JPH047746B2 - - Google Patents

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JPH047746B2
JPH047746B2 JP60133167A JP13316785A JPH047746B2 JP H047746 B2 JPH047746 B2 JP H047746B2 JP 60133167 A JP60133167 A JP 60133167A JP 13316785 A JP13316785 A JP 13316785A JP H047746 B2 JPH047746 B2 JP H047746B2
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Jei Buraun Resurii
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Ciba Geigy AG
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式 ［式中、R1は、水素、低級アルキル、置換低
級アルキル、ニトロ、ハロゲン、遊離またはエー
テル化もしくはエステル化されたヒドロキシ、遊
離、エーテル化もしくは酸化的にエーテル化され
たまたはエステル化されたメルカプト、非置換、
モノ置換もしくはジ置換のアミノ、アンモニオ、
遊離もしくは官能基を有するように修飾された
（官能性）スルホ、遊離または官能性ホルミル、
C2〜C20のアシルまたは遊離もしくは官能性カル
ボキシ、を表わし、R2は、水素、低級アルキル、
置換低級アルキル、ハロゲン、遊離、エーテル化
もしくはエステル化されたヒドロキシ、遊離、エ
ーテル化されたもしくは酸化的にエーテル化され
たまたはエステル化されたメルカプト、遊離もし
くは官能性カルボキシ、あるいはアシル基を表わ
す。］ で示される置換イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
誘導体、その７，８−ジヒドロ誘導体；式* ［式中、ｎは０、１、２、３もしくは４を表わ
し、R1およびR2は式について上記に定義した
通りである。］で示される化合物、ここで式*の
化合物において２個の置換基C6H4−R1およびR2
は飽和された環の同一または異なるいかなる飽和
炭素原子に結合していてもよい；それらの立体異
性体；それら立体異性体の混合物；あるいは薬学
的に許容されるそれらの塩のアロマターゼ阻害剤
としての用途、このような化合物を含む医薬製
剤、この種の新規化合物およびその製造方法、こ
の種新規化合物を含む薬学組成物およびその薬剤
としての用途、または医薬製剤の製造方法に係る
ものである。 「低級」と云う用語は、このような原子団が通
常７以下、好ましくは４以下の炭素原子を含有す
ることを意味する。 式*の化合物と式のある種の７，８−ジヒ
ドロ誘導体は少なくとも１個の不整炭素原子を有
する。したがつてこれらの化合物は、Ｒ−または
Ｓ−のエナンチオマーおよびそのエナンチオマー
混合物、例えばラセミ体である。本発明は、これ
らの形態全てを含むだけでなく、例えば分子内に
さらに１個以上の不整中心が存在することにより
生じるジアステレオマー混合物またはエナンチオ
マー混合物からなる別の異性体および少なくとも
２個の異性体の混合物をも含むものである。 低級アルキルとしては、例えば、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
sec−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ
ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘ
キシル、ｎ−ヘプチル、好ましくはエチル、更に
好ましくはメチルが挙げられる。 置換低級アルキルR1としては、ヒドロキシ、
エーテル化されたヒドロキシ（例えば低級アルコ
キシ）、エステル化されたヒドロキシ（例えば、
低級アルカノイルオキシ）、アシル（例えば、低
級アルカノイル）、アミノ、モノーまたはジ−置
換されたアミノ基（例えば、低級アルキルアミノ
またはジ−低級アルキルアミノ）、ハロゲン好ま
しくはフルオロ、遊離または官能性を有するよう
に修飾された（官能性）スルホ、好ましくはスル
ホ、遊離または官能性カルボキシ（例えばカルボ
キシ）、低級アルコキシカルボニル、カルバモイ
ル、またはシアノで置換されているのが好まし
い。 置換低級アルキルR2は、アリールまたは遊離
もしくは官能性カルボキシ基によつて置換されて
いるのが好ましく、カルボキシまたは低級アルコ
キシカルボニルによつて置換されているのが特に
好ましい。 ハロゲンとしては、例えばブロム（臭素）また
はヨード（ヨウ素）があり、フルオロ（フツ素）
が好ましくクロル（塩素）が特に好ましい。 エーテル化されたヒドロキシとしては、特に低
級アルコキシがあるが、さらに、例えばアリール
オキシもしくはアリール低級アルコキシがある。
エステル化されたヒドロキシとしては、例えばア
シルオキシがあり、低級アルカノイルオキシが好
ましいが、例えば、アロイルオキシまたは低級ア
ルコキシカルボニルオキシであつてもよい。 エーテル化されたメルカプトとしては、特に低
級アルキルチオがあり、さらに、例えばアリール
チオもしくはアリール低級アルキルチオであつて
もよい。酸化的にエーテル化（oxidsed
etherified）されたメルカプトとしては、例えば、
アリール−スルフイニルまたはアリールスルホニ
ルがあり、特に低級アルキルスルフイニルまたは
低級アルキルスルホニルが好ましい。エステル化
されたメルカプトとしては、例えば、低級アルカ
ノイルチオ等のアシルチオがある。 モノ置換アミノとしては、特に低級アルキルア
ミノ基があり、さらに、例えば、アリールアミ
ノ、アリール−低級アルキルアミノまたはアシル
アミノがあり、特に低級アルカノイルアミノが好
ましいが、さらに、例えばアロイルアミノであつ
てもよい。 ジ置換アミノとしては、特にジー低級アルキル
アミノがあり低級アルキレンアミノ、オキサー、
チアーまたはアザー低級アルキレンアミノ（後者
のアザ低級アルキレンアミノ中の、アザ窒素原子
は、例えば、低級アルキル等の炭化水素基によつ
て置換されていてもよい。）、例えば、Ｎ−モリホ
リノ、Ｎ−チオモルホリノもしくは場合により４
−低級アルキル置換されたＮ−ピペラジノであつ
てもよい。 アンモニオとしては、例えば対応する上述のジ
−置換アミノ基から誘導される第４級アンモニウ
ム塩があり、この中には、例えば場合により置換
された低級アルキル、好ましくは低級アルキル、
ヒドロキシ−もしくはハロ−低級アルキルまたは
アリール低級アルキルが第４級置換基として含ま
れる。特にアンモニオとしては、トリ−低級アル
キルアンモニオが好ましく、例えばトリメチルア
ンモニオがある。アンモニウム塩としては、以下
に定義される塩があり、特に薬学的に許容され、
毒性のない酸付加塩と云われる塩が好ましく、更
にハロゲン化水素酸、硫酸またはリン酸とから形
成される塩が特に好ましい。 遊離または官能性スルホとしては、例えばスル
ホ（−SO3H）、低級アルコキシスルホニルのよ
うなエステル化されたスルホ、スルフアモイル、
低級アルキルスルフアモイルもしくはジ−低級ア
ルキルスルフアモイルのようなアミド化されたス
ルホまたは塩化スルホニルのようなハロゲン化ス
ルホニルがあり、スルホまたはスルフアモイルが
好ましい。 遊離または官能性ホルミルとしては、ホルミル
またはイミノメチル（−CH＝NH）が好ましく、
イミノメチルは、遊離またはエーテル化されたあ
るいはエステル化されたヒドロキシ（例えば、ヒ
ドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルカノイ
ルオキシ）でＮ−置換されていてもよく、低級ア
ルキル、アリールまたはアミノでＮ−置換されて
いてもよく、またジ−低級アルキルアセタール
（例えばジメチルアセタール）のようなアセター
ルであつてもよい。 アシルは、通常１〜20の炭素原子を有し、対応
するカルボン酸の基であつてアロイルまたはC2
〜C7のハロアルカノイルが好ましく、特に低級
アルカノイルが好ましい。C1−アルカノイルは
ホルミルに相当する。 遊離または官能性カルボキシとしては、例えば
カルボキシ、エステル化されたカルボキシ、好ま
しくは低級アルコキシカルボニル；アミド化され
たカルボキシ、好ましくはカルバモイル、低級ア
ルキルカルバモイル、ジ−低級アルキルカルバモ
イルもしくはヒドロキシカルバモイル；またはシ
アノがある。さらにはカルボキシの複素環誘導
体、好ましくは５−テトラゾリルまたは非置換も
しくは低級アルキル置換した４，５−ジヒドロ−
２−オキサゾリルがある。 アリールそれ自体またはアリールオキシ、アリ
ール低級アルキルチオ、アリールスルホニル、ア
リールアミノ等の基中のアリールとしては、例え
ば、１−または２−ナフチルがあり、好ましくは
置換フエニルがあり、特に、例えば低級アルキ
ル、低級アルコキシおよび／またはハロゲンによ
つてモノ置換されたフエニルが好ましくとりわけ
フエニルが好ましい。アロイルそれ自体またはア
ロイルオキシ等の基中のアロイルとしては、アリ
ールカルボニルがあり、とりわけベンゾイルが好
ましい。低級アルコキシとしては、メトキシまた
はエトキシが好ましく、さらに、例えば、ｎ−プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ
ブトキシまたはｔ−ブトキシが挙げられる。 低級アルカノイルオキシとしては、例えばホル
ミルオキシ、アセトキシ、プロピオノイルオキシ
またはピバロイルオキシがある。 低級アルカノイルとしては、例えばホルミル、
アセチル、プロピオニルまたはピバロイルがあ
る。ハロ−C2〜C7−アルカノイルとしては、ト
リフルオロアセチルが好ましい。低級アルカノイ
ルアミノとしては、アセチルアミノまたはプロピ
オニルアミノが好ましいが、さらに例えば、ホル
ミルアミノであつてもよい。 低級アルコキシカルボニルとしては、メトキシ
カルボニルまたはエトキシカルボニルが好まし
い。低級アルコキシカルボニルオキシとしては、
例えばメトキシカルボニルオキシまたはエトキシ
カルボニルオキシがある。 低級アルキルアミノとしては、例えばメチルア
ミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノまたは
イソプロピルアミノがある。ジ−低級アルキルア
ミノとしては、例えばジメチルアミノ、エチルメ
チルアミノまたはジエチルアミノがある。低級ア
ルキレンアミノは、例えば、２〜７好ましくは４
〜６個の環員炭素を含み、例えばＮ−ピロリジノ
もしくはＮ−ピペリジノがある。 低級アルキルチオとしては、例えばメチルチ
オ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオまたはイソプ
ロピルチオがあり、低級アルキルスルフイニルと
しては、例えばメチルスルフイニルがあり、低級
アルキルスルホニルとしては、例えばメチルスル
ホニルまたはエチルスルホニルがある。低級アル
カノイルチオとしては、ホルミルチオまたはアセ
チルチオが好ましい。 低級アルコキシスルホニルとしては、例えばメ
トキシスルホニルまたはエトキシスルホニルがあ
る。低級アルキルスルフアモイルとしては、例え
ば、Ｎ−メチルもしくはＮ−エチルスルフアモイ
ルがあり、ジ−低級アルキルスルフアモイルとし
ては、例えばジメチル−もしくはジエチルスルフ
アモイルがある。 低級アルキルカルバモイルとしては、例えばＮ
−メチルカルバモイルもしくはＮ−エチルカルバ
モイルがあり、ジ−低級アルキルカルバモイルと
しては、例えばジメチル−もしくはジエチルカル
バモイルがある。 本発明の化合物は、酸と酸付加塩、特に、例え
ば塩化水素酸、硫酸またはリン酸等の無機塩また
は蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコ
ール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ア
スコルビン酸、マレイン酸、フマール酸、ヒドロ
キシマレイン酸、ピルビン酸、フエニル酢酸、安
息香酸、４−アミノ安息香酸、アントラニルル
酸、４−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、４−
アミノサリチル酸、パモ酸、グルコン酸、ニコチ
ン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ハ
ロベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナ
フタリンスルホン酸、スルフアニル酸またはシク
ロヘキシルスルフアミン酸等の脂肪族または芳香
族のカルボン酸、スルホン酸等の有機酸といつた
従来の酸と薬学的に許容される塩を形成する。ア
ルギン酸やリシンのようなアミノ酸との塩もまた
形成される。 例えば遊離のカルボキシまたはスルホ基等の酸
性基を有する本発明の化合物は、特に金属塩また
はアンモニウム塩を形成し、例えばナトリウム、
カリウム、マグネシウムまたはカルシウムの塩の
ようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩
を形成し、アンモニアまたは適当な有機アミンと
アンモニウム塩を形成する。特に、脂肪族鎖式、
脂肪族環式、脂肪族環式−脂肪族鎖式またはアリ
ール脂肪族の第１級、第２級または第３級モノ
ー、ジーまたはポリーアミン類や複素環塩基との
塩の形成も考えられ、例えばジ−またはトリエチ
ルアミン等の低級アルキルアミン、２−ヒドロキ
シエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）
−アミンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）
−アミン等のヒドロキシ低級アルキルアミン、例
えば４−アミノ安息香酸、２−ジエチルアミノエ
チルエステル、例えば１−エチルピペリジン等の
低級アルキレンイミン、例えばジシクロヘキシル
アミン等のシクロアルキルアミン、Ｎ，N′−ジ
ベンジルエチレンジアミン等のベンジルアミン、
例えばピリジン、コリジンまたはキノリン等のピ
リジンタイプの塩基との塩も考えられる。 複数の酸性または塩基性原子団が存在するとモ
ノまたはポリ−塩を形成することもできる。酸性
または塩基性原子団を有する本発明の化合物は、
内部塩の形すなわちツビツターイオンの形で存在
することもできるし、また分子の一部が内部塩の
形で存在し、分子の他の部分が通常の塩として存
在することもできるが、これまで述べた薬学的に
許容される塩が好ましい。単離または精製のため
には、例えばピクリン酸塩のように治療学的に許
容される以外の塩を用いることもできる。 本発明の化合物は、薬理学上貴重な特性を有
し、例えば、ヒトをはじめとする哺乳動物中のア
ロマターゼ活性を阻害する。例えばこれらの化合
物は、アンドロゲンのエストロゲンへの代謝によ
る変換を阻害する。したがつて、式および*
の化合物は、例えば女性化乳房症
（gynecomastia）すなわち雄の胸の発育の治療に
おいて、この状態になり易い雄のステロイドの芳
香族化を阻害することにより有用である。さら
に、式および*の化合物は、エストロゲン合
成を阻害することにより、特に閉経期後の雌にお
いてエストロゲンによる胸部癌等エストロゲンに
よる疾患の治療にも有用である。これらの効果
は、生態外（in vitro）の試験または例えばモル
モツト、マウス、ラツト、猫、犬または猿等の哺
乳類を上手に用いた動物の生体内（in vivo）試
験で示すことができる。 アロマターゼ活性の生体外での阻害は、例え
ば、ジエイ・バイオル・ケム（J.Biol.Chem.）
249，5364（1974）に記載された方法を適用するこ
とにより示すことができる。さらに、アロマター
ゼ阻害に対するIC50値は、例えばヒトの胎盤のミ
クロゾームにおける４−14C−アンドロステンジ
オンの４−14C−エストロンへの変換の阻害に関
する生体外における酵素の動力学的な研究によつ
て得ることができる。本発明の化合物のIC50値は
約10-6〜約10-9mol／の間の値である。生体内
におけるアロマターゼ阻害は、例えば妊馬の血清
ゴナドトロピンを先づ注射し、二日後ヒトの脈絡
膜のゴナドトロピンを注射し、その後日本発明の
化合物を、１時間後アンドロステンジオンを経口
で投与し、雌のラツトの卵巣のエストロゲン含量
の減衰によつて示すことができる。本発明の化合
物の最小有効投与量は、約0.01〜約10mg／Kg以下
の間である。抗腫瘍活性、特にエストロゲンによ
る腫部における抗腫瘍活性は、例えば雌のスプラ
グ−ダウレイ（Sprague−Dawlay）ラツトの
DMBA誘導動物腫瘍において生体内で示すこと
ができる。本発明の化合物は、毎日経口で約１〜
20mg／Kg以下投与することにより新たな腫瘍の出
現をほとんど全て退化させたり、抑制させたりす
る。 下記の表において、上述のアロマターゼ阻害生
体内試験（雌のラツトの卵巣エストロゲン含量の
減衰）における本発明の化合物のいくつの化合物
について測定された最小の有効投与量を示す。 【表】 驚くべきことに、本発明の化合物は生体外にお
いても生体内においても効果的なアロマターゼ阻
害剤であり、内分泌器の評価によつて立証される
ようにこれらの化合物は副腎肥大を惹起しないの
で、明らかに生体内においてコレステロールの側
鎖開裂阻害活性が全くない。 ５−（ｐ−シアノフエニル）−５，６，７，８−
テトラヒドロ−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン
塩酸塩の急性毒性LD50値は次の通りである。 【表】 本発明の化合物は、そのアロマターゼ阻害剤と
しての薬学的特性のため、例えば薬学的な組成物
の形で、ヒトも含めて温血動物における例えばエ
ストロゲンによる腫瘍特に乳癌等のホルモン性疾
患および女性化乳房症等の奇形の治療のための薬
物として用いることができる。しかしながら本発
明の新規化合物は、他の薬学的に活性な化合物の
製造のための貴重な中間体でもある。 好ましくは、式［式中、R1が水素；低級ア
ルキル；ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アル
カノイルオキシ、低級アルカノイル、アミノ、低
級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、ハ
ロゲン、スルホ、カルボキシ、低級アルコキシカ
ルボニル、カルバモイルまたはシアノ基で置換さ
れた低級アルキル；ニトロ；ハロゲン；ヒドロキ
シ；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；
フエニルスルホニルオキシ；低級アルキルスルホ
ニルオキシ；メルカプト；低級アルキルチオ；低
級アルキルスルフイニル；低級アルキルスルルホ
ニル；低級アルカノイルチオ；アミノ；低級アル
キルアミノ；ジ−低級アルキルアミノ；低級アル
キレンアミノ；Ｎ−モルホリノ；Ｎ−チオモルホ
リノ；場合により４−低級アルキル置換されたＮ
−ピペリジノ；トリ−低級アルキルアンモニオ；
スルホ；低級アルコキシスルホニル；スルフアモ
イル；低級アルキルスルフアモイル；ジ−低級ア
ルキルスルフアモイル；ホルミル；ヒドロキシ、
低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級
アルキル、フエニルもしくはアミノ基で場合によ
りＮ−置換されたイミノメチル；C2〜C7のアル
カノイル；ベンゾイル；カルボキシル；低級アル
コキシカルボニル；カルバモイル；低級アルキル
カルバモイル；ジ−低級アルキルカルバモイル；
シアノ；５−テトラゾリル；場合により低級アル
キル置換された４，５−ジヒドロ−２−オキサゾ
リルもしくはヒドロキシカルバモイルを表わし、
R2が水素；低級アルキル；フエニル−低級アル
キル；カルボキシ−低級アルキル；低級アルコキ
シカルボキシ−低級アルキル；ハロゲン；ヒドロ
キシ；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキ
シ；メルカプト；低級アルキルチオ；フエニル−
低級アルキルチオ；フエニルチオ；低級アルカノ
イルチオ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニ
ルもしくは低級アルカノイルを表わす。］で示さ
れる化合物；それらの７，８−ジヒドロ誘導体；
式*［式中、ｎが０、１、２、３または４を表
わし、R1およびR2が式について上記で定義し
た通りである。］で示される化合物であつて、フ
エニルスルホニルオキシ、フエニルイミノメチ
ル、ベンゾイル、フエニル−低級アルキル、フエ
ニル−低級アルキルチオおよびフエニルチオ中の
フエニル部分が非置換または低級アルキル、低級
アルコキシもしくはハロゲンで置換されていても
よく、また式*の化合物において２個の置換基
C6H4−R1およびR2が飽和された環の同一または
異なるいかなる飽和炭素原子に結合していてもよ
いもの；それらの立体異性体、それらの立体異性
体の混合物；あるいは薬学的に許容されるそれら
塩をアロマターゼ阻害剤として用いるのがよい。 更に好ましくは、式［式中、R1が低級アル
キル；ヒドロキシ、アミノ、ジ−低級アルキルア
ミノ、１〜５個のフツ素原子、カルボキシ、低級
アルコキシカルボニル、カルバモイルもしくはシ
アノ基で置換された低級アルキル；ニトロ；ハロ
ゲン；ヒドロキシ；低級アルコキシ；アミノ；低
級アルキルアミノ；ジ−低級アルキルアミノ；ス
ルホ；スルフアモイル；ホルミル；イミノメチ
ル；ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノ
イルオキシ、低級アルキルもしくはフエニルでＮ
−置換されたイミノメチル；カルボキシ；低級ア
ルコキシカルボニル；カルバモイル；低級アルキ
ルカルバモイル；ジー低級アルキルカルバモイル
またはシアノ基を表わし、R2が水素；低級アル
キル；低級アルコキシもしくはハロゲンを表わ
す。］で示される化合物；式*［式中、ｎが１、
２または３を表わし、R1が式について上記で
定義した通りであり、R2が水素；低級アルキ
ル；フエニル−低級アルキル；カルボキシ−低級
アルキル；低級アルコキシカルボニル−低級アル
キル；ハロゲン；低級アルコキシ；低級アルキル
チオ；フエニル−低級アルキルチオ；フエニルチ
オ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニルまた
は低級アルカノイルを表わす。］で示される化合
物、ただし式*の化合物においてC6H4−R1およ
びR2は飽和された環の同一または異なるいかな
る飽和炭素原子に結合していてもよい；それら立
体異性体；それらの立体異性体の混合物；あるい
は薬学的に許容されるそれらの塩をアロマターゼ
阻害剤として用いるのがよい。 特に好ましくは、式［式中、R1が低級アル
キル、ヒドロキシ−低級アルキル、ハロゲン、ア
ミノ、ホルミル、カルボキシ、低級アルコキシカ
ルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカル
バモイルもしくはシアノ基を表わし、R2が水素
である。］で示される化合物；式*［式中、ｎが
１、２もしくは３を表わし、R1が式について
上記に定義した通りであり、R2が水素、低級ア
ルキルチオ、低級アルコキシカルボニル、フエニ
ル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキルも
しくは低級アルコキシカルボニル−低級アルキル
を表わす。］で示され、式*において、２個の置
換C6H4−R1およびR2が飽和された環の同一また
は異なるかいかなる飽和炭素原子に結合していて
もよい化合物；それらの立体異性体；それらの立
体異性体の混合物；または薬学的に許容されるそ
れらの塩を用いるのがよい。 本発明はまた式［式中、R1が水素；低級ア
ルキル；ヒドロキシメチル以外の置換低級アルキ
ル；ニトロ；ハロゲン；遊離、エーテル化された
もしくはエステル化されたヒドロキシ；遊離、エ
ーテル化された、酸化的にエーテル化されたもし
くはエステル化されたメルカプト；非置換、モノ
置換もしくはジ−置換されたアミノ、アンモニ
オ、遊離もしくは官能性を有するように修飾され
た（官能性）スルホ、官能性のホルミルまたは
C2−C20のアシルを表わし、R2が水素；低級アル
キル；置換低級アルキル；ハロゲン；遊離、エー
テル化もしくはエステル化されたヒドロキシ；遊
離、エーテル化、酸化的にエーテル化されたもし
くはエステル化されたメルカプト；遊離もしくは
官能性のカルボキシまたはアシル基を表わす。］
で示される化合物；それらの７，８−ジヒドロ誘
導体；式中、R1が遊離もしくは官能性のカルボ
キシ、ホルミルまたはヒドロキシメチルであり、
R2が式について上記に定義した通りであるよ
うな７，８−ジヒドロ誘導体；または式*［式
中、ｎが０、１、２、３または４を表わし、R1
が式について上記に定義した通りであるかさら
にまた、ｎが０、１、３もしくは４を表わす場合
に遊離または官能性のカルボキシ、ホルミルまた
はヒドロキシメチルであつてもよく、R2が式
について上記に定義した通りである。］で示され、
式*において、２個の置換基C6H4−R1および
R2が飽和された環の同一または異なるいかなる
飽和炭素原子に結合していてもよい化合物；それ
らの立体異性体；それらの立体異性体の混合物；
または薬学的に許容されるそれらの塩を含む医薬
製剤に係るものである。 本発明は、特に式［式中、R1がハロゲン；
ヒドロキシ；メルカプト；または低級アルコキ
シ、低級アルカノイルオキシもしくはハロゲンで
置換された低級アルキルを表わし、R2が水素、
低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲン
である。］で示される化合物または式*［式中、
ｎが２を表わし、R1が式について先に定義し
た通りであり、R2が水素、低級アルキル、フエ
ニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキ
ル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、
ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、
フエニル−低級アルキルチオ、フエニルチオ、カ
ルボキシ、低級アルコキシカルボニルまたは低級
アルカノイルを表わす。］で示され、式*におい
て、２個の置換基C6H4−R1およびR2が飽和され
た環の同一または異なるいかなる飽和炭素原子に
結合していてもよい化合物；それらの立体異性
体；それらの立体異性体の混合物；および薬学的
に許容されるそれらの塩を含む医薬製剤に係るも
のである。 本発明は、さらに、式［式中、R1が水素；
低級アルキル；ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハ
ロゲンもしくは低級アルカノイルオキシで置換さ
れたC2〜C7のアルキル；低級アルカノイル、ア
ミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルア
ミノ、スルホ、カルボキシ、低級アルコキシカル
ボニル、カルバモイルもしくはシアノ基で置換さ
れた低級アルキル；ニトロ；低級アルコキシ；低
級アルカノイルオキシ；フエニルスルホニルオキ
シ；低級アルキルスルホニルオキシ；低級アルキ
ルチオ；低級アルキルスルフイニル；低級アルキ
ルスルホニル；低級アルカノイルチオ；アミノ；
低級アルキルアミノ；ジ−低級アルキルアミノ；
低級アルキルアミノ；Ｎ−モルホリノ；Ｎ−チオ
モルホリノ；場合により４−低級アルキル置換さ
れたＮ−ピペラジノ；トリ−低級アルキルアンモ
ニオ；スルホ；低級アルコキシスルホニル；スル
フアモイル；低級アルキルスルフアモイル；ジ−
低級アルキルスルフアモイル；ヒドロキシ、低級
アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アル
キル、フエニルまたはアミノ基で場合によりＮ−
置換されたイミノメチル；C2〜C7アルカノイル
またはベンゾイルを表わし、R2が水素；低級ア
ルキル；フエニル−低級アルキル；カルボキシ−
低級アルキル；低級アルコキシカルボニル−低級
アルキル；ハロゲン；ヒドロキシ；低級アルコキ
シ；低級アルカノイルオキシ；メルカプト；低級
アルキルチオ；フエニル−低級アルキルチオ；フ
エニルチオ；低級アルカノイルチオ；カルボキ
シ；低級アルコキシカルボニル；もしくは低級ア
ルカノイルを表わす。］で示される化合物、それ
ら化合物の７，８−ジヒドロ誘導体および式中、
R1がヒドロキシメチル；低級アルコキシメチ
ル；ハロメチル；低級アルカノイルオキシメチ
ル；ハロゲン；ヒドロキシ；メルカプト；ホルミ
ル；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；カ
ルバモイル；低級アルキルカルバモイル；ジ−低
級アルキルカルバモイル；シアノ；５−テトラゾ
リル；場合により低級アルキル置換された４，５
−ジヒドロ−２オキサゾリルもしくはカルバモイ
ルであり、R2が式について先に定義した通り
であるような７，８−ジヒドロ誘導体；ならびに
式*［式中、ｎが０、１、２、３または４を表
わし；R1が式について先に定義した通りであ
るか、さらには、ｎが０、１、３もしくは４を表
わすか、ｎが２を表わし、かつ、R2がフエニル
−低級アルキル；カルボキシ−低級アルキル；低
級アルコキシカルボニル−低級アルキル；低級ア
ルカノイルオキシ；メルカプト；低級アルキルチ
オ；フエニル−低級アルキルチオ；フエニルチ
オ；低級アルカノイルチオ；カルボキシ；低級ア
ルコキシカルボニルもしくは低級アルカノイルで
ある場合にはヒドロキシメチル；低級アルコキシ
メチル；ハロメチル；低級アルカノイルオキシ；
ハロゲン；ヒドロキシ；メルカプト；ホルミル；
カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；カルバ
モイル；低級アルキルカルバモイル；ジ−低級ア
ルキルカルバモイル；シアノ；５−テトラゾリ
ル；場合により低級アルキル置換された４，５−
ジヒドロ−２−オキサゾリルもしくはヒドロカル
バモイルであつてもよく、R2が式について先
に定義した通りであり、ここでフエニルスルホニ
ルオキシ；フエニルイミノメチル；ベンゾイル；
フエニル−低級アルキル；フエニル−低級アルキ
ルチオおよびフエニルチオのフエニル部分が非置
換または低級アルキル、低級アルコキシもしくは
ハロゲンで置換されていてもよく、式*の化合
物において２個の置換基C6H4−R1およびR2が飽
和された環の同一または異なるいかなる飽和炭素
原子に結合していてもよい。］で示される化合
物；それらの立体異性体；それらの立体異性体の
混合物およびそれらの塩に係るものである。 本発明は、特に、式［式中、R1が低級アル
キル；ヒドロキシC2〜C7アルキル；アミノ、ジ
ー低級アルキルアミノ、２〜５個のフツ素原子、
カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバ
モイルもしくはシアノ基で置換された低級アルキ
ル；ニトロ；低級アルコキシ；アミノ；低級アル
キルアミノ；ジ−低級アルキルアミノ；スルホ；
スルフアモイル；イミノメチル；ヒドロキシ、低
級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級ア
ルキルもしくはフエニルでＮ−置換されたイミノ
メチルを表わし、R2が水素；低級アルキル；低
級アルコキシもしくはハロゲンである。］で示さ
れる化合物および式*［式中、ｎが１、２また
は３を表わし、R1が式について先に定義した
通りであるか、さらにはｎが１もしくは３を表わ
すか、またはｎが２を表わし、かつ、R2がフエ
ニル−低級アルキル；カルボキシ−低級アルキ
ル；低級アルコキシカルボニル；低級アルキルチ
オ；フエニル−低級アルキルチオ；フエニルチ
オ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニルもし
くは低級アルカノイルである場合には、R1がヒ
ドロキシメチル；ハロゲン；ホルミル；カルボキ
シ；低級アルコキシカルボニル；カルバモイル；
低級アルキルカルバモイル；ジ−低級アルキルカ
ルバモイルもしくはシアノを表わし、R2が水
素；低級アルキル；フエニル−低級アルキル；カ
ルボキシ−低級アルキル；低級アルコキシカルボ
ニル−低級アルキル；ハロゲン；低級アルコキ
シ；低級アルキルチオ；フエニル−低級アルキル
チオ；フエニルチオ、カルボキシ、低級アルコキ
シカルボニルもしくは低級アルカノイルを表わ
し、式*の化合物において、２個の置換基C6H4
−R1およびR2が飽和された環の同一または異な
るいかなる飽和炭素原子に結合していてもよい。］
で示される化合物；それらの立体異性体；それら
の立体異性体の混合物；および薬学的に許容され
るそれらの塩に係るものである。 本発明は、さらに特に、式*［式中、ｎが１、
２もしくは３を表わし、R1が低級アルキル；ア
ミノ；低級アルキルアミノまたはジ−低級アルキ
ルアミノを表わし、さらには、ｎが１もしくは３
を表わすか、ｎが２を表わし、かつ、R2がフエ
ニル−低級アルキル；カルボキシ−低級アルキ
ル；低級アルコキシカルボニル−低級アルキル；
低級アルキルチオ；カルボキシもしくは低級アル
コキシカルボニルである場合には、R1はヒドロ
キシメチル；ハロゲン；ホルミル；カルボキシ；
低級アルコキシカルボニル；カルバモイル；低級
アルキルカルバモイル；ジ−低級アルキルカルバ
モイルもしくはシアノであつてもよく；R2が水
素；低級アルキル；フエニル−低級アルキル；カ
ルボキシ−低級アルキル；低級アルコキシカルボ
ニル−低級アルキル；低級アルキルチオ；カルボ
キシもしくは低級アルコキシカルボニルを表わす
が、ここで、式*の化合物において、２個の置
換基C6H4−R1およびR2は飽和された環の同一ま
たは異なるいかなる飽和炭素原子に結合していて
もよい。］で示される化合物；それらの立体異性
体；それらの立体異性体の混合物；および薬学的
に許容されるそれらの塩に係るものである。 式［式中、R1がシアノまたはハロゲン、特
にシアノを表わし、R2が水素、低級アルキル、
低級アルコキシまたはハロゲン、特に水素を表わ
す。］で示される化合物および式*［式中、ｎが
２を表わし、R1がシアノまたはハロゲン、特に
シアノを表し、R2が水素、低級アルキル、フエ
ニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキ
ル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、
低級アルキルチオ、カルボキシまたはアルコキシ
カルボニル、特に水素を表わす。］で示される化
合物は本発明のさらなる実施態様を構成する。 本発明の特別な具体例は、式ａ ［式中、R1はシアノ、ニトロまたはC1〜C4の
アルキルを表わす。］で示される化合物；それら
の７，８−ジヒドロ誘導体；および式ｂ ［式中、R1は式ａについて定義した通りで
あり、R2は水素、C1〜C4アルキル、アリール−
C1〜C4アルキル、ハロゲン、エーテル化または
エステル化されたヒドロキシ、エーテル化もしく
はエステル化されたメルカプト、カルボキシ−
C1〜C4アルキル、C1〜C4−アルコキシカルボニ
ル−C1〜C4アルキルもしくはC1〜C4のアルカノ
イルである。］で示されるそれらの５，６，７，
８−テトラヒドロ誘導体；それらの立体異性体；
それらの立体異性体の混合物；ならびにそれらの
化合物の塩である。 式ｂで示される５，６，７，８−テトラヒド
ロ誘導体は５位にキラルな炭素原子がある。5R
−および5S−エナンチオマーならびに５（Ｒ，
Ｓ）ラセミ体が本発明の範中にはいる。式ａお
よびｂの化合物について用いられる上位概念の
用語は、好ましくは、以下に定義される通りであ
る。 C1〜C4のアルキルR1またはR2は、例えばエチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
sec−ブチルまたはｔ−ブチルであり、好ましく
はメチルである。 ハロゲンR2は、例えばフルオロまたはブロム
であり、好ましくはクロルである。 アリールC1〜C4アルキルR2は、例えばベンジ
ルである。 エーテル化されたヒドロキシまたはメルカプト
基R2は、例えばメチル、エチル等のC1〜C4アル
キル、ベンジル、２−フエニルエーテルもしくは
ジフエニルメチル等のアリールC1〜C4アルキル、
またはフエニル等のアリールによつてエーテル化
されたヒドロキシまたはメルカプト基である。 エーテル化されたヒドロキシまたはメルカプト
基R2は、好ましくは、メトキシもしくはエトキ
シ等のC1〜C4アルコキシ、メチルチオまたはエ
チルチオ等のC1〜C4アルキルチオ、ベンジルチ
オ、２−フエニルエチルチオもしくはジフエニル
メチルチオ等のアリールC1〜C4アルキルチオま
たはフエニルチオ等のアリールチオである。 エステル化されたヒドロキシまたはメルカプト
基R2は、例えばC1〜C4のアルカノイル等のアシ
ル、例えばホルミルもしくはアセチルによりエス
テル化されたヒドロキシもしくはメルカプト基で
ある。カルボキシC1〜C4アルキルR2は、例えば
カルボキシメチルまたは２−カルボキシエチルで
ある。 C1〜C4アルコキシカルボニルC1〜C4アルキル
R2は、例えばメトキシ−またはエトキシカルボ
ニルメチルである。 C1〜C4アルカノイルR2は、例えばホルミル、
アセチルまたはプロピオニルである。 本発明は、特に式ａ［式中、R1がシアノ基を
表わす。］で示される上記化合物；それらの７，
８−ジヒドロ誘導体および式ｂ［式中、R1がシ
アノ基であり、R2がメチルもしくはエチル等の
C1〜C4アルキル；メトキシまたはエトキシ等の
C1〜C4アルコキシ；ベンジルチオ、２−フエニ
ルエチルチオまたはジフエニルメチルチオ等のア
リールC1〜C4アルキルチオ；フエニルチオ等の
アリールチオ；もしくはホルミルまたはアセチル
ル等のC1〜C4アルカノイルである。］で示される
それらの５，６，７，８−テトラヒドロ誘導体；
ならびに式ａもしくはｂで示される化合物の
薬学的に許容される酸付加塩に係るものである。 式ａ［式中、R1がシアノであり、好ましくは
パラ位に結合している。］で示される上記化合
物；それらの７，８−ジヒドロ誘導体；および式
ｂ［式中、R1は式ａについて定義した通りで
あり、R2が水素である。］で示されるそれらの
５，６，７，８−テトラヒドロ誘導体；ならびに
薬学的に許容されるそれらの酸付加塩が特に好ま
しい。 本発明は、好ましくは、式ｃ ［式中、R′2が水素、メチルまたはエチル等の
C1〜C4アルキル、メトキシもしくはエトキシ等
のC1〜C4アルコキシ、メチル−もしくはエチル
チオ等のC1〜C4アルキルチオ、ベンジルチオ、
２−フエニルエチルチオもしくはジフエニルメチ
ルチオ等のアリールC1〜C4アルキルチオ、フエ
ニルチオ等のアリールチオまたはホルミルもしく
はアセチル等のC1〜C4アルカノイルである。］で
示される化合物および薬学的に許容されるそれら
の酸付加塩に係るものである。 最も好ましくは、式ｃ［式中、R′2が水素であ
る。］で示される化合物およびこの化合物の薬学
的に許容される酸付加塩である。 式ａ［式中、R1が水素；エステル化されたヒ
ドロキシ；特にハロゲンまたはｐ−トルエンスル
ホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシもしく
はメシルオキシ等のスルホニルオキシ；スルホ；
アミノ；カルバモイル、ｔ−ブチルカルバモイル
等の低級アルキルカルバモイル；またはヒドロキ
シイミノメチル等の官能性誘導体の形のホルミル
を表わす。］で示される化合物および式ｂ［式
中、R1が式ａについて先に定義した通りであ
り、R2が水素、C1〜C4のアルキル、ベンジルの
ようなアリールC1〜C4アルキル、ハロゲン、C1
〜C4のアルコキシのようなエーテル化されたヒ
ドロキシ、例えばC1〜C4のアルカノイルオキシ
のようなアシルオキシ等のエステル化されたヒド
ロキシ、例えばベンジルチオ、２−フエニルエチ
ルチオもしくはジフエニルメチルチオのような
C1〜C4アルキルチオやアリールC1〜C4アルカノ
イルオキシ等のエーテル化されたメルカプトもし
くは例えばフエニルチオのようなアリールチオ、
例えばC1〜C4アルカノイルチオのようなアシル
チオ等のエステル化されたメルカプト、カルボキ
シ−C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシカルボ
ニル−C1〜C4アルキルもしくはC1〜C4アルカノ
イルである。］で示される５，６，７，８−テト
ラヒドロ化合物およびそれらの薬学的に許容され
る塩もまたは好ましい。 上記式ａおよびｂの化合物のうち、式中
R1がハロゲンまたはカルバモイル、とりわけブ
ロムを表わす化合物が特に重要である。 本発明の別の好ましい具体例は、式ａ［式中、
R1が水素、エステル化されたヒドロキシ、とり
わけ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ベンゼン
スルホニルオキシまたはメシルオキシのようなス
ルホニルオキシ基、スルホ、アミノもしくはヒド
ロキシイミノメチルのような官能性誘導体の形の
ホルミル基を表わす。］で示される化合物；式
ｂ［式中、R1が式ａについて先に定義した通り
であつて、R2が水素であるか、あるいは式中、
R1が水素、エステル化されたヒドロキシ、特に
ハロゲンまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ、
ベンゼンスルホニルオキシまたはメシルオキシの
ようなスルホニルオキシ基、スルホ、アミノ、カ
ルボキシ、カルバモイル、ｔ−ブチルカルバモイ
ルのような低級アルキルカルバモイル等の官能性
誘導体の形のカルボキシ、ホルミルもしくはヒド
ロキシイミノメチルのような官能性誘導体の形の
ホルミル基であつて、R2がC1〜C4のアルキル、
アリールC1〜C4のアルキル、ハロゲン、エーテ
ル化もしくはエステル化されたヒドロキシ、エー
テル化もしくはエステル化されたメルカプト、カ
ルボキシC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシカ
ルボニル−C1〜C4アルキルまたはC1〜C4アルカ
ノイルである。］で示される５，６，７，８−テ
トラヒドロ化合物；ならびに薬学的に許容される
それらの塩がある。 置換基C6H4−R1が双環系の５−または７−位
に結合している本発明の化合物が一般に好まし
く、C6H4−R1が５−位に結合している化合物が
特に重要である。本発明の化合物においては、置
換基R1がフエニル環のパラーまたはメター位に
結合しているのが好ましく、パラー位に結合して
いるのが特に好ましい。式*の化合物中の整数
ｎは１、２もしくは３が好ましく、とりわけ１も
しくは２が好ましく、２が最も好ましい。本発明
の化合物のうち、例えば式またはａの芳香族
化合物がその対応する７，８−ジヒドロ誘導体よ
り好ましい。式*またはｂのような、環を完
全に水素化した化合物が最も好ましい。 特に、実施例において記載した本発明の化合物
およびそれらの薬学的に許容される塩、上記化合
物からなる医薬製剤および薬剤としてのこれらの
用途または医薬製剤の製造のための用途が好まし
い。 式ａおよびｂの化合物からなる式または
*の化合物は、それ自体公知の方法よつて製造
され、好ましくは、 (a) それぞれ式の化合物またはその７，８−ジ
ヒドロ誘導体を得るために、 式 の化合物もしくはその４，５−ジヒドロ誘導体
を環化するか、 (b) 式［式中、置換基C6H4−R1が５位に結合
している］の化合物の７，８−ジヒドロ誘導体
を得るために、 ［式中、R2はカルボニル炭素も含めて図示
されたいかなる炭素原子に結合していてもよ
い。］ で示される化合物を環化するか、 (c)／(f) 式中R′1がシアノを表わす、式で示さ
れる化合物、その７，８−ジヒドロ誘導体また
は式*で示される化合物をそれぞれ得るため
に、 式または式 ［式中、R′1がシアノに変換することができ
る原子団である。］で示される化合物または式
で示される化合物の７，８−ジヒドロ誘導体
のR′1をシアノに変換するか、 (d) 式*［式中、置換基C6H4−R1は５位に結合
している。］で示される化合物を得るために、 式 ［式中、基R′2およびR″2の少なくとも一方は
水素であり、他方が式*について定義したよ
うな基を表わし、X1が脱離基であり、R2は図
示したいかなる炭素原子に結合されてもよい。］ で示される化合物を環化させるか、 式*［式中、置換基C6H4−R1は５−位に結
合し、その６−位はカルボキシメチルまたは低
級アルコキシカルボニルメチルで置換されてい
る。］で示される化合物を得るために、 式［式中、X1は＝CH−COOHまたはその
低級アルキルエステルを表わし、R′2は水素で
あり、R″2が式*について定義した通りであ
る。］で示される化合物を環化させるか、 (e) 式*で示される化合物を得るために 式 ［式中、置換基C6H4−R1およびR2は図示さ
れた同一または異なるいかなる炭素原子に結合
していてもよく、R0はNH保護基または水素で
あり、X2は脱離基である。］ で示される化合物を環化させるか、 (g) 式の化合物の７，８−ジヒドロ誘導体また
は還元条件下では式*の化合物を得るために、 式 ［式中、置換基C6H4−R1およびR2は、カル
ボニル炭素も含めて図示した同一または異なる
いかなる炭素原子に結合していてもよい。］ で示される化合物を場合により還元条件下で環
化させるか、 (h) 式で示される化合物、その７，８−ジヒド
ロ誘導体、もしくは式*で示される化合物を
それぞれ得るために、それぞれが１−位または
３−位に付加的なカルボキシ基を有する式の
類縁化合物、その７，８−ジヒドロ誘導体また
は式*の類縁化合物を脱カルボキシ化するか、
することよつて製造するのが好ましい［なお式
〜およびの上記出発物質中、記号ｎ、
R1およびR2はそれぞれ式および*について
付与された意味を有する］。 さらに／または所望の場合には、式で示され
る化合物またはその７，８−ジヒドロ誘導体を式
*で示される対応する５，６，７，８−テトラ
ヒドロ誘導体に、場合により置換基R1および／
またはR2を他の原子団R1および／またはR2に還
元すると同時に還元し、さらに／または所望の場
合には、式中R2が水素である式*の化合物を得
るために、式中R2がカルボキシである式*の化
合物を脱カルボキシ化し、さらに／または所望の
場合には、得られた化合物を本発明の他の化合物
に変換し、さらに／または得られた塩を遊離の化
合物または他の塩に変換し、さらに／または遊離
の化合物を塩に変換し、さらに／または得られた
異性体またはラセミ体の混合物を分離して単一の
異性体またはラセミ体とし、さらに／またはラセ
ミ体のようにエナンチオマー混合物を分割して光
学異性体とすることによつて製造するのが好まし
い。 式ａまたはｂの化合物は、下記の方法によ
つて、好ましくは、 (a) 式ａで示される化合物またはその７，８−
ジヒドロ誘導体を得るために、酸性条件の下、 式ａ ［式中、R1は式ａについて先に定義した
通りである。］ で示される化合物またはその４，５−ジヒドロ
誘導体を環化するか、 (b) 式ｂで示される化合物の７，８−ジヒドロ
誘導体を製造するために、塩基性条件の下 式ａ ［式中、R1は式ａについて先に定義した
通りである。］ で示される化合物を環化させるか、 (c) 式ａで示される化合物を得るために、 式ａ ［式中、R′1はシアノ基に変換することがで
きる原子団もしくは基である。］ で示される化合物またはその７，８−ジヒドロ
誘導体のR′をシアノに変換するか、 (d) 式ｂで示される化合物を得るために、塩基
の存在の下、 式ｂ ［式中、R1およびR2は式ｂについて先に
定義した通りであり、Ｘは脱離基である。］ で示される式ｂの化合物を環化させるか、 (e) 式ｂで示される化合物を得るために、塩基
の存在下、 式ｂ ［式中、R1およびR2は式ｂについて先に
定義した通りであり、Ｘは脱離基である。］ で示される化合物を環化させるか、 (f) 式中、R1がシアノ基である式ｂで示され
る化合物を得るために、 式ｂ ［式中、R′1はシアノに変換することのでき
る原子団もしくは基であり、式中、R2は式
ｂについて先に定義した通りである。］ で示される化合物の基R′をシアノに変換し、
さらに／または所望する場合には、式ａで示
される化合物もしくはその７，８−ジヒドロ誘
導体を水素化触媒の存在下、水素で還元して対
応する式ｂの５，６，７，８−テトラヒドロ
誘導体とし、さらに／または所望する場合に
は、得られた化合物を本発明の別の化合物に変
換し、さらに／または得られた塩を遊離の化合
物または別の塩に変換し、さらに／または、塩
形成原子団を有する遊離の化合物を塩に変換
し、さらに／または得られたラセミ混合物を分
離して個々のエナンチオマーとすることによつ
て製造される。 式ａまたはｂで示される化合物を製造す
るための更なる方法としては、例えば、 (e) 式中遊離のNH基が以下に定義されるような
NH保護基により保護されている式ｂで示さ
れる化合物を用いるか、 (g) 式ａで示される化合物の７，８−ジヒドロ
誘導体もしくは還元条件の場合、式ｂで示さ
れる化合物を得るために、場合により還元条件
の下、 式ｂ で示される化合物を環化させるか、 (h) 式ａで示される化合物、その７，８−ジヒ
ドロ誘導体もしくは式ｂで示される化合物を
それぞれ得るために、それぞれの１−または３
−位に付加的なカルボキシ基を有する式ａの
類縁化合物、その７，８−ジヒドロ誘導体もし
くは式ｂの類縁化合物を脱カルボキシ化する
変形方法がある。 方法 (a) 式またはａで示されるホルミルアミノ化合
物の環化は、ジエイ・オルグ・ケミストリー（J.
Org.Chemistry） 40，1210（1975）において６
−メチル−２−メチルアミノ−ピリジンの５−メ
チルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジンへの環化に
ついて記載されたような条件下で行なうのが有利
である。 方法 (b) 式またはａで示されるホルミル化合物の環
化は、例えば、塩基性条件下で行う。この方法に
おいて用いられる塩基は、例えばトリメチルアミ
ンまたはトリエチルアミノ等のトリー低級アルキ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような環状第
３級アミン、１，５−ジアザビシクロ［4.3.0］
ノネン−５または１，５−ジアゼビシクロ
［5.4.0］ウンデセ−５−エン（DBU）のような双
環状のアミジン等のアミン類のような容易にプロ
トンを受容する塩基であればいずれでもよく、例
えばピリジンのようなピリジンタイプの塩基でも
よい。適当な塩基としては、無機塩基でもよく、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カル
シウムのようなアルカリ金属水酸化物またはアル
カリ土類金属水酸化物がある。好ましい塩基とし
ては、アルコレートがあり、ナトリウムまたはカ
リウムのメチレート、エチレートまたはｔ−ブチ
レートがある。 方法(a)および(b)は、一般に、メタノール、エタ
ノールまたはイソプロパノールのような適当なア
ルコール類、アセトンのようなケトン類、ジオキ
サンまたはテトラヒドロフランのようなエーテル
類、アセトニトリルのようなニトリル類、ベンゼ
ンまたはトルエンのような炭化水素類、塩化メチ
レン、クロロホルムまたは四塩化炭素のようなハ
ロゲン化炭化水素、酢酸エチルのようなエステル
類またはジメチルホルムアミドまたはジメチルア
セトアミドのようなアミド類等の有機不活性溶媒
中で行なう。反応温度は、室温と反応混合物の沸
点との間であり、好ましくは60℃と反応混合物の
沸点との間である。更に環化は不活性ガス雰囲気
下で行なうのが好ましく、窒素雰囲気下で行なう
のが特に好ましい。 方法 (c)／(f) −CN基に変換可能な式、ａ、、または
ｂで示される化合物中の原子団もしくはR′1は、
例えば水素、エステル化されたヒドロキシであ
り、例えばハロ、特にクロル、ブロムまたはヨー
ドであり、また例えばｐ−トルエンスルホニルオ
キシ、ベンゼンスルホニルオキシまたはメシルオ
キシ等のスルホニルオキシ、スルホ、アミノ、カ
ルボキシであり、例えばカルバモイル、ｔ−ブチ
ルカルバモイルのような低級アルキルカルバモイ
ル等の官能性誘導体の形をしたカルボキシであ
り、例えばクロロホルミルまたはブロモホルミル
等のハロホルミルであり、例えばヒドロキシイミ
ノメチル等の官能性誘導体の形をしたホルミル基
であり、例えばヨード−、ブロモーまたはクロロ
マグネシウム等のハロマグネシウム原子団であ
る。 R1がシアノ基である式，ａ，*または
ｂの化合物は、例えば、次の変換を行うことによ
つて得ることができる； R′1が水素原子である式，ａ，または
ｂの化合物の式，ａ，*またはｂの化合
物への変換は、例えば、塩化シアン（ClCN）も
しくは臭化シアンとの反応による、シー・フリー
デル（C.Friedel），エフ・エム。クラフツ（F.M.
Crafts）およびピー・カーラー（P.Karrer）の
公知の方法または例えば、トリクロロアセトニト
リルとの反応による、ジエイ・ハウベン（J.
Houben）およびダブリユー・フイツシヤー（W.
Fisher）方法により行なわれる。これらの反応に
は、標準触媒である塩化アルミニウムを用いるの
が有利であり、塩化水素もしくは臭化水素が遊離
するが、これらは、塩基、好ましくはアミン（例
えばトリエチルアミノもしくはピリジン）を添加
した後、反応混合物から除去することができる。 R′1がハロ、例えば、クロロ、ブロモもしくは
ヨードである式，ａ，もしくはｂの化合
物の式，ａ，*もしくはｂの化合物への
変換は、例えば、シアン化物塩、特にシアン化ナ
トリウム、もしくはシアン化カリウム、好ましく
はシアン化第１銅の使用より行なわれる。この反
応のための好ましい溶媒は、ピリジン、キノリ
ン、ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピ
ロジノンおよびヘキサメチルホスホリツクトリア
ミドである。反応には、高温、特に、反応混合物
の環流温度が好ましい。 R′1がスルホニルオキシ基、例えば、ｐ−トル
エンスルホニル−オキシ、ベンゼンスルホニルオ
キシもしくはメシルオキシである式，ａ，
もしくはｂの化合物の式，ａ，*もしく
はｂの化合物への変換は、例えば、アルカリ金
属のシアン化物、好ましくは、シアン化ナトリウ
ムもしくはシアン化カリウムとの反応によつてな
される。反応には、高温、特にその反応混合物の
環流温度が好ましい。 R′1がアミノである式，ａ，もしくは
ｂの化合物の式，ａ，もしくはｂの化合
物への変換は、数段階を経て進む。第１に、例え
ば、亜硫酸のアルカリ塩、好ましくは亜硝酸カリ
ウムとアミノ化合物の反応によつて、ジアゾニウ
ム塩が形成される。このジアゾニウム塩は、サン
ドマイヤー（Sandmeyer）に因む公知の方法に
従つて、その場で、例えば、シアン化第１銅もし
くは活性シアノ基を有するシアン化物錯塩、好ま
しくは、銅アンモニウムシアン化カリウムまた
は、アルカリ金属のシアン化物、例えば、シアン
化ナトリウムもしくはカリウムの存在下、触媒量
の新たに析出した銅粉末と反応させることができ
る。この反応の詳細は、ハウベンーヴエイル、メ
トーデン・デル・オルガーニツシエン・ヒエミ
ー、テイーメ・シユトウツトガルト1952、第８巻
（Houben−Weyl，Methoden der Organischen
Chemie，Thieme Stuttgart 1952，Vol.．）に
記載されている。 カルボキシ基R′1は、例えば、アール・グラー
フ、アンゲヴアンデ・ヒエミー第80巻、183ペー
ジ（1968）（R.Graf，Angew.Chem.）の方法に
従つて、クロロスルホニルイソシアネートとの反
応によつて、シアノ基に変換することができる。
この反応においては、ジメチルホルムアミドが、
好ましい溶媒であり、二酸化炭素が発生し、クロ
ロスルホン酸−ジメチルホルムアミド付加塩が沈
澱する。 R′1が、官能性誘導体の形のカルボキシ基、例
えば、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル
であり、（例えば、ｔ−ブチルカルバモイル）で
ある式，ａ，もしくはｂの化合物の式
，ａ，*もしくはｂの化合物への変換は、
例えば五酸化リン、塩化ホスホリル、塩化チオニ
ル、ホスゲンもしくは塩化オキサリルのような強
力な脱水剤によつてなされる。 ハロホルミル（ハロカルボニル）基R′1、例え
ば、クロロもしくはブルモホルミルを、アンモニ
アまたは第１もしくは第２アミン（例えば、メチ
ルまたはジメチルアミン）と反応させる。かくし
て得られたアミドは場合によりその場で、上述し
た脱水剤（例えば非置換アミドの場合には、五塩
化リンまたはモノもしくはジ低級アルキル化アミ
ドの場合は、塩化ホルホリルを用いて、式，
ａ，*もしくはｂのニトリルに変換される。 脱水は、適当な塩基の存在下で行なうのが好ま
しい。適当な塩基は、例えば、アミン｛例えば、
第３アミン［例えば、トリ低級アルキルアミン
（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン
もしくはエチルジイソプロピルアミン）または
Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアニリン（例えば、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン）または環状第３アミン
（例えば、Ｎ−低級−アルキル化モルホリン、具
体的には、Ｎ−メチルモルホリン）］｝あるいは、
例えば、ピリジン型の塩基、（例えばピリジンも
しくはキノリン）である。 ホルミル基のシアノ基への変換は、例えば、ホ
ルミル基を、反応性官能性誘導体（例えば、ヒド
ロキシイミノメチル基）変換しこの基を脱水剤に
よつて、シアノ基に変換することによつてなされ
る。適当な還元剤は、上述した無機の還元剤の一
種であり、例えば、五塩化リン、または、好まし
くは、有機酸の無水物［例えば、低級アルカンカ
ルボン酸（例えば、無水酢酸）］である。 ホルミル基のヒドロキシイミノメチル基への変
換は、R′1がホルミル基である，ａ，また
はｂの化合物を、例えば、ヒドロキシアミンの
酸付加塩、好ましくは塩化水素塩と反応させるこ
とによつて行なわれる。 R′1がホルミルである式，ａ，もしくは
ｂの化合物は、デイー・テイー・モウリー、ケ
ミカルレビユー、（D.T.Mowry，Chem.Rev.）第
42巻，251ページ（1948）の方法に従つて、塩基
（例えば、ピリジン）の存在下、Ｏ，Ｎ−ビス−
（トリフルオロアセチル）ヒドロキシアミンと反
応させることにより、式，ａ，*もしくは
ｂの化合物に直接に変換することができる。 R′1がハロマグネシウム基（例えば、ヨード−、
ブロモもしくはクロロマグネシウムである、式
，ａ，もしくはｂの化合物の式，
ａ，*もしくはｂの化合物への変換は、ハロ
ゲン化マグネシウムをハロゲン化シアン
（cyanogenhalide）もしくはジシアンと反応させ
ることによつて行なわれる。ハロゲン化マグネシ
ウム［例えば、塩化マグネシウムまたはシアノハ
ロゲン化マグネシウム（例えば、シアノ塩化マグ
ネシウム）］は、この反応中に製造される。R′1が
ハロマグネシウム基であるグリニヤール化合物
は、常法、例えばR1がハロ（例えば、クロロ、
ブロモもしくはヨード）である式，ａ，も
しくはｂの化合物を、例えば乾燥エーテル中で
マグネシウムと反応させることにより製造され
る。 特に断わらないかぎり、式，ａ，もしく
はｂの化合物の式，ａ，*もしくはｂ
の化合物への変換は、不活性の、好ましくは、無
水の溶媒もしくは混合溶媒｛例えば、カルボン酸
アミド［例えば、ホルムアミド（例えば、ジメチ
ルホルムアミド）］；ハロゲン化炭化水素（例え
ば、塩化メチレン、四塩化炭素もしくは塩化ベン
ゼン）；ケトン（例えばアセトン）；環状エーテル
（例えば、テトラヒドロフラン）；エステル（例え
ば、酢酸エチル）；またはニトリル（例えばアセ
トニトリル）もしくはそれらの混合物｝中で、場
合によりアルコール、例えばメタノールもしくは
エタノール、または水の存在下で、場合により低
温もしくは高温（例えば、約−40℃から、100℃
までの温度範囲）で、好ましくは室温からその反
応混合物の沸点までの温度で、場合により不活性
ガス（例えば、窒素ガス）雰囲気下で、行なうこ
とが好ましい。 工程ｄ）：式またはｂの出発物質において
脱離基X1は、好ましくは、エステル化された水
酸基［例えば低級アルカノイルオキシ（例えば、
アセトキシ）、メシルオキシ、ベンゼンスルホニ
ルオキシ、トルエンスルホニルオキシまたは好ま
しくは、ハロゲン（例えば塩素もしくは臭素）］
である。 適当な塩基は、例えば、アルカリ金属もしくは
アルカリ土類金属の水酸化物、例えば、ナトリウ
ム、カリウムもしくはカルシウムの水酸化物、双
環式のアミジン、例えば、１，５−ジアザビシク
ロ［5.4.0］ウンデ−５−セン、好ましくは、ア
ルコラート、例えば、ナトリウムもしくはカリウ
ムメチラート、エチラートもしくはｔ−ブチラー
ト、リチウムジイソプロピルアミドのようなアル
カリ金属アミド、もしくは水素化ナトリウムのよ
うな水素化アルカリ金属である。もしも、R2が、
遊離基、または官能性（functionallymodified）
カルボキシもしくはアシル基である場合には、そ
の反応は、著しく促進され、弱塩基、例えば、ト
リ−低級−アルキルアミンのような第３アミン、
例えばトリメチルアミンを使用することができ
る。 環化は、非プロトン性有機溶媒、例えば、エー
テル（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサンも
しくはテトラヒドロフラン）、ケトン（例えば、
アセトン）、アミド（例えば、ジメチルホルムア
ミドまたはヘキサミチルリン酸トリアミド）また
はこれらの混合物中で行なわれ、場合によつて
は、アルカン（例えばｎ−ヘキサンもしくは石油
エーテル）と、上述した溶媒の混合物中でも行な
われる。反応温度は、約−50℃〜50℃、好ましく
は−10℃〜室温である。この反応は、好ましく
は、不活性ガス、例えば、アルゴンもしくは窒素
ガス雰囲気下で行なわれる。 工程ｅ）：式またはｂの出発物質中、脱離
基X2は、工程ｄ）の脱離基X1として、定義され
ているものが好ましい。環化は、上述した第３ア
ミン、例えば、トリエチルアミンのような塩基の
使用により行なうことが好ましいが、塩基を全く
使用しなくてもよい。NH保護（またはブロツク
ング）基R0は、好ましくは、トリメチルシリル
のようなトリ低級アルキルシリル、アセチルのよ
うな低級アルカノイル、ジメチルカルバモイルの
ようなジアルキルカルバモイル、またはトリフエ
ニルメチルである。 工程ｇ）：非還元的反応は、好ましくは、酸性
触媒、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下
で、行なわれる。還元的アミノ化反応は、例え
ば、ラネーニツケル、白金もしくはパラジウム担
持炭素のような通常の水素化触媒の存在下で、水
素もしくは水素供給剤例えば、ナトリウムシアノ
ボロヒドリド（シアノホウ水素化ナトリウム）を
用いて行なわれる。 工程ｈ）：脱カルボキシル化反応は、通常の脱
カルボキシル化方法、例えば塩酸のような酸によ
り、好ましくは、温度を上げて行なわれる。 後続反応 式もしくはａの化合物、またはそれらの
７，８−ジヒドロ誘導体は、式*のさらに水素
化された誘導体、例えば式ｂの相応する５，
６，７，８−テトラヒドロ誘導体に、例えば、水
素化触媒｛例えば、白金もしくはパラジウム、酸
性条件下［例えば、鉱酸（例えば、塩酸）中］白
金もしくはパラジウム担持炭素｝の存在下、不活
性溶媒（例えばエタノールもしくは酢酸エチル）
中で、大気圧下、水素を用いて還元することによ
り変換される。 さらに、R2がカルボキシ基である式*または
ｂの化合物は、R2が水素である式*または
ｂの別の化合物を得るために、脱カルボキシ化す
ることができる。この脱カルボキシル化は、通常
の脱カルボキシル化方法、例えば工程ｈ）につい
て、上述した方法を使用することができる。前
記、式*の化合物において、カルボキシ置換基
R2は、置換基C6H4−R1が結合しているのと同一
の炭素原子に結合しているのが好ましい。 環員窒素原子に隣接した炭素原子がC6H4−R1
によつてモノ置換された式*の化合物、例えば、
R2が水素原子を表わす式ｂまたはｃの化合
物は、R2の化合物誘導体（例えば、低級ハロゲ
ン化アルキル、アリル−低級−ハロゲン化アルキ
ルもしくは低級アルキルジスルフイド）との、塩
基性条件の縮合によつて、R2で表わされる基に
よつて、同一炭素原子上で、さらに置換されてい
てもよい。適当な塩基は、カリウムｔ−ブトキシ
ドのようなアルカリ金属アルコキシド、リチウム
ジイソプロピルアミドのようなアルカリ金属アミ
ド、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素
化物である。 中間体の製造 式およびａの化合物は公知であるか新規で
あるが、もしそれらが新規であつたとしても、そ
れらは公知の方法に従い、例えば、 式もしくはａ： （式中R1およびR2は、式もしくはａにつ
いて先に定義したとおりである。） の化合物と、ギ酸、もしくは、その反応性誘導
体、例えばギ酸酢酸無水物との反応によつて製造
することができる。 式およびａの化合物は、例えば、X1が、
水酸基で、ｎが２であり、R′2が式について定
義されたものであるが、好ましくは、水素原子を
表わし、かつR″2が水素である式の化合物、ま
たは、X1が水酸基であり、R2が水素原子である
式ｂの化合物を、脱水剤例えば酸無水物、｛例
えば、脂肪族もしくは芳香族のカルボン酸もしく
はジカルボン酸のような有機カルボン酸の無水物
［例えば低級アルカンカルボン酸（特に酢酸無水
物）、低級アルカンカルボン酸もしくはジカルボ
ン酸と鉱酸との混合物無水物（例えば、塩化アセ
チルもしくは塩化オキサリル）］｝ならびに無機酸
無水物特に五酸化リンのごときリン酸の無水物の
存在下、例えば、ジメチルスルホキシドと反応さ
せることによつて製造される。 上述した無水物、とりわけ、有機カルボン酸の
無水物、例えば、塩化オキサリルは、好ましくは
ジメチルスルホキシドと約１：１の混合物で、使
用される。さらに、脱水剤もしくは水吸収剤とし
ては、カルボジイミド類（特に、ジイソプロピル
カルボジイミドもしくはジイソプロピルカルボジ
イミド）またはケテンイミド類（例えば、ジフエ
ニル−Ｎ−ｐ−トリケテンイミド）が挙げられる
が、これらの試薬は、好ましくは、リン酸もしく
はピリジニウムトリフルオロアセテートもしくは
ピリジニウムホスフエートのような酸触媒の存在
下で使用される。三酸化イオウもまた、脱水剤も
しくは給水剤として、使用されるが、この場合、
通常は、例えば、ピリジンとの複合体として使用
される。続いて塩基を添加するが、好ましい塩基
は上記工程ｃ）において述べられたもの（例え
ば、トリエチルアミン）である。 式およびａの化合物は、好ましくは上述し
た工程ａ）と同様にして製造される。 式およびｂの化合物は公知であるか新規で
あるが、新規であつたとしても、公知の方法に従
つて、例えば、X1が水酸基であつて、R′2とR″2
が共に、もしくはR2が、好ましくは、水素原子
である式またはｂの他化合物を、ハロゲン化
剤と反応させるか、ヒドロキシル基をスルホン酸
もしくはカルボン酸の反応性誘導体によりエステ
ル化することにより製造することができる。塩化
チオニルもしくは五塩化リンのようなハロゲン化
剤との前記の反応は、米国特許第4089955号に記
載のハロゲン化方法と類似の方法により行なわれ
る。スルホン酸もしくはカルボン酸の反応性誘導
体、例えば、鉱酸との混合酸無水物（具体的に
は、塩化メシル、塩化ベンゼンスルホニルもしく
は塩化ｐ−トルエンスルホニルまたはアセチルク
ロリド）との前記反応は、公知のエステル化法に
よつて行なわれる。 式およびｂの化合物は、公知であり、もし
も、それが新規であつても、公知の方法に従つ
て、例えば、X2が水酸基であり、R1およびR2が
式*またはｂにおいて定義されたとおりであ
り、イミダゾールNH基が場合により、アミノ保
護基（例えば、トリメチルシリルのようなトリ低
級アルキルシリル）によつて保護されている式
またはｂの他の化合物を、ハロゲン化剤と反応
させるか、水酸基をスルホン酸もしくはカルボン
酸の反応性誘導体によつてエステル化することに
よつて製造することができる。R2は、好ましく
は、低級アルキルであり、特に好ましくは、水素
である。前記水素化反応は、米国特許第4089955
号の方法に準じて行なわれる。スルホン酸および
カルボン酸の反応性誘導体［例えば、鉱酸との混
合酸無水物（例えば、塩化メシル、塩化ベンゼン
スルホニルもしくは塩化ｐ−トルエンスルホニ
ル）または塩化アセチル］との前記の反応は、公
公知のエステル化法により行なわれる。 式またはｂの化合物は、好ましくは、上述
した工程ｄ）およびｅ）、さらにはｇ）およびｈ）
に類似した方法により製造される。 式もしくはａの化合物は、公知であり、も
しもそれらが公知でないとしても、それらは、公
知の方法に従つて、例えば、 式もしくはａ （式中、R1およびR2は式もしくはａにつ
いて先に定義したとおりである）の化合物の水素
化によつて製造することができる。 水素化は、好ましくは触媒、例えば、白金もし
くはパラジウム担持炭素の存在下、鉱酸、例えば
塩酸の存在下で行なわれる。 X1が水酸基である式もしくはｂの化合物
は、公知であるが、たとえ新規であつたとして
も、それらは、公知の方法に従つて、例えば、 式またはａ ［式中、ｎおよびR′2は式*においてｎおよび
R2として定義されたものであり、R0は上述した
ようなNHブロツキング基（例えば、ジメチルカ
ルバモイルのようなジ低級アルキル化カルバモイ
ル）であり、ヒドロキシ基は従来のヒドロキシ保
護基（例えば、トリメチルシリル）によつて保護
されている。］ の化合物を、 式もしくはａ： ｛式中、R1は式もしくはａで定義された
とおりであり、R2は式ｂで定義されたとおり
で好ましくは水素であり、R″2は式*において
R2として定義されたものであり、X3は、脱離基
例えば、エステル化された水酸基［例えば、ハロ
ゲン（例えば、塩素もしくは臭素）またはスルホ
ニルオキシ基、（例えば、メシルオキシもしくは
ｐ−トルエンスルホニルオキシ基）］である。｝ の化合物と反応させることによつて製造すること
ができる。 X2が水酸基であり、R2が好ましくは低級アル
キル基、特に好ましくは水素原子であり、基
（6H4−R1が基X2と同じ炭素原子に結合している
式およびｂの化合物は、公知であり、たとえ
新規であつたとしてもそれらは、公知の方法に従
つて、例えば、 式またはａ： （式中、ｎおよびR2は式もしくはｂで定
義されたとおりであり、R2は好ましくは低級ア
ルキル基、特に好ましくは水素であるが、式
中のR2がカルボニル炭素を含む、示された炭素
原子のいずれかに置換が可能であり、R′0が好ま
しくは、上述した好ましいNH保護基例えば、ト
リメチルシリルのようなトリ−低級アルキルシリ
ルを表わす） の化合物を、 式： （式中、R1は式もしくはａにおいて定義
したとおりである、） の化合物と、有機金属型反応中で反応させること
によつて製造することができる。 式またはａの化合物は、例えば、式
XIもしくはXIａ： の化合物を酸化剤、例えば過酢酸を用いてＮ−オ
キシドに変換せしめ、メチル化剤（例えば、ジメ
チル硫酸）によりＮ−オキシドを処理し、さら
に、例えばシアン化カリウムを使用して、シアン
化物イオンによつて６位を置換することにより製
造することができる。 式−XI，ａ−ａおよびXIａの
化合物は公知であるか、あるいは、従来の化学的
方法を用いて製造することができる。 式およびｂの化合物は、例えば次に示す一
連の変換によつて製造することができる。式
もしくはR2が水素である式ａの化合物の、
通常の酸化手段（例えばKMnO4）を用いる酸化
は、対応する酸を生成するが、これは、場合によ
りさらに対応する低級アルキルエステルに変換す
ることができる。後者（もしくは遊離の酸）を、
式の化合物、もしくはそれらの有機金属均等
化合物とを反応せしめ、NH保護基を開裂せしめ
ると、式ｂおよびの化合物が得られるが、そ
の後者の化合物中、置換基C6H4−R1は、カルボ
ニル炭素に結合している。 置換基C6H4−R1が、それぞれ、基X2とは同じ
炭素原子もしくはカルボニル炭素に結合していな
い式およびの化合物は、例えば、公知の方法
に従つて、例えば、それぞれ、水酸基のエステル
化もしくはホルミルへ酸化することによつて、側
鎖中に置換基C6H4−R1をさらに含む式に類
似の化合物から得ることができる。式に類似
の出発物質は、従来の化学的方法により製造する
ことができる。 双環系の３もしくは１位にカルボキシ基を含む
工程ｈ）の出発物質は、例えば、式もしくは
ａの化合物またはそれぞれ、α位にカルボキシル
基を有するこれらの式の化合物の類似化合物を、
塩化エチルオキサリルのようなシユウ酸低級アル
キルエステルハライド、またはギ酸誘導体（例え
ば、無水ギ酸酢酸）と反応させ、続いてルイス酸
（例えば、オキシ塩化リン）による閉環によつて
得ることができる。 もしも、上述した中間生成物が、反応阻害基、
例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、スルホ
またはメルカプト基を含むならば、それらは、容
易に除去できる保護基によつていずれかの段階
で、一時的に保護しておくのが好都合である。具
体的な反応についての保護基の選択は、いくつか
の要素、例えば保護さるべき官能基の性質、その
置換基が官能基である分子の構造および安定性、
および反応条件による。これらの条件を満足する
保護基、その導入および除去は、公知であり、例
えばジエイ・エフ・ダブリユー・マクオミー「プ
ロテクテイブ グループ イン オーガニツク
ケミストリー」プレナム プレス、ロンドン、ニ
ユーヨーク1973（J.F.W.McOmie，“Protective
Groups in Organic Chemistry”，Plenum
Press，London，New York）に記載されてい
る。かくして、カルボキシ基さらにはスルホ基
も、エステル化された形、例えばメチルもしくは
ベンジルエステルのような非置換もしくは低級ア
ルキルエステルの形で保護されるが、そのような
エステル基は穏和な条件下、特にアルカリ性条件
下で、たやすく除去しうる。穏和な条件下で除去
しうるアミノおよびヒドロキシ保護基は、例え
ば、場合によりハロゲンによつて置換された低級
アルカノイル（例えば、ホルミルまたはトリクロ
ロアセチル）のようなアシル基もしくは有機シリ
ル（例えばトリメチルシリル）のようなトリ低級
アルキルシリルである。 本発明の化合物の塩は、それ自体が公知の方法
で製造することができる。このように、それら
は、例えば実施例に記載の方法に従つて形成する
ことができる。本発明の化合物の酸付加塩は、常
法、例えば、酸もしくは適当なアニオン交換試薬
によつて遊離の化合物を処理することによつて、
得ることができる。塩は常法、例えば、適当な塩
基、［例えばアルコレート（例えば、カリウムｔ
−ブトキシド）］を用いて、酸付加塩を処理する
ことにより遊離の化合物に変換することができ
る。一方、酸性基、例えば、カルボキシ基を含ん
でいる本発明の化合物は、塩基［例えば、アルカ
リ金属ヒドロキシドもしくはアルコキシド、アル
カリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩（例えば
炭酸水素ナトリウム）、アンモニアもしくは適当
な有機アミン］による処理によつてそれ自体公知
の方法で塩に変換することができる。遊離の化合
物は、このような塩を酸で処理して得ることがで
きる。これらの遊離化合物とそれらの塩の形をし
た化合物間の密接な関連性に鑑み、この文脈の中
で、ある化合物が言及されるときはいつでも、対
応する遊離化合物をもまた意図するものとする。
ただし、状況によつて適切である場合にかぎる。 出発物質および方法の選択により、キラル炭素
原子の存在により、新規化合物は、、可能な異性
体のもしくはそれらの混合物の形、例えば、キラ
ル炭素の存在によつては、アンチボードのごとき
光学異性体、もしくはラセミ体のような光学異性
体混合物、またはジアスチレオマー混合物であつ
てよい。 生成したジアステレオマー混合物は、組成物の
理化学的性質の相異に基づいて、例えばクロマト
グラフイーおよび／または分別結晶により分離す
ることができる。 生成したラセミ体は、さらに公知の方法、例え
ば光学的に活性な固定相の使用によるクロマトグ
ラフイー、光学的に活性な溶媒からの再結晶、微
生物による方法、ラセミ化された酸によつて形成
された塩の光学的に活性な固相により酸性中間体
または最終生成物のラセミ体酸と塩を形成する光
学的活性塩基との反応、かくして得られた塩の、
例えば、それらの異つた溶解性に基づくジアステ
レオマーへの分離によつて光学対掌体への分割が
なされているが、得られたジアスレオマーから
は、適切な試薬の作用によつて対掌体が遊離す
る。塩基性のラセミ生成物は、例えばそれらのジ
アステレオマー塩の分離（例えば、ｄ−もしくは
ｌ−酒石酸塩の分別結晶法）によつて、同様に、
対掌体に分割することができる。 上述した反応は、希釈剤（好ましくは、試薬に
不活性でその溶剤となるような希釈剤）、触媒、
縮合剤もしくは各々前記他の試薬および／または
不活性雰囲気の存在もしくは不存在化で、低温、
室温、または、例えば、−20゜〜200℃の温度範囲、
好ましくは、使用する溶媒の沸点で、大気圧下も
しくは大気圧を超える圧力下で、標準的な方法に
より行なわれる。好ましい溶媒、触媒および反応
条件は、添付し説明した実施例の中で述べる。 その塩をはじめとするこれらの化合物は、水和
物の形でも得ることができ、あるいは、その結晶
化に用いた他の溶媒を包含することができる。 本発明は、本発明の工程のいかなる変形例をも
含むが、これらの変形例においては、工程のいず
れかの段階で得られる中間生成物を、出発物質と
して使用し、残りの段階を行なうか、あるいは工
程をいかなる段階ででも停止するかあるいは、出
発物質が反応条件下で形成されるか、または反応
成分がそれらの塩、もしくは光学的に純粋な対掌
体の形で使用される。主として、上記において特
に有用であるとされた化合物に導かれるそれらの
出発物質上記反応において用いるべきである。 本発明は、また、新規な出発物質およびそそれ
らの製造方法にも関する。 本発明は、さらに経口的もしくは非経口的投与
のための薬剤組成物にも関するが、、該組成物は、
場合により薬学的に許容できる担体もしくは担体
混合物と共に、治療上有効量の本発明の化合物か
らなる。固体もしくは液状の無機もしくは有機物
質が担体として使用される。特に経口投与のため
の滴当な投薬単位剤形は、例えば糖衣錠、錠剤も
しくはカプセル剤は、薬学的に許容できる担体と
共に、５〜100mg、最も好ましくは、10〜50mgの
本発明の化合物または塩形成能を有するかかる化
合物の薬学的に許容できる塩を含む。 本発明化合物の１日の投与量は、哺乳動物に対
しては、その種により、ヒトに対してはその年
令、個々の症状、および用法により、体重に対し
て、約0.1〜100mg／Kg、好ましくは約0.5〜500
mg／Kgである。非経口的投与、例えば、筋肉内も
しくは皮下注射、または静脈注射については、こ
の範囲内の投与量は、一般に腸管内すなわち、口
腔もしくは直腸投与に比べて、一般により低い投
与量である。本発明の化合物は、好ましくは、錠
剤、糖衣錠、カプセル剤または座薬のような投薬
単位組成物により口腔または直腸投与され、ま
た、特に、注射可能な溶液、乳化液もしくは懸濁
液または浸出溶液の形で非経口的に投与される。 適当な担体は、特に、糖類（例えば、乳糖、シ
ヨ糖、マンニトールもしくはソルビトール、セル
ロース製剤）および／またはリン酸カルシウム
（例えば、リン酸三カルシウムもしくはリン酸二
カルシウム）のようなフイラー（充填剤）であ
り、さらには、デンプンペースト（例えば、メイ
ズ、コーン、米もしくはジヤガイモデンプン、ゼ
ラチン、トラガントゴム、メチルセルロース）の
ような結合剤および／または、上述したデンプン
のような、さらにまたカルボキシメチルデンプ
ン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン
酸またはその塩（例えばアルギン酸ナトリウム）
のごとき崩壊剤も適当な担体である。添加剤とし
ては、特に滑剤および滑沢剤が挙げられるが、そ
の例には例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸
もしくはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシ
ウムもしくはステアリン酸カルシウム）および／
またはポリエチレングリコールがある。糖衣錠の
芯には、胃液に対して抵抗性を持ちうる適当なコ
ーテイングが施されるが、これには、特に、アラ
ビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリ
ビニルグリコールおよび／または二酸化チタンを
含んでいてもよい糖溶液、、適当な有機溶媒中も
しくは溶媒混合物中のシエラツク溶液が用いら
れ、胃液に抗性のコーテイングの調製には、アセ
チルセルロースフタレートもしくはヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレートのような適当
なセルロース調製物の溶液が用いられる。染料ま
たは顔料を、活性成分の投与量の識別もしくは指
示のために、錠剤または糖衣錠のコーテイングに
添加することができる。 さらに、経口投与のための薬剤組成物には、ゼ
ラチンからなる乾燥充填カプセル剤並びにゼラチ
ンおよびグリセリンもしくはソルビツトのような
可塑剤からなる軟シールカプセル剤がある。乾燥
充填カプセル剤は、顆粒状の活性成分を、例え
ば、フイラー（例えば、乳糖）；結合剤（例えば、
デンプン）；および／または滑剤（例えば、タル
クもしくはステアリン酸マグネシウム）ならびに
要すれば安定剤と共に含むことができる。ソフト
カプセルにおいては、活性成分は、脂肪油、パラ
フイン油もしくは液体ポリエチレングリコールの
ような適当な液体中に溶解もしくは懸濁せしめる
のが好ましいが、これには、安定剤を添加するこ
ともできる。 直腸投与用の適当な薬剤組成物は、例えば座薬
基剤と活性成分との組合せからなる座薬である。
適当な座薬基剤としては、天然もしくは合成のト
リグリセリド、パラフイン、ポリエチレングリコ
ールおよび高級アルカノールが例示される。基剤
と活性成分の組合せからなる直腸投与用ゼラチン
カプセルを使用することも可能である。適当な基
剤は、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレ
ングリコールおよびパラフインである。 非経口投与のための特に適切な投薬形態は、活
性成分の懸濁液、例えば、脂肪油（例えば、ゴマ
油）もしくは合成脂肪酸エステル（例えば、オレ
イン酸エチル）またはトリグリセリド類のような
適当な親油性溶剤もしくはベヒクルが用いられる
油性注射溶液もしくは懸濁液；あるいは、粘度を
上昇せしめる物質（例えば、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、ソルビツトおよび／または
デキストラン）および、場合によつては、安定剤
を含んだ水性注射懸濁液もしくは溶液である。 例 １ ５−（ｐ−シアノフエニル）−５，６，７，８−
テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］−ピリジ
ン塩酸塩 ５−（３−クロロプロピル）−１−（ｐ−シアノ
フエニルメチル）−1H−イミダゾール8.1Kgのテ
トラヒドロフラン50ml溶液を０℃に冷却した。こ
の溶液に固形のカリウム−ｔ−ブトキシド7.0ｇ
を少しずつ加えた。混合物を室温で24時間撹拌
し、10％の酢酸で中和し、ついで塩化メチレンと
水の間に分配した。有機層を水洗し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、蒸発させて油状物を得た。これ
を、少量のアセトンに溶かし、塩化水素のエーテ
ル溶液で中和した。冷却すると、標記化合物が
m.p.210〜203℃の白色固体として得られた。 出発原料の製造： ａ １−ジメチルカルバミル−４−（３−トリメ
チルシリオキシプロピル）−1H−イミダゾール ４−（３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル）−1H−
イミダゾール［イル・フアルマコ（Il
Farmaco），Ed.Sc.29，309（1973）に従つて得ら
れる］51.8ｇのアセトニトリル500ml懸濁液にト
リエチルアミン50.0ｇを加えた。この混合物にジ
メチルカルバモイルクロリド48.8ｇを滴下した。
滴下終了後、混合物を21時間還流した。溶液を０
℃に冷却するとトリエチルアミン塩酸塩が析出し
た。この混合物にトリエチルリアミン50.0ｇを加
え、次いで、クロロトリメチルシラン54.0ｇを加
えた。添加終了後、撹拌を、１時間続けた。混合
物を同量のエーテルで希釈し、次いで過した。
液を蒸発させて油状物を得、これをエーテルと
共にすりつぶした後、過してさらにトリエチル
アミン塩酸塩を除去した。次に、この液を蒸発
させて標記化合物ａ）を油状物として得た。 ｂ １−（ｐ−シアノフエニルメチル）−５−（３
−ヒドロキシプロピル）−1H−イミダゾール １−ジメチルカルボニル−４−（３−テリメチ
ルシリルオキシプロピル）−1H−イミダゾール
97.0ｇと１−ブロモメチル−４−シアノベンゼン
72.0ｇのアセトニトリル500ml溶液を10時間還流
した。溶液を氷浴で０℃に冷却し、アンモニアガ
スを数分間吹込んだ。ついで、混合物を減圧下蒸
発させて半固体を得、これを1N塩酸500mlに溶か
した。溶液を室温で15分間放置した後、エーテル
で抽出出した。水層のPHを50％水酸化ナトリウム
溶液で９とし、次いで、混合物を塩化メチレンで
抽出した。塩化メチレン抽出物を水洗し、硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、蒸発させて半固体を得、
これを冷アセトンを用いてすりつぶすと標記化合
物ｂ）（m.p.：121〜123℃）が白色固体として得
られた。 ｃ ５−（３−クロロプロピル）−１−（ｐ−シア
ノフエニルメチル）−1H−イミダゾール 塩化チオニル5.2ｇの塩化メチレン80ml溶液に、
４−（ｐ−シアノフエニルメチル）−５−（３−ヒ
ドロキシプロピル）−1H−イミダゾール8.4ｇを
固体として少しずつ加えた。発泡を制御するため
添加速度を調節した。滴下終了後、溶液を1.5時
間還流し、氷冷し、ついで過すると標記化合物
ｃ）の塩酸塩（m.p.：190〜191℃）が淡黄色固体
として得られた。この塩を塩化メチレンと飽和炭
酸水素ナトリウム溶液間に分配した。有機抽出層
を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで蒸発
させると油状物の遊離塩基が得られた。 例 ２ ５−（ｐ−シアノフエニル）−５，６，７，８−
テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］−ピリジ
ン塩酸塩 ４−［４−クロロ−４−（ｐ−シアノフエニル）
−ｎ−ブチル］−1H−イミダゾール2.0ｇのクロ
ロホルム50ml溶液を窒素雰囲気下４時間還流した
後、冷却し、ついで蒸発させて標記化合物を得
た。 出発原料の調製： ａ） ４−（３−ホルミル−ｎ−プロピル））−１
−トリメチルシリルイミダゾール ４−（３−エトキシカルボニルプロピル）−1H
−イミダゾール1.82ｇのテトラヒドロフラン30ml
溶液を、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（50％
油中分散液）0.5ｇを用いて０℃で30分間処理し、
ついでトリメチルシリルクロリド1.45mlで０℃で
３時間処理した。化合物混合物を冷0.5N炭酸水
素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し蒸発乾固した。油状物を窒素雰囲気下、−78
℃で塩化メチレン100mlに再溶解し、ついで水素
化ジイソブチルアルミニウム（1.56M）12.82ml
を滴下した。反応混合物を−78℃で２分間撹拌
し、メタノール１ml、次いで水10mlを加えて反応
を止めた後、セライト（Celite）を通して過し
た。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
蒸発させると標記化合物ａ）が得られた。 ｂ） ４−［４−（ｐ−tert−ブチルアミノカルボ
ニルフエニル）−４−ヒドロキシ−ｎ−ブチル］
−１−トリメチルシリルイミダゾール ｐ−（tert−ブチルアミノカルボニル）−ブロモ
ベンゼン6.95ｇの溶液をテトラヒドロフラン175
mlに、窒素雰囲気下、−70℃で溶かし、ついでｎ
−ブチルリチウム（2.7M）のヘキサン溶液20.1
mlを滴下した。30分間反応後、４−（３−ホルミ
ル−ｎ−プロピル）−１−トリメチルシリルイミ
ダゾール5.69ｇのテトラヒドロフラン10ml溶液を
ゆつくり添加した。反応混合物を室温まで徐々に
暖め、ついで塩化アンモニウム20mlを加えた。有
機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、蒸
発させると標記化合物ｂ）が得られた。 ｃ） ４−［４−クロロ−４−（ｐ−シアノフエニ
ル）−ｎ−ブチル］−1H−イミダゾール ４−［４−（ｐ−tert−ブチルアミノカルボニル
フエニル）−４−ヒドロキシｎ−ブチル］−１−ト
リメチルシリルイミダゾール4.5ｇの塩化チオニ
ル150ml溶液を１時間還流し、冷却し、ついで蒸
発した。残渣を塩化メチレンと炭酸水素ナトリウ
ム水溶液間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、ついで蒸発させると標記化合
物ｃ）が得られた。 例 ３ ５−（ｐ−シアノフエニル）イミダゾ［１，５
−ａ］ピリジン ５−（ｐ−tert−ブチルアミノカルボニルフエ
ニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン0.1ｇの
トルエン３ml溶液をオキシ塩化リン40μを用
い、90℃で５時間処理した。溶媒を蒸発せしめた
後、残渣を０℃でクロロホルム30mlに再び溶かし
た。氷冷水酸化アンモニウム溶液を加え、ついで
有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した後蒸
発した。残渣を酢酸エチルを用いてシリカ上でク
ロマトグラフイーにかけると標記化合物（m.p.：
117〜118℃）が得られた。 例 ４ ５（ｐ−エトキシカルボニルフエニル）イミダ
ゾ［１，５−ａ］ピリジン ２−（ｐ−エトキシカルボニルフエニル）−６−
ホルミルアミノメチル−ピリジン9.8ｇとオキシ
塩化リン11.15ｇのトルエン26ml溶液を90℃で15
時間加熱した。溶媒を蒸発させ、ついで塩化メチ
レン50mlに溶かした残渣を０℃に冷却し、ついで
過剰の氷浴した飽和水酸化アンモニウム溶液で塩
基性とした。有機層を分離し、乾燥し、ついで蒸
発した。残渣固体を、溶離剤として酢酸エチルを
用いてシリカゲル100ｇを通し再結晶して、標記
化合物（m.p.：118〜119℃）を得た。 出発原料の調製： ａ） ６−シアノ−２−（ｐ−エトキシカルボニ
ルフエニル）ピリジン 40％の過酢酸8.9mlを２−（ｐ−エトキシカルボ
ニルフエニル）ピリジン14.08ｇに滴下し反応温
度を80〜85℃に維持した。添加終了後、反応混合
物を90℃で３時間加熱し、ついで室温まで放冷し
た。過剰の過酢酸を亜硫酸ナトリウム水溶液で分
解した。溶媒を蒸発させ、ついで残渣を塩化メチ
レンで取り出し、ついでセライトで再過した。
蒸発により、２−（ｐ−エトキシカルボニルフエ
ニル）ピリジンＮ−オキシドを得、これを硫酸ジ
メチル8.66ｇを用いて、62mlのトルエン中で、90
℃で３時間処理した。溶媒を蒸発させ、ついで残
渣を水８mlと1Nの水酸化ナトリウム9.3mlの氷冷
された混合物に再び溶かした。シアン化カリウム
13.64ｇの水10ml溶液を徐々に加え、ついで反応
混合物を０℃に24時間保つた。塩化メチレンで抽
出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで溶媒を蒸
発して標記化合物ａ）を得た。IR（CH2Cl2）：
2000cm-1。 ｂ） ６−アミノメチル−２−（ｐ−エトキシカ
ルボニルフエニル）ピリジン ６−シアノ−２−（ｐ−エトキシカルボニルフ
エニル）ピリジン16.23ｇを、大気下、メタノー
ル254ml中、濃塩酸12.9mlと10％パラジウム担持
活性炭2.63ｇを用いて２モル当量の水素が消費さ
れるまで水素化した。ナトリウムメトキシド
（6.9ｇ）を加え、ついで触媒を去した。溶媒を
留去した。残渣を塩化メチレン20mlに再溶解し、
ついで塩を去した。溶媒を留去して、固形物を
得、ついでそれをクロロホルムから再結晶した標
記化合物ｂ）（m.p.141〜143℃）を得た。 ｃ） ２−（ｐ−エトキシカルボニルフエニル）−
６−ホルミルアミノメチルピリジン ６−アミノメチル−２−（ｐ−エトキシカルボ
ニルフエニル）−ピリジンのギ酸10ml溶液を90℃
で15時間加熱した。化合物反応を０℃に冷却し、
過剰の飽和水酸化アンモニウム溶液で塩基性と
し、クロロホルムで抽出した。有機抽出液を乾燥
し、ついで留去し、トルエンから再結晶して標記
化合物ｃ）（m.p.119.5〜120.5℃）を得た。 例 ５ ５−（ｐ−カルボキシフエニル）イミダゾ［１，
５−ａ］ピリジン ５（ｐ−エトキシカルボニルフエニル）イミダ
ゾ［１，５−ａ］ピリジン1.18ｇのエタノール10
ml溶液と1N水酸化ナトリウム溶液14mlを３時間
還流し、冷却し、ついで蒸発した。残渣を水と酢
酸エチル間に分配した。水層を分離し、ついでPH
５とした。固体を過し、水洗し、ついで乾燥し
て標記化合物（m.p.308〜310℃（分解））を得た。 例 ６ ５−（ｐ−tert−ブチルアミノカルボニルフエ
ニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン ５−（ｐ−カルボキシフエニル）イミダゾ［１，
５−ａ］ピリジン0.4ｇの塩化メチレン40mlスラ
リーに、窒素雰囲気下、室温でＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド30mlを加え、次に塩化オキサリル
0.16mlを加えた。反応混合物の撹拌をガス発生が
終了するまで続け、ついでtert−ブチルアミン
0.46mlを滴下した。90分後撹拌を止め、飽和炭酸
水素ナトリウム溶液10mlを加えた。有機層を分離
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで蒸発して標
記化合物（m.p.128〜131℃）を得た。 例 ７ ５−（ｐ−シアノフエニル）−５，６，７，８−
テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
塩酸塩 ５−（ｐ−カルバモイルフエニル）−５，６，
７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピ
リジン11.3ｇとオキシ塩化リン1.0mlのクロロホ
ルム30ml溶液15時間還流し、冷却し、ついでトル
エンと共に蒸留した。得られた油状物を塩化メチ
レン30mlに再溶解し、０℃に冷却し、ついで氷冷
した50％水酸化アンモニウム溶液30mlを加えた。
有機層を分離し、乾燥し、ついで蒸発して油状物
とした。酢酸エチルを用いてシリカ20ｇを通して
過し、遊離の標記化合物を得、これをアセトン
20mlに溶かし、ついで3Nエーテル性塩化水素1.2
mlで処理してその塩酸塩（m.p.209〜210℃）を得
た。 例 ８ ５−（ｐ−エトキシカルボニルフエニル）５，
６，７，８テトラヒドロイミダゾ［１，５−
ａ］ピリジン塩酸塩 ５−（ｐ−エトキシカルボニルフエニル）イミ
ダゾ［１，５−ａ］ピリジン2.0ｇの30ml濃塩酸
含有無水エタノール120ml溶液を、10％パラジウ
ム担持活性炭1.0ｇで、2.76バール（bar）の水素
中、60℃で、４時間水素化した。触媒を去し、
溶媒を蒸発して固体を得、これをイソプロパノー
ルとエーテルから再結晶して標記化合物（m.
p.164〜166℃）を得た。 例 ９ ５−（ｐ−カルボキシフエニル）５，６，７，
８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリ
ジン ５−（ｐ−エトキシカルボニルフエニル）−５，
６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−
ａ］ピリジン0.66ｇのエタノール8.0ml溶液と1N
水酸化ナトリウム8.0mlを３時間還流し、冷却し、
ついで蒸発した。残渣を水と酢酸エチル間に分配
した。水層を濃硫酸でPH５とし、ついで固体を
過し、ついで風乾して標記化合物［m.p.309〜310
℃（分解）］得た。 例 10 ５−（ｐ−カルバモイルフエニル）−５，６，
７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］
ピリジン ５−（ｐ−カルボキシフエニル）−５，６，７，
８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジ
ン5.42ｇの塩化チオニル75ml溶液を30分間還流
し、冷却し、ついでトルエンと共に蒸留した。残
渣を塩化メチレンに再溶解し、０℃に冷却し、つ
いでガス状アンモニアで処理して溶液を飽和し
た。反応混合物をアンモニア雰囲気下、10分間撹
拌し、ついで得られた固体を過して集め、標記
化合物（m.p.181〜183℃）を得た。エタノール中
の１モル当量のフマル酸で処理してフマル酸塩
（m.p.164〜166℃（分解））を得た。 例 11 ５−（ｐ−トリル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン塩酸塩 ５−（ｐ−ヒドロキシメチルフエニル）−イミダ
ゾ［１，５−ａ］ピリジン0.36ｇのエタノール25
ml溶液と濃塩酸6.4mlを、10％パラジウム担持活
性炭0.15ｇを用いて、2.76バールの水素圧下、60
℃で、４時間水素化した。反応混合物を過し、
ついで蒸発し、ついで残渣を塩化メチレンと炭酸
水素ナトリウム溶液間に分配した。有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥し、ついで蒸発して油状物を
得、これを酢酸エチルを用いて、シリカ上で調製
用層クロマトグラフイーにより精製した。アセト
ン中で、1.1モル当量エーテル性塩化水素で塩酸
塩とし標記化合物（m.p.163〜175℃）を得た。 例 12 ５−（ｐ−ヒドロキシフエニル）イミダゾ［１，
５−ａ］ピリジン ５−（ｐ−エトキシカルボニルフエニル）イミ
ダゾ［１，５−ａ］ピリジン１ｇを、窒素雰囲気
下、−78℃で塩化メチレン26mlに溶かし、ついで
水素化ジイソブチルアルミニウムを含むトルエン
6.6ml（11.4ミリモルを滴下した。１時間撹拌後、
メタノール1.5mlを加え、冷浴を除き、ついで水
15mlを加えた。塩を去し、有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、ついで蒸発して標記化合物（m.
p.137〜138℃）を得た。 例 13 ５−（ｐ−シアノフエニル）−７，８−ジヒドロ
イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン １−（ｐ−シアノフエニルメチル）−５−（２−
ホルミルエチル）−1H−イミダゾール0.24ｇの無
水エタノール10ml溶液を、窒素雰囲気下、２時
間、カリウムtert−ブトキシド20mgと共に還流
し、冷却し、ついで蒸発して標記化合物を得た。 出発原料の調製： ａ） １−（ｐ−シアノフエニルメチル）−５−
（２−ホルミルエチル）−1H−イミダゾール ジメチルスルホキシド0.14mlの塩化メチレン５
ml溶液を、窒素雰囲気下、−78℃に冷却し、つい
で塩化オキサリル0.1mlを滴下した。30分後、１
−（ｐ−シアノフエニルメチル）−５−（３−ヒド
ロキシプロピル）−1H−イミダゾール0.24ｇを塩
化メチレン１mlとジメチルスルホキシド0.2mlに
溶かした溶液を徐々に加えた。反応混合物を−78
℃で２時間撹拌し、トリエチルアミン１mlをゆつ
くり加えた。反応混合物を徐々に室温に暖め、塩
化メチレン30mlで希釈し、ついで水10mlで３回洗
浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、つい
で蒸発して標記化合物ａ）を油状物として得た。
NMR（60MHz）：δ5.15（ｓ，2H）、9.65（ｓ，1H）。 例 14 ５−（ｐ−シアノフエニル）−５，６，７，８−
テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン ５−（ｐ−シアノフエニル）−７，８−ジヒドロ
イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン1.6ｇの酢酸エ
チル50ml溶液を、大気圧下、５％パラジウム担持
活性炭0.2ｇで理論量の水素が吸収されるまで水
素化した。触媒を去し、ついで溶媒を蒸発して
標記化合物（m.p.117〜118℃）を得た。 例 15 ５−（ｐ−シアノフエニル）−５，６，７，８−
テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン ５−（ｐ−シアノフエニル）イミダゾ［１，５
−ａ］ピリジン塩酸塩54mgのメタノール5.0ml溶
液を、室温で、大気圧下、30分間10％パラジウム
担持活性炭を用いて水素化した。触媒を去し、
ついで1N水酸化ナトリウム0.21mlを加えた。
液を蒸発し、残渣を塩化メチレン10mlに溶かし、
ついでセライトで過した。蒸発し油状物を得、
これを酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマ
トグラフイーにかけ、標記化合物（m.p.117〜118
℃）を得た。 例 16 ５−（ｐ−シアノフエニル）−５，６，７，８−
テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン ５−（ｐ−ブロモフエニル）−５，６，７，８−
テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン85
mgとシアン化第一銅74mgのＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド１ml中混合物を、窒素雰囲気下、120℃
で11時間加熱した。反応混合物を冷却し、水10ml
で希釈し、ついで酢酸エチルで抽出した。有機抽
出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで蒸発し
た。得られた油状物を酢酸エチルを用いてシリカ
ゲル上でクロマトグラフイーにかけ、標記化合物
（m.p.117〜118）を得た。 例 17 ５−（ｐ−ブロモフエニル）−５，６，７，８−
テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン 窒素下、テトラヒドロフラン２mlのジイソプロ
ピルアミン0.12mlとｎ−ブチルリチウム0.33ml
（2.5モル）から０℃で製造されたリチウムジイソ
プロピルアミドの溶液を、Ｎ，Ｎ，N′，N′−テ
トラメチル−エチレンジアミン0.13mlと１−（ｐ
−ブロモベンジル）−５−（３−クロロプロピル）
−1H−イミダゾールにテトラヒドロフラン２ml
溶液に−78℃で加えた。反応混合物を3.5時間撹
拌し、飽和塩化アンモニウム溶液を用いて−78℃
でクエンチし、ついで塩化メチレン（３×10ml）
で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥
し、ついで蒸発して標記化合物を得、これを塩酸
塩（m.p.216℃）変換することにより精製した。 原料物質の製造： ａ） １−（ｐ−ブロモベンジル）−５−（３−ヒ
ドロキシプロピル）−1H−イミダゾール １−ジメチルカルバモイル−４−（３−トリメ
チルシリルオキシプロピル）−1H−イミダゾール
11.2ｇとｐ−ブロモベンジルブロミド12.49ｇの
アセトニトリル110ml溶液を24時間還流した。溶
液を０℃に冷却し、ついで、アンモニアガスを５
分間反応混合物に吹込んだ。室温でさらに45分間
反応させた後、溶媒を蒸去した。残渣を1N塩酸
100mlに溶かし、ついで、エーテル50mlで抽出し
た。水層をPH８とし、ついで酢酸エチル（５×50
ml）で抽出した。有機抽出液を水洗し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、ついで蒸発した。得られた油状
物を、酢酸エチル：メタノール：飽和NH4OH
（90：５：５）を用いてシリカゲル530ｇのクロマ
トグラフイーにかけ、標記化合物ａ）を油状物と
して得た。NMR：δ5.00（ｓ，2H）。 ｂ） １−（ｐ−ブロモベンジル）−５−（３−ク
ロロプロピル）−1H−イミダゾール １−（ｐ−ブロモベンジル）−５−（３−ヒドロ
キシプロピル）−1H−イミダゾールを、例1c）に
記載された方法と同様にして塩化チオニルを用い
て処理して標記化合物ｂ）を得た。 例 18 ５−（ｐ−シアノフエニル）−５，６，７，８−
テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン ５−（ｐ−ホルミルフエニル）−５，６，７，８
−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
2.01ｇとアジ化水素酸0.98ｇのベンゼン30ml溶液
を外部から冷却することにより室温に保ちなが
ら、濃硫酸0.8mlを滴下した。反応混合物を２時
間撹拌し、ついで中和した。有機層を分離し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、ついで蒸発して油状物を
得、これを酢酸エチルを用いてシリカゲル上でク
ロマトグラフイーにかけ、標記化合物を得た。 例 19 ５（ｐ−ヒドロキシメチルフエニル）−５，６，
７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］
ピリジン ５−（ｐ−エトキシカルボニルフエニル）−
５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，
５−ａ］ピリジン0.4ｇの塩化メチレン20ml溶
液を窒素雰囲気下、−70℃に冷却し、ついで
1.53モルの水素化ジイソブチルアルミニウム溶
液を含むトルエン4.0mlを滴下した。反応混合
物を室温まで暖め、メタノール32mlと水15mlで
クエンチし、ついでセライトで過した。層を
分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、つ
いで蒸発して標記化合物（m.p.142〜145℃）を
得た。 例 20 ５−（ｐ−ホルミルフエニル）−５，６，７，８
−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジ
ン ジメチルスルホキシド0.16mlの塩化メチレン16
ml溶液を窒素雰囲気下、−70℃に冷却し、ついで
塩化オキサリル0.17ｇを滴下した。反応混合物を
30分間撹拌し、ついで５−（ｐ−ヒドロキシメチ
ルフエニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイ
ミダゾ［１，５−ａ］ピリジン0.24ｇを含む塩化
メチレン４mlを徐々に加えた。反応混合物を−70
時間撹拌し、トリエチルアミン0.8mlを滴下し、
ついで反応混合物を放置して徐々に室温まで暖め
た。反応混合物を塩化メチレン20mlで希釈し、水
洗し、ナトリウムで乾燥し、ついで蒸発して標記
化合物を得、これをフマル酸塩に変換して精製し
た。m.p.131℃。 例 21 ５−（ｐ−シアノフエニル）−５−メチルチオ−
５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，
５−ａ］ピリジン塩酸塩 リチウムジイソプロピルアミドの溶液を０℃
で、窒素雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン５ml
中のｎ−ブチルリチウム（2.5モル）0.6mlとジイ
ソプロピルアミン0.15ｇを製造し、ついで−78℃
でテトラヒドロフラン10ml中の５−（ｐ−シアノ
フエニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミ
ダゾ［１，５−ａ］ピリジンに加えた。反応混合
物を30分間撹拌し、ついでジメチルジスルフイド
0.14ｇを滴下した。30分後、冷却を止め、ついで
反応混合物を放置して室温に暖め、ついで飽和塩
化アンモニウム溶液10mlでクエンチした。層を分
離し、ついで有機層を冷1N塩酸で洗浄した。水
層を中和し、ついで酢酸エチルで抽出した。有機
抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで蒸発し
て油状物とし、これを５％イソプロパノールを用
いてシリカゲルにてクロマトグラフイーにかけ
た。得られた油状物をアセトンに再溶解し、つい
で4N−エーテル性塩化水素0.1mlで処理して標記
化合物を得た。m.p.204〜205℃。 例 22 ５−（ｐ−シアノフエニル）−５−エトキシカル
ボニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダ
ゾ［１，５−ａ］ピリジン 例21に記載されたと同様の方法で、５−（ｐ−
シアノフエニル）−５，６，７，８−テトラヒド
ロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジンとクロロギ酸
エチルを反応させて標記化合物を得た。 例 23 ５−（ｐ−シアノフエニル）−５，６，７，８−
テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン ５−（ｐ−シアノフエニル）−エトキシカルボニ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
［１，５−ａ］ピリジン1.65ｇの水酸化ナトリウ
ム0.2ｇ含有メタノール10ml溶液を室温で３時間
撹拌し、これに1N塩酸５mlを加えた。反応混合
物を１時間還流し、冷却し、ついで蒸発した。残
渣を水と酢酸エチル間に分配した。有機層を分離
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで蒸発して標
記化合物を得た。 出発原料を次のようにして製造した。 エチルｐ−シアノフエニルアセテート1.9ｇの
ジグライム50ml溶液を水素化ナトリウム（50％の
油中分散物）0.48ｇのジグライム10mlスラリーに
加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、０℃
に冷却し、ついでＮ−ブロムスクシンイミド1.75
ｇを少しずつ加えた。溶媒を高真空下、蒸発し、
残渣をエーテルを用いてシリカ50ｇ上でクロマト
グラフイにかけ、エチル−α−ブロモ−ｐ−シア
ノフエニルアセテートを得た。 ４−（３−トリメチルシリルオキシプロピル）−
1H−イミダゾール−１−Ｎ，Ｎ−ジメチル−カ
ルボキサミド97.0ｇとエチル−α−ブロモ−ｐ−
シアノ−フエニルアセテート72.0ｇのアセトニト
リル500ml溶液を10時間還流した。溶液を氷浴で
０℃に冷却し、ついでアンモニアガスを数分間吹
込んだ。混合物を、次に、減圧下、蒸発して、
1N塩酸500mlに溶解した残渣を得た。溶液を室温
に15分間放置し、ついでエーテルで抽出した。水
層のPHを50％水酸化ナトリウムで９とし、ついで
混合物を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン
抽出物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、つい
で蒸発して１−（α−エトキシカルボニル−ｐ−
シアノベンジル）−1H−イミダゾール−５−プロ
パノールを得た。 塩化チオニル5.75ｇの塩化メチレン80ml溶液
に、１−（α−エトキシカルボニル−ｐ−シアノ
ベンジル）−1H−イミダゾール−５−プロパノー
ル8.4ｇを固固体として、少しずつ加えた。添加
終了後、溶液を1.5時間還流し、氷冷し、ついで
過して５−（３−クロロプロピル）−１−（α−
エトキシカルボニル−ｐ−シアノベンジル）−1H
−イミダゾール塩酸塩を得た。塩を塩化メチレン
と飽和炭酸水素ナトリウムに分けた。有機抽出液
を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで蒸発
して遊離塩基を得た。 ５−（３−クロロプロピル）−１−（α−エトキ
シカルボニル−ｐ−シアノベンジル）−1H−イミ
ダゾール8.1ｇのテトラヒドロフラン50ml溶液を
氷浴で０℃に冷却した。これにカリウム−ｔ−ブ
トキシド8.0ｇを固形物として、少しずつ加えた。
混合物を室温で２時間撹拌し、10％酢酸で中和
し、ついで塩化メチレンと水間に分配した。有機
層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ついで
蒸発して油状物を得、これを少量のアセトンに溶
かし、ついでエーテル性塩化水素で中和した。固
形物を集めて５−（ｐ−シアノフエニル）−５−エ
トキシカルボニル５，６，７，８−テトラヒドロ
イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンを得た。 例 24 ５−（ｐ−シアノフエニル）−５，６，７，８−
テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン ５−（ｐ−アミノフエニル）−５，６，７，８−
テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
2.13ｇを濃塩酸４mlと水10mlに溶かした溶液を氷
浴で冷却し、亜硝酸ナトリウム0.78ｇの水２ml溶
液を徐々に加えた。この溶液を、氷冷したシアン
化第一銅3.0ｇの水10ml溶液に、滴下漏斗を介し
て、30〜40℃の温度に保ちつつ加えた。反応混合
物を蒸気浴で１時間加熱し、冷却し、ついでPH９
とした。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、
蒸発し、ついで残渣を、酢酸エチルを用いてシリ
カゲル上でクロマトグラフイーにかけ、標記化合
物を得た。 例 25 ５−（ｐ−アミノフエニル）−５，６，７，８−
テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン ５−（ｐ−カルボキシフエニル）−５，６，７，
８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジ
ン2.42ｇの二塩化メチレン100ml溶液を濃硝酸６
mlで処理した。反応混合物を40℃に加熱し、つい
でアジ化水素酸（二塩化エチレン中２モル）６ml
を滴下した。ガス発生が終了した後、反応混合物
を蒸発した。残渣を水に溶かし、ついでPH10とし
た。水層を塩化メチレン（３×30ml）で抽出し
た。有機抽出物を炭酸カリウムで乾燥し、ついで
蒸発して標記化合物を得た。 例 26 各々、活性成分10mgを含有する10000個の錠剤
の製造 配 合 ５−（ｐ−シアノフエニル）−５，６，７，８−
テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジ
ン 100.00ｇ ラクトース（乳糖） 2535.00ｇ コーンスターチ 125.00ｇ ポリエチレングリコール6000 150.00ｇ ステアリン酸マグネシウム 40.00ｇ 精製水 十分な量 全粉末を、0.6mmの目を有するスクリーンを通
した。ついで、薬剤物質、ラクトース、ステアリ
ン酸マグネシウム及び半分量のスターチを、適当
な混合機で混合した。スターチの残り半量を、水
65mlに懸濁せしめ、ついで懸濁液を、ポリエチレ
ングリコールの水260ml沸騰溶液に加えた。得ら
れたペーストを粉末に加え、このものは、所望な
らば、追加量の水で造粒される。粒体35℃で一晩
乾燥し、1.2mmの目を有するスクリーン上で粉砕
し、二分凹形成形型（concaveuppers bisected）
を用いて圧縮して錠剤とした。 本明細書に開示し、かつ例示した他の化合物を
含有するタブレツトを同様に製造した。 例 27 各々、活性成分20mgを含有する1000個のカプセ
ルの製造： 配 合 ５−（ｐ−シアノフエニル）−５，６，７，８−
テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジ
ン 20.0ｇ ラクトース 207.0ｇ 変性スターチ 80.0ｇ ステアリン酸マグネシウム 3.0ｇ 全粉末を、0.6mmの目を有するスクリーンを通
した。ついで、薬剤物質を適当な混合機に投入
し、ついで、まず、ステアリン酸マグネシウムと
混合し、次にラクトースとスターチと混合して均
一とした。カプセル充填機を用いて、２号の硬質
ゼラチンカプセルを、それぞれ、前記した混合物
310mgで充填した。 本明細書に開示し、かつ例示した他の化合物を
含有するカプセルを同様に製造した。 例 28： ５−（ｐ−ヒドロキシメチルフエニル）イミダ
ゾ［１，５−ａ］ピリジン（0.52ｇ）の塩化メチ
レン10ml溶液を活性二酸化マンガン5.2ｇを用い
て24時間還流した。更に二酸化マンガン5.2ｇを
加え、ついで反応混合物をさらに６時間還流し、
過し、ついで溶媒を蒸発して５−（ｐ−ホルミ
ルフエニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
を得た。m.p.144〜146℃。 例 29 ５−（ｐ−カルボキシフエニル）イミダゾ［１，
５−ａ］ピリジン塩酸塩0.18ｇの塩化チオニル５
ml溶液を30分間還流し、ついで蒸発乾固した。得
られた油状物を塩化メチレン10mlに再溶解し、つ
いでアンモニアを０℃で１時間溶液中に吹込ん
だ。溶液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。
蒸発して５−（ｐ−カルバモイルフエニル）イミ
ダゾ［１，５−ａ］ピリジンを得た。m.p.228〜
230℃（分解）。 例 30 ４−［３−（４−tert−ブチルアミノカルボニル
フエニル）−３−クロロプロプ−１−イル］−１−
トリチルイミダゾール3.13ｇのアセトニトリル
150ml溶液を15時間還流し、冷却し、ついでメタ
ノール150mlを加えた。反応混合物とさらに15時
間還流し、ついで蒸発乾固した。残渣をエーテル
と水間に分配した。エーテル層を分離し、ついで
1NHCl（２×15ml）で洗つた。一しよにした水性
抽出物をPH８とし、塩化メチレンで抽出し、これ
を硫酸ナトリウムで乾燥し、過し、ついで蒸発
すると白色の泡状物が得られた。生成物をエーテ
ルから結晶化し、5H−５−（４−tert−ブチルア
ミノカルボニルフエニル）−６，７−ジヒドロピ
ロロ［１，２−ｃ］イミダゾール1.3ｇを得た。
m.p.136〜139℃。 出発原料を次のように製造した。 ａ） ３−（1H−イミダゾール−４−イル）プロ
ピオン酸メチル6.0ｇとトリエチルアミン11ml
のジメチルホルムアミド31ml溶液を、塩化トリ
フエニルメチル9.65ｇのジメチルホルムアミド
110ml溶液で窒素雰囲気下、室温で２時間処理
した。反応混合物を氷700ｇに注ぎ、ついで得
られた固体分を過して集め、ついでエーテル
から再結晶化して３−（１−トリチルイミダゾ
ール−４−イル）プロピオン酸メチル13.83ｇ
を得た。NMR（CDCl3）δ＝2.75（m.4H），3.05
（ｓ，3H），6.5−7.5（ｍ，17H）。 ｂ） ジイソブチルアルミニウムヒドリド44.4ミ
リモルのトルエン29ml溶液を３−（１−トリチ
ルイミダゾール−４−イル）プロピン酸メチル
8.79ｇの塩化メチレン175ml溶液に窒素下、−72
℃で加えた。５分後、反応をメタノール14mlを
加えてクエンチし、ひき続き水90mlを加えてク
エンチした。反応混合物を室温に暖め、ついで
セライトで過した。有機層を分離し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、ついで蒸発して黄色油状物
を得、これをエーテルを用いてシリカ280ｇ上
でクロマトグラフイーにかけて、３−（１−ト
リチルイミダゾール−４−）−プロピオンアル
デヒド4.13ｇを油状物として得た。IR
（CDCl3）：2830，2740，1730cm-1。 ｃ） ｎ−ブチルリチウム25ミリモルのヘキサン
10ml溶液をＮ−tert−ブチル−４−ブロモベン
ズアミド3.19ｇのテトラヒドロフラン250ml溶
液にアルゴン下、−70℃で滴下した。30分後、
３−（１−トリチルイミダゾール−４−イル）
プロピオンアルデヒド3.74ｇのテトラヒドロフ
ラン100溶液をゆつくり加えた。反応混合物を
−70℃で30分間撹拌し、25℃に暖、25℃で2.5
時間撹拌し、ついで過剰の飽和塩化アンモニウ
ム溶液でクエンチした。水層を分離し、ついで
塩化メチレン（２×100ml）で抽出した。一し
よにした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥
し、ついで蒸発した。残渣を５：１のエーテ
ル：酢酸エチルを用いてシリカ220ｇ上でクロ
マトグラフイーにかけ、４−［３−（４−tert−
ブチルアミノカルボニルフエニル）−３−ヒド
ロキシプロプ−１−イル］−１−トリチルイミ
ダゾールを油状物として得た。IR（CH2Cl2）：
1660cm-1。 ｄ） ４−［３−（４−tert−ブチルアミノカルボ
ニルフエニル）−３−ヒドロキシプロプ−１−
イル］−１−トリチルイミダゾール3.21ｇと塩
化チオニル1.5mlの塩化メチレン50ml溶液を１
時間還流し、冷却し、ついで氷冷炭酸水素ナト
リウム溶液50ml中に注いだ。有機層を分離し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで蒸発して白色
泡状の４−［３−（４−tert−ブチルアミノカル
ボニルフエニル）−３−クロロブロプ−１−イ
ル］−１−トリチルイミダゾールを得た。
NMR（CDCl3）：δ＝1.45（ｓ，9H），4.30（ｔ，
Ｊ＝6.0Hz，2H）。 例 31： 5H−５−（４−tert−ブチルアミノカルボニル
フエニル）６，７−ジヒドロピロロ［１，２−
ｃ］イミダゾール1.25ｇの塩化チオニル10ml溶液
を１時間還流し、冷やし、ついで蒸発した。残渣
をクロロホルム10mlに０℃で再溶解し、ついで氷
冷濃水酸化アンモニウム10mlをゆつくり加えた。
水層を分離し、クロロホルム（３×20ml）で抽出
し、ついで一しよにした有機抽出物を硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。過し、蒸発し、ついで５％水
酸化アンモニウムの酢酸エチルを用いてシリカ45
ｇ上でクロマトグラフイーにかけて油状物を得、
１モル当量のエーテル性塩化水素で処理して5H
−５−（４−シアノフエニル）−６，７−ジヒドロ
ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール0.5ｇを得た。
m.p.227〜228℃。 例 32 5H−５−（４−tert−ブチルアミノカルボニル
フエニル）−６，７，８，９−テトラヒドロイミ
ダゾール［１，５−ａ］アゼピン1.29ｇの塩化チ
オニル10ml溶液を１時間還流し、冷やし、ついで
蒸発した。残渣を塩化メチレンと氷冷炭酸水素ナ
トリウム溶液に分けた。水層を分離し、ついで塩
化メチレン（３×15ml）で抽出した。一しよにし
た有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで蒸発
した。得られた油状物を、５％メタノールの塩化
メチレンを用いてシリカ26ｇ上でクロマトグラフ
イーにかけた。生成物を１モル当量のフマル酸の
エタノールで処理して5H−５−（４−シアノフエ
ニル）−６，７，８，９−テトラヒドロイミダゾ
［１，５−ａ］アゼピンを得た。m.p.153〜155℃。 出発原料は、３−（１−トリチルイミダゾール
−４−イル）プロピオン酸エチルから得られる
5H−５−（４−tert−ブチルアミノカルボニルフ
エニル）−６，７−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］
イミダゾールの製造と同様の方法により５−（１
−トリチルイミダゾール−４−イル）−１−ペン
タン酸エチルから次のようにして製造した。 ａ） ジイソプロピルアミン5.6mlのテトラヒド
ロフラン150ml溶液を窒素下、−70℃で、2.5モ
ルのｎ−ブチルリチウム14.5mlで30分間処理
し、ついでトリエチルホスホノアセテート7.2
mlを滴下した。30分後、３−（１−トリチルイ
ミダゾール−４−イル）プロピオンアルデヒド
10.09ｇのテトラヒドロフラン50ml溶液をゆつ
くり加えた。反応混合物を室温にゆつくり暖
め、15時間撹拌し、ついで過剰の飽和塩化アン
モニウム溶液でクエンチした。水層を分離し、
ついで酢酸エチル（２×50ml）で抽出した。一
しよにした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥
し、ついで蒸発して油状物（15.35ｇ）を得、
エーテルを用いてシリカ430ｇ上でクロマトグ
ラフイーにかけ５−（１−トリチルイミダゾー
ル−４−イル）−１−ペント−２−エン酸エチ
ル9.61ｇを得た。m.p.86〜88℃。 ｂ） ５−（１−トリチルイミダゾール−４−イ
ル）−１−ペント−２−エン酸エチル9.20ｇの
無水エタノール460ml溶液を、10％パラジウム
担持活性炭1.88ｇを用いて大気圧下、20分間水
素化した。触媒を、セライトを通して去し
た。蒸発により固体分を得、ヘキサンから再結
晶して５−（１−トリチルイミダゾール−４−
イル）−１−ペンタン酸エチルを得た。m.p.84
〜86℃。 例 33 ５−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール
−５−イル］−１−ペント−２−エン酸エチル
1.27ｇのテトラヒドロフラン27ml溶液を窒素下、
５℃でカリウムtert−ブトキシド0.52ｇで処理し
た。反応混合物を５℃で２時間撹拌し、1N塩酸
10mlを加えた。層を分離した。有機層を1N塩酸
（２×10ml）で抽出した。一しよにした水層をエ
ーテルで抽出し、PH８とし、ついで塩化メチレン
（３×15ml）で抽出した。有機層を乾燥し、つい
で蒸発して生成物を得、これを１モル当量のエー
テル性塩化水素で処理した。得られた固体分をア
セトンから再結晶して５−（４−シアノフエニル）
−６−エトキシカルボニルメチル−５，６，７，
８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジ
ンを得た。m.p.126〜127℃ 出発原料を次のようにして製造した。 ａ） 乾燥ジメチルスルホキシド2.9mlの塩化メ
チレン250ml溶液を窒素下、−78℃に冷却し、つ
いで塩化オキサリル2.1mlを滴下した。−78℃で
60分後、３−［１−（４−シアノベンジル）イミ
ダゾール−５−イル］−１−プロパノールのジ
メチルスルホキシド18ml溶液をゆつくり加え
た。反応混合物を２時間撹拌し、ついでトリエ
チルアミン10.4mlを加えた。次に、室温に暖
め、ついで、水（４×100ml）で洗浄した。有
機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで蒸発し
て３−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾー
ル−５−イル］−１−プロピオンアルデヒド
4.13ｇを得た。IR（CH2Cl2）：2750，2250，
1732cm-1。 ｂ） ジイソプロピルアミン3.2mlと2.5モルのｎ
−ブチルリチウム9.2mlから得られたリチウム
ジイソプロピルアミド23mmolの窒素下の０℃
テトラヒドロフラン170ml溶液−78℃に冷やし、
トリエチルホスホノアセテート4.2mlを滴下し
た。30分後、３−［１−（４−シアノベンジル）
イミダゾール−５−イル］−１−プロピオンア
ルデヒド4.1ｇのテトラヒドロフラン30mlをゆ
つくり加えた。反応混合物を−78℃で２時間撹
拌し、室温に暖め、さらに15時間撹拌し、過剰
の飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。
水層を分離し、酢酸エチル（２×50ml）で抽出
した。一しよにした有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥し、ついで蒸発して黄色油状物を得、シリ
カ20ｇ上でクロマトグラフイーにかけ５−［１
−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−
イル］−１−ペント−２−エン酸エチル3.56ｇ
を得た。IR（CH2Cl2）：2240，1720cm-1。 例 34 ５−（４−シアノフエニル）−６−エトキシカル
ボニルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイ
ミダゾ［１，５−ａ］ピリジン塩酸塩0.21ｇのエ
タノール1.2ml溶液と1N水酸化ナトリウム1.2mlを
室温で15時間撹拌し、蒸発して、ついで残渣を水
に再び溶かした。水層を酢酸エチルで抽出し、PH
２とし、再抽出し、中和し、ついで蒸発した。残
渣をテトラヒドロフランですりつぶした。有機層
をエーテル性塩化水素で処理し、ついで５−（４
−シアノフエニル）−６−カルボキシメチル−５，
６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−
ａ］ピリジン0.12ｇを集めた。m.p.209〜211℃。 例 35 ジイソプロピルアミン0.12mlと2.5モルのｎ−
ブチルリチウム0.32mlから得られたリチウムジイ
ソプロピルアミド0.80mmolのテトラヒドロフラ
ン６ml、０℃溶液を５−（４−シアノフエニル）−
５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５
−ａ］ピリジン0.17ｇのテトラヒドロフラン２
ml、−78℃溶液にゆつくり加えた。0.5時間後、臭
化ベンジル0.1mlを滴下した。反応混合物をさら
に１時間撹拌し、水５mlでクエンチし、1N塩酸
で酸性とし、エーテル20mlで希釈し、ついで層を
分離した。水層をPH７とし、酢酸エチル（３×15
ml）で抽出し、ついで有機抽出物を硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。過し、ついで蒸発し、泡状物を
得、、１モル当量のエーテル性塩化水素で処理し
て、５−ベンジル−５−（４−シアノフエニル）−
５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５
−ａ］ピリジン塩酸塩を得た。m.p.249〜251℃。 例 36 ７−（ｐ−シアノフエニル）−５，６，７，８−
テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン塩
酸塩（m.p.253〜254℃）を、例４、例８〜10及び
例７に記載された４−（ｐ−エトキシカルボニル
フエニル）ピリジンからの同様の変換順序により
製造した。 例 38 ５−（ｐ−シアノフエニル）−３−エトキシカル
ボニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
［１，５−ａ］ピリジン1.65ｇの水酸化ナトリウ
ム0.2ｇ含有メタノール10ml溶液を室温で３時間
撹拌した。溶液を暖めて還流し、ついで1N塩酸
５mlを加えた。１時間後、反応混合物を冷却し、
ついで蒸発した。残渣を水と酢酸エチルに分け
た。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
ついで蒸発して５−（ｐ−シアノフエニル）−５，
６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−
ａ］ピリジンを得た。m.p.128〜131℃。 出発原料を次のように製造した。 ２−アミノメチル−６−（ｐ−シアノフエニル）
ピリジン2.0ｇの窒素下の−15℃塩化メチレン20
溶液を塩化エチルオキサリル1.4PH用いて処理し
た。反応混合物を２時間に亘り室温に暖め、つい
で溶媒を蒸発した。残渣をオキシ塩化リン30mlに
溶かし、反応混合物を15時間還流し、ついで蒸発
乾固した。残渣を塩化メチレンと炭酸水素ナトリ
ウム溶液に分けた。有機層を分離し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、蒸発して油状物を得、溶離剤とし
て酢酸エチルを用いてシリカゲル100ｇ上でクロ
マトグラフイーにかけ、５−（ｐ−シアノフエニ
ル）−３−エトキシカルボニル−イミダゾ［１，
５−ａ］ピリジンを得た。 ５−（ｐ−シアノフエニル）−３−エトキシカル
ボニル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン1.1ｇ
のエタノール30ml溶液を10％Pd担持活性炭0.1ｇ
を用いて１バールで２時間水素化し、過し、つ
いで蒸発乾固した。得られた油状物を水と酢酸エ
チルに分けた。有機層を分離し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、ついで蒸発した。残渣を酢酸エチルを
用いてシリカゲル40ｇ上でクロマトグラフイーに
かけ、５−（ｐ−シアノフエニル）−３−エトキシ
カルボニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミ
ダゾ［１，５−ａ］ピリジンを得た。 例 39 １−（ｐ−シアノフエニル）−４−（４−イミダ
ゾリル）−１−ブタノン0.24ｇのメタノール20ml
室温溶液を水素化ホウ素シアノナトリウム0.2ｇ
を用いて処理した。濃塩酸を加えてPHを調節し
て、5.5〜6.0に保つた。反応混合物を２時間撹拌
し、PH２とし、ついで蒸発乾固した。残渣を塩化
メチレンで取り出し、ついで飽和炭酸水素ナトリ
ウムで水洗した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、ついで蒸発して５−（ｐ−シアノフエニル）−
５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５
−ａ］ピリジンを得た。 出発原料を次のように製造した。 Ｎ−tert−ブチル−ｐ−ブロモベンズアミド
6.95ｇ溶液を窒素下、−70℃でテトラヒドロフラ
ン175ml中に溶かし、ついでｎ−ブチルリチウム
（2.7モル）20.1mlを滴下した。30分後、４−（１
−トリチル−４−イミダゾリル）ブタン酸5.35ｇ
のテトラヒドロフラン10ml溶液をゆつくり加え
た。反応混合物を室温にゆつくり暖め、ついで塩
化アンモニウム水溶液20mlを加えた。有機層を分
離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで蒸発して
１−（ｐ−Ｎ−tert−ブチルアミノカルボニルフ
エニル）−４−（１−トリチル−４−イミダゾリ
ル）−１−ブタノンを得た。 １−（ｐ−Ｎ−tert−ブチルアミノカルボニル
フエニル）−４−（１−トリチル−４−イミダゾリ
ル）−１−ブタノン0.5ｇの塩化チオニン20ml溶液
を３時間還流し、ついで氷水100mlに注しだ。水
層をエーテル（３×20ml）で抽出し、PHを10と
し、ついで塩化メチレンで再抽出した。有機層を
乾燥し、ついで蒸発して１−（ｐ−シアノフエニ
ル）−４−（４−イミダゾリル）−１−ブタノンを
得た。 例 40： ラセミ体の５−（ｐ−シアノフエニル）−５，
６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−
ａ］ピリジン塩酸塩を、溶離剤として７：３の
水：メタノールを用いて4.6×250mmベーターシク
ロデキストリン結合シリカゲルカラムに、アリコ
ート20mgで、流速0.8ml／分で注いだ。分離画分
を真空、蒸発し、（−）−５−（ｐ−シアノフエニ
ル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
［１，５−ａ］ピリジン（［α］25 D＝−89.2゜）と
（＋）−５−（ｐ−シアノフエニル）−５，６，７，
８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジ
ン（［α］25 D＝＋85.02゜）を得た。両化合物をアセ
トンに分けて溶かし、ついで１モル当量のエーテ
ル性塩化水素で処理して塩酸塩を得た。各々、
m.p.82〜83℃（非晶質）及びm.p.218〜220であつ
た。 例 41 前述の例と同様の方法により、次のような化合
物も製造することができる。 ５−（ｍ−シアノフエニル）−５，６，７，８−
テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、 ５−（ｏ−シアノフエニル）−５，６，７，８−
テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、 5H−５−（３−シアノフエニル）−６，７−ジ
ヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、 5H−５−（２−シアノフエニル）−６，７−ジ
ヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、 ５−（ｍ−シアノフエニル）イミダゾール［１，
５−ａ］ピリジン、 ５−（ｏ−シアノフエニル）イミダゾール［１，
５−ａ］ピリジン ６−（ｐ−シアノフエニル）−５，６，７，８−
テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、 ８−（ｐ−シアノフエニル）−５，６，７，８−
テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（ａ）： 〔式中、R1はシアノまたはC1〜C4のアルキル
    を表わす。〕で示される化合物；それらの７，８
    −ジヒドロ誘導体；および式（ｂ）： 〔式中、R1は式ａについて定義した通りで
    あり、そしてR2は水素、C1〜C4のアルキル、フ
    エニル−C1〜C4アルキル又はC1〜C4アルキルチ
    オである。〕で示されるそれらの５，６，７，８
    −テトラヒドロ誘導体；それらの立体異性体；そ
    れらの立体異性体の混合物；ならびにそれらの化
    合物の塩。 ２ 式（ａ）〔式中、R1がシアノ基を表わす。〕
    で示される上記化合物；それらの７，８−ジヒド
    ロ誘導体および式（ｂ）〔式中、R1がシアノで
    あり、そしてR2が水素、C1〜C4アルキル又はC1
    〜C4アルキルチオである。〕で示されるそれらの
    ５，６，７，８−テトラヒドロ誘導体；ならびに
    式（ａ）もしくは（ｂ）で示される化合物の
    医薬として許容される酸付加塩である特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。 ３ 式（ａ）〔式中、R1がシアノである。〕で
    示される化合物；それらの７，８−ジヒドロ誘導
    体；式（ｂ）〔式中、R1は式ａについて定義
    した通りであり、R2が水素である。〕で示される
    それらの５，６，７，８−テトラヒドロ誘導体；
    ならびに医薬として許容されるそれらの酸付加塩
    である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ 式（ｃ）： 〔式中、R′2は水素、C1〜C4アルキル又はC1〜
    C4アルキルチオである。〕で示される化合物およ
    び医薬として許容されるそれらの酸付加塩である
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ 式（ｃ）〔式中、R′2が水素である。〕で示
    される５−（ｐ−シアノフエニル）−５，６，７，
    ８−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジ
    ンおよび、その医薬として許容される酸付加塩で
    ある特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ６ （−）−５−（ｐ−シアノフエニル）−５，６，
    ７，８−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピ
    リジン及びその医薬として許容される塩である特
    許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ７ （＋）−５−（ｐ−シアノフエニル）−５，６，
    ７，８−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピ
    リジン及びその医薬として許容される塩である特
    許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ８ ５−（ｐ−シアノフエニル）イミダゾ〔１，
    ５−ａ〕ピリジンおよびその医薬として許容され
    る塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合
    物。 ９ ５−（ｐ−シアノフエニル〕−７，８−ジヒド
    ロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン及びその医薬
    として許容される塩である特許請求の範囲第１項
    に記載の化合物。 １０ ５−ベンジル−５−（４−シアノフエニル）
    −５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ〔１，
    ５−ａ〕ピリジン、その立体異性体、その立体異
    性体の混合物および医薬として許容されるそれら
    の塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合
    物。 １１ ５−（ｐ−シアノフエニル）−５，６，７，
    ８−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジ
    ン又はその医薬として許容される塩を１又は複数
    の医薬として許容されるキヤリヤーと共に含んで
    成る、アロマターゼ阻害に応答する疾患の治療の
    ための医薬組成物。 １２ ５−（ｐ−シアノフエニル）−７，８−ジヒ
    ドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン又はその塩
    の製造方法であつて、次の式： で表される化合物を塩基性条件下で環化し、そし
    て／又は得られた塩を遊離の化合物に、又は別の
    塩に転換し、そして／又は塩形成基を有する遊離
    の化合物を塩に転換することを含んで成る方法。 １３ ５−（ｐ−シアノフエニル）イミダゾ〔１，
    ５−ａ〕ピリジン又はその塩の製造方法であつ
    て、次の式： （式中、R′1は低級アルキルカルバモイルであ
    る）で示される化合物を強脱水剤と反応せしめ、
    そして／又は得られた塩を遊離の化合物に、又は
    別の塩に転換し、そして／又は塩形成基を有する
    遊離の化合物を塩に転換することを含んで成る方
    法。 １４ 次の式（ｂ）： （式中、R1はシアノ又はハロゲンであり、そ
    してR2は水素である）で示される化合物又はそ
    の塩の製造方法であつて、次の式（ｂ）： 〔式中、R1及びR2は式（ｂ）について定義
    した通りであり、そしてX1は脱離基である〕で
    示される化合物を塩基の存在下で環化し、そし
    て／又は所望する場合には、得られた化合物を本
    発明の別の化合物に変換し、そして／又は得られ
    た塩を遊離の化合物又は別の塩に変換し、そし
    て／又は、塩形成基を有する遊離の化合物を塩に
    変換し、そして／又は得られたラセミ混合物を分
    離して個々のエナンチオマーとすることを含んで
    成る方法。 １５ ５−（ｐ−シアノフエニル）−５，６，７，
    ８−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジ
    ン又はその塩の製造方法であつて、次の式（
    ｂ）： （式中、R2は水素であり、そしてX2は脱離基
    である）で示される化合物を塩基の存在下で環化
    し、そして／又は得られた塩を遊離の化合物又は
    別の塩に変換し、そして／又は、塩形成基を有す
    る遊離の化合物を塩に変換し、そして／又は得ら
    れたラセミ混合物を分離して個々のエナンチオマ
    ーとすることを含んで成る方法。 １６ ５−（ｐ−シアノフエニル）−５，６，７，
    ８−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジ
    ン又はその塩の製造方法であつて、次の式（
    ｂ）： （式中、R′1はシアノ基に転換することができ
    る基であり、そしてR2は水素である）で示され
    る化合物において、 (a) カルバモイルである基R′1を強脱水剤との反
    応によりシアノ基R′1に転換し； (b) ハロゲンである基R′1をシアン塩との反応に
    よりシアノ基R′1に転換し； (c) ホルミル基である基R′1をヒドラゾ酸との反
    応によりシアノ基R′1に転換し；又は (d) アミノ基である基R′1をアルカリ金属の亜硝
    酸塩及びシアン化第一銅との反応によりシアノ
    R′1に転換し； そして／又は得られた塩を遊離の化合物又は別
    の塩に変換し、そして／又は、塩形成原子団を有
    する遊離の化合物を塩に変換し、そして／又は得
    られたラセミ混合物を分離して個々のエナンチオ
    マーとすることを含んで成る方法。 １７ ５−（ｐ−シアノフエニル）−５，６，７，
    ８−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジ
    ン又はその塩の製造方法であつて、次の式： で示される化合物を還元条件下で環化し、そし
    て／又は得られた塩を遊離の化合物又は別の塩に
    変換し、そして／又は、塩形成原子団を有する遊
    離の化合物を塩に変換し、そして／又は得られた
    ラセミ混合物を分離して個々のエナンチオマーと
    することを含んでなる方法。 １８ ５−（ｐ−シアノフエニル）−５，６，７，
    ８−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジ
    ン又はその塩の製造方法であつて、５−（ｐ−シ
    アノフエニル）−３−エトキシカルボニル−５，
    ６，７，８−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−
    ａ〕ピリジンを塩基で処理し、そして次に、生成
    した酸を脱カルボキシル化し、そして／又は得ら
    れた塩を遊離の化合物又は別の道に変換し、そし
    て／又は、塩形成原子団を有する遊離の化合物を
    塩に変換し、そして／又は得られたラセミ混合物
    を分離して個々のエナンチオマーとすることを含
    んで成る方法。 １９ ５−（ｐ−シアノフエニル）−５，６，７，
    ８−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジ
    ン又はその塩の製造方法であつて、次の式： で示される化合物又はその７，８−ジヒドロ誘導
    体を水素化触媒の存在下で水素により還元し、そ
    して／又は得られた塩を遊離の化合物又は別の塩
    に変換し、そして／又は、塩形成原子団を有する
    遊離の化合物を塩に変換し、そして／又は得られ
    たラセミ混合物を分離して個々のエナンチオマー
    とすることを含んで成る方法。 ２０ ５−（ｐ−シアノフエニル）−５，６，７，
    ８−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジ
    ン又はその塩の製造方法であつて、５−（ｐ−シ
    アノフエニル）−５−エトキシカルボニル−（５，
    ６，７，８−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−
    ａ〕ピリジンを塩基で処理し、そして次に生成し
    た酸を脱カルボキシル化し、そして／又は得られ
    た塩を遊離の化合物又は別の塩に変換し、そし
    て／又は、塩形成原子団を有する遊離の化合物を
    塩に変換し、そして／又は得られたラセミ混合物
    を分離して個々のエナンチオマーとすることを含
    んで成る方法。
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