy kívánt esetben valamely optikai izomert, amely legalább egy forgáscentrummal rendelkezik, valamely kapott (1) általános képletű vegyület sztereoizomerjeinek az elegyéből elkülönítjük.

Az a) és b) eljárások szerinti alkilezést, amely az R_A, illetve Rg csoportok bevitelére szolgál, hagyományos módon és előnyösen úgy végezzük, hogy valamely (II), illetve (V) általános képletű megfelelő kiindulási anyagot R_a-Z (IHA), illetve R„-Z (IHB) általános képletű alKilező szerrel, e képletekben R., illetve Rg jelentése a fenti és Z valamely reakcioképes észterezett hidroxilcsoport, így erős szerves savval észterezett hidroxilcsoport, például alifás vagy aromás szulfonsawal (így rövidszénláncú alkánszulfonsawal, különösen metánszulfonsawal, trifluor-metánszulfonsawal, különösen benzolszulfonsawaí, p-toluolszulfonsawal, p-brómbenzolszulfonsawaí vagy -nitrobenzolszulfonsavval) vagy valamely erős szervetlen savval, így különösen kénsawal, vagy hidrogénhalogeniddel, így hidrogénkloriddal vagy többnyire előnyösen hidrogénjodiddal vagy hidrogénbromiddal, észterezett hidroxilcsoport, kezelünk. Az alkilezést hagyományos körülmények között körülbelül 0°C-tól a reakcióelegy forráshőmérsékletéig terjedő hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet és körülbelül 100°C között végezzük. A reakciót előnyösen olyan oldószer jelenlétében hajtjuk végre, amely a reakcióban résztvevő komponensekkel szemben közömbös, Ilyen oldószerek a klórozott alkánok (például a kloroform vagy a metilénklorid), aciklusos vagy ciklusos éterek (például a dietiléter, 1,2-dímetoxietán, dioxán vagy a tetrahidrofurán) és különösen valamely kis molekulasúlyú tercier amid (például Ν,Ν-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, N-metilpirrolidon, N-etilpiperidon és a hexametilfoszforsav-triamid). Előnyösen a reakció során felszabaduló HZ erős savat valamely savmegkötő szerrel, így valamely szervetlen savmegkötő anyaggal, például alkálifémhidrogénkarbonáttal, -karbonáttal vagy hidroxiddal, szerves kvaterner ammóníumsóval (például tetrabutilammóniumsóval) vagy szerves tercier bázissal, így trietilaminnal, N-etilpiperidinnel, piridinnel vagy kinolinnal, megkötjük.

Az a) eljárásnál az alkilezést önmagában ismert és a technika állása szerint alkalmazott reduktív alkilezés körülményei között is végezhetjük. Az alkiIezés végrehajtásánál valamely (IV) általános képletű vegyületet, amelyben R, és R jelentése az előzőekben megadott, a (II) altalános képletű biciklusos kiindulási vegyűlettel és egyidejűleg vagy egy következő lépésben valamely redukáló szerrel reagáltatunk. Olyan redukáló szereken, amelyeket az alkilező szerrel egyidejűleg alkalmazunk, a hangyasavat és a komplex fémhidrideket, így a nátriumcianobórhidridet értjük elsősorban, olyan redukáló szerek közül pedig, amelyet elkülönített, következő munkamenetben, azaz egy előzőleg képződött imin (Schiffbázis) redukálására használunk, a dobránt és a komplex fémhidrideket, így a nátrlumbórhidridet és a nátriumcianobórhidridet, említjük meg, amelyeket előnyösen a primer reakcióelegyhez adunk a közbenső termék, például az imin, elkülönítése nélkül. Ebben az esetben az alkilezést előnyösen valamely, a redukáló szerrel szemben közömbös szerves oldószerben végezzük, így előnyösen valamely alifás vagy ciklusos éterben (így dietiléterben, diizopropiléterben, 1,2-dimetoxietánban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban) vagy valamely alifás alkoholban (így metanolban, etanolban, izopropilalkoholban, glikolban, glikolmonometiléterben vagy dietilénglikolban), előnyösen 0—80°C hőmérséklettartományban vételezzük ki. Jelentős redukálószer azonban, amelyet mind egyidejűleg, mind ezt követően alkalmazhatunk, a hidrogén, különösen a katalitikusán aktivált hidrogén. A katalizátorok azok, amelyeket hagyományosan hidrogénező katalizátorokként használunk, így előnyösen a földfémek (például a palládium, platina és a ródium) valamely vívőanyagra (így kalciumkarbonátra, alumíniumoxidra vagy báriumszulfátra) felvíve, finomeloszlású szuszpenzióban vívőanyag nélkül vagy komplexekként homogén fázisban. Finoman diszpergált ármeneti fémek, például Raneyfémek, különösen Raney-nikkel, nagyon alkalmas katalizátorok a reduktív alkílezésre. A speciális reakciófeltételek nagy mértékben függenek a mindenkori hidrogénező katalizátortól és ennek pontos aktivitásától és nem térnek el a hidrogénezésnél általában szokásos körülményektől. A hőmérsékletek szobahőmérséklettől egészen körülbelül 150^öC-ig terjedő tartományban vannak, a hidrogénnyomások pedig légköri nyomástól egészen 300 atmoszféra nyomásig terjednek a technika állásának megfelelően. Az előzőleg a hidrogénező reakcióval összefüggésben említett közömbös oldószerek mellett kis molekulasúlyú amidokat, különösen tercier amidokat, (így Ν,Ν-dimetilformamidot, Ν,Ν-dimetilacetamidot, N-metilpirrolidont, N-etÚpirrolidont, hexametilfoszforsavtriamidot), de formamidot és acetamidot is használhatunk alkalmas oldószerként.

A fent megnevezett előbb képezett imineket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű amint egy (IV) általános képletű vegyülettel kondenzálunk közömbös oldószerben, például toluolban vagy metilénkloridban, elsősorban dehidratáló katalizátorok, például bórtrifluorid-éterát, p-toluolszulfonsav vagy molekulasziták jelenlétében.

A b) eljárás nagyon erős bázisok, így alkáüfémhidridek (például nátrium- vagy káhumhidrid), -alkoholátok (például nátrium-metilát vagy -etilét, kálium-terc-butilát) vagy -amidok (például litiumdiizopropilamid) jelenlétében hajtjuk végre, oídó-51 szerekként az előbb említett étereket és amidokat részesítjük előnyben. A b) eljárás egy speciális kiviteli módjánál olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyekben R.’ hidrogénatomot jelent, és legalább két egyenértéknyi (IIIB) általános képletü vegyületet alkalmazunk. A kapott termékben az R * és Rg szubsztituensek azonosak és Rg jelentési Körében vannak.

Azokat a találmány szerinti végtermékeket, amelyek bázikus csoportokat tartalmaznak, az elkülönítés módjától függően bázisok vagy savaddíciós sók formájában kapjuk. Analóg módon kaphatunk savas csoportokkal rendelkező termékeket is sók formájában. Mindegyik formát átalakíthatjuk ismert módo/i más formává. A bázisokat savaddíciós sókból önmagában ismert módon kaphatjuk, A bázisokból pedig savaddíciós sókat, különösen terápiásán alkalmazható savaddíciós sókat kaphatunk savakkal, például az előzőekben említett típusú savakkal savaddíciós sókat állíthatunk elő. A savak és sóik is hasonló viszonyban állnak egymással. Olyan vegyületek, amelyek mind szabad karboxilcsoportot, mind bázikus csoportot tartalmaznak, sóik formájában is létezhetnek, ezeket például úgy kapjuk, hogy az izoelektromos pontot beállítjuk.

A (ΠΙΑ), (ΠΙΒ) és (IV) általános képletü kiindulási anyagok, azaz az alkilező szerek ismertek vagy abban az esetben, ha ismeretlenek, akkor egyszerűen a szokásos szintézisekkel analóg módon előállíthatok.

A (II) és (V) általános képletü kiindulási anyagokat hagyományos szintézisekkel kaphatjuk oly módon, ahogy később az egyes speciális közbenső termékekre az előállításukat leírjuk és bemutatjuk.

A c) eljárást, amely alkilezési reakció is, hasonló általános nézőpontoknak megfelelően és hasonló kísérleti körülmények között hajtjuk végre, mint az

a) és b) előzőekben leírt eljárásokat, tehát oly módon, ahogy részleteiben a (ΠΙΑ), (IIIB) vagy (IV) általános képletü alkilező szerekkel való kezelést bemutattuk (mégpedig a szubsztitutív vagy a reduktív alkilezést). A (VI) általános képletü kiindulási anyagokat ismert, hagyományos eljárásokkal állítjuk elő, ahogy például a későbbiekben ismertetjük. A (VII) általános képletü aminok ismertek, vagy amenynyiben ismeretlenek, vagy amennyiben ismeretlenek, egyszerű módon, szokásos szintézisekkel előállíthatjuk azokat.

A d) eljárás szintén hagyományos módon, a szolvolízis általános körülmények között hajtjuk végre ezáltal a szabad karbonsavakká vagy sóikká hidrolizáljuk.

Szabad savvá történő átalakítás érdekében a hidrolízist előnyösen közömbös szerves oldószerben, amely legalább részben vízzel elegyíthető, így éterben (például dietil- és düzopropiléterben, 1,2-dimetoxietánban vagy különösen dioxánban vagy tetrahidrofuránban), vagy rövidszénláncú alkanolokban (például metanolban, etanolban, izopropilalkoholban, butilalkoholban, különösen terc-butilalkoholban) hajtjuk végre, mimellett az utóbb megnevezett esetekben nagyobb mennyiségű vízre van szükség ahhoz, hogy az alkolízist megakadályozzuk. A hidrolízist mind erős savakkal, különösen szervetlen savakkal, így kénsawal, vagy előnyösen hidrogénhalogenidekkel (például hidrogénbromiddal vagy elsősorban hidrogénkloriddal), mind bázisokkal, különösen szervetlen bázisokkal, így alkálifémhidroxidokkal és -karbonátokkal, például nátrium- vagy káliumhidroxiddal katalizálhatjuk. A bázisokat szokásosan legalább sztöchiometrikus arányban alkalmazzuk, hogy primer termékekként karbonsavsók keletkezzenek. A savas katalizátorokat előnyösen híg vizes oldatok formájában használjuk a legjobb eredmény elérése céliából. Az olyan (I) általános képietű végtermékeket, ahol R észterezett karboxilcsoportot jelent, úgy kaphatjuk, hogy a nitril szolvolízisét a megfelelő alkohollal (aikohollzis) valamely katalitikus mennyiségű vízmentes erős sav, előnyösen gázalakú hidrogénklorid, jelenlétében végezzük. Szokásosan az alkoholt feleslegben alkalmazzuk, amely oldószerként is szolgál, de az elegyhez adhatunk közömbös szerves oldószereket, így ciklusos vagy nem-ciklusos étereket (előnyösen az előzőekben említett étereket), és/vagy halogénezett rövidszénláncú alkánokat (különösen kloroformot és diklórmetánt). Abban az esetben, ha az alkoholízist szigorúan vízmentes körülmények között végezzük, akkor az elsődleges terméket (imidoésztert) előnyösen víznek a reakcióelegyhez való hozzáadása útján hidrolizáljuk. Másrészt, amennyiben az alkoholízist közel sztöchiometrikus víz jelenlétében végezzük, akkor közvetlenül kapjuk a kívánt észtert.

A (VIH) általános képietű kiindulási anyagokat önmagában ismert, hagyományos módszerekkel, például a c) eljárásnál ismertetett kondenzációhoz hasonló módon kaphatjuk. Az előállítás során egy előzőekben ismertetett (VI) általános képietű kiindulási anyagot valamely (VII’) általános képietű aminnal, amelyben R, jelentése az előzőekben megadott, és az előzőekben megadott (VII) általános képietű aminnak felei meg, kezelünk. Analóg módon az a) és b) eljárásokat is használhatjuk (VIH) általános képietű nitrilek előállítására.

Az e) eljárásnak megfelelő ciklizálást önmagában ismert módon, például dehidratáíással is végrehajthatjuk. Különösen alkalmazható általános módszereket erre a célra a peptidekben való amidképzessel összefüggésben fejlesztettek ki és összefoglaló munkában, például a Houben-Weyl, 15/1 és 15/11 kötet megfelelő részében, ahogy az előzőekben ismertettük, adnak meg. Egy előnyös változat szerint a ctklizálandó aminocsoportot protonozással (azaz savaddiciós sóformában) inaktívvá teszünk és a karboxilcsoportot aktivált észterré alakítjuk, így 2,4,5-triklórfenollal, pentaklórfenollal, 2-nitrofenollal vagy különösen 4-nitrofeníllal, vagy egy N-hidroxivegyülettel, így N-hidroxiszukcinimiddel, 1-hidroxibenztriazollal vagy N-hidroxipiperidinnel, vagy más változatban egy Ν,Ν’-diszubsztituált izokarbamiddal, különösen Ν,Ν’-diciklohexilizokarbamiddal, vagy valamely analóg általában Ismert aktiváló szerrel kezeljük. A ciklizálást előnyösen valamely szerves bázis, például kvaterner ammóniumsó vagy különösen tercier amin, így trietilamin, N-etilmorfolin vagy N-metilpiperidin alkalmazása közben végezzük, amellyel a reakcióelegyet bázikussá tesszük annak érdekében, hogy a ciklizálandó aminocsoportot a nem protonozott formává való alakítás utján reaktiváljqk. A reakcióhőmérséklet szokásosan -29°C-tól +50 C-ig terjedő tartományban, előnyösen szobahő mérsékleten van, és szokásos oldószereket alkalmazunk. Ilyenek például a dioxán, tetrahidrofurán, acetonitrii, piri-61 din, dimetil-formamid, dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid, N-metilpirrolidon, hexametilfoszforsav-triamid, valamint a kloroform, metilén-klorid és ezeknek a jól bevált elegyei. Az eljárás egy speciális változatánál a karboxilcsoportot közvetlenül in situ a szabad sav hatása útján valamely karbodiimiddel, így Ν,Ν’-diciklohexilkarbomidiimiddel (adott esetben N-hidroxi-szukcinimid, valamely helyettesítetlen vagy például halogénatommal, metil- vagy metoxicsoporttal helyettesített 1-hidroxi-benztriazol vagy 4-hidroxibenzo-l,2,3-triazin-3-oxid vagy N-hidroxi-5-norbornen-2,3-dikarboxamid hozzáadása közben) vagy N,N’-karbonildiimidazollal aktiváljuk.

A (IX) általános képletű kiindulási anyagokat önmagában ismert általános módszerekkel, például a példákban részletesen leírt módon állíthatjuk elő.

Az f) eljárás szerinti redukciót is oly módon végezhetjük, ahogyan az önmagában az ilyen kettőskötések telítésére általában ismert. Az egyes eseteknél a kettőskötés az (I) általános képletnek megfelelő telítetlen kiindulási anyagokban a nitrogénatom és az R^ általános képletű csoport szomszédos szénatomja között lehet. A kettőskötés telítését előnyösen katalitikus hidrogénezéssel, például az előzőekben tárgyalt előnyös feltételek mellett, valamint fémmel való redukcióval, így cinkkel történő redukció útján, savas vagy semleges közegben vagy különösen diboránnal vagy komplex hidriddel, így nátrium-bórhidriddel, ahogy az előzőekben említettük, végezzük. Az ennél az eljárásnál alkalmazásra kerülő telítetlen kiindulási anyagokat önmagában ismert módszerekkel, például az a) és c) eljárásoknál leírt módszerekkel és/vagy egy speciális forma szerint, ahogy később ismertetjük, állítjuk elő.

Valamely kapott (I) általános képletű vegyületnek a tetszés szerint választott átalakítását egy más az (I) általános képlet körébe tartozó - származékká a következő módon végezzük: olyan oxocsoportot, amelyet X jelöl, egy liidroxilcsoporttá (és egy hidrogénatommá) alakítunk redukció útján és/vagy egy karboxilcsoportot észterezett formájából hidrolízissel vagy hidrogenolizissel felszabadítunk és/vagy egy szabad karboxilcsoportot észterezünk, és/vagy az aromás karbociklusos gyűrűt az (I) általános képletben telített csoporttá hidrogénezzük.

Mindezeket a tetszés szerint választott átalakításokat önmagában ismert hagyományos módszerek szerint végezzük. Az 5-oxocsoport hidroxilcsoporttá való redukálását is a szokásos módon végezzük, például valamely komplex fémhidrid, különösen egy gyenge, így alkálifémbórhidrid (például nátriumbórhidrid) alkalmazásával, vagy a Meerwein-Ponndorf-módszer szerint vagy ennek egy változata szerint valamely alkanol, különösen izopropilalkohol, mind oldószerként, mind redukálószerként való alkalmazása közben és egy fémalkoholát, előnyösen valamely, a redukáló alkoholnak megfelelő alkoholét, így alumíniumizopropilát, mint katalizátor felhasználása mellett.

Valamely karboxilcsoport észterezéséhez a karboxilcsoportot közvetlenül reagáltatjuk diazoalkánnal, különösen diazometánnal, vagy megfelelő alkohollal erősen savas katalizátor (például kénsav vagy szerves szulfonsav) és/vagy egy dehidratáló szer (például diciklohexilkarbodiimid) jelenlétében. Más változatban a karboxilcsoportot ennek reakcióképes származékává, így az e) eljárással kapcsolatban említett aktív észterré, vagy vegyes anhidriddé alakíthatjuk például savhalogeniddel (mégpedig különösen savkloriddal) vagy trifluorecetsawal és ezt az aktivált közbenső terméket ezután a kívánt alkohollal reagáltatjuk.

A szabad hidroxilcsoport valamely észterezett karboxilcsoportból általában ismert módon, különösen bázissal katalizált hidrolízissel, felszabadítható. Speciális módszerek is ismertek arra, hogy szelektív módon felszabadítsák a karboxilcsoportot a -COR₆ és COR₇ csoportokból.

Az (I) általános képletű vegyületeket általában és az (IA) általános képletű vegyületeket különösen az

1. reakciósornak megfelelően állítjuk elő, amely a kiindulási anyagok, valamint a közbenső termékek célszerű kiválasztását foglalja magában és a következő lépésekből áll:

a) valamely (XI) általános képletű vegyületet, e képletben R₃ és R₄’ hidrogénatom, rövidszénláncú alkoxiesoport, vagy halogénatom, X’ két hidrogénatomotpelent és R₉ aminocsoport, rövidszénláncú alkilammocsoport, azidocsoport vagy acilaminocsoport, például rövidszénláncú-alkanoilamino- vagy -alkoxikarbonílaminocsoport, bázíkusan katalizált körülmények között egy (III B) általános képletű vegyülettel, amelyben R₂ hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, Z reakcióképes észterezett hidroxilcsoport és R₇’ hidroxilcsoport, rövidszénláncú alkoxiesoport, fenil-(rövidszénláncú)-alkoxicsoport, kondenzálunk.

b) a kapott közbenső terméket (II ) általános képletű vegyületek előállítása végett adott esetben redukáljuk, hidrogenolizáljuk, hidrolizáljuk vagy alkilezzük, e képletben R₃ , R₄” és x’ jelentése a (XI) általános képletnél megadott, R₂ hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és R₇’ hidroxilcsoport, fenil(rövidszénláncú)alkoxicsoport.

c) valamely (II) általános képletű vegyületet reduktív alkilezés körülményei között egy (IV) általános képletű vegyülettel kondenzálunk, e képletben Rí jelentése hidrogénatom, fenil-(rövidszénláncú)-alilcsoport és R₆ jelentése hidroxilcsoport, rövidszénláncú alkoxiesoport, fenil-(rövidszénláncú/alkoxi-csoport, va^y valamely (II) általános képletű vegyületet egy (III’A) általános képletű vegyülettel, amelyben Rj és R₆’jelentése a (IV ) általános képletnél megadott és Z reakcióképes észterezett hidroxilcsoport, kondenzálunk.

d) a kapott terméket adott esetben hidrolizáljuk vagy valamely más származékká alakítjuk át,

e) bármely kapott (IA) általános képletű vegyületet egy másik találmány szerinti vegyületté alakítunk.

A (XI) általános képletű vegyületeket a megfelelő, adott esetben helyettesített és/vagy származékokká átalakított 2,3,4,5-tetrahidro-l H-[l ]benzazepin-2-on vegyületekből kapjuk [J. Chem. Soc. 1937, 456, 1,359.285 számú brit szabadalom, Liebig’s Annáién dér Cbemie, 574, 171 (1951)]. Uj alkalmas származékokká átalakított kiindulási-[l ]benzazepin-2-on vegyületeket előnyösen naftalin-l-on vegyületek megfelelő származékainak Beckmann-féle, és a technika állásából ismert, valamint az előzőekben bemutatott átrendezéssel, illetve eljárással állíthatunk elő.

A tetrahidro-[l ]benzazepin-2-on vegyületeket a

3- halogén-, például 3-kiór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l } -benzazepin-2-on vegyületekké az előzőekben szemléltetett és leírt körülmények között, például foszforpentakloriddal történő kezeléssel és ezt követő hidrogénezéssel alakítjuk. Ezeknek a halogén-származékoknak fémaziddal, például nátriumaziddal való helyettesítése, és ammóniával vagy rövidszénláncú alkilaminnal való reakció vagy helyettesítése (XI) általános képletű vegyületeket eredményez.

Más változatban olyan (XI) általános képletű vegyületeket, amelyekben R₉ amino-, alkílaminovagy acilaminocsoportot jelent, a megfelelően helyettesített és/vagy valamely származékká átalakított

4- (o-nítrofeníl)-2-aminovajsav redukciója és ciklizálása és adott esetben ezt követő N-alkilezése vagy N-acilezése útján kapunk.

A találmány szerinti optikailag aktív vegyületeknek egy további szintézise a természetes aminosavból, a triptofánból, indul ki. Részleteiben az L-4-(o-aminofenil)-4-oxo-2-aminovajsavat (L-kinurenínt, J. Am. Chem. Soc. 76, 1708 (1954), amelyet L-tríptofánból vezetünk le] egy optikailag aktív (XI) általános képletű kiindulási anyaggá alakítunk, amelyben R₉ egy acilamino-, például 3-(s)-terc-butoxikarbonílamino-2,3,4,5 -tetrahidro-1 Η- [1 ]benzazepin-2,5 -diont jelent, ahogy az Australian Journal of Chemistry 33, 633-40 (1980) irodalmi helyen le van írva. Valamely (XI) általános képletű vegyület laktámalkilezését egy (I1ÍB) általános képletű reagenssel, amely jól ismert a technika állásából, előnyösen bázisok, így alkálit emhidridek, például nátriumvagy kálíumhidrid, továbbá alkálifémalkoholátok, például kálium-terc-butilát vagy nátriummetilát, valamint szerves fémreagensek, például litium-diizopropilamid jelenlétében, vagy vagy a fázisátvívő katalízis körülményei között, például valamely tetrabutilammóniumsó jelenlétében, előnyösen oldószerben, például tetrahidrofuránban, dimetilformamidban, előnyösen 0°C és 75°C közötti hőmérséklettartományban hajtjuk végre.

A (II ) általános képletű közbenső termékeknek a kondenzációját az ismert (ív’) általános képletű α-ketonsav-származékokkal (Chem. Bér. 31, 551, 3133) reduktív N-alkilezéssel a technika állásából ismert körülmények között, például katalitikus hidrogénezéssel, hidrogénnel platina-, palládium- vagy nikkelkatalizátorok jelenlétében, vagy kémiai redukálószerekkel, így egyszerű vagy komplex könnyűfémhidridekkel, előnyösen alkálifémcianobórlúdriddel, így nátriumcianobórhidriddel végezzük. A reduktív aniinálást valamely alkálifémcianobórhídriddel előnyösen közömbös oldószerben, például metanolban vagy acetonitrilben, főként valamely sav, például lydrogénklorid vagy ecetsav jelenlétében, o°C és 50°C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséjdeten, hajtjuk végre.

A (II ) általános képletű amin-közbenső termékeket egy (III’A) általános képletű reagenssel, amely a technika állásából jól ismert, bázikus katalizátorokkal, Így trietilaminnal vagv káliumkarbonáttal, vagy ezek nélkül, közömbös oldószerben alkilezzük.

Az (I) általános képletű vegyületeket általában és az IA) általános képletű vegyületeket különösen a

2. és 3. reakciósoroknak megfelelően állítjuk elő. a 2. reakciósor a következő lépéseket foglalja magában:

a) valamely (XII) általános képletű vegyületet, amelyben R₃ , R₄ és X jelentése a (XI) általános képletnél megadott a reduktív alkilezés körülményei között egy (IV) általános képletű vegyülettel, amelyben R_x és R₆ jelentése az előzőekben megadott, vagy az alkilezés körülményei között egy (III A) általános képletű vegyülettel, amelyben Rj’, R₆’ és Z jelentése az előzőekben megadott, kondenzálunk (V ) általános képletű vegyület előállítása érdekében, amelyben Rj’, R₃ , R₄ , R₆’ és X’ jelentése az előzőekben megadott,

b) valamely kapott (V’) általános képletű vegyületet bázikus katalízis körülmények között egy (III B) általános képletű vegyülettel, amelyben R₂ , R₇ és Z jelentése az előzőekben megadott, kondenzálunk,

c) a kapott terméket adott esetben hidrolizáljuk vagy valamely származékká alakítjuk,

d) bármely kapott (I) általános képletű vegyületet adott esetben más találmány szerinti vegyületté átalakítunk.

A 3. reakciósor a következő lépésekből áll:

a) valamely (VII) általános képletű vegyületet, amelyben Rj ’ hidrogénatom vagy fenil-(rövidszénláncújalkilcsoport és Rg’ hidroxilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, íenil-(rövidszénláncú)alkoxicsoport, egy ,_;(Vl’) általános képletű vegyülettel, amelyben R₂ Jpdrogénqfom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkoxicsoport vagy, halogénatom, X, két hidrogénatomot jelent, R₇ jelentése hidroxilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, fenil-(rövidszénláncú)alkoxicsoport, és Y jelentése oxocsoport vagy diklórcsoport, a reduktív N-alkilezés körülményei között, vagy egy (VIÍ) általános képletű vegyületet (VI) általánoy képletű előbb megadott vegyülettel, amelyben X ’ oxocsoportot, Y hidrogénatomot és egy reakcióképes észterezett vagy éterezett hidroxilcsoportot jelent, kondenzálunk,

b) .a kapott terméket adott esetben redukáljuk, hidrolizáljuk vagy más termékké alakítjuk,

c) bármely kapott vegyületet adott esetben más találmány szerinti vegyületté alakítunk.

A 2. és 3. reakcíósoroknál az aminok laktám-alkilezését, a reduktív N-alkilezését és az alkilezését előnyösen az 1. reakciósorban leírt körülmények között végezzük.

Az előzőekben leír( 1., 2. és 3.,reakciósoroknál például a (III A), (III B) és a (VIÍ) reagenseket a megfelelő nitrilekkel, például R₂,CH/Z/CH, R_x,-CH/Z/CN, illetve az NH₂CH/Rj /CN, vegyületekkel helyettesítjük. Az így kapott nitrileket az (I) általános képletnek megfelelő karbonsavakká, észterekké és amidokká alakíthatjuk a technika állásából ismert módszerekkel.

A (VIÍ) általános képletű kiindulási anyagok aminosavakat és aminosavszármazékokat képviselnek, amelyek ismertek a technika állásából. Említésre méltó, hogy az (1) általános képletű optikailag aktív vegyületeket valamely optikailag aktív (VII ) általános képletű vegyületekből, például L-a-aminofenilvajsavból, L-fenilalaninból és ezek származékaiból kiindulva előállíthatjuk,

A (ΠΙ Α), (III’b), (IV’) és (VIÍ) általános képletű jeagensek esetében, amelyekben R₇ , R₆ vagy R₆’ hidroxilcsoportot jelent, valamely alkalmas karboxilátsót előnyösen in situ, a fent említett, kívánt közbenső termékekkel való kondenzáció előtt előállíthatunk.

Bizonyos — az előző eljárásoknál alkalmazott — megjelölések a következő jelentésekkel rendelkeznek.

Valamely reakcióképes észterezett hidroxilcsoport erős szervetlen vagy szerves savval, mindenek előtt hidrogénhalogéniddel például hidrogénkloriddal, hidrogénbromiddal vagy hidrogénjodiddal, továbbá valamely alifás vagy aromás szulfonsawal, például metánszulfonsawal vagy p-toluolszulfonsawal, észterezett hidroxilcsoport lehet.

Valamely éterezett hidroxilcsoport előnyösen rövidszénláncú alkoxi-, például metoxi-, etoxi- vagy terc-butoxicsoportot jelent.

Az olyan (I) vagy (IA) általános képletű vegyületeket, amelyekben R₆ és/vagy R₇ rövidszénláncú alkoxicsoport, fenil-(rövidszénláncú)alkoxi-csoport, előnyösen úgy alakítjuk át olyan (I) és(IA) általános képletű vegyületekké, amelyekben R₆ és/vagy R₇ hidroxilcsoport, hogy azokat szervetlen savakkal, így hidrogénhaíogenidekkel vagy kénsavval, vagy vizes alkáliákkal, előnyösen alkálifémhidroxidokkal, így lítium- vagy nátrium-hidroxiddal, hidrolizáljuk.

Az olyan (1) vagy (IA) általános képletű vegyületeknek, amelyekben R₆ és/vagy R₇ a-fenil-(rövidszénláncú)alkoxi, például benziloxicsoport, a szelektív átalakítását olyan (I) vagy (IA) általános képletű vegyületekké, amelyekben R₆ és/vagy R? hidroxilcsoport, előnyösen hidrogenolízissel, hidrogén felhasználása közben valamely katalizátor, például palládiumjelenlétében végezzük.

Az olyan (1) vagy (IA) általános képletű vegyületeket, amelyekben sem R₆, sem R₇ nem jelent hidroxilcsoportot, olyan (I) vagy (IA) általános képletű monokarbonsavakká alakíthatjuk, amelyekben az R₆ és R₇ csoportok egyike hidroxilcsoportot jelent. Ilyen átalakítást olyan szelektív hidrolitikus vagy hidrogenolitikus eljárással végezzük, amely ismert a technika állásából és az R₆, valamint R₇ szubsztituensek kémiai jellegéhez igazodik.

Olyan (I) vagy (IA) általános képletű szabad karbonsavakat, amelyekben R₆ és/vagy R₇ hidroxilcsoportot jelent vagy ezek sóit, a technika állásából jól ismert alkoholokkal vagy ezek reakcióképes származékaival észterezhetünk a megfelelő mono- vagy diészterek, mégpedig az olyan (I) vagy (IA) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R₆ és/vagy R₇ rövidszénláncú alkoxicsoport, fenil-(rövidszénláncú)alkoxi-csoport.

Olyan közbenső termékeket, mint a (X) és (V) áljalános képletű vegyületeket, amelyekben X vagy X oxocsoportot jelent, olyan megfelelő vegyületekké, amelyekben X vagy X’ hidrogénatomot és egy hidroxilcsoportot jelent, redukcióval, például katalitikus halogénezéssel, például platina-katalizátorral és hidrogénnel, vagy valamely fémhidrid-redukálószerrel, így nátriumbórhidriddel alakíthatunk.

Az előző reakciókat szabványos módszerekkel hígítószerek, előnyösen a reagensekkel szemben közömbös és ezek oldószereit alkotó hígítószerek, katalizátorok, kondenzálószerek, illetve más szerek jelenlétében vagy ezek nélkül és/vagy közömbös légkörben vagy anélkül, alacsony hőmérsékleten, szobahőmérsékleten vagy emelt hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószerek forráspontján, légköri vagy a légkörinél nagyobb nyomáson hajtjuk végre.

A kiindula'si anyagok és a módszerek megválasztásának a függvényében az új vegyületek a lehetséges izomerek vagy ezek elegyei formájában létezhetnek, például az aszimmetrikus szénatomok számának a függvényében tiszta optikai izomerek, így antipódok, vagy optikai izomerek elegyei, így racemátok, vagy diasztereoizomerek formájában fordulnak elő.

A diasztereoizomerek kapott elegyeit és a racemátokat az alkotórészek fizikai-kémiai különbségeik alapján ismert módon a tiszta izomerekre, diasztereoizomerekre vagy racemátokra szétválaszthatjuk, például kromatográfiás úton és/vagy frakcionált kristályosítással.

A kapott racemátokat továbbá önmagában ismert módszerekkel, például optikailag aktív oldószerekből való átkristályosítással, mikroorganizmusok segítségével vagy savas végtermékek opitikailag aktív bázisokkal való reakciójával, amelyek a racém savval sót alkotnak, és az ily módon kapott sók szétválasztásával, például különböző oldhatóságaik alapján, a diasztereoizomerekre való szétbontásával, amelyekből az antipódok alkalmas oldószerekkel felszabadíthatok, felbonthatjuk. Bázikus racemát termékek például diasztereoizomer sóikból frakcíonált kristályosítással például ezek d- vagy 1-tartarátjaiból való szétválasztással elkülöníthetők. Bármelyik racém közbenső terméket vagy kiindulási anyagot hasonló módon szétválaszthatunk.

Célszerűen a két optikai antipód közül a hatásosabbat különítjük el.

Végül a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket szabad formában vagy sóik alakjában is kaphatjuk. Bármelyik kapott bázist megfelelő savaddiciós sóvá alakíthatunk előnyösen valamely gyógyszerészetileg elfogadható savval vagy ioncserélő készítménnyel, vagy a kapott sókat a megfelelő szabad bázisokká alakíthatjuk, például erősebb bázis, így fém- vagy ammóniumhidroxid vagy bázikus só, például alkálifémhidroxid vagy -karbonát, vagy kationcserélő készítmény, segítségével. Olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R karboxilcsoportot jelent, vagy (IA) általános képletű vegyületet, amelyben -CORg és/vagy -COR₇ karboxilcsoportot jelent, is átalakíthatunk a megfelelő fém- vagy ammóniumsókká. Ezeket és más sókat, például a párátokat is felhasználhatjuk a kapott bázisok tisztítására. A bázisokat sókká alakítjuk, a sókat szétválasztjuk és a sóformában lévő vegyületek közötti szoros rokon-91 ságra való tekintettel, ha bármikor ezzel összefüggésben egy vegyületre hivatkozunk, akkor ezen a megfelelő sót is értjük, feltéve, hogy az az adott körülmények között lehetséges vagy alkalmas.

Az (I) általános képletű vegyületek, beleértve sóikat is, hidrátjaik formájában is kaphatók, vagy más, a kristályosításnál alkalmazott oldószereket foglalhatnak magukban.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények enterális, így orális vagy rektális, és parenterális úton adhatók az emlős állatoknak és az embernek. Ezek a gyógyszerkészítmények alkalmasak olyan betegségek kezelésére vagy meggátlására , amelyek az angiotenzin-átalakítő enzim gátlására reagálnak, például kardiovaszkuláris betegségek, így a magas vérnyomás és vértolulásos szívelégtelenségek kezelésére és akadályozására. A gyógyszerkészítmények az (I) általános képletű vegyület farmakológiailag hatásos mennyiségét vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazzák egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható vívőanyaggal kombinálva.

A találmány kiterjed a találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászatilag hatásos vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is, amelynek során a vegyület hatásos mennyiségét olyan töltőanyagokkal vagy vívőanyagokkal keverjük, amelyek enterális vagy parenterális beadásra alkalmasak. Előnyösek az olyan tabletták vagy zselatinkapszuíák, amelyek a hatóanyagot

a) hígítóanyagokkal, például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mamuttal, szorbittal, cellulózzal és/vagy giieínnel,

b) esásztstószeÍgkkel, például sziliciumdioxiddal, tálkámmal, szíeartfiíswal, ennek magnézium- vagy kalCiümsójávaí és/vágy polietilénglikollal, tabletták számára

c) kötőanyagokkal is, például magnéziumalumíniumszihkáttal, keményítőpssztával, zselatinnal, traganttal, metilcelluíózzál, katboxirnetilcellulózzal és/ vágy pölivinilpíffőlidönfláí, kívánt esetben

d) Szétesést-, illetve bomlást elősegítő anyagokkal, például keményítőfélékkel, ágánál, alginsawal vagy ennek nátriumsójával vagy pezsgőkeverékekkel és/ vagy

é) abszórbeálószerekkel, színező, ízesítő és édesítő anyagokkal együtt tartalmazzák,

A befecskendezhető készítmények előnyösen vizes izotóniás oldatok vagy szuszpenziók, és a kúpokat előnyösen zsíré mulziókb ól vagy -szuszpenziókból állítjuk elő. Ezeket a készítményeket sterilizálhatjuk és/vagy segédanyagokat, így tartósító, stabilizáló, nedvesítő vagy emulgáló szereket, oldást elősegítő anyagokat, az ozmózisos nyomás szabályozására sókat ésjvagy pufferanyagokat tartalmazhatnak. A gyógyszerkészítmények további gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. A készítmények hagyományos keverő, granuláló, illetve bevonóeljárásokkal állíthatók elő ét körülbelül 0,1-75%, előnyösen 1 50% hatóanyagot tartalmaznak. Valamely egységadag körülbelül 50-70 kg súlyú melegvérű számára körülbelül 10-200 mg hatóanyagot tartalmaz,

A következő példák a találmányt közelebbről is bemutatják és a találmányt nem korlátozzák. A hőmérsékletértékeket C° fokokban adjuk meg, a részek pedig súlyrészeket jelentenek. Amennyiben másként nem említjük a lepárlásokat csökkentett nyomáson, előnyösen 15-100 Hgmm nyomáson hajtjuk végre.

Abban az esetben, ha az (I) vagy (IA) általános képletű vegyietekben egynél több aszimmetria-centrum van, akkor a kapott disztereoizomer vegyületeket, A, B, C és így tovább betűkkel jelöljük a példákban. A mindenkori sztereoizomer vegyületeket a fizikai tulajdonságok, például az olvadáspont, a viszonylagos vándorlás kromatográfiánál, valamint az infravörös és a mágneses magrezonancia mérésénél kapott tulajdonságaik útján jellemezzük.

Olyan (I) vagy (ÍA) általános képletű vegyületek esetében, amelyekben X jelentése H₂ és egy aszimmetria-centrum az oldalláncban a nitrogénatomot hordozó szénatomon van, akkor az A és B megjelölés szerinti megjelölés a mindenkori izomereknek a kromatográfiánál mutatott relatív vándorlása alapján történik. A vékonyréteg-kromatográfiánáí szilicium-dioxidgélnek, mint állófázisnak az alkalmazása esetén a vándorlás alapján a gyorsan mozgó izomert A izomerként, a lassan mozgó izomert pedig B izomerként jelöljük. A nagynyomású folyadék-kromatográfiánál, amely fordított fázisú, a lassan mozgó izomert A izomerként, míg a gyorsan mozgó izomert B izomerként jelöljük.

A példákban a kitermelés az elméleti hozam 15 és 95% közötti érték.

1. példa

-KarboximetiI-3-/l-etoxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-te trahidro-1 Η-[1 jbenzazepin-2-on (a magasabb olvadáspontú izomer)

10,0 g 3-amino-l-karboximetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[lj-benzazepin-2-on és 26,4 g benzilpiruvinsav-etilészter 75 ml ecetsav és 75 ml metanol elegyével készített oldatát nitrogéngáz légkörben egy óra hosszat keverjük. A reakcióelegyhez ezután 4 óra leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 3,4 g nátriumcianobórhidridet 25 ml metanolban oldva és az egészet 24 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 4 ml tömény vizes hidrogénklorid-oldatot adunk cseppenként, utána 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot megosztjuk 150 ml víz és 50 ml éter között és a ρΗ-t 40%-os nátriumhidroxid-oldattal 9-re állítjuk. A rétegeket szétválasztjuk és az éteres rétegeket elöntjük. A vizes réteg pH-ját 4,3-ra állítjuk be tömény vizes hidrogénklorid-oldattal és 3x75 ml ecetsavetilészterrel extraháljuk. A szerves kivonatokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott nyers termék 310 ml metilénldoriddal készített oldatába 5 percig hidrogénkloridgázt vezetünk be. Az oldatot bepároljuk és a maradékot 225 ml éterbe bekeverjük. A terméket szűréssel elkülönítjük, ily módon 70 : 30 arányú diasztereomer elegyet kapunk, ahogy azt nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel megállapítottuk. A terméket (1 : 3 arányú) etanol/ecetsavetiíészer-elegyből átkristályosítjuk. Így az l-karboximetil-3-/I-etoxikarboniI-3-fenilpropilaniino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on-hidrokloridot kapjuk, amely 246— 248-on (bomlás közben) olvad és a racérn B izomernek felel meg.

0,9 g fenti hidrokloridsó és 10 ml propiléndioxid 150 ml etanollal készített oldatát 18 óra hosszat nitrogéngáz légkörben keverjük. Az oldatot ezután

-101 szárazra pároljuk és a maradékot 3 ml etanolban oldjuk, az oldathoz 75 ml étert adunk, amely kis menynyiségfl fenti hidrokloridot kicsap. A szürletet szárazra pároljuk, (1:9 arányú) éter/petroléter-eleggyel elkeverjük és a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. Ily módon az l-karboxi-metil-3-/l-etoxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on vegyületet kapunk, amely 139-141°C-on olvad. Ez a magasabb olvadáspontú racém B izomeije az olyan (IB) általános képletű vegyületnek, amelyben C_nH2„ etiléncsoport, R₆ etoxicsoport, R₂ hidroxilcsoport és R_g fenilcsoport.

Valamely optikailag aktív aminnal való felbontás a szokásos körülmények között és a diasztereomer sók szétválasztása a tiszta enantiomert, például a 12. példa szerinti l-karboximetil-3S-/lS-etoxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5 -tetrahidro-1 H-[ 1 Jbenzazepin-2-on vegyületet adja.

Nagy nyomású-folyadékkromatográfia (h.p.l.c. — high pressure liquid chromatography) alkalmazásánál fordított fázisú oszlopon (oldószer-rendszer: 3 : 1 arányú metanol-víz-elegy, amely 0,25% ecetsavat tartalmaz) a B izomer gyorsabban vándorol, mint az alacsonyabb olvadáspontú 5. példa szerinti A izomer.

A kiindulási anyagot, a 3-amino-l-karboximetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on vegyületet, a következő módon állítjuk elő:

48,3 g 2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on (Briggs et al., J. Chem. Soc. 1937, 456), 188 g foszforpentaklorid és 1300 ml xilol elegyét nitrogéngáz légkörben keverés közben 90-on (olajfürdőhőmérséklet) 30 percig melegítjük. A melegítést szünetekkel 30°C-on (a foszforpentakloridot oldódni engedjük) és 50°C-on végezzük. Eközben kiadós hjdrogénklorid-feilődést észlelünk. A hőmérsékletet 30 percig 90^üC-on tartjuk. A reakcióelegyet forrón szűrjük a csekély mennyiségű szuszpendált szilárd anyag eltávolítása érdekében és a szürletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot keverés közben 100 ml telített, vizes nátriumkarbonát-oldathoz adjuk. A terméket annak megszilárdulása után szűréssel elkülönítjük, utána 150 ml etanolban feliszapoljuk, 50 ml etanollal és 50 ml éterrel mossuk, majd szárítjuk. Ily módon a 3,3-diklór-2,3,4,5-tetrahidro-]H-[l]-benzazepin-2-on vegyületet kapjuk, amely 185—187°C-on olvad.

g (0,174 mól) 3,3-diklór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on és 15,4 g (0,188 mól) vízmentes nátriumacetát 920 ml jégecettel készített oldatát légköri nyomáson 5%-os - szénre felvitt - palládium-katalizátor (1,72 g) segítségével a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel elkülönítjük és az ecetsavat csökkentett nyomáson lepároljuk, A maradékot megosztjuk 900 ml 10%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldat és 300 ml diklórmetán között. A vizes réteget (pH = 8) 3-x300 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ily módon a 3-klór-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-[ 1 ]benzazepin2-on vegyületet kapjuk, amely 163—167°C-on olvad,

15,9 g (0,08 mól) 3-klór-2,3,4,5-tetrahídro-lH-[) ]benzazepin-2-on és 6,36 g (0,10 mól) nátriumazid 320 ml dimetilszuífoxiddal készített oldatát nitrogéngáz légkörben 3 óra hosszat 80°C-on tartjuk.

Ebben az időpontban egy minta IR-spektruma erős maximumot mutat 2150 cm'¹ -nél, amely az azidcsoportra jellemző. A reakcióelegyet 100 ml jeges vízbe öntjük és a szuszpenziót 30 percig keverjük. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 250 ml vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon a 3-azido-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[llbenzazepin-2-on vegyületet kapjuk, amely 142-145°C-on olvad.

8,7 g (0,043 mól) 3-azido-2,3,4,5-tetrahldro-lH-[ 1 ]benzazepin-2-on 75 ml száraz dimetilformamiddal készített oldatát keverés közben 30 perc alatt hozzáadjuk nátriumhidrid-szuszpenzióhoz (amelyet 1,9 g 60%-os ásványolajos diszperzióból állítottunk elő és 3x150 ml petroléterrel mostunk) 250 ml száraz dimetilformamidban 0°C-on nitrogéngáz légkörben. A keverést további 1,5 óra hosszat folytatjuk, utána 10,8 g (0,047 mól) brómecetsavbenzilészter 75 ml száraz dimetilformamiddal készített oldatát adjuk az elegyhez 45 perc leforgása alatt és a hőmérsékletet 0°C-on tartjuk. A reakcióelegyet további 18 óra hoszszat keverjük, miközben az szobahőmérsékletre melegszik fel. A dimetilformamidot csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot megosztjuk 500 ml víz és 500 ml diklórmetán között. A vizes fázist 3x500 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Ily módon a nyers észter-azidot kapjuk olaj alakjában. Az olajat 500 ml toluolban oldjuk és 48 g szilikagélt adunk az oldathoz. Az oldatot szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, így 3-azido-1 -benziloxikarbonilmetil-2,3,4,5 -tetrahidro-1 H-[ 1 ]-benzazepin-2-ont kapunk, amely minden további tisztítás nélkül felhasználható a legközelebbi szintézislépésben.

ml vizes aktivált Raney-nikkel katalizátor-szuszpenziót 5x100 ml etanollal mosunk és mechanikus keverés közben 5,0 g 3-azido-l-benziloxikarbonilmetil-2,3,4,5-te trahidro-1 H-[ 1 ]be nzazepin-2-on 300 ml etanollal készített oldatához adunk. A szuszpenziót 18 óra hosszat nitrogéngáz légkörben szobahőmérsékleten keverjük, utána a katalizátort szűréssel elkülönítjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 200 ml 2 n vizes hidrogénklorid-oldatban oldjuk és az oldatot 2x250 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázist tömény, vizes ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk (pH = 9) és az oldatot 3x200 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon a 3-amino-l-benziloxikarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk olaj alakjában, amely minden további tisztítás nélkül felhasználható a legközelebbi szintézis-lépésben.

A 3-amino-l-benziloxikarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on vegyületet a következő módon is előállíthatjuk:

5,0 g (0,028 mól) 3-amíno-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on 100 ml dimetilformamiddal készített oldatát nítrogéngáz légkörben keverés közben hozzáadjuk 400 ml dimetilformamiddal készített olyan nátriumhidrid-szuszpenzióhoz (amelyet

1,2 g 60%-os ásványolajos diszperzióból állítottunk elő és 3x150 ml petroléterrel mostunk). Az elegyhez hozzáadunk 10,0 g (0,0131 mól) tetrabutil^mmóniumbromidot. A reakcióelegyet 15 percig 50^eC11

-111

-on tartjuk és utána 7,2 g (0,031 mól) brómecet&v-benzilészter 25 ml dimetilformamiddál készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet további 18 óra hosszat 50°C-on keverjük, utána szobahőmérsékletre hűtjük és a dimetilformamidot nagyvákuumban lepároljuk. A maradékot 500 ml (1 : 1 arányú) toluol/diklórmetán-eleggyel elkeverjük a szervetlen sók kicsapása érdekében. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk szűrés után és a maradékot 200 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 0-15%-os ecetsavetilészterrel végezzük. Főtermékként a 3-amino-l-benziloxikarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l jbenzazepin-2-on vegyületet kapjuk.

1,3 g 3-aniino-l-benziloxikarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on 250 ml etanollal készített oldatát 0,20 g 10%-os - szénre felvitt - palládium-katalizátor segítségével szobahőmérsékleten és légköri nyomáson a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. Ezután a katalizátort szűréssel elkülönítjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Így 0,90 g fehér színű habot kapunk. Ezt a habot éterrel trituráljuk és így a 3-amino-l-karboximetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk. Op.: 147—150°C.

14,0 g (0,04 mól) 3-azido-l-benziloxikarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on 300 ml etanollal készített oldatát 25 óra hosszat 3,1 atmoszféra nyomáson és szobahőmérsékleten 2,0 5%-os — szénre felvitt - palládium-katalizátor, felett hidrogénezzük. Ezután a katalizátort szűréssel elkülönítjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 500 ml vízben felvesszük és az oldatot 2x400 ml diklórmetánnal extraháljuk. A vizes oldatot szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 ml etanolban oldjuk és az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot ismét felvesszük 50 ml etanolban és a bepárlást megismételjük. A maradékot etanol/ecetsavetilészter-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon a 3-amino-l-karboximetil-2,3,4,5-tetrahidro- 1Η-[ 1 jbenzazepin-2-on vegyületet kapjuk, amely 147—150°C-on olvad.

2. példa ]-Benzilkarbonilmetil-3-/l-karboxi-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[i jbenzazepin-2-on

0,152 g (0,0014 mól) nátriumcianobórhidridet hozzáadunk 0,45 g (0,0014 mól) 1 -benziloxikarbonilmetil-3-aniino-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on és 0,48 g (0,0028 mól) piroszőiősav-benzilészter 35 ml metanollal készített oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogéngáz légkörben 2 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyhez ismét hozzáadunk 0,48 g (0,0028 mól) piroszőlősav-benzilésztert és az egészet tovább keverjük 18 óra hosszat. Ezután 0,5 ml tömény vizes hidrogénkloridoldatot adunk az elegyhez és a kapott oldatot 1 óra hosszat keverjük. Az oldatot csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot 100 ml diklórmetánnal kezeljük a nátriumklorid kicsapása végett. Az elegyet szűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot 30 g szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást (90 : 10 : 0,2 arányú) ecetsavetilészter/metanol/ecetsav-eleggyel végezzük. Ily módon az 1-benziloxikarbonilmetil-2-/1 -karboxi-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5 -tetrahidro-lll-fl ]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk olaj alakjában.

NMR (CDClj) 5 7,35 (m, 14H), 5,10 (s,2H), 4,60 (m, 2H), 3,00 (m, 12H).

3. példa

-Benziloxikarbonilmetil-2·/1 -etoxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-[ 1 ]-benzazepin-2-on

0,364 g (0,00075 mól) 1-benziloxikarbonilmetil-3-/1 -karboxi-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-telrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on, 0,190 (0,0022 mól) nátriumkarbonát és 0,315 g (0,002 mól) etiljodid 15 ml dimetilacetamiddal készített oldatát szobahőmérsékleten 72 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 100 ml vizet adunk és a kapott oldatot diklórmetánnal (4x50 ml) extraháljuk. Az egyesített kivonatokat nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A diésztert olajként kapjuk. Ezt az anyagot h.p.l.c. útján három frakcióra szétválasztjuk, oldószerként (30 : 70 arányú) ecetsavetilészter/toluol-elegyet alkalmazunk.

Az első frakció a cím szerinti vegyület A izomerjét adja olaj alakjában. A második frakció a cím szerinti vegyület A és B izomerjeinek az elegyét, míg a harmadik frakció a B izomerjét tartalmazza. Abban az esetben, ha fordított fázisú oszlopon h.p.l.c. módszert alkalmazunk (oldószer-rendszer: 3 : 1 arányú metanol/víz-elegy, amely 0,025% ecetsavat tartalmaz), akkor az A izomer lassabban vándorol, mint a B izomer.

4. példa l-Karboximetil-3-/l-etoxi-karboniI-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrabidro-lH-[l]benzazepin-2-on (a magasabb olvadáspontú izomer)

0,9 g l-benziloxikarbonil-2-/l-etoxikarbonil-3-fenil-propilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-íH-[ 1 jbenzazepin-2-on (a 3. példa B izomerje) 150 ml etanollal készített oldatát 0,5 g 10%-os — szénre felvitt — palládium-katalizátor segítségével szobahőmérsékleten és légköri nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénfelvétei befejezése után a katalizátort szűréssel elkülönítjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Ily módon szilárd anyagot kapunk, amelyet 8 ml éterrel triturálunk. Ily módpn a címszerinti vegyületet kapjuk, amely 138—140 C-on olvad és a termék azonos az 1. példa szerinti termékkel.

5. példa

-Karboximetil-3 -/1 -etoxikarbonil-3-fenilpropilammo/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on (az alacsonyabb olvadáspontú izomer)

1,2 g l-benziloxikarbonilmetil-3-/l-etoxikarbonil-3-feniI-propilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on (a 3. példa A izomerje) 125 ml etanollal készített oldatát 0,5 g 10%-os - szénre felvitt - palládium-katalizátor segítségével hidrogénezzük szobahőmérsékleten és légköri nyomáson. A Itidrogénfeivétel befejezése után a katalizátort szűréssel elkülönítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Ily módon szilárd anyagot kapunk, amelyet 8 ml éterrel triturálunk. így az l-karboximetil-3-/l-etoxikarbonil-3 -fenilpropiIamino/-2,3,4,5 -te t rahidro-1 Η·[ 1 ]· benzazepin-2-on (a 3. példa A izomerje) 125 ml etanollal készített oldatát 0,5 g 10%-os — szénre felvitt

-121

- palládium-katalizátor segítségével hidrogénezzük szobahőmérsékleten és légköri nyomáson. A hidrogénfelvétel befejezése után a katalizátort szűréssel elkülönítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Ily módon szilárd anyagot kapunk, amelyet 8 ml éterrel triturálunk. így az 1-karboximetil-3-/1 -etoxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,S-tetrahidro-lH-[l jbenzazepin-2-on vegyületet kapjuk, amely 126-129^uC-on olvad és az alacsonyabb olvadáspontú racém A izomer.

Amennyiben fordított fázisú oszlopon h.p.l.c. módszert alkalmazunk (oldószer-rendszer: 3 : 1 arányú metanol/víz-elegy, amely 0,015%- ecetsavat tartalmaz), akkor az A izomer lassabban vándorol, mint a magasabban olvadó 1. példa szerinti racém B izomer.

6. példa

-Benziloxikarbonilme til-3-/1 -etoxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on

5,0 g 3-/l-etoxikarbonil-3-fenilpropilamíno/-2,33,-4,5-tetrahidro-lH-[ljbenzazepin-2-on 20 ml száraz dimetílformamiddal készített oldatát nitrogéngáz légkörben keverés közben hozzáadjuk 85 ml száraz dimetilformamiddal készített nátriumhidrid-szuszpenzióhoz (amelyet 0,6 g 60%-os ásványolajos diszperzióból kapunk 3 x 75 ml petroléterrel mosva), amely

4,4 g tetrabutilammóniumbromidot tartalmaz. A reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten és uta'na 3,2 g brómecetsav-benzilészter 10 ml száraz dimetílformamiddal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, 60°C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 18 óra hosszat. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük és az oldószert nagyvákuumban lepároljuk. A maradékhoz 150 ml vizet adunk és a kapott oldatot 2 x 250 ml ecetsavetilészterrel extraháljuk. Az egyesített ecetsavetilészteres kivonatokat 100 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon barna színű olajat kapunk, amelyet 150 g szilikagélen kromatografálunk, az eluálást (3 : 1 arányú/toluol/ecetsavetilészter-eleggyel végezzük. Először az l-benziloxikarboniImetil-3-/l-etoxikarbonil-3-fenílpropilamino/-2,3,4,5-tetrahídro-1 H-[ 1 jbenzazepin-2-on vegyület A izomerjét kapjuk. Ezután következik a B izomer. Az A és B izomerek azonosak a

3. példa vegyületeivel, ahogy azt fordított fázisú oszlopon (oldószer-rendszer: 3 : 1 arányú metanol/ víz-elegy, amely 0,025% ecetsavat tartalmaz) h.p.l.c. módszer segítségével meghatároztuk.

A kiindulási anyagokat a következő módon állítjuk elő:

33,2 g acetamido-malonsav-dietilészter 150 ml etanollal készített oldatát nátrium-etoxid etanolos oldatához adjuk (3,8 g nátriumból és 200 ml etanolból előállítva). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 30 percig és 20 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 40,0 g 2-nitro-feniIetil-bromid 100 ml etanollal készített oldatát (J. Med. Chem. 20. 1020 /1977/). A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet 18 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána szobahőmérsékletre lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 350 ml vízben oldjuk és az oldatot 2x350 ml ecetsavetilészterrel extraháljuk. Az egyesített ecetsavetilészteres kivonatokat 200 ml vízzel mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Ily módon a 2-acetamido-2-/o-nitro-feniletil/-malonsav-diésztert kapjuk alacsony elvadáspontú szilárd anyag alakjában, amelyet minden további tisztítás nélkül a legközelebbi szintézislépésben alkalmazhatunk.

g 2-acetamido-2-/o-nitro-feniletilí-malonsav-díetilészter 900 ml 3 n vizes hidrogénklorid-oldattal készített oldatát 12 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűtjük és 200 ml ecetsavetilészterrel extraháljuk. A vizes oldatot szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etanol/éter-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon a 2-amino-4-/2-nitrofenil/-vajsav-hidrokloridot kapjuk, amely 219—221°C-on (bomlás közben) olvad.

g 2-amino-4-/2-nítrofenil/-vajsav-hidroklorid 1200 ml 10%-os etanolos hidrogénklorid-oldattal készített oldatát 18 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz 250 ml vizet adunk, és a vizes oldatot 2 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az oldatot 2x500 ml diklórmetánnal extraháljuk, az egyesített diklórmetános oldatokat 2x150 ml vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. Ilymódon a

2-amino-4-/2-nitrofenil/-vajsav-etilésztert kapjuk, amelyet minden további tisztítás nélkül felhasználhatunk a legközelebbi szintézislépésben.

g 2-amino-4-/2-nitrofenil/-vajsav-etilészter 600 ml etanollal készített oldatát 2,5 g 10%-os - szénrí felvitt — palládium-katalizátor alkalmazása mellett szobahőmérsékleten és légköri nyomáson a hidrogénfel’, étel befejeződéséig hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel elkülönítjük és az oldatot szárazra pároljuk. Ily módon a 2-amino-4-/2-aininofenil/-vajsav-etilésztert kapjuk, amelyet a legközelebbi lépésben minden további tisztítás nélkül felhasználhatunk a szintézis során.

35,0 g 2-amino-4-/2-aminofenil/-vajsav-etiIészter 100 ml metanollal készített oldatát hozzáadjuk metanolos nátriunimetoxid-oldathoz (amelyet 1,0 g nátriumból és 400 ml metanolból állítunk elő) keverés közben és nitrogéngáz légkörben. A reakcióelegyet 65 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot megosztjuk 100 ml víz és 400 ml diklórmetán között. A vizes oldatot 400 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat 100 ml vízzel mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az eldatot szárazra pároljuk és a maradékot 250 ml éterrel trituráljuk. Ily módon a 3-amjno-2,3,4,5-tetrahidro-lH-(l]-benzazepin-2-on vegyületet kapunk, amely 161—162°C-on olvad.

Más esetben a következő módon járhatunk el:

2,5 g 2-aniino-4-/2-nitrofenil/-vajsav-hidroklorid 200 ml vízzel készített oldatát 10%-os - szénre felvitt - palládium-katalizátor alkalmazása mellett szobahőmérsékleten és légköri nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejezése után a katalizátori szűréssel elkülönítjük és a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml vízben oldjuk és az oldat pH-ját 10%-os nátriumhidroxid-oldattal 7-re állítjuk be. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossik és szárítjuk, így a 2-amino-4-/2-amlnofenil/13

-131

-vajsavat kapjuk. Ezután 1,0 g 2-amino-4-/2-aminofenil/-vajsav, 5,4 g liexametildiszilazán és 0,1 g klórtrimetilszilán 125 ml xilollal készített oldatát 65 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 200 ml etanolban öntjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 100 ml vizet adunk és az oldatot 2x125 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített diklórmetános oldatokat 50 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon a 3-amino-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk, amely a fenti vegyülettel azonos.

A 3-amino-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-[ 1 jbenzazepin-2-on vegyületet a következő módon állítjuk elő:

g 3-azido-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on (1. példa) 3500 ml etanollal készített oldatához nitrogéngáz légkörben, keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadunk 50 ml vizes Raney-nikkel szuszpenziót, amelyet 10 térfogat etanollal mostunk. Az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük és utána további 30 ml Raney-nikkel szuszpenziót adunk hozzá. Az elegyet további 30 percig keverjük, a katalizátort szűréssel elkülönítjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Ily módon olajat kapunk, amely éter hozzáadása után megszilárdul. így a 3-amino-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk, amely 161-162°C-on olvad.

8,0 g 3-amino-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on és 18,0 g benzilpiroszőlősav 450 etanollal készített oldatát 'nitrogéngáz légkörben szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Az oldathoz ezután

4,5 g nátrium-cianobórhidridet adunk és az oldatot 48 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 10 perc leforgása alatt cseppenként 7 ml tömény vizes hidrogénklorid-oldatot adunk és az egészet további 1 óta hosszat keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, 150 ml diklórmetánt adunk hozzá és az elegyet 30 percig keveijük. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 100 ml vízzel elkeverjük, utána szűréssel elkülönítjük 50 ml vízzel mossuk és szárítjuk.

Ily módon a 3-/l-karboxi-3-fenUpropilamino/-2,•3,4,5-tetrahidro-lH-[l-benzazepin-2-on vegyületet kapjuk izomerek elegyeként. Op.: 173-175°C.

6,0 g 3-/l-karboxi-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on, 4,0 g nátriumhidrogénkarbonát és 11,6 g etiljodid 200 ml dimetilacetamjddal készített oldatát 72 óra hosszat keverjük nitrogcngáz légkörben szobahőmérsékleten, utána szűrjük és nagyvákuumban bepároljuk. A maradékot 250 ml vízben felvesszük és a kapott oldatot 2x400 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. így a 3-/1-etoxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk izomerelegy alakjában.

NMR (CDC1₃) 5 9,22 (s,lH), 4,10 (2 átlapolt kvartett, 2H), 1,13 (2 átlapolt triplett, 3H).

7. példa

-Benziloxikarbonilmetil-3-/1 -benziloxikarbonjl3-fenilpropilamino/ -2,3,4,5 -tetrahidro-1 H-[ 1 ]-benzazepin-2-on

4,0 g 3-/l-benziloxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on vegyületet száraz dimetilformamidban oldva nitrogéngáz légkörben keverés közben, szobahőmérsékleten hozzáadunk 100 ml száraz dimetilformamiddal készített nátriumhidrid-szuszpenzióhoz (amelyet 0,42 g 60%-os ásványolajos diszperzióból 3x80 ml petroléterrel mosva kaptunk és még 3,1 g tetrabutilammónium-bromidot keverünk hozzá. Az elegy keverését további 30 percig szobahőmérsékleten folytatjuk és utána hozzáadjuk 2,2 g brómecetsav-benzilészter 10 ml száraz dimetilformamiddal készített oldatát. További 30 perc múlva a szobahőmérsékletről a reakcióelegyet 50°C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 18 óra hosszat. Az elegyet ezt követően szobahőmérsékletre hűtjük és az oldószert nagyvákuumban lepároljuk. A maradékot ezután felvesszük 150 ml vízben és az oldatokat 2x300 ml ecetsavetilészterrel extraháljuk. Az egyesített ecetsavetilészteres oldatokat 100 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon barna színű olajat kapunk, amelyet 250 szilikagélen kromatografálunk. Az eluálást 600 ml (1 : 1 arányú) toluol/ecetsavetilészter-eleggyel végezzük. így olajat kapunk, amely a cím szerinti vegyület A izomerje.

NMR (CDClj) δ 5,12 (s, 4H), 4,50 (q, 2H).

Az eluálást további 2000 ml oldószereleggyel megismételjük, így újabb olajat kapunk, amely a cím szerinti vegyület B izomerje.

NMR (CDClj) δ 5,17 (s, 2H), 5,03 (d, 2H), 460 (q, 2H).

A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:

Ahogy a 6. példában leírtuk 13,0 g 3-1-karboxi-3-fenil-propilamjno/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on, 10,0 g nátriumhidrogénkarbonát és 19,0 g benzilbromld 750 ml dimetilacetamiddal készített oldatát szobahőmérsékleten 7,2 óra hosszat keverjük nitrogéngáz légkörben. A reakcióelegyet szűrjük és nagyvákuumban bepároljuk. A maradékot 150 ml vízben felvesszük és a kapott oldatot 2x400 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat 100 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így nyers benzilésztert kapunk, amelyet ecetsavetilészterből átkristályosítunk. Ily módon a 3-,'1-benziloxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[1 jbenzazepin-2-on vegyületet kapjuk, amely 139— 14Í°C-on olvad.

8. példa l-Karboximetil-3-/l/karboxi-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on (az alacsonyabb forráspontú izomer)

2,7 g l-benziloxikarboniImetil-3-/l-benziloxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]-benzazepin-2-on (a 7. példa A izometje) 800 ml eta14

-141 nollal készített oldatát 0,5 g 10%-os - szénre felvitt - palládium-katalizátor felett hidrogénezzük szobahőmérsékleten és légköri nyomáson. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort szűréssel elkülönítjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Ily módon a di-savat (cím szerinti vegyület) kapjuk, amely az A izomer. Op.: 256259°C.

A vegyület azonos az 5. példa szerinti hidrolízis útján kapott vegyülettel.

9. példa l-Karboximetil-3-/l-karboxi-3-fenilpropilamino/2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on (a magasabb olvadáspontú izomer)

5,0 g l-benziloxikarboniImetil-3-/l-benziloxikarbonil-3-feniIpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]-benzazepin-2-on (a 7. példa B izomerje) 950 ml etanollal készített oldatát szénre felvitt palládium-katalizátor alkalmazása mellett hidrogénezzük szobahőmérsékleten és légköri nyomáson. A hidrogénfelvétel megszűnése után a katalizátort szűréssel elkülönítjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Ily módon a fent megnevezett di-savat (cím szerinti vegyület) kapjuk, amely a B izomer.

Op.: 280-282°C.

Azonos vegyületet kapunk az 1. példa szerinti vegyület (B izomer) vagy a 10. példa szerinti vegyület (B izomer) hidrolízisével.

10. példa

-Etoxikarbonilmetil-3-/1 -etoxikarbonil-3-fenilpropilanüno/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on

3,0 g 3-/l-etoxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,-4,5-tetrahidro-lH-(l]benzazepin-2-on (6. példa) 10 ml száraz dimetilformamíddal készített oldatát 10 perc alatt keverés közben cseppenként hozzáadjuk 100 ml száraz dimetilformamíddal készített nátriumhidrid-szuszpenzióhoz (amelyet 0,36 g 60%-os ásványolajos szuszpenzióból kapunk 3x75 m] petroléterrel mosva) szobahőmérsékleten és légköri nyomáson. Az elegyet 30 percig tovább keverjük, 1,4 g brómecetsav-etilészter 15 ml dimetilformamíddal készített oldatát adjuk hozzá és az elegyet 48 óra hosszat 60°Con tartjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük és az oldószert nagyvákuumban lepároljuk. A maradékhoz 100 ml vizet adunk és 2x200 ml ecetsavetilészterrel extraháljuk. Az egyesített kivonatokat 50 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. így 3,8 g sárga színű olajat kapunk, amelyet 120 g szilikagélen kromatograrálunk, az eluálást 250 ml (1 : 1 arányú) toluol/ecetsavetilészter-elegygyel végezzük. Ily módon a termék A izomeijét kapjuk. További 250 ml oldószereleggyel való eluálás olajat ad, amely főként a termék B izomeijéből áll, de kis mennyiségű A izomert is tartalmaz, amelyet h.p.l.c. analitikai módszerrel (6. példa) határoztunk meg. Újabb 250 ml oldószereleggyel való eluálásnál szintén olajat kapunk, amely lényegében a tiszta B izomerből áll (lassabban vándorol). Ezt az anyagot 2S ml metanolban oldjuk és egyenértéknyi mennyiségű maleinsav hozzáadása útján metanolban a maleátsóvá alakítjuk. Az oldószert lepároljuk és a maradékot mctanol/éter-elegyből átkristályosítjuk, így az l-/etoxikarbonilmetil-3-/l-etoxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5 -tetrahidro-1 H-[ 1 ]benzazepin-2-on B izomeijét kapjuk maleátsóként, amely 114-116°Con olvad.

11. példa l-Karboximetil-3-karboximetilamino-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on

4,8 g (0,01 mól) I-benziloxikarbonilmetiI-3-benziloxikarbonilmetilamjno-2,,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on 55Ö ml etanollal készített oldatát szobahőmérsékleten és légköri nyomáson 5%-os szénre felvitt — -palládium-katalizátor 0,85 g-nyi mennyisége jelenlétében a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. Az elegyhez 300 ml vizet adunk, a katalizátort szűréssel elkülönítjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot éterrel trituráljuk és így a cím szerinti vegyületet (di-savat) kapjuk, amely 232—236°C-on olvad.

A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:

5,0 g (0,028 mól) 3-amino-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on 100 ml dimetilformamíddal készített oldatát keverés közben nitrogéngáz légkörben hozzáadjuk 400 ml dimetilformamiddal készült nátriumhidrid-szuszpenzióhoz (amelyet 1,2 g 60%-os ásványolajos szuszpenzióból kaptunk 3x150 ml petroléterrel mosva), majd 10,9 g (0,031 mól) tetrabutilammónium-bromido^ keverünk hozzá. A reakcióelegyet 15 percig 50°C-on tartjuk és utána 7,2 g (0,031 mól) brómecetsavbenzilészter 25 ml dimetilformamiddal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet további 18 óra hosszat 50°C-on keverjük, utána szobahőmérsékletre hűtjük és a dimetilformamidot nagyvákuumban lepároljuk. A maradékot 500 ml (1 : 1 arányú) toluol/diklórmetáneleggyel elkeverjük a szervetlen sók kicsapása végett. Szűrés után az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 200 ml szilikagélen kromatografáljuk és 0-15% ecetsavetilésztert tartalmazó toluollal eluáljuk. Ily módon az l-benziloxikarbonilmetil-3-benziloxikarbonilmetilamino-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk első frakcióként. A további eluálással a 3-benziloxikarbonilamino-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk.

Op.: 124-127°C.

Ezután a 3-amino-l-benziloxikarbonilmetil-2,3,4-5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on vegyülethez jutunk (1. példa)

12. példa

-Karboximetil-3S-/1 S-etoxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on A 3/S/-amino-l-karboximetil-2,3,4,5-tetrahidro

-1 H-[ 1 ]benzazepin-2-ónból benzilpiroszőlősav-etilészterrel nátriumcianobórhidríd jelenlétében való kezeléssel (ahogy az 1. példában a racém vegyületre leírtuk) és tisztítással a l-karboximetil-3S-/lS-etoxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l] -benzazepin-2-on vegyületet állítjuk elő a következő módon:

2,1 g nátriumhidroxid 5 ml vízzel készített oldatát szobahőmérsékleten hozzáadjuk 14,0 g 3/S/-amino-l-etoxikarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]-benzazepin-2-on 150 ml metanollal készített oldatához és az oldatot 2 óra hosszat keverjük. Az oldószert

-151 lepároljuk, a maradékot gondosan szárítjuk és éterrel feliszapoljuk. Ily módon a 3/S/-amino-l-karboximetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[ 1 ]benzazepin-2-on-nátriumsót kapjuk, amelyet minden további tisztítás nélkül felhasználunk.

12,9 g fenti nátriumsó és 31 g benzilpiroszőlősav-etilészter 100 ml ecetsav és 75 ml metanol elegyével készített oldatát száraz nitrogéngáz légkörben szobahőmérsékleten egy óra hosszat keverjük. Ezután 3,8 g nátriumcianobórhidrid 30 ml metanollal készített oldatát 4 óra alatt hozzáadjuk az oldathoz. Az egyesített oldatokat éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük és cseppenként 10 ml tömény vizes hidrogénklorid-oldatot adunk hozzá.

Az elegyet egy óra hosszat szobahőmérsékleten ke, verjük és bepároljuk. A maradékot megosztjuk 400 ml víz és 100 ml éter között és a pH-t 40%-os nátriumhidroxid-oldattal 9,3-ra állítjuk be. A rétegeket szétválasztjuk és az éteres oldatot elöntjük. A vizes réteg pH-ját tömény vizes hidrogénklorid-oldattal 4,3ra állítjuk be és 3x100 ml ecetsavetilészterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket 150 ml metilénkloridban oldjuk és 5 percig hidrogénklorid-gázt vezetünk keresztül az oldaton. Az oldószert lepároljuk és a kapott habot 100 ml metiletilketonban oldjuk. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük. Ily módon 95 : 5 arányú diasztereoizomer elegyet kapunk, az összetétel h.p.l.c. módszerrel határoztuk meg. A terméket (10 :1 arányú) 3-pentanon/-elegyből átkristályosítjuk. így az l-karboximetil-3/S/-l/S/-e toxikarbonií-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]b&nzazepin-2-on-hidrokioridot kapjuk. Op.: 188-190°C.

(a]p = —141,0° (c = 0,9 etanolban), az (IC) általános képletnek megfelelő vegyület, amelyben C_nH2_n etiléncsoport, R₆ etoxiesoport, R₇ hidroxilcsoport és R_g fenilcsoport.

0,035 g előbb megnevezett hidroklorid és 0,5 ml propilénoxid 4 ml etanollal készített oldatát nitrogéngáz légkörben szobahőmérsékleten éjszakán át keveqük. Az oldatot szárazra pároljuk, a maradékot 2 ml étert adunk és a csapadékot szűréssel elkülönítjük. Ily módon az l-karboximetil-3S-/lS-etoxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l jbenzazepin-2-on vegyületet kapjuk, amely 148—149°C-on olvad. [α]θ = -159° (c= 1,2 etanolban).

Az optikailag aktív kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:

a) 0,4 g 3/S/-terc-butoxikarbonilamino-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l ]benzazepin-2,5-dion (amelyet L-kinureninből állítunk elő az Australian J. Chemistry, Vol, 33, 633-640, 1980 irodalomban ismertetett módon) és 0,23 g brómecetsav-etilészter 30 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát 0°C-on száraz nitrogéngáz légkörben keverjük. Az elegyhez adagokban hozzáadunk 0,254 g kálium-terc-butoxidot és az egészet 1 óra hosszat 0°C-on állni hagyjuk, majd további 0,23 g brómecetsav-ctilésztert adunk hozzá és 0°C.-on további egy óra hosszat keveijük. A reakcióelegyhez 100 ml vizet adunk és 2x50 ml ecetsavetilészterrel extraháljuk. Az egyesített kivonatokat 100 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon sárga színű gumiszerű anyagot kapunk, amelyet éter/petroléter (forrpont 30—60°) eleggyel eldörzsölünk, így a 3/S/-terc-butilkarbonilamino-l-etoxikarbonilmetil-2,3,4-5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2,5-diont kapjuk, amelynek az olvadáspontja 86-88°.

[q]n= -203° (c = 1, dimetilformamidban).

0,14 g 3/S/-terc-butoxikarbonilamino-I-etoxikarbonilmetil-2,3,4,5 -te trahidro-1 Η- [ 1 ]benzazepin-2,5 -dión és 7 mg nátriumbórhidrid 10 ml etanollal készített oldatát 18 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot 25 ml diklórmetónban oldjuk. Az oldatot 2x20ml 2n hidrogénklorid-oldattal és 20 ml telített, vizes nátriumklorid-oldattal extraháljuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot éterrel trituráljuk. Ily módon a 3/S/-terc-butoxikarbonilamino-i-etoxikarbonilme tíl-5-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-[l]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk, amely 167-169,5°on olvad.

[a]n.= -193° (c=O,52 dimetilformamidban).

Ezt a vegyületet a benzazepin-2,5-dion-származékok katalitikus hidrogénezésével is előállítjuk platinakatalizátor jelenlétében, etanolban.

0,076 g 3/S/-terc-butiloxikarbonilamino-l-etoxi-karbonilmetil-5 -hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-l H-[ 1 ]-benzazepin-2-on, 0,064 g diciklohexilkarbodiimid és 7 mg réz-I-klorid elegyét nitrogéngáz légkörben 60°Con melegítjük 32 óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre engedjük lehűlni. A maradékot 50 ml metilénkloridban oldjuk és előbb' 2x15 ml hígított ammóniumhidroxid-oldattal és utána 20 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így a kivánt adduktum és a felesleges diciklohexilkarbodiimid elegyét kapjuk.

Ez utóbbi elegy 0,100 g-nyi mennyiségét 40 ml ecetsavetilészterben oldjuk és az oldatot nyomásálló edénybe tesszük. Ezután 10%-os — szénre felvitt — palládium-katalizátort adunk hozzá 0,010 g mennyiségben és az elegyet 16 óra hosszat 40°-on és 3 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel elkülönítjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot éterrel trituráljuk és az éteres oldatot bepároljuk. Ily módon a 3/S/-terc-butoxikarbonilamino-l-etoxikarbonilet i 1-2,3,4,5-tetrahidro -1 H-[ 1 Jbenzazepin-2-on vegyületet kapjuk.

Op.: 115-116,5°.

[ajr. = -182° (c = 2,6 dimetilformamidban).

b) 12,6 g borkősavat és 22 gracém 3-amino-l-etoxikarbonilmetil-2,3,4-tetrahidro-1 H-[l ]benzazepin-2 -on vegyületet feloldunk' 200 ml forró etanolban. Az oldatot lehűtjük és éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten. A kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük és 200-200 ml etanolból kétszer átkristályosítjuk. Ily módon a 3/S/-amino-l-etoxikarbonilmetil-2,3-4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on-tartarátsót kapjuk. A sót 100 ml vízben oldjuk, az oldat pH-ját hígított ammóniumhidroxid-oldattal 9-re állítjuk be és 2x50 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat 75 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Így a 3/S/-amino-1 -etoxikarbonilmetil-2,3,4,5 -tetrahidro-1 H-[ 1 jbenzazepin-2-on vegyületet kapjuk, amely 104—106°-on olvad.

[ü]q = —285,5° (c = 0,99 etanolban).

c) 0,225 g (a) pont szerinti) 3/S/-terc-butiloxikarbonilamino-l-etoxikarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-{l]benzazepin-2-on 2 ml ecetsavetilészterrel ké16

-161 szítéit oldatán előbb 45 percig hidrogénklorid-gázt és utána 30 percig nitrogéngázt vezetünk keresztül. Az ecetsavetilészteres oldatot 30 ml vízzel és 30 ml 1 n hidrogénklorid-oldattal mossuk. Az ecetsavetilészteres réteget leöntjük és a vizes fázisokat egyesítjük. A vizes oldat pH-ját hígított ammóniumhidroxid-oldattal 9-re állítjuk be és'3x50 ml ecetsavetilészterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ily módon a 3ÍS(-amino-1 -e toxikarbonilmetil-2,3,4,5-te trahidro-1 Η [ 1 jbenzazepin-l-on vegyületet kapjuk.

Op.: 101-102°.

[α]β = —298° (c = 0,46 etanolban).

Etán-ditiol/bórtrifluorid-éteráteleggyel vagy trifluorecetsav/anizol-eleggyel való kezelés útján a védőcsoportot lehasítjuk, így a 3/S/-amino-l-etoxikarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk.

A 3/S/-antÍno-l -etoxikarbonilmetil-2,3,4,5-te trahidro-lH-[l]benzazepin-2-on vegyületet a következő módon is előállíthatjuk:

d) 1,0 g (előbb leírt) 3/S/-terc-butiloxikarbonilamino-l-etoxikarbo nilme til-5 -hi droxi-2,3,4,5 -t e trahidro]benzazepín-2-on 20 ml ecetsavanhidriddei készített oldatát 3 óra hosszat 80°C-on 20 ml ecetsav· anlúdriddel készített oldatát 3 óra hosszat 80°C-on tartjuk. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 100 ml étert adunk, a kapott oldatot 500 ml vízzel mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, így az 5-acetoxi-3/S/-terc-butiloxikarbonilamino-l-etoxikarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-]H-[l]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk halvány olaj alakjában, amelyet minden további tisztítás nélkül alkalmazunk.

0,7 g 5-etoxi-3/S/-terc-butiloxikarbonilamino-l-e toxikarbo nilme t í 1-2,3,4,5-tét rahidro-1 H-[ 1 jbenzazepin-2-on 50 ml etanollal készített oldatát 10%-os — szénre felvitt — palládiumkatalizátor 0,5 g-nyi mennyisége felett 24 óra hosszat 70°C-on és 2,9 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel elkülönítjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Ily módon a 3/S/-terc-butoxikarbonilamino-l-etoxikarbonilmetil-2,3,4,5-tetralúdro-lH-[l]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül a fent leírt módon a 3/S/-amino-1-etoxikarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[ljbenzazepin-2-on vegyületté alakítunk.

Op.: 99-101°.

- -297 (c = 1 etanolban).

e) 12,5 g 3/S/-terc-butiloxikarbonilamino-2,3,4-5-tetrahidro-lH-{l]benzazepin-2,5-dion, amelyet L-kinureninből állítunk elő az Austrian J. Chemistry Vol. 33, 633—640 (1980) irodalmi helyen ismertetett módon, és 10,1 g brómecetsav-tercbutilészter 700 ml acetonnal készített oldatát szobahőmérsékleten és száraz nitrogéngáz légkörben keverjük. Ezután 12,5 g káliumkarbonátot adunk egy adagban az oldathoz és a kapott szuszpenziót 16 óra hosszat szobahőmérsékleten és száraz nitrogéngáz légkörben keverjük. Ezután 12,5 g káliumkarbonátot adunk egy adagban az oldathoz és a kapott szuszpenziót 16 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A káliumsót szűréssel elkülönítjük és a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot 250 ml ecetsavetilészter és 250 ml víz között megosztjuk. A rétegeket szétválasztjuk és a szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk. A maradékot 350 ml petroléterrel (30-60° forráspont) trituráljuk. Dy módon a 3/S/-terc-butiloxikarbonilamino-l-terc-butiloxikarbonilmetil-2,3,4,5 -tetrahidro-1 H-[ 1 jbenzazepin-2,5-dión vegyületet kapjuk.

[a]_n — 172° (c = 0,96 dimetilformamidban).

Op/75-77°.

g 3/S/-terc-butíloxikarboniIamino-l-terc-butiloxikarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2,5-dion500 ml etanollal készített oldatát 2 óra hoszat légköri nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük platinaoxid alkalmazása mellett. A katalizátort ezután szűréssel elkülönítjük és a szürletet bepároljuk. Ily módon a 3/S/-terc-butiloxikarbonilamino-í-terc-butiloxikarbonilmetil-5-hidroxi-2,3,4-5-tetrahidro-lH-[l]benzazepm-2x)n vegyületet kapjuk.

[α]θ = 173° (c= 1,8 dimetilformamidban).

3,0 g 3/S/-terc-butiloxikarbonilamíno-l-terc-butiloxikarbonilme t il-5 -hidroxi-2,3,4,5 te trahidro-1 H-[ 1 ]-benzazepin-2-on, 5,0 g diciklohexilkarbodiimid és 500 mg réz-I-klorid szuszpenzióját mechanikusan keverjük és száraz nitrogéngáz légkörben 16 óra hosszat 80°C-on melegítjük. Az elegyet lehűtjük, 100 ml metilénkloriddal hígítjuk és szűrjük. A szilárd anyagot eldobjuk. A szürletet 4x75 ml 7%-os ammóniumhidroxid-oldattal, utána 1x100 ml vízzel és 100 ml telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ily módon a kívánt adduktum és a felesleges diciklohexilkarboüiimid elegyét kapjuk.

5,5 g ilyen elegyet 2öu ml ecetsavetilészterben oldunk, az oldatot nyomásgátló edénybe töltjük, 3,0 g 10%-os szénre felvitt — palládium-katalizátor alkalmazása mellett 16 óra hosszat 40°C-on és 3 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel elkülönítjük és a szürletet bepároljuk, majd a maradékot 75 ml éterrel trituráljuk. Ily módon fehér színű szilárd anyagot kapunk, amely a 3/S/-terc-butiloxikarbonilme til-2,3,4,5 -te trahidro-1 Η -[ 1 jbenzazepln-2-on.

Op.: 145-147°.

[a]p = -194° (c = 0,46 dimetilformamidban).

3,0 g fenti 3/S/-terc-butiloxikarbonilmetil-5-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on 50 ml ecetsavanhidriddei készített elegyét 2 óra hosszat 80°-on melegítjük száraz nitrogéngáz légkörben. Az ecetsavanhidridet lepároljuk, a maradékot 75 ml ecetsavetilészterben oldjuk és 50 ml telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, 50 ml vízzel és 50 ml telített, vizes nátriumklorid-oldattal, 50 vízzel és 50 ml telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, lepároljuk és a maradékot 50 ml éterrel trituráljuk. Ily módon a 3/S/-terc-butiloxikarbonilamino-l-terc-butiloxikarbonilmetil-5 -ace toxi-2,3,4,5-tetrahidro-l H-[ 1 ]-benzazepin-2-on vegyületet kapjuk.

Op.: 164-166,5°.

[a]p — 169° (c = 0,36 dimetilformamidban).

2,2 g 3/S/-terc-butiloxikarbonilamino-l-terc-butiloxikarbonilmetil-5-a cetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-l H-[l ]-benzazepin-2-on 300 ml etanollal készített oldatát 10%-os - szénre felvitt - palládium-katalizátorral együtt nyomásálló edénybe töltjük. Az elegyet 3 napig 7)°-οη 3 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük, ezután a katalizátort szűréssel elkülönítjük és á szür17

-171

Jetet bepároljuk. Ily módon a 3/S/-terc-butiloxikarbobilamino-l-terc-butiloxikarboniImetil-2,3,4,5-tetrahidro-lfl-[l ]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk.

Op. 164-165°.

[a]p = -200,6° (c = 0,64 dimetilformaniidban).

0,85 g 3/S/-terc-butiloxikarbonilamino-l-terc-butiloxikarbonilmetil-2,3,4,5 -tetr aliidro-1 H-[ 1 Jbenzazepin-2-on 40 ml ecetsavetilészterrel készített oldatán 2 óra hosszat hidrogénklorid-gázt és 30 percig nitrogéngázt vezetünk át. Ezután az ecetsavetilésztert lepátoljuk és a maradékként kapott fehér anyagot 40 ml metanolban oldjuk. Az oldathoz 5 ml propilénoxidot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. A csapadékként kapott fehér anyagot szűréssel elkülönítjük és így a 3/S/-amino-l-karboxi melil-2,3,4,5 -tetrahidro-1 H-[ 1 jbenzazepin -2-on vegyületet kapjuk.

Op.: 275-276°.

[a]r> = —287° (c = 0,71 1 n hidrogénklorid-oldatban).

Ez a termék — ahogy az előzőekben leírtuk — benzilpiroszőlősav-etilészterrel kondenzál nátrium-cianobórhjdrid jelenlétében.

13. példa

-Karboximetil-3-/l-karboxi-3-fenilpropilamino/-5-5-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l Jbenzazepin-2-on

1,0 g l-benziloxikarbonilmetil-3-/l-karboxi-3-fenilpropilamino -2,5 -dihidro-1 H-[ 1 ]benzazepin-2,5 -dión 50 ml ecetsawal készített oldatához 0,10 g platinaoxidot adunk. Az elegyet nyomásálló edényben 5 óra hosszat hidrogénezzük 2,9 atmoszféra nyomáson, A katalizátort szűréssel elkülönítjük, a szürletet bepároljuk és a kapott olajat vízmentes etanollal trituráljuk. A kapott szilárd anyagot elkülönítjük, szárítjuk és 10 ml vízben szuszpendáljuk. A szuszpenziót 1,5 óra hosszat keverjük, a szilárd anyagot elkülönítjük és szárítjuk. Ily módon nem tiszta l-karboximetil-3-/l-karboxi-3-fenil-propilamino/-5-hidroxi-2,3,4,5-tetrahiro-lH-[l]benzazepin-2-on vegyületet kapunk, amely bomlás közben 179 -on olvad.

A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:

9,16 g (0,04 mól) brómecetsav-benzilésztert cseppenként hozzáadunk keverés közben és szobahőmérsékleten 8,13 g (0,04 mól) 3-metoxi-2,5-dihidro-lH-[1 ]benzazepin-2,5-dion (amelyet a Canadian J, Chem., 52, 610, 1974 irodalmi helyen ismertetett módon állítunk elő), 2,24 g (9,04 mól) porított káliumhidroxid és 1,29 g (0,004 mól) acetonitril elegyéhez. A hozzáadás befejezése után a szuszpenziót 64 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson betöményítjük. Ily módon részben kristályos olajat kapunk, amelyet éterrel triturálunk, így szilárd anyagot kapunk. Az anyagot 100 ml ecetsavetilészterben szuszpendáljuk és a szuszpenziót 1,5 óra hosszat keverjük. Az oldhatatlan anyagok szűréssel elkülönítjük és a szürletet betöményítjük. Ily módon a nyers 1-benziloxikarbonilmetrl-3-metoxi-2,5-dihidro-lH-[l Jbenzazepin-2,5-dion vegyületet kapjuk, amelyet a következő lépésben közvetlenül felhasználunk.

0,64 g (0,0057 mól) kálium-terc-butoxid 5,7 ml terc-butanollal készített 1,0 mólos oldatához keverés közben, nitrogéngáz légkörben szobahőmérsékleten egy adagban hozzáadunk 1,02 g (0,0057 mól)(+)-homofenilamint. A kapott szuszpenziót 4,3 ml tercbutanollal addig melegítjük együtt, ameddig a szuszpendált szilárd anyag nagy része fel nem oldódik. Lehűlés után szuszpenziót kapunk, amelyet adagonként pipettával 2,00 g l-benziloxikarbonilmetil-3-metoxi-2,5-dihidro-lH-[l]benzazepin-2,5-dion 40 ml terc-butanollal készített és visszafolyatás közben melegített oldatához adunk nitrogéngáz légkörben, keverés közben 10 perc leforgása alatt. A hozzáadás folyamán sárga színű csapadék képződik. A hozzáadás befejezése után a kapott szuszpenziót 3 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük és utána szűrjük. A kapott gumiszerű szilárd anyagot petroléterrel mossuk és 20 ml vízben oldjuk. Az oldatot szűrjük és a pH-t 3 n hidrogénklorid-oldattal 5-re állítjuk be. A kapott nyers 1-benziloxikarbonilmetil-3-/l-karboxi-3-fenil-propilamino/-2,5 -dihodri-1 H-[ 1 jbenzaze pin-2,5-diont elkülönítjiik és közvetlenül a cím szerinti vegyület előállítására használjuk fel.

14. példa

A leírt módszerekhez hasonló módon állítjuk elő az (IA) általános képletnek megfelelő olyan vegyü-

leteket is, amelyekben X = H?, R? = H, Rr = OC
és Ry	= OH:
Szám	R1	R3 R4
1.	c6h5ch2	Η H
2.	CJUCH.CH-,	7-OCH3 8-OCH3
3.	CHUCILCIK	7-Cl H
5. 7.	c^h5ch2ch2	8-OCH3 H Η H

A 2—5. számú vegyületeknél alkalmazott helyettesített 2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on kiindulási anyagokat a következő módon állítjuk elő:

A 7-kIór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on vegyületet, amelynek az olvadáspontja: 164-165°, az

359.285 számú brit szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő.

A 8-metil-2,3,4,5 -te trahidro-1 H-[ 1 Jbenzaze pin -2-on vegyületet Huisgen módszere szerint álb'tjuk elő (Liebigs Ann. Chem. 574, 171, 1951), Op.: 153— 154°.

A 7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[lJbenzazepin-2-on vegyületet a következő módon állítjuk elő: 24 g 6,7-dimetoxi-a-tetralon (Snider, T et al., Org. Prep. Proced. Int., 5. 291 /1973/) 300 ml etanol és 60 ml víz elegyével készített oldatát az oxim előállítására óra hosszat forraljuk 16 g hidroxilaminhidrokloriddal és 25 g nátriumhidroxíddal visszafolyatás közben. A reakcióelegyet 500 ml jég/víz-elegybe öntjük és 3x 300 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat 200 ml vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 25 g oximot kapunk, amely 154-156°-on ölvad.

Az oximot 170 ml diklórmetánban ismét feloldjuk és 170 ml polifoszfát-észtert (Fieser és Fieser: Reagents fór Organic Synthesis, Wuley N. Y. 1967, 892. oldal) adunk hozzá. A reakcióelegyet 18 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, a diklórmetános réteget elkülönítjük, aktívszénnel kezeljük és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Ily módon a 7,8-dimeíoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-ri]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk. Op. 153—156°.

A 8-metoxi2,3,4,5-tetrahidro-lH-(l]benzazepln18

-181

-2-on vegyületet, amelynek az olvadáspontja 132134°, hasonló módon állítjuk elő 7-metoxi-a-tetralonból.

A 3-amino-7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-{ 1 jbenzazepin-2-on vegyületet a következő módon állítjuk elő:

4,0 g 3-amino-2,3,4,5-tetrahidro-lH-{l]benzazepin-2-on, 6,1 g 2-terc-butiloxikarboniloxiimino-2-fenilacetonjtril és 5 ml trietilamin 20 ml vízzel és 25 ml dioxánnal készített oldatát 18 óra hosszat szobahőmérsékleten keveijük. A kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük és vízzel mossuk, majd ecetsavetilészterből átkristályosítuk. Ily módon a 3-terc-butiloxikarbonilamino-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-[ 1 ]-benzazepin-2-on vegyületet kapjuk.

Op. 199-201°.

1,5 g 2-terc-butiloxikarbonilamino-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on 20 ml ecetsavval készített oldatán 10 percig keverjük, a képződött csapadékot elkülönítjük, 30 ml vízben szuszpendáljuk és ammóniumhidroxid-oldattal meglúgositjuk. Szűrés után a 3-amino-7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[llbenzazepin-2-on vegyületet kapjuk, amely 170-17f°-on olvad.

15, példa

10000 darab, egyenként 5 mg hatóanyagtartalmú tabletta előállítása (hatóanyag az 1. példa szerinti vegyület):

Alkotóanyagok:

-karboximetil-3-/1 -etoxikarbonil-3-fenilpropil-amino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-{1 ]benzazepin-2-on 100 g tejcukor 1157g kukoricakeményítő 75 g polietilénglikol 6000 75 g talkumpor 75 g magnéziumsztearát 18 g víz szükséges mennyiség

Eljárás:

Valamennyi porszerű alkotóanyagot egy 0,6 mm lyukbőségű szitán átengedjük. Ezután a hatóanyagot a tejcukorral, a talkummal, a magnéziumsztearáttal és a keményítő felével megfelelő keverőben összekeverjük. A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót hozzáadjuk a 150 ml vízzel készített forró oldatához. A kapott pasztát a porokhoz adjuk és adott esetben további vízmennyiség hozzáadása mellett granuláljuk. A granulátumot éjszakán át 35°-on szárítjuk, így 1,2 mm lyukbőségű szitán átengedjük és 6,4 mm átmérőjű tablettákat sajtolunk belőle, amelyek osztórovátkákkal vannak ellátva.

16. példa mg 1. példa szerinti hatóanyagot 5 ml oldatban tartalmazó injekciós készítmény előállítása: Alkotóanyagok:

-karboximetil-3-/l -etoxikarbonÍl-3-fenüpropilamino/-2,3,4,5 -te trahldro-1 H-[ 1J-benzazepin-2-on-hidroklorid 25,0 g propilparaben 1,0 g szükséges vízmennyiség 5000,0 ml-re

E'járás:

A hatóanyagot és a tartósító szert 3500 ml befecskendezésre alkalmas vízben oldjuk és 5000 ml-re hígítjuk. Az oldatot steril szűrőn átszűrjük és steril körülmények között ampullákba töltjük, amelyek mindegyike 5 ml oldatot tartalmaz.

17. példa

10000 darab egyenként 20 mg 9. példa szerinti hatóanyagot tartalmazó kapszula előállítása: Alkotóanyagok:

-karboximetil-3-/l -karboxj-3-fenilpropilamlno/-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-[ 1 jbenzazepin-2-on 200 g tejcukor 1700 g talkumpor 100 g

Előállítás: ¹

Valamennyi porszerű alkotóanyagot egy 0,6 mm lyukbőségű szitán átengedjük. Ezután a hatóanyagot először a talkummal és utána a tejcukorral alkalmas keverőben homogenizáljuk. Végül 3-as számú kapszulákba 200-200 mg elegyet töltünk töltőgépen.

Hasonló módon állítunk elő tablettákat, injekciós készítményeket vagy kapszulákat más (I) általános képletű hatóanyagok felhasználásával, így például a következő példákban ismertetésre keriilŐ vegyületek alkalmazásával is:

18. példa

-Karboximetil-3S-/1 R-etoxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-l H-[ 1 ]benzazepin-2-on A 12. példa szerinti l-karboximetil-3S-/lS-etoxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[ljbenzazepin-2-on-hidroklorid kristályosítása utáni metiletil-ketonos szürletet bepároljuk és a maradékot 50 ml ecetsavetilészterrel trituráljuk. A kapott szilárd anyagot megosztjuk 100 ml ecetsavetüészter és 100 ml víz között, a pH-értéket pedig tömény vizes bidrogénklorid-oldattal 4,3-ra állítjuk be. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes fázist 2x100 ml ecetsavetilészterrel extraháljuk. Az egyesített ecetsavetilészteres-oldatokat nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot folyadékkromatográfiás úton (h.pj.c) C₁₈ fordított fázisú preparatív oszlopon az egyes alkotóira választjuk szét. Oldószerként (3 : 7 arányú) viz/metanol-elegyet alkalmazunk, amely 0,05% ecetsavat tartalmaz, így további mennyiségű 12. példa szerinti S,S-izomert, és ezenkívül S,R-izomert is kapunk. Az S,R-izomereknek megfelelő anyagot 75 ml dlklórmetánban oldjuk és hidrogénklorid-gázt vezetünk az oldatba. Az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot metiletil-ketonból átkristályositjuk. Ily módon az l-karboximetil-3S-/lR-etoxikarbonil-3-fenilpropilamino-2,3,4,5-tetrahidro-l H-[l jbenzazepin-2-on-hidrokloridot kapjuk.

Op. 181-183°.

[a]p = -188° (c = 0,8 etanol).

19. példa

-Karboximetil-3S-/1 S-karboxi-3-fenilpropilamino/2,3,4,5-te t rahidro-1 H{ 1 ]benzazepin-2-on g l-karboximetil-3S-/lS-etoxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-te trahidro-1 H-[ 1 ]benzazepin-2-on-hidroklorld 10 ml metanollal készített oldatához hozzáadjuk 0,27 g nátriumhidroxid 2 ml vízzel készített oldatát. A reakcióelegyet 18 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük és utána csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 25 ml vízben oldjuk és a pH-értéket 4 n vizes hidrogénklorid-oldattal 3-ra ál19

-191 lítjuk be. A kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon az 1-karboximetÍl-3S-/lS-karboxi-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-f]]ben«azepin-2-on vegyületet kapjuk, amely 270—272°-on olvad.

(ajp = -200,5° (c = 1 3%-os vizes ammóniumhidroxidban).

20. példa

-Etoxikarbonilmetil-3-/l -benziloxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro- 1Η-[ 1 ]-benzazepin-2-on

5,0 g 3-/l-benziloxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,-3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on dimetilformamiddal készített oldatát nitrogéngáz légkörben keverés közben hozzáadjuk szobahőmérsékleten 100 ml száTaz dimetilformamiddal készített nátriumhidrid-szuszpenzióhoz (amelyet 0,5 g 60%-os ásványolajos diszperzióból kaptunk és 3x80 ml petroléterrel mosva). Az elegyet további 30 percig szobahőmérsékleten keverjük és utána hozzáadjuk 2,0 g brómecetsav-etilészter 10 ml száraz dimetilformamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet további 30 percig tartjuk szobahőmérsékleten, ezután 50°-ra melegítjük és 18 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és az oldószert nagyvákuumban lepároljuk. A maradékot 150 ml vízben oldjuk és az oldatot ecetsavetilészterrel (2x300 ml) extraháljuk. Az egyesített kivonatokat 100 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lépároljuk. Ily módon barna színű olajat kapunk, amelyet 250 g szilikagélen kromato gráf álunk, az eluálást 600 ml (9 :1 arányú) toluol/ecetsavetilészter-eleggyel végezzük. Ily módon olajat kapunk, amely a cím szerinti vegyület A izomerje. További eluálás 1000 ml oldószereleggyel ismét olajat ad, amely a cím szerinti vegyület B izomerje.

21. példa

-Etoxikarbonilmetil-3-/1 -karboxi-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on

1,1 g l-etoxikarbonilmetil-3-/í-benziloxikarbonil-3-fenilpropilamino/- 2,3,4,5-tetrahidro-1 H-{ 1 jbenzazepin-2-on vegyülelet (20. példa szerinti vegyület B izomerje) 150 ml etanolban 0,5 g - szénre felvitt — palládium-katalizátor felett szobahőmérsékleten és légköri nyomáson hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel megszűnése után a katalizátort szűréssel elkülönítjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Ily módon félszilárd anyagot kapunk, amelyet 30 ml éterrel triturálunk, így a címoszerinti vegyület B izomeijét kapjuk. Op.: 175—177 .

22. példa

1-Karboximetil-3-/1-etoxikarbonil-3-feniipropil-amino/-8 -metoxi- Ifi ,4,5-tetrahidro -1 H-[ 1 ]-bcnzazepin-2-on (a B izomer)

4,0 g 3-amino-l-karboximetil-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lli-[l ]benzazepin-2-on és 9,4 g benzilpiroszőlősav-etilészter 35 ml ecetsav és 35 ml metanol elegyével készített oldatát egy óra hosszat keverjük. Ezután 1,1 g nátriumcianobórhidrid 50 ml metanollal készített oldatát 5 óra alatt lassú ütemben hozzáadjuk az oldathoz. Az oldatot további 16 óra hosszat keverjük, utána 4 ml tömény vizes hidrogénklorid-oldatot adunk hozzá és egy óra hosszat keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot megosztjuk 75 ml víz és 35 ml éter között. A pH-t 9,4-re állítjuk, az éteres réteget elkülönítjük és elöntjük. A vizes réteg pH-ját 4,3-ra állítjuk be és 3x50 ml ecetsavetilészterrel extraháljuk. Az egyesített ecetsavetilészteres oldatokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A nyers terméket 100 ml metilénkloridban oldjuk és 5 percig hídrogénklorid-gázt vezetünk át az oldaton. Az oldatot bepároljuk és a maradékot 75 ml éterrel elkeverjük, majd a terméket szűréssel elkülönítjük. Ily módon körülbelül 70 : 30 arányú diasztereomer-elegyet kapunk, ahogy ezt a h.p.l.c. vizsgálat igazolja.

A terméket 3-pentanonból átkristályosítjuk, így az l-karboximetil-8-metoxi-3-/l-etoxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-7G-[l]benzazepin-2-on-hidrokloridot (a B izomert) kapjuk, amely 240245°C-on (bomlás közben) olvad.

A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:

7,0 g (14. példában leírt) 8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on és 30,0 g foszforpentaklorid 200 ml xiloílal készített oldatát nitrogéngáz légkörben keverés közben 90°-on (olajfürdó'-hőmérséklet) 30 percig melegítjük. A melegítést szünetek közbeiktatásával 30°-on és 50°-on megismételjük. Ekkor kiadós hidrogénklorid-gáz fejlődés tapasztalható. A hőmérsékletet 30 percig 90°-on tartjuk. A reakcióelegyet forrón szűrjük a csekély mennyiségű szuszpendált szilárd anyag eltávolítása érdekében, majd a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot keverés közben 20 ml telített vizes nátriumkarbonátoldathoz adjuk. A terméket megszilárdulás után szűréssel elkülönítjük, utána 30 ml etanolban feliszapoljuk, 10 ml etanollal és 10 ml éterrel mossuk, majd szárítjuk. Ily módon a 3,3-diklór-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-fl]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk, amely 148—150°-on olvad.

g 3,3-diklór-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-(l]-benzazépin-2-on és 13,2 g vízmentes nátriumacetát 250 ml jégecettel készített oldatát légköri nyomáson 1 g 10%-os — szénre felvitt — palládium-katalizátor alkalmazása mellett a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel elkülönítjük és az ecetsavat csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz 100 ml vizet adunk és a szuszpenziót 1 óra hosszat keverjük. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 50 ml vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon a 3-klór-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[ílbenzazepin-2-on vegyületet kapjuk, amely 162-163¹°-οη olvad.

12,5 g 3-klór-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-(l]-benzazepin-2-on és 4,3 g nátriumazid 150 ml dimetilsxulfoxiddal készített oldatát 3 óra hosszat nitrogéng.íz légkörben tartjuk 80°-on. A reakcióelegyet 300 ml jég/víz-elegybe öntjük és a szuszpenziót 30 percig keveijük. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 50 ml vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon a 3-azid<i-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[llbenzazepin-2-on vegyületet kapjuk. Op.: 136-138°.

g 2-azido-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on vegyületet nitrogéngáz légkörben keverés közben egy adagban hozzáadjuk 1,3 g káliumhidroxid és 0,7 g tetrabutilammóniumbromid tetra20

-201 hidrofuránnal készített és O°-ra hűtött szuszpenziójához. Az elegyet 5 percig tovább keverjük és utána hozzáadjuk 3,6 g brómecetsav-etilészter 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 5 perc leforgása alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni és közben 2 óra hosszat keverjük. Az elegyet szüljük és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot megosztjuk 50 ml víz és 100 ml éter között. A szerves fázist 10 ml 2 n vizes lüdrogénkíorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Ily módon a 3-azido-l-etoxikarbonilmetil-8-inetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-(lJbenzazepin-2-on vegyületet kapjuk. Op. 90—

13,8 g 3-azido-l~etoxikarboniletil-8-metoxi-2,3,4,5-tetralúdro-lH-[l]benzazepin-2-on 75 ml metanollal készített szuszpenzióját 1,9 g nátriumhidroxid 75 ml vízzel készített oldatával kezeljük. A reakcióelegyet 2 óra hosszat 40—45 -on keverjük, 100 ml vizet adunk hozzá, 10 ml tömény vizes hidrogénklorid-oldattal megsavanyítjuk és 3x75 m! metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos oldatokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon a 3-azido-l-karboximetil-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lIí-[l J-benzazepin-2-on vegyületet kapjuk, amely 145 — 147°-on olvad.

g 3-azido-l-karboximetil-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l jbenzazepin-2-on-¹ 250 ml etanol és 50 ml víz elegyével készített oldatát 3 óra hosszat 3 atmoszféra nyomáson 10%-os Pd/C-katalrzátor alkalmazása közben szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Az elegyet 50 ml 2 n hidrogénklorid-oldattal kezeljük és a katalizátort szűréssel elkülönítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot 50 ml víz és 50 ml etanol elegyében oldjuk. Az oldathoz 25 ml propüénoxidot adunk és az elegyet 1 óra hosszat keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk Ily módon a 3-amino-l-karboximetil-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[lJ -benzazepin-2-on vegyületet kapjuk, amely 300°-on olvad.

23. példa

1-/1 -Karboxietil/-3-/1 -etoxikarbonil-3-fenilpropilamlno/-2,3,4,5-tetrahidro-l H-[ l j=benzazepin-2-on-hidroklorrd g 3-amino-l-/l-karboxietil/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-{lJbenzazepin-2-on-hidroklorid és 6,5 g benzilpiroszőlősav-etjl-észter 30 ml ecetsav és 30 ml metanol elegyével készített oldatát egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 0,8 g nátriumcianobórhídridet adunk az oldathoz 10 ml metanolban oldva 4 óra alatt. A reakcióelegyet 24 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk 2 ml tömény vizes hidrogénklorjdoldatot és az egészet egy óra hosszat keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot megosztjuk 50 ml víz és 30 ml éter között. A pH-értéket 9,4re állítjuk be, az éteres réteget elkülönítjük és elöntjük. A vizes oldat pH-ját 4,3-ra állítjuk be és 3x50 ml ecetsavetilészterrel extraháliuk. Az egyesített kivonatokat magnézíumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Az így kapott nyers termék 10 ml metilénkloriddal készített oldatába 2 percig hidrogénklorid-gázt vezetünk be és utána az oldatot bepároljuk. Ily módon az 1-/1-karboxietil/-3-/1-etoxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[ 1 ]benzazepin-2-on-hidrokloridot kapjuk diasztereomerek elegyeként.

Op.: 87-94°.

A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:

g (1. példa szerint előállított) 3-azido-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on vegyületet egy adagban hozzáadjuk 1,8 g kálíumhidroxid és 1,8 g tetrabutilammóniumbromid 50 ml tetrahidrofuránnal készített kevert szuszpenziójához nitrogéngáz légkörben 0°-on. A keverést 5 percig folytatjuk és az elegyhez hozzáadunk 5,2 g /R/-2-brómpropionsav-terc-butilésztert (J. P. Greenstein et al., J. Am. Che., Soc, 76, 6054 /1954, H. Niedrich és G. Koller, J. Prakt. Chem. 316, 729 /1974/) 15 ml tetrahidrofuránban oldva 5 perc alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni keverés közben 2 óra alatt. A reakcióelegyet szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot megosztjuk 50 ml víz és 100 ml éter között.

A szerves fázist 10 ml 2 n hidrogénklorid-oldattal mossuk, magnézíumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Ily módon a 3-azido-l-/l-terc-butiloxikarboniletü/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk olaj alakjában, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk.

g 3-azido-1 -/1 -tere-'u utiioxikarboniletil/-2,3,4,5 -tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on 70 ml etanollal készített oldatát 3 atmoszféra nyomáson 3 óra hosszat hidrogénezzük 10%-os Pd/C katalizátor 0,5 g mennyisége felett. Ezután a katalizátort szűréssel elkülönítjük, és az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. Ily módon a 3-amino-l-/l-terc-butiloxikarboniletil/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepín-2-on vegyületet kapjuk olaj alakjában. A nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat (h.p.l.c.) azt mutatja, hogy a termék körülbelül 1 : 1 arányú diasztereomer-elegy. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül alkalmazzuk.

4,7 g fenti 3-amino-l-/l-terc-butiloxikarboniletil/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on 25 ml tritluorecetsawal készített oldatát egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A trifluorecetsavat csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot 100 ml éterben felvesszük. Az oldatba hidrogénklorid-gázt vezetünk be a csapadékképzödés befejeződéséig. ily módon a 3-amino-l-/l-karboxíetil/- 2,3,4,5-tetrahidro-1 H-[ 1 ]benzazepin-2-on-hidrokloridot kapjuk.

Cp.: 165-176°.

H.p.l.c.-s vizsgálat azt mutatja, hogy a termék körülbelül 1:1 arányú diasztereomer-elegy.

24. példa

-Etoxikarbonilmetil-3S-/1 S-e toxikarbonil-3•fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]-benzazepin-2-οη

1,5 3S-amino-l -etoxikarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on, 1,6 g 2-bróm-4-fenilvajsavetilészter és 0,8 ml trietilamin 37 ml dimetilformamiddal készített oldatát nitrogéngáz légkörben 18 óra hosszat 70°-on keverjük, A dimetilformamidot

-211 ezután csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 70 ml ecetsavetilészterben felvesszük, 5x25 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A termékelegyet ezután szilikagélen kromatográfiásan elválasztjuk, oldószerként (40 : 60 arányú.) ecetsavetilészter/hexán-elegyet használunk. Ily módon körülbelül egyenlő mennyiségű 1-etoxikarbonilmetil-3S-/lS-etoxikarbonil-3-fenÍlpropilamino/-2,3,4,5-te trahidro-1 H-[ 1 ]benzazepin~2-o.n vegyületet

NMR (CDCI3) δ 4,52 (q, 2H), a 10. példa szerinti vegyület S,S-enantiomerjét és diasztereomerjét, az 1-etoxikarbonilmetil-3S-/1 R-etoxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on vegyületet

NMR (CDClj) δ 4,50 (q,2H) kapunk.

TLC (vékonyrétegkromatográfia): (szilikagél, ecetsavetilészter) hexán 40 : 60): Az /S,S/-izomer Rpértéke 0,24 és az /S,R/-izomer Rpértéke 0,33.

25. példa

-Karboximetil-3S-/1 S-etoxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-lH-[l]benzazepin-2-on

0,26 ml 2 n káliumhidroxid-oldatot cseppenként hozzáadunk 0,25 g l-etoxikarbonilmetil-3S-/lS-etoxikarbonil-3-fenilpropiIamino/-2,3,4,5-tetrahídro-lH-[ 1 ]benzazepin-2-on 5 ml etanollal készített oldatához keverés közben szobahőmérsékleten nitrogéngáz légkörben. Az elegyet egy óra hosszat keverjük, utána az etanolt lepa'roljuk, a maradékot 5 ml vízben oldjuk, a pH-t 2 n vizes hidrogénklorid-oldattal

2-re állítjuk be és 2x30 ml ecetsavetilészterrel extraháljuk.

Az egyesített ecetsavetilészteres oldatokat 5 ml telített nátriumhidroxid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Ily módon az 1 -karboximetil-3S-/1 S-etoxikarbonil-3-fenilpropilaminO|'-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-ont kapjuk, amely a 12. példa szerinti vegyület.

26. példa l-Karboximetil-7-klór-3-/l-etoxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on (a B izomer)

1,5 g l-karboximetil-3-/l-etoxikarbonil-3-fenilpropilanuno/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on(a B izomer) 25 ml ecetsavval készített oldatába keverés közben szobahőmérsékleten először klórgázt vezetünk be. Ekkor fehér színű csapadék keletkezik. A klórga'zt a reakció befejeződéséig vezetjük a reakcióelegybe. Ezután a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és folyadékkromatográfiásán (h.p.l.c) C™ fordított fázisú preparatív oszlop alkalmazása mellett komponenseire szétválasztjuk. Oldószerként (1 : 1 arányú) metanol/0,l%-os vizes ammóniumkarbonát-oldat elegyet alkalmazunk. A megfelelő frakciót 50 ml (1 : 1 arányú) metanol/ecetsavetilészter-elegyben oldjuk és hidrogénklorid-gázt vezetünk az oldatba. Az oldatot ezután bepároljuk, a maradékot 100 ml éterben szuszpendáljuk és a szuszpenziót szűrjük. Ily módon az l-karboximetil-7-klór-3-/l-etoxikarbonil-3-feniipropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH•f 1 Jbenzazepin-2-on-hídrokloridot kapjuk, amely 149—151°-on olvad (a B izomer).

27. példa

-Karboximetil-3S-/1 S-etoxikarbonll-3-fenllpropllamino/-2,3,4,5-tet rahidro-1 H-[ 1 Jbenzazepin -2-on-hidroklorid

619 g 3/S/-amino-l-karboximetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-(llbenzazepín-2-on nátriumsót, amelynek az optikai iorgatóképessége [α]ϊγ -304,4° (c = 1,08 vízben), 1690 g benzilpiroszolősav-etilésztert, 5880 ml metanolt és 5880 ml jégecetet összekeverünk és az elegyet 20-25°-on, 1,5 óra hosszat keverjük. Ezután 179 g nátrium-cianobórhidrid 2200 ml vízmentes etilalkohollal készített oldatát 24 óra alatt lassan és egyenletesen hozzáadjuk. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet 24 óra hosszat keverjük, utána 500 ml 12 n vizes hídrogénklorid-oldatot adunk hozzá és az oldószert 35—40°-on és 3 Hgmm nyomáson lepároljuk. A visszamaradó olajat 3000 g jég, 3000 ml víz és 3000 ml dietiléter elegyéhez adjuk és az elegy pH-ját 1735 ml 10 n nátriumhidroxid-oldattal 9-9,5-re állítjuk be. A vizes fázist elkülönítjük és az éteres fázishoz további 8000 ml étert adunk további olaj kinyerése érdekében. Az éterrel nem elegyíthető réteget elkülönítjük és a vizes fázissal egyesítjük. Ezután az éteres kivonatot 2x1000 ml vízzel mossuk, a mosófolyadékot a fenti víz/olaj-résszel egyesítjük és az elegy pH-értékét 12 n (550—650 ml) vizes hidrogénklorid-oldattal 4,25-4,35 értékre állítjuk be. Az elegyet 3x2000 ml ecetsavetilészterrel extraháljuk. Az egyesített ecetsavetilészteres kivonatokat 2000 ml vízzel mossuk és 500 g vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. A szárítószert szűréssel elkülönítjük és az oldószert 40°-on és 3 Hgmm nyomáson gondosan lepároljuk. A kapott olajat 4500 ml ecetsavetilészterben oldjuk és 309 g 28%-os éteres hidrogénkloridot adunk az oldathoz erőteljes keverés közben. Ezután 1500 ml dietilétert adunk az elegyhez és az egészet egy óra hosszat keverjük. A szilárd anyagot elkülönítjük és 2x500 ml ecetsavetilészterrel, valamint 3x1000 ml dietiléterrel mossuk. A nyers terméket 50°-on és 3 Hgmm nyomáson szárítjuk. Ez a termék körülbelül 65% kívánt l-karboxímetil-3S-/lS-etoxikarbonií-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on vegyületet tartalmaz, amely azonos a 12. példa szerinti termékkel, amit h.p.l.c. útján Cjo fordított fázisú preparatív oszlop alkalmazásával Határozunk meg. Oldószerként metanol, víz és ecetsav 75 : 25 : 0,02 arányú elegyét használjuk.

A fenti nyers terméket 26900 ml diklórmetánban szuszpendáljuk és a szuszpenzióba lüdrogénklorid-gázt vezetünk be egyenletes áramban. Körülbelül 40 perc múlva oldatot kapunk, ekkor a gáz bevezetését megszüntetjük. Az oldatot szűréssel megszabadítjuk az oldhatatlan anyag nyomaitól és 10750 ml dietilétert adunk a szürlethez.

A szuszpenziót éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük és a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, majd 4x500 ml diklórmetánnal és 3x1000 ml dietiléterrel mossuk. Szárítás után tiszta terméket kapunk hidrokloridsó alakjában. Op. 175-178°.

1880 g fenti hidrokloridsóhoz 18000 ml dikiórmetánt adunk. A szuszpenziót ismét hidrogénkloridgázzal kezeljük oldat előállítása céljából. Az oldathoz 7200 ml dietilétert adunk, a kapott szuszpenziót 3 óra hosszat keverjük és. utána szüljük. A szilárd anyagot 2x1000 ml diklórmetánnal és 2x1000

-221 ml dietiléterrel mossuk és szárítjuk. Ily módon olyan terméket kapunk, amely 183-185 -on olvad. A c.-s vizsgálat azt mutatja, hogy a termék 96%-os.

1280 g fenti sóhoz 4000 ml kloroformot adunk és az elegyet 10 percig visszafolyatás közben melegítjük. Ezután a melegítést megszüntetjük, majd az elegyet 4 óra hosszat keverjük és szűrjük. A szilárd anyagot 2x200 ml kloroformmal és 3x500 ml dietiléterrel mossuk, szárítjuk és szitáljuk. Ily módon az 1-karboximelil-3S-/lS-etoxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3-4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on-hidrokloridot kapjuk, amely 184-186°-on olvad.

(ajk⁵ = —139,26° (c = 0,92 abszolút etanolban)

A termék a 12. példa szerinti hidrokloridsóval azonos.

28. példa

3-/1 -Benziloxikarbonií-3-fenilpropilamino/-l -karboximelil-2,3,4,5-tetrahidiO-lH-[l]benzazepin-2-on-hidroklorid (a B izomer)

4,0 g 3-/l-benziloxikarbonil-3-fenilpropilamino/-l-terc-butiloixkarbonllmetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]-benzazepin-2-on (7. példa) 100 ml ecetsavetilészterrel készített oldatába keverés közben 0°-on 20 percig hidrogénklorid-gázt vezetünk be. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a kapott szilárd anyagot 50 ml éterrel trituráljuk. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 15 ml éterrel és 15 ml ecetsavetilészterrel mossuk és utána 50 ml ecetsavetrlészterrel főzzük. A terméket metanol/ecetsavetilészter-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 197-199°-on olvad (B izomer).

A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:

3,0 g 3-/l-benziloxikarbonil-3-fenílpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on és 2,2 g brómecetsav-terc-butilészter 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához száraz nitrogéngáz légkörben, keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadunk

1,2 g kálium-terc-butoxidot. A reakcióelegyet 20 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, utána 250 ml vízbe öntjük ás 2yl50 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat 100 ml vízzel mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer lepárlása után a 3-/l-benziloxikarbonil-3-fenilpropilamino/-l-terc-butiloxikarbonilmetil-2,-3,4,5-tetrahidro-lH-(l]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk.

29. példa

-Etoxikarbonilmetil-3-/l -etoxikarboniI-3-fenilpropilamino-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]-benzazepin-2-on

0,25 g nátriumból és 50 ml metanolból előállított metanolos nátriummetoxid-oldathoz keverés közben nitrogéngáz légkörben hozzáadjuk 5,6 g 2-/1-etoxikarbonil-3-fenil-propilamino/-4-[o-/etoxikarbonilmetilamino/-fenil]-vajsavetilészter 100 ml metanollal készített oldatát. A reakcióelegyet 65 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük és utána csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot megosztjuk 50 ml víz és 200 ml diklórmetán között. A vizes oldatot 200 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat 50 ml vízzel mossuk és káliumkarbonát felett szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után az l-etoxikarbonilmetil-3-/l-etoxikarbonil-3 -fenilpropilamino/ -2,3,4,5 -tetrahidro-1 H-[l]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk A és B izomerek elegyeként, az izomereket kromatográfiásan választjuk szét szilikagélen és a 10. példa szerint az egyes maleátokká alakítjuk át.

A kiindulási anyagokat a következő módon állítjuk elő:

17,4 g 2-amino-4-/o-nitrofenil/-vajsav-etilészter 130 ml 50%-os vizes dioxánnal készített oldatához hozzáadunk 10,5 g trietilamint és 18,7 g 2-/terc-butiloxikarboniloxiimino/-2-fenilacetonitrilt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük és utána 300 ml vízzel hígítjuk. Az elegyet 2x150 ml ml éterrel extraháljuk, a vizes fázist jéghideg, 2 n vizes hidrogénklorid-oldattal megsavanyítjuk és 2x250 tnl ecetsavetilészterrel extraháljuk. Az ecetsavetilészteres rétegeket egyesítjük, 150 ml vízzel mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Ily módon a 2-terc-butoxikarbonilamino-4-/o-nitrofenil/-vajsav-etilésztert kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk.

13,0 g 2-terc-butiloxikarbonilamino-4-/o-nitrofenil-/vajsav-etílészter 300 ml etanollal készített oldatát szobahőmérsékleten és légköri nyomáson 10%-os — szénre felvitt — palládium-katalizátor 1 g-nyl mennyisége felett a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel elkülönítjük és az oldószert lepároljuk. Ily módon a 2-terc-hutiloxi-karbonilamino-4-/o-aminofenil/-vajsav-etiléiztert kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.

10,0 g 2-terc-butiloxikarbonilamino-4-/o-aminofenil/-vajsav-etilészter és 4,2 g glikolsav-etilészter 120 ml etanollal készített oldatát 80°-on 3 atmoszféra nyomáson 72 óra hosszat 10%-os — szénre felvitt - palládium-katalizátor felett hidrogénezzük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és a katalizátort szűréssel elkülönítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot pedig megosztjuk 150 ml ecetsavetilészter és 75 ml víz között. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepáxoljuk. Ily módon a 2-terc-butiloxikarbonilamino-4-[o-/etoxikarbonilmetilamino/-fenil]-vajsav-etilésztert kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül használhatunk fel a következő lépésben.

8,5 g 2-terc-butiloxikarbonilamino-4-[o-/etoxikarboíiilmetilamino/-fenil]-vajsav-etilészter 150 ml ecetsavetilészterrel készített oldatába hidrogénkloridgázt vezetünk 30 percen át szobahőmérsékleten. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot 100 ml ecetsavetilészterben oldjuk. Az oldatot 3x100 ml vízzel mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Ily módon a 2-amino-4-[o-/etoxikarbonilmetilam^:no/-fenil]-vajsav-etilésztert kapjuk, amelyet további űsztítás nélkül alkalmazhatunk a következő lépésben.

4,7 g 2-amlno-4-[o-/etoxikarbonilmetilamino/-fenilj vajsav-etilészter és 12,4 g benzilpiroszőlősav-etilészser 35 ml ecetsav és 35 ml metanol elegyével készített oldatát nitrogéngáz légkörben egy óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 1,6 g nátrium-cianobórhidrid 15 ml metanollal készített oldatát adjuk cseppenként az elegyhez 4 óra leforgása alatt.

-231

189 628

A reakcióelegyet 24 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, utána 2 ml tömény vizes hidrogénklorid-oldatot adunk hozzá cseppenként és az egészet egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot megosztjuk 75 ml víz és 75 ml éter között és a pH-t 6 n vizes hidrogénklorid-oldattal 2-re állítjuk. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes fázist 2x75 ml éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat elöntjük és a vizes réteg pH-ját 40'/ÍaOs nátriumhidroxid-oldattal 9-re állítjuk be, majd 3x50 ml ecetsavetilészterrel extraháljuk. A kivonatokat nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon a 2-/l-etoxikarbonil-3-fenilpropilamino/-4-[o-/etoxikarbonilmetilamino/-fenil]-vajsav-etilésztertkapjuk, amelyet közvetlenül felhasználhatunk a végtermék előállítására.

30. példa

2-Amino-4-feniIvajsav-etilésztert a reduktív alkilezés körülményei között, ahogy az előző példákban leírtuk, l-etoxikarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2,3-dionnal kezelünk. így a 10. példa szerinti 1 -eloxikarbonilmetil-3-/l -etoxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk.

A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:

1,0 g (4,32 mmól) 3,3-diklór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on és 0,51 ml brómecetsav-etilészter 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 15 perc alatt nitrogéngáz légkörben keverés közben cseppenként hozzáadjuk 4,76 mmól 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. Az elegyet további 2 óra hosszat keverjük. Az oldatot először telített, vizes ammóniumklorid-oldat hozzáadásával elbontjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 3x20 ml éterrel extraháljuk, az egyesített éteres oldatokat 20 ml telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, így a 3,3-diklór-l-etoxikarbonilmetil-2,3,4,5 -tetrahidro-lH-[ 1 ]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk.

NMR (CDClj)' δ 1,27 (t, 3H), 3,22 (m, 4H), 4,25 (q, 2H), 4,65 (s, 2H), és 7,3 (m, 4H).

0,315 g (3,6 mmól) morfolin és 0,5 g 3,3-diklór-1 -etoxi-karbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-[ 1 ]benzazepin-2-on elegyét nitrogéngáz légkörben 110°-on 18 óra hosszat keverjük. Az oldatot kloroformmal 10 ml-re hígítjuk és 0 -ra hűtjük. Ezután 1 ml 20%-os kénsavat adunk az oldathoz és az egészet 2 óra hoszszat keveijük 0°-on. Az oldatot 2x20 ml kloroformmal extraháljuk és a kivonatokat 2x10 ml 2 n vizes hidrogénklorid-oldattal és 5 ml telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon az l-etoxikarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-( 1 lbenzazepin-2,3-diont kapjuk.

NMR (CDClj) δ 1,25 (t, 3H), 2,6 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 4,2 (q, 2H) és 7,3 (m, 4H).

31. példa

2-Amino-4-fenilvajsav-etilésztert káliumkarbonát jelenlétében metilénkloridban 3-bróm-l-etoxikarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l ]benzazepin-2-on vegyülettel kezelünk. Ily módon a 10. példa szerinti l-etoxikarbonilmetil-3-/l-etoxikarbonil-3-fenilpropílamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-ont kapjuk.

A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:

2,5 g 2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepín-2-on 30 ml kloroformmal készített oldatához adagonként hozzáadunk 3,2 g foszforpentakloridot, miközben a hőmérsékletet 0-5°-on tartjuk. A hozzáadás befejezése után előbb 30 mg jódot, utána pedig 2,5 g brómot adunk az elegyhez cseppenként, 5 perc leforgása alatt. Az elegyet azután 4 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A kloroformos oldatot ₁bepároljuk és a maradékot megosztjuk 30 ml jeges ⁰ víz és 75 ml diklórmetán között. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyers maradékot kromatográfiásan szililagélen tisztítjuk, az eluálást (7 : 3 arányú) éter/hexáneleggyel végezzük. A megfelelő frakciók bepárlása után a 3-bróm-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk, amely 146- 148°-on olvad.

mg káliumhidroxid és 40 ing tetrabutilammóniumbromid 10 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához egy adagban keverés közben hozzá25 adunk 300 mg 3-bróm-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]-benzazepin-2-on vegyületet nitrogéngáz légkörben 0°-on. A keverést 5 percig folytatjuk. Az elegyhez egy adagban hozzáadunk 200 mg brómecetsav-etilésztert és az elegyet keverés közben 3 óra alatt szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni. A tetrahidrofuránt csökkenteti nyomáson lepároljuk és a maradékot megosztjuk 5 ml víz és 25 ml éter között. A szerves fázist 5 ml 2 n vizes hidrogénklorid-oldattal mossuk, magnézíumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon a 3-bróm35 -1 -etoxikarbonilmetil-2,3,4,5 -tét rahidro-1 H-[ 1 )l?enzazepjn-2-on vegyületet kapjuk. Op. 114-116°.

A 3-klór-1 -etoxikarboníl-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-ont hasonló módon állítjuk elő.

1,95 g 3-klór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on 10 ml dimetilformamiddal készített oldatát cseppenként hozzáadjuk keverés közben 1,11 g kálium-terc-butoxid 10 ml dimetilformamiddal készített oldatához 5°-on. Az oldatot további 15 percig 5°-on keveijük és utána cseppenként hozzáadjuk

1,78 g brómecetsav-etilészter 5 ml dimetilformamiddal készített oldatát. A keverést további 30 percig

5°-on és utána 3 óra hosszat szobahőmérsékleten folytatjuk. A reakcióelegyet 10°-ra hűtjük és 100 ml vizet adunk hozzá. Az oldatot 100 ml kloroformmal extraháljuk, a kloroformos oldatot 2x10 ml vízzel mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldó5Q szert csökkentett nyomáson lepáioljuk. Ily módon a 3-klór-1 -etoxikarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-[l]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk.

NMR (dimetil-szulfoxid-dr): 1,2 (t, 3H), 2,65 (m, (4H), 4,15 (q, 2H), 2,6 fd, 2H), és 7,3 (m).

32. példa l-Kaboxi-metil-3S-/l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil-amino/-2,3,4,5,5 a,6,7,8,9,9a-dekahidro-1 H( 1 ]benzazepin-2-on

0,6 g 3/S/-amino-l-karboxi-metil-2,3,4,5,5a,6,7-8,9,9a-dekahidro-lH[l]benzazepin-2-on-nátriumsó és

1,5 g benzilpiroszőlősav-etil-észter 5 ml ecetsav és

-241 ml metanol elegyévei készített oldatát száraz nitrogéngáz légkörben i óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az oldathoz ezután 4 óra alatt hozzáadjuk 0,2 g nátriuru-cianobórhidrid 2 ml metanollal készített oldatát. A reakcióelegyet 18 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd tömény vizes hidrogénklorid-oldatot adunk hozzá és a keverést még 1 óra hosszat folytatjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson 1 óra hosszat folytatjuk., Az oldószert csökkentett nyomáson iepároljuk és a maradékot megosztjuk 20 ml víz és 20 ml éter között. A pH-t 40%-os nátriumhidroxid-oldattal 9,3-ra állítjuk be. A rétegeket szétválasztjuk és az éteres réteget elöntjük. A vizes fázist tömény vizes hidrogénkloridoldattal 4,3 pH-ra állítjuk és 3x25 ml ecetsavetilészterreJ extraháljuk. A kivonatokat magnézíumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 70 ml diklőrmetánban oldjuk és 5 percig hidrogénklorid-gázt vezetünk az oldatba. Ezután az oldatot bepároljuk és a maradékot etanol/étei-elegyből átkristályosítjuk. Ilymódon az 1-karboximetil-3S-/l-etoxikarbonil-3-feniípropilamjno/-2,-3,4,5,5 a,6,7,8,9,9a-dekahídro-l Η- [ 1 jbenzazepin-2-on-hidrokJoridoí kapjuk izomerelegy alakjában.

A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:

3.6 8 3/S/-terc-butUoxikarbonilamino-l-etoxikarbonil metil-2,3,4 ,S -tetrahidro-1 H-[ 1 jbenzazepin -2,5-diont feloldunk 50 ml ecetsavban és az oldatot 120 órán át 3 atmoszféra nyomáson 1,2 g platinaoxidkatalizátor felett hidrogénezzük. A katalizátort ezután szűréssel elkülönítjük és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot megosztjuk 200 ml díklórmetán és 100 ml telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat között. A diklórmetános oldatot 50 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson Iepároljuk, A maradékot szilikagélen kroniatografáljuk, eluálásra 0-50% ecetsavetilésztert tartalmazó toluolt alkalmazunk. Az 50% ecetsavetilésztertartalm% toluollal eluált frakciót elkülönítjük, így a 3/S/-terc-butiloxikarbonilamino-l-etoxikarboniImetil-2,-3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-dekahidro-lH-[] ]benzazepin-2,5-diont kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül használunk a következő szintézislépésben.

2.7 g 3/S/-terc-butiloxikarbonilamino-l-etoxikarbonilmetil-2,3,4,5,5 a,6,7,8,9,9a-dekahidro-1 H-[ 1 j-benzazepin-2,5-dion és 0,2 g nátríumbórhidrid 100 ml etanollal készített oldatát 18 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkenteti nyomáson lepároljuk és a maradékot 100 ml dikiórmetánban oldjuk. Az oldatot 2x50 ml jéghideg 2 n hidrogénkloriddal és 50 ml telített, vizes nátriumkloird-oldattal extraháljuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot éterrel trituráljuk. Ily módon a 3(S/-terc-butiloxikarbonilamino-l-etoxíkarbonilmetil-5-hidroxi-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-dekahidro-lH-ll Jbenzazepin-2-on vegyületet kapjuk.

2,1 g 3/S/terc-butiloxikarbonilamino-l-etoxjkarbonilmetil-5-lüdroxi-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-dekahidro-1H [ljbenzazepin-2-on, 1,8 g diciklohexilkarbodiimi i és 0,2 réz-{I)-klorid elegyét nitrogéngáz légkörben 32 óra hosszat 80°-on melegítjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a maradékot 200 ml metilénkloridban oldjuk, majd 2x50 ml hígított ammóniumhidroxid-oldattal és 50 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ily módon a kívánt adduktum és a felesleges diciklohexilkarbodiimld elegyét kapjuk. Az elegyet 100 ml ecetsavetilészterben oldjuk és nyomásálló edénybe visszük és hozzáadunk 04 g 10%-os Pd/C-katalizátort, majd az oldatot 40-on 3 atmoszféra nyomáson 16 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel elkülönítjük és a szürletet bepároljuk. Ily módon a 3/S/-terc-butiloxikarbonilamino-1-etoxikarbonilmetil-2,3,4,5,5a,6,7,8,9 -9a-dekahidro-lH-[l }benzazepin-2-on vegyületet kapjuk, amelyet minden további tisztítás nélkül felhasználhatunk a legközelebbi szintézislépésben.

1,1 g fenti termékei 50 ml ecetsavetilészterben oldunk és 45 percig hidrogénklorid-gázt vezetünk az oldatba. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 50 ml ecetsavetilészterben oldjuk és 3x30 ml vízzel mossuk. Az ecetsavetilészteres oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon a 3/S/-anűno-l-etoxikarbonjlmetil-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-dekahidro-[l ]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül használunk a legközelebbi eljárási lépésben.

0,1 g nátriumhidroxid 0,25 ml vízzel készített oldatát hozzáadjuk 0,6 g fenti amin 7,5 ml metanollal készített oldatához szobahőmérsékleten és az oldatot 2 óra hosszat keverjük. Az oldószert lepároljuk és a maradékot gondosan szárítjuk, majd éterben feliszapoljuk. Ily módon a 3/S/-amino-l-karboximetil-2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a-dekahidro-lH-f 1 jbenzazepin-2-on nátriumsóját kapjuk.

33. példa

-Etoxikarboniimetil-3-/1 -etoxíkarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-l H-[l]benzazepin-2-on

3-/l-karboxi-3-fenilpropila mino/-l-cianometil-2,3,-4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-ont (1 : arányú) etanol/étereleggyel, amely hidrogénkloriddal telített, 48 óra hosszat kezelünk szobahőmérsékleten és az elegy feldolgozása után az l-etoxikarbonilmetil-3-/l-etoxikarbonil-3-fenílpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l ]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk, amely azonos a 10. példa szerinti vegyülettel.

A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:

3-11 -karboxi-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l ]benzazepin-2-ont brómacetonitrillel alkilezünk dimetilformamidban nátriumhidrid jelenlétében. A reakcióelegy feldolgozása után a 3-/l-karboxi-3-fenilpropilamino/-l-cianometil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk, amelyet közvetlenül alkalmazunk a legközelebbi eljárási lépésben.

34. példa

Egyenként 10 mg 12. példa szerinti hatóanyagot tartalmazó 10 000 tabletta előállítását a következő módon végezzük:

Alkotóanyagok:

l-karboximetil-3S-/lS-etoxikarboníl-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-[ 1 Jbenzazepln-2-οη 100 g tejcukor 1157g kukoricakeményítő 75 g

-251 pölietilénglikol 6000 75 g talkunipor 75 g magnéziumsztearát 18 g víz szükség szerint

Előállítás:

Azonos a 15. példában leírtakkal.

35. példa

Egyenként 20 mg 12. példa szerinti hatóanyag hidroldoridsóját tartalmazó 10 000 kapszula előállítását a következő módon végezzük:

Alkotóanyagok:

l-karboximetil-3S-/lS-etoxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on-hidroklorid 200 g tejcukor 1700g talkunipor 100 g

Előállítás:

Azonos a 17. példában leírtakkal.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kardiovaszkuláris farmakológiája

A vegyületek hatásának a vizsgálatát az angiotenzim átalakító enzim (ACE = angiotensin conveiting enzyme) gátlásának az értékelésére alkalmas módszerekkel végezzük. Az in vitro ACE-gátlás (ACEI = ACE inhibition) biokémiai értékelésénél valamely vegyületnek kísérleti nyúl tüdősz . veiében elért aktivitását állapítottuk meg.

Az in vivő vizsgálati módszernél az angiotenzin 1 (AI) beadása útján először vérnyomásemelkedést idézünk elő az állatnál. Ezután megmérjük az egyes vegyületeknek a gátlóhatását érre a vérnyomásemelkedésre.

I. Biokémiai vizsgálati módszer

Kísérleti nyúl tüdőszövetének a preparátumát (Das és Saffer, J. Bioi. Chem. 250, 6762 /1975/) használjuk az ACE meghatározására Cheung és Cushman módszere szerint (Cheung and Cushman, Biochim. Biophys. Acta 293, 451 /1973/). Ennél a módszernél spektroforometriásan meghatározzuk azt a hisztidilleucin mennyiséget, amely eey szintetikus szubsztrátumból 30 percig tartó 37 -on végzett inkubáció során felszabadul. Az ACE-gátlás IC™ értékét ezután grafikusan számítjuk ki. Az ICjg-értek a vizsgált vegyületnek az a koncentrációja (mólban), amely a vizsgálandó anyag távollétében keletkező hisztidil-leucin mennyiségét 50%-kal csökkenti.

II. Módszer az angiotenzin I (AI) által előidézett vérnyomásemelkedés gátlására, amelyet a kísérleti vegyület intravénás beadása útján idéztünk elő (Al-gátlás %)

Ennél akísérlefnéi, álfőgy”már leírtuk, egy-egykatétért vezetünk be a patkány combi artériájába és lábikra-vénájába.

Az artériás nyomást az artéria-katéterből határozzuk meg mialatt az angiotenzin I-et (AI) és az egyes vizsgálandó vegyületeket a véna-katéter útján befecskendezzük. Az angiotenzin I által okozott vérnyomásemelkedés gátlását a vérnyomásemelkedés kezelés elüti kapott konlrollértékének a százalékos csökkenéseként fejezzük ki és a táblázatban a vizsgálandó anyag beadása után következő 30 perc alatti gátlás átlagértékeként adjuk meg.

Eredmények:

Példa ín vitro ACEI Angiotenzin 1 (AI) szerinti ICjq (^n,61) okozta vérnyomásenielkedésgátlása ív. dózis Al-gátlás ____________.

1.	6xl0'7	10 1,0	100 100
5. 9.	2xl07 5x10 y	0,1 03	37 93
		0,1	80
		0,03	40
10.	1x10''	1,0	80
nraleátsó
12.	4x10'	1,0	100
HCl-só		0,3	95
		0,1	82
		0,06	74
		0,03	29
19.	2xl0y	0,1	93
		0,06	84
		0,03	70
		0,02	69
		0,01	28
		0,007	14
28. B izomer, HCI-só	1x10'	0,1	92
	SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1, Eljárás (I) általános képletű új 3-amino[!)-

Claims (9)

1. -benzazepin-2-on-l -alkánkarbonsav-származékok, valamint ezek sztereoizomerjei és sói előállítására, amelyek képletében

   R_A jelentése (a) általános képletű csoport és Rg jelentése (b) általános képletű csoport, az (a) általános képletű csoportban

   R_o jelentése -COR₆ általános képletű csoport és a (b) általános képletű csoportban R jelentése -COR₇ általános képletű csoport, ahol

   R₆ és R₇ jelentése függetlenül egymástól hidroxil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-csoport,

   Rj jelentése hidrogénatom vagy fenil-(rövidszénláncú)alkil-csoport,

   R₂ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport

   R₃ és R₄ jelentése 7- és 8-helyzetben függetlenül egymástól hidrogénatom, rövidszénláncú alkoxicsoport vagy halogénatom,

   X jelentése két hidrogénatom vagy egy hidrogénatom és egy hidroxilcsoport, és a karbociklusos gyűrű telített is lehet, azzal j e llemezve, hogy

   a) valamely (II) általános képletű vegyületet, amelyben a karbociklusos gyűrű telített is lehet, és X hidrogénatom, R,,. R₃ cs R₄ jelentése a tárgyi kör szerinti, egy (ΙΠΑ) általános képletű vegyülettel, amelyben Z valamely reakcióképes észterezett hidroxilrsoportot képvisel és ^A-az előzőekben megadott jelentésű, vagy egy (IV) általános képletű vegyülettel, amelyben R_x és R jelentése a tárgyi kör szerinti,

   -261 valamely redukálószer jelenlétében reagáltatunk, vagy

   b) valamely (V) általános képletű vegyületet, amelyben a karbociklusos gyűrű telített is lehet, és amelyben X hidrogénatom, R₃ és R₄ jelentése a tárgyi kör szerinti, míg R.. hidrogénatomot vagy a tárgyi kör szerinti R* jelentésű csoportot jelent, egy (IIIB) általános képletű vegyülettel, amelyben Z reakcióképes észterezett hidroxilcsoportot jelent és Rg jelentése a tárgyi kör szerinti, reagáltatunk, vagy

   c) valamely (VI) általános képletű vegyületet, amelyben a karbociklusos gyűrű telített is lehet és Y jelentése oxocsoport vagy egy Z reakcióképes észterezeti hidroxilcsoportot és egy hidrogénatomot jelent, Χ-ΚΒ’Λ. és R₄ jelentése a tárgyi kör szerinti, egy (VII) általános képletű aminnal, e képletben R^ jelentése a tárgyi kör szerinti, kondenzálunk, és Ka Y oxocsoportot jelent, akkor a kondenzációt valamely redukálószer, előnyösen egy komplex fém-hidrid, hangyasav, diboián, hidrogén vagy finoman díszpergáh átmenetifém jelenlétében végezzük, vagy

   d) valamely (VIII) általános képletű vegyületben, amelyben a karbociklusos gyűrű telített is lehet és X, valamint R., R₂, R₃ és R₄ jelentése a tárgyi kör szerinti, R es R_o„ szubsztituensek egyike cianocsoport és a másika cianocsoport vagy az előzőekben megadott jelentésű R_q csoport, a cianocsoporto(ka)t szolvolizáljuk, vagy

   e) egy (IX) általános képletű vegyületet, e képletben a karbociklusos gyűrű telített is lehet, X, R^, Rg, R₃ és R₄ jelentése a tárgyi kör szerinti, vagy ennek valamely észterét ciklizáljuk, vagy

   f) olyan vegyületet, amely szerkezetileg megfelel az előzőekben megadott (I) általános képletnek, azzal az eltéréssel, hogy egy további kettőskötéssel rendelkezik a nitrogénatom és az R#Y-csoporj szomszédos szénatomja között, vagy X jelentése oxigénatom, katalitikusán hidrogénezünk, vagy előnyösen fémmel, diboránnal vagy' komplex hidriddel redukálunk, és kívánt esetben valamely kapott olyan (I) általános kepletű vegyületet, ahol -COR₆ és/vagy -COR₇ jelentése karboxilcsoport, olyan (I) általános képletű vcgyüleité alakítunk, ahol -COR_Ö és/vagy -COR₇ csoport jelentése rövidszénláncú alkoxi-karbonil- vagy fenil-(rövidszénláncú)alkoxi-karboníl-csoport vagy kívánt esetben egy előállított olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol -COR₆ és/vagy -COR₇ jelentése rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol -COR_e és/vagy -COR₇ jelentése karboxilcsoport, vagy kívánt esetben egy előállított olyan (1) általános képletű vegyületet, ahol -COR₆ és/vagy -COR₇ jelentése fenil-(rövidszénláncú)alkoxi-karbonil-csoport, olyan (1) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol COR₆ és/vagy -COR₇ jelentése karboxilcsoport, vagy kívánt esetben egy kapott (í) általános képletű vegyületet, ahol R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, olyan (I) általános képletű vegyületté halogénezünk, ahol R₃ jelentése 7-helyzetű halogénatom, és/vagy kívánt esetben a kapott olyan (I) általános képleni vegyületté halogénezünk, ahol R₃ jelentése 7•helyzetű halogénatom, és/vagy kívánt esetben a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amely sóképző tulajdonságokkal rendelkezik, sóvá alakítunk vagy ilyen sóból a vegyületet felszabadítjuk és/vagy kívánt esetben valamely optikai izomert, amely legalább egy forgáscentrummal rendelkezik, valamely kapott (I) általános képletű vegyületek sztereoizomeijeinek elegyéből elkülönítünk. (Elsőbbsége: 1982.08.10.)
2. 2. Az 1. igénypont szerinti bármelyik eljárás az (I) általános képletű vegyületek szőkébb körét képező (IA) általános képletű vegyületek szőkébb körét képező (1A) általános képletű vegyületek, ennek sztereoizomerjei vagy sói előállítására, amelyek képletében

   Rí jelentése hidrogénatom vagy fenil-(rövidszénláncú)alkil-csoport,

   R₂ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,

   R₃ és R₄ jelentése 7- és 8-helyzetben hidrogénatom, rövidszénláncú alkoxicsoport vagy halogénatom,

   X jelentése két hidrogénatom vagy egy hidroxilcsoport és egy hidrogénalom,

   R₆ és R₇ egymástól függetlenül hidroxil-, rövidszénláncú alkoxi-, fenil-(rövidszénláncú)alkoxi-csoportot jelent, azzal j e 1 1 e m ez v e, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk, és kívánt esetben egy kapott (IA) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk vagy a sztereoizomereket elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1982.08.10.)
3. 3. Az 1. igénypont szerinti bármelyik eljárás az (l) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (IB) általános képletű vegyületek vagy sói előállítására, amelyek képletében n értéke 1,2,3 vagy 4,

   Ra jelentése fenilcsoport,

   R₆ és R₇ jelentése egymástól függetlenül hidroxilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport vagy benzíloxiesoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk, és kívánt esetben egy kapott (IB) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1981.08.11.)
4. 4. Az 1) igénypont szerinti a) eljárás az 1-karboximetil-3-(l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil-amlno)-2,3,4,-5-tetrahidro-lH-[l]~benzazepin-2-on, ennek sztereoizomeijei és sói előállítására, azzal j e 11 e mezre, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk, és kívánt esetben a kapott vegyületet sóvá alakítjuk és a sztereoizomereket elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1981.08.11.)
5. 5. Az 1) igénypont szerinti a eljárás az 1-karboxl-metil-3-(l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil-amino)-2,3,-4,5-tetrahidro-lH-[l]-benzazepin-2-on magasabb olvadáspontú racemátjainak, enantiomerjeinek és sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a tárgyi kör szerinti vegyületet sóvá alakítjuk, a magasabb olvadáspontú racemátot elkülönítjük, a sókat az enantiomerekre szétválasztjuk. (Elsőbbsége: 1981. 08.11.)
6. 6. Az 1) igénypont szerinti a) eljárás az 1-karboxi-metil-3-(l -etoxi-karbonil-3-fenil-propil-amino)-2,3,-4,5-tetiahidro-JH[l ]benzazepin-2-on alacsonyabb olvadáspontú racemátjainak, enantiomerjeinek és sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a tárgyi kör szerinti vegyületet sóvá alakítjuk, a kisebb olvadáspontú racemátot elkülönítjük, a sókat az

   -271

   189.628 enantiomerekre szétválasztjuk. (Elsőbbsége: 1981.08. 11.)
7. 7. Az 1) igénypont szerinti a) eljárás az 1-karboxl-metil-3S-(lS-etoxi-karbonil-3-fenil-propil-amino)-2,3,4,5-tetrahidro-lH[l]benzazepin-2-on és sói előállítására, azzal j e 11 e m ez v e, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1981.08.11)
8. 8. Eljárás anglotenzin-átalakító enzim-gátló gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezv e, hogy az 1. és 2. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületet, amely képletben

   R., R_b, Rí, Rí, Rs, R4 és X jelentése az 1. igénypontban megadottakkal egyezik, ennek gyógyászatban alkalmazható sóit a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott segédanyagokkal, adott esetben más, hasonló - de az (1) általános képletű vegyületekkel nem szinergetíkus 5 hatású készítményekkel összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbség: 1982.08.10.)
9. 9. Eljárás angiotenzjn-átalakító enzim gátló gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezv e, hogy a 3-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (IB) általános képletű vegyüle’^υ tét, e képletben

   Re, R$ és R₇ jelentése és n értéke a 3. igénypontban megadottakkal egyezik, ennek gyógyászatban alkalmazható sóit a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott segédanyagok15 kai, adott esetben más hasonló -- de az IB. általános képletű vegyületekkel nem szinergetíkus hatású készítményekkel összekeverve, gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

   3 db rajz

   Kiadja: Országos Találmányi Hivatal Felelős kiadó: Himer Zoltán o.v.

   KÓDEX

   -28189.628

   Nemzetközi osztályjelzet C 07 D 223/16

   NH-CH

   I 0

   CH2-CO- Ry

   CO - Rg

   IXB) (S)/C_nH2fi· Rg NH-CH

   CO-Rg

   R_A-Z (HA) ^m2-co-R₇ (ic).

   -29189.628

   Nemzetközi osztályjelzet: C 07 D 223/16

   R₂ CO-R7

   R_B-Z (DIB)

   Rj'-CH CORg' ^z απλ)

   R2-CH-COR7’ Ri-C0-R_o (ΠΒ) (IV) ^r3 ^H 0