HUT72330A - Substituted benzoxazepinone derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Substituted benzoxazepinone derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT72330A
HUT72330A HU9501693A HU9501693A HUT72330A HU T72330 A HUT72330 A HU T72330A HU 9501693 A HU9501693 A HU 9501693A HU 9501693 A HU9501693 A HU 9501693A HU T72330 A HUT72330 A HU T72330A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
amino
tetrahydro
oxo
benzoxazepine
Prior art date
Application number
HU9501693A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9501693D0 (en
Inventor
Peter Buehlmayer
Pascal Furet
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of HU9501693D0 publication Critical patent/HU9501693D0/hu
Publication of HUT72330A publication Critical patent/HUT72330A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring

Description

A találmány (I) általános képletű, helyettesített 3amino-1-(aril-alkil)-benzazepin-2-on vegyületekre, a képletben
Ar jelentése arilcsoport,
X jelentése -0- vagy -S(0)n- csoport, ebben n értéke 0, 1 vagy 2;
X^ jelentése 1-2 szénatomos alkiléncsoport vagy közvetlen vegyértékkötés ;
R-L jelentése hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, aril-(kevés szénatomos alkil)-csoport vagy acilcsoport;
R2 jelentése kevés szénatomos alkilcsoport, hidroxi-(kevés szénatomos alkil)-csoport, (kevés szénatomos alkoxi)(kevés szénatomos alkil)-csoport, aril-(kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkil)-csoport, aril-(kevés szénatomos alkil)-csoport vagy (3-7 szénatomos cikloalkil) -(kevés szénatomos alkil)-csoport;
R3 jelentése karboxilcsoport; (kevés szénatomos alkoxi)karbonil-csoport; (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport; aril-(kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport; aril-oxi-karbonil-csoport, karbamoil-csoport; karbamoilcsoport, amely (i) hidroxil-, kevés szénatomos alkánszulfonil-, halogén-(kevés szénatomos alkánszulfonil)- vagy arilszulfonilcsoporttal egyszeresen helyettesített, (ii) kevés szénatomos alkil-, kevés szénatomos alkenil-, kevés szénatomos alkinil-, fenil-(kevés szénatomos alkil)-csoporttal egyszeresen vagy egymástól függetlenül kétszeresen helyettesített, vagy (iii) kevés szénatomos alkilén- vagy (kevés szén3 atomos alkilén) -Zj_-(kevés szénatomos alkilén)-csoporttal kétszeresen helyettesített, ahol Ζγ jelentése 0, S vagy NH; 5-tetrazolil-csoport; ΡΟ2Η2; vagy SO3H2 csoport;
az A gyűrű illetve az aromás csoportok egymástól függetlenül helyettesítetlenek vagy a kevés szénatomos alkilcsoport, aril-(kevés szénatomos alkil)-csoport, (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkil)-csoport, kevés szénatomos alkoxicsoport, (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport, aril-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-7 szénatomos cikloalkil)(kevés szénatomos alkil)-csoport, nitrocsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, aminocsoport, kevés szénatomos alkil-, aril-(kevés szénatomos alkil)- vagy arilcsoporttal egyszeresen vagy egymástól függetlenül kétszeresen helyettesített vagy kevés szénatomos alkiléncsoporttal vagy (kevés szénatomos alkilén)-oxi-(kevés szénatomos alkilén) csoporttal kétszeresen helyettesített aminocsoport közül választott helyettesítővel egyszeresen vagy többszörösen helyettesítettek;
a vegyületek sójára, előállítására alkalmas eljárásra; alkalmazására, valamint gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek az (I) általános képletű vegyületet vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit tartalmazzák.
Az irodalomban az angiotenzin(II) esetében két receptor altípust (ATés AT2) írnak le, amelyek abban különböznek egymástól, hogy a szintetikus angiotenzin-II-analógokkal szemben eltérő az affinitásuk.
• ·
AT2-receptorokat a test különféle szöveteiben azonosítottak. Az erre vonatkozó irodalomban leírták, hogy az ilyen receptorok például a neuronális daganatsejtekben, a transzformált idegsejtekben, a központi idegrendszer különféle területein, a szívben és az artériákban, a női reprodukciós szervekben, így a méhben és petefészekben, a mellékvesében és a hasnyálmirigyben, valamint a gyógyuló bőrben fejeződnek ki.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek a Whitebread és munkatársai által a Biochem. Biophys. Rés. Comm. 1989; 163, 184-191 irodalmi helyen leírt modellben az angiotenzin-II-AT2-receptorral szemben szelektív kötődést mutattak. A találmány szerinti vegyületek ezen kötődési tulajdonságait 50 /zmol/l alatti koncentráció esetén mutattuk ki. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek olyan betegségek különösen megelőző vagy terápiás kezelésére használhatók, amelyekre az AT2-receptoron keresztül lehet hatni.
Megmutatták, hogy egy AT2-receptor stimulálása patkány pheochromocytoma PC12W sejtvonalban és AT2-receptor transzferált COS sejtekben a fehérje-tirozinfoszfatázt modulálja [Botari és munkatársai, Biochem. Biophys. Rés. Commun. 1992, 183, 206-211; Botari és munkatársai, Front. Neuroendocrinol . 1993, 44 , 207-213; Brechler és munkatársai, Regül. Peptide 1993, 44 , 207-213; Kambayashi és munkatársai, J. Bioi. Chem. 1993, 268, 2454324546],
- a guanilát ciklázt PC12W-ben és neurontenyészetben gátolja « · · [Botari és munkatársai, Biochem. Biophys. Rés. Commun. 1992, 183, 206-211; Botari és munkatársai, Front. Neuroendocrinol. 1993, 44, 207-213; Brechler és munkatársai, Regül. Peptide 1993, 44 , 207-213; Summers és munkatársai, Am. J. Physiol. 1991, 260, 679-687; Summers és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991, 8.8, 7567-7571] és
- a T-Typ Ca++ áramot a neuroblasztóma NG108-15 sejtekben modulálja [Buisson és munkatársai, FEBS 1992, 3 0 9, 161-164] .
Az AT2-receptor a sejtnövekedésben és a sejtszaporodásban is résztvesz, mivel különösen nagyobb sűrűségben a fötális élet alatt fejeződik ki (Grady és munkatársai, J. Clin. Invest. , 1991, 8 8 , 921-933) .
Az AT2-ligandumok azon képessége következtében, hogy a vaszkuláris endoteliumsejtek szaporodását gátolják, és mivel az endotéliumsejtek szaporodása az oka az angiogenézisnek és ez viszont a daganatnövekedés és metasztázisképződés feltétele, a találmány szerinti vegyületek rák és olyan zavarok kezelésére használhatók, amelyek általában összefüggésben vannak a jóindulatú és rosszindulatú sejtburjánzással.
Ugyanígy közvetítik az AT2-receptorok a foszfotirozinfoszfatáz-aktivitás (PTPáz-aktivitás) modulálását, ami növekedésgátló és szaporodásellenes hatással jár. AT2-receptorok a vaszkuláris simaizomsejtekben a neointimális képződés alatt fejeződnek ki. Ezért a találmány szerinti vegyületek vaszkuláris proliierációs zavarok, ezen belül vaszkuláris sejtfalhipertrófia, amelyet trombózis követ, angioplaszt, Bürger-féle betegség, ateroszklerózis és arterioszklerózis kezelésére alkalmazhatók.
A PTPáz-aktivitás modulálása az inzulinhatással kapcsolatban is szerepet játszik, amelyet egy tirozinkinázreceptor és egy szignálút a tirozin-foszforilező/defőszforilező-enzimrendszernek közvetít. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek diabetikus zavarok és komplikációk, ezen belül diabetikus neuropátia, nefropátia és vaszkulopátia kezelésére is használhatók.
AT2-receptorok szabályozzák a cerebrális artériák átmérőjét és ezáltal a cerebrális véráramot is, és így megfelelnek a cerebrális isémia valamint szélütés és hasonló jelenségek kezelésére.
Egy további kezelési terület abból a tényből adódik, hogy az AT2-receptorok az agy szelektív területein lokalizálódnak, amelyek a motorikus aktivitás, érzéki és vizuális jelenségek, a limbikus rendszerek ellenőrzésével és az étvágy szabályzásával vannak kapcsolatban. Hasonlóképpen az AT2-receptorokon keresztül modulálódik a kalciumáram, amely a neuroszekréció ellenőrzésével és az elektromos aktivitással áll kapcsolatban. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek számos neurológiai, pszichiátriai, neuroendokrin, neurodegeneratív és neuroimmun zavar, ezen belül olyan zavarok kezelésére és diagnosztizálására alkalmasak, amelyek a függőséggel, szorongásos állapotokkal, depresszióval, epilepsziával, memóriával, pszichózissal, fájdalommal, alvással, késleltetett diszkinéziával, hiperaktivitással és petit mal-lal, az autonóm funkciók szabályzásával vannak kapcsolatban, ugyanígy a Parkinsonbetegség, az Alzheimer-betegség és az étvágy zavarai, és az • · • ♦ ** • ···· ; ! ··· ·· *· · ·· ..
ezzel kapcsolatos jelenségek, így elhízás és étvágytalanság kezelésére használhatók.
Mivel, amint azt már említettük, az AT2 receptorok a PTPáz-aktivitást befolyásolják, és az ilyen receprotokat a gyógyuló bőrben is azonosították, a találmány szerinti vegyületek a sejtnövekedést és a bőr differenciálódását is modulálhatják, és a bőrszövet reorganizációjánál szerepet játszhatnak, és ezáltal a seb gyógyulását elősegítik és a keloidképzódést akadályozzák.
A petefészektüszősejtekben ugyancsak találtak AT2~ -receptorokat, amelyek az ovulációra fejtenek ki szabályzó hatást. Ily módon a találmány szerinti vegyületek meddőség kezelésére alkalmazhatók, amelynek oka anovuláció, ovulációszavar, a sárgatest diszfunkciója, missed abortion valamint további betegségek, ezen belül premenstruációs szindróma, menstruációs zavar lehetnek, amelyek petefészekdiszfunkcióval vannak kapcsolatban.
Az emberi méhizomzatban nagy az AT2-receptorok sűrűsége. A PTPáz-aktivitás stimulálása következtében a méhösszehúzódás gátolható és a találmány szerinti vegyületek olyan zavarok kezelésére alkalmazhatók, amelyeket abnormális méhösszehúzódás okoz, ilyen többek között a menstruáció zavara, missed abortion, hipertrófia és hiperkinézis.
A PTPáz-aktivitás a tirozinkináz és más olyan enzimek aktivitását modulálja, amelyek a sejtburjánzással és differenciálódással vannak kapcsolatban, így a találmány szerinti vegyületek a méhfibróma kezelésére és megelőzésére is használhatók.
«
Az AT2-receptoroknak a szívfunkció szabályzásában is van szerepük. Az AT2-receptoroknak a T-típusú kalcium-áramra gyakorolt hatása a szív esetében az aritmogenézisnél valamint a szinuszcsomóban az irányító funkció modulálásánál játszhat fontos szerepet. Ennek megfelelően a jelen találmány szerinti vegyületek szívelégtelenség és aritmia gyógyítására használhatók.
Ezen felül a szívhipertrófia kezelésénél hasznosak, mivel az
AT2-receptorok a PTPáz-aktivitás emelkedését közvetítik amit általában növekedésgátlónak tekintenek.
Az AT2-receptorok megtalálhatók továbbá a mellékvese kérgének külső rétegében, a mellékvese kéregállományának középső, oszlopsejtes rétegében és a mellékvese velőben.
Mivel ezeken a receptorokon keresztül történik a T-típusú kalcium-áram modulálása és azontúl burjánzásellenes tulajdonságok közvetítése, a találmány szerinti vegyületek hipertrófia és a mellékvesekéreg hiperszekréciójának, így a Cushing szindróma, az adrogenitális szindróma és a primer hiperaldroszteronizmus kezelésére alkalmazhatók.
A T-típusú kalcium-áram ilyen modulálása következtében a találmány szerinti vegyületek olyan zavarok kezelésére használhatók, amelyek a hasnyálmirigy és az exokrin kiválasztás szabálytalanná válásával járnak, ilyen a hasnyálmi-
rígygyulladás, a hiperinzulinizmus és a Zollinger-Ellison
szindróma.
Különösen nagy szükség van arra, hogy a szívinfarktus
utáni állapot kezelésére olyan gyógyszer álljon rendel-
kezésre, amely egy szívinfarktus után fellépő szívkihagyás •·· · ·· • · · ♦ · · • ···· ·
hatásos kezelésére alkalmas. Ismeretes, hogy egy akut szívinfarktus mind a hemodinamikus hatásokat mind a károsodott és egészséges szívzónák szerkezetét megváltoztatja. így egy szívizom infarktus például csökkenti a szív maximális vérkibocsátását és a pulzustérfogatot. Ezek a hemodinamikus hatások önmagában ismert módon, patkánymodellen meghatározhatók. [Schoemaker és munkatársai, J. Mól. Cell Cardiol., 23, 187-197 (1991)]. A szívinfarktussal az interstíciumban lejátszódó DNS-szintézis stimulálása, valamint a nem érintett szívzónában a kollagénképződés megnövekedése jár együtt [von Krimpen és munkatársai, J. Mól. Cell Cardiol. 23, 1245-1253 (1991)].
Meglepő módon a találmány szerinti vegyületek és sóik csökkentik a DNS-szintézist. Másrészt a miokardiális utókezelés javítja a negatív hemodinamikus hatásokat. Ezek a szabályzó hatások ezen vegyületeknek az AT2-receptorokhoz való kötődésére vezethetők vissza. Ezeket az eredményeket önmagában ismert módszerek alkalmazásával kapjuk [Schoemaker és munkatársai, J. Mól. Cell Cardiol., 23 , 187-197 (1991) és van Krimpen és munkatársai, J. Mól. Cell Cardiol. 23, 1245-1253 (1991), valamint Smits és munkatársai, Journal of
Cardiovascular Pharmacology, 20.-772-778 (1992)] . Mindkét esetben a patkánymodellben a patkánynál szívinfarktust idéztünk elő, és az infarktus utáni héten a hatóanyagot például egy ozmotikus minipumpa segítségével adagoltuk. A hatóanyagokat az infarktus előidézése után 3-5 hétig adagoltuk, és a hemodinamikus hatásokat valamint a DNS-képződését meghatároztuk. Az eredmények világosan mutatják, hogy ··· egyrészt a DNS-szintézis szignifikáns módon csókken, másrészt a negatív hemodinamikus hatások normalizálódnak. Az ACE-gátló Captoprillel, amelyről ismert, hogy miokardiális infarktus utáni állapot kezelésére használják, megfelelő állatkísérletekben kapott eredmények Captoprillel emberen is igazolhatók (Pfeffer és munkatársai, N. Eng. J. Med. , 1992,
327, 669-677) .
Összességében a találmány szerinti vegyületek és sóik kedvező hatásprofiljukkal tűnnek ki.
Ennek megfelelően az (I) általános képletú vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik például hatóanyagként használhatók például olyan megbetegedések kezelésére, amelyek az AT2-receptorok modulálása révén keletkeznek, például a fentebb megmutatott betegségek kezelésére. A találmány egyik tárgya (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik alkalmazása megfelelő gyógyászati készítmények előállítására és olyan betegségek terápiás kezelésére, amelyek az AT2-receptorok modulálása révén keletkeznek. A gyógyszer előállítása a hatóanyag ipari előállítását is magában foglalja.
Az (I) általános képletű vegyületek sók, különösen gyógyászatilag alkalmazható sók formájában is létezhetnek. Amennyiben az (I) általános képletű vegyület legalább egy bázikus centrumot tartalmaz, savaddiciós sót képezhet. Ezek például erős szervetlen savakkal, így ásványi savakkal, például kénsavval, egy foszforsavval vagy egy hidrogénhalogeniddel, erős szerves karbonsavakkal, adott esetben például halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkán11 • · · «· • · · · · ··· • ·
•·· · ·« • · • · · · • · · · ·· ·· karbonsavakkal, például ecetsavval, valamint adott telítetlen dikarbonsavakkal, például oxál-, maion-, tyánkő-, malein-, fumár-, ftál- vagy tereftálsavval, hidroxi-karbonsavakkal, például aszkorbin-, glikol-, tej-, alma-, borkő- vagy citromsavval, aminosavakkal, például aszparagin- vagy glutaminsavval vagy benzoesavval vagy szerves szulfonsavakkal, adott esetben például halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkán- vagy aril-szülfonsavakkal, például metán- vagy p-toluol-szulfonsavval képezett sók lehetnek. Megfelelő savaddiciós sók képezhetők egy adott esetben jelenlevő további bázikus centrummal is. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek legalább egy savas csoportot (például COOH vagy 5-tetrazolil-csoportot) tartalmaznak, bázissal sót képezhetnek. Alkalmas bázisos sók például a fémsók, így az alkálifém- vagy alkáliföldfémsók, például a nátrium-, kálium- vagy magnéziumsók, vagy az ammóniával vagy egy szerves aminnal, így morfolinnal, tiomorfolinnal, piperidinnel, pirrolidinnel, mono-, di- vagy tri(kevés szénatomos alkil)-aminnal, például etil-, terc-butil-, dietil-, diizopropil-, trietil-, tributil- vagy dimetil-propil-aminnal vagy egy mono-, di- vagy trihidroxi-(kevés szénatomos alkil)-aminnal, például mono-, di- vagy trietanol-aminnal képezett sók. Ezen túlmenően megfelelő belső sók is képződhetnek. Ide tartoznak továbbá a gyógyászati alkalmazásra nem megfelelő sók is, amelyek például a tiszta (I) általános képletű vegyület elkülönítésére illetve tisztítására, vagy a gyógyászatilag alkalmazható sójának az előállítására használhatók.
···· ··· • ·· . · · · · ·· • ,· · · ....
«♦ ·· ,
A találmány szerinti vegyületek legalább két optikailag aktív szénatommal rendelkeznek, és ennek megfelelően sztereoizomerek, sztereoizomerelegyek valamint tiszta enantiomerek illetve diasztereomerek formájában létezhetnek. A megfelelő sztereoizomerek szintén a jelen találmány körébe tartoznak.
Az arilcsoport szénatomos szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy az aril-oxi-karbonil-csoportban valamint az aril-(kevés széna tomos alkanoil)-csoportban előnyösen karbociklusos arilcso portot, így fenil- vagy naftilcsoportot, továbbá heterogyű rűs arilcsoportot, így monociklusos monoaza-, monooxa-, monotia-, diaza-, oxaza- vagy tiaza-aril-csoportot, például pirrolil-, piridil-, furil-, tienil-, imidazolil-, izoxazo lil- vagy tiazolilcsoportot jelent. Az ilyen karbociklusos és heterociklusos arilcsoportok például egymástól függet lenül helyettesítetlenek, vagy a kevés szénatomos alkilcsoport, aril-(kevés szénatomos alkil)-csoport, (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkil)-csoport, kevés szénatomos alkoxicsoport, (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport, aril-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport , 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(kevés szénatomos alkil)-csoport, nitrocsoport, halogénatom, trifluor-metil- csoport, aminocsoport, kevés szénatomos alkil-, aril-(kevés szénatomos alkil)- vagy arilcsoporttal egyszeresen vagy egymástól függetlenül kétszeresen helyettesített, vagy kevés szénatomos alkiléncso ·♦ ·· * · · « * · · · · • · · ♦ · · porttal vagy (kevés szénatomos alkilén)-oxi-(kevés szénatomos alkilén)-csoporttal kétszeresen helyettesített aminocsoport közül választott csoporttal egyszeresen vagy többszörösen, például kétszeresen vagy háromszorosan helyettesítettek. Előnyös arilcsoport a helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen, például kétszeresen vagy háromszorosan az előzőekben megadott módon helyettesített fenilcsoport.
Az acilcsoport például kevés szénatomos alkanoilcsoport, aril-(kevés szénatomos alkanoil)- vagy aroil-, különösen benzoilcsoport, amely helyettesítetlen vagy az előzőekben a karbociklusos arilcsoportra megadott módon helyettesített lehet.
Az előzőekben és a későbbiekben használt általános fogalmak, amennyiben másképpen nem határozzuk meg, a következő jelentéssel bírnak:
A kevés szénatomos kifejezés azt jelenti, hogy a megfelelő csoport vagy vegyület mindegyike különösen legfeljebb 7, előnyösen legfeljebb 4 szénatomot tartalmaz.
A kevés szénatomos alkilcsoport különösen 1-7 szénatomos alkilcsoport, azaz metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil- vagy egy megfelelő pentil-, hexil- vagy heptilcsoport. Az 1-4 szénatomos alkilcsoport az előnyös.
A kevés szénatomos alkenilcsoport különösen 3-7 szénatomos alkenilcsoport és például 2-propenil- vagy 1-, 2- vagy 3-butenil-csoport. Előnyös a 3-5 szénatomos alkenilcsoport.
A kevés szénatomos alkinilcsoport különösen 3-7 széna14 ·♦·9 «« • 9 • · · · • · · · ·· ·· ♦ · · «·· · «
tomos alkinilcsoport és előnyösen propargilcsoportot jelent.
A hidroxi-(kevés szénatomos alkil)-csoport különösen hidroxi-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, így hidroxi-metil-, 2-hidroxi-etil- vagy 3-hidroxi-propil-csoport.
Az 1-2 szénatomos alkiléncsoport metilén- vagy 1,1-etilén- vagy 1,2-etilén-csoport.
A 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport különösen ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport. Előnyös a ciklopentil- és a ciklohexilcsoport.
A (3-7 szénatomos cikloalkil)-(kevés szénatomos alkil)-csoport különösen (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-7 szénatomos alkil)-csoport, így ciklopropil-metil-, 2-ciklopropil-etil-, 3-ciklopropil-propil-, ciklopentil-metil-, 2ciklopentil-etil-, 3-ciklopentil-propil-, ciklohexil-metil-, 2-ciklohexil-etil- vagy 3-ciklohexil-propil-csoport. Előnyös az (5-6 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport , így a ciklohexil-metil- vagy 2-ciklohexil-etil-csoport.
A kevés szénatomos alkoxicsoport különösen 1-7 szénatomos alkoxicsoport, azaz metoxi-, etoxi-, n-propil-oxi-, izopropil-oxi-, n-butil-oxi-, izobutil-oxi-, szek-butil-oxi-, terc-butil-oxi- vagy megfelelő pentil-oxi-, hexil-oxi- vagy heptil-oxi-csoport. Előnyös az 1-4 szénatomos alkoxicsoport.
A (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkil)csoport különösen (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, így 2-metoxi-etil-, 2-etoxi-etil-, 2-(n-propil-oxi)-etil- vagy etoxi-metil-csoport.
A (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport különösen (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport, így metoxi-metoxi-, etoxi-metoxi-, 2-metoxi-etoxi- vagy 2-etoxi-etoxi-csoport.
A halogénatom különösen legfeljebb 35 atomszámú halogénatom, azaz fluor-, klór- vagy brómatom, továbbá jódatom.
A kevés szénatomos alkiléncsoport különösen 2-7 szénatomos alkiléncsoport, amely egyenesláncú vagy elágazóláncú és különösen etilén-, 1,3-propilén-, 1,4-butilén-, 1,2-propilén-, 2-metil-1,3-propilén- vagy 2,2-dimetil-1,3-propilén-csoport. Előnyös a 2-5 szénatomos alkiléncsoport .
A (kevés szénatomos alkilén)-oxi-(kevés szénatomos alkilén)-csoport különösen (2-4 szénatomos alkilén)-oxi-(kevés szénatomos alkilén)-csoport, előnyösen etilén-oxietilén-csoport.
A (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport különösen 2-8 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és például metoxi-, etoxi-, propil-oxi- vagy pivaloil-oxi-karbonil-csoport. Előnyös a 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport.
A (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport különösen (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, előnyösen etoxi-etoxi-karbonil-, metoxi-etoxi-karbonil- és izopropil-oxi-etoxikarbonil-csoport.
A naftélcsoport különösen 1- vagy 2-naftil-csoport.
A pirrolilcsoport különösen 2- vagy 3-pirrolil-csoport.
···· .· I · ’ .··.
A piridilcsoport különösen 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport.
A furilcsoport különösen 2- vagy 3-furil-csoport.
A tienilcsoport különösen 2- vagy 3-tienil-csoport.
Az imidazolilcsoport különösen 2-, 4- vagy 5-imidazolil-csoport.
Az izoxazolilcsoport különösen 3- vagy 4-izoxalil-csoport.
A tiazolilcsoport különösen 2-, 3- vagy 5-tiazolil- csoport.
A kevés szénatomos alkanoilcsoport különösen 1-7 szénatomos alkanoilcsoport és például formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril- vagy pivaloilcsoport. Előnyösen 2-5 szénatomos alkanoilcsoport.
A fenil-(kevés szénatomos alkanoil)-csoport különösen fenil-(2-5 szénatomos alkanoil)-csoport és például fenil-acetil-, 3-fenil-propionil- vagy 4-fenil-butiril-csoport.
A kevés szénatomos alkil-amino-csoport különösen 1-7 szénatomos alkil-amino-csoport és például metil-, etil-, n-propil- vagy izopropil-amino-csoport. Előnyös az 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport.
A fenil-(kevés szénatomos alkil)-amino-csoport előnyösen fenil-(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, különösen benzil- vagy 1- vagy 2-fenil-etil-amino-csoport.
A di(kevés szénatomos alkil)-amino-csoport különösen di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, így dimetil-, dietil-, di(n-propil)-, metil-propil-, metil-etil-, metil-butil- vagy dibutil-amino-csoport.
Az N-(kevés szénatomos alkil)-N-[fenil-(kevés szén atomos alkil)]-amino-csoport különösen N-(l-4 szénatomos alkil)-N-fenil-(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, előnyösen metil-benzil-amino- vagy etil-benzil-amino-csoport.
A di[fenil-(kevés szénatomos alkil)]-amino-csoport különösen di [fenil-(1-4 szénatomos alkil)]-amino-csoport, előnyösen dibenzil-amino-csoport.
A kevés szénatomos alkiléncsoporttál kétszeresen helyettesített aminocsoport különösen 2-6 szénatomos alkilén-amino-csoport, előnyösen 4-6 szénatomos alkilén-amino-csoport, így 1-pirrolidino- vagy 1-piperidino-csoport.
A (kevés szénatomos alkilén)-oxi-(kevés szénatomos alkilén)-csoporttal kétszeresen helyettesített aminocsoport különösen (2-4 szénatomos alkilén)-oxi-(2-4 szénatomos alkilén)-amino-csoport, előnyösen 4-morfolino-csoport.
A halogén-(kevés szénatomos alkánszulfonil)-csoport különösen halogén-(1-7 szénatomos alkánszulfonil)-csoport, így klór-metán-, fluor-diklór-metán-, triklór-metán- vagy trifluor-metánszulfonil-csoport. Előnyös a halogén-(1-4 szénatomos alkánszulfonil)-csoport.
A találmány különösen olyan (I) általános képletű vegyületekre vagy sóikra vonatkozik, amelyekben
Ar jelentése arilcsoport;
X jelentése -0- vagy -S(0)n- csoport és n értéke 0, 1 vagy 2;
X]_ jelentése 1-2 szénatomos alkiléncsoport vagy közvetlen vegyértékkötés;
R]_ jelentése hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, • · · · aril-(kevés szénatomos alkil)-csoport vagy acilcsoport;
R2 jelentése kevés szénatomos alkilcsoport, aril-(kevés szénatomos alkil)-csoport vagy (3-7 szénatomos cikloalkil )- (kevés szénatomos alkil)-csoport;
R3 jelentése karboxilcsoport, (kevés szénatomos alkoxi)karbonil-csoport, (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, aril-(kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport vagy aril-oxi-karbonil-csoport;
az A gyűrű illetve az aromás csoportok egymástól függetlenül helyettesítetlenek vagy a kevés szénatomos alkilcsoport, aril-(kevés szénatomos alkil)-csoport, (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkil)-csoport, kevés szénatomos alkoxicsoport, (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport, aril-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-7 szénatomos cikloalkil)(kevés szénatomos alkil)-csoport, nitrocsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, aminocsoport, kevés szénatomos alkil-, aril-(kevés szénatomos alkil)- vagy arilcsoporttal egyszeresen vagy egymástól függetlenül kétszeresen, vagy kevés szénatomos alkiléncsoporttal, (kevés szénatomos alki lén) -oxi-(kevés szénatomos alkilén)-csoporttal kétszeresen helyettesített aminocsoport közül választott csoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesítettek.
A találmány tárgyát különösen képletű vegyületek vagy sóik alkotják, amelyekben
Ar jelentése fenilcsoport;
X jelentése -0- vagy -S(0)n n értéke 0, 1 vagy 2;
csoport, és • · · « · · · • · · • · · · · • ·· ...... ♦ i • · ·♦ · ·♦ . ·
X-[_ jelentése 1-2 szénatomos alkiléncsoport vagy közvetlen vegyértékkötés;
jelentése hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, fenil-, naftil-, pirrolil-, piridil·-, furil-, tienil-, imidazolil-, izoxazolil- vagy tiazolilcsoporttal helyettesített kevés szénatomos alkilcsoport, kevés szénatomos alkanoilcsoport, fenil-, naftil-, pirrolil-, piridil-, furil-, tienil-, imidazolil-, izoxazolil- vagy tiazolilcsoporttal helyettesített kevés szénatomos alkanoilcsoport vagy benzoilcsoport;
R2 jelentése (i) kevés szénatomos alkilcsoport, fenil·-, naftil-, pirrolil-, piridil-, furil-, tienil·-, imidazolil-, izoxazolil- vagy tiazolilcsoporttal helyettesített kevés szénatomos alkilcsoport vagy (3-7 szénatomos cikloalkil) - (kevés szénatomos alkil)-csoport, vagy (ii) hidroxi- (kevés szénatomos alkil)-csoport, (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkil)-csoport, olyan (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkil)-csoport, amelyben a kevés szénatomos alkoxi-rész fenil-, naftil-, pirrolil-, piridil-, furil-, tienil-, imidazolil-, izoxazolil- vagy tiazolilcsoporttal helyettesített;
R3 jelentése (i) karboxilcsoport, 5-tetrazolil-csoport, PO2H2, ΡΟβΗ2 vagy SO2H2 csoport, vagy (ii) (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, (kevés szénatomos alkoxi) -(kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, fenil(kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, benzoilkarbonil-csoport, karbamoilcsoport, (kevés szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, di(kevés szénatomos alkil)• · ·« • · · • · · · • · • · · karbamoil-csoport, alkil)]hidroxi-karbamoil-csoport, karbamoil-csoport, karbamoil-csoport, halogén(kevés szénatomos alkánszulfonil)-csoport vagy fenilszulfonil-csoport;
az A gyűrű, valamint a karbociklusos és heterociklusos aromás csoportok egymástól függetlenül helyettesitétlenek vagy a kevés szénatomos alkilcsoport, fenil-, pirrolil·-, piridil·-, furiltienil-, imidazolil-, izoxazoszénatomos alkilcsoport, (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkil)-csoport, kevés szénatomos alkoxicsoport, (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos fenil-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(kevés szénatomos alkil)-csoport, nitrocsoport, halogénatom, trifluormetil-csoport, aminocsoport, kevés szénatomos alkil-, fenilcsoporttal egyszeresen vagy egymástól függetlenül kétszeresen helyettesített vagy kevés szénatomos alkiléncsoporttal, szénatomos szénatomos csoporttal kétszeresen helyettesített aminocsoport közül választott csoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyet tesítettek.
A találmány különösen olyan (I) általános vegyületekre vagy sóikra vonatkozik, amelyekben
Ar jelentése fenilcsoport;
• · · · · • · · · · · · ··· · · · ·
X jelentése -O- vagy -S(O)n- csoport és n értéke 0, 1 vagy 2;
Xj_ jelentése 1-2 szénatomos alkiléncsoport vagy közvetlen vegyértékkötés ;
Rj_ jelentése hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, fenil-(kevés szénatomos alkil)-csoport, kevés szénatomos alkanoilcsoport, fenil-(kevés szénatomos alkanoil)csoport vagy benzoilcsoport;
R2 jelentése kevés szénatomos alkilcsoport, fenil-(kevés szénatomos alkil)-csoport vagy (3-7 szénatomos cikloalkil )- (kevés szénatomos alkil)-csoport;
R3 jelentése (i) karboxilcsoport, 5-tetrazolil-csoport, PO2H2, PO3H2 vagy SO3H2 csoport vagy (ii) karbamoil- vagy hidroxi-karbamoil-csoport;
az A gyűrű valamint a karbociklusos és heterociklusos aromás csoportok egymástól függetlenül helyettesitetlenek vagy a kevés szénatomos alkilcsoport, fenil-(kevés szénatomos alkil)-csoport, (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkil)-csoport, kevés szénatomos alkoxicsoport, (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport, fenil-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(kevés szénatomos alkil)-csoport, nitrocsoport, halogénacom, trifluormetil-csoport, aminocsoport, kevés szénatomos alkil-, fenil-(kevés szénatomos alkil)- vagy fenilcsoporttal egyszeresen vagy egymástól függetlenül kétszeresen helyettesített, vagy kevés szénatomos alkiléncsoporttal, (kevés szénatomos alkilén)-oxi-(kevés szénatomos alkilén)-csoporttal ···· ·· · • ♦ · · · · « ··· · * · · ·· • ·· ······ · ·· ·· · ·· ».
kétszeresen helyettesített aminocsoport közül választott csoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesítettek.
A találmány tárgyát különösen olyan (I) általános képletú vegyületek vagy sóik alkotják, amelyekben
Ar jelentése fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport;
X jelentése -0- vagy -S(0)n- csoport és n értéke 0, 1 vagy 2;
X-]_ jelentése 1-2 szénatomos alkiléncsoport vagy közvetlen vegyértékkötés;
jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport;
R2 jelentése fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, ahol a fenilrész helyettesitetlen vagy halogénatommal, trifluormetil -csoporttal , 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, vagy R2 jelentése (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport;
R3 jelentése karboxilcsoport, 5-tetrazolil-csoport, PO2H2, PO3H2 vagy SO3H2 csoport;
az A gyűrű helyettesitetlen vagy az 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport, nitrocsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport közül választott csoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesített.
A találmány különösen olyan (I) általános képletü vegyületekre vagy sóikra vonatkozik, amelyekben • · · · · ·
Ar jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, kevés szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluor-metilcsoporttal, aminocsoporttal, kevés szénatomos alkilamino-csoporttal, di(kevés szénatomos alkil)-aminocsoporttal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport ;
X jelentése -0-;
Xj_ jelentése metiléncsoport;
R-j_ jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport;
R2 fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, ahol a fenilcsoport helyettesítetlen vagy halogénatommal, trifluor-metilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített; vagy R2 jelentése (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)csoport;
R3 jelentése karboxilcsoport, karbamoilcsoport vagy hidroxi-karbamoil-csoport;
az A gyűrű helyettesítetlen vagy az 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport, nitrocsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport közül választott csoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesített.
A találmány különösen olyan (I) általános képletü vegyületekre vagy sóikra vonatkozik, amelyekben
Ar jelentése fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, különösen p-helyzetben helyettesített fenilcsoport, • · · · ·· · ♦ · • · · « · · • · · • ·· «*·· «· például p-izopropil- feni1-csoport;
X jelentése -0-;
X]_ jelentése metiléncsoport;
jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport;
R2 jelentése fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, ahol a fenilrész helyettesitetlen vagy halogénatommal, trifluormetil -csoporttal , 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített; vagy R2 jelentése (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport;
R3 jelentése karboxilcsoport vagy 5-tetrazolil-csoport;
az A gyűrű helyettesítetlen vagy az 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport, nitrocsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport közül választott csoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesített.
A találmány különösen (la) általános képletű vegyületekre vagy sóikra vonatkozik, a képletben
R^ jelentése hidrogénatom;
R2 jelentése fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, például benzilcsoport, ahol a fenilcsoport helyettesítetlen vagy halogénatommal, így fluoratommal, trifluor-metil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, például metilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, például metoxicsoporttal helyettesített, vagy R2 jelentése (5-6 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, • · · · ·· · • · · • · ·· · ♦ · ♦ · · ·· ·· például ciklohexil-metil- vagy 2-ciklohexil-etil-csoport;
R3 jelentése karboxilcsoport; és
R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, különösen izopropilcsoport, amely különösen a para-helyzetben kapcsolódik.
A találmány különösen (Ib) általános képletű vegyületekre vagy sóikra vonatkozik, a képletben
R]_ jelentése hidrogénatom;
R2 jelentése fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, például benzilcsoport, vagy (5-6 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, például ciklohexil-metil- vagy 2-ciklohexil-etil-csoport;
R3 jelentése karboxilcsoport; és
R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, különösen izopropilcsoport.
A találmány olyan (I), (la) és (Ib) általános képletú vegyületekre vonatkozik, amelyekben az R2 és R2 változót hordozó szénatom (S) konfigurációjú. Előnyösek azok az (I), (la) és (Ib) általános képletű vegyületek, amelyekben az R2 és R3 változót hordozó szénatom, valamint a heterogyűrű azon szénatomja, amelyhez az aminocsoport kapcsolódik, (S) konfigurációjú .
A találmány nevezetesen a példákban említett új, (I) általános képletű vegyületekre és sztereoizomerjeikre vagy sóikra vonatkozik.
A találmány egy további tárgya eljárás az (I) általános képletú vegyületek és sztereoizomerjeiknek vagy sóiknak az előállítására; amelyre például jellemző, hogy
···· ··
a) egy (II) általános képletű vegyületben, a képletben Y-L jelentése R3 változóvá alakítható csoport, vagy sójában Yy-t R3 csoporttá alakítjuk; vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben jelentése hidrogénatom, vagy sójának előállítására egy (III) általános képletű vegyületről, amelyben Y2 jelentése amino-védőcsoport, vagy sójáról az amino-védőcsoportot lehasítjuk; vagy
c) egy (IVa) általános képletű vegyületet egy (IVb) általános képletű vegyülettel, amelyben Y4 jelentése egy nukleofug kilépőcsoport, vagy egy (IVc) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk; vagy
d) egy (Va) általános képletű vegyületet egy (Vb) általános képletű vegyülettel, amelyben Yg jelentése egy nukleofug kilépőcsoport, vagy egy sójával reagáltatunk; vagy
e) egy (Vla) általános képletű vegyületet, a képletben Y7 jelentése (i) oxocsoport vagy (ii) egy reakcióképes észterezett hidroxilcsoport és hidrogénatom, egy (VIb) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk;
és kívánt esetben egy fenti eljárás szerint vagy más módon kapható (I) általános képletű vegyületet szabad formában vagy só formájában elkülönítünk, egy fenti eljárás szerint vagy más módon kapható (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk, egy fenti eljárás szerint kapható izomerkeveréket elválasztunk és a kívánt izomert elkülönítjük és/vagy egy fenti eljárás szerint kapható szabad (I) általános képletű vegyületet sóvá vagy egy fenti eljárás szerint kapható sót egy
szabad (I) általános képletű vegyületté vagy egy másik sóvá alakítunk.
Az előzőekben és a későbbiekben a változatokban leírt eljárásokat önmagában ismert módon végezzük, például egy alkalmas oldószer vagy hígítószer vagy ezek elegyének távollétében vagy rendszerint jelenlétében, szükség szerint hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés alkalmazásával, például kb. -80°C és a reakcióközeg forráspontja közötti, előnyösen kb. -10°C és kb. +200°C közötti hőmérséklettartományban, és, amikor szükséges, zárt edényben, nyomás alatt, közömbös gázatmoszférában és/vagy vízmentes körülmények között dolgozunk.
A megfelelő eljárásmódokat és reakciókörülményeket különösen a példákból ismerhetjük meg.
a) eljárás:
Egy R3 karboxilcsoporttá alakítható Y]_ csoport például egy funkciósán átalakított karboxilcsoport vagy egy oxidációval karboxilcsoporttá alakítható maradék.
Funkciósán átalakított karboxilcsoportként például különféle észterezett karboxilcsoportok, amidált karboxilcsoportok vagy cianocsoport jön számításba.
R3 különböző észterezett karboxilcsoportként például egy adott esetben helyettesített alifás, cikloalifás vagy aromás alkohollal észterezett karboxilcsoport. Az alifás alkohol például kevés szénatomos alkanol, így metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, szek-butanol vagy terc-butanol, amely cianocsoporttal vagy egy szililcsoporttal helyettesített, míg a cikloalifás alkohol például egy 3-8-tagú cikloalkanol, így ciklopentanol, ciklohexanol vagy cikloheptanol. Az aromás alkohol például egy fenol vagy egy heterogyűrús alkohol, amely egyaránt helyettesített lehet, különösen hidroxi-piridin, például 2-, 3- vagy 4-hidroxi-piridin.
Az amidált karboxilcsoport például karbamoilcsoport, hidroxil-, amino- vagy adott esetben helyettesített fenilcsoporttal egyszeresen helyettesített, kevés szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített vagy 4-7-tagú alkilén-csoporttal vagy 3-aza-, 3-(kevés szénatomos alkil)-aza-, 3-oxa- vagy 3-tia-alkilén-csoporttal kétszeresen helyettesített karbamoilcsoport. Példaként a karbamoil-, N-mono- vagy N,N-di(kevés szénatomos alkil)karbamoil-csoportot, így az N-metil-, Ν-etil-, N,N-dimetil-, Ν,Ν-dietil- és az N,N-dipropil-karbamoil-, pirrolidino- és piperidino-karbonil-, morfolino-, piperazino-, 4-metilpiperazino- és tiomorfolino-karbonil-, anilino-karbonil- és kevés szénatomos alkil-, kevés szénatomos alkoxi-csoporttal és/vagy halogénatommal helyettesített anilino-karbonil-csoportot említjük.
Előnyös funkcionálisan átalakított karboxilcsoport például a ciano-(kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, így a 2-ciano-etoxi-karbonil-csoport, a szilil-oxi-karboníl-, így tri(kevés szénatomos alkil)-szilil-oxi-karbonil-, például a tri(m)etil-szilil-oxi-karbonil-csoport és a cianocsoport.
Y-]_ előnyös jelentése például cianocsoport .
Az olyan (I) általános képletú vegyületeket, amelyekben
R3 jelentése karboxilcsoport, például olyan (II) általános képletű vegyületekből, amelyekben Y4 jelentése cianocsoport, vagy amelyekben R^ jelentése különféle észterezett vagy amidált karboxilcsoport, hidrolízissel, különösen bázis jelenlétében állíthatjuk elő.
Különösen a következő Y4 csoportokat alakíthatjuk önmagában ismert módon R3 karboxilcsoporttá: a 2-ciano-etoxi-karbonil-csoportot például bázis jelenlétében hidrolizáljuk, a 2-trimetil-szilil-oxi-karbonil-csoportot fluoriddal, így alkálifém-fluoriddal, például nátrium-fluoriddal kezeljük, és az Υ4 helyén álló szilil-oxi-karbonil-csoportot savval kezelve alakítjuk R3 karboxilcsoporttá.
Bázisként például alkálifém-hidroxidok, -hidridek,
-amidok, -alkanolátok, -karbonátok, -trifenil-metilidek, -di(kevés szénatomos alkil)-amidok, -amino-alkil-amidok vagy -(kevés szénatomos alkil)-szilil-amidok, naftalin-amin, kevés szénatomos alkil-aminok, bázisos heterociklusok, ammónium-hidroxid, valamint karbociklusos aminok jöhetnek szóba. Példaként a nátrium-hidroxidot, -hidridet, -amidot, kálium-tere-butilátót,
-karbonátot, lítium-trifenilmetilidet,
-diizopropil-amidot, kálium-(3-amino-propil)amidot,
-bisz (trimetil-szilil)-amidot, dimetil-aminonaftalint, di- vagy trietil-amint vagy etil-diizopropilamint, N-metil-piperidint, piridint, benzil-trímetilammónium-hidroxidot, 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-ént (DBN) valamint az 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént (DBU) említjük.
Savként például erős szervetlen sav, így ásványi sav,
például kénsav, egy foszforsav vagy egy hidrogén-halogenid, egy erős szerves karbonsav, így adott esetben halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkánkarbonsav, például ecet sav vagy trifluor-ecetsav, szerves szulfonsav, esetben például halogénatommal helyettesített 1-4 így adott szénatomos alkán- vagy arilszulfonsav, például metánvagy p-toluolszulfonsav jön szóba.
A karboxilcsoporttá oxidálható csoport például hidroxi-metil-csoport vagy adott esetben in situ formilcsoport lehet.
Olyan (II) általános képletű vegyületből kiindulva, amelyben Y1 jelentése hidroxi-metil- vagy formilcsoport, az Rg karboxilcsoport oxidációval állítható elő. Az oxidáció például közömbös oldószerben, így kevés szénatomos alkánkarbonsavban, például ecetsavban, ketonban, például acetonban, éterben, például tetrahidrofuránban, heterogyűrűs aromás vegyületben, például piridinben vagy vízben vagy ezek valamilyen elegyében, szükséges esetben hűtés vagy melegítés közben, például kb. 0°C és kb. +150°C közötti hőmérsékleten történhet. Oxidálószerként például oxidáló átmenetifémvegyületek, különösen az I., VI. vagy VII. mellékcsoport elemei által alkotott vegyületek vehetők számításba. Példa ként az ezüstvegyületeket, így az ezüst-nitrátot, -oxidot és -pikolinátot, krómvegyületeket, így a króm-trioxidot és kálium-dikromátot és a mangánvegyületeket, így a kálium-, tetrabutil-ammónium- és benzil-trietil-ammóniumpermanganátot említjük. További oxidálószerek például a IV. főcsoport elemeinek alkalmas vegyületei, így az ólom-dioxid vagy halogén-oxigén vegyületek, így a nátrium-jódát vagy kálium-perjódát.
5-Tetrazolil R3 csoporttá alakítható Y-^ csoport például a cianocsoport és az N-védett 5-tetrazolil-csoport.
Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R3 jelentése 5-tetrazolil-csoport, például olyan (II) általános képletű vegyületből indulunk ki, amelyben Υ]_ jelentése cianocsoport, és ezt egy aziddal, például HN^ savval vagy különösen ennek egy sójával, így alkálifémsójával vagy egy szerves ón-aziddal, így tri(kevés szénatomos alkil)- vagy triaril-ón-aziddal reagáltatjuk. Előnyös azid például a nátrium- és kálium-azid, valamint a tri(1-4 szénatomos alkil)-, például a trietil- vagy tributil-ón-azid és a trifenil-ón-azid.
A védett 5-tetrazolil R3 csoportban az általában a tetrazolkémiában alkalmazott védőcsoportok jöhetnek szóba, különösen a trifenil-metil-csoport, adott esetben például nitrocsoporttal helyettesített benzilcsoport, így a 4-nitro-benzil-csoport, (kevés szénatomos alkoxi)-metil-csoport, például a metoxi- vagy etoxi-metil-csoport, (kevés szénatomos alkil)-tio-metil-csoport, így a metil-tio-metil-csoport, valamint a 2-ciano-etil-csoport, továbbá a (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkoxi)-metil-csoport, például a 2-metoxi-etoxi-metil-, benzil-oxi-metil- valamint a fenacilcsoport. A védőcsoport lehasítása ismert módszerekkel, például a J. Green, Protective Groups in Organic Synthesis [Wiley-Interscience (1980)] irodalmi helyen leírtak szerint történik. így például a trifenil-metil-csoport • · · ·· • · · · « • · · · · * · ··«··· · · • * 4 · / általában hidrolízissel, különösen sav jelenlétében, vagy hidrogenolízissel hidrogénező katalizátor jelenlétében, a 4-nitro-benzil-csoport például hidrogénező katalizátor jelenlétében hidrogenolízissel, a metoxi- vagy etoxi-metil-csoport például egy tri(kevés szénatomos alkil)-, így trietil- vagy tributil-ón-bromiddal, a metil-tio-metil-csoport például trifluor-ecetsavas kezeléssel, a 2-ciano-etil-csoport például hidrolízisssel, például nátrium-hidroxiddal, a 2-metoxi-etoxi-metil-csoport például hidrolízissel, például sósavval, és a benzil-oxi-metil- és fenacilcsoport például hidrogenolízissel hidrogénező katalizátor jelenlétében hasítható le.
Egy PO2H2 illetve PO3H2 R3 csoporttá alakítható Yj_ csoport például a PO2H2 illetve a PO3H2 csoportok valamilyen funkciós származéka.
Egy megfelelő R3 csoporttá alakítható Y-j_ csoport például egy -N2 +A“ csoport, ahol A egy sav, így ásványi sav anionja. A megfelelő diazónium-vegyületeket például önmagában ismert módon egy P(III)-halogeniddel, így PCl3-dal vagy PBr3-dal reagáltatjuk, és hidrolitikusan feldolgozzuk, ily módon olyan (I) általános képletű vegyületekhez juthatunk, amelyekben R3 jelentése PO3H2 csoport.
Egy SO3H R3 csoporttá alakítható Y3 csoport például a merkaptocsoport. Egy ilyen csoporttal rendelkező (II) általános képletű kiindulási vegyületet például önmagában ismert oxidációs eljárásban olyan (I) általános képletű vegyületté oxidálunk, amelyben R3 jelentése SO3H csoport. Oxidálószerként például szervetlen persavak, így ásványi savak
persavai, például perjódsav vagy perkénsav, szerves persavak, így perkarbon- vagy perszulfonsavak, például perhangyasav, perecetsav, trifluor-perecetsav vagy perbenzoesav vagy p-toluol-perszulfonsav vagy hidrogén-peroxid és sav elegye, például hidrogén-peroxid és ecetsav elegye jön szóba. Az oxidációt gyakran alkalmas katalizátorok jelenlétében végezzük, katalizátorként alkalmas savakat, így adott esetben helyettesített karbonsavakat, például ecetsavat vagy trifluor-ecetsavat vagy átmenetifém-oxidot, így a VI. mellékcsoport elemeinek oxidjait, például a molibdén- vagy wolfrám-oxidot említjük.
Az oxidációt enyhe körülmények között például kb. -50°C és kb. +100°C közötti hőmérsékleten végezzük.
A (II) általános képletű kiindulási anyaghoz például úgy juthatunk, hogy egy (Ha) általános képletű vegyületet vagy annak sóját, amelyben Y3 jelentése egy előzőekben említett amino-védőcsoport, például ftaloilcsoport, és egy (Ilb) általános képletű vegyületet, amelyben Y4 jelentése reakcióképes észterezett hidroxilcsoport és X4 jelentése 1-2 szénatomos alkiléncsoport, bázis jelenlétében reagáltatunk. A következő reakciólépésben az aminocsoportról a ftaloilcsoportot önmagában ismert módon, például hidrazin-hidrátos kezeléssel lehasítjuk. Egy ily módon kapható (IIc) általános képletű vegyületet azután egy (Ild) általános képletű vegyülettel, a képletben Y4 jelentése egy nukleofug kilépőcsoport, így egy diazóniumcsoport vagy reakcióképes észterezett hidroxilcsoport, bázis jelenlétében reagáltatunk, így olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R-j_ jelen34 ***** · · • · · * · · • ··· ·· · · J *··'··«·«. .
tése hidrogénatom. Kívánt esetben egy megfelelő vegyületet önmagában ismert módon N-alkilezett illetve N-acilezett (II) általános képletű vegyületté alakíthatunk.
A reakcióképes észterezett hidroxilcsoport különösen erős szervetlen savval vagy szerves szulfonsavval észterezett hidroxilcsoport, például halogénatom, így klór-, brómvagy jódatom vagy szulfonil-oxi-, így hidroxi-szulfonil-oxi-, halogén-szulfonil-oxi-, például fluor-szulfonil-oxi-csoport, adott esetben például halogénatommal helyettesített 1-7 szénatomos alkán-szulfonil-oxi-, például metánvagy trifluor-metánszulfonil-oxi-csoport, 5-7 szénatomos cikloalkánszulfonil-oxi-, például ciklohexánszulfonil-oxicsoport, vagy adott esetben például 1-7 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített benzolszulfonil-oxi-csoport, például p-bróm-fenil- vagy p-toluolszulfonil-oxi-csoport, különösen halogénatom, így klorid, bromid vagy jodid, valamint szulfonil-oxi-csoport, így metán- vagy p-toluolszulfonil-oxi-csoport.
A (II) általános képletű vegyületek egy konkrét előállítási módját különösen az 1. kiviteli példából ismerhetjük meg.
A (Ha) , (Ilb) és (Ild) általános képletű kiindulási anyagok ismertek illetve önmagában ismert módon elállíthatók.
b) eljárás:
Y2 amino-védőcsoportként a peptidkémiában szokásosan alkalmazott védőcsoportok, különösen a trifenil-metil-csoport, adott esetben nitrocsoporttal helyettesített • · benzilcsoport, így a 4-nitro-benzil-csoport, a (kevés szénatomos alkoxi)-metil-, így a metoxi- vagy etoxi-metilcsoport, (kevés szénatomos alkil)-tio-metil-, így a metil-tio-metil-csoport, valamint a 2-ciano-etil-csoport, továbbá a (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkoxi)-metil-csoport, így a (2-metoxi-etoxi)-metil-csoport, benzil-oxi-metil-csoport, valamint a fenacil-csoport jön szóba. A védőcsoport lehasítása ismert módon, például a J. Green, Protective Groups in Organic Synthesis [Wiley-Inerscience (1980)] irodalmi helyen leírtak szerint történik. így például a trifenil-metil-csoportot általában hidrolízissel, különösen sav jelenlétében, vagy hidrogenolízissel hidrogénező katalizátor jelenlétében, a 4-nitro-benzil-csoportot például hidrogenolízissel hidrogénező katalizáror jelenlétében, a metoxi- vagy etoxi-metil-csoportot például tri(kevés szénatomos alkil)-, így trietil- vagy tributil-ón-bromiddal való kezeléssel, a metil-tio-metil-csoportot például trifluor-ecetsavval, a 2-ciano-etil-csoportot például hidrolízissel, például nátrium-hidroxiddal, a 2-metoxi-etoxi-metil-csoportot például hidrolízissel, például sósavval, és a benzil-oxi-metil-csoportot és a fenacilcsoportot például hidrogenolízissel valamilyen hidrogénező katalizátor jelenlétében távolítjuk el.
A (III) általános képletű kiindulási anyagokhoz úgy jutunk, hogy egy fentebb leírt (IIc) általános képletű vegyületet egy (Ild) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben Y4 jelentése nukleofug kilépőcsoport, így diazóniumcsoport vagy reakcióképes észterezett hidrox • · · • · ilcsoport, bázis jelenlétében reagáltatunk, így olyan (II) általános képletú vegyületet kapunk, amelyben jelentése hidrogénatom, és azután az amino-védőcsoportot önmagában ismert módon bevezetjük.
c) élj árás:
Egy nukleofug Y4 kilépőcsoport például egy diazóniumcsoport vagy egy fentebb meghatározott reakcióképes észterezett hidroxilcsoport. Y4 jelentése előnyösen halogénatom, így klór- vagy brómatom, vagy szulfonil-oxi-, így metánszulfonil-oxi- vagy 4-nitro-fenil-szulfonil-oxi-csoport.
A reagáltatás önmagában ismert módon, előnyösen az előzőekben felsorolt bázisok egyikének jelenlétében történik .
A kiindulási anyag részben ismert, illetve önmagában ismert módon előállítható.
A (IVa) általános képletú kiindulási anyag előállítása például a b) eljárásban a (III) általános képletú vegyület előállításával összefüggésben leírt módon történhet.
d) eljárás :
Yg nukleofug kilépőcsoportként különösen reakcióképes észterezett hidroxilcsoport jön számításba, amely például az előzőekben leírt jelentéssel bír.
A reagáltatás önmagában ismert módon, előnyösen az előzőekben felsorolt valamelyik bázis jelenlétében történik.
A reakciót előnyösen olyan (Va) általános képletü vegyülettel végezzük, amelyben R3 jelentése karboxilcsoporttól eltérő. Különösen előnyösen megy végbe a reakció olyan (Va) általános képletú vegyülettel, amelyben R]_ je « · lentése hidrogénatomtól eltérő.
A kiindulási anyag részben ismert, illetve önmagában ismert módon előállítható.
Az (Va) általános képletú vegyület előállításához például egy (IIc) általános képletű vegyületből indulunk ki, és azt a c) eljáráshoz hasonlóan egy (IVb) illetve (IVc) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, és előnyösen az előzőekben felsorolt bázisok valamelyikének jelenlétében dolgozunk.
e) élj árás:
A reakciót önmagában ismert módon végezzük.
A reduktív alkilezés (Y7 = oxocsoport) a szokásos redukálószerek jelenlétében történik, míg a szubsztitúciós N-alkilezést (Y7 = reakcióképes észterezett hidroxilcsoport és hidrogénatom) előnyösen az előzőekben meghatározott valamelyik bázis jelenlétében valósítjuk meg.
A kiindulási anyag részben ismert, illetve önmagában ismert módon előállítható.
Az előző eljárásváltozatokban alkalmazott kiindulási anyagot, illetve annak előállítását részben a 4 477 464 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik.
Egy fenti eljárással vagy más módon kapható (I) általános képletű vegyület önmagában ismert módon egy másik (I) általános képletú vegyületté alakítható.
Amennyiben a változók egyike aminocsoport, a megfelelő (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon N-(ar)alkilezhetjük; ugyanígy a karbamoilcsoportot illetve a • · karbamoilcsoportot tartalmazó csoportot N-(ar)alkilezhetjük. Az (ar)alkilezés például egy (aril)-(1-7 szénatomos alkil)halogeniddel, például -bromiddal vagy -jodiddal, (aril)-(1-7 szénatomos alkánszulfonáttal, például metánszulfonáttal vagy p-toluolszulfonáttal, vagy egy di(l-7 szénatomos alkil)-szulfáttal, például dimetil-szulfáttal, előnyösen bázikus körülmények között, így nátrium-hidroxid vagy káliumhidroxid jelenlétében, és előnyösen fázisátvivő katalizátorok, így tetrabutil-ammőnium-bromid vagy benzil-trimetilammónium-klorid jelenlétében történik, mimellett azonban erősen bázikus kondenzálószerek, így alkálifém-amidok, -hidridek vagy -alkoholátok, például nátrium-amid, nátriumhidrid vagy nátrium-etanolát alkalmazása is szükséges lehet.
Egy olyan (I) általános képletú vegyületet, amelyben R-]_ jelentése hidrogénatom, önmagában ismert módon olyan (I) általános képletú vegyületté acilezhetünk, amelyben R-j_ jelentése acilcsoport. A reakciót például egy R^-OH általános képletú vegyülettel vagy annak egy reakcióképes származékával végezzük. Az R]_-OH általános képletú vegyület reakcióképes származéka például az abból levezethető reakcióképes anhidrid.
Az Rj_-OH általános képletú sav anhidridje szimmetrikus vagy előnyösen vegyes, például szervetlen savval, így savhalogeniddel, különösen savkloriddal (amely például a megfelelő savból tionil-kloriddal, foszfor-pentakloriddal vagy oxalil-kloriadal kapható, savklorid-módszer), aziddal (amely például egy megfelelő sav-észterből a megfelelő hidrazid előállításával és annak salétromsavas kezelésével kapható;
« ·
- 39 - ’..··..····* ·./ azid-módszer) , szénsav-félészterrel, például szénsav-(kevés szénatomos alkil)-félészterrel [amely például a megfelelő sav klór-hangyasav-(kevés szénatomos alkil)- észterrel vagy egy 1-(kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-2 -(kevés szénatomos alkoxi)-1,2-dihidrokinolinnal, például 1-(etoxi-karbonil)-2-etoxi-1,2-dihidrokinolinnal kapható; vegyes O-alkil-szénsav-anhidrid módszer], dihalogénezett, különösen diklórozott foszforsavval (amely például a megfelelő savból foszfor-oxi-kloriddal kapható; foszfor-oxi-klorid-módszer), más foszforsav-származékokkal (például olyanokkal, amelyek fenil-N-fenil-foszforamido-kloridáttal kaphatók) vagy foszforossav-származékokkal alkotott vegyes anhidridek, vagy szerves savakkal alkotott anhidridek, így szerves karbonsavakkal alkotott vegyes anhidridek [amelyek a megfelelő savból egy adott esetben helyettesített kevés szénatomos alkán- vagy fenil-(kevés szénatomos alkán)-karbonsavhalogeniddel, például fenil-ecetsav-, piválsav- vagy trifluorecetsavkloriddal kaphatók, vegyes karbonsavanhidrides módszer) vagy szerves szulfonsavakkal (amelyek például a megfelelő sav sójának, így alkálifém-sójának egy megfelelő szerves szulfonsav-halogeniddel, így kevés szénatomos alkán- vagy aril-, például metán- vagy p-toluolszulfonsavkloriddal való kezelésével kaphatók; vegyes szulfonsavanhidrid módszer), valamint szimmetrikus anhidrid [amely például a megfelelő sav egy karbodiimid vagy 1-(dietil-amino)-propin jelenlétében végzett kondenzálásával kapható; szimmetrikus anhidrid módszer] alkotott anhidrid lehet.
Az amidkötés kialakításához a kondenzációt önmagában
- 40 - * * · · * • « * Λ ·· · ·« • · · · ' ··· · · · · * ····♦· A *· · «
ismert módon, például a Houben-Weyl, Methoden dér organi-
schen Chemie (4. kiadás, 15/11 kötet, Georg Thieme Verlag,
Stuttgart 1974), The Peptides 1. és 2. kötet (E. Gross és
J, Meienhofer, Academic Press, London és New York, 1979/1980) vagy M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis (Springer-Verlag, Berlin, 1984) standard munkákban leírtak szerint végezzük.
A kondenzációt egy szokásos kondenzálószer jelenlétében valósíthatjuk meg. Ilyen szokásos kondenzálószer például egy karbodiimid, például a dietil-, dipropil-, N-etil-N'-(3 -dimetil-amino-propil)-karbodiimid vagy különösen a diciklohexil-karbodiimid, továbbá alkalmas karbonil-vegyületek, például a karbonil-diimidazol, 1,2-oxazólium-vegyületek, például a 2-etil-5-fenil-1,2-oxazólium-3'-szulfonát és a 2(terc-butil)-5-metil-izoxazólium-perklorát vagy egy alkalmas acil-amino-vegyület, például a 2-etoxi-l-(etoxi-karbonil)-1,2-dihidrokinolin, továbbá aktíváit foszforsav-számrazékok, például difenil-foszforil-azid, dietil-foszforil-cianid, fenil-N-fenil-foszforamido-kloridát, bisz(2-oxo-3-oxazolidinil)-foszfinsav-klorid vagy 1-(benzotriazolil-oxi)-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluoro-foszfát.
Kívánt esetben egy szerves bázist, például nagy térkitöltésű csoportokat tartalmazó tri(kevés szénatomos alkil)-amint, például etil-diizopropil-amint vagy egy heterogyűrűs bázist, például piridint, 4 -(dimetil-amino)-piridint vagy előnyösen N-metil-morfolint adunk a reakcióelegyhez.
A savanhidrid és amin kondenzációja például szervetlen karbonátok, például alkálifém-karbonátok vagy -hidrogén-kar41
bonátok, így nátrium- vagy kálium-karbonát vagy -hidrogén-karbonát (általában egy szulfáttal együtt) jelenlétében történhet.
A kondenzációt előnyösen közömbös poláris aprótikus, előnyösen vízmentes oldószerben vagy oldószerelegyben, például egy karbonsavamidban, így formamidban vagy dimetil-formamidban, halogénezett széhidrogénben, például metiléndikloridban, szén-tetrakloridban vagy klór-benzolban, ketonban, például acetonban, gyűrűs éterben, például tetrahidrofuránban, észterben, például etil-acetátban vagy nitrilben, például acetonitrilben, vagy ezek elegyében, adott esetben csökkentett vagy emelt hőmérsékleten, például kb. -40°C és kb. +100°C közötti, előnyösen kb. -10°C és kb. +50°C közötti hőmérsékleten, és adott esetben közömbös gázatmoszférában, például nitrogénben végezzük.
A reakcióképes savszármazékot in situ is képezhetjük.
Az olyan (I) általános képletű vegyűletekben, amelyek észterezett karboxilcsoport helyettesítőt tartalmaznak, az ilyen csoportokat például hidrolízissel, például bázikus szerek vagy savas szerek, így ásványi sav jelenlétében szabad karboxilcsoporttá alakíthatjuk. A terc-butil-oxi-karbonil-csoportot például önmagában ismert módon, így trihalogén-, például trifluor-ecetsavval, előnyösen vízmentes körülmények között, és a benzil-oxi-karbonil-csoportot például katalitikus hidrogénezéssel, hidrogénező katalizátor jelenlétében, például a későbbiekben leírt módon szintén karboxilcsoporttá alakíthatjuk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket továbbá,
amelyek helyettesítőként karboxilcsoportot tartalmaznak (különösen amikor R3 jelentése karboxilcsoporttól eltérő), ezt a csoportot például alkohollal, így kevés szénatomos alkanollal, alkalmas észterezőszer, így valamilyen savas reagens, például szervetlen vagy szerves sav vagy Lewis sav, például cink-klorid, vagy egy vízmegkötő kondenzálószer, például valamilyen karbodiimid, így Ν,N'-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, vagy egy diazoreagenssel, így egy diazo(kevés szénatomos alkán)nal, például diazometánnal való kezeléssel egy megfelelő észterezett karboxilcsoporttá alakíthatjuk. Ugyanezeket a származékokat kaphatjuk, amikor az (I) általános képletű vegyületet, amelyben a karboxilcsoport szabad formában vagy só, például ammónium- vagy fém-, például alkálifém-, így nátrium- vagy káliumsó formájában van jelen, egy 1-7 szénatomos alkil-halogeniddel, például metil- vagy etil-bromiddal vagy -jodiddal, vagy szerves szulfonsavészterrel, így egy megfelelő 1-7 szénatomos alkil-észterrel, például metánszulfonsav- vagy p-toluolszulfonsav-metil-észterrel vagy etil-észterrel reagáltatjuk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek észterezett karboxilcsoport helyettesítőt tartalmaznak, például egy alkohollal, általában a kiindulási anyag észterezett karboxilcsoportjának megfelelő alkoholnál magasabb alkohollal, alkalmas átészterezőszer, így bázikus anyagok, például alkálifém-(1-7 szénatomos alkanoát) , -(1-7 szénatomos alkanolát) vagy -cianid, így nátrium-acetát, -metanolét, -etanolát, -terc-butanolát vagy -cianid vagy alkalmas savas szerek jelenlétében, adott esetben a keletkező alkohol
Λ
például desztillációval történő eltávolítása közben egy másik (I) általános képletű észtervegyületté alakíthatjuk. Kiindulhatunk megfelelő (I) általános képletű, úgynevezett aktív észterből is, amely helyettesítőként aktív észterezett karboxilcsoportot tartalmaz (ld. a későbbiekben), és ezeket egy 1-7 szénatomos alkanollal reagáltatva egy másik észterré alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületben, amely helyettesítőként karboxilcsoportot tartalmaz, ezt a csoportot először reakcióképes származékká, így anhidriddé (vegyes anhidriddé is), sav-halogeniddé, például kloriddá (például tionilhalogeniddel, így tionil-kloriddal történő kezeléssel), hangyasav-észterrel, például (1-7 szénatomos alkil)-észterrel alkotott anhidriddé (például egy só, így ammónium- vagy alkálifémsó halogén-, így klór-hangyasav-észterrel, például 1-7 szénatomos észterrel végzett kezelésével), vagy aktíváit észterré, így ciano-metil-, nitro-fenil-, például 4-nitro-fenil- vagy polihalogén-fenil-, például pentaklór-fenil-észterré alakíthatjuk (például egy megfelelő hidroxi-vegyülettel alkalmas kondenzálószer, így például Ν,N'-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében végzett kezeléssel), és egy ilyen reakcióképes származékot azután a megfelelő alkoholkomponenssel viszünk reakcióba, és így a megfelelő (I) általános képletű észtervegyülethez jutunk. Emellett ezeket közvetlenül vagy közbenső vegyületeken keresztül is megkaphatjuk; így például egy karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület aktív észterét, így 4-nitro-fenil-észterét először egy 1-helyettesítetlen imida zollal reagáltatjuk, és azután az így keletkezett 1-imidazolil-karbonil-vegyületet egy megfelelő észterkomponenssel visszük reakcióba.
Ha egy aromás gyűrű helyettesítőként hidrogénatomot tartalmaz, ezt a hidrogénatomot halogénezőszer segítségével a szokásos módon, például brómmal, hipobrómsavval, acilhipobromittal vagy más szerves brómvegyülettel, például Nbróm-szukcinimiddel, N-bróm-acetamiddal, N-bróm-ftálimiddel, piridínium-perbromiddal, dioxán-dibromiddal, 1,3-dibróm-5,5 -dimetil-hidantoinnal vagy 2,4,4,6-tetrabróm-2,5-ciklohexán-dién-l-onnal, brómatommal vagy elemi klórral például halogénezett szénhidrogénben, így kloroformban, hűtés közben, például kb. -10°C-on klóratommal helyettesíthetjük.
Amennyiben egy aromás gyűrű aminocsoportot tartalmaz, ezt a csoportot a szokásos módon, például nitrittel, így nátrium-nitrittel, megfelelő protonsav, így ásványi sav jelenlétében diazotálhatjuk, miközben a reakcióhőmérsékletet előnyösen kb. 5°C alatt tartjuk. Az így kapott, só formában jelenlevő diazóniumcsoportot a szokásos eljárásokkal, például a következőképpen helyettesíthetjük: hidroxilcsoporttal a víz jelenlétében történő fenollá főzés analógiájára; alkoxicsoporttal egy megfelelő alkohollal való kezeléssel, amihez energiát kell befektetni; fluoratommal a Schiemann-reakció analógiájára a megfelelő diazónium-tetrafluor-borát termolíziséhez hasonlóan; vagy klór-, bróm- vagy jódatommal vagy cianocsoporttal a Sandmeyer-reakció analógiájára egy megfelelő Cu(I)-sóval reagáltatva, majd kb. 5°C alá hűtve és végül például kb. 60-150°C-ra melegítve.
A találmány különösen a példákban leírt eljárásokra vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyület sóit önmagában ismert módon állíthatjuk elő. így például az (I) általános képletű vegyület savaddíciós sóit úgy kapjuk, hogy a vegyületet egy alkalmas savval vagy egy megfelelő ioncserélőreagenssel kezeljük. Az (I) általános képletű vegyület sóit a szokásos módon szabad (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk, oly módon, hogy a savaddíciós sót alkalmas bázikus szerrel vagy megfelelő ioncserélőreagenssel kezeljük.
Az (I) általános képletű vegyület sóit önmagában ismert módon az (I) általános képletű vegyület egy másik sójává alakíthatjuk.
Az előállítási módtól illetve a reakciókörülményektől függően a sóképző, különösen bázikus tulajdonságú (I) általános képletű vegyületet szabad formában vagy só formájában kaphatjuk.
A szabad formában és só formájában levő (I) általános képletű vegyület közötti szoros kapcsolat következtében az előzőekben és a későbbiekben a szabad (I) általános képletű vegyületen illetve sóján értelem- és célszerűen adott esetben a megfelelő sót illetve a szabad (I) általános képletű vegyületet is értjük.
Az (I) általános képletű vegyületek, ezen belül a sóképző vegyületek sói hidrát formájában is képződhetnek és/vagy például a kristályosításhoz használt oldószert is magukban foglalhatják.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik a kiin- 46 dulási anyag és a munkamódszer megválasztása szerint a lehetséges izomerek egyike vagy azok keveréke formájában, például az aszimmetriás szénatomok abszolút és relatív konfigurációinak száma szerint tiszta izomerként, így antipód és/vagy diasztereomerként vagy izomerkeverék, így enantiomerelegy, például racemát, diaszteremerelegy vagy racemátelegy formájában létezhetnek.
A kapott diaszteremerelegyek és racemátelegyek az alkotórészek fizikai-kémiai tulajdonságában mutatkozó különbségek alapján a tiszta diasztereomerekre vagy racemátokra szétválaszthatok például frakcionált kristályosítással. Az enantiomerelegyeket, így racemátokat ismert módon az optikai antipódokra bonthatjuk, például optikailag aktív oldószerből történő átkristályosítással, királis adszorbensen történő kromatografálással, alkalmas mikroorganizmusok segítségével, specifikus immobilizált enzimekkel végzett hasítással, zárványvegyületek képzésével, például királis koronaéterek alkalmazásával, amikor csak az egyik enantiomer képez komplexet, vagy diasztereomer sóvá alakítással, például egy bázikus végtermékracemátot egy optikailag aktív savval, így karbonsavval, például borkő- vagy almasavval, vagy szulfonsavval, például kámforszulfonsavval diasztereomer sóvá alakítunk, és az ily módon kapott diasztereomerelegyet, például a komponensek eltérő oldékonysága alapján a diasztereomerekre választhatjuk szét, amelyekből a kívánt enantiomer megfelelő szer segítségével szabaddá tehető.
A találmány az eljárások olyan kiviteli módjait is magában foglaja, amelyek esetén az eljárás bármelyik lépésé-
ben közbenső termékként kapható vegyületből indulunk ki, és a hiányzó lépéseket elvégezzük, vagy egy kiindulási anyagot származéka illetve sója és/vagy racemátja illetve antipódja formájában alkalmazunk vagy különösen a reakció körülményei között képezünk.
A jelen találmány eljárásának megvalósításakor előnyösen olyan kiindulási anyagokat és közbenső termékeket használunk, amelyek a különösen értékesként említett (I) általános képletű vegyületekhez vezetnek. Az (I) általános képletű vegyület előállítására alkalmas új kiindulási anyagok és közbenső termékek, azok alkalmazása és előállítási eljárása szintén a találmány tárgyát képezi, ezekben az A, X, Xlz R1; R2, R3 és R4 helyettesítők jelentése az (I) általános képletű vegyületre megadott.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előnyösen gyógyászatilag alkalmazható készítmény formájában állati és emberi test megelőző és/vagy terápiás kezelési eljárásában, különösen olyan betegségek kezelésére alkalmazhatók, amelyek az AT2 receptorok stimulálása illetve blokkolása révén alakulnak ki.
A találmány ezért gyógyászati készítményekre, amelyek hatóanyagként egy szabad formában vagy gyógyászatilag alkalmazható só formájában levő (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, valamint ezek előállítására alkalmas eljárásra is vonatkozik. Ezek a gyógyászati készítmények a melegvérűeknek enterálisan, így orálisan, továbbá rektálisan vagy parenterálisan adagolhatok, és a gyógyhatású anyagot önmagában vagy szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal ·«·· ·· együtt tartalmazzák. A gyógyászati készítmények például kb. 0,1% és kb. 100% közötti, előnyösen kb. 1% és kb. 60% közötti mennyiségű hatóanyagot foglalnak magukban. Az enterálisan illetve parenterálisan adagolható készítmények dózisegység formájúak, így drazsék, tabletták, kapszulák vagy kúpok, továbbá ampullák. Ezeket önmagában ismert módon, például a hagyományos keverési, granulálási, drazsírozási, oldási vagy liofilizálási eljárással állítjuk elő. így orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítményt kaphatunk, ha a hatóanyagot szilárd hordozóanyaggal elegyítjük, a kapott keveréket adott esetben granuláljuk, és a keveréket illetve granulátumot, kívánt vagy szükséges esetben alkalmas segédanyagok hozzáadása után tablettákká vagy drazsémagokká feldolgozzuk.
Megfelelő hordozóanyagok különösen a töltőanyagok, így a cukrok, például a laktóz, szacharóz, mannit vagy szorbit, a cellulóz-készítmények és/vagy a kalcium-foszfátok, például a trikalcium-foszfát vagy kalcium-hidrogén-foszfát, továbbá kötőanyagok, így a keményítőcsiríz, például kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakeményítő alkamazásával, zselatin, tragantgumi, metil-cellulóz és/vagy polivinilpirrolidon, és, kívánt esetben szétesést elősegítő szer, így a fentebb említett keményítők, továbbá karboxi-metil-keményítő, térhálós polivinilpirrolidon, agar vagy alginsav vagy annak sója, így nátrium-alginát.
segédanyagok elsősorban a folyékonyságot szabályzó és kenőanyagok, például a kovasav, talkum, sztearinsav vagy annak sója, így magnézium- vagy kalcium-sztearát, és/vagy a polietilénglikol. A drazsé• · magokat megfelelő, adott esetben gyomorsavnak ellenálló bevonattal látjuk el, amihez többek között tömény cukoroldatot, amely adott esetben arabmézgát, talkumot, polivinilpirrolidont, polietilénglikolt és/vagy titán-dioxidot tartalmaz, megfelelő szerves oldószerrel vagy oldószereleggyel készült lakkoldatokat, a gyomorsavval szemben rezisztens bevonathoz megfelelő cellulóz-készítményeket, így acetilcellulóz-ftalátot vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalátot alkalmazunk. A tablettákhoz vagy drazsébevonatokhoz színezékeket vagy festékeket adhatunk például azonosítás vagy a különböző hatóanyagdózisok megkülönböztetése céljából .
További orálisan alkalmazható gyógyászati készítmények a kemény zselatin kapszulák valamint a lágy, zselatinból és egy lágyítóból, például glicerinből vagy szorbitból készült kapszulák. A kemény kapszulák a hatóanyagot granulátum formájában, például töltőanyaggal, így laktózzal, kötőanyaggal, így keményítővel és/vagy síkosítóanyaggal, így talkummal vagy magnézium-sztearáttál, és adott esetben stabilizátorokkal együtt tartalmazhatják. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen alkalmas folyadékban, így zsíros olajokban, paraffinolajban vagy folyékony polietilénglikolokban van oldva vagy szuszpendálva, amihez még stabilizátorokat is adhatunk.
Rektálisan alkalmazható gyógyászati készítményként például a kúpok jöhetnek számításba, amelyek a hatóanyagot egy kúpalapmasszával kombinálva tartalmazzák. Kúpalapanyagként például természetes vagy szintetikus trigliceri- 50 • «· · «· dek, paraffinszénhidrogének, polietilénglikol és alkanolok felelnek meg. Alkalmazhatunk továbbá rektális kapszulákat is, amelyek a hatóanyagot egy magasabb zselatin alapmaszszaanyaggal együtt tartalmazzák. Alapmasszaanyagként például folyékony trigliceridek, polietilénglikol hidrogének jönnek szóba.
Parenterális adagolásra elsősorban és paraffinszénegy vízoldható formában, például vízoldható só formájában vizes oldatai, továbbá a hatóanyag szuszpenziói, így megfe lelő olajos injekciós szuszpenziói alkalmasak, amelyhez alkalmas lipofil oldószert vagy vivőanyagot, így zsíros olajat, például szézámolajat vagy szintetikus zsírsavésztert, például etil-oleátot vagy trigliceridet alkalmazunk, vagy vizes injekciós szuszpenziók, amelyek viszkozitásnövelő anyagot, például nátrium-karboxi-metil-cellulózt, szorbitot és/vagy dextránt, és adott esetben stabilizátorokat is tartalmaznak.
A hatóanyag adagolása kőlöféle tényezőktől, így az adagolás módjától, a melegvérű fajától, korától és/vagy egyedi állapotától függ. Normális esetben egy 75 kg testtömegű beteg napi dózisa orális adagolás esetén megközelítőleg 10 mg és kb. 2250 mg, különösen kb. 10 mg és kb. 250 mg között változik.
A következő példák a fentebb leírt találmányt szemléltetik; ezek azonban a találmány körét semmilyen módon nem korlátozzák.
·* · · ·
1. példa
3- (S) - { [1-(S)-Karboxi-3-ciklohexil-propill -amino)-5-(pizopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin
1,5 g 3-(S)-[ (S)-1-(etoxi-karbonil)-3-ciklohexil-propil] - amino}- 5 -(p-izopropil-benzil) - 4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepint 36 ml metanolban oldunk, az oldathoz 5 ml 2n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az elegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 1 n sósavval megsavanyítjuk, két alkalommal etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázist két alkalommal vízzel mossuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat nátrium-szülfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot kevés dietiléterben felvesszük és a kristályosodás spontán megkezdődik. Az anyagot kiszűrjük, és egy éjszakán át 80°C-on nagy vákuumban szárítjuk. Op: 120-122°C.
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő.
a)_____(S)-3- (terc-Butoxi-karbonil-amino)-5- (p-izopropil-ben- zil) -2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin-4-on g (S)- 3-(tere-butoxi-karbonil-amino)-2,3-dihidro-1,5 (5H) -benzoxazepin-4-ont [Chem . Pharm. Bull. 3.4, 1128 (1986)] 450 ml abszolút dimetil-formamidban oldunk, az oldathoz 44 g kálium-karbonátot adunk, és az elegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 32 g p-izopropil-benzil-klorid első harmadát és 1,4 g kálium-jodidot adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. Ezt követően a második harmadrész p-izopropil-benzil-klori*·♦* «· ·
A · . ** * * · ♦· · ♦·♦ · · ·<
• · ···· * · ♦ · dót adjuk az elegyhez, majd további 24 óra eltelte harmadik harmadot, és a hozzáadás után a keverést órán át folytatjuk. A reakcióelegyet nagy vákuumban bepároljuk, etil-acetátban felvesszük, vízzel, hígított sósavval és ismét vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. 900 g szilikagélen végzett gyors kromatografálás eredményeként, amelyhez petroléter és etil-acetát = 4:1 térfogatarányú elegyét használjuk, a terméket gyanta formájában kapjuk. Rf-érték: 0,33 (hexán:etil-acetát = 1:4).
b) _______(S)- 3-Amino-5 -(izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hidro-1,4-benzoxazepin-hidroklorid g (S)- 3-(tere-butoxi-karbonil-amino)- 5 -(p-izopropil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin-4-ont 180 ml kb. 5 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatban oldunk, amikoris habképződés lép fel. Két órás keverés után az okkersárga szuszpenziót bepároljuk, és a maradékot dietil-éterből átkristályosítjuk. A higroszkópos termék 215°C-on bomlás közben olvad.
c) 3- (S)- Γ1- (S) - (Etoxi-karbonil) -3-ciklohexil-propil-amino]5-(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin
1,5 g (S)-3-amino-5-(izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin-hidroklorid, 2,93 g (R)-a-{[(4nitro-fenil)-szulfonil] -oxi}-4-ciklohexil-vaj sav-etil-észter [Helv. Chim. Acta 71(2) , 337 (1988], 1,85 ml N-metilmorfolin és 2 ml dimetil-formamid elegyét 3 napon át 75°C-on
*··* • · • · melegítjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és
gyors kromatográfiás eljárással 230 g szilikagélen (futtatószer: hexán:etil-acetát = 4:1) elválasztjuk. A terméket színtelen gyantás anyagként kapjuk; Rf-érték: 0,36 (hexán:etil-acetát = 4:1).
2. példa
3- (R)-{ [1- (S)-Karboxi- 3-ciklohexil-propil)-amino)- 5 -(pizopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin
Az 1. példához hasonló módon járunk el, 1,3 g 3-(R)-{ [1-(S)-(etoxi-karbonil)- 3-ciklohexil-propil]-amino}-5- (p-izopropil-benzil) -4 -oxo-2 ,3,4,5-tetrahidro-15-benzoxazepinből indulunk ki. A kristályosítást pentánból végezzük, így 80°C-on olvadó amorf anyagot kapunk. Rf-érték: 0,5 (metilén-diklorid:metanol:tömény ammónia = 60:10:1). A kristályosítás dietil-éterből történik.
A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
a) (R)-3-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-5-(p-izopropil-benzil) -2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin-4-on
Az la) példában leírthoz hasonlóan járunk el, 4,8 g (R)- 3 -(terc-butoxi-karbonil-amino)-2,3-dihidro-1,5-benzoxazepin-4-ónból, [amelyet az (S)-3 - (terc-butoxi-karbonil-amino) - 2,3-dihidro-1,5-benzoxazepin-4-önhöz hasonlóan, N-Boc-(D)-szerinből kiindulva állítunk elő], 4,4 g p-izopropil-benzil-kloridból, 2,9 g kálium-karbonátból és 166 mg kálium- jodidból indulunk ki. Rf-érték: 0,33 (hexán:etil-acetát =
4:1).
b) (R)-3-Amino-5 -(izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l , 4 -benzoxazepin-hidroklorid
Az lb) példában leírthoz hasonló módon, 6,1 g (R)-3- (tere-bútoxi-karbonil-amino)-2,3,4,5 -tetrahidro-5 -(p-izopropil -benzil )- 1 , 5 -benzoxazepin-4 -ónból kiindulva állítjuk elő. Op. 214°C (bomlik).
c) 3-(R)-[1-(S)-(Etoxi-karbonil)-3-ciklohexil-propil-amino]-
- (p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin
Az le) példában leírthoz hasonló módon, (R)-3-amino-5(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l, 5-benzoxazepin-hidrokloridból, 2,93 g (R)-a-{[(4-nitro-fenil)-szulfonil] -oxi}-4-ciklohexil-vaj sav-etil-észterből és 1,85 ml N-metil-morfolinból kiindulva állítjuk elő. Színtelen gyanta, Rf-érték: 0,36 (hexán:etil-acetát = 4:1).
3, példa
Hasonló módon, például az 1. vagy 2. példában leírtak szerint állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
- (S)-{ [1-(S)-karboxi-etil]-amino}-5-(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin; op. 200°C;
3-(R)-{[1-(S)-karboxi-etil]-amino}-5-(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
3- (S)-{ [1-(S) -karboxi-propil] -amino}-5-(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin; hidroklorid op:
120°C;
···· ·» .
3-(R)-{[1-(S)-karboxi-propil]-amino}-5-(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
- (S)-{ [1-(S)-karboxi-izobutil] -amino}-5-(p-izopropil-benzil) -4 -oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
hidroklorid op: 160°C (bomlik);
3-(R)- {[1-(S)-karboxi-propil]-amino}-5-(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
- (S)-{ [1-(S)-karboxi-butil]-amino}-5-(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin; hidroklorid op: 10 0 0 C ;
3- (R)-{ [1- (S)-karboxi-bútil] -amino}-5- (p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
- (S)-{ [1-(S)-karboxi-pentil]-amino}-5-(p-izopropil-benzil)-
4- oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin; hidroklorid op: 145°C (bomlik);
3- (S)-{ [1- (R)-karboxi-pentil] -amino}-5-(p-izopropil-benzil) -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin; hidroklorid op: 13 0 °C (bomlik) ;
- (S)-{ [1- (S)-karboxi-izopentil]-amino}-5-(p-izopropil-benzil) -4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
hidroklorid op: 155°C (bomlik);
3-(R)-{ [1- (S)-karboxi-izopentil]-amino}- 5 -(p-izopropil-benzil) - 4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
3-(S)-{ [1-(S)-karboxi- 2-ciklohexil-etil]-amino}- 5-(p-izopropil-benzil) -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin; hidroklorid op: 166°C (bomlik);
3-(S)-{ [1- (R)-karboxi- 2 -ciklohexil-etil] -amino}- 5 -(p-izopropil-benzil) -4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
*»·· «· * • · ·
«·· • j
- (S)-{ [1-(S)-karboxi-2-fenil-etil] -amino}-5-(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin; hidroklorid op: 100°C;
3- (R) -{ [ 1- (S)-karboxi-2 -fenil-et il] -amino} - 5 -(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
3-(S) - { [1-(S)-karboxi-2- (p-metoxi-fenil)-etil] -amino}-5-(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin; hidroklorid op: 110°C;
3-(S)-{ [1-(R)-karboxi- 2 -(p-metoxi-fenil)-etil] -amino}- 5 -(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin; hidroklorid op: 120°C;
- (S) - { [1-(S)-karboxi- 2 -(p-fluor-fenil) -etil] -amino}-5 -(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin; hidroklorid op: 90°C;
3-(R)-{ [1-(S)-karboxi-2 -(p-fluor-fenil)-etil] -amino}-5-(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin ;
-(S) -{ [1-(S)-karboxi-3-fenil-propil] -amino}-5-(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin; hidroklorid op: 191-195°C;
3-(R)-{ [1 -(S)-karboxi- 3 -fenil-propil] -amino}- 5 -(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin.
4. példa
Hasonlóképpen, például az 1. példában leírt módon állíthatjuk elő a 3-(S)-{[1-(S)-karboxi-etil]-amino}-5-(pizopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepint
400 mg
3-(S)-{ [1- (S)- (etoxi-karbonil)-etil]-amino}- 5 -(p• · izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepinből híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal végzett hidrolízissel. Op. 200°C.
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő :
3- (S)- { [1- (S)- (Etoxi-karbonil)-etil]-amino)-5-(p-izopropilbenzil)-4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin
Az le) példához hasonlóan, 600 mg (R)-3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-5-(p-izopropil-benzil)-1,5(5H)-benzoxazepin-hidrokloridból, 1,57 g (R)-a-{ [(4-nitro-fenil)- szülfonil]-oxi}-propionsav-etil-észterből és 0,76 ml N-metil-morfolinból kiindulva állítjuk elő. Rf-érték: 0,27 (hexán:etil-acetát = 2:1).
(R)-a-{ [(4-Nitro-fenil)-szulfonil] - oxi}-propionsavetil-észtert az le) példában leírt szulfonsavészterhez hasonlóan, 10,3 g D-tejsav-etil-észterből, 21,3 g 4-nitrobenzolszulfokloridból és 14,6 ml trietil-aminból kiindulva állítunk elő. Rf-érték: 0,44 (hexán:etil-acetát = 2:1).
5. példa
Hasonlóképpen, például az 1. példában leírt módon állíthatunk elő 3 -(S)-{ [1-(S)-karboxi-3-metil-bútil]-amino}-
5-(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l, 5-benzoxazepin-hidrokloridot 650 mg 3-(S)-{[1-(S)-(benzil-oxi-karbonil ) - 3-metil-bútil] -amino}- 5 - (p-izopropil-benzil) -4-oxo2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepinből kiindulva, szobahőmérsékleten, 20 ml dioxánban, 300 mg 10%-os szénhordozós • ·
palládiumkatalizátor jelenlétében környezeti nyomáson végzett hidrogénezéssel. A katalizátor kiszűrése után a terméket 3,7 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldattal kezelve hidrogén-kloriddá alakítjuk. Op. 155°C (bomlik).
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
g D-leucint 172 ml 1 n vizes kénsavoldatba mérünk jeges hűtés közben, és 1 óra alatt 11,8 g nátrium-nitrit 45 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióoldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, azután a pH-ját nátrium-hidrogén-karbonáttal 6-ra állítjuk, az elegyet kb. 60 ml-re bepároljuk, és 40%-os foszforsavval a pH-ját 3-ra állítjuk. Három alkalommal tetrahidrofuránnal extraháljuk, a szerves fázist sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket toluollal több alkalommal bepároljuk. A maradékhoz hexánt adunk, amikoris az (R)-a-{[(4-nitro-fenil)-szulfonil]-oxi}-4-metil-valeriánsav fehér kristályok formájában kiválik. Op. (szárítás után): 60-62°C.
13,5 g (R) -a-{[(4-nitro-fenil)-szulfonil] -oxi}-4-metil-valeriánsavat 42,1 ml benzilalkohollal és 2,3 ml tionil-kloriddal 6 órán át vízleválasztó alkalmazásával visszafolyatás közben forralunk. A sötétsárga oldatot lehűtés után bepároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot desztilláljuk, és a tiszta benzil-észtert 16 Pa nyomáson 118-120°C-on kapjuk.
Az (R)-a -{ [(4-nitro-fenil) -szulfonil] -oxi}-2-(4-metilvaleriánsav)-benzil-észtert az le) példában leírt ·· · «· · • · · · · * · · · · · ·.
g 2-(r)4-nitroRf-érték:
- 59 szulfonsavészterhez hasonlóan állítjuk elő 12,5
-hidroxi-5-valeriánsav-benzil-észterből, 13,7 g benzolszulfokloridból és 9,4 ml trietil-aminból.
0,44 (hexán:etil-acetát = 2:1). Rf-érték: 0,46 (hexán:etil-acetát = 2:1).
A 3-(S)-{[l-(S)-(benzil-oxi-karbonil)-1-izobutil]amino}- 5 -(p-izopropil-benzil) -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5 benoxazepint az le) példában leírthoz hasonlóan, 600 mg (S)-3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-5-(p-izopropil-benzil)1,5(5H)-benzoxazepin-hidrokloridból, 2,1 g (R)-a-{[(4-nitro-fenil)-szulfonil]-oxi)-4-metil-valeriánsav-benzil-észterből és 0,76 ml N-metil-morfolinból állítjuk elő. Rf-érték: 0,56 (hexán:etil-acetát = 2:1).
6, példa
Hasonló módon, például az 1. példában leírtak szerint állíthatjuk elő a 3-(S) - { [1-(S)-karboxi-2-metil-propil]-amino}- 5 -(p-izopropil-benzil)- 4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5 benzoxazepin-hidrokloridot 600 mg 3-(S)-{ [1-(S)-(benzil-oxi-karbonil) -1-izopropil]-amino}- 5 -(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepinből szobahőmérsékleten, 200 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, 20 ml dioxánban környezeti nyomáson végzett hidrogénezéssel . A katalizátor kiszűrése után a terméket 3,7 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldattal kezelve hidrokloriddá alakítjuk. Op. 160°C (bomlik).
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
A 3-(S)-[[l-(S)-(benzil-oxi-karbonil)-1-izobutil]-amino } - 5 - (p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5 -benzoxazepint az le) példához hasonlóan, 600 mg (S)-3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-5 -(p-izopropil-benzil)-1,5(5H)benzoxazepin-hidrokloridból, 1,77 g (R)-a-(trifluor-metánszulfonil-oxi) - 3-metil-vajsav-benzil-észterből (Tetrahedron 19, 6623, 1990) és 0,76 ml N-metil-morfolinból kiindulva állítjuk elő. Rf-érték: 0,26 (hexán:etil-acetát = 4:1).
7. példa
Hasonló módon, például az 1. példában leírtak szerint állíthatunk elő 3-(S)-{[ 1-(S)-karboxi-2-ciklohexil-etil]-amino}- 5 -(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5benzoxazepin-hidrokloridot 520 mg 3-(S)-{ [1-(S)-(benzil-oxi-karbonil)-2-ciklohexil-etil]-amino}-5 -(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepinből szobahőmérsékleten, 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, 10 ml dioxánban, környezeti nyomáson végzett hidrogénezéssel. A hidrogénezés termékét 5 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldattal kezelve hidrokloriddá alakítjuk, majd szárítjuk. Op. 166°C (bomlik).
A kiindulási anyagot az 5 . példához hasonlóan, az
alábbiak szerint állíthatjuk elő:
1,5 g D-fenil-tejsavat környe zeti nyomáson 2 órán át
0,25 g Nishimura katalizátor (Rh2O3/PtO2, Degussa)
jelenlétében 20 ml metanolban, környezeti nyomáson telítésig hidrogénezünk. A katalizátor kiszűrése és a szűrlet bepárolása után a terméket sárga olaj formájában kapjuk. Rf-érték:
*«····· • · · · ·♦’» • ·· ··*··« β J
0,52 (toluol: metilén-diklorid:etil-acetát:hangyasav
16:40:40:4).
1,9 g (R)-a-{ [(4-nitro-fenil)-szulfonil]-oxi}-3-ciklohexil-propionsavat 2,27 ml benzil-alkohollal és 0,1 ml tionil-kloriddal 20 órán át, vízleválasztó alkalmazása mellett visszafolyatás közben forralunk. Lehűtés után a sötétsárga oldatot bepároljuk, a maradékot etil-acetátban felveszük, sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Gyors kromatográfiás eljárással (eluálószer: petroléter:etil-acetát 17:3) a tiszta terméket színtelen gyanta formájában különítjük el. Rf-érték: 0,27 (hexán:etil-acetát = 4:1).
Az (R)-a-{[(4-nitro-fenil)-szulfonil]-oxi}-3-ciklohexil-propionsav-benzilésztert az le) példában leírt szulfonsavészterhez hasonlóan kapjuk 1,9 g 2- (R)-3-ciklohexil-propionsav-benzil-észter, 1,8 g 4-nitro-benzolszulfoklorid és 1,21 ml trietil-amin reagáltatásával. Rf-érték: 0,41 (hexán.:etil-acetát = 4:1).
837 mg (S)- 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-5 -(p-izopropil-benzil)-1,5(5H)-benzoxazepin-hidroklorid, 3,45 g (R)-a-{ [(4-nitro-fenil)-szulfonil]-oxi}- 3-ciklohexil-propionsav-benzil-észter, 1,06 ml N-metil-morfolin és 4 ml dimetil-formamid elegyét 3 napon át 75°C-on melegítjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk és gyors kromatográfiás eljárással 360 g szilikagélen elválasztjuk, eluálószerként petroléter és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket sárgás gyanta formájában kapjuk. Rférték: 0,25 (hexán:etil-acetát = 4:1).
···· ·· · ·· ·φ • · · · · · · • ··· ·· · Φ · · φ • · ♦ *····· · φ ·· ♦· · · · «· . példa
Hasonló módon, például az 1. példában leírtak szerint állíthatjuk elő a 3-(S)-{[1-(S)-karboxi-2-fenil-etil]-amino} -5 - (p-izopropil-benzil)- 4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5 benzoxazepin-hidrokloridot 0,41 g 3- (S) - { [1-(S) - (benzil-oxi-karbonil)- 2 -fenil-etil]-amino}-5-(p-izopropil-benzil)4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepinből az 5. példához hasonlóan, 0,2 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 10 ml dioxánban végzett hidrogénezéssel. Op. 100°C, Rf-érték: 0,23 (metilén-diklorid .-metanol: tömény ammónia = 60:10:1).
A kiindulási anyagot az 5. példához hasonlóan, például az alábbiak szerint kaphatjuk.
g D-fenil-tejsav-benzil-észterből, 10,5 g 4-nitro-benzolszulfokloridból és 6 ml trietil-aminból kiindulva (R)-a-{ [(4-nitro-fenil)-szulfonil]-oxi}-3 -fenil-propionsavbenzil-észtert kapunk. Rf-érték: 0,3 (etil-acetát:hexán 1:4).
2,55 g (R) -a-{[ (4-nitro)-szulfonil] -oxi }-3-fenil-propionsav-benzil-észtert, 800 mg (R)- 3-amino-4-oxo-2,3,4,5 tetrahidro-5-(p-izopropil-benzil) -1,5(5H) -benzoxazepin-hidrokloridot és 0,88 ml N-metil-morfolint reagáltatunk, a terméket 1 kg szilikagélen petroléter és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyével gyorsan kromatográfáljuk, így 3-
- (S)-{ [1- (S)-(benzil-oxi-karbonil) -2-fenil-etil]-amino}- 5 -
- (p-izopropil-benzil)- 4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepint kapunk sárga olaj formájában. Rf-érték: 0,19 (petroléter : etil -acetát = 3:1) .
• · · ·
9. példa
Hasonló módon, például az 1. példában leírtak szerint állíthatjuk elő a 3-(S)-{[ 1-(S)-karboxi-3-fenil-propil]-amino}- 5 - (p-metil-benzil) -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5 benzoxazepin-hidrokloridot 3-(S)-{[1-(S)-(etoxi-karbonil)-3fenil-propil]-amino)-5-(p-metil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepinből az 1. példához hasonlóan végzett hidrolízissel. A hidrokloridot 5 n etil-acetátos hidrogénklorid-oldattal állítjuk elő. Rf-érték: 0,48 (metilén-diklorid :metanol:tömény ammónia = 60:10:1).
Az (R)-a-{ [(4-nitro)-szulfonil]-oxi}-4 -fenil-vaj savetil-észter előállítását a Helv. Chim. Acta 71(2), 337, 1988 irodalmi helyen írják le.
10. példa
Hasonló módon, például az 1. példában leírtak szerint állíthatjuk elő a 3 -(S)-{ [1-(S)-karboxi-3-fenil-propil]amino}- 5 -(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5 -benzoxazepint 0,97 g 3 -(S)-{ [1- (S)- (etoxi-karbonil)-3-fenil -propil] -amino}- 5 - (p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepinből a 8. példához hasonlóan, 22 ml etanol, 10 ml víz és 1,55 g nátrium-hidroxid elegyével végzett hidrolízissel. Rf-érték: 0,23 (metilén-diklorid:metanol:tömény ammónia = 60:10:1) . Op. 191-192°C.
A kiindulási anyagot például az alábbiak szerint kaphatjuk.
g (S)-3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-5-(p-izopro64 • ·
pil-benzil)-1,5(5Η)-benzoxazepin-hidrokloridot, 48,2 g (R) -oi- { [ (4-nitro-fenil) - szulf onil] -oxi) -4-fenil-vaj sav-etil-észtert és 19 ml N-metil-morfolint 12 órán át 80°C-on melegítünk. Lehűlés után etil-acetátban felvesszük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk. Rf-érték: 0,34 (etil-acetát:hexán = 1:2).
11. példa
Hasonló módon, például az 1. példában leírtak szerint állíthatjuk elő a 3-(S)-{ [1-(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil] -amino}-5-(p-metil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepint 29,2 g 3 - (S)-{ [1- (S)-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil] -amino}-5- (p-metil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepinből az 1. példához hasonlóan, 150 ml etanol, 76 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat és 25 ml víz elegyével végzett hidrolízissel. A termék hidrokloridját metilén-dikloridban hidrogén-kloridos kezeléssel kapjuk. Op. 124-127°C.
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő.
Az la) példában leírthoz hasonlóan 20 g (S)-3-(terc-bútoxi-karbonil-amino)-2,3-dihidro-1,5(5H)-benzoxazepin-4-ont, 15 g p-metil-benzil-bromidot és 9,67 g kálium-(tercbutilát)-ot 120 ml dimetil-formamidban reagáltatunk, így (S) - 3 -(tere-bútoxi-karbonil-amino)-2,3,4,5-tetrahidro-5- (pmetil-benzil)-1,5(5H)-benzoxazepin-4-ont kapunk. Rf-érték: 0,28 (etil-acetát:hexán = 1:4).
Az lb) példában leírthoz hasonlóan 2 g (R)-3-(tere♦ ··· ·· · • . ·· ·· • · · · · · · · ··· · · · · ··· 6f— ♦·······»· · b ······· ».
butoxi-karbonil-amino)-2,3,4,5-tetrahidro-5 -(p-metil-benzil)-1,5(5H)-benzoxazepin-4-ónból 15 ml etil-acetátban hidrogén-kloridos kezeléssel (S)-3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-5- (p-metil-benzil)-1,5(5H)-benzoxazepin-hidrokloridot állítunk elő. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot dietil-éterrel eldolgozzuk, így a terméket bézs színű por formájában kapjuk. Rf-érték: 0,3 (metilén-diklorid:metanol = 95:5) .
g ((S)-3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-5-(p-metil-benzil)-1,5(5H)-benzoxazepin-hidrokloriból, 37,6 g (R)-a-{ [(4-nitro-fenil)-szulfonil]-oxi)-4-ciklohexil-vaj sav-etilészterből és 8,6 ml N-metil-morfolinból kiindulva az le) példában leírthoz hasonlóan 3-(S)-{ [1-(etoxi-karbonil)-3-ciklohexil-propil] -amino}- 5 - (p-metil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepint kapunk. A terméket petroléter és metil-terc-butil-éter 7:1 térfogatarányú elegyével -78°C-on eldolgozzuk, így bézs színű port kapunk. Rf-érték: 0,19 (petroléter:etil-acetát = 4:1).
12. példa
Hasonló módon, például az 1. példában leírtak szerint állíthatunk elő 3 - (S)-{ [1-(S)-karboxi-propil]-amino}-5-(pizopropil-benzil) - 4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepinhidrokloridot az 5. példához hasonlóan, D-2-amino-vajsavból kiindulva. Op. 120°C, Rf-érték: 0,23 (metilén-diklorid:metanol: tömény ammónia = 60:10:1) .
• · · • ·· · · · • ··*··· • · · • · · ·
13. példa
Hasonló módon, például az 1. példában leírtak szerint állíthatunk elő 3-(S)-{[l-(S)-karboxi-butil]-amino}-5-(pizopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepinhidrokloridot az 5. példához hasonlóan, D-norvalinból kiindulva. Op. 100°C, Rf-érték: 0,27 (metilén-diklorid:metanol: tömény ammónia = 60:10:1).
14. példa
Hasonló módon, például az 1. példában leírtak szerint állíthatunk elő 3 - (S)-{ [1- (S)-karboxi-pentil] -amino}-5-(pizopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepinhidrokloridot és 3 -(S)-{ [1-(R)-karboxi-pentil]-amino}-5-(pizopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepinhidrokloridot.
1-(S)-izomer: op. 145°C, Rf-érték: 0,25 (metilén-diklorid :metanol:tömény ammónia = 60:10:1). A polárisabb etilészter hidrolízisével kapjuk.
1- (R)- izomer: op. 130°C (bomlik). A nempoláris etil-észter hidrolízisével kapjuk; az 5. példával analóg módon, D, L-2-hidroxi-kapronsav-etil-észterből kiindulva.
Mindkét diasztereomert a 3-(S)-{[1-(S)-(etoxi-karbonil ) -pentil] -amino}- 5 -(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin vegyület gyors kromatográfálásával különítjük el. Rf-érték: 0,33 és 0,23 (etil-acetát :petroléter = 15:85).
15. példa
Hasonló módon, például az 1. példában leírtak szerint állíthatunk elő 3-(S)-{ [1-(S)-karboxi-2-(p-metoxi-fenil)etil] -amino}-5-(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1, 5-benzoxazepin-hidrokloridot és 3 - (S)-{ [1-(R)-karboxi-2-(p-metoxi-fenil)-etil]-amino}-5-(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin-hidrokloridot.
1-(S)-izomer: op. 120°C, Rf-érték: 0,22 (metilén-diklorid : metanol : tömény ammónia = 60:10:1) . A nem-poláris metil-észter hidrolízisével kapjuk.
1-(R)- izomer: op. 110°C, Rf-érték: 0,18 (metilén-diklorid:metanol:tömény ammónia= 60:10:1). A poláris metil-észter hidrolízisével kapjuk; az 5. példával analóg módon, D,L-p-metoxi-fenil-alaninból kiindulva.
Mindkét diasztereomert a 3 - (S)-{ [1-(R/S)-(metoxi-karbonil)-2-(p-metoxi-fenil)-etil]-amino}-5-(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin vegyület gyors kromatografálásával különítjük el. Rf-érték: 0,3 és 0,28 (etil-acetát:petroléter 4).
16. példa
Hasonlóképpen, például az 1. példában leírt módon állíthatjuk elő a 3-(S)-{ [1-(S)-karboxi-2-(p-fluor-fenil)etil] -amino}- 5 - (p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1, 5-benzoxazepin-hidrokloridot, amely 90°C-on olvad. Rférték: 0,24 (metilén-diklorid:metanol:tömény ammónia
60:10:1); az 5. példához hasonlóan, D-p-fluor-fenilalaninból kiindulva.
17. példa
Hasonló módon, például az 1. példában leírtak szerint állíthatjuk elő a 3-(S)-{ [1-(S)-karboxi-2-(benzil-oxi)-etil] -amino}-5 - (p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepint, amely 178-182°C-on olvad; az 5. példához hasonlóan, D-benzil-szerinből kiindulva.
18. példa
Hasonló módon, például az 1. példában leírtak szerint állíthatjuk elő a 3 - (S)-{[1-(S)-karboxi-3-fenil-propil]-amino}-5-(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5benzoxazepint, amely 191-195°C-on olvad.
19. példa
Hasonló módon, például az 1. példában leírtak szerint állíthatjuk elő a 3 - (S)-{ [1-(S)-karboxi-3-fenil-propil]amino}-5-(m-metilil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin-hidrokloridot. Rf-érték: 0,48 (metilén-diklorid:metanol:tömény ammónia = 60:10:1), az 1. példához hasonlóan, m-metil-benzil-kloridból kiindulva.
20. példa
Hasonló módon, például az előző példák egyikében leírt módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
- (S)- { [1- (S) -karboxi- 3 -fenil-propil]-amino}- 5 -(p-amino-benzil) -4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
- (S)-{ [1- (S) -karboxi- 3 -fenil-propil]-amino}- 5 - [p-(dimetil• *
-amino)-benzil]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin; 3-(S)-{[1-(S)-karboxi-3-fenil-propil]-amino}-5-[p-(terc-butil)-benzil]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
3- (S)- { [1-(S)-karboxi- 3 -fenil-propil]-amino}- 5 -(p-metoxi-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
3- (S)-{ [1-(S)-karboxi- 3 -fenil-propil]-amino}- 5 -(p-etil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
3-(S)- {[1-(S)-karboxi-3-fenil-propil]-amino}-5-(p-nitro-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
3-(S)-{ [1-(S) -karboxi-3-fenil-propil]-amino}-5-(p-fluor-benzil)-4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
3-(S)-{[1-(S)-karboxi-3-fenil-propil]-amino}-5-(p-klór-benzil) -4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
3- (S)-{ [1-(S)-karboxi- 3 -fenil-propil]-amino}- 5 -(p-bróm-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin ;
3-(S)- {[1-(S)-karboxi-3-fenil-propil]-amino}-5-(p-jód-benzil)-4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
3- (S)-{ [1-(S) -karboxi- 3 - cikiohexil-propil] -amino}- 5- (pamino-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
3- (S)-{ [1-(S) -karboxi-3-ciklohexil-propil] -amino}-5- [p-
- (dimetil-amino)-benzil] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
3- (S)-{ [1-(S) -karboxi- 3 -ciklohexil-propil] -amino}- 5 - [p-
- (terc-butil)-benzil] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5 benzoxazepin;
3- (S)-{ [1- (S) -karboxi- 3-ciklohexil-propil] -amino}-5- (pmetoxi-benzil) -4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
3-(S)- {[1-(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil]-amino}-5-(p« ·
-etil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
3-(S)-{[1-(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil]-amino)-5-(pnitro-benzil)-4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
3-(S) -{ [1-(S)-karboxi-3 -ciklohexil-propil] -amino)-5 -(pfluor-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
3- (S)-{ [1- (S)-karboxi- 3-ciklohexil-propil] -amino)- 5 -(pklór-benzil)-4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
3-(S)- { [1-(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil] -amino)-5 -(pbróm-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
3-(S)-{[1-(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil]-amino)-5-(p-jódbenzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
- (S)- { [1- (S)-karboxi-2-ciklohexil-etil]-amino)-5-(pamino-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
3-(S)-{ [1-(S)-karboxi- 2-ciklohexil-etil]-amino}- 5 -[p(dimetil-amino)-benzil]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5benzoxazepin;
3-(S)-{ [1- (S)-karboxi- 2-ciklohexil-etil]-amino)-5 -[p-(tercbutil) -benzil]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
3-(S)-{[1-(S)-karboxi-2-ciklohexil-etil]-amino}-5-(p-metoxibenzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
3- (S) -{ [1- (S)-karboxi- 2-ciklohexil-etil]-amino}- 5 -(p-etilbenzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
3- (S)- { [1- (S)-karboxi- 2-ciklohexil-etil]-amino)- 5 -(pnitro-benzil)-4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
3- (S) - { [1- (S)-karboxi-2-ciklohexil-etil] -amino}- 5 -(pfluor-benzil)-4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
3- (S)-{ [1- (S)-karboxi- 2-ciklohexil-etil]-amino)- 5 -(p-klórbenzil)-4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
• ··· «* • · · · • ·♦· · · « • 0« ·«··«· ·· <· · »· ·«·
3- (S)-] [1- (S)-karboxi-2 -ciklohexil-etil]-amino}-5-(p-bróm-
benzil) -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
3- (S)J [1-(S)-karboxi-2-ciklohexil-etil]-amino}-5-(p-jód-
benzil) -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
3 - (S) - ] ’[1-(S)-karboxi-2-fenil-etil]-amino}-5-(p-amino-
benzil) -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
3 - (S) - ( [[1-(S)-karboxi-2-fenil-etil]-amino}-5-[p-(dimetil-
amino)-benzil]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
3-(S)-{[1-(S)-karboxi-2-fenil-etil]-amino}-5-[p-(tercbutil) -benzil]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
3-(S)-{[1-(S)-karboxi-2-fenil-etil]-amino}-5-(p-metoxibenzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
3-(S)-{[1-(S)-karboxi-2-fenil-etil]-amino}-5-(p-etilbenzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
3-(S)-{[1-(S)-karboxi-2-fenil-etil]-amino}-5-(p-nitro-
benzil) -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
3 - (S) - ] J [1-(S)-karboxi-2-fenil-etil]-amino}-5-(p-fluor-
benzil) -4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
3 - (S) - ( [[1-(S)-karboxi-2-fenil-etil]-amino}-5-(p-klór-
benzil) -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
3- (S) - ( [ [1- (S)-karboxi-2-fenil-etil] -amino}- 5 - (p-bróm-
benzil) -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
3- (S)-< [[1-(S)-karboxi-2-fenil-etil]-amino}-5-(p-jód-
benzil) -4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
3-(S)-< [ [1- (S)-karbamoil-3 -ciklohexil-propil] -amino}-5- (p-
izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin; 3- (S)-{ [1- (S)-karbamoil- 3 -fenil-propil] -amino}- 5 -(p-izopropil)-benzil]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
···· 99 9 ·· «· * · 1 · V 9 · ♦ ··♦ · · · · ··« * · · * ·«*·· 9 9 9 ·* ·· · 99 · ·
3-(S)-{ [1-(S)-karbamoil-2-fenil-etil]-amino}- 5 -(p-izopropil) -benzil]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
3-(S)-{ [1-(S)-karbamoil- 2 -ciklohexil-etil]-amino}- 5 -(pizopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
3- (S)-{ [1- (S)-karbamoil-3-ciklohexil-propil] -amino}-5- (pmetil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
3- (S)-{ [1-(S)-karbamoil-3-fenil-propil]-amino}-5-(p-metil)benzil]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
3-(S)-{[1-(S)-karbamoil-2-fenil-etil]-amino}-5-(p-metil)benzil]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
3-(S)-{[1-(S)-karbamoil-2-ciklohexil-etil]-amino}-5-(pmetil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
3- (S)-{ [1- (S)-N-hidroxi-karbamoil- 3-ciklohexil-propil] amino}- 5 -(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5 benzoxazepin;
3-(S)- { [1-(S)-N-hidroxi-karbamoil-3-fenil-propil] - amino}-5(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5benzoxazepin;
3- (S)-{ [1-(S)-N-hidroxi-karbamoil-2-fenil-etil] -amino}-5(p-izopropil-benzil) -4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5 benzoxazepin;
3-(S)- { [1-(S)-N-hidroxi-karbamoil-2-ciklohexil-etil] - amino}5 -(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5 benzoxazepin;
3- (S)-{ [1- (S)-N-hidroxi-karbamoil- 3-ciklohexil-propil] amino}- 5 - (p-metil-benzil)- 4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5 benzoxazepin;
3- (S)-{ [1- (S)-N-hidroxi-karbamoil- 3 -fenil-propil] -amino}- 5 -77- ··········· ' —' ·········. · •· «» · ·· ·· (p-metil-benzil)-4-οχο-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
- (S)-{ [1-(S)-N-hidroxi-karbamoil-2-fenil-etil]-amino}-5-(pmetil)-benzil]- 4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
3- (S)-{ [1-(S)-N-hidroxi-karbamoil-2-ciklohexil-etil] -amino}5-(p-metil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5benzoxazepin.
21. példa
Tablettákat, amelyek mindegyike 50 mg hatóanyagot, például 3- (S)-{ [1-(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil] -amino}-5-(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxa-
zepint tartalmaz, a következőképpen Összetétel (10 000 tablettához): állíthatunk
Hatóanyag 500,0 g
Laktóz 500,0 g
Burgonyakeményító 352,0 g
Zselatin 8 , 0 g
Talkum 60,0 g
Magnézium-sztearát 10, 0 g
Szilicium-dioxid (nagydiszperzitású) 2 0,0 g
Etanol q. s .
A hatóanyagot a laktózzal és 292 g burgonyakeményítővel összekeverjük, a keveréket a zselatin alkoholos oldatával megnedvesítjük és egy szitán keresztül granuláljuk. Szárítás után hozzákeverjük a burgonyakeményítő maradékát, a talkumot, a magnézium-sztearátot és a nagydiszperzitású szilicium-dioxidot, és a keveréket 145,0 mg tömegű és
50,0 mg
hatóanyagtartalmú tablettákká préseljük, kívánt esetben törőrovátkákkal, az adagolás finomabbá tételére.
22. példa
Lakkal bevont tablettákat, amelyek mindegyike 100 mg hatóanyagot, például 3-(S)-{ [1-(S)-karboxi-3-ciklohexilpropil] -amino}- 5-(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5 - tetrahidro-1, 5-benzoxazepint tartalmaz, a következőképpen állíthatunk elő.
Összetétel (1000 tablettához):
Hatóanyag 100,00g
Laktóz 100,00g
Kukoricakeményítő 70,00g
Talkum 8,50g
Kalcium-sztearát 1,50g
Hidroxi-propil-metil-cellulóz 2,36g
Sellakk 0,64g
Víz q.s.
Metilén-dikloridq.s.
A hatóanyagot, a laktózt és 40 g kukoricakeményítőt összekeverünk, és a keveréket 15 g kukoricakeményítőből és vízből (melegítés közben) előállított csirizzel megnedvesítjük és granuláljuk. A granulátumot megszárítjuk, a kukoricakeményítő maradékát, a talkumot és a kalciumsztearátot hozzáadjuk és a granulátummal elkeverjük. A keveréket 280 mg tömegű tablettákká préseljük, és ezeket a hidroxi-propil-metil-cellulóz és sellakk metilén-
- 75 - • ♦ · · · · • « • · · · • · · · • · · · • · ♦ · · • · · ♦ · • · · · · · · • ♦ · * · · ·
-dikloridos oldatával lakkozzuk. A lakkbevonatú tabletta
végtömege 283 mg) .
23. példa
Hasonló módon, például a 20. és 21. példában leírtak
szerint más (I) általános képletű vegyületet vagy egy (I)
általános képletű vegyület gyógyászatilag alkalmazható sóját, például az 1-20. példák egyike szerinti vegyületet tartalmazó tablettákat és lakkbevonatú tablettákat állíthatunk elő.

Claims (15)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű 3-amino-l-(aril-alkil)-ben- zazepin-2-on, a képletben
    Ar jelentése arilcsoport,
    X jelentése -0- vagy -S(0)n- csoport, ebben n értéke 0, 1 vagy 2;
    X-]_ jelentése 1-2 szénatomos alkiléncsoport vagy közvetlen vegyértékkötés;
    R-]_ jelentése hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, aril-(kevés szénatomos alkil)-csoport vagy acilcsoport;
    R2 jelentése kevés szénatomos alkilcsoport, hidroxi-(kevés szénatomos alkil)-csoport, (kevés szénatomos alkoxi)(kevés szénatomos alkil)-csoport, aril-(kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkil)-csoport, aril-(kevés szénatomos alkil)-csoport vagy (3-7 szénatomos cikloalkil) -(kevés szénatomos alkil)-csoport;
    R2 jelentése karboxilcsoport; (kevés szénatomos alkoxi)karbonil-csoport; (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport; aril-(kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport; aril-oxi-karbonil-csoport, karbamoil-csoport; karbamoilcsoport, amely (i) hidroxil-, kevés szénatomos alkánszulfonil-, halogén-(kevés szénatomos alkánszulfonil)- vagy arilszulfonilcsoporttal egyszeresen helyettesített, (ii) kevés szénatomos alkil-, • · • · · · · · · • · · · · · · • ··· ·· · · ·· • · · ······ · · kevés szénatomos alkenil-, kevés szénatomos alkinil-, fenil-(kevés szénatomos alkil)-csoporttal egyszeresen vagy egymástól függetlenül kétszeresen helyettesített, vagy (iii) kevés szénatomos alkilén- vagy (kevés szénatomos alkilén)-Z^-(kevés szénatomos alkilén)-csoporttal kétszeresen helyettesített, ahol Z·^ jelentése 0, S vagy NH; 5-tetrazolil-csoport; PO2H2; PO3H2 vagy SO3H2 csoport ;
    az A gyűrű illetve az aromás csoportok egymástól függetlenül helyettesitétlenek vagy a kevés szénatomos alkilcsoport, aril-(kevés szénatomos alkil)-csoport, (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkil)-csoport, kevés szénatomos alkoxicsoport, (kevés szénatomos alkoxi)- (kevés szénatomos alkoxi)-csoport, aril-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-7 szénatomos cikloalkil)(kevés szénatomos alkil)-csoport, nitrocsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, aminocsoport, kevés szénatomos alkil-, aril-(kevés szénatomos alkil)- vagy arilcsoporttal egyszeresen vagy egymástól függetlenül kétszeresen helyettesített, vagy kevés szénatomos alkiléncsoporttal vagy (kevés szénatomos alkilén)-oxi-(kevés szénatomos alkilén) csoporttal kétszeresen helyettesített aminocsoport közül választott helyettesítővel egyszeresen vagy többszörösen helyettesítettek;
    a vegyület sztereoizomerje vagy sója.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű ve gyület, amelyben ·♦· · ·· · ·· ·· • · · ·· · a • ··· ·· «· ··· • ·· ······ a·
    Ar jelentése fenilcsoport;
    X jelentése -0- vagy -S(0)n- csoport, és n értéke 0, 1 vagy 2;
    X-[_ jelentése 1-2 szénatomos alkiléncsoport vagy közvetlen vegyértékkőtés ;
    R-j_ jelentése hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, fenil-, naftil-, pirrolil-, piridil-, furil-, tienil-, imidazolil-, izoxazolil- vagy tiazolilcsoporttal helyettesített kevés szénatomos alkilcsoport, kevés szénatomos alkanoilcsoport, fenil-, naftil-, pirrolil-, piridil-, furil-, tienil-, imidazolil-, izoxazolil- vagy tiazolilcsoporttal helyettesített kevés szénatomos alkanoilcsoport vagy benzoilcsoport;
    R2 jelentése (i) kevés szénatomos alkilcsoport, fenil-, naftil-, pirrolil-, piridil-, furil-, tienil-, imidazolil-, izoxazolil- vagy tiazolilcsoporttal helyettesített kevés szénatomos alkilcsoport vagy (3-7 szénatomos cikloalkil )- (kevés szénatomos alkil)-csoport, vagy (ii) hidroxi- (kevés szénatomos alkil)-csoport, (kevés szénatomos alkoxi)- (kevés szénatomos alkil)-csoport, olyan (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkil)-csoport, amelyben a kevés szénatomos alkoxi-rész fenil-, naftil-, pirrolil-, piridil-, furil-, tienil-, imidazolil-, izoxazolil- vagy tiazolilcsoporttal helyettesített;
    R3 jelentése (i) karboxilcsoport, 5-tetrazolil-csoport, PO2H2, PO3H2 vagy SO3H2 csoport, vagy (ii) (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, (kevés szénatomos alk-
    - 79 oxi)-(kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, fenil(kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, benzoilkarbonil-csoport, karbamoilcsoport, (kevés szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, di (kevés szénatomos alkil)-
    karbamoil-csoport, fenil- (kevés szénatomos alkil)- karbamoil-csoport, di[fenil-(kevés szénatomos alkil)]- karbamoil-csoport, hidroxi-karbamoil-csoport, (kevés
    szénatomos alkánszulfonil)-karbamoil-csoport, halogén(kevés szénatomos alkánszulfonil)-csoport vagy fenilszulfonil-csoport;
    az A gyűrű, valamint a karbociklusos és heterociklusos aromás csoportok egymástól függetlenül helyettesítetlenek vagy a kevés szénatomos alkilcsoport, fenil-, naftil-, pirrolil-, piridil-, furil-, tienil-, imidazolil-, izoxazolil- vagy tiazolilcsoporttal helyettesített kevés szénatomos alkilcsoport, (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkil)-csoport, kevés szénatomos alkoxicsoport, (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport, fenil-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(kevés szénatomos alkil)-csoport, nitrocsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, aminocsoport, kevés szénatomos alkil-, fenil-(kevés szénatomos alkil)- vagy fenilcsoporttal egyszeresen vagy egymástól függetlenül kétszeresen helyettesített, vagy kevés szénatomos alkiléncsoporttal, (kevés szénatomos alkilén)-oxi-(kevés szénatomos alkilén)-csoporttal kétszeresen helyettesített aminocsoport közül választott • · • · · · · · · • · · · · · c _ _ ······«··«·
    - 8 Ο - ·..· ·..· ··;· ·..· ,.· csoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesítettek;
    a vegyület sztereoizomerje vagy sója.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amelyben
    Ar jelentése fenilcsoport;
    X jelentése -0- vagy -S(0)n- csoport és n értéke 0, 1 vagy 2;
    X7 jelentése 1-2 szénatomos alkiléncsoport vagy közvetlen vegyértékkötés;
    R7 jelentése hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, fenil-(kevés szénatomos alkil)-csoport, kevés szénatomos alkanoilcsoport, fenil-(kevés szénatomos alkanoil)csoport vagy benzoilcsoport;
    R2 jelentése kevés szénatomos alkilcsoport, fenil-(kevés szénatomos alkil)-csoport vagy (3-7 szénatomos cikloalkil )- (kevés szénatomos alkil)-csoport;
    R3 jelentése (i) karboxilcsoport, 5-tetrazolil-csoport,
    PO2H2, ΡΟβΗ2 vagy SO3H2 csoport vagy (ii) karbamoil- vagy hidroxi-karbamoil-csoport;
    az A gyűrű valamint a karbociklusos és heterociklusos aromás csoportok egymástól függetlenül helyettesítetlenek vagy a kevés szénatomos alkilcsoport, fenil-(kevés szénatomos alkil)-csoport, (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkil)-csoport, kevés szénatomos alkoxicsoport, (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport, fenil-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(kevés szénatomos alkil)-csoport, nitrocsoport, halogénatom, trifluormetil-csoport, aminocsoport, kevés szénatomos alkil-, fenil-(kevés szénatomos alkil)- vagy fenilcsoporttal egyszeresen vagy egymástól függetlenül kétszeresen helyettesített vagy kevés szénatomos alkiléncsoporttal, (kevés szénatomos alkilén)-oxi-(kevés szénatomos alkilén)-csoporttal kétszeresen helyettesített aminocsoport közül választott csoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesítettek; a vegyület sztereoizomerje vagy sója.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amelyben
    Ar jelentése fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport;
    X jelentése -0- vagy -S(0)n- csoport és n értéke 0, 1 vagy 2;
    X-|_ jelentése 1-2 szénatomos alkiléncsoport vagy közvetlen vegyértékkötés ;
    R-)_ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy
    2-5 szénatomos alkanoilcsoport;
    R2 jelentése fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, ahol a fenilrész helyettesitetlen vagy halogénatommal, trifluormetil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, vagy R2 jelentése (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport;
    R3 jelentése karboxilcsoport, 5-tetrazolil-csoport, PO2H2,
    PO3H2 vagy SO3H2 csoport;
    az A gyűrű helyettesitetlen vagy az 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport, nitrocsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport közül választott csoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesített;
    a vegyület sztereoizomerje vagy sója.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amelyben
    Ar jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, kevés szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, aminocsoporttal, kevés szénatomos alkil-amino-csoporttal, di(kevés szénatomos alkil)-amino-csoporttal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenil-csoport;
    X jelentése -0-;
    X]_ jelentése metiléncsoport ;
    R]_ jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport;
    R2 jelentése fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, ahol a fenilcsoport helyettesitetlen vagy halogénatommal, triluor-metil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített;
    vagy R2 jelentése (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport;
    R3 jelentése karboxilcsoport, karbamoilcsoport vagy hidroxikarbamoil-csoport;
    az A gyűrű helyettesitétlen vagy az 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport, nitrocsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport közül választott csoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesített;
    a vegyület sztereoizomerje vagy sója.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletú vegyület, amelyben
    Ar jelentése fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport;
    X jelentése -0-;
    Xj_ jelentése metiléncsoport;
    R^ jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport;
    R2 jelentése fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, ahol a fenilrész helyettesitétlen vagy halogénatommal, trifluormetil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített; vagy R2 jelentése (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport;
    R3 jelentése karboxilcsoport vagy 5-tetrazolil-csoport;
    az A gyűrű helyettesitetlen vagy az 1-4 szénatomos alkilcso• ·
    8 Λ ··«······* · ···· ····>
    port, halogénatom, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport, nitrocsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport közül választott csoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesített;
    a vegyület sztereoizomerje vagy sója.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyület, a képletben
    R]_ jelentése hidrogénatom;
    R2 jelentése fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, ahol a fenilcsoport helyettesitetlen vagy halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, vagy R2 jelentése (5-6 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil-csoport;
    R2 jelentése karboxilcsoport; és
    R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    a vegyület sztereoizomerje vagy sója.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti (Ib) általános képletű vegyület, a képletben
    R]_ jelentése hidrogénatom;
    R2 jelentése fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport vagy (5-6 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport;
    R3 jelentése karboxilcsoport; és
    R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    a vegyület sztereoizomerje vagy sója.
    ···« ·· « · · ·· • · · · · · · • · · · ·· · · ♦ · · • ·· ··«··« « « ·· ·· 9 ·· *·
  9. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti (I), (la) vagy (Ib) általános képletű vegyület, amelyben az R2 és R3 csoportot hordozó szénatomok, valamint a heterogyúrű azon szénatomja, amelyhez az aminocsoport kapcsolódik, (S) -konfigurációjú.
  10. 10. Vegyület, amelyet a
    3 - (S)-{ [1-(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil] - amino} - 5- (pizopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
    3-(R)-{ [1- (S)-karboxi- 3-ciklohexil-propil]-amino}-5-(pizopropil-benzil)-4-ΟΧΟ-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
    3- (S)-{[1-(S)-karboxi-etil]-amino}-5-(p-izopropil-benzil)-
    4- oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
    3- (R)-{ [1-(S)-karboxi-etil]-amino}- 5 -(p-izopropil-benzil)-
    4- oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
    3- (S)-{ [1-(S)-karboxi-propil] -amino}- 5 - (p-izopropil-benzil)-
    4- oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
    3- (R) -{ [1- (S)-karboxi-propil] -amino}- 5 -(p-izopropil-benzil)-
    4- oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
    3-(S)-{ [1- (S)-karboxi-izobutil] -amino}- 5 - (p-izopropilbenzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
    3-(R)-{[1-(S)-karboxi-izobutil]-amino}-5-(p-izopropilbenzil)-4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
    3-(S) - { [1-(S)-karboxi-butil] -amino}-5- (p-izopropilbenzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
    3-(R)-{ [1- (S)-karboxi-butil] -amino}- 5 -(p-izopropilbenzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
    ···« ·* · ·· ·· • · · ·· · · • ··· ·« ·· ··· • · · ·«··<·· « · «· ·· « 4«»4
    3-(S)-{[1-(S)-karboxi-pentil]-amino)-5-(p-izopropilbenzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
    3- (S) -{ [1 - (R)-karboxi-pentil] -amino)- 5 - (p-izopropilbenzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
    3-(S) -{ [1- (S)-karboxi-izopentil] -amino)-5-(p-izopropilbenzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
    3-(R)-{[1-(S)-karboxi-izopentil]-amino)-5-(p-izopropilbenzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
    3 - (S)- { [1- (S)-karboxi-2-ciklohexil-etil] -amino)-5-(pizopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
    3-(S)- { [1- (R)-karboxi-2-cikiohexil-etil] -amino)- 5 -(pizopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
    3 - (S)- { [1-(S)-karboxi-2-fenil-etil]-amino)-5-(p-izopropilbenzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
    3-(R)- { [1-(S)-karboxi-2-fenil-etil]-amino)-5-(p-izopropilbenzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
    3 - (S)-{ [1- (S)-karboxi-2-(p-metoxi-fenil)-etil]-amino)-5-(pizopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
    3 - (S)-{ [1-(R)-karboxi-2- (p-metoxi-fenil)-etil] -amino)-5- (pizopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
    3 - (S)-{ [1-(S)-karboxi-2- (p-fluor-fenil)-etil]-amino)-5-(pizopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
    3-(R) - { [1- (S)-karboxi-2- (p-fluor-fenil)-etil]-amino}- 5 -(pizopropil-benzil)- 4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
    3-(S) - { [1- (S)-karboxi-3-fenil-propil] -amino)-5-(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
    3- (R)- { [1- (S)-karboxi- 3 -fenil-propil ] -amino)-5-(p-izo·· 99 ·· • · · • · ·« propil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
    közül választunk, vagy sója.
  11. 11. Vegyület, amelyet a
    3- (S)-{ [1- (S)-karboxi-etil]-amino}-5- (p-izopropil-benzil) -
    4- oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
    3-(S)-{ [1- (S)-karboxi- 3-metil-butil] -amino}- 5 -(p-izopropilbenzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
    3-(S)-{[1-(S)-karboxi-2-metil-propil]-amino}-5-(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
    3 - (S) - ( [1- (S) -karboxi-2-cik-lohexil-etil] - amino} - 5- (pizopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
    3-(S)-{[1-(S)-karboxi-2-fenil-etil]-amino}-5-(p-izopropilbenzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
    3-(S)- {[1-(S)-karboxi-3-fenil-propil]-amino}-5-(p-metilbenzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
    3-(S) -{ [1- (S)-karboxi- 3 -fenil-propil] -amino}-5-(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
    3- (S) - { [1- (S)-karboxi- 3-cikiohexil-propil] -amino}-5 - (pmetil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
    3-(S)- {[1-(S)-karboxi-propil]-amino}-5-(p-izopropilbenzil)-4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
    3- (S)-{ [1- (S)-karboxi-bútil] -amino}- 5 -(p-izopropilbenzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
    3 - (S)-{ [1- (S)-karboxi-pentil] -amino}-5-(p-izopropilbenzil) -4 -oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
    3- (S)-{ [1- (R)-karboxi-pentil] -amino}-5- (p-izopropil···· *· benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
    3-(S)-{ [1-(S)-karboxi-2 -(p-metoxi-fenil)-etil]-amino} - 5 -(pizopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
    3- (S)-{ [1-(R)-karboxi- 2 -(p-metoxi-benil)-etil] -amino} - 5 -(pizopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
    3-(S) -{ [1-(S)-karboxi- 2 -(p-fluor-fenil)-etil] -amino}- 5 - (pizopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
    3-(S)-{[1-(S)-karboxi-2-(benzil-oxi)-etil]-amino}-5-(pizopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
    3-(S)-{ [1- (S)-karboxi- 3 -fenil-propil]-amino}- 5 -(p-izopropilbenzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin; és a
    3- (S) -{ [1- (S) -karboxi- 3 -fenil-propil]-amino}-5- (m-metilbenzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
    közül választunk, vagy sója.
  12. 12. Az 1-12 igénypontok bármelyike szerinti vegyület állati vagy emberi test terápiás vagy megelőző kezelési eljárásában való alkalmazásra.
  13. 13. Eljárás (I) általános képletű vegyület, a vegyület sztereoizomerjének vagy sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületben, a képletben jelentése R3 változóvá alakítható csoport, vagy sójában
    Y2-t R3 csoporttá alakítjuk; vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R-[_ jelentése hidrogénatom, vagy sójának előállítására egy
    III) általános képletű vegyületről, amelyben Y2 jelentése
    amino-védőcsoport, vagy sójáról az amino-védőcsoportot
    lehasítjuk; vagy
    c) egy (IVa) általános képletű vegyületet egy (IVb) általános képletű vegyülettel, amelyben Y4 jelentése egy
    nukleofug kilépőcsoport, vagy egy (IVc) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk; vagy
    d) egy (Va) általános képletű vegyületet egy (Vb) általános képletű vegyülettel, amelyben Yg jelentése egy
    nukleofug kilépőcsoport, vagy sójával reagáltatunk; vagy
    e) egy (Vla) általános képletű vegyületet, a képletben
    Y7 jelentése (i) oxocsoport vagy (ii) egy reakcióképes
    észterezett hidroxilcsoport és hidrogénatom, egy (VIb) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk;
    és kívánt esetben egy fenti eljárás szerint vagy más módon kapható (I) általános képletű vegyületet szabad formában vagy só formájában elkülönítünk, egy fenti eljárás szerint vagy más módon kapható (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk, egy fenti eljárás szerint kapható izomerkeveréket elválasztunk és a kívánt izomert elkülönítjük és/vagy egy fenti eljárás szerint kapható szabad (I) általános képletű vegyületet sóvá vagy egy fenti eljárás szerint kapható sót szabad (I) általános képletű vegyületté vagy egy másik sóvá alakí tunk .
    9999 ·* ι90
  14. 14. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy annak gyógyászatilag alkalmazható sóját, adott esetben a szokásos segédanyagokkal együtt tartalmazza.
  15. 15. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, a vegyület sztereoizomerjének vagy gyógyászatilag alkalmazható sójának alkalmazása AT2-receptor modulálásával kiváltott betegségek kezelésére használható gyógyászati készítmény előállítására.
HU9501693A 1992-12-11 1993-12-06 Substituted benzoxazepinone derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them HUT72330A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH380192 1992-12-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9501693D0 HU9501693D0 (en) 1995-08-28
HUT72330A true HUT72330A (en) 1996-04-29

Family

ID=4263742

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9501693A HUT72330A (en) 1992-12-11 1993-12-06 Substituted benzoxazepinone derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5610153A (hu)
EP (1) EP0673371A1 (hu)
JP (1) JPH08505374A (hu)
KR (1) KR950704280A (hu)
AU (1) AU685768B2 (hu)
CA (1) CA2151384A1 (hu)
FI (1) FI952803A (hu)
HU (1) HUT72330A (hu)
NO (1) NO952288D0 (hu)
NZ (1) NZ258889A (hu)
WO (1) WO1994013651A1 (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9423172D0 (en) * 1994-11-17 1995-01-04 Wellcom Foundation The Limited Hypolipidemic benzothiazepines
JPH11506760A (ja) * 1995-06-07 1999-06-15 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 新規なｎ−（２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３イル）−３−アミド
EP2298298A3 (en) 1998-12-23 2011-05-11 Novartis AG Use of AT-1 receptor antagonist or AT-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of AT-1 or AT-2 receptors
US6211217B1 (en) 1999-03-16 2001-04-03 Novartis Ag Method for reducing pericardial fibrosis and adhesion formation
GB9914745D0 (en) * 1999-06-24 1999-08-25 Knoll Ag Therapeutic agents
US7291639B2 (en) * 2001-06-20 2007-11-06 Wyeth Aryloxy-acetic acid compounds useful as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
KR100710547B1 (ko) * 2002-01-02 2007-04-24 에스케이 주식회사 (ｓ)-3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1Ｈ-벤자제핀-1-아세트산 및 이의 에스테르 화합물의 제조방법
KR100710548B1 (ko) 2002-12-26 2007-04-24 에스케이 주식회사 (ｓ)-3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1Ｈ-1-벤자제핀-1-아세트산 및 이의 에스테르 화합물의 제조방법
EP1604656A1 (en) 2004-06-09 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS)
WO2019246541A1 (en) * 2018-06-21 2019-12-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of egfr and methods of use thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE18397T1 (de) * 1981-08-11 1986-03-15 Ciba Geigy Ag Benzazepin-2-one, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate die diese verbindungen enthalten, sowie die verbindungen zur therapeutischen verwendung.
US4477464A (en) * 1983-02-10 1984-10-16 Ciba-Geigy Corporation Hetero-benzazepine derivatives and their pharmaceutical use
IL72523A (en) * 1983-08-12 1988-06-30 Takeda Chemical Industries Ltd 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
EP0673371A1 (de) 1995-09-27
WO1994013651A1 (de) 1994-06-23
HU9501693D0 (en) 1995-08-28
JPH08505374A (ja) 1996-06-11
NZ258889A (en) 1997-02-24
FI952803A0 (fi) 1995-06-07
NO952288L (no) 1995-06-09
AU5696794A (en) 1994-07-04
AU685768B2 (en) 1998-01-29
US5610153A (en) 1997-03-11
NO952288D0 (no) 1995-06-09
FI952803A (fi) 1995-06-07
CA2151384A1 (en) 1994-06-23
KR950704280A (ko) 1995-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6166060A (en) 1H-4(5)-substituted imidazole derivatives
JPH0660144B2 (ja) シクロアルキル置換されたグルタルアミド抗高血圧剤
CZ300127B6 (cs) Zpusob prípravy meziproduktu inhibujících proteázy retroviru
US5686622A (en) Thiazolidine derivatives, their preparation and the medicaments containing the same
IE904686A1 (en) Diaza compounds
PL185460B1 (pl) Podstawione N-[(aminoiminometylo-lub aminometylo)fenylo] propyloamidy i środek farmaceutyczny
EP1685142B1 (en) Phosphinic acid derivatives, beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer&#39;s disease
US5683997A (en) Substituted benzazepinones
US5475106A (en) N-phenylglycinamide CCK antagonists and pharmaceutical compositions containing them
HUT72330A (en) Substituted benzoxazepinone derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
AU721850B2 (en) Acylaminoalkenylene-amide derivatives as NK1 and NK2 antagonists
HU210581B (en) Process for prep. of glycinamide deriv.s and pharmaceutical compn.s contg. them
US6448282B1 (en) 1H-4(5)-substituted imidazole derivatives
JPH0578349A (ja) キナゾリン誘導体およびそれらの製造法
JPWO2006035937A1 (ja) （１，３−ジ置換インドリル）尿素誘導体の製造方法及びその製造中間体並びにその製造方法
RU2125990C1 (ru) Производные замещенной гетероциклом фенил-циклогексан-карбоновой кислоты, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли
EP3947335A1 (en) Inhibitors of the n-terminal domain of the androgen receptor
DE69813886T2 (de) Naphthalin derivate
EP3628664A1 (en) Irreversible inhibitors of kras g12c mutant
US4454120A (en) Analgesic dipeptide amides and method of use and compositions thereof
JPH0448800B2 (hu)
US5296487A (en) Quinazoline derivatives and their preparation
HU196054B (en) Process for producing benzamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
JP2002534410A (ja) アミドマロンアミド類およびマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としてのそれらの用途
EP0915830A1 (en) Benzoylpropionic acid ester derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: NOVARTIS AG., CH

DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal