JPH08505374A

JPH08505374A - ベンズアゼピノン誘導体

Info

Publication number: JPH08505374A
Application number: JP6513760A
Authority: JP
Inventors: ビュールマイヤー，ペーター; フーレ，パスカル
Original assignee: チバ−ガイギーアクチェンゲゼルシャフト
Priority date: 1992-12-11
Filing date: 1993-12-06
Publication date: 1996-06-11
Also published as: HU9501693D0; US5610153A; KR950704280A; NZ258889A; EP0673371A1; NO952288L; FI952803A; NO952288D0; WO1994013651A1; AU5696794A; FI952803A0; CA2151384A1; HUT72330A; AU685768B2

Abstract

(57)【要約】本発明は、次の一般式（Ｉ）〔式中、Arはアリールを表わし；Ｘは−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）_n−を表わし、そしてｎは０，１又は２であり；Ｘ₁はＣ₁〜Ｃ₂−アルキレン又は直接結合を表わし；Ｒ₁は水素、低級アルキル、アリール−低級アルキル又はアシルを表わし；Ｒ₂は低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アリール低級アルコキシ低級アルキル、アリール低級アルキル又はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−低級アルキルを表わし；Ｒ₃はカルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、アリール低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、カルバモイル（これは、（ｉ）ヒドロキシ、低級アルカンスルホニル、ハロ低級アルカンスルホニルもしくはアリールスルホニルによりモノ置換されており、（ii）低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルもしくはフェニル低級アルキルによりモノ置換されているか又は相互に独立にジ置換されており、あるいは（iii）低級アルキレンもしくは低級アルキレン−Ｚ₁−低級アルキレンによりジ置換されており、ここでＺ₁はＯ，Ｓ又はNHを表わす）、５−テトラゾリル、PO₂H₂，PO₃H₂又はSO₃H₂を表わし；環Ａは芳香族基であって、この基は置換されていないか、あるいは低級アルキル、アリール低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−低級アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、及びアミノ（これは、低級アルキル、アリール低級アルキルもしくはアリールによりモノ置換されているか又は相互に独立にジ置換されており、あるいは低級アルキレン又は低級アルキレンオキシ低級アルキレンによりジ置換されている）から成る群から選択された置換基により相互に独立にモノ−〜多置換されている〕により表わされる置換３−アミノ−１−アリールアルキル−ベンズアゼピン−２−オン、又はその塩、その製造方法、式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩を含んで成る医薬製剤に関する。

Description

【発明の詳細な説明】ベンズアゼピノン誘導体本発明は、次の一般式（Ｉ）〔式中、 Arはアリールを表わし；Ｘは−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）_n−を表わし、そしてｎは０，１又は２であり；Ｘ₁はＣ₁〜Ｃ₂−アルキレン又は直接結合を表わし；Ｒ₁は水素、低級アルキル、アリール−低級アルキル又はアシルを表わし；Ｒ₂は低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アリール低級アルコキシ低級アルキル、アリール低級アルキル又はＣ₃〜Ｃ₇− シクロアルキル−低級アルキルを表わし；Ｒ₃はカルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、アリール低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、カルバモイル（これは、（ｉ）ヒドロキシ、低級アルカンスルホニル、ハロ低級アルカンスルホニルもしくはアリールスルホニルによりモノ置換されており、（ii）低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルもしくはフェニル低級アルキルによりモノ置換されているか又は相互に独立にジ置換されており、あるいは（iii）低級アルキレンもしくは低級アルキレン−Ｚ₁−低級アルキレンによりジ置換されており、ここでＺ₁はＯ，Ｓ又はNHを表わす）、５ −テトラゾリル、PO₂H₂，PO₃H₂又はSO₃H₂を表わし；環Ａは芳香族基であって、この基は置換されていないか、あるいは低級アルキル、アリール低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−低級アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、及びアミノ（これは、低級アルキル、アリール低級アルキルもしくはアリールによりモノ置換されているか又は相互に独立にジ置換されており、あるいは低級アルキレン又は低級アルキレンオキシ低級アルキレンによりジ置換されている）から成る群から選択された置換基により相互に独立にモノ−〜多置換されている〕により表わされる置換３−アミノ−１−アリールアルキル−ベンズアゼピン− ２−オン、又はその塩、その製造方法、式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩を含んで成る医薬製剤、及びその使用に関する。文献にはアンジオテンシン（II）の２つのリセプターサブタイプ〔AT₁及びAT₂ 〕が記載されており、これは合成アンジオテンシン−II−類似体に対する異る親和性に関して区別される。 AT₂−リセプターは体の種々の組織中において同定される。当該文献に記載されているように、第３のリセプターが、例えば神経腫瘍細胞、形質転換神経細胞、中枢神経系の種々の領域、心臓及び血管、女性生殖器官、例えば子宮及び卵巣、副腎及び膵臓、並びに治癒中の皮膚に存在する。驚くべきことに、本発明の化合物は、Whitebreadら、Biochem．Biophys．Res ．Comm．1989，163，184-191に記載されているモデルにおいて、アンジオテンシン−II−AT₂−リセプターに対して選択的結合を示す。本発明の化合物の結合特性は、50μMol/Ｌより低い濃度において証明される。従って、本発明の化合物は特に、AT₂−リセプターにより生ずる患者の徴候の予防又は治療のために使用され得る。次のことが示された。AT₂−リセプターの剌激は、−ラットの褐色細胞腫セルラインPC12W及びAT₂−リセプタートランスアーCOS細胞におけるプロテイン−チロシン−ホスファターゼを変更（modulate）し〔Botariら、Biochem．Biophys． Res．Commun．1992，183，206-211；Botariら、Front．Neuroendocrinol．1993 ，44，207-213；Brechlerら、Regul．Peptide 1993，44，207-213；Kambayashi ら、J．Biol．Chem．1993，268，24543-24546〕 −PC12W及び神経培養物中のグラニレートサイクラーゼを阻害し〔Botariら、B iochem．Biophys．Res．Commun．1992，183，206-211；Botariら、Front．Neuro endocrinol．1993，44，207-213；Brechlerら、Regul．Peptide 1993，44，207- 213；Summersら、Am．J．Physiol．1991，260，679-687；Summersら、Proc．Nat l．Acad．Sci．USA 1991，88，7567-7571〕；並びに −神経芽細胞腫NG108-15細胞におけるＴ−Typ Ca⁺⁺流を変更する〔Buissonら、FEBS 1992，309，161-164〕。さらに、AT₂−リセプターは細胞成長及び細胞の増加に関与し、これは胎児期に特に高密度に発現されるからである〔Gradyら、J．Clin．Iuc cst，1991，88 921-933〕。血管内皮細胞の増殖を阻害するAT₂−リガンドの能力のため、そして内皮細胞増殖が脈管形成の原因となり、そしてこれが腫瘍増殖及び転移形成をもたらすという仮説のため、本発明の化合物は、一般に良性及び悪性の増殖と関連する障害及び癌の治療のために使用することができる。また、AT₂−リセプターはホスホチロシンホスファターゼ活性（PTPase活性）の変更を中介し、これが増殖阻害及び抗増殖効果をもたらす。AT₂−リセプターは血管平滑筋において新内膜形成をもたらす。従って、本発明の化合物は、血管増殖障害、特に血栓に次ぐ血管細胞壁肥大、血管形成（Augioplastie）、ブルガー病、動脈硬化症及び関節硬化症の治療のために使用することができる。 PTPase−活性の変更はまた、チロシンキナーゼ−リセプター及びチロシン−リン酸化／脱リン酸化酵素系のシグナル経路を中介する、インシュリン作用との関連において役割を演ずる。従って、本発明の化合物はまた、糖尿病障害及び合併症、例えば糖尿病性神経炎、腎炎及び血管炎の治療のためにも使用することができる。 AT₂−リセプターはまた、脳動脈の直径を調節し、そしてそれ故に脳血流を調節し、そして脳虚血及び発作並びに類似の徴候の治療のために使用される。他の重用な用途は、AT₂−リセプターは脳の選択的領域に局在し、これは運動活力の調節、感覚的及び視覚的現象、四肢系及び食欲の調節に関連するという事実に基いて明らかとなる。同様に、AT₂−リセプターを介して、神経選択の調節及び選択的活性に関連するカルシウム流が変更される。従って、本発明の化合物は、多数の神経性、精神病性、神経内分泌性、及び神経免疫性障害、例えば依存、不安状態、抑制、てんかん、記憶、精神病、苦痛、睡眠、晩発性運動障害、過剰活動及びてんかんの小発作、及び自己機能に関連する障害の治療及び診断、並びにパーキンソン病、アルツハイマー病、及び食欲障害及びそれに関連する現象、例えば肥満及び食欲減退の治療のために使用することができる。前記のごとく、ATPase活性に影響を与えるAT₂−リセプター及びこの種のリセプターはまた、治癒中の皮膚にも同定されるので、本発明の化合物はまた、皮膚の細胞増殖及び分化を調節することができ、そして皮膚組織の再構成において役割を演じ、そしてそれにより創傷の治癒を助けそしてチロイドの形成を妨害する。卵巣濾胞細胞にもAT₂−リセプターは見出され、排卵に制御効果を及ぼす。その限りでは、本発明の化合物は不妊の治療のために使用することができ、これは非排卵、排卵障害、黄体の機能不全、「稽留流産」（missed abortion）、他のこの種の疾患、例えば月経前症候群、排卵機能に関連する月経困難症がその原因となる。ヒトの子宮筋層において高いAT₂−リセプター密度が見出される。PTPase活性の剌激のため、子宮の収縮が阻害され、そして本発明の化合物は、異常な子宮収縮により惹起される障害、例えば月経不順、「稽留流産」（missed abortion）、肥大、及び過運動症の治療のために使用することができる。さらに、PTP-ase 活性はチロシンキナーゼ並びに細胞増殖及び細胞分化と連連する他の酵素の活性を変更し、このため本発明の化合物は子宮線維腫の治療のために使用することができる。 AT₂−リセプターは心臓機能の調節のために役割を演ずる。Ｔ−Typカルシウム流の明らかな影響は、AT₂−リセプターを介して、心臓において、不整脈又は洞結節（Sinusknot）における先導機能の変更において重要な役割を演ずる。従って、本発明の化合物は、心不全及び不整脈の療法において使用される。それのみならず、それらは、成長阻害的として一般に見られるPTPase活性の上昇をAT₂− リセプターが介在するので、心臓肥大の治療のために有用である。 AT₂−リセプターはまた、球状帯、束状帯及び副腎髄質にも存在する。これらのリセプターを介してＴ−Prpによるカルシウムの流れが変更され、そしてさらに抗増殖特性が介在されるので、本発明の化合物は、副腎の肥大及び超分泌、例えばクッシング（Cushing）症候群、雄性（androgenital）症候群、及び一次アルドステロン過剰症の治療のために使用される。Ｔ−tryによるカルシウム流のこの様な変更のため、本発明の化合物は、膵臓の調節不全及び外分泌を伴う障害、例えば膵炎、高インシュリン症、及びゾーリンガーエリソン（Zollinger-Ellison）症候群の治療のために使用することができる。心臓硬塞の後に生ずる心臓の疾患を有効に治療するための、「心筋硬塞後」を意のままに治療するための医薬の必要性が常に存在する。好ましくは、対応する療法は、心臓の回復及び治癒期の後に開始されるべきである。急性心筋硬塞は血液動態効果の変化のみならず、病気の及び健全な心臓における構造の変化も生じさせることが知られている。これらの血液動態効果は、それ自体既知の方法で、例えばラットのモデルを使用して試験することができる〔Schoemakerら、J．Mol ．Cell Cardio1．23，187-197（1991）〕。同様に、心筋硬塞は間質で生ずるDNA 合成の剌激及び障害されていない心臓でのコラーゲン形成の増強にも関連する〔 van Krimpenら、J．Mol．Cell Cardio1．1245-1253（1991）〕。驚くべきことに、本発明の化合物及びその塩は、DNA合成を低下せしめる。他方、心筋硬塞後治療は負の血液動態効果の改善をもたらす。これらの制御効果は、これらの化合物のAT₂−リセプターへの結合に基く。これらの知見は、それ自体既知の方法の使用を可能にする〔Schoemakerら、J．Mol．Cell Cardiol．23， 187-197（1991）；及びvan Krimpenら、J．Mo1．Cell Cardiol．23，1245-1253 （1991）並びにSmitsら、Jourral of Cardiovascular Pharmacology，20：772-7 78（1992）。両方の開始において、ラットのモデルに心臓硬塞を生じさせ、そして活性成分を例えば浸透圧ミニポンプにより数週間にわたって投与する。活性成分は、好ましくは、心筋硬塞が生じた後３〜４週間後に投与し、そして血液動態効果及び当該DNAの生成を試験する。結果が明瞭に示すところによれば、一方においてDNA合成は有意に低下し、そして他方において負の血液動態効果は正常にもどる。「心筋硬塞後」の治療のために知られているACE-阻害物質カプトプリル（Captopril）を用いた対応する動物実験の結果は、ヒトにおいても確認される〔Pfefferら、N．Engl．J．Med．1992，327，669-677〕。要約すると、本発明の化合物及びその塩は好ましい作用プロフィールを示す。従って、式（Ｉ）で表わされる化合物及びその医薬として許容される塩は、例えば、AT₂−リセプターの変更により生ずる疾患、例えば前に記載した種類の疾患の治療のために有用である。本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物及びその医薬として許容される塩の対応する医薬の製造のための使用、及びAT₂−リセプターの変更により生ずる疾患の治療に関する。医薬の製造の際、活性成分の工業的量の調製が含まれる。式（Ｉ）の化合物は特に、医薬として許容される塩として存在することができる。例えば少なくとも１個の塩基性中心を有する化合物（Ｉ）は酸付加塩を形成することができる。これらは、例えば強無機酸、例えば鉱酸、例えば硫酸、リン酸又はパロゲン化水素酸、強有機カルボン酸、場合によっては例えばハロゲンにより置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルカンカルボン酸、例えば酢酸、場合によっては不飽和のジカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、又はテレフタル酸、ヒドロキシカルボン酸、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、又はクエン酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸、又はグルタミン酸、あるいは安息香酸、あるいは有機スルホン酸、例えば場合によってはハロゲンにより置換されているＣ₁〜Ｃ₄− アルカン−又はアリールースルホン酸、例えばメタン−又はｐ−トルエンスルホン酸と共に形成される。さらに、少なくとも１個の酸基（例えばCOOH又は５−テトラゾリル）を有する化合物（Ｉ）は塩基との塩を形成することができる。塩基との好ましい塩は、例えば金属塩、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属との塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩もしくはマグネシウム塩、又はアンモニアもしくは有機アミンとの塩、例えばモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−もしくはトリ−低級アルキルアミン、例えばエチルアミン、tert−ブチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミンもしくはジメチル−プロピルアミン、又はモノ− 、ジ−もしくはトリ−ヒドロキシ低級アルキルアミン、例えばモノ−、ジ−もしくはトリ−エタノールアミンとの塩である。さらに、対応する内部塩を形成することもできる。さらに、医薬用途に適合しない塩も、例えば単離のために含まれる。遊離化合物又はその医薬のして許容される塩の精製が考えられる。本発明の化合物は少なくとも２個の光学活性炭素原子を有し、そしいそれ故に光学活性体、光学活性体混合物の形で、並びに純粋なエナンチオマー及びシアステレオマーの形で存在することができる。対応する立体異性体は合様に本発明に含まれる。アリール、並びに例えばアリール−低級アルキル、アリール−低級アルコキシ低級アルキル、アリール低級アルコキシカルボニル又はアリールオキシカルボニル及びアリール低級アルカノイル中のアリールは、好ましくは炭素環アリール、例えばフェニル又はナフチル、さらに複素環アリール、例えば単環モノアザアリール、モノオキサアリール、モノチアアリール、ジアザアリール、オキサザアリール又はチアザアリール、例えばピロリル、ピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、又はチアゾリルである。この様な炭素環又は複素環アリール基は例えば、相互に独立に、置換されていないか、あるいは低級アルキル、アリール低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−低級アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、アミノ（低級アルキル、アリール低級アルキルもしくはアリールによりモノ−もしくは相互に独立にジ置換されており又は低級アルキレン、低級アルキレンオキシ低級アルキレンによりジ置換されている）から成る群から選択された置換基により１又は後置換されており、例えば２回又は３回置換されている。好ましいアリール基は、置換されていないフェニル基、又は上記のように１回もしくは多数回、例えば２回もしくは３回置換されたフェニルである。アシルは例えば低級アルカノイル、アリール低級アルカノイル又はアロイル、特にベンゾイルであり、これは置換されていないか、又は炭素環アリールについて前記したように置換されていてもよい。本明細書において使用する一般的用語は、特にことわらない限り次の意見を有する。「低級」なる表現は、特に７個以下、好ましくは４個以下の炭素原子を含む対応する基又は化合物を意味する。低級アルキルは特にＣ₁〜Ｃ₇−アルキル、すなわちメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert−ブチル、又は対応するペンチル、ヘキシルもしくはヘプチル基を表わす。Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルが好ましい。低級アルケニルは特にＣ₃〜Ｃ₇−アルケニルであり、そして例えば２−プロペニル又は１−，２−もしくは３−ブテニルである。Ｃ₃〜Ｃ₅−アルケニルが好ましい。低級アルキニルは特にＣ₃〜Ｃ₇−アルキニルであり、そして好ましくはプロパルギルである。ヒドロキシ低級アルキルは特にヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル又は３−ヒドロキシプロピルである。Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキレンはメチレン、又は１，１−エチレンもしくは１，２−エチレンである。Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルは特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。シクロペンチル及びシクロヘキシルが好ましい。Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−低級アルキルは特に、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル −Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキル、例えばシクロプロピルメチル、２−シクロプロピル−エチル、３−シクロプロピル−プロピル、シクロペンチル−メチル、２−シクロペンチル−エチル、３−シクロペンチル−プロピル、シクロヘキシルメチル、２− シクロヘキシル−エチル又は３−シクロヘキシル−プロピルである。Ｃ₅〜Ｃ₆− シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、例えばシクロヘキシルメチル又は２−シクロヘキシル−エチルが好ましい。低級アルコキシは特に、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルコキシ、すなわちメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ− ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec-ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ又は対応するペンチルオキシ、ヘキシルオキシもしくはヘプチルオキシである。Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルコキシが好ましい。低級アルコキシ−低級アルキルは特に、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、例えば２−メトキシ−エチル、２−エトキシエチル、２−（ｎ−プロピルオキシ）エチル又はエトキシメチルである。低級アルコキシ−低級アルコキシは特にＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、例えばメトキシメトキシ、エトキシメトキシ、２−メトキシ−エトキシ又は２−エトキシ−エトキシである。パロゲンは特に、35以下の原子番号を有するハロゲン、すなわち弗素、塩素又は臭素であり、さらにヨウ素も含む。低級アルキレンは特にＣ₂〜Ｃ₇−アルキレンであり、直鎖又は分枝鎖であり、そして特にエチレン、１，３−プロピレン、１，４−ブチレン、１，２−プロピレン、２−メチル−１，３−プロピレン、又は２，２−ジメチル−１，３−プロピレンである。Ｃ₂〜Ｃ₅−アルキレンが好ましい。低級アルキレンオキシ低級アルキレンは特にＣ₂〜Ｃ₄−アルキレンオキシ−Ｃ₂ 〜Ｃ₄−アルキレン、好ましくはエチレンオキシエチレンである。低級アルコキシカルボニルは特に、Ｃ₂〜Ｃ₈−アルコキシカルボニルであり、そして例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル又はピバロイルオキシカルボニルである。Ｃ₂〜Ｃ₅−アルコキシカルボニルが好ましい。低級アルコキシ低級アルコキシカルボニルは特にＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、好ましくはエトキシエトキシカルボニル、メトキシエトキシカルボニル及びイソプロピルオキシ− エトキシカルボニルである。ナフチルは特に、１−又は２−ナフチルである。ピロリルは特に、２−又は３−ピロリルである。ピリジルは特に、２−，３−又は４−ピリジルである。フリルは特に、２−又は３−フリルである。チエニルは特に、２−又は３−チエニルである。イミダゾリルは特に、２−，４−又は５−イミダゾリルである。イソキサゾリルは特に、３−又は４−イソキサゾリルである。チアゾリルは特に、２−，３−又は５−チアゾリルである。低級アルカノイルは特に、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルカノイルであり、そして例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル又はピバロイルである。Ｃ₂〜Ｃ₅−アルカノイルが好ましい。フェニル低級アルカノイルは特にフェニル−Ｃ₂〜Ｃ₅−アルカノイルであり、そして例えばフェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル又は４−フェニルブチリルである。低級アルキルアミノは特にＣ₁〜Ｃ₇−アルキルアミノであり、そして例えばメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ又はイソプロピルアミノである。Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノが好ましい。フェニル低級アルキルアミノは好ましくはフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、特にベンジルアミノ又は１−もしくは２−フェニルエチル−アミノである。ジ低級アルキルアミノは特にジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ（ｎ−プロピル）アミノ、メチル−プロピルアミノ、メチル−エチルアミノ、メチル−ブチルアミノ又はジブチル−アミノである。Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニル低級アルキルアミノは、特に、Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルキル−Ｎ−フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、好ましくはメチル−ベンジル−アミノ又はエチル−ベンジルアミノである。ジ（フェニル低級アルキル）アミノは特に、ジ（フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）アミノ、好ましくはジベンジルアミノである。低級アルキレンにより置換されたアミノは特に、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキレンアミノ、好ましくはＣ₄〜Ｃ₆−アルキレンアミノ、例えば１−ピロリジノ又は１−ピペリジノである。低級アルキレンオキシ低級アルキレンにより置換されたアミノは特に、Ｃ₂〜Ｃ₄−アルキレンオキシ−Ｃ₂〜Ｃ₄−アルキレンアミノ、好ましくは４−モルホリノである。ハロゲン低級アルカンスルホニルは特にハロゲン−Ｃ₁〜Ｃ₇−アルカンスルホニル、例えばクロロメタンスルホニル、フルオロ−ジクロロメタンスルホニル、トリクロロメタンスルホニル又はトリフルオロメタンスルホニルである。ハロゲン−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカンスルホニルが好ましい。本発明は特に、 Arがアリールを表わし；Ｘが−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）_n−を表わし、そしてｎは０，１又は２であり；Ｘ₁がＣ₁〜Ｃ₂−アルキレン又は直接結合であり；Ｒ₁が水素、低級アルキル、アリール−低級アルキル又はアシルであり；Ｒ₂が低級アルキル、アリール−低級アルキル又はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル −低級アルキルであり；Ｒ₃がカルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、アリール低級アルコキシカルボニル又はアリールオキシカルボニルであり；環Ａが置換されていない芳香族基であるか、あるいは低級アルキル、アリール低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃ 〜Ｃ₇−シクロアルキル−低級アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ（これは低級アルキル、アリール低級アルキルもしくはアリールによりモ−置換もしくは相互に独立にジ置換されているか、又は低級アルキレンもしくは低級アルキレンオキシ低級アルキレンによりジ置換されている）から成る群から選択された置換基により１回〜複数回相互に独立に置換されな芳香族基である；式（Ｉ）の化合物、あるいはその塩に関する。本発明は特に、 Arがフェニルであり；Ｘが−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）_n−であり、そしてｎは０，１又は２であり；Ｘ₁がＣ₁〜Ｃ₂−アルキレン又は直接結合であり；Ｒ₁が水素、低級アルキル、低級アルキル（これは、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、イソキサゾリルもしくはチアゾリルにより置換されている）、低級アルカノイル、低級アルカノイル（これは、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、イソキサゾリルもしくはチアゾリルにより置換されている）、又はベンゾイルであり；Ｒ₂が（ｉ）低級アルキル、低級アルキル（これは、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、イソキサゾリル又はチアゾリルにより置換されている）、又はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル低級アルキルであり；あるいは（ii）ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル（ここで、低級アルコキシ属部はフェニル、ナフチル、ピロリル、ピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、イソキサゾリル又はチアゾリルにより置換されている）を表わし；Ｒ₃は（ｉ）カルボキシ、５−テトラゾリル、PO₂H₂，PO₃H₂もしくはSO₃H₂を表わし、又は（ii）低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル、フェニル低級アルコキシカルボニル、ベンゾイルカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイル、フェニル低級アルキカルバモイル、ジ−フェニル低級アルキル−カルバモイル、ヒドロキシ −カルバモイル、低級アルカンスルホニル−カルバモイル、ハロゲン低級アルカンスルホニル又はフェニルスルホニルを表わし；そして環Ａが炭素環又は複素環の芳香族基であり、このものは置換されていないか、あるいは相互に独立に、低級アルキル、低級アルキル（これは、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、イソキサゾリル又はチアゾリルにより置換されている）、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェニル低級アルコキシ、Ｃ₃ 〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−低級アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、アミノ（これは、低級アルキル、フェニル低級アルキルもしくはフェニルによりモノ置換又は相互に独立にジ置換されているかあるいは低級アルキレン及び低級アルキレンオキシ低級アルキレンによりジ置換されている）から成る群から選択された置換基により１回又は複数回置換されている；式（Ｉ）の化合物、あるいはその塩に関する。本発明は特に、 Arがフェニルであり；Ｘが−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）_n−であり、そしてｎは０，１又は２であり；Ｘ₁がＣ₁〜Ｃ₂−アルキレン又は直接結合であり；Ｒ₁が水素、低級アルキル、フェニル低級アルキル、低級アルカノイル、フェニル低級アルカノイル又はベンゾイルを表わし；Ｒ₂が低級アルキル、フェニル低級アルキル又はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル− 低級アルキルであり；Ｒ₃が（ｉ）カルボキシ、５−テトラゾリル、PO₂H₂，PO₃H₂又はSO₃H₂を表わし、あるいは（ii）カルバモイル又はヒドロキシ−カルバモイルを表わし；そして環Ａは炭素環もしくは複素環芳香族基であって、これは置換されていないか、あるいは低級アルキル、フェニル低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェニル低級アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−低級アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、アミノ（これは低級アルキル、フェニル低級アルキルもしくはフェニルによりモノ置換又は相互に独立にジ置換されているか、又は低級アルキレン、低級アルキレンオキシ低級アルキレンによりジ置換されている）から成る群から選択された置換基により１回又は複数回置換されている；式（Ｉ）の化合物、あるいはその塩に関する。本発明は特に、Ａがフェニル、又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルにより置換されたフェニルであり；Ｘが−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）_n−であり、そしてｎが０，１又は２であり；Ｘ₁がＣ₁〜Ｃ₂−アルキレン又は直接結合であり；Ｒ₁が水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₂〜Ｃ₅−アルカノイルであり；Ｒ₂がフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、ここでフェニルは置換されていないか、又はハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルもしくはＣ₁ 〜Ｃ₄−アルコキシにより置換されており、あるいはＲ₂はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルを表わし；Ｒ₃がカルボキシ、５−テトラゾリル、PO₂H₂，PO₃H₂又はSO₃H₂を表わし；そして環Ａが置換されていないか、あるいはＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ニトロ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群から選択された置換基により１回又は複数回置換されている；式（Ｉ）の化合物、あるいはその塩に関する。本発明は特に、 Arがフェニル（これは、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ又はニトロにより置換されている）であり；Ｘが−Ｏ−であり；Ｘ₁がメチレンであり；Ｒ₁が水素又はＣ₂〜Ｃ₅−アルカノイルであり；Ｒ₂がフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、ここでフェニルは置換されていないか、又はハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルもしくはＣ₁ 〜Ｃ₄−アルコキシにより置換されており、あるいはＲ₂はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり；Ｒ₃がカルボキシ、カルバモイル又はヒドロキシカルバモイルであり；そして環Ａが置換されていないか、あるいはＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ニトロ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群から選択された置換基により１回又は複数回置換されている；式（Ｉ）の化合物、あるいはその塩に関する。本発明は特に、 Arがフェニル、又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルにより特にパラ位において置換されたフェニル、例えばｐ−イソプロピルフェニルであり；Ｘが−Ｏ−であり；Ｘ₁がメチレンであり；Ｒ₁が水素又はＣ₂〜Ｃ₅−アルカノイルであり；Ｒ₂がフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、ここでフェニルは置換されていないか、又はハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルもしくはＣ₁ 〜Ｃ₄−アルコキシにより置換されており、あるいはＲ₂はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり；Ｒ₃がカルボキシ又は５−テトラゾリルであり；そして環Ａが置換されていないか、あるいはＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ニトロ、、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群から選択された置換基により１回又は複数回置換されている；式（Ｉ）の化合物、あるいはその塩に関する。本発明は特に、次の式（Ｉａ）：（式中、Ｒ₁は水素であり；Ｒ₂はフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、例えばベンジルであり、ここでフェニルは置換されていないか、あるいはハロゲン、例えば弗素、トリフルオロメチル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、例えばメチル、又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、例えばメトキシにより置換されており、あるいはＲ₂はＣ₅〜Ｃ₆−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルキル、例えばシクロヘキシルメチル又は２−シクロヘキシル−エチルであり；Ｒ₃はカルボキシであり；そしてＲ₄はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、特にイソプロピルであり、これは特にパラ位において結合している）により表わされる化合物、あるいはその塩に関する。本発明は特に、次の式（Ｉｂ）：（式中、Ｒ₁は水素であり；Ｒ₂はフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、例えばベンジル、又はＣ₅〜Ｃ₆−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、例えばシクロヘキシルメチルもしくは２−シクロヘキシル−エチルであり；Ｒ₃はカルボキシであり；そしてＲ₄はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、特にイソプロピルである）により表わされる化合物、あるいはその塩に関する。本発明は、基Ｒ₂及びＲ₃がＣ−原子において（Ｓ）−配置を有する式（Ｉ），（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物に関する。基Ｒ₂及びＲ₃がＣ−原子のみならず、アミノ基が結合している複素環Ｃ−炭素において（Ｓ）−配置を有する式（Ｉ），（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物が好ましい。本発明は特に、実施例において記載する式（Ｉ）の新規化合物及びその立体異性体又は塩に関する。本発明の他の目的は、式（Ｉ）の化合物、及びその立体異性体又は塩の製造方法を提供することであり、例えばそれ自体既知の下記の方法により製造される。ａ）次の式：（式中、Ｙ₁は基Ｒ₃に転換することができる基である）で表わされる化合物又はその塩において、Ｙ₁を基Ｒ₃に転換し；あるいは、ｂ）Ｒ₁が水素である式（Ｉ）の化合物又はその塩の製造のために、次の式：（式中、Ｙ₂はアミノ保護基である）で表わされる化合物又はその塩において、該アミノ保護基を除去し；あるいは、ｃ）次の式：で表わされる化合物を次の式：（式中、Ｙ₄は離核性脱離基である）で表わされる化合物、又は次の式：Ｒ₂−CO−Ｒ₃ （IVｃ）で表わされる化合物もしくはその塩と反応せしめ；あるいはｄ）次の式：で表わされる化合物を次の式：Ｙ₆−Ｘ₁−Ar （Ｖｂ）（式中、Ｙ₆は離核性脱離基である）で表わされる化合物又はその塩と反応せしめ；あるいはｅ）次の式：（式中、Ｙ₇は（ｉ）オキソ、又は（ii）水素と共に反応性エステル化ヒドロキシである）で表わされる化合物を次の式：で表わされる化合物又はその塩と反応せしめ；そして所望により、上記の方法で又は他の方法で得られた式（Ｉ）の化合物を遊離の形態又は塩として単離し、上記の方法又は他の方法により得られた式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に変換し、上記の方法により得られた異性体の混合物を分離し、そして所望の異性体を単離し、そして／又は上記の方法により得られた式（Ｉ）の遊離化合物を塩に、あるいは上記のようにして得られた式（Ｉ）の化合物の塩を式（Ｉ）の遊離化合物に又は他の塩に変換する。前記の及び後記の変法において記載する反応は、それ自体既知の方法で、適当な溶剤もしくは希釈剤又はこれらの混合物の存在下又は非存在下で、必要により冷却して、室温において又は加熱して、例えば約−80℃反応混合物の沸点との間の温度、好ましくは約−10℃〜約＋200℃において、所望により密閉容器中で、圧力下で、不活性雰囲気中で、そして／又は水不含条件下で行われる。対応する処理方法及び反応条件の詳細は特に実施例において知ることができる。変法ａ）カルボキシＲ₃に変換される基Ｙ₁は例えば官能的に修飾されたカルボキシ又は酸化的にカルボキシに変換され得る基である。官能的に修飾されたカルボキシとして例えばＲ₃とは異るエステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ又はシアノである。Ｒ₃とは異るエステル化されたカルボキシは、例えば場合によっては置換されている脂肪族、環状脂肪族又は芳香族アルコールによりエステル化されたカルボキシである。脂肪族アルコールは、例えば低級アルカノール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、sec-ブタノール又はtert−ブタノールであり、シアノ又はシリル基により置換されており、他方環状脂肪族アルコールとして例えば３〜８員環状アルコール、例えばシクロペンタノール、−ヘキサノール又は−ヘプタノールが挙げられる。芳香族アルコールは例えばフェノール又は複素環アルコールであり、これらは置換されていてもよく、例にヒドロキシピリジン、例えば２−，３−又は４−ヒドロキシピリジンである。アミド化カルボキシは、例えば、カルバモイル、あるいはヒドロキシ、アミノもしくは場合によっては置換されているフェニルによりモノ置換された、低級アルキルによりモノ−もしくはジ−置換された又は４〜７員アルキレンもしくは３ −アザ、３−低級アルキルアザ−、３−オキサ−もしくは３−チアアルキレンにより置換されたカルバモイルである。例えば、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、例えばＮ−メチル−、Ｎ−エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチル−及びＮ，Ｎ−ジプロピル−カルバモイル、ピロリジノ−及びピペリジノカルボニル、モルホリノ、ピペラジノ−、４−メチルピペラジノ−及びチオモルホリノ−カルボニル、モルホリノ−、ピペラジノ− 、４−メチルピペラジノ−及びチオモルホリノ−カルバモイル、アニリノカルボニル、並びに低級アルキル、低級アルコキシ、及び／又はハロゲンにより置換されたアニリノカルボニルを挙げることができる。好ましくは、官能的に修飾されけたカルボキシは、例えばシアノ−低級アルコキシカルボニル、例えば２−シアノエトキシカルボニル、シリルオキシ−カルボニル、例えばトリ低級アルキルシリルオキシカルボニル、例えばトリメチル（又はエチル）シリルオキシカルボニル、及びシアノである。Ｙ₁は好ましくはシアノである。Ｒ₃がカルボキシである式（Ｉ）の化合物は、例えば、Ｙ₁がシアノ、又はＲ₃ とは異るエステル化されたもしくはアミド化されたカルボキシルである式（II）の化合物から出発して、加水分解により、特に塩基の存在下で製造することができる。特に、次のＹ₁はそれ自体既知の方法でカルボキシＲ₃に変換することができる。２−シアノエトキシカルボニルＹ₁は例えば塩基の存在下で加水分解により、２−トリメチルシリルオキシカルボニルは弗化物、例えばアルカリ金属弗化物、例えばフッ化ナトリウムによる処理によって、そしてシリルオキシカルボニルＹ₁は酸で処理することによりカルボキシＲ₃に変換することができる。塩基として、例えば、アルカリ金属−ヒドロキシド、−ヒドリド、−アミド、 −アルカノレート、−カーボネート、トリフェニルメチリド、−ジ低級アルキルアミド、−アミノアルキルアミド又は−低級アルキルシリルアミド、ナフタリンアミン、低級アルキルアミン、塩基性複素環、水酸化アンモニウム、及び炭素環アミンを挙げることができる。例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムアミド、カリウム−tert−ブチレート、−カーボネート、リチウム−トリフェニルメチリド、−ジイソプロピルアミド、カリウム−３−（アミノプロピル）−アミド、−ビス−（トリメチルシリル）−アミド、ジメチルアミノナフタリン、ジ−もしくはトリ−エチルアミン、又はエチル−ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチル−ピペリジン、ピリジン、ベンジルトリメチル−アンモニウムヒドロキシド、１，５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノン−５エン（DBN）、及び１，８−ジアザ−ビシクロ〔５，４，０〕ウンデク−７−エン（DBU）が挙げられる。酸として、例えば、強無機酸、例えば鉱酸、例えば硫酸、リン酸又はハロゲン化水素酸、強有機カルボン酸、例えば、場合によってはハロゲンにより置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルカンカルボン酸、例えば酢酸又はトリフルオロ酢酸、有機スルホン酸、例えば、場合によってはハロゲンにより置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルカン −又はアリール−スルホン酸、例えばメタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。酸化的にカルボキシに変換される基として、例えばヒドロキシメチル、又は場合によってはその場で生成されるホルミルが挙げられる。Ｙ₁がヒドロキシメチル又はホルミルである式（II）の化合物から出発して、Ｒ₃カルボキシを酸化により生成することができる。酸化は、例えば、不活性溶剤、例えば低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸、ケトン、例えばアセトン、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、複素環芳香族、例えばピリジン、もしくは水、又はこれらの混合物中で、好ましくは冷却又は加熱して、例えば約０℃と約＋150℃との間の温度において、行うことができる。酸化剤として例えば酸化性遷移金属化合物、特にＩ，VI又はVII族の元素を有する化合物が挙げられる。例えば、銀化合物、例えば硝酸銀、酸化銀及びピコリン酸銀、クロム化合物、例えば三酸化クロム及び重クロム酸カリウム、並びにマンガン化合物、例えば過マンガン酸カリウム、過マンガン酸テトラブチルアンモニウム、及び過マンガン酸ベンジルトリエチルアンモニウムが挙げられる。更なる酸化剤は、例えば、IV族の元素の対応する化合物、例えば二酸化鉛、又はハロゲン−酸素化合物、例えばヨウ素酸ナトリウム又は過ヨウ素酸カリウムである。５−テトラゾリルＲ₃に変換され得る基Ｙ₁は例えばシアノ及びＮ−保護５−テトラゾリルである。Ｒ₃が５−テトラゾリルである式（Ｉ）の化合物の製造のための、例えば、Ｙ₁ がシアノである式（II）の出発物質から出発し、そしてこれをアジド、例えばHN₃ 、又は特にその塩、例えばアルカリ金属塩、又は有機錫アジド、例えばトリ低級アルキル−もしくはトリアリール−錫アジドと反応せしめる。好ましいアジドは例えばナトリウムアジド及びカリウムアジド並びにトリ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル −、例えばトリエチル−又はトリブチル−錫アジド、並びにトリフェニル錫アジドである。Ｎ−保護５−テトラゾリルＲ₃の保護基として、テトラゾ化学において常用の保護基、特にトリフェニルメチル、場合によっては例えばニトロにより置換されたベンジル、例えば４−ニトロベンジル、低級アルコキシメチル、例えばメトキシメチルもしくはエトキシメチル、低級アルキルチオメチル、例えばメチルチオメチル、及びＣ−シアノエチル、さらには低級アルコキシ低級アルコキシメチル、例えば２−メトキシエトキシメチル、ベンジルオキシメチル、及びフェナシルが挙げられる。保護基の除去は既知の方法により、例えばJ．Green，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley-Interscience（1980）に記載されているようにして行われる。すなわち、例えばトリフェニルメチルは常法により加水分解により特に酸の存在下で、又は水素化分解により水素化触媒の存在下で、４− ニトロベンジルは例えば水素化分解により水素化触媒の存在下で、メトキシ−又はエトキシメチルは例えばトリ低級アルキル亜鉛ブロミド、例えばトリエチル− もしくはトリブチル−亜鉛−ブロミドで処理することにより、メチルチオメチルは例えばトリフルオロ酢酸で処理することにより、２−シアノエチルは例えば加水分解により、例えば苛性ソーダを用いて、２−メトキシエトキシメチルは例えば加水分解により例えば塩酸を用いて、そしてベンジルオキシメチル及びフェナシルは例えば水素化分解により水素化触媒を用いて除去することができる。 PO₂H₂及びPO₃H₂R₃に変換される基Ｙ₁は例えばそれぞれPO₂H₂及びPO₃H₂の官能性誘導体である。対応するＲ₃に変換される基Ｙ₁は例えば基−N₂ ⁺Ａ^-であり、ここでＡ^-は酸例えば鉱酸の陰イオンである。対応するジアゾニウム化合物は例えばそれ自体既知の方法で、Ｐ（III）−ハロゲン化物、例えばPCl₃又はPBr₃と反応させ、そして加水分解処理し、これによりＲ₃がPO₃H₂である式（Ｉ）の化合物を得る。Ｒ₃としてのSO₃Hに変換される基Ｙ₁は例えばメルカプト基である。この基を有する式（II）の出発化合物はそれ自体既知の酸化法によりＲ₃がSO₃Hである式（Ｉ）の化合物に酸化される。酸化剤として、例えば無機過酸、例えば鉱酸の過酸、例えば過ヨウ素酸もしくは過硫酸、有機過酸、例えば過カルボン酸もしくは過スルホン酸、例えば過蟻酸、過酢酸、トリフルオロ酢酸、又はｐ−トルエンスルホン酸、あるいは過酸化水素と酸との混合物、例えば過酸化水素と酢酸との混合物が挙げられる。適当な触媒の存在下で酸化が行われ、この際触媒として、適当な酸、例えば場合によっては置換されたカルボン酸、例えば酢酸もしくはトリフルオロ酢酸、又は遷移金属酸化物、例えばVI族の元素の酸化物、例えば酸化モリブデン又は酸化タングステンが挙げられる。酸化は、穏和な条件下で、例えば約 −50℃〜約＋100℃の温度において行われる。式（II）の出発物質は、例えば、次の式：（式中、Ｙ₃は前記のアミノ保護基を表わし、例えばフタロイルである）で表わされる化合物又はその塩を、次の式： Ar−Ｘ₁−Ｙ₄ （IIｂ）（式中、Ｙ₄は反応性エステル化ヒドロキシであり、そしてＸ₁はＣ₁〜Ｃ₂−アルキレンである）で表わされる化合物と、塩基の存在下で反応せしめることにより得られる。次の反応段階において、それ自体既知の方法によりアミノ保護基を除去し、フタロイル基は例えばヒドラジンヒドラートで処理することにより除去する。こうして得られる、次の式：により表わされる化合物は次に、次の式：（式中、Ｙ₄は離核性脱離基、例えばジアゾニウム基、又は反応性エステル化基である）により表わされる化合物と、塩基の存在下で反応せしめてＲ₁が水素である式（I I）の化合物を得る。所望により、対応する化合物を、それ自体既知の方法で、Ｎ−アルキル化又はＮ−アシル化により式（II）の化合物にすることができる。反応性エステル化ピドロキシは特に、強無機酸又は有機スルホン酸によりエステル化されたヒドロキシ、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素、又はヨウ素、又はスルホニルオキシ、例えばヒドロキシスルホニルオキシ、ハロゲンスルホニルオキシ、例えばフルオロスルホニルオキシ、場合によっては例えばハロゲンにより置換されたＣ₁〜Ｃ₇−アルカンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ、Ｃ₅〜Ｃ₇−シクロアルカンスルホニルオキシ、例えばシクロヘキサンスルホニルオキシ、又は場合によっては例えばＣ₁〜Ｃ₇−アルキルハロゲンにより置換されたベンゾイルスルホニルオキシ、例えばｐ−ブロムフェニル−もしくはｐ−トルエン−スルホニルオキシ、好ましくはハロゲン、例えば塩素、臭素又はヨウ素、さらにはスルホニルオキシ、例えばメタン−もしくはｐ−トルエン−スルホニルオキシである。式（II）の化合物の具体的な製造方法は特に実施例１に記載する。式（IIａ），（IIｂ）及び（IIｄ）の出発物質はそれ自体既知の方法により製造することができる。変法ｂ）アミノ保護基Ｙ₂としてペプチド化学においてすでに用いられている保護基、特に、トリフェニルメチル、場合によっては例えばニトロにより置換されたベンジル、例えば４−ニトロベンジル、低級アルコキシメチル、例えばメトキシ−もしくはエトキシメチル、低級アルキルチオメチル、例えばメチルチオメチル、さらに２−シアノエチル、さらに低級アルコキシ低級アルコキシメチル、例えば２ −メトキシエトキシメチル、ベンジルオキシメチル、及びフェナシルが挙げられる。保護基の除去は、既知の方法により、例えばJ．Green，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley-Interscience（1980）に記載されているようにして行われる。すなわち、トリフェニルメチルは常法に従って加水分解により好ましくは酸の存在下で、又は水素化により水素化触媒の存在下で、４−ニトロベンジルは例えば水素化分解により水素化触媒の存在下で、メトキシ−もしくはエトキシ−メチルは例えばトリ低級アルキルメチル、例えばトリエチル−もしくはトリブチル−錫−ブロミドで処理することにより、メチルチオメチルは例えばトリフルオロ酢酸で処理することにより、２−シアノエチルは例えば加水分解により例えば苛性ソーダを用いて、２−メトキシエトキシメチルは例えば加水分解により例えば塩酸により、そしてベンジルオキシメチル及びフェナシルは例えば水素化触媒の存在下での水素化分解により、除去することができる。式（III）の出発物質は、例えば、前に記載した次の式：で表わされる化合物を、次の式：（式中、Ｙ₄は離核性脱離基、例えばジアゾニウム基又は反応性エステル化ヒドロキシである）により表わされる化合物と、塩基の存在下で反応せしめて、Ｒ₁が水素原子である式（II）の化合物を得、そして次にアミノ保護基をそれ自体既知の方法で導入することにより得られる。変法ｃ）離核性脱離基Ｙ₄は例えばジアゾニウム基又は前に定義したような反応性エステル化ヒドロキシである。Ｙ₄は好ましくはハロゲン、例えば塩素もしくは臭素、又はスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシもしくは４−ニトロフェニル−スルホニルオキシである。反応はそれ自体既知の方法で、好ましくは前記の塩基の存在化で行われる。出発物質は部分的に知られており、又はそれ自体既知の方法により製造することができる。式（IVａ）の出発物質の製造は、例えば、変法ｂ）において式（III）の化合物の製造に関して記載されたようにして行われる。変法ｄ）離核性脱離基Ｙ₆として特に、前記の条件を有する反応性エステル化ヒドロキシが挙げられる。Ｒ₃がカルボキシルではない式（Ｖａ）の化合物を用いて反応を行うのが好ましい。さらにＲ₁が水素ではない式（Ｖａ）の化合物を用いて反応を行うのが好ましい。式（Ｖａ）の化合物の製造のため、例えば、式（IIｃ）の化合物から出発し、そしてこれを変法ｃ）と同様にして式（IVｂ）又は（IVａ）の化合物と反応せしめ、この際、好ましくは前に定義した塩基の存在下で処理する。変法ｅ）反応はそれ自体既知の方法で行う。還元的アルキル化（Ｙ₇＝オキソ）は常用の還元剤の存在下で行い、他方置換的Ｎ−アルキル化（Ｙ₇＝水素と共に反応性エステル化ヒドロキシ）は好ましくは前に定義した塩基の存在下で行われる。出発物質は部分的には既知であり、あるいは既知の方法で製造することができる。前記の方法において使用される出発物質、及びその製造方法は部分的には米国特許No.4,477,464に記載されている。前記の方法又は他の方法により製造される式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知の方法で、式（Ｉ）の他の化合物に変換することができる。アミノ基を有する化合物Ｉはそれ自体既知の方法によりＮ−アルキル化（アリール化）することができ；同様に、カルバモイル又はカルバモイルを有する基はＮ−アルキル化（アリール化）することができる。アルキル化（アリール化）は例えば（アリール−）Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキル−ハライド、例えば−ブロミドもしくは−イオジド、（アリール−）Ｃ₁〜Ｃ₇−アルカンスルホネート、例えばメタンスルホネートもしくはｐ−トルエンスルホネート、又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキルスルホネート、例えばジメチルスルホネートにより、好ましくは塩基性条件下で、例えば苛性ソーダ−又は苛性カリの存在下で、そして好ましくは相転移触媒、例えばテトラブチルアンモニウムブロミド又はベンジルトリメチルアンモニウムクロリドの存在下で行われ、この場合強塩基性縮合剤、例えばアルカリ金属−アミド、ヒドリド又は−アルコレート、例えばナトリウムアミド、水素化ナトリウム又はナトリウムメタノレートを必要とする場合がある。Ｒ₁が水素である式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知の方法で、Ｒ₁がアシルである式（Ｉ）の化合物にアシル化することができる。この反応は、例えば式Ｒ₁ −OHの化合物又はその反応性誘導体を用いて行われる。式Ｒ₁−OHの化合物の反応性誘導体は例えばそれから誘導される反応性無水物である。式Ｒ₁−OHの酸の無水物は核酸の対称無水物又は好ましくは混合無水物であり、例えば無機酸との無水物、例えば酸ハロゲン化物、特に酸塩化物（例えば、対応する酸を塩化チオニル、五塩化リン又は塩化オキサリルで処理することにより得られる；酸塩化物法）、アジド（例えば対応する酸から対応するヒドラジドを経て、そして硝酸で処理することにより得られる；アジド法）、炭酸半エステル、例えば炭酸低級アルキル半エステルとの無水物（例えば、対応する酸をクロロ蟻酸低級アルキルエステル又は１−低級アルコキシカルボニル−２−低級アルコキシ−１，２−ジヒドロキノリン、例えば１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンによる処理によって得られる；混合Ｏ−アルキル炭酸無水物法）、ジハロ、特にジクロロリン酸との無水物（例えば、対応する酸をオキシ塩化リンで処理することにより得られる；オキシ塩化リン法）、他のリン酸誘導体との無水物（例えば、フェニル−Ｎ−フェニルホスホラミドクロリデートを用いて得ることができる）又は亜リン酸誘導体との無水物、あるいは有機酸との無水物、例えば有機カルボン酸との無水物（例えば、対応する酸を、場合によっては置換されている低級アルカン −もしくはフェニル低級アルカン−カルボン酸ハライド、例えばフェニル酢酸− ピバリン酸−もしくはトリフルオロ酢酸−クロリドで処理することにより得られる；混合カルボン酸無水物法）又は有機スルホン酸との無水物（例えば、対応する酸の塩、例えばアルカリ金属塩を適当な有機スルホン酸ハライド、例えば低級アルカン−もしくはアリール−、例えばメタン−もしくはｐ−トルエン−スルホン酸クロリドで処理することにより得られる；混合スルホン酸無水物法）、並びに対称無水物（例えば、対応する酸を、カルボジイミド又は１−ジエチルアミノプロピンの存在下で縮合せしめることにより得られる；対称無水物法）であることができる。アミド結合の形成のための縮合は、それ自体既知の方法により、例えば、「Ho uben-Weyl，Methoden der organischen Chemie」４版、Band 15/II，Georg Thie me Verlag、スツットガルト、1974；「The Peptides」（Herausg．E．Gross及び J．Meienhofer），Band１及び２，Academic Press、ロンドン及びニューヨーク、1979／1980；又はM．Bodanszky，「Principles of Peptide Synthesis」，Spr inger-Verlag、ベルリン、1984、などの標準書に記載されているようにして行うことができる。縮合は常用の縮合剤の存在下で行うことができる。常用の縮合剤は例えばカルボジイミド、例えばジエチル−、ジプロピル−、Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド又は特にジシクロヘキシルカルボジイミド、さらに、適当なカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム−３′−スルホネート及び２−tert−ブチル−５−メチルイソキサゾリウムパークロレート、又は適当なアシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１ −エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、さらに、活性化されたリン酸誘導体、例えばジフェニルホスホリルアジド、ジエチルホスホリルシアニド、フェニル−Ｎ−フェニルホスホラミドクロリデート、ビス−（２−オキソ−３− オキサゾリジニル）−ホスフィン酸クロリド又は１−ベンゾトリアゾリルオキシ −トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェートである。所望により、有機塩基、例えばかさばった（バリキー）基を有するトリ低級アルキルアミン、例えばエチルジイソプロピルアミン、又は複素環塩基、例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリジンもしくは好ましくはＮ−メチルモルホリンを添加する。酸無水物とアミンとの縮合は無機の炭酸塩、例えばアルカリ金属属炭酸塩もしくはアルカリ金属重炭酸水素塩、例えばナトリウムもしくはの炭酸塩もしくは重炭酸塩（通常、硫酸塩と共に）を用いて行うことができる。この縮合は好ましくは、不活性の、極性の、非プロトン性の、好ましくは水を含有しない溶剤又は溶剤混合物中で、例えばカルボン酸アミド、例えばホルムアミド又はジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、四塩化炭素又はクロロベンゼン、ケトン、例えばアセトン、環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン、エステル、例えば酢酸エチルエステル、又はニトリル、例えばアセトニトリル、あるいはこれらの混合物中で、場合によっては低温又は高温において、例えば約−40 ℃と約＋100℃、好ましくは約−10℃と約＋50℃との間の温度において、そして場合によっては不活性ガス、例えば窒素雰囲気中で行う。反応性酸誘導体はその場で生成せしめることもできる。置換基としてエステル化カルボキシ基を有する式（Ｉ）の化合物において、この基は例えば加水分解により、例えば塩基性剤又は酸性剤、例えば鉱酸の存在下で遊離カルボキシル基に変換することができる。tert−ブチルオキシカルボニルはさらに、例えばそれ自体既知の方法で、例えばトリハロ酢酸、例えばトリフルオロ酢酸で処理することにより、好ましくは無水条件下で、そしてベンジルオキシカルボニルは、例えば水素化触媒の存在下で触媒的水素化により、例えば後記のごとくして、カルボキシル基に変換することができる。さらに、置換基としてカルボキシル基を有する式（Ｉ）の化合物において（特に、Ｒ₃がカルボキシでない場合）、このカルボキシル基は、アルコール、例えば低級アルカノールで処理することにより、適当なエステル化剤、例えば酸性試薬、例えば無機又は有機の酸、又はルイス酸、例えば塩化亜鉛、又は水結合縮合剤、例えばカルボジイミド、例えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で、あるいはジアゾ試薬、例えばジアゾ低級アルカン、例えばジアゾメタンで処理することにより、対応するエステル化カルボキシに変換することができる。この化合物はまた、カルボキシ基が遊離の形態又は塩の形態、例えばアンモニウム塩又は金属塩、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム金属塩として存在する式（Ｉ）の化合物を、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキルハライド、例えばメチル −もしくはエチル−ブロミドもしくはイオジド、又は有機スルホン酸、例えば対応するＣ₁〜Ｃ₇−アルキルエステル、例えばメタンスルホン酸−もしくはｐ−トルエンスルホン酸−メチルエステル−もしくはエチルエステルで処理することにより、得ることができる。置換基としてエステル化カルボキシを有する式（Ｉ）の化合物は、反応、例えばアルコールとの反応、通常は出発物質中のエステル化カルボキシのそれよりも高級な対応するアルコールで処理することにより、適当なエステル化剤、例えば塩基性剤、例えばアルカリ金属−Ｃ₁〜Ｃ₇−アルカノエート、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルカノレート又は−シアニド、例えば酢酸ナトリウム、ナトリウムメタノレート、ナトリウムエタノレート、tert−ブタノレート又はシアニド、あるいは適当な酸剤の存在下で、場合によっては例えば蒸留によって対応するアルコールを除去しながら、式（Ｉ）の他のエステル化合物に変えることができる。さらに、置換基として活性エステル化カルボキシ基を有する式（Ｉ）の対応するいわゆる活性化エステルから出発して（下記参照のこと）、そしてＣ₁〜Ｃ₇−アルカノールで処理することにより、他のエステルに変えることができる。置換基としてカルボキシ基を有する式（Ｉ）の化合物はまず、反応性誘導体、例えば無水物（さらに場合無水物）、酸ハライド、例えば酸塩化物（例えば、ハロゲン化チオニル、例えば塩化チオニルで処理することによる）、蟻酸エステルとの無水物、例えば−Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキルエステル（例えば、塩、例えばアンモニウム塩又はアルキル金属塩を、ハロ蟻酸エステル、例えばクロロ蟻酸エステル、例えばＣ₁〜Ｃ₇−アルキルエステルで処理することによる）、あるいは活性エステル、例えばシアノメチル−、ニトロフェニル、例えば４−ニトロ−フェニル、もしくはポリハロフェニル、例えばペンタクロロフェニル−エステル（例えば、適当な縮合剤、例えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で対応するヒドロキシ化合物で処理することによる）に変換することができ、そして次にこの反応性誘導体を対応するアルコール成分と反応せしめ、そして式（Ｉ）の対応するエステル化合物に達することができる。この場合、これを直接に、又は中間体を介して得ることができ、この場合カルボキシ基を有する式（Ｉ）の化合物の活性化エステル、例えば４−ニトロフェニルエステルをまず１−非置換イミダゾールと反応せしめ、そしてこうして得られた１−イミダゾリルカルボニル化合物を対応するエステル成分と反応せしめる。芳香族環が置換基として水素原子を指示する場合、これはハロゲン化剤の助けにより常法に従って、ハロゲン原子で置換えることができ、例えば臭素、臭化水素酸、アシルヒドロブロミト又は他の有機臭素化合物、例えばＮ−ブロムサクシンイミド、Ｎ−ブロムアセトアミド、Ｎ−ブロモフタリミド、ピリジニウムパーブロマイト、ジオキサンジブロマイド、１，３−ジブロム−５，５−ジメチルヒドラントイン又は２，４，４，６−テトラブロム−２，５−シクロヘキサジエン −１−オンにより臭素原子で置き換えることができ、あるいは原子状塩素により例えばハロゲン化炭化水素、例えばクロロホルム中で、冷却下で、例えば約−10 ℃以下で塩素により置換えることができる。芳香族環がアミノ基を有する場合、これを常法に従って、例えば亜硝酸化合物例えば亜硝酸ナトリウムで処理することにより、適当なプロトン酸、例えば鉱酸の存在下でジアゾ化することができ、この場合反応温度は好ましくは約５℃以下に維持する。こうして得られた酸の形で存在するジアゾニウム塩は、常法に従って、次のように置換することができる；水の存在下でフェノール加熱と同様にしてヒドロキシ基に；対応するアルコールで処理することによりアルコキシ基に、この場合、エネルギーが供給されなければならない；対応するジアゾニウムテトラフルオロボレートの熱分解の際にシーマン（Schiemann）反応と同様にして弗素原子に；あるいは対応するCu（Ｉ）塩との反応によりサンドマイヤー反応と同様にして塩素、臭素、ヨウ素又はシアノ基に次に例えば約５℃に冷却し、そして次に約60℃〜約150℃に加熱する。この発明は特に実施例に記載する方法に関する。式（Ｉ）の化合物の塩は、それ自体既知の方法で製造することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物の酸付加熱は、適当な酸又は適当なイオン交換体で処理することにより得られる。式（Ｉ）の化合物の塩は常法に従って遊離化合物（Ｉ）に変換することができ、酸付加熱を例えば適当な塩基性剤又は適当なイオン交換体により処理する。化合物（Ｉ）の塩はそれ自体既知の方法で化合物（Ｉ）の他の塩に変えることができる。製造方法及び反応条件に依存して、塩形成性の特に塩基性の特性を有する化合物（Ｉ）は遊離の形態で又は塩の形態で得られる。遊離の形及びその塩の形の式（Ｉ）の化合物の間の密接な関連性のため、前記及び後記において、遊離化合物への言及はその塩をも意味し、そして逆に対応する塩は遊離の化合物（Ｉ）をも意味する。化合物（Ｉ）は、塩形成性化合物の塩を含めて、水和物の形で、そして／又は例えば結晶化に使用された溶剤を含む形で得られる。化合物（Ｉ）及びその塩は、出発物質及び処理方法の選択により、可能な異性体又はその混合物、例えば不斉炭素原子の多数の絶対的及び相対的マンフィグレーションにより、純粋な異性体、例えば光学対掌対及び／又はジアステレオマー、あるいは異性体混合物、例えばエナンチオマー混合物、例えばラセミ体、ジアステレオマー混合物又はラセミ体混合物として存在し得る。得られたジアステレオマー混合物及びラセミ体混合物は、成分の物理−化学的性質に基いて、既知の方法により、例えば分別結晶化により、純粋なジアステレオマー又はラセミ体に分離することができる。得られたエナンチオマー混合物、ラセミ体は、既知の方法により光学対掌体に分割され、例えば光学活性溶剤からの結晶化により、キラル吸着クロマトグラフィーにより、適当な微生物により、特異的な固定化酵素による開裂により、エナンチオマーのみが複合体を形成するキラルクラウンエーテルを用いての封入体の形成により、あるいは塩基性最終生成物のラセミ体光学活性酸、例えばカルボン酸、例えば酒石酸もしくはリンゴ酸、又はスルホン酸、例えばカンファースルホン酸と反応せしめ、次にこうして得られたジアステレオマー混合物を、例えばそれらの異る溶解性に基いてジアステレオマーに分離し、これから所望のエナンチオマーを適当な手段の作用により分離することができる。本発明はまた、本方法のある段階で中間体として得られる化合物を取り出し、そして残りの段階を行い、又は出発物質を誘導体又は塩の形で、そして／又はラセミ体又は対掌体を用い、又は特に反応条件下で生成せしめる態様を含む。本発明の方法においては、好ましくは、特に価値ある化合物（Ｉ）に転換される出発物質又は中間体が使用される。化合物（Ｉ）の製造のための新規な出発物質及び中間体、その使用及びその製造方法も本発明の対象であり、ここで変化要素Ａ，Ｘ，Ｘ₁，Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃及びＲ₄は化合物（Ｉ）について定義した意味を有する。式（Ｉ）の化合物及びその医薬として利用可能な塩は好ましくは医薬として許容される製剤の形で、動物又はヒトの体の予防的及び／又は治療的処置の方法において、特にAT_z−リセプターの剌激又はブロックによって惹起される疾患の処置のために使用される。本発明はまた、化合物Ｉを遊離の形で又は医薬として許容される塩の形で活性成分として含んで成る医薬製剤、及びその製造方法に関する。これらの医薬製剤は温血動物に非経腸的、例えば経口的に、さらには直腸に又は非経腸的に投与され、そして活性成分を単独で、又は常用の医薬助剤と共に含んで成る。医薬製剤は例えば約0.1％〜約100％、好ましくは約1％〜約60％の活性成分を含有する。経腸的又は非経腸的投与のための医薬調製物は、例えば単位投与形であり、例えば糖衣丸、錠剤、カプセル又は坐薬、さらにはアンプルである。これらは、それ自体既知の方法で、例えば常用の混合、造粒、糖衣、溶解又は凍結乾燥法により製造される。経口投与のための医薬製剤は、活性成分を担体と混合し、得られる混合物を場合によっては造粒し、そして混合物又は顆粒を、所望により又は必要により助剤添加の後、錠剤又は糖衣丸の芯に形成する。適当な担体は特に充填剤、例えば糖類例えばラクトース、サッカロース、マンニトール及びソルビトール、セルロース調製物及び／又はリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウス又はリン酸水素カルシウム、さらに結合剤、例えば澱粉糊、例えば使用に際しトウモロコシ、小麦、米又はジャガイモ澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース及び／又はポリビニルピロリドン、そして所望により崩壊剤、例えば前記の澱粉さらにはカルボキシメチル澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、寒天又はアルギン酸もしくはその塩、例えばナトリウム塩である。助剤はまず流動剤及び滑剤、例えば珪酸、タルク、ステアリン酸もしくはその塩、例えばステアリン酸マグネシウム塩もしくはステアリン酸カルシウム及び／又はポリエチレングリコールである。糖衣丸の芯は、場合によっては胃液耐性被覆を有し、この場合、場合によってはアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタンを含有する濃原温溶液、適当な有機溶剤中ラッカー溶液、胃液耐性被覆の調製のためには適当なセルロース調製物、例えばアセチルセルロースホスフェート又はヒドロキシプロピルメチルセルロースホスフェートを用いる。錠剤又は糖衣丸の被覆は、香料又は色素を、例えば特定のため種々の活性成分の区別のために有することができる。更なる経口投与用医薬製剤はゼラチンの挿入カプセル又はゼラチンと可塑剤、例えばグリセロール又はソルビトールとから作られた密閉カプセルである。挿入カプセルは活性成分を顆粒の形で、例えば充填剤、例えばラクトース、結合剤、例えば澱粉、及び／又は滑剤、例えばタルク又はステアリン酸マグネシウム、及び場合によっては安定剤との混合物として含有することができる。このようなカプセルにおいて、活性成分は好ましくは適当な流体、例えば脂肪油、パラフィン油又は流動ポリエチレングリコールに溶解され、又は懸濁され、この場合安定剤を添加することもできる。直腸投与用医薬製剤として例えば坐薬を挙げることができ、これは活性成分と坐薬基剤とから構成される。坐薬基剤として、例えば天然又は合成トリグリセライド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコール及び高級アルカノールである。さらに、セラチン直腸カプセルを用いることができ、これは活性成分と基剤とを含んで成る。基剤としては例えば液体トリグリセライド、ポリエチレングリコール及びパラフィン炭化水素を挙げることができる。非経腸投与のためには、第一に水溶性の、例えば水溶性塩の形で活性成分の水溶液、さらには活性成分の懸濁液、例えば対応する油性注射用懸濁液（適当な親油性溶剤又はビヒクル、例えば脂肪油、例えばゴマ油、又は合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチル又はトリグリセライドが使用される）、又は水性注射用懸濁液であって、増粘剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール及び／又はデキストラン、そしてさらに場合によっては安定剤を含有するもの、が挙げられる。活性成分の投与量は種々の因子、例えば適用方法、温血動物の種、年令及び／又は個体の状態に依存する。通常、約75kgの成人患者に経口投与する場合、約10 mg〜2250mg、特に約10〜250mgのおよその日用量が見積られる。次の実施例により上記の発明をさらに説明するが、いかなる方法でもそれに減縮して解すべきでない。温度は℃で示す。例１３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシルプロピル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５ −テトラヒドロ−１，５−ベンゾキサゼピン 1.5ｇの３−（Ｓ）−〔（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−シクロヘキシル−プロピル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキサゼピンを36mlのメタノールに溶解し、５mlの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、そして室温にて６時間撹拌する。反応混合物を１Ｎ塩酸により酸性にし、酢酸エチルにより２回抽出し、そして有機相を２回水で洗浄する。一緒にした酢酸エチル相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、そして蒸発せしめる。残渣を少量のエーテルに加え、そして自然に結晶化させる。物質を濾取し、そして一夜80℃にて高真空下で乾燥する。融点12 0〜122℃。出発物質は、例えば次のようにして製造される。ａ）（Ｓ）−３−（tert-ブトキシカルボニルアミノ）−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン− ４−オン 44ｇの（Ｓ）−３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロ −１，５（5H）−ベンゾキシアゼピン−４−オン（Chem．Pharm．Bull．34，112 8（1986））を450 mlの無水ジメチルホルムアミドに溶解し、44ｇの炭酸カリウムを添加し、そして室温にて2.5時間撹拌する。最初の３分の１（全量32ｇ中の）のｐ−イソプロピルベンジルクロリド及び1.4ｇのヨウ化カリウムを添加し、そして室温にて15時間撹拌する。第二の３分の１のｐ−イソプロピルベンジルクロリドを添加し、そしてさらに24時間後、最後の３分の１のｐ−イソプロピルベンジルクロリド一度に加え、そして48時間撹拌する。反応混合物を高真空下で濃縮し、酢酸エチルに加え、水、希塩酸、及び再び水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥する。フラッシュクロマトグラフィー（900ｇシリカゲル、溶剤：石油エーテル／酢酸エチル４：１）は生成物を樹脂状物としてもたらす。Ｒ_f値（溶剤：ヘキサン／酢酸エチル１：４）：0.33。ｂ）（Ｓ）−３−アミノ−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキサゼピン塩酸塩 55ｇの（Ｓ）−３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン−４−オンを180mlの酢酸中約５塩酸溶解し、この場合泡が発生する。２時間撹拌した後、黄土色懸濁液を濃縮し、そしてエーテルから結晶化させる。吸湿性生成物は215℃（分解）の融点を有する。ｃ）３−（Ｓ）−〔１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン 1.5ｇの（Ｓ）−３−アミノ−４−オキソ−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン塩酸塩、2.93 ｇの（Ｒ）−α−〔〔４−ニトロフェニル）スルホニル〕オキシ〕−４−シクロヘキシル−酪酸エチルエステル（Helv．Chim．Acta 71（2），337，1988），1.8 5mlのＮ−メチルモルホリン及び２mlのジメチルホルムアミドを75℃にて３日間加熱する。反応混合物を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより単離する（230ｇシリカゲル、溶剤：ヘキサン／酢酸エチル４：１）。生成物は無色の樹脂状物として得られる。Ｒ_f値（溶剤：ヘキサン／酢酸エチル４：１）：0 .36。例２３−（Ｒ）−〔１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシルプロピル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５− テトラヒドロ−１，５−ベンズオキシアゼピン例１と同様にして、1.3ｇの３−（Ｒ）−〔１−（Ｓ）−エトキシカルボニル −３−シクロヘキシルプロピル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル） −４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピンから出発する。ペンタンから結晶化。融点約80℃（不定形）。Ｒ_f値（溶剤：塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア60：10：1）：0.5。エーテルから結晶化。出発物質は例えば次のようにして製造することができる。ａ）（Ｒ）−３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンズオキシアゼピン −４−オン例１ａ）の方法と同様にして、4.8ｇの（Ｒ）−３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン−４−オン（（Ｓ）−３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１，５− ベンゾキシアゼピン−４−オンと同様にしてＮ−Boc−（Ｄ）−セリンから出発して製造される）、4.4ｇのｐ−イソプロピルベンジルクロリド、2.9ｇの炭酸カリウム及び166 mgのヨウ化カリウムから出発して得られる。ｂ）（Ｒ）−３−アミノ−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５）−ベンズオキシアゼピン塩酸塩例１ｂ）の方法と同様にして、6.1ｇの（Ｒ）−３（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−１，５−ベンズオキシアゼピン−４−オンから出発して得られる。融点 21 4℃（分解）。ｃ）３−（Ｒ）−〔１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル） −４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン例１ｃ）の方法と同様にして、（Ｒ）−３−アミノ−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン塩酸塩、2.93ｇの（Ｒ）−α−〔〔（４−ニトロフェニル）スルホニル〕オキシ〕−４−シクロヘキシル−酩酸−エチルエーテル及び1.85mlのＮ−メチルモルホリンから出発して得る。無色樹脂状物。Ｒ_f値（溶剤：ヘキサン／酢酸エチル４：１）：0.36。例３例えば例１又は２に記載したのと同様にして、次の化合物を製造することができる。３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−エチル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５− ベンズオキシアゼピン；融点200℃；３−（Ｒ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−エチル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５− ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−プロピル）アミノ〕−５−（ｐ− イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５ −ベンゾキシアゼピン；塩酸塩の融点：120℃；３−（Ｒ）−（〔１−（Ｓ）−カルボキシ−プロピル）アミノ〕−５−（ｐ− イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５ −ベンズオキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−イソブチル）アミノ〕−５−（ｐ −イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；塩酸塩の融点：160℃（分解）；３−（Ｒ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−イソブチル）アミノ〕−５−（ｐ −イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンズオキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−ブチル）アミノ〕−５−（ｐ−イソブロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５− ベンゾキシアゼピン；塩酸塩の融点：100℃；３−（Ｒ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−ブチル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５− ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−ペンチル）アミノ〕−５−（ｐ− イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５ −ベンゾキシアゼピン；塩酸塩の融点：145℃（分解）；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｒ）−カルボキシ−ペンチル）アミノ〕−５−（ｐ− イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５ −ベンゾキシアゼピン；塩酸塩の融点： 130℃（分解）；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−イソペンチル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；塩酸塩の融点：155℃（分解）；３−（Ｒ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−イソペンチル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−シクロヘキシル−エチル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；塩酸塩の融点：166℃（分解）；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｒ）−カルボキシ−２−シクロヘキシル−エチル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−フェニル−エチル）アミノ〕 −５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；塩酸塩の融点：100℃；３−（Ｒ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−フェニル−エチル）アミノ〕 −５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−（ｐ−メトキシフェニル）− エチル〕アミノ−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；塩酸塩の融点：110℃；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｒ）−カルボキシ−２−（ｐ−メトキシフェニル）− エチル〕アミノ−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；塩酸塩の融点：120℃）；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−（ｐ−フルオロフェニル）− エチル〕アミノ−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；塩酸塩の融点：90℃；３−（Ｒ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−（ｐ−フルオロフェニル）− エチル〕アミノ−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニル−プロピル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキサ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；塩酸塩の融点：191℃；３−（Ｒ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニル−プロピル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン。例４例えば例１に記載したのと同様にして、400mgの３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ） −エトキシカルボニル−エチル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル） −４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピンから出発して、希Na0H水溶液による加水分解によって、３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−エチル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４− オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンオキシアゼピンを製造する。融点200℃。出発物質は、例えば次のようにして製造される。３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−エチル）アミノ〕−５− （ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ− １，５−ベンゾキシアゼピン例１ｃ）と同様にして、600mgの（Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−１，５（５H）− ベンゾキシアゼピン塩酸塩、1.57ｇの（Ｒ）−α−〔〔（４−ニトロフェニル）スルホニル〕オキシ〕−プロピオン酸エチルエステル及び0.76mlのＮ−メチルモルホリンから出発する。Ｒ_f値（溶剤：ヘキサン／酢酸エチル２：１）0.27。（Ｒ）−α−〔〔（４−ニトロフェニル）スルホニル〕オキシ〕−プロピオン酸エチルエステルは、例１ｃ）に記載したスルホン酸と同様にして、10.3ｇのＤ −乳酸エチルエステル、21.3ｇのニトロベンゼンスルホクロリド及び14.6mlのトリエチルアミンから出発して得られる。Ｒ_f値（溶剤：ヘキサン／酢酸エチル２：１）0.44。例５例えば例１に記載した方法と同様にして、650mgの３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルブチル）アミノ〕−５−（ｐ−イソブロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピンから出発して、20mlのジオキサン中300mgのパラジウム−炭素（10％）の存在下で、室温にて、常圧水素化により、３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−５−メチルブチル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン塩酸塩を製造することができる。触媒を濾去した後、生成物を酢酸エチル中3. 7NHClで処理して、塩酸塩に変換する。融点155℃（分解）。出発物質は例えば次のようにして得られる。 15ｇのＤ−ロイシンを172mlの１Ｎ硫酸水溶液中に氷冷下で加え、そして１時間11.8ｇの45mlの水中11.8ｇの硝酸ナトリウムと反応せしめる。反応液を一夜室温にて撹拌し、炭酸水素ナトリウムによりpH＝６に調整し、約60mlに濃縮し、そして40％リン酸によりpH＝３に調整する。これをテトラヒドロフランにより３回抽出し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。粗生成物をトルエンと共に複数回蒸発せしめる。残渣をヘキサンに溶解し、生成物（Ｒ）−α−〔〔（４−ニトロフェニル）スルホニル〕オキシ〕−４−メチル−バレリアン酸を白色結晶（乾燥後、融点60〜62℃）として得る。 13.5ｇの（Ｒ）−α−〔〔（４−ニトロフェニル）スルホニル〕オキシ〕−４ −メチルーバレリアン酸を42.lmlのベンジルアルコール及び2.3mlの塩化チオニルと共に６時間水遮断条件下で還流加熱する。冷却後、濁った溶液を蒸発せしめ、酢酸エチルに溶解し、塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。118〜120℃／ 0.16ｍバールでの蒸留により純粋なベンジルエステルが得られる。（Ｒ）−α−〔〔（４−ニトロフェニル）スルホニル〕オキシ〕−２−（４− メチルバレリアン酸ベンジルエステルを、例１ｃ）に記載したスルホン酸エステルと同様にして、12.5ｇの２−（Ｒ）−ヒドロキシ−５−バレリアン酸ベンジルエステル、13.7ｇの４−ニトロベンゼンスルホクロリド及び9.4mlのトリエチルアミンから出発して得る。Ｒ_f値（溶剤：ヘキサン／酢酸エチル２：１）0.44。Ｒ_f値（溶剤：ヘキサン／酢酸エチル２：１）0.46。３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−１−イソブチル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５− テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピンは、例１ｃ）と同様にして、600mg の（Ｓ）−３−アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−（ｐ −イソプロピルベンジル）−１，５（5H）−ベンゾキシアゼピン塩酸塩、2.1ｇの（Ｒ）−α−〔〔（４−ニトロフェニル）スルホニル〕オキシ〕−４−メチルバレリアン酸ベンジルエステル及び0.76mlのＮ−メチルモルホリンから出発して得られる。Ｒ_f値（溶剤：ヘキサン／酢酸エチル２：１）0.56。例６例えば、例１に記載した方法と同様にして、３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−メチルプロピル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル） −４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン塩酸塩を、600 mgの３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−１ −イソプロピル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ− ２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピンから出発して、20 mlのジオキサン中200ｇのパラジウム−炭素（10％）の存在下での室温での常圧水素化により得る。触媒の濾去の後、生成物を酢酸エチル中3.7Ｎ HCｌによる処理により塩酸塩に変換する。融点160℃（分解）。出発物質は例えば次のようにして得られる。３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−１−イソブチル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５− テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピンは、例１ｃ）と同様にして、600mg の（Ｓ）−３−アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−（ｐ −イソプロピルベンジル）−１，５（5H）−ベンゾキシアゼピン塩酸塩、1.77ｇの（Ｒ）−α−〔トリフルオロメタンスルホニル〕オキシ〕−３−メチル酪酸ベンジルエステル（Tetrahedron 19，6623，1990）及び0.76mlのＮ−メチルモルホリンから出発して得られる。Ｒ_f値（溶剤：ヘキサン／酢酸エチル４：１）0.26 。例７例えば例１に記載した方法により、３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ −２−シクロヘキシルエチル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）− ４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン塩酸塩は、520mgの３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−２−シクロヘキシルエチル）アミノ〕−５− （ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ− １，５−ベンゾキシアゼピンから出発して、10mlのジオキサン中パラジウム−炭（10％）による室温での常圧水素化により得られる。出発物質は例５のようにして、下記のようにして得ることができる。 1.5ｇのＤ−フェニル乳酸は0.25ｇの「ニシムラ」−触媒（Rh₂O₃/PfO₂，デグッサ）の存在下２時間にわたり常圧下で飽和まで水素化される。触媒の濾去及び濃縮の後、生成物を無色油状物として得る。Ｒ_f値（溶剤：トルエン／塩化メチル／酢酸エチル／蟻酸１６：40：40：4）0.52。 1.9ｇの（Ｒ）−α−〔〔（４−ニトロフェニル）スルホニル〕オキシ〕−３ −シクロヘキシルプロピオン酸を、2.27mlのベンジルアルコール及び0.1mlの塩化チオニルと、20時間、水を遮断しながら還流加熱する。冷却後、濁った溶液を蒸発させ、酢酸エチルに溶解し、そして塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（溶剤：石油エーテル／酢酸エチル17：3）により純粋な生成物を無色の樹脂状物質を得る。Ｒ_f値（溶剤：ヘキサン／酢酸エチル４：１）0.27。（Ｒ）−α−〔〔（４−ニトロフェニル）スルホニル〕オキシ〕−３−シクロヘキシルプロピオン酸ベンジルエステルは、例１ｃ）に記載したスルホン酸エステルと同様にして、1.9ｇの２−（Ｒ）−３−シクロヘキシルプロピオン酸ベンジルエステル、1.8ｇの４−ニトロベンゼンスルホクロリド及び1.21mlのトリエチルアミンから出発して得られる。Ｒ_f値（溶剤：ヘキサン／酢酸エチル４：１） 0.41。 837mgの（Ｓ）−３−アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ− ５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−１，５（5H）−ベンゾキシアゼピン塩酸塩、3.45ｇの（Ｒ）−α−〔〔（４−ニトロフェニル）スルホニル〕オキシ〕−３ −シクロヘキシルプロピオン酸ベンジルエステル、1.06mlのＮ−メチルモルホリン及び４mlのジメチルホルムアミドを３日間75℃で加熱する。反応混合物を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより分離する（シリカゲル360ｇ、溶剤：石油エーテル／酢酸エチル４：１）。生成物は黄色樹脂状物として得られる。Ｒ_f値（溶剤：ヘキサン／酢酸エチル４：１）0.25。例８例えば例１に記載した方法と同様にして、３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルエチル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）− ４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン塩酸塩を、例５と同様にして、10mlのジオキサン中0.2ｇのパラジウム炭酸（10％）の存在下での0.41ｇの３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル −２−フェニルエチル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピンの水素かにより製造することができる。融点100℃。Ｒ_f値（溶剤：塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア60：10：1）0.23。出発物質は例えば例５と同様にして、次のごとく得られる。 11ｇのＤ−フェニル乳酸ベンジルエステル、10.5ｇの４−ニトロベンゼンスルホクロリド及び６mlのトリエチルアミンから出発して、（Ｒ）−α−〔〔（４− ニトロフェニル）スルホニル〕オキシ〕 −３−フェニルプロピオン酸ベンジルエステルを得る。Ｒ_f値（溶剤：酢酸エチル／ヘキサン１：４）0.3。 2.55ｇの（Ｒ）−α−〔〔（４−ニトロフェニル）スルホニル〕オキシ〕−３ −フェニルプロピオン酸ベンジルエステル、800mgの（Ｒ）−３−アミノ−４− オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）− １，５（5H）−ベンゾキシアゼピン塩酸塩及び0.88mlのＮ−メチルモルホリンから出発して、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１kg、溶剤：石油エーテル／酢酸エチル３：１）の後、３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−２−フェニルエチル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピンを黄色油状物として得る。Ｒ_f値（溶剤：石油エーテル／酢酸エチル３：１）0.1 9。例９例えば例１に記載した方法と同様にして、３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）アミノ〕−５−（ｐ−メチルベンジル）−４− オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン塩酸塩を、例１と同様にして、３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３− フェニルプロピル）アミノ〕−５−（ｐ−メチルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピンの加水分解により得る。塩酸塩の製造は、酢酸エチル中５Ｎ HClでの処理により行われる。Ｒ_f値（溶剤：塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア60：10：1）0.48。（Ｒ）−α−〔〔（４−ニトロフェニル）スルホニル〕オキシ〕−４−フェニル−酩酸エチルエステルの製造はHelv．Chem．Acta 71（2），337，1988に記載されている。例10 例えば例１に記載した方法と同様にして、（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピンを、例８と同様にして、 22mlのエタノール、10mlの水及び1.55ｇのNaOHでの0.97ｇの３−（Ｓ）−〔（１ −（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）アミノ〕−５−（ｐ− イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５ −ベンゾキシアゼピンの加水分解により得る。Ｒ_f値（溶剤：塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア６０：１０：１）0.23。融点191〜192℃。出発物質は、例えば次のようにして得ることができる。 17ｇの（Ｓ）−３−アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５ −（ｐ−イソプロピルベンジル）−１，５（5H）−ベンゾキシアゼピン塩酸塩、 4.82ｇの（Ｒ）−α−〔〔（４−ニトロフェニル）スルホニル〕オキシ〕−４− フェニル−酪酸エチルエステル及び16mlのＮ−メチルモルホリンを80℃にて12時間加熱する。冷却後、酢酸エチルに加え、重炭酸ナトリウム溶液で抽出し、乾燥し、そして濃縮する。Ｒ_f値（溶剤：酢酸エチル／ヘキサン１：２）0.54。例11 例えば例１に記載される方法と同様にして、３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシルプロピル）アミノ〕−５−（ｐ−メチルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキサゼピン塩酸塩を、例１と同様に、150mlのEtoH，76mlの２Ｎ NaOH及び25mlの水中29.2ｇの３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）アミノ〕−５−（ｐ−メチルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピンの加水分解により製造する。塩化メチレン中HClでの処理により、生成物の塩酸塩を得ることかできる。融点124〜127℃。出発物質は例えば次のようにして製造することができる。例１ａ）の方法と同様にして、120mlのDMF中20ｇの（Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２，３−ジヒドロ−１，５（5H）−ベンゾキシアゼピン− ４−オン、15ｇのメチルベンジルブロミド、9.67ｇのカリウムtert−ブチレートから出発して、（Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２，３，４，５ −テトラヒドロ−５−ｐ−メチルベンジル）−１，５（5H）−ベンゾキシアゼピン−４−オンを得る。Ｒ_f値（溶剤：酢酸エチル／ヘキサン１：４）0.28。例１ｂ）の方法と同様にして、酢酸エチル（15ml）中２ｇの（Ｒ）−３−tert −ブトキシカルボニルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−（ｐ−メチルベンジル）−１，５（5H）−ベンゾキシアゼピン−４−オンから出発して、（Ｓ）−３−アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−（ｐ−メチルベンジル）−１，５（5H）−ベンゾキシアゼピン塩酸塩を得る。反応混合物の蒸発の後、残渣をエーテルと共にすりつぶし、こうして生成物をベージュ色の粉末として得る。Ｒ_f値（溶剤：塩化メチレン／MeOH95：5）0.3。３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル）アミノ〕−５−（ｐ−メチルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５− テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピンは、例１ｃ）の方法と同様にして、 20ｇの（Ｓ）−３−アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５− （ｐ−メチルベンジル）−１，５（5H）−ベンゾキシアゼピン塩酸塩、37.6ｇの（Ｒ）−α− 〔〔（４−ニトロフェニル）スルホニル〕オキシ〕−４−シクロヘキシル−酩酸エチルエステル及び8.6mlのＮ−メチルモルホリンから出発して得られる。生成物は、石油エーテル／メチル−tert−ブチルエーテル（７：１）と共に78℃にてすりつぶした後、ベージュ色の粉末として得られる。Ｒ_f値（溶剤：石油エーテル／酢酸エチル４：１）0.19。例12 例えば、実施例１に記載した方法と同様にして、例５と同様にＤ−２−アミノ酪酸から出発して、３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−プロピル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン塩酸塩を得ることができる。融点 120 ℃。Ｒ_f値（溶剤：塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア60：10：1）0.23。例13 例えば、例１に記載した方法と同様にして、例５と同様にローノルバリンから出発して、３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−ブチル）アミノ〕−５− （ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ− １，５−ベンズオキシアゼピン塩酸塩を製造することができる。融点100℃。Ｒ_f 値（溶剤：塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア60：10：1）0.27。例14 例えば例１に記載した方法と同様にして、３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−ペンチル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ −２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン塩酸塩、及び３ −（Ｓ）−〔（１−（Ｒ） −カルボキシ−ペンチル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４− オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン塩酸塩を製造することができる。１−（Ｓ）−異性体：融点145℃：Ｒ_f値（溶剤：塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア60：10：1）0.25。極性エチルエステルの加水分解により得られる。１−（Ｒ）−異性体：融点130℃（分解）。非極性エチルエーテルの加水分解により得られる；例５と同様に、DL−２−ヒドロキシカルボン酸エチルエステルから出発する。両ジアステレオマーは、３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−ペンチル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゾピンの段階で、フラッシュクロマトグラフィーにより分けることができる。Ｒ_f値（溶剤：酢酸エチル／石油エーテル15：85）0.33及び0.23。例15 例えば例１に記載されている方法と同様にして、３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ） −カルボキシ−２−（ｐ−メトキシフェニル）エチル）アミノ〕−２−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５− ベンゾキシアゼピン塩酸塩及び３−（Ｓ）−〔（１−（Ｒ）−カルボキシ−２− （ｐ−メトキシフェニル）エチル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン塩酸塩を製造することができる。１−（Ｓ）−異性体：融点120℃：Ｒ_f値（溶剤：塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア60：10：1）0.22。非極性メチルエステルの加水分解による。２− （Ｒ）−異性体：融点110℃；Ｒ_f値（溶剤：塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア60：10：1）0. 18。極性メチルエステルの加水分解による；例５と同様にＤ，Ｌ−ｐ−メトキシフェニルアラニンから出発する。両ジアステレオマーは３−（Ｓ）−〔（１−（Ｒ／Ｓ）−メトキシカルボニル−２−（ｐ−メトキシフェニル）エチル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピンの段階でフラッシュクロマトグラフィーにより分離される。Ｒ_f値（溶剤：酢酸エチル／石油エーテル４）0.3及び0.28。例16 例えば、例１に記載した方法と同様にして、例５と同様にＤ−ｐ−フルオロフェニルアラニンから出発して、３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−２− （ｐ−フルオローフェニル）エチル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン塩酸塩を製造することができる。融点90℃。Ｒ_f値（溶剤：塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア60：10：1）0.24。例17 例えば例１に記載した方法と同様にして、例５と同様にＤ−ベンジルセリンから出発して、３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−ベンジルオキシ− エチル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピンを製造することができる。融点178〜182℃。例18 例えば例１に記載した方法と同様にして、３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル） −４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピンを製造することができる。融点191〜195℃ 。例19 例えば例１に記載した方法と同様にして、例１と同様にｍ−メチルベンジルクロリドから出発して、３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）アミノ〕−５−（ｍ−メチルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン塩酸塩を製造することができる。Ｒ_f値（溶剤：塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア60：10：1）0.48。例20 例えば、前に記載した例に記載した方法と同様にして、次の化合物を製造することができる：３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）アミノ〕 −５−（ｐ−アミノベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ− １，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）アミノ〕 −５−（ｐ−ジメチルアミノベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）アミノ〕 −５−（ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）アミノ〕 −５−（ｐ−メトキシベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ −１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）アミノ〕 −５−（ｐ−エチルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ− １，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）アミノ〕 −５−（ｐ−ニトロベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ− １，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）アミノ〕 −５−（ｐ−フルオロベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ −１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）アミノ〕 −５−（ｐ−クロロベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ− １，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）アミノ〕 −５−（ｐ−ブロムベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ− １，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）アミノ〕 −５−（ｐ−ヨードベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ− １，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシルプロピル）アミノ〕−５−（ｐ−アミノベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシルプロピル）アミノ〕−５−（ｐ−ジメチルアミノベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５− テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシルプロピル）アミノ〕−５−（ｐ−tert−ブチルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシルプロピル）アミノ〕−５−（ｐ−メトキシベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシルプロピル）アミノ〕−５−（ｐ−エチルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシルプロピル）アミノ〕−５−（ｐ−ニトロベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシルプロピル）アミノ〕−５−（ｐ−フルオロベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシルプロピル）アミノ〕−５−（ｐ−クロロベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシルプロピル）アミノ〕−５−（ｐ−ブロムベンジル）−４−オキソー２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシルプロピル）アミノ］−５−（ｐ−ヨードベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−シクロヘキシルエチル）アミノ〕−５−（ｐ−アミノベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−シクロヘキシルエチル）アミノ〕−５−（ｐ−ジメチルアミノベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−シクロヘキシルエチル）アミノ〕−５−（ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５− テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−シクロヘキシルエチル）アミノ〕−５−（ｐ−メトキシベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−シクロヘキシルエチル）アミノ〕−５−（ｐ−エチルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−シクロヘキシルエチル）アミノ〕−５−（ｐ−ニトロベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−シクロヘキシルエチル）アミノ〕−５−（ｐ−フルオロベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−シクロヘキシルエチル）アミノ〕−５−（ｐ−クロロベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−シクロヘキシルエチル）アミノ〕−５−（ｐ−ブロムベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−シクロヘキシルエチル）アミノ〕−５−（ｐ−ヨードベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−フェニルエチル）アミノ〕− ５−（ｐ−アミノベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−フェニルエチル）アミノ〕− ５−（ｐ−ジメチルアミノベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−フェニルエチル）アミノ〕− ５−（ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−フェニルエチル）アミノ〕− ５−（ｐ−メトキシベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ− １，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−フェニルエチル）アミノ〕− ５−（ｐ−エチルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−フェニルエチル）アミノ〕− ５−（ｐ−ニトロベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−フェニルエチル）アミノ〕− ５−（ｐ−フルオロベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ− １，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−フェニルエチル）アミノ〕− ５−（ｐ−クロロベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−フェニルエチル）アミノ〕− ５−（ｐ−ブロムベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−フェニルエチル）アミノ〕− ５−（ｐ−ヨードベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルバモイル−３−シクロヘキシルプロピル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５− テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルバモイル−３−フェニルプロピル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルバモイル−２−フェニルエチル）アミノ〕 −５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルバモイル−２−シクロヘキシルエチル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルバモイル−３−シクロヘキシルプロピル）アミノ〕−５−（ｐ−メチルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルバモイル−３−フェニル）プロピルアミノ〕−５−（ｐ−メチルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ −１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルバモイル−２−フェニルエチル〕−５−（ｐ−メチルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５− ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルバモイル−２−シクロヘキシルエチル）アミノ〕−５−（ｐ−メチルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−（（１−（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル−３−シクロヘキシルプロピル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ− ２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル−３−フェニルプロピル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル−２−フェニルエチル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル−２−シクロヘキシルエチル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル−３−シクロヘキシルプロピル）アミノ〕−５−（ｐ−メチルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル−３−フェニルプロピル）アミノ〕−５−（ｐ−メチルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル−２−フェニルエチル）アミノ〕−５−（ｐ−メチルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５ −テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル−２−シクロヘキシルエチル）アミノ〕−５−（ｐ−メチルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン。例21 50mgの活性成分、例えば３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロピル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピンを含有する錠剤を次の様にして製造することができる。組成（錠剤10,000個分）活性成分 500.0ｇラクトース 500.0ｇジャガイモ澱粉 352.0ｇゼラチン 8.0ｇタルク 60.0ｇステアリン酸マグネシウム 10.0ｇ二酸化珪素（高分散性） 20.0ｇエタノール適当量活性成分をラクトース及び292ｇのジャガイモ澱粉を混合し、この混合物をゼラチンのアルコール溶液により湿めらせ、そして篩を通して造粒する。乾燥後、残りのジャガイモ澱粉、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び高分散性二酸化珪素に混合し、そして混合物を、それぞれが145.0mgの重量及び50.0mgの活性成分を含有する錠剤に圧縮し、この錠剤は、所望により、投与量の精密な適合のために分割切目を有することができる。実施例22 それぞれが100mgの活性成分、例えば３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシループロピル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピンを含有するラッカー錠剤を次のようにして製造することができる。組成（錠剤1000個分）活性成分 100.00ｇラクトース 100.00ｇトウモロコシ澱粉 70.00ｇタルク 8.50ｇステアリン酸カルシウム 1.50ｇヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.36ｇシェラック 0.64ｇ水適当量ジクロロメタン適当量活性成分、ラクトース及び40ｇのトウモロコシ澱粉を混合し、そして15ｇのトウモロコシ澱粉と水（加温のもとで）から調製された糊で湿し、そして造粒する。顆粒を乾燥させ、残りのトウモロコシ澱粉、タルク及びステアリン酸カルシウムを加え、そして顆粒と混合する。この混合物を錠剤（重量：280mg）に圧縮し、これにジクロロメタン中ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びシェラックの溶液を被覆する（被覆−錠剤の最終重量：283mg）。例23 例えば例20及び21に記載した方法と同様にして、例1〜20に記載した式（Ｉ）の他の化合物又は式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される塩を含有する錠剤及びラッカー錠定を製造することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/55 ＡＣＶ 9454−4ＣＡＥＤ 9454−4ＣＣ０７Ｄ 281/10 Ｃ 9283−4Ｃ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ【要約の続き】ノ−１−アリールアルキル−ベンズアゼピン−２−オン、又はその塩、その製造方法、式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩を含んで成る医薬製剤に関する。

Claims

【特許請求の範囲】１．次の一般式（Ｉ）：［式中、 Arはアリールを表わし；Ｘは−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）_n−を表わし、そしてｎは０，１又は２であり；Ｘ₁はＣ₁〜Ｃ₂−アルキレン又は直接結合を表わし；Ｒ₁は水素、低級アルキル、アリール−低級アルキル又はアシルを表わし；Ｒ₂は低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アリール低級アルコキシ低級アルキル、アリール低級アルキル又はＣ₃〜Ｃ₇− シクロアルキル−低級アルキルを表わし；Ｒ₃はカルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、アリール低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、カルバモイル（これは、（ｉ）ヒドロキシ、低級アルカンスルホニル、ハロ低級アルカンスルホニルもしくはアリールスルホニルによりモノ置換されており、（ii）低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルもしくはフェニル低級アルキルによりモノ置換されているか又は相互に独立にジ置換されており、あるいは（iii）低級アルキレンもしくは低級アルキレン−Ｚ₁−低級アルキレンによりジ置換されており、ここでＺ₁はＯ，Ｓ又はNHを表わす）、５−テトラゾリル、PO₂H₂，PO₃H₂又はSO₃H₂を表わし；環Ａは芳香族基であって、この基は置換されていないか、あるいは低級アルキル、アリール低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−低級アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、及びアミノ（これは、低級アルキル、アリール低級アルキルもしくはアリールによりモノ置換されているか又は相互に独立にジ置換されており、あるいは低級アルキレン又は低級アルキレンオキシ低級アルキレンによりジ置換されている）から成る群から選択された置換基により相互に独立にモノ−〜多置換されている〕により表わされる置換３−アミノ−１−アリールアルキル−ベンズアゼピン− ２−オン、その立体異性体又はその塩。２．Arがフェニルであり；Ｘが−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）_n−であり、そしてｎは０，１又は２であり；Ｘ₁がＣ₁〜Ｃ₂−アルキレン又は直接結合であり；Ｒ₁が水素、低級アルキル、低級アルキル（これは、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、イソキサゾリルもしくはチアゾリルにより置換されている）、低級アルカノイル、低級アルカノイル（これは、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、イソキサゾリルもしくはチアゾリルにより置換されている）、又はベンゾイルであり；Ｒ₂が（ｉ）低級アルキル、低級アルキル（これは、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、イソキサゾリル又はチアゾリルにより置換されている）、又はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル低級アルキルであり；あるいは（ii）ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル（ここで、低級アルコキシ属部はフェニル、ナフチル、ピロリル、ピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、イソキサゾリル又はチアゾリルにより置換されている）を表わし；Ｒ₃は（ｉ）カルボキシ、５−テトラゾリル、PO₂H₂，PO₃H₂もしくはSO₃H₂を表わし、又は（ii）低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル、フェニル低級アルコキシカルボニル、ベンゾイルカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイル、フェニル低級アルキカルバモイル、ジ−フェニル低級アルキル−カルバモイル、ヒドロキシ −カルバモイル、低級アルカンスルホニル−カルバモイル、ハロゲン低級アルカンスルホニル又はフェニルスルホニルを表わし；そして環Ａが炭素環又は複素環の芳香族基であり、このものは置換されていないか、あるいは相互に独立に、低級アルキル、低級アルキル（これは、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、イソキサゾリル又はチアゾリルにより置換されている）、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェニル低級アルコキシ、Ｃ₃ 〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−低級アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、アミノ（これは、低級アルキル、フェニル低級アルキルもしくはフェニルによりモノ置換又は相互に独立にジ置換されているかあるいは低級アルキレン及び低級アルキレンオキシ低級アルキレンによりジ置換されている）から成る群から選択された置換基により１回又は複数回置換されている；請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体あるいはその塩。３．Arがフェニルであり；Ｘが−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）_n−であり、そしてｎは０，１又は２であり；Ｘ₁がＣ₁〜Ｃ₂−アルキレン又は直接結合であり；Ｒ₁が水素、低級アルキル、フェニル低級アルキル、低級アルカノイル、フェニル低級アルカノイル又はベンゾイルを表わし；Ｒ₂が低級アルキル、フェニル低級アルキル又はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル− 低級アルキルであり；Ｒ₃が（ｉ）カルボキシ、５−テトラゾリル、PO₂H₂，PO₃H₂又はSO₃H₂を表わし、あるいは（ii）カルバモイル又はヒドロキシ−カルバモイルを表わし；そして環Ａは炭素環もしくは複素環芳香族基であって、これは置換されていないか、あるいは低級アルキル、フェニル低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェニル低級アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−低級アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、アミノ（これは低級アルキル、フェニル低級アルキルもしくはフェニルによりモノ置換又は相互に独立にジ置換されているか、又は低級アルキレン、低級アルキレンオキシ低級アルキレンによりジ置換されている）から成る群から選択された置換基により１回又は複数回置換されている；請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体あるいはその塩。４．Ａがフェニル、又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルにより置換されたフェニルであり；Ｘが−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）_n−であり、そしてｎが０，１又は２であり；Ｘ₁がＣ₁〜Ｃ₂−アルキレン又は直接結合であり；Ｒ₁が水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₂〜Ｃ₅−アルカノイルであり；Ｒ₂がフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、ここでフェニルは置換されていないか、又はハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルもしくはＣ₁ 〜Ｃ₄−アルコキシにより置換されており、あるいはＲ₂はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルを表わし；Ｒ₃がカルボキシ、５−テトラゾリル、PO₂H₂，PO₃H₂又はSO₃H₂を表わし；そして環Ａが置換されていないか、あるいはＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ニトロ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群から選択された置換基により１回又は複数回置換されている；請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体あるいはその塩。５．本発明は特に、 Arがフェニル（これは、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ又はニトロにより置換されている）であり；Ｘが−Ｏ−であり；Ｘ₁がメチレンであり；Ｒ₁が水素又はＣ₂〜Ｃ₅−アルカノイルであり；Ｒ₂がフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、ここでフェニルは置換されていないか、又はハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルもしくはＣ₁ 〜Ｃ₄−アルコキシにより置換されており、あるいはＲ₂はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり；Ｒ₃がカルボキシ、カルバモイル又はヒドロキシカルバモイルであり；そして環Ａが置換されていないか、あるいはＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ニトロ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群から選択された置換基により１回又は複数回置換されている；請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体あるいはその塩。６．Arがフェニル、又はＣ₁〜Ｃ₄により置換されたフェニルであり；Ｘが−Ｏ−であり；Ｘ₁がメチレンであり；Ｒ₁が水素又はＣ₂〜Ｃ₅−アルカノイルであり；Ｒ₂がフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、ここでフェニルは置換されていないか、又はハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルもしくはＣ₁ 〜Ｃ₄−アルコキシにより置換されており、あるいはＲ₂はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり；Ｒ₃がカルボキシ又は５−テトラゾリルであり；そして環Ａが置換されていないか、あるいはＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ニトロ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群から選択された置換基により１回又は複数回置換されている；請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体あるいはその塩に関する。７．次の式（Ｉａ）：（式中、Ｒ₁は水素であり；Ｒ₂はフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、ここでフェニルは置換されていないか、あるいはハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁ 〜Ｃ₄−アルコキシにより置換されており、あるいはＲ₂はＣ₅〜Ｃ₆−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり；Ｒ₃はカルボキシであり；そしてＲ₄はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルである）により表わされる請求項１に記載の化合物、その立体異性体あるいはその塩。８．次の式（Ｉｂ）：（式中、Ｒ₁は水素であり；Ｒ₂はフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₅〜Ｃ₆−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルキルであり；Ｒ₃はカルボキシであり；そしてＲ₄はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルである）により表わされる請求項１に記載の化合物、その立体異性体あるいはその塩。９．アミノ基が結合している基Ｒ₂及びＲ₃に含まれるＣ−原子のみならず複素環Ｃ原子が（Ｓ）−配置を有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ），（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物。 10．３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシルプロピル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５ −テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｒ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシルプロピル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−エチル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５− ベンズオキシアゼピン；３−（Ｒ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−エチル）アミノ］−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５− ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−プロピル）アミノ〕−５−（ｐ− イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５ −ベンゾキシアゼピン；３−（Ｒ）−（〔１−（Ｓ）−カルボキシ−プロピル）アミノ〕−５−（ｐ− イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５ −ベンズオキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−イソブチル）アミノ〕−５−（ｐ −イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｒ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−イソブチル）アミノ〕−５−（ｐ −イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンズオキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−ブチル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５− ベンゾキシアゼピン；３−（Ｒ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−ブチル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５− ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−ペンチル）アミノ〕−５−（ｐ− イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５ −ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｒ）−カルボキシ−ペンチル）アミノ〕−５−（ｐ− イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５ −ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−イソペンチル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｒ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−イソペンチル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−シクロヘキシル−エチル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｒ）−カルボキシ−２−シクロヘキシル−エチル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−フェニル−エチル）アミノ〕 −５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｒ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−フェニル−エチル）アミノ〕 −５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−（ｐ−メトキシフェニル）− エチル〕アミノ−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｒ）−カルボキシ−２−（ｐ−メトキシフェニル）− エチル〕アミノ−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−（ｐ−フルオロフェニル）− エチル〕アミノ−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｒ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−（ｐ−フルオロフェニル）− エチル〕アミノ−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５ −テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニル−プロピル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；及び３−（Ｒ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニル−プロピル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；並びにこれらの塩から選択された化合物。 11．３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−エチル）アミノ〕−５−（ｐ −イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル）アミノ〕−５ −（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ −１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−メチルプロピル）アミノ〕− ５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−シクロヘキシルエチル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−フェニルエチル）アミノ〕− ５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）アミノ〕 −５−（ｐ−メチルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ− １，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）アミノ〕 −５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘキシルプロピル）アミノ〕−５−（ｐ−メチルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−プロピル）アミノ〕−５−（ｐ− イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５ −ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−ブチル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５− ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−ペンチル）アミノ〕−５−（ｐ− イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５ −ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｒ）−カルボキシ−ペンチル）アミノ〕 −５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−（ｐ−メトキシフェニル）エチル〕アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｒ）−カルボキシ−２−（ｐ−メトキシフェニル）エチル〕アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−（ｐ−フルオロ−フェニル）エチル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−ベンゾイルオキシ−エチル）アミノ〕−５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５− テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）アミノ〕 −５−（ｐ−イソプロピルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン；及び３−（Ｓ）−〔（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）アミノ〕 −５−（ｍ−メチルベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ− １，５−ベンゾキシアゼピン；並びにこれらの塩から選択される化合物。 12．動物又は人体の治療的又は予防的処置の方法において使用するための、請求項1〜11のいずれか１項に記載の化合物。 13．式（Ｉ）で表わされる化合物、その立体異性体、又はその塩の製造法であって、（式中、Ｙ₁は基Ｒ₃に転換することができる基である）で表わされる化合物又はその塩において、Ｙ₁を基Ｒ₃に転換し；あるいは、ｂ）Ｒ₁が水素である式（Ｉ）の化合物又はその塩の製造のために、次の式：（式中、Ｙ₂はアミノ保護基である）で表わされる化合物又はその塩において、該アミノ保護基を除去し；あるいは、ｃ）次の式：で表わされる化合物を次の式：（式中、Ｙ₄は離核性脱離基である）で表わされる化合物、又は次の式：Ｒ₂−CO−Ｒ₃ （IV ｃ）で表わされる化合物もしくはその塩と反応せしめ；あるいはｄ）次の式：で表わされる化合物を次の式：Ｙ₆−Ｘ₁−Ar （Ｖｂ）（式中、Ｙ₆は離核性脱離基である）で表わされる化合物又はその塩と反応せしめ；あるいはｅ）次の式：（式中、Ｙ₇は（ｉ）オキソ、又は（ii）水素と共に反応性エステル化ヒドロキシである）で表わされる化合物を次の式：で表わされる化合物又はその塩と反応せしめ；そして所望により、上記の方法で又は他の方法で得られた式（Ｉ）の化合物を遊離の形態又は塩として単離し、上記の方法又は他の方法により得られた式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に変換し、上記の方法により得られた異性体の混合物を分離し、そして所望の異性体を単離し、そして／又は上記の方法により得られた式（Ｉ）の遊離化合物を塩に、あるいは上記のようにして得られた式（Ｉ）の化合物の塩を式（Ｉ）の遊離化合物に又は他の塩に変換することを含んで成る方法。 14．活性成分として請求項1〜12のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体又はその医薬として許容される塩、及び場合によっては常用の助剤を含んで成る医薬製剤。 15．AT₂−リセプターの変更により惹起される疾患の治療のための医薬製剤の製造のための、請求項1〜12のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体又はその医薬として許容される塩の使用。 16．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又はその塩の療法的有効量の投与により、AT₂−リセプターの変更により惹起される人体の病的徴候を治療する方法。