FI86425C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 6-benzoxazinyl- och 6-benzotiazinyl-2,3,4,5- tetrahydropyridazin-3-oner. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 6-benzoxazinyl- och 6-benzotiazinyl-2,3,4,5- tetrahydropyridazin-3-oner. Download PDF

Info

Publication number
FI86425C
FI86425C FI875619A FI875619A FI86425C FI 86425 C FI86425 C FI 86425C FI 875619 A FI875619 A FI 875619A FI 875619 A FI875619 A FI 875619A FI 86425 C FI86425 C FI 86425C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
product
color
compound
oxo
Prior art date
Application number
FI875619A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI86425B (fi
FI875619A (fi
FI875619A0 (fi
Inventor
Donald W Combs
Original Assignee
Ortho Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/944,316 external-priority patent/US4721784A/en
Priority claimed from US07/064,638 external-priority patent/US4766118A/en
Application filed by Ortho Pharma Corp filed Critical Ortho Pharma Corp
Publication of FI875619A0 publication Critical patent/FI875619A0/fi
Publication of FI875619A publication Critical patent/FI875619A/fi
Publication of FI86425B publication Critical patent/FI86425B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI86425C publication Critical patent/FI86425C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Description

1 86425
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 6-bentsoksatsinyy-li-ja 6-bentsotiatsinyyli-2,3,4,5-tetrahydropyridatsin-3-onien valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä yhdisteiden valmis tamiseksi, joilla on kaava R3 N / i 0 15 2 kuten jäljempänä on on myöhemmin määritelty. Nämä yhdisteet ovat hyödyllisiä sydänlääkkeinä ja verisuonia laajentavina aineina ja fosfodiesteraasifraktio III:n ja veri-20 hiutalekasauman inhibiittoreina. Lisäksi yhdisteet ovat aktiivisia sileitä lihaksia rentouttavina ja keuhkoputkia laajentavina aineina.
Kinoliinisubstituoitujen pyridatsin-3-onien on • osoitettu olevan sydänlääkkeitä ja verihiutalekasauman 25 inhibiittoreita. Julkaistussa EP-patenttihakemuksessa 155 798 ja GB-patentissa 2 031 404 kuvataan yhdisteitä, joilla on kaava
^ ^ R
30 *2 : 35 2 86425 jossa Rlr R2 ja R3 voivat olla H tai alempi alkyyli.
US-patentissa 4 562 190 kuvataan bentsotiatsolisub-stituoituja pyridatsin-3-oneja, joilla on kaava
5 R
«1 10 jossa R: on C1-C6-alkyyli ja R2 on H, C^-Cg-alkyyli tai aryy- li.
FI-hakemuksessa 853519 kuvataan yhdisteitä, joilla 15 on kaava R2 /
N—N
pO V=0 20 ) ' H1 - jossa R on ryhmä R5v Rs 25 /=\^R3 R5 "V· OCX . o-, O -
Re R7 qe 30 ^ R5
: 'CO
35 R
3 66425 ja R1 ja R2 merkitsevät vetyä tai alkyyliä. Pyridatsiiniin liittynyt ryhmä R voi siis olla jokin ryhmä lukuisista erilaisista aromaattisista rakenteista, joista vain kaksi on bisyklisiä heterosyklisiä radikaaleja, ja nämäkin kaksi 5 eroavat toisistaan renkaan koon ja heteroatomien lukumäärän, aseman ja tyypin suhteen. Tämän vuoksi sanotun FI-hakemuksen perusteella ei ole pääteltävissä, että muuttamalla heteroatomien asemaa ryhmässä R saataisiin aktiivinen yhdiste.
10 Tämän keksinnön mukaisesti valmistetaan 6-bents- oksatsinyyli- ja 6-bentsotiatsinyyli-2,3,4,5-tetrahydro-pyratsin-3-oneja, joilla on yleinen kaava R *6 15 x" i3 r> Γο
20 R
R2
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä sydänlääkkei-.-· nä, joilla on pitkä aktiivisuuden kesto, ja ne ovat hyvin tehokkaita fosfodiesteraasifraktio III:n inhibiittoreita.
: 25 Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa Rt on CH3, R2 ja R3 ovat vety, R4, R5 ja R6 ovat H tai CH3, X on 0 tai H2 ja pyridatsinonirengas on kiinnittynyt bentsoksatsiinirenkaan hiiliatomiin C7.
Lähtöaineet joita käytetään valmistettaessa kaavan 30 I mukaisia yhdisteitä tämän keksinnön mukaisella menetelmällä voidaan valmistaa kuten kaaviossa 1 on esitetty.
4 86425
Kaavio 1
yz-sbf-'bS
^^1 0 I I
R3 R-i 3 2 <VK' i 3
10 i 1 R, Ϋ R
„ 6 >K4 t:i5 4 4 15 jossa R' 3 on RCO tai RS02, joissa R on alempi alkyyli joka sisältää 1-6 hiiliatomia, ja R4, R5 ja R6 ovat kuten edellä määritettiin.
20 Bentsoksatsinoni tai bentsotiatsiini 2 valmiste taan yhdisteestä 1 Shridhar'in menetelmän mukaisesti[Org. Prep. Proc. Int. 14, 195 (1982)]. Yhdistettä 2 kuumennetaan palautusjäähdyttäen useita tunteja yhdessä ekvivalentissa diboraania tetrahydrofuraanissa, jolloin muodostuu 25 bentsoksatsiini tai bentsotiatsiini 3. Yhdistettä 3, jossa R3 on H, käsitellään sulfonyyli- tai asyyliyhdisteellä, kuten metaanisulfonyylikloridilla tai asetyylikloridilla ja pyridiinillä liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen useita tunteja, jolloin 30 muodostuu entsoksatsiini tai bentsotiatsiini 4.
Keksinnön mukaisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan kuten kaavioissa 2, 3 ja 4 on esitetty.
li 5 86425
Kaavio 2 t»umrXV5 K R3 5 *3 2tni 1 I - - \ / R6 Λ „ R6 R4 " · NZ^· V_ 15 * I >Λ X I V\ R, Π »3 H > 3 ¥ / V_/ 0 H ° R2 20 2 -
Bentsoksatsiini tai bentsotiatsiini 2 tai 4 asyloi-daan Thyes’in menetelmällä [J. Med. Chem. 26, 800 (1983)] käyttäen meripihkahappoanhydridiä jolloin saadaan yhdiste 5. Yhdistettä 5 kuumennetaan palautusjäähdyttäen 1-8 25 tuntia 2,2 ekvivalentin kanssa hydratsiinia alkoholiliuot-timessa, kuten metanolissa, jolloin saadaan yhdiste 6. Vaihtoehtoisesti yhdiste 6 voidaan valmistaa ensin este-röimällä yhdiste 5 alkoholipitoisessa HCl:ssä yhdisteeksi 8 ja sitten saattamalla yhdiste 8 reagoimaan hydratsiinin 30 kanssa. Yhdiste 6 voidaan alkyloida pyridatsinonirenkaan 2-asemassa käsittelemällä inertissä liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, alkalimetalliemäksellä, kuten nat-riumhydridillä, ja sen jälkeen alkyylihalogenidilla R2X, jossa R2 on kuten edellä on määritetty ja X on kloori, bromi 35 tai jodi, n. 0 - 40 °C:ssa n. 0,5-8 tuntia, jolloin saa- 6 86425 daan yhdiste 7. Vaihtoehtoisesti yhdiste 5 (kun R3 on H) voidaan alkyloida 4-asemassa, kuten edellä on kuvattu, jolloin saadaan yhdiste 8. Yhdistettä 8 kuumennetaan palautus jäähdyttäen hydratsiinin kanssa, jolloin muodostuu 5 yhdiste 6. N-asyloitu johdannainen 7 (X = H2: R3 = asyyli tai sulfonyyli) valmistetaan yhdisteestä (X = H2; R3 = H) käsittelemällä sitä emäksellä, kuten trietyyliamiinilla, ja tarkoituksenmukaisella happokloridilla, kuten asetyyli-kloridilla, metaanisulfonyylikloridilla tai bentsoyyli-10 kloridilla kuten edellä on kuvattu.
Kaavio 3 " 'ipCf—' h3 ^ 8 20 / 9 \ 2 tai 1 / 1 \ R3 N—4,
30 HO
. 11 5-alkyloidun pydiratsinonin valmistamiseksi bentso-ksatsiini tai bentsoatsiini 2 tai 4 asyloidaan propionyy-35 likloridilla edellä mainitulla Thyes'in menetelmällä, ja li 7 86425 saatu tuote muutetaan yhdisteeksi 9 McEvoy'n ja Allen'in menetelmällä [J. Org. Chem. 38, 4044 (1973)]. Yhdiste 9 saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa tai alkyloidaan, kuden edellä on kuvattu, jolloin muodostuvat vastaavasti 5 yhdisteet 10 ja 11. Yhdiste 11 voidaan saattaa reagoimaan hydratsiinin kanssa, jolloin saadaan yhdiste 10. Yhdiste 10 voidaan alkyloida pyridatsinoni-renkaan 2-asemassa tai asyloida bentsoksatsiini- tai bentsotiatsiinirenkaan 4-asemassa, kuten edellä on kuvattu.
10 Kaavio 4
O
2 tli 4 6 IL Λ
5 x ^ Y COOH
o x I
x- - Λ 20
H
/NV0
R6 0 R6 N
; 25 XXJ »> —. LIJ *.
i i R3 R3 14 ^ 30 Bentsoksatsiini tai bentsotiatsiini 2 tai 4, jossa
O
R4 on -C-CH2-R1 renkaan 7-asemassa, muutetaan yhdisteeksi 12 edellä mainitulla McEvoy'n ja Alienin menetelmällä. Yhdiste 12 saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa tai 35 alkyloidaan, kuten edellä on kuvattu, jolloin muodostuvat 8 86425 vastaavasti yhdisteet 13 ja 14. Yhdiste 14 voidaan saattaa reagoimaan hydratisinin kanssa, jolloin saadaan yhdiste 13. Yhdiste 13 voidaan alkyloida pyridatsinonirenkaan 2-asemassa tai asyloida bentsoksatsiini- tai bentsotiatsii-5 nirenkaan 4-asemassa, kuten edellä on kuvattu.
Farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät kaavan I mukaista yhdistettä aktiivisena aineosana perinpohjaisesti sekoittuneena farmaseuttisen kantajan kanssa, voidaan valmistaa tavallisten farmaseuttisten yhdistämis-10 menetelmien mukaisesti. Kantajalla voi olla monia eri muotoja, riippuen valmistemuodosta, jota halutaan antaa, esim. laskimonsisäisesti, suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta. Koostumusta voidaan antaa myös aerosolina. Valmistettaessa koostumuksia oraa-liannosmuo-15 toon, voidaan käyttää mitä tahansa tavallisiafarmaseutti-sia väliaineita, kuten esimerkiksi vettä, glykoleja, öljyjä, alkoholeja, makuaineita, suoja-aineita, väriaineita ja vastaavia suun kautta annettavien, nestemäisten valmisteiden (kuten esimerkiksi suspensioiden, eliksiirien ja liu-20 osten) tapauksessa; tai kantajia, kuten tärkkelyksiä, sokereita, liuottimia, granulointiaineita, voiteluaineita, sideaineita, hajottavia aineita ja vastaavia suun kautta annettavien, kiinteiden valmisteiden (kuten esimerkiksi jauheiden, kapseleiden ja tablettien) tapauksessa. Joh-25 tuen niiden antamisen helppoudesta tabletit ja kapselit ovat edullisempia oraalisia annosyksikkömuotoja, jolloin tietenkin käytetään kiinteitä farmaseuttisia kantajia. Haluttaessa tabletit voidaan päällystää sokeripäällysteel-lä tai suolipäällysteellä, käyttäen standardimenetelmiä. 30 Ruoansulatuskanavan ulkopuolista käyttöä varten kantaja sisältää yleensä steriiliä vettä, vaikka muitakin aineosia, voidaan sisällyttää koostumukseen, esimerkiksi liukoisuuden tai säilyvyyden parantamiseksi. Voidaan valmistaa myös injektoitavia suspensioita, jolloin voidaan käyt-35 tää tarkoituksenmukaisia nestemäisiä kantajia, suspen-
9 8 6 4 2 S
doimisaineita ja vastaavia. Farmaseuttiset koostumukset sisältävät yleensä annosyksikössä, esim. tabletissa, kapselissa, jauheessa, injektiossa, teelusikallisessa ja vastaavassa, n. 0,001 - n. 10 mg/kg ja edullisesti n. 0,01 -5 n. 0,1 mg/kg aktiivista aineosaa.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä yksityiskohtaisemmin ja ne on tarkoitettu kuvaamaan, mutta ei rajoittamaan keksintöä.
Esimerkki 1 10 3,4-dihydro-7- (1-oksopropyyli ) -3-okso-1,4- ( 2H) -bentsoksat- siini 4-amino-3-hydroksipropiofenonia (32 g) liuotettiin 250 ml:aan metyyli-isobutyyliketonia ja 250 ml:aan vettä, joka sisälsi 40 g natriumbikarbonaattia. Kloroasetyyliklo-15 ridia (17 ml) lisättiin voimakkaasti sekoittaen seokseen 0 °C :ssa. Seosta kuumennettiin sitten palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen otsikkoyhdiste eristettiin suodattamalla ja pestiin eetterillä. Saanto: 35 g (88 %), sp. 174,5 - 176 °C.
20 Seuraavat yhdisteet valmistettiin edeltävällä mene telmällä käyttäen tarkoituksenmukaisia lähtöaineita: 3.4- dihydro-3-okso-l,4(2H)-bentsoksatsiini, sp.170 171 °C; 3,4-dihydro-6-metyyli-3-okso-l,4(2H)-bentsoksat-siini, sp. 204,5 - 205,5 °C; 25 3,4-dihydro-7-metyyli-3-okso-l,4(2H)-bentsoksatsiini, sp. 193 - 195 °C; 3.4- dihydro-2-metyyli-3-okso-l,4(2H)-bentsoksatsiini, sp. 143 -145 °C; 3.4- dihydro-2,2-dimetyyli-3-okso-l,4(2H)-bentsoksatsiini, 30 sp. 161 - 163 °C; 3.4- dihydro-2,7-dimetyyli-3-okso-l,4(2H)-bentsoksatsiini, sp. 152 - 153 °C; 3.4- dihydro-4-(1-metyylietyyli)-3-okso-l,4(2H)-bentsok-satsiini, öljy; 35 3,4-dihydro-4-syklopentyyli-3-okso-l,4(2H)-bentsoksatsii- ίο 8 6 425 ni, öljy; 3.4- dihydro-2-metyyli-4-(1-metyylietyyli)-3-okso-l,4(2H)-bentsoksatsiini, öljy; 3.4- dihydro-2-metyyli-4-syklopentyyli-3-okso-l, 4( 2H)bents-5 oksatsiini, öljy ; ja 3.4- dihydro-7-(1-oksoetyyli)-3-1,4(2H)-bentsoksatsiini, sp. 193 - 196 °C.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin edeltävällä menetelmällä käyttäen tarkoituksenmukaisia lähtöaineita: 10 3,4-dihydro-3-okso-l,4[2H]bentsotiatsiini; 3.4- dihydro-3-okso-7-(1-oksopropyyli)-1,4[3H]bentsotiatsiini; 3.4- dihydro-2-metyyli-3-okso-l,4[2H]bentsotiatsiini; ja 3.4- dihydro-2,2-dimetyyli-3-okso-l,4[2H]bentsotiatsiini.
15 Esimerkki 2 3.4- dihydro-l,4(2H)-bentsoksatsiini 3,4-dihydro-3-okso-l,4(2H)-bentsoksatsiiniakuumen-nettiin palautusjäähdyttäen useita tunteja yhdessä ekvia-lentissa diboraania tetrahydrofuraanissa. Ylimäärä nat-20 riumhydroksidiliuosta lisättiin, tuote uutettiineetterillä ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste öljynä.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin edeltävällä menetelmällä käyttäen tarkoituksenmukaisia lähtöaineita: 25 3,4-dihydro-6-metyyli-l,4(2H)-bentsoksatsiini ja 3.4- dihydro-2-metyyli-l,4(2H)-bentsoksatsiini.
Esimerkki 3 3 r4-dihydro-2,7-dimetyyli-4-(1-oksoetyyli)-1,4(2H)bentsoksatsiini 30 3,4-dihydro-2,7-dimetyyli-l,4(2H)-bentsoksatsiinia liuotettiin dikloorimetaaniin ja yksi ekvivalentti sekä asetyylikloridia että trietyyliamiinia lisättiin tässä järjestyksessä. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen useita tunteja, jäähdytettiin ja pestiin vedellä ja sitten 35 kyllästetyllä NaHC03-liuoksella. Orgaanisen kerroksen haih- il 86425 duttaminen antoi tuotteen, sp. 60,5 - 63 eC.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin edeltävällä menetelmällä käyttäen tarkoituksenmukaisia lähtöaineita: 3.4- dihydro-4-metaanisulfonyyli-l, 4( 2H)-bentsoksatsiini, 5 sp. 74,5 - 77 °C; 3.4- dihydro-4-(1-oksoetyyli)-1,4(2H)-bentsoksatsiini, öljy; ja 3.4- dihydro-2-metyyli-4-( 1-oksoetyyli )-1,4( 2H ) -bentsoksatsiini, sp. 80 - 82 °C.
10 Esimerkki 4 4-okso-4-(3,4-dihydro-2-metyyli-3-okso-l,4(2H)-bents-oksatsin-6-yyli)voihappo 3,4-dihydro-2-metyyli-3-okso-l,4(2H)-bentsoksat-siinia (11,4 g) ja meripihkahappoanhydridiä (7 g) lisät-15 tiin 93 g:aan alumiinikloridia ja 15,3 ml:aan dimetyyli-formamidia. Seosta sekoitettiin 70 °C:ssa 2,5 tuntia ja kaadettiin sitten jäihin, jolloin saatiin kiinteä aine, joka kerättiin suodattamalla ja pestiin vedellä. Kuivaaminen tyhjössä antoi 16,5 g otsikkoyhdistettä (90 %:n saa-20 nto), sp. 198 - 200 °C.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin edeltävällä menetelmällä käyttäen tarkoituksenmukaisia lähtöaineita: 4-okso-4-(3,4-dihydro-3-okso-l, 4( 2H)-bentsoksatsin-6yyli )-voihappo, sp. 206 - 208 °C; 25 4-okso-4-( 3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-3-okso-l, 4( 2H )bents- oksatsin-6-yyli)voihappo; 4-okso-4-(3,4-dihydro-7-metyyli-3-okso-l,4(2H)-bents-oksatsin-6-yyli)voihappo, sp. 226 - 228 °C; 4-okso-4-(3,4-dihydro-2,7-dimetyyli-3-okso-l,4(2H)-bents-30 oksatsin-6-yyli)-voihappo? 4-okso-4 -( 3,4-dihydro-4-metaanisulfonyyli-1,4( 2H) -bents-oksatsin-6-yyli)voihappo, sp. 184 - 187 °C; 4-okso-4-(3,4-dihydro-4-(1-oksoetyyli)-1,4(2H)-bents-oksatsin-6-yyli)voihappo, sp. 143 - 144,5 °C; 35 4-okso-4-( 3,4-dihydro-6-metyyli-3-okso-l, 4( 2H)-bentsoksat- i2 86425 sin-8-yyli)voihappo; ja 4-okso-4-(3,4-dihydro-6-metyyli-3-okso-1,4(2H)-bentsok-satin-7-yyli)voihappo.
Esimerkki 5 5 Metyyli 4-okso-4-(3,4-dihydro-4-metyyli-3-okso-l,4(2H) bentsoksatin-6-yyli)butyraatti 3,4-dihydro-3-okso-1,4(2H)-bentsoksatsiinialkyloi-tiin liuottamalla happo dimetyyliformamidiin ja lisäämällä kaksi ekvivalenttia 60-%:ista natriumhydridiä öljysuspen-10 siossa. 1,5 tunnin kuluttua lisättiin 2 ekvivalenttia me-tyylijodidia. Seosta sekoitettiin tyyppiatmosfäärissä 12 tuntia ja se kaadettiin sitten veteen. Tuote kerättiin uuttamalla etyyliasetaattiin ja haihduttamalla liuotin pois, sp. 139 - 140 °C.
15 Seuraavat yhdisteet valmistettiin edeltävällä mene telmällä käyttäen tarkoituksenmukaisia lähtöaineita: metyyli4-okso-4-(3,4-dihydro-2,4-dimetyyli-3-okso-l,4(2H-bentsoksatsin-6-yyli)butyraatti, öljy; metyyli4-okso-4-(3,4-dihydro-4,7-dimetyyli-3-okso-1,4( 2H-20 bcntsoksatsin-6-yyli)butyraatti, öljy; metyyli 4-okso-4-(3,4-dihydro-2,4,7-trimetyyli-3-oksol,4-(2H)-bentsoksatsin-6-yyli)butyraatti, öljy; metyyli4-okso-4-(3,4-dihydro-4,6-dimetyyli-3-oksol,4(2H)-bentsoksatsin-8-yyli)butyraatti, öljy; 25 metyyli4-okso-4-(3,4-dihydro-4,6-dimetyyli-3-okso-l,4(2H- bentsoksatsin-7-yyli)butyraatti, öljy; metyyli4-okso-4-(3,4-dihydro-2,4-trimetyyli-3-oksol,4(2H-bentsoksatsin-6-yyli)butyraatti, öljy; metyyli 4-okso-4-(3,4-dihydro-4-metyyli-3-okso-l,4(2H)-30 bentsoksatsin-6-yyli)-3-metyylibutyraatti, öljy; metyyli4-okso-4-(3,4-dihydro-2,4-dimetyyli-3-okso-l,4(2H-bentsoksatsin-6-yyli)-3-metyylibutyraatti, öljy; metyyli4-okso-4-(3,4-dihydro-4,7-dimetyyli-3-okso-l,4(2H-bentsoksatsin-6-yyli)-3-metyylibutyraatti, öljy; 35 metyyli4-okso-4-(3,4-dihydro-2,4,7-trimetyyli-3-okso-l,4- 13 86 425 (2H)-bentsoksatsin-6-yyli)-3-metyylibutyraatti, öljy; metyyli 4-okso-4-(3,4-dihydro-dimetyyli-3-okso-l,4(2H)- bentsoksatsin-8-yyli)-3-metyylibutyraatti, öljy; ja metyyli 4-okso-4-(3,4-dihydro-4-metyyli-3-okso-l,4(2H)-5 bentsoksatsin-7-yyli)-3-metyylibutyraatti, öljy.
Esimerkki 6 4-okso-4-(3,4-dihydro+7-metyyli-3-okso-l,4(2H)-bentsok-satsin-6-yyli)-3-metyylivoihappo A. 3,4-dihydro-7-metyyli-3-okso-l,4(2H)-bentsoksat- 10 siini asyloitiin propionyylikloridin kanssa esimerkin 4 mukaisella menetelmällä 85-%:n saannolla. Tämän menetelmän tuote muutettiin otsikkoyhdisteeksi seuraavasti: B. 3,4-dihydro-7-metyyli-6-(1-oksopropyyli)-3-okso-1,4(2H)-bentsoksatsiinia (23,7 g) lisättiin seokseen, jos- 15 sa oli 13 g dimetyyliamiinihydrokloridia ja 15 ml 37-%:is-ta vesipitoista formaldehydiliuosta 68 ml:ssa etikkahappo-anhydridiä. Kolmen tunnin kuumentamisen jälkeen höyryhau-teessa lisättiin 50 ml asetonia ja kuumentamista jatkettiin vielä 15 minuuttia. Liuottimet poistettiin haihdutta-20 maila alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin IN HClrään ja pestiin etyyliasetaatilla. Vesipitoinen kerros tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidilla ja saadut kiteet kerättiin suodattamalla. Tämä tuote liuotettiin 500 ml:aan asetonia ja 10 ml jodimetaania lisättiin. Seosta kuumen-25 nettiin palautusjäähdyttäen yli yön, minkä jälkeen muodostunut kiinteä aine kerättiin suodattamalla ja pestiin asetonilla. Tuote liuotettiin 400 ml:aan 50-%:ista vesipitoista metanolia ja 18 g kaliumsyanidia 200 ml:ssa vettä lisättiin. Seosta sekoitettiin yli yön, minkä jälkeen kiin-30 teä aine kerättiin ja pestiin vedellä. Kostea suodatuskak-ku suspendoitiin 500 ml:aan 6N HC1 ja kuumennettiin palautus jäähdyttäen 1,5 tuntia. Jäähdytytettäessä muodostui valkoinen sakka, joka kerättiin suodattamalla ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 19,4 g (81 %:n saanto) otsikkoyh-35 distettä, sp. 169,5 - 172 °C.
i4 86425
Seuraavat yhdisteet valmistettiin edeltävällä menetelmällä käyttäen tarkoituksenmukaisia lähtöaineita: 4-okso-4-(3,4-dihydro-l,4(2H)-bentsoksatsin-6-yyli ) - 3-metyylivoihappo; 5 4-okso-4-(3,4-dihydro-2-metyyli-1,4(2H)-bentsoksatsin- 6-yyli)-3-metyylivoihappo; 4-okso-4-(3,4-dihydro-3-okso-l, 4( 2H)-bentsoksatsin-6-yy-li)-3-metyylivoihappo; 4-okso-4-(3,4-dihydro-2-metyyli-3-okso-l, 4( 2H)-bentsoksat-10 sin-6-yyli)-3-metyylivoihappo; 4-okso-4-(3,4-dihydro-2,7-dimetyyli-3-okso-l,4(2H)-bents-oksatsin-6-yyli)-3-metyylivoihappo; 4-okso-4-(3,4-dihydro-4-(1-metyylietyyli)-2-metyyli-3-ok-so-1,4(2H)-bentsoksatin-6-yyli)-3-metyylivoihappo; 15 4-okso-4-(3,4-dihydro-4-syklopentyyli-2-metyyli-3-okso- 1,4(2H)-bentsoksatsin-6-yyli)-3-metyylivoihappo; 4-okso-4-(3,4-dihydro-6-metyyli-3-okso-l, 4( 2H)-bentsoksat-sin-8-yyli)-3-metyylivoihappo; j a 4-okso-4-(3,4-dihydro-6-metyyli-l,4(2H)-bentsoksatsin-20 8-yyli)-3-metyylivoihappo.
Esimerkki 7 4-okso-4-( 3,4-dihydro-3-okso-l, 4( 2H ) -bentsoksatsin-7-yy-li)-3-metyylivoihappo 3,4-dihydro-7-( 1-oksopropyyli )-3-okso-l, 4( 2H)-bent-25 soksatsiini (esimerkistä 1) muutettiin otsikkoyhdisteeksi esimerkin 6B menetelmällä.
Esimerkki 8 6-(3,4-dihydro-4-metaanisulfonyyli-l,4(2H)-bentsoksatsin- 6-yyli)-2,3,4,5-tetrahydropyridatsin-3-oni 30 Etyyli 4-okso-4-(3,4-dihydro-4-metaanisulfonyyli- 1,4-(2H)-bentsoksatsin-6-yyli)butyraattia suspendoitiin metanoliin ja lisättiin 2,2 ekvivalenttia hydratsiinia. Seos saatettiin refluksoitumaan ja sitä sekoitettiin 24 tuntia. Jäähdytettäessä muodostui halutun tuotteen kiteitä 35 ja ne kerättiin suodattamalla. Uudelleenkiteyttäminen eta- is 66425 nolista antoi puhtaan otsikkoyhdisteen, so. 245 °C. Teoreettinen C13H15N304S C 50,47; H 4,90; N 13,59
Havaittu: C 50,46; H 4,85; N 13,67
Kun edeltävässä menetelmässä etyyli 4-okso-4-3,4-5 dihydro-4-metaanisulfonyyli-l, 4( 2H )-bentsoksatsin-6-yyli ) - 3-etyylibutyraattia,etyyli-4-okso-4-(3,4-dihydro-4-metaa-nisulfonyyli-1,4(2H)-bentsoksatsin-6yyli)-3-heksyylibuty-raattia tai etyyli 4-okso-4-(3,4dihydro-4-metaanisulfonyy-1 i-1,4-( 2H )-bentsoksatsin-6-yyli )-3-( 1 -metyylietyyli )buty-10 raattia käytetään lähtöaineena, saadaan vastaava 5-etyyli- 5- heksyyli- tai -5-(1-metyylietyyli)-pyridatsin-3-onijoh-dannainen.
Esimerkki 9 6- (3,4-dlhydro-4-metaanisulfonyyli-l,4(2H)-bentsoksatsin- 15 6-yyli)-2,3,4,5-tetrahydro-2-metyylopyridatsin-3-oni 6-(3,4-dihydro-4-metaanisulfonyyli-l,4(2H)bentsok-satsin-6-yyli)-2,3,4,5-tetrahydropyratsin-3-onia (3 g) suspendoitiin 50 ml:aan dimetyyliformamidia ja lisättiin yksi ekvivalentti 60-%:ista natriumhydridiä öljyssä. Kun 20 kaasun muodostuminen päättyi, lisättiin yksi ekvivalentti metyylijodidia ja seoksen annettiin seistä 1,5 tuntia, mitä seurasi yksi tunti 40 °C:ssa. Seos jäähdytettiin ja kaadettiin sitten 200 ml:aan jäävettä, jolloin muodostui sakka, joka kerättiin suodattamalla, pestiin vedellä ja 25 uudelleenkiteytettiin etanolista.
Aine puhdistettiin edelleen kromatografisesti piihappo-geelillä eluoiden 1:1 Et0Ac:Et20:11a, jolloin saatiin 0,97 g otsikkoyhdistettä, sp. 162 - 165 °C.
Teoreettinen C14H17N304S: C 51,99; H 5,31; N 13,00 30 Havaittu: C 51,92; H 5,32; N 12,96
Esimerkki 10 6-(3,4-dihydro-4-metaanisulfonyyli-l,4(2H)-bentsoksatsin- 6-yyll)-2,3,4,5-tetrahydro-2-pentyylipyridatsin-3-oni 6 - ( 3,4-dihydro-4-metaanisulfonyyli-l,4(2H)-bentsok-35 satin-6-yyli)-2,3,4,5-tetrahydropyridatsin-3-oni saatet- i6 86 425 tlin reagoimaan pentyylibromidin kanssa metyylijodidin sijasta esimerkin 9 menetelmän mukaisesti. Otsikkoyhdiste otettiin talteen, saanto 1,46 g, sp. 138 - 139 °C. Teoreettinen C1BH25N304S: C 56,96; H 6,65; N 11,07 5 Havaittu: C 56,67; H 6,49; N 11,05
Kun edeltävässä menetelmässä bromisykloheksaania tai 2-bromipropaania käytetään pentyylibromidin asemesta, saadaan vastaava 2-sykloheksyyli tai 2-(1-metyylietyyli)-pyridatsinoni.
10 Esimerkki 11 6-(3,4-dihydro-4-metaanisulfonyyli-l,4(2H)-bentsoksatsin- 6-yyli )-2,3,4, 5-tetrahydro-2-( 2-propenyyli )pyridatsin-3-oni 6- ( 3,4-dihydro-4-metaanisulfonyyli-l, 4( 2H )-bents-15 oksatin-6-yyli)-2,3,4,5-tetrahydropyridatsin-3-onisaatet- tiin reagoimaan allyylibromidin kanssa metyylijodidin sijasta esimerkin 9 menetelmän mukaisesti. Otsikkoyhdiste otettiin talteen, saanto 2,03 g, sp. 153 - 155 °C. Teoreettinen C16HigN304S: C 54,99; H 5,49; N 12,03 20 avaittu: C 54,94; H 5,58; N 11,92
Esimerkki 12 6 - ( 3,4-dihydro-l,4(2H)-bentsoksatsin-6-yyli)-2,3,4,5-tetrahydropyridatsin-3-oni
Seurattiin esimerkin 8 mukaista menetelmää käyttä-25 en 4-okso-4-(3,4-dihydro-l,4-(2H)-bentsoksatsin-6-yyli)- voihappoa lähtöaineena jolloin saatiin otsikkoyhdiste 60%::n saantona, sp. 198 - 199 °C.
Teoreettinen C12H13N302: C 62,31; H 5,68; N 18,17
Havaittu: C 62,35; H 5,72; N 18,18 30 Esimerkki 13 6- )4-asetyyli-3,4-dihydro-l, 4( 2H )-bentsoksatsin-6-yyli )- 2,3,4,5-tetrahydropyridatsin-3-oni
Seurattiin esimerkin 8 mukaista menetelmää käyttäen 4-okso-4-(3,4-dihydro-3,4-asetyyli-l,4-(2H)-bentsok-35 satin-6-yyli)voihappoa lähtöaineena, jolloin saatiin ot- i7 86 425 sikkoyhdiste 40 %:n saantona, sp. 156 - 158 °C. Teoreettinen C14H15N303: C 61,52; H 5,54; N 15,38
Havaittu: C 61,49; H 5,55; N 15,24
Esimerkki 14 5 6-(3,4-dihydro,-4-(3,4-dimetoksifenyylikarbonyyli)-1,4- (2H)bentsoksatsin-6-yyli)-2,3,4,5-tetrahydropyridatsin-3-oni 6-(3,4-dihydro-l,4(2H)-bentsoksatsin-6-yyli)-2,3,- 4,5-tetrahydropyridatsin-3-onia liuotettiin metyleeniklo-10 ridiin ja 1,1 ekvivalenttiin trietyyliamiinia. Lisättiin 1,1 ekvivalenttia 3,4-dimetoksibentsoyylikloridia ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen neljä tuntia. Liuos pestiin natriumbikarbonaattiliuoksella ja haihdutettiin sitten kuiviin. Jäännös kromatografoitiin piihappogeelil-15 lä, eluoiden 1:1 etyyliasetaatti etyylieetteriseoksella. Otsikkoyhdiste kerättiin valkoisina neulasina, sp. 207 -208 °C.
Teoreettinen C21H21N305: C 63,78; H 5,36; N 10,63
Havaittu: C 63,78; H 5,40; N 10,64 20 Esimerkki 15 6-(3,4-dihydro-l,4(2H)-bentsoksatsin-6-yyli)-2,3,4,5-tetrahydro-5-metyylipyridatsin-3-oni
Seurattiin esimerkin 8 mukaista menetelmää käyttäen 4-okso-4-(3,4-dihydro-l,4(2H)-bentsoksatsin-6-yyli)-3-25 metyylivoihappoa lähtöaineena jolloin saatiin otsikkoyhdiste, sp. 166 - 168 °C.
Teoreettinen C13H15N302: C 63,65; H 6,18; N 17,13
Havaittu: C 63,47; H 6,22; N 16,90
Kun edeltävässä menetelmässä käytetään 4-okso-4-30 (3,4-dihydro-l, 4( 2H)-bentsoksatsin-6-yyli)-3-etyylivoihap- poa;4-okso-4-(3,4-dihydro-l,4(2H)-bentsoksatsin-6-yyli)3-heksyylivoihappoa tai 4-okso-4-(3,4-dihydro-l,4(2H)bents-oksatsin-6-yyli )-3-( 1-metyylietyyli )voihappoa saadaan vastaavasti 5-etyyli-, 5-heksyyli- tai -5-(1-metyylietyyli)-35 pyridatsin-3-oni-johdannainen.
18 8 6 4 2 Γ)
Esimerkki 16 6-( 4-asetyyli-3,4-dihydro-1,4( 2H ) -bentsoksatsin-6-yyli ) - 2.3.4.5- tetrahydro-5-metyylipyridatsin-3-oni 6-(3,4-dihydro-1,4(2H) -bentsoksatsin-6-yyli)2,3,4,-5 5-tetrahydro-5-metyylipyridatsin-3-onia suspendoitiin tet-rahydrofuraaniin ja lisättiin 1 ekvivalentti asetyyliklo-ridia. Puolen tunnin kuluttua 0 °C:ssa liuotin poistettiin tyhjössä ja tuote kiteytettiin etanolista 61 %:n saannolla, sp. 185,5 - 186 °C.
10 Teoreettinen C15H17N303 C 62,69; H 5,97; N 14,63
Havaittu: C 62,85; H 6,03; N 14,64
Esimerkki 17 6-(3,4-dihydro-4-metaanisulfonyyli-l,4(2H)-bentsoksatsin- 6-yyli)-2,3,4,5-tetrahydro-5-metyylipyridatsin-3-oni 15 Seurattiin esimerkin 16 menetelmää käyttäen metaa- nisulfonyylikloridia asetyylikloridin asemesta. Pyridii-niä lisättiin seokseen. Yhden tunnin kuluttua 0 °C:ssa seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin 48 tuntiä, minkä jälkeen sitä kuumennettiin palautusjääh-20 dyttäen 24 tuntia. Lisättiin asetonitriiliä ja seos adsorboitiin piihappogeelille ja eluoitiin etyyliasetaatilla. Otsikkoyhdiste kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 25 %:n saanto, sp. 207 - 212 °C.
Teoreettinen C14H17N304S: C 51,99; H 5,31; N 13,00 25 Havaittu: C 52,42; H 5,31; N 13,39
Esimerkki 18 6- ( 3,4-dihydro-2-metyyli-1,4(2H)-bentsoksatsin-6-yyli)- 2.3.4.5- tetrahydropyridatsin-3-oni
Seurattiin esimerkin 8 menetelmää käyttäen 4-okso-30 4-(3,4-dihydro-2-metyyli-l,4(2H)bentsoksatsin-6-yyli)voi- happoa lähtöaineena,jolloin saatiin haluttu tuote 10 %:n saantona, sp. 294,5 - 295,5 °C.
Teoreettinen C13H15N302: C 63,65; H 6,18; N 17,13
Havaittu: C 63,37; H 6,16; N 17,41 35 Kun edeltävässä menetelmässä käytetään 4-okso-4- li i9 86425 (3,4-dihydro-2-metyyli-7-pentyyli-l,4( 2H)-bentsoksatsin- 6-yyli)voihappoa; 4-okso-4-(3,4-dihydro-2-heksyyli-7-iso-propyyli-1,4( 2H)-bentsoksatsin-6-yyli )-2-heksyylivoihap-poa; 4-okso-4-(3,4-dihydro-2-metyyli-7-sykloheksyyli-l,4-5 (2H)-bentsoksatsin-6-yyli)voihappoa tai 4-okso-4(3,4-di hydro- 2- syklopen tyyli- 1 , 4(2H)-bentsoksatsin-6-yyli)voi-happoa, saadaan vastaava pyridatsinoni-johdannainen. Esimerkki 19 6-(3,4-dihydro-2-metyyli-l,4(2H)-bentsoksatsin-6-yyli) -10 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyylipyridatsin-3-oni
Seurattiin esimerkin 8 mukaista menetelmää käyttäen 4-okso-4-(3,4-dihydro-2-metyyli-l,4(2H)-bentsoksat-tin-6-yyli)-3-metyylivoihappoa lähtöaineena. Tuote puhdistettiin lisäksi kromatografisesti piihappogeelillä, sp. 15 179 - 182 °C.
Teoreettinen C14H1VN302 C 64,83; H 6,62; N 16,21
Havaittu: C 64,51; H 6,64; N 15,84
Kun edeltävässä menetelmässä käytetään 4-okso-4-( 3,4-dihydro-2-metyyli-l,4(2H)-bentsoksatsin-6-yyli)-3-20 etyylivoihappoa; 4-okso-4-(3,4-dihydro-2-metyyli-l,4(2H)- bentsoksatsin-6-yyli)-3-heksyylivoihappoa tai 4-okso-4-(3,4-dihydro-2-metyyli-l,4(2H)bentsoksatsin-6-yyli)-3-(1-metyylietyyli )voihappoa, saadaan vastaava 5-etyyli-, 5-heksyyli- tai -5-(1-metyylietyyli)-pyridatsin-3-oni.
• - 25 Esimerkki 20 6-(3,4-dihydro-3-okso-l,4(2H)-bentsoksatsin-6-yyli)- 2,3,4,5-tetrahydropyridatsin-3-oni
Seuraten esimerkin 8 mukaista menetelmää, mutta käyttäen metyyli-4-okso-4-(3,4-dihydro-3-okso-l,4(2H)-30 bentsoksatsin-6-yyli)butyraattia, saatiin otsikkoyhdiste ja se uudelleenkiteytettiin etanolista ja sitten asetonit-riilistä hydraattina, sp. 274 - 275 °C.
Teoreettinen C12HuN303 H20: C 57,70; H 4,65; N 16,83
Havaittu: C 57,54; H 4,50; N 16,79 • f 2o 86425
Esimerkki 21 6-(3,4-dihydro-4-metyyli-3-okso-l, 4( 2H )-bentsoksatsin-6-yyli)-2,3,4,5-tetrahydropyridatsin-3-oni
Seurattiin esimerkin 8 mukaista menetelmää käyt-5 täen metyyli 4-okso-4-(3,4-dihydro-4-metyyli-3-okso-l,4-(2H)bentsoksatsin-6-yyli)butyraattia lähtöaineena. Tuote puhdistettiin pylväskromatografisesti, mitä seurasi useita uudelleenkiteyttämisiä asetonitriilistä, sp. 247 -247,5°C.
10 Teoreettinen C13H13N303: C 60,21; H 5,06; N 16,21
Havaittu: C 59,85: H 4,98; N 16,26
Esimerkki 22 6-(3,4-dihydro-3-okso-l,4(2H)-bentsoksatsin-6-yyli)- 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyylipyridatsin-3-oni 15 Seurattiin esimerkin 8 mukaista menetelmää käyttä en metyyli 4-okso-4-(3,4-dihydro-3-okso-l,4(2H)-bents-oksatsin-6-yyli)-3-metyylibutyraattia lähtöaineena. Tuote puhdistettiin kiteyttämämällä asetonitriilistä, mitä seurasi puhdistus pylväskromatografisesti piihappogeelillä ja 20 eluointi 5-%:isella metanolilla dikloorimetaanissa, sp. 265 -267 °C.
Teoreettinen C13H13N303 1/4 H20:C 59,19; H 5,17; N 15,93 Havaittu: C 59,22; H 4,98; N 15,92
Kun edeltävässä menetelmässä käytetään 4-okso-4-25 (3,4-dihydro-3-okso-l, 4( 2H)-bentsoksatsin-6-yyli )-3etyyli- butyraattia; 4-okso-4-(3,4-dihydro-3-okso-l,4(2H)bentsok-satsin-6-yyli)-3-heksyylibutyraattia tai 4-okso-4(3,4-di-hydro-3-okso-l, 4( 2H )bentsoksatsin-6-yyli ) -3- (1-metyylie-tyyli)butyraattia, saadaan vastaava 5-etyyli-, 5-heksyyli-30 tai -5-(1-metyylietyyli)-pyratsin-3-oni-johdannainen.
Esimerkki 23 6-(3,4-dihydro-4-metyyli-3-okso-l,4(2H)-bentsoksatsin- 6-yyli)-2,3,4,5-tetrahydro-5-metyylipyridatsin-3-oni
Seurattiin esimerkin 8 mukaista menetetelmää käyt-35 täen metyyli 4-okso-4-(3,4-dihydro-4-metyyli-3-okso-l,4- 2i 86 425 (2H)bentsoksatsin-6-yyli)-3-metyylibutyraattialähtöainee-na. Tuote puhdistettiin kromatografisesti ja eluoitiin 5-%:isella metanolilla dikloorimetaanissa, sp. 215 - 218 °C. Teoreettinen C14H14N303: C 61,52; H 5,54; N 15,34 5 Havaittu: C 61,80; H 5,75; N 15:63
Esimerkki 24 6-(3,4-dihydro-2-metyyli-3-okso-l,4(2H)-bentsoksatsin- 6-yyli)-2,3,4,5-tetrahydropyridatsin-3-oni
Seurattiin esimerkin 8 mukaista menetelmää käyttä-10 en 4-okso-4-(3,4-dihydro-2-metyyli-3-okso-l,4(2H)bentsok- satsin-6-yyli)voihappoa lähtöaineena, jolloin saatiin ot-sikkoyhdiste 75 %:n saantona, sp. 275 - 276 °C. Teoreettinen ¢^3^3^03: C 60,21; H 5,06; N 16,21
Havaittu: C 60,02; H 5,22; N 16,08 15 Esimerkki 25 6-(3,4-dihydro-2,4-dimetyyli-3-okso-l, 4(2H)-bentsoks at-sin-6-yyli)-2,3,4,5-tetrahydropyridatsin-3-oni
Otsikkoyhdiste valmistettiin 25 %:n saannolla seuraten esimerkin 8 mukaista menetetelmää, käyttäen metyyli-20 4-okso-4-(3,4-dihydro-2,4-dimetyyli-3-oksol,4(2H)-bentso- ksatsin-6-yyli)butyraattia lähtöaineena, sp. 210 - 211 °C. Teoreettinen C14H15N303· 1/2 H20: C 59,56; H 5,72; N 15,16 Havaittu: C 59,93; H 5,48; N 15,16
Esimerkki 26 25 6 — ( 3,4-dihydro-2-metyyli-3-okso-l, 4( 2H ) -bentsoksatsin-6- yyli)-2,3,4,5-tetrahydro-5-metyylipyridatsin-3-oni
Seurattiin esimerkin 8 mukaista menetelmää käyttä-en4-okso-4-(3,4-dihydro-2-metyyli-3-okso-l,4(2H)-bentsok-satsin-6-yyli)-3-metyylivoihappoa lähtöaineena, jolloin 30 saatiin otsikkoyhdiste 50 %:n saantona, sp. 271 - 272 °C. Teoreettinen C14H15N303: C 61,52; H 5,54; N 15,38
Havaittu: C 61,34; H 5,59; N 15,41
Kun edeltävässä menetelmässä käytetään 4-okso-4-( 3,4-dihydro-2-metyyli-7-pentyyli-3-okso-l,4(2H)-bentsok-35 satsin-6-yyli)voihappoa;4-okso-4-(3,4-dihydro-2-heksyyli- 22 86425 7-isopropyyli-3-okso-l,4(2H)-bentsoksatsin-6-yyli)voihap-poa; 4-okso-4-(3,4-dihydro-2-metyyli-7-sykloheksyyli3-okso-1,4(2H)-bentsoksatsin-6-yyli)voihappoa;4-okso-4(3,4-dihydro-2-isobutyyli-7-metoksi-l,4(2H)-bentsoksatsin-6-5 yyli)voihappoa tai 4-okso-4-(3,4-dihydro-2-syklopentyyli- 3-okso-2,4(2H)-bentsoksatsin-6-yyli)voihappoa, saadaan vastaava pyridatsinoni-johdannainen.
Esimerkki 27 6-(3,4-dihydro-2,4-dimetyyli-3-okso-l,4(2H)-bentsoksat-10 sin-6-yyli)-2,3,4,5-tetrahydro-5-metyylipyridatsin-3-oni
Seuraten esimerkin 8 mukaista menetelmää, käyttäen metyyli4-okso-4-(3,4-dihydro-2,4-dimetyyli-3-okso-l,4(2H-bentsoksatsin-6-yyli)-3-metyylibutyraattia lähtöaineena, saatiin otsikkoyhdiste 40 %:n saannolla, sp. 184 - 185 “C. 15 Teoreettinen C15H17N303: C 62,70; H 5,98; N 14,63
Havaittu: C 62,75: H 5,95; N 14,79
Esimerkki 28 6I(3,4-dihydro-7-metyyli-3-okso-l,4(2H)-bentsoksats in 6-yyli)-2,3,4,5-tetrahydropyridatsin-3-oni 20 Seurattiin esimerkin 8 mukaista menetelmää käyttä- en4-okso-4-(3,4-dihydro-7-metyyli-3-okso-l,4(2H)-bentsok-satin-6-yyli)voihappoa lähtöaineena, jolloin saatiin otsikkoyhdiste 55 %:n saantona sp. 255 - 257 °C. Teoreettinen C13H13N303: C 60,21; H 5,06; N 16,21 25 Havaittu: C 59,90; H 5,26; N 15,95
Kun edeltävässä menetelmässä käytetään 4-okso-4-(3,4-dihydro-7-pentyyli-3-okso-l,4(2H)-bentsoksatsin6-yy-li)voihappoa; 4-okso-4-(3,4-dihydro-2-heksyyli-7-isopro-pyyli-3-okso-l,4(2H)-bentsoksatsin-6-yyli)voihappoa; 4-30 okso-4-(3,4-dihydro-7-sykloheksyyli-3-okso-l,4(2H)-bents- oksatsin-6-yyli)voihappoa; 4-okso-4-(3,4-dihydro-2-isobu-tyyli-7-metoksi-3-okso-l,4(2H)bentsoksatin-6-yyli)voihappoa tai 4-okso-4-(3,4-dihydro-2-syklopentyyli-3-okso-l,4-(2H)-bentsoksatsin-6-yyli)voihappoa, saadaan vastaava py-35 ridatsinoni-johdannainen.
23 8 6 4 2 5
Esimerkki 29 6-(3,4-dihydro-4,7-dimetyyli-3-okso-l,4(2H)-bentsoksat-sin-6-yyli)-2,3,4,5-tetrahydropyrldatsin-3-oni
Otsikkoyhdiste saatiin 47 %:n saannolla seuraten 5 esimerkin 8 mukaista menetelmää, käyttäen metyyli 4-okso- 4-(3,4-dihydro-4,7-dimetyyli-3-okso-l,4(2H)-bentsoksatin- 6-yyli)buturaattia lähtöaineena, sp. 227 - 228,5 °C. Teoreettinen C14H15N303: C 61,52; H 5,54; N 15,38
Havaittu; C 61,65; H 5,57; N 15,26 10 Esimerkki 30 6-( 3,4-dihydro-7-metyyli-3-okso-l, 4( 2H) -bentsoksatsin-6-yyli)-2,3,4,5-tetrahydro-5-metyylipyridatsin-3-oni
Seurattiin esimerkin 8 mukaista menetelmää käyttäen 4-okso-4-(3,4-dihydro-7-metyyli-3-okso-l,4(2H)bents-15 oksatsin-6-yyli)-3-metyylivoihappoa lähtöaineena, jolloin saatiin otsikkoyhdiste 51 %:n saannolla, sp. 163 - 166 °C. Teoreettinen C14H15N303· 1/4 H20 C 60,52; H 5,63; N, 15,13 Havaittu: C 60,65; H 5,62; N 15,03
Esimerkki 31 20 6- ( 3,4-dihydro-4,7-dimetyyli-3-okso-l,4(2H)-bentsoksat- sin-6-yyli)-2,3,4,5-tetrahydro-5-metyylinyridatsin-3-oni Seuraten esimeroin 8 mukaista menetelmää, käyttäen 4-okso-4-( 3,4-dihydro-4,7-dimetyyli-3-okso-l, 4( 2H )bents-oksatsin-6-yyli )-3-metyylibutyraattia lähtöaineena valmis-25 tettiin otsikkoyhdiste, sp. 180 - 182 °C.
Teoreettinen C15H17N303: C 62,70; H 5,98; N 14,63
Havaittu; C 62,77; H 6,06; N 14,57
Esimerkki 32 6 - ( 3,4-dihydro-2,7-dimetyyli-3-okso-l,4(2H)-bentsoksat-30 sin-6-yyli)-2,3,4,5-tetrahydropyratsin-3-oni
Seurattiin esimerkin 8 mukaista menetelmää käyttäen 4-okso-4-(3,4-dihydro-2,7-dimetyyli-3-okso-l,4(2H)-bentsoksatsin-6-yyli)voihappoa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste, sp. 252 - 254 °C.
24 66425
Teoreettinen C14H15N303· 1/4 H20: C 60,52; H 5,64; N 15,13 Havaittu: C 60,50; H 5,45; N 15,63
Esimerkki 33 6 - ( 3,4-dihydro-2,4,7-trimetyyli-3-okso-l,4(2H)-bentsok-5 satin-6-yyli)-2,3,4,5-tetrahydropyratsin-3-oni
Seuraten esimerkin 8 mukaista menetelmää, käyttäen metyyli4-okso-4-(3,4-dihydro-2,4,7-trimetyyli-3-okso-l,4-( 2H )-bentsoksatsin-6-yyli )butyraattia lähtöaineena saatiin otsikkoyhdiste, sp. 210 - 212 °C.
10 Teoreettinen C15H17N303: C 62,70; H 5,98; N 14,63
Havaittu: C 62,85; H 6,11; N 14,93
Esimerkki 34 6- ( 3,4-dihydro-2,7-dimetyyli-3-okso-l,4(2H)-bentsoksat-sin-6-yyli)-2,3,4,5-tetrahydro-5-metyylipyridatsin-3-oni 15 Seurattiin esimerkin 8 mukaista menetelmää käyttäen 4-okso-4-( 3,4-dihydro-2,7-dimetyyli-3-okso-l, 4( 2H)bents-oksatsin-6-yyli)-3-metyyli-voihappoa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste, sp. 190 - 191 °C.
Teoreettinen C15H17N303· 1/2 H20: C 60,80; H 6,14; N 14,18 20 Havaittu: C 61,18; H 6,42; N 13,78
Esimerkki 35 6 - ( 3,4-dihydro-2,4,7-trimetyyli-3-okso-l,4(2H)-bentsok-satin-6-yyli)-2,3,4,5-tetrahydro-5-metyylipyratsin-3-oni Seuraten esimerkin 8 mukaista menetelmää, käyttäen 25 metyyli 4-okso-4-(3,4-dihydro-2,4,7-trimetyyli-3-okso-l,4 (2H)-bentsoksatsin-6-yyli)-3-metyylibutyraattia lähtöaineena valmistettiin otsikkoyhdiste, sp. 190 - 192 °C. Teoreettinen C16H19N303· 1/2 H20: C 61,91; H 6,51; N 13,54 Havaittu: C 62,02; H 6,52; N 13,86 30 Kun edeltävässä menetelmässä käytetään 4-okso-4- (3,4-dihydro-2,4-dimetyyli-7-pentyyli-3-okso-l, 4( 2H )bents-oksatsin-6-yyli)-3-metyylibutyraattia;4-okso-4(3,4-dihyd-ro-2-heksyyli-4-metyyli-7-isopropyyli-3-oksol,4(2H)bents-oksatsin-6-yyli)-3-metyylibutyraattia; 4-okso-(3,4-dihyd-35 ro-2,4-dimetyyli-7-sykloheksyyli-3-okso-l, 4( 2H) -bentsok- 25 86425 satsin-6-yyli)-3-metyylibutyraattia; 4-okso-4-(3,4-dihyd-ro-2-isobutyyli-4-metyyli-7-metoksi-3-okso-l, 4( 2H)bents-oksatsin-6-yyli)-3-metyylibutyraattia tai 4-okso-4-(3,4-dihydro-2-syklopentyyli-4,7-dimetyyli-3-okso-l,4(2H)bents-5 oksatsin-6-yyli)-3-metyylibutyraattia, saadaan vastaava pyridatsinoni-j ohdannainen.
Esimerkki 36 6-(3,4-dihydro-2-metyyli-4-(1-metyylietyyli)-3-okso-1,4(2H)-bentsoksatsin-6-yyli)-2,3,4,5-tetrahydro-5-me-10 tyylipyridatsin-3-oni
Seurattiin esimerkin 8 mukaista menetelmää käyttäen 4-okso-4-(3,4-dihydro-4-(1-metyylietyyli)- 3-okso-l,4(2H)-bentsoksatsin-6-yyli)-3-metyylivoihappoa lähtöaineena antamaan otsikkoyhdiste, sp. 204 - 205 °C.
15 Teoreettinen C17H21N303: C 64,73; H 6,72; N 13,33
Havaittu: C 64,67; H 6,66; N 13,42
Esimerkki 37 6-(3,4-dihydro-4-syklopentyyli-2-metyyli-3-okso-l,4(2H)-bentsoksatsin-6-yyli)-2,3,4,5-tetrahydro-5-metyylipyri-20 datsin-3-oni
Seuraten esimerkin 8 mukaista menetelmää, käyttäen 4-okso-4-(3,4-dihydro-4-syklopentyyli-2-metyyli-3-okso-1,4(2H)-bentsoksatsin-6-yyli)-3-metyylivoihappoa lähtöaineena saatiin otsikkoyhdiste, sp. 220 - 223 °C.
25 Teoreettinen C19H23N303: C 66,84; H 6,80; N 12,31
Havaittu: C 64,61; H 6,78: N 12,29
Esimerkki 38 6-(3,4-dihydro-6-metyyli-3-okso-l,4(2H)-bentsoksatsin-8-yyli)-2,3,4,5-tetrahydropyridatsin-3-oni 30 Seurattiin esimerkin 8 mukaista menetelmää käyt täen 4-okso-4-(3,4-dihydro-6-metyyli-3-okso-l,4(2H)~ bentsoksatsin-8-yyli)voihappoa lähtöaineena, jolloin saatiin otsikkoyhdiste, sp. 266 - 270 °C.
Teoreettinen C13H13N303: C 60,21; H 5,06; N 16,21 35 Havaittu: C 60,13; H 5,26; N 16,28 26 86425
Esimerkki 39 6-(3,4-dihydro-4,6-dimetyyli-3-okso-l, 4 (2H) -bentsoksatsin-yyli-8yyli)-2,3,4,5-tetrahydropyridatsin-3-oni
Seuraten esimerkin 8 mukaista menetelmää, käyt-5 täen 4-okso-4-(3,4-dihydro-4,6-dimetyyli-3-okso-l,4(2H)- bentsoksatsin-8-yyli)butyraattia lähtöaineena saatiin ot-sikkoyhdiste 16 %:n saantona, sp. 266 - 270 °C. Teoreettinen C14H15N303: C 61,52: H 5,54; N 15,38
Havaittu: C 61,18: H 5,64; N 15,36 10 Esimerkki 40 6-( 3,4-dihydro-6-metyyli-3-okso-l, 4( 2H )-bentsoksatsin-8-yyli)-2,3,4,5-tetrahydro-5-metyylipyridatsin-3-oni
Seurattiin esimerkin 8 mukaista menetelmää käyttäen 4-okso-4-(3,4-dihydro-6-metyyli-3-okso-l,4(2H)bents-15 oksatsin-8-yyli)voihappoa lähtöaineena, jolloin saatiin otsikkoyhdiste 31 %:n saantona, sp. 252 - 253,5 eC. Teoreettinen C14H15N303: C 61,52; H 5,54; N 15,38
Havaittu: C 61,11; H 5,68: N 15,26
Esimerkki 41 20 6-(3,4-dihydro-4,6-dimetyyll-3-okso-l,4(2H)-bentsoksat- sin-8-yyli)-2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyllpyridatsi-3-oni
Seurattiin esimerkin 8 mukaista menetelmää käyttäen metyyli 4-okso-4-(3,4-dihydro-4,6-dimetyyli-3-okso-l,4(2H)-bentsoksatsin-8-yyli)-3-metyylibutyraattia lähtö-25 aineena, jolloin pylväkromatografiän jälkeen piihappogee- lillä, eluenttina 5-%:inen metanoli dikloorimetaanissa, saatiin otsikkoyhdiste 15 %:n saantona, sp.212 - 213 °C. Teoreettinen C15H17N303: C 62,69; H 5,98; N 14,63
Havaittu: C 62,27; H 5,92; N 14,57 30 Esimerkki 42 6 -( 3,4-dihydro-6-metyyli-l,4(2H)-bentsoksatsin-8-yyli)- 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyylipyridatsin-3-oni
Seuraten esimerkin 8 mukaista menetelmää, käyttäen etyyli4-okso-4-(3,4-dihydro-6-metyyli-l,4(2H)-bentsoksat-35 sin-8-yyli)-3-metyylibutyraattia lähtöaineena valmistet- il 27 Ö 6 4 2 5 tiin otsikkoyhdiste 60 %:n saannolla, sp.160 - 162 °C. Teoreettinen C14H17N303: C 64,83; H 6,62; N 16,21
Havaittu; C 64,87: H 6,66; N 16,31
Kun edeltävässä menetelmässä käytetään 4-okso-4-5 (3,4-dihydro-6-metyyli-l, 4( 2H)-bentsoksatsin-8-yyli)3- etyylibutyraattia, 4-okso-4-(3,4-dihydro-6-metyli-l,4 (2H)-bentsoksatsin-8-yyli)-3-heksyylibutyraattia tai 4-okso-4-(3,4-dihydro-6-metyyli-l,4(2H)-bentsoksatsin-8-yyli)-3-(1-metyylietyyli)butyraattia, saadaan vastaava 5-10 etyyli-, 5-heksyyli- tai-5-(1-metyylietyyli)-pyridatsin- 3-oni-johdannainen.
Esimerkki 43 6- ( 3,4-dihydro-4,6-dimetyyli-3-okso-l,4(2H)-bentsoksat-sin-7-yyli)-2,3,4,5-tetrahydropyridatsin-3-oni 15 Seurattiin esimerkin 8 mukaista menetelmää käyt täen metyyli 4-okso-4-(3,4-dihydro-4,6-dimetyyli-3-okso-1,4(2H)-bentsoksatsin-7-yyli)butyraattia lähtöaineena, jolloin saatiin otsikkoyhdiste, so. 211 - 213 °C. Teoreettinen C14H15N303: C 61,52; H 5,54; N 15,38 20 Havaittu: C 61,57; H 5,49; N 15,28
Esimerkki 44 6-(3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-3-okso-l, 4( 2H )-bentsoksatsin- 6-yyli)-2,3,4,5-tetrahydropyridatsin-3-oni
Seurattiin esimerkin 8 mukaista menetelmää käyttä-25 en 4-okso-4-(3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-3-okso-l,4(2H)-bentsoksatsin-6-yyli)voihappoa lähtöaineena, jolloin saatiin otsikkoyhdiste, sp. 251 - 254 °C.
Teoreettinen C14H15N303: C 61,52; H 5,54; N 15,38
Havaittu: C 61,40; H 5,58; N 15,74 30 Esimerkki 45 6 - ( 3,4-dlhydro-2,2,4-trimetyyli-3-okso-1,4(2H)-bentsok-satin-6-yyli)-2,3,4,5-tetrahydropyridatsin-3-oni
Seuraten esimerkin 8 mukaista menetelmää, käyttäen metyyli4-okso-4-(3,4-dihydro-2,2,4-trimetyyli-3-okso-l,4-35 (2H)-bentsoksatsin-6-yyli )butyraattia valmistettiin otsik- 28 86425
koyhdiste, sp. 169 - 171 °C
Teoreettinen C15H17N303 C 62, 69; H 5,98; N 14,63
Havaittu: C 62,79; H 5,86; N 14,40
Esimerkki 46 5 6- (3,4-dihydro-3-okso-l, 4( 2H) -bentsoksatin-7-yyll )2,3,4,5- tetrahydro-5-metyylipyridatsin-3-oni
Seurattiin esimerkin 8 mukaista menetelmää käyttäen 4- okso-4-( 3,4-dihydro-3-okso-l, 4( 2H )-bentsoksatsin7-yyli ) - 3-metyylivoihappoa lähtöaineena. Saatiin otsikkoyhdiste ja 10 se uudelleen kiteytettiin dimetyyliformamidivesiseoksesta, sitten etanolista, sp. > 300 °C.
Teoreettinen C13H13N303· 1/4 H20: C 59,18; H 5,17; N 15,93 Havaittu: C 58,88; H 5,04; N 16,03
Kun edeltävässä menetelmässä käytetään 4-okso-4-15 (3,4-dihydro-3-okso-l, 4( 2H)-bentsoksatsin-7-yyli-3-etyyli- butyraattia;4-okso-4-(3,4-dihydro-3-okso-l,4(2H)-bentsok-satin-7-yyli)-3-heksyylibutyraattia tai 4-okso-4-(3,4-di-hydro-3-okso-l, 4( 2H)-bentsoksatsin-7-yyli) -3- (1-metyyli-etyyli)butyraattia saadaan vastaava 5-etyyli-, 5-heksyyli-20 tai -5-(1-metyylietyyli)-pyridatsin-3-oni-johdannainen. Esimerkki 47 6 -( 3,4-dihydro-4-metyyli-3-okso-l,4(2H)-bentsoksatsin-7 yyli)-2,3,4,5-tatrahydro-5-metyylipyridatsin-3-oni
Seurattiin esimerkin 8 mukaista menetelmää, käyt-25 täen metyyli 4-okso-4-(3,4-dihydro-4-metyyli-3-okso-l,4- (2H)-bentsoksatsin-7-yyli)-3-metyylibutyraattia. Tuote puhdistettiin kromatografisesti piihappogeelillä eluoiden 5- %: isella CH30H:lla CH2Cl2:ssa, sp. 188 - 190 °C.
Teoreettinen C14H15N303: C 61,52; H 5,54; N 15,38 30 Havaittu C 61,45; H 5,68; N 15,15
Esimerkki 48 6- (3,4-dihydro-2-metyyli-3-okso-l,4(2H)-bentsoksatsin-7-yyli)-2,3,4,5-tetrahydropyridatsin-3-oni
Seurattiin esimerkin 8 mukaista menetelmää käyt-35 täen 4-okso-4-(3,4-dihydro-2-metyyli-3-okso-l,4(2H)bents- 29 86425 oksatsin-7-yyli)voihappoa. Tuote puhdistettiin pylväskro-matografisesti piihappogeelillä eluoiden 5-%:isella CH030H:llä CH2Cl2:ssa. Jauhaminen veden kanssa antoi tuotteen hydraattina, sp. 294 - 295 °C.
5 Teoreettinen C13H13N303· 1/4 H20: C 59,18; H 5,15; N 15,93
Havaittu; C 59,15; H 4,93; N 15,83
Missä tahansa edeltävissä esimerkeissä valmistettujen yhdisteiden vastaavat 2-alkyyli-pyridatsinoni-johdannaiset valmistetaan esimerkkien 9 ja 10 menetelmien mu-10 kaisesti. Edeltävissä esimerkeissä valmistetuista yhdisteistä, joissa R3 = 4, valmistetaan vastaavat 4-asetyyli- 4-metoksibentsoyyli tai 4-metaanisulfonyylibentsoksatsi-nyylijohdannaiset esimerkkien 14, 15 ja 17 menetelmien mukaisesti.
15 Esimerkki 49 4-(3,4-dihydro-3-okso-l, 4[2H]-bentsotiatsin-6-yyli)-4-ok sovo i happo 100 g:aan alumiinikloridia lisättiin 15,6 ml dime-tyyliformamidia. Kuumaan lietteeseen lisättiin hyvin se-20 koitettua seosta, jossa oli 17 g 3,4-dihydro-3-okso-l,4[2H]-bentsotiatsiinia ja 10 g meripihkahappoanhydridiä. 15 minuutin kuluttua 75 °C:ssa seos kaadettiin 600 ml:aan jäitä ja sakka kerättiin suodattamalla ja pestiin vedellä ja sitten asetonilla, jolloin saatiin 20 g (73 %:n saanto) 25 otsikkoyhdistettä, joka hajosi 215 - 218 °C:ssa.
Teoreettinen C12HuN04S· 1/2 H20: C 52,54; H 4,42; N 5,11 Havaittu C 52,54; H 4,20; N 5,18
Seuraavat yhdistet valmistetaan edeltävän menetelmän mukaisesti käyttäen tarkoituksenmukaisia lähtöaineita: 30 4 - ( 3,4-dihydro-2-metyyli-3-okso-l, 4 [ 2H] -bentsotiätsin-6- yyli-oksovoihappo; ja 4-(3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-3-okso-l, 4[2H]-bentsotiatsin- 6-yyli-oksovoihappo.
3o 8 6 4 2 5
Esimerkki 50
Metyyli 4-(3,4-dihydro-4-metyyli-3-okso-1,4[2H]-bentso- tiatsin-6-yyli)-4-oksobutyraatti 4 - ( 3,4-dihydro-3-okso-l,4[2H]-bentsotiatsin-6-yyli-5 4-oksovoihappoa (3 g) suspendoitiin 50 ml:aan dimetyyli-formamidia, ja 2,2 ekvivalenttia 60-%:ista natriumhydridiä (1,0 g) lisättiin, 30 minuutin kuluttua huoneen lämpötilassa lisättiin 2,2 ekvivalenttia metyylijodidia (3,5 g) ja seosta sekoitettiin yön yli. Seos kaadettiin jääveteen 10 ja sakka kerättiin suodattamalla. Kiinteä aine analysoitiin 1H NMR:lla ja käytettiin seuraavassa reaktiossa (katso esimerkki 54).
Seuraavat yhdisteet valmistettiin edeltävällä menetelmällä käyttäen tarkoituksenmukaisia lähtöaineita: 15 metyyli 4-(3,4-dihydro-2-metyyli-3-okso-l,4[2H]-bentso- tiatsin-6-yylioksobutyraatti, ja metyyli 4-(3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-3-okso-l,4[2H]-bent-sotiatsin-6-yylioksobutyraatti.
Esimerkki 51 20 4-(3,4-dihydro-3-okso-l,4[2H]-bentsotiatsin-7-yyli)-3- metyyli-4-oksovoihappo 3,4-dihydro-3-okso-7-( 1-oksopropyyli )-l, 4[2H] -bent-sotiatsiinia (5,0 g) lisättiin seokseen, jossa oli 2,25 ml formaliiniliuosta ja 2,72 g dimetyyliamiinihydrokloridia 25 7,5 ml:ssa etikkahappoanhydridiä ja kuumennettiin 100 °C:ssa yön yli. Lisättiin asetonia (20 ml) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 minuuttia ennenkuin haihtuivat aineet poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös otettiin talteen IN HCl:ään ja pestiin etyyliasetaa-30 tiliä. Vesipitoinen osa jäähdytettiin jäissä ja tehtiin emäksiseksi 12,5N Na0H:lla. Emäksinen liuos uutettiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin ja jäännös otettiin talteen asetoniin ja 3 ml metyylijodidia lisättiin. Seosta kuumennetitin palau-35 tusjäähdyttäen 3 tuntia, jäähdytettiin sitten ja sakka li 3i 86425 kerättiin suodattamalla ja pestiin asetonilla, jolloin saatiin 6,6 g mannich-tuotteen kvaternaarista ammonium-suolaa.
Kvaternaarinen suola (6,6 g) liuotettiin 20-%:iseen 5 metanoli/vesiseokseen ja lisättiin 3,8 g kaliumsyanidia 30 ml:ssa vettä. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 48 tuntia ja muodostunut sakka kerättiin imusuodattamalla, jolloin saatiin 4-(3,4-dihydro-3-okso-l,4[2H]-bentsotiat-sin-7-yyli)-3-metyyli-4-oksobutyronitriili. Nitriiliä kuu-10 mennettiin palautusjäähdyttäen 200 mlrssa 6N HC1 30 minuuttia, jäähdytettiin sitten ja laimennettiin yhtä suurella tilavuusmäärällä jäävettä. Kiinteä aine kerättiin ja se käytettiin esimerkissä 55.
Esimerkki 52 15 Metyyli 4-(3,4-dihydro-4-metyyli-3-okso-l,4[2H]-bentso-tiatsin-7-yyli)-3-metyyli-4-oksobutyraatti 4 - (3,4-dihydro-3-okso-l, 4[2H]-bentsotiatsin-7-yyli)-3-metyyli-4-oksovoihappoa (1,7 g) liuotettiin 50 ml:aan dimetyyliformamidia ja 0,23 g 60-%:ista natriumhyd-20 ridiä lisättiin. 30 minuutin kuluttua lisättiin 0,7 ml me-tyylijodidia ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia, sitten se kaadettiin 100 ml:aan jäävettä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdu-25 tettiin. Jäännös kromatografoitiin piihappogeelipylväässä eluoiden 5-%:isella metanolilla metyleenikloridissa. Liuotin poistettiin ja saatu öljy käytettiin esimerkissä 56. Esimerkki 53 6-(3, 4-dihydro-3-okso-l,4[2H]-bentsotiatsin-6-yyli)-30 2,3,4,5-tetrahydropyridatsin-3-oni 4-(3,4-dihydro-3-okso-l,4[2H]-bentsotiatsin-6-yyli-4-oksovoihappoa (2,0 g) suspendoitiin 60 ml:aan etanolia ja 1 ml hydratsiinia lisättiin. Seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen 3 tuntia, sitten jäähdytettiin hitaasti. 35 Suodattaminen antoi 1,85 g otsikkoyhdistettä, sp. 299 - 302 °C .
32 8642 5
Teoreettinen 1/2 H,0: C 53,32; H 4,48; N 15,55
Havaittu: C 53,02; H 4,26; N 15,94
Seuraavat yhdisteet valmistetaan edeltävällä menetelmällä käyttäen tarkoituksenmukaisia lähtöaineita: 5 4-(3,4-dihydro-2-metyyli-3-okso-l, 4[2H] -bentsotiatsin-6- yyli-oksovoihappo ja 4 - ( 3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-3-okso-l,4[2H]-bentsotiat-sin-6-yyli-oksovoihappo.
Esimerkki 54 10 6 - ( 3,4-dihydro-4-metyyli-3-okso-l,4[2H]-bentsotiätsin-6 yyli)-2,3,4,5-tetrahydropyridatsin-3-oni
Metyyli 4-(3,4-dihydro-4-metyyli-3-okso-l,4[2H]-bentsotiatsin-6-yyli)-4-oksobutyraattia (2,5 g) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 70 ml:ssa etanolia, joka si-15 sälsi 1 ml hydratsiinia, 3 tuntia. Suodattaminen antoi 1,5 g otsikkoyhdistettä, joka suli 241 - 242 °C:ssa. Teoreettinen C13H13N302S· 1/4 H20: C 55,80: H 4,88; N 15,02 Havaittu: C 55,64; H 4,87; N 15,06
Seuraavat yhdisteet valmistettiin edeltävällä 20 menetelmällä käyttäen tarkoituksenmukaisia lähtöaineita: 4- ( 3,4-dihydro-2,4-dimetyyli-3-okso-l,4[2H]-bentsotiat-sin-6-yyli-oksovoihappo ja 4- ( ,3,4-dihydro-2,2,2-trimetyyli-3-okso-l,4[2H]-bentso-tiatsin-6-yyli-oksovoihappo.
25 Esimerkki 55 6-(3,4-dihydro-3-okso-l,4[2H] -bentsotiatsin-7-yyli-2,3,4,- 5- tetrahydro-5-metyylipyridatsin-3-oni 4- (3,4-dihydro-3-okso-l, 4 [2H] -bentsotiatsin-7yyli ) -4-okso-3-metyylivoihappoa (1,2 g) kuumennettiin palautus-30 jäähdyttäen yli yön 50 ml:ssa etanolia, joka sisälsi 0,2 ml hydratsiinia. Suodattaminen antoi valkoisen jauheen, joka kromatografoitiin piihappogeelillä eluoiden 5%^sella metanolilla metyleenikloridissa, jolloin saatiin 180 mg otsikkoyhdistettä, joka suli >300 °C:ssa.
35 Teoreettinen C13H13N302S· 1/4 H20: C 55,80; H 4,88; N 15,02 Havaittu: C 56,13; H 4,75; N 15,00 li 33 86 4 21.
Esimerkki 56 6-(3,4-dihydro-4-metyyli-3-okso-l,4[2H]-bentsotiatsin 7-7711)-2,3,4,5-tetrahydro-5-metyylipyridatsin-3-oni
Metyyli 4-(3,4-dihydro-4-metyyli-3-okso-l,4[2H]-5 bentsotiatsin-7-yyli)-4-okso-3-metyylibutyraattia (1,7 g) kuumennettiin palautusjäähdyttäen yön yli 0,3 ml:n kanssa hytratsiinia 50 ml:ssa etanolia. Suodattaminen antoi valkoisen jauheen, joka kromatografioitiin piihappogeelillä, eluoiden 5-%:isella metanolilla metyleenikloridissa, mikä 10 antoi 110 mg yllä nimettyä yhdistettä, sp. 193 - 194,5 °C. Teoreettinen C14H15N302S: C 58,10; H 5,24; N 14,52
Havaittu: C 57,81; H 5,42; N 14,15
Esimerkki 57 3,4-dihydro-3-okso-6-oksopropyyli-l,4[2H]-bentsotiatsiini 15 4-amino-3-tiosyanatopropiofenoni (35 g) [valmistet tu K.D. Luess'in ja R. Pohloudek-Fabini'n menetelmällä; [Arch. Pharm. 299(10), 878-884 (1966)] kuumennettiin palautus jäähdytyslämpötilaan 250 ml:ssa vettä, joka sisälsi 90 g natriumsulfidinonahydraattia. Liuos jäähdytettiin 20 huoneen lämpötilaan ja 60 ml etikkahappoa lisättiin. Muodostunut sakka kerättiin ja pestiin vedellä, jolloin saatiin merkaptoyhdiste.
4-amino-3-merkaptopropiofenonia sekoitettiin 200 ml:ssa vettä, joka sisälsi 8,5 g natriumhdyroksidia. Saa-25 tu seos suodatettiin ja 22 g natriumklooriasetaattia lisättiin suodokseen 150 ml:ssa vettä. 30 minuutin kuluttua 4 ml etikkahappoa lisättiin ja seos kuumennettiin palautus jäähdytyslämpötilaan. 10 minuutin kuluttua lämmitys poistettiin ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 yön yli. Keltainen sakka kerättiin suodattamalla ja pestiin vedellä, jolloin kuivaamisen jälkeen saatiin 18,5 g bentsotiatsiinia, joka suli 215 - 220 °C:ssa.
4- (3,4-dihydro-3-okso-l,4[2H]-bentsotiatsin-7-yyli-4-oksovoihappo valmistettiin samalla menetelmällä kuin 35 edellä. Tämän valmistuksen lähtöaine oli 4-aminofenyyli- 34 86425 4-oksovoihappo, jonka on kuvannut Theys julkaisussa J. Med. Chem. 26, (1983).
Tiosyanointi suoritettiin K.D. Luess'in ja R. Pohloudek-Fabini'n menetelmän mukaisesti [Arch. Pharm.
5 299(10) 878 - 882 (1966)].
Esimerkki 58
Sydänlääkeaktiivisuus
Yhdisteiden sydänlääkeaktiivisuus määritettiin Alousi'n, A.A. et ai., J. Cir. Res. 45, 666 (1979) mene-10 telmän mukaisesti. Täysikasvuiset sekarotuiset koirat nukutettiin natriumpentobarbitaalilla ja käytettiin keinotekoista hengitystä. Valtimon paine reisivaltimosta tallennettiin ja pulssioainetta käytettiin laukaisemaan sydämen lyöntitiheyden mittari (kardiotakometri). Vasemman 15 kammion paine mitattiin Millar-katetrilla ja dP/dt määritettiin. Sydämestä työntyvä verimäärä määritettiin mittaamalla nouseva aortan verivirtaus elektromagneettisella virtauskennolla ja sydänlihaksen supistusvoima mitattiin Walton Brodie+jännitysmittarilla, joka oli ommeltu oikeaan 20 kammioon. Kytkentä II EKG tallennettiin myös. Standardin-annos dopamiinia annettiin vahvistamaan sydänlihaksen reagointia. Tutkittavat yhdisteet annettiin laskimonsisäises-ti(i.v.) infuusiona tai lääkepulloantomuotona ja vaikutukset sydänverisuoniparametreihin määritettiin. Tutkittavan 25 yhdisteen annoksesta riippuvia vaikutuksia suureisiin BP, HR, dp/dt max, C.F. ja C.O. verrattiin ennen käsittelyä mitattuihin vertailuarvoihin ja ilmoitettiin prosentuaalisena muutoksena. Tulokset on esitetty taulukossa I.
Esimerkki 59 30 Fosfodiesteraasi-estoaktiivisuus
Fosfodiesteraasin estoaktiivisuus määritettiin Thompson'in, W. J. et ai menetelmän mukaisesti [Adv. Cycli. Nucleotide Res., julk. Brooker, G. et ai., 10. painos, sivut 69 - 92 (1979)]. Tässä kokeessa mitataan yhdis-35 teiden kyky inhiboida syklistä nukleotidifosfodiesteraa- 35 86 425 siä. Tämä entsyymi muuttaa joko syklisen AMP:n tai syklisen GMP:n ei-sykliseksi AMPtksi tai vastaavasti GMPrksi Yhdisteitä testattiin eri pitoisuuksissa syklisen AMP:n (0,10-1,0, μΜ, joka sisältää 0,2 pCi 3H-syklistä AMP), ent-5 syymin, ja 0,05M Tris-Cl-puskurin (pH 7,4, joka sisältää 5mM MgCl2) läsnäollessa. Tietyn ajan kuluttua reaktio päätettiin kuumentamalla 100 °C:seen yhdeksi minuutiksi. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 0,10 ml liuosta, joka sisälsi käärmemyrkkyä (1 mg/ml) ja reaktion annettiin jatkua 30 10 minuuttia. Reaktion päättäminen suoritettiin lisäämällä 1,0 ml 33-%:ista Dowex-lietettä erottamaan tuote muuttumattomasta substraatista. Pieni osa poistettiin nesteen pinnalta ja määritettiin kvantitatiivisesti nestetuike-spektrometrillä. Tulokset on esitetty taulukossa I IC50-15 arvona, joka on pitoisuus (μΜ) joka tarvitaan inhiboimaan 50 % syklisen nukleotidifosfodiesteraasin aktiivisuudesta.
36 8642 5
Taulukko I
Yhdiste Annos (mpk)a CFb ICcnc 5 (esimerkki) 50 8 .......... 1,87 98 9.5 9 1,87 62 100 10 1,87 18 50 11 1,87 41 N.T.
12 1,87 92 50 13 .......... 1,87 71 100 14 1,87 30 80 1 0 15 1,87 125 8 16 1,87 173 30 17 1,87 62 4 18 .......... 0,47 50 8 19 0,47 98 40 20 1,87 71 630 21 0,47 74 18 15 22 0,47 136 2 23 .......... 0,47 134 8 24 0,47 54 14 25 0,47 31 13 26 0,47 156 5 27 0,47 117 6 28 .......... 0,47 46 15 29 0,47 12 56 20 30 0,47 124 20 31 0,47 33 38 33 0,47 8 30 36 .......... 0,47 40 24 37 0,47 4 8 38 0,47 24 31 39 0,47 18 28 ?r 40 0,47 22 26 J 41 .......... 0,47 60 7 42 0,47 15 100 43 0,47 104 35 46 0,075 130 0,3 47 0,075 109 0,3 53 .......... 0,075 21 ...... 25 54 0,075 11 22 30 55 0,035 160 <0,1 56 0.027 32 <0,1 a I.V. annos, jota käytettiin svdänlääkeaktiivisuusko-keessa b prosentuaalinen kasvu svdänvoimassa -.r c mikromolaarinen pitoisuus, joka inhiDoi 50 % syklisen nukleotidin aktiivisuudesta (j ei testattu I!

Claims (25)

  1. 37 8 6 42 5 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 6-bentsoksat-5 sinyyli- ja 6-bentsotiatsinyyli-2,3,4,5-tetrahydropyri-datsin-3-onijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava "4'ΐϊί •xt?
  2. 15 R2 jossa X on H2 tai 0, Y on 0 tai S, Rj on H, tai haarautumaton tai haarautunut C1.6-alkyyli,
  3. 20 R2 on H, haarautumaton tai haarautunut C^-alkyyli tai C3-alkenyyli, R3 on H, haarautumaton tai haarautunut C1.3-alkyyli tai, C5-sykloalkyyli, ja kun X on H2, niin R3 voi olla myös C2-asyyli, metoksibentsoyyli tai metaanisulfonyyli,
  4. 25 R4 on H tai C1-alkyyli, R5 ja R6 ovat toisistaan riippumatta H, Cj-alkyyli tai C5-sykloalkyyli,ja katkoviiva on yksinkertainen sidos tai kaksoissidos pyri-datsiinirenkaan hiiliatomien C4 ja C5 välillä, t u n -30 n e t t u siitä, että (1) a) yhdiste, jolla on kaava 38 8642S 'ixf
  5. 5 I R3 10 jossa Y, R3, R4, R5 ja R6 ovat edellä määritellyt, saatetaan reagoimaan meripihkahappoanhydridin kanssa ja b) saatu yhdiste saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa Ra ja R2 ovat vetyatomeja, tai 15 (2) a) yhdiste, jolla on kaava R« ,r4 R3 25 jossa Y, R3, R4, R5 ja R6 ovat edellä määritellyt, saatetaan reagoimaan meripihkahappoanhydridin kanssa ja b) saatu yhdiste saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R3 ja R2 ovat vetyatomeja, ja 30 c) muodostunutta tuotetta käsitellään alkalimetal- liemäksen kanssa ja sen jälkeen reaktioseosta käsitellään alkyylihalogenidilla, jolla on kaava R2Z, jossa R2 on edellä määritelty lukuunottamatta vetyä ja Z on kloori, bromi tai jodi, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, tai 35 (3) a) yhdiste, jolla on kaava ^ 864?c,
  6. 5 H 10 jossa Y, R4, R5 ja R6 ovat edellä määritellyt, saatetaan reagoimaan emäksen kanssa ja reaktioseos saatetaan reagoimaan happokloridin kanssa, jolla on kaava RMZ, jossa Z on kloori, bromi tai jodi, M on CO tai S02 ja RM yhdessä muodostaa C2-asyyli-, metoksibentsoyyli- tai metaanisulfo-15 nyyliryhmän, b) saatua tuotetta käsitellään meripihkahappoan-hydridillä ja c) muodostunut tuote saatetaan reagoimaan hydrat-siinin kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, 20 tai (4) a) yhdiste, jolla on kaava 25 o RJ H 30 jossa Y, R4, R5 ja R6 ovat edellä määritellyt, saatetaan reagoimaan emäksen kanssa ja reaktioseos saatetaan reagoimaan happokloridin kanssa, jolla on kaava RMZ, jossa Z on kloori, bromi tai jodi, M on CO tai S02 ja RM yhdessä muo-35 dostaa C2-asyyli-, metoksibentsoyyli- tai metaanisulfo- 40 86425 nyyliryhmän, b) saatua tuotetta käsitellään meripihkahappoan-hydridillä, c) saatu tuote saatetaan reagoimaan hydratsiinin 5 kanssa ja d) muodostunutta tuotetta käsitellään alkalimetal-liemäksen kanssa ja sen jälkeen reaktioseosta käsitellään alkyylihalogenidilla, jolla on kaava R2Z, jossa R2 on edellä määritelty lukuunottamatta vetyä ja Z on kloori, bromi 10 tai jodi, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, tai (5) a) yhdiste, jolla on kaava R6 R. R3 20 jossa Y, R4, R5 ja R6 ovat edellä määritellyt ja R3 on Cj_3-alkyyli tai C5-sykloalkyyli, asyloidaan alkanoyyli-kloridilla, jolla on kaava R1CH2C0C1, jossa R3 on edellä määritelty, saatua tuotetta käsitellään formaldehydillä ja 25 dimetyyliamiinilla, muodostunut tuote alkyloidaan metyyli-jodidilla, saatu kvaternaarinen ammoniumsuola korvataan kaliumsyanidilla ja muodostunut nitriili hydrolysoidaan hapolla, jolloin muodostuu yhdiste, jolla on kaava 30 R6 R4 Ri R54yy5>^cooh
  7. 35 R3 4-1 86425 ja b) saatu tuote saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa 5 R2 on H, tai (6) a) yhdiste, jolla on kaava S6 r 10. i R: 15 jossa Y, R4, R5 ja R6 ovat edellä määritellyt ja R3 on Cj_3-alkyyli tai C5-sykloalkyyli, asyloidaan alkanoyyli-kloridilla, jolla on kaava R1CH2C0C1, jossa R2 on edellä määritelty, saatua tuotetta käsitellään formaldehydillä ja 20 dimetyyliamiinilla, muodostunut tuote alkyloidaan metyyli-jodidilla, saatu kvaternaarinen ammoniumsuola korvataan kaliumsyanidilla ja muodostunut nitriili hydrolysoidaan hapolla, jolloin muodostuu yhdiste, jolla on kaava 25 Rg R^ ”5 ύ Yx$-iA/C00H
  8. 30 I R3 ja b) saatu tuote saatetaan reagoimaan hydratsiinin 35 kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa 4 2 86425 R2 on H, ja c) muodostunutta tuotetta käsitellään alkalimetal-liemäksen kanssa ja sen jälkeen reaktioseosta käsitellään alkyylihalogenidilla, jolla on kaava R2Z, jossa R2 on edel-5 lä määritelty lukuunottamatta vetyä ja Z on kloori, bromi tai jodi, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, tai (7) a) yhdistettä, jolla on kaava R,
  9. 10. Ra H 15 jossa Y, R4, R5 ja R6 ovat edellä määritellyt, käsitellään emäksellä ja happokloridilla, jolla on kaava RMZ, jossa Z on kloori, bromi tai jodi, M on CO tai S02 ja RM yhdessä 20 muodostaa C2-asyyli-, metoksibentsoyyli- tai metaanisulfo-nyyliryhmän, b) saatua tuotetta käsitellään alkanoyylikloridil-la, jolla on kaava R1CH2C0C1, jossa Rx on edellä määritelty, c) muodostunutta ketonia käsitellään formaldehydil-25 lä ja dimetyyliamiinilla, muodostunut tuote alkyloidaan metyylijodidilla, saatu kvaternaarinen ammoniumsuola korvataan kaliumsyanidilla, mitä seuraa hydrolyysi mineraali-hapolla, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava 30 R6 R 0
  10. 3. R3 li 43 86425 ja d) saatu tuote saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R2 on H, tai 5 (8) a) yhdistettä, jolla on kaava 6 yR4 10 ^ H 15 jossa Y, R4, R5 ja R6 ovat edellä määritellyt, käsitellään emäksellä ja happokloridilla, jolla on kaava RMZ, jossa Z on kloori, bromi tai jodi, M on CO tai S02 ja RM yhdessä muodostaa C2-asyyli-, metoksibentsoyyli- tai metaanisulfo-nyyliryhmän, 20 b) saatua tuotetta käsitellään alkanoyylikloridil- la, jolla on kaava R^H^OCl, jossa Rx on edellä määritelty, c) muodostunutta ketonia käsitellään formaldehydillä ja dimetyyliamiinilla, muodostunut tuote alkyloidaan metyylijodidilla, saatu kvaternaarinen ammoniumsuola kor- 25 vataan kaliumsyanidilla, mitä seuraa hydrolyysi mineraali-hapolla, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava l 35 d) saatu tuote saatetaan reagoimaan hydratsiinin 44 8 6 4 2 S kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R2 on H, e) muodostunut tuote alkyloidaan emäksellä ja al-kyylihalogenidilla, jolla on kaava R2Z, jossa R2 on edel-5 lä määritelty lukuunottamatta vetyä ja Z on kloori, bromi tai jodi, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R2 on edellä määritelty lukuunottamatta vetyä, tai (9) a) ketonia, jolla on kaava 10 R, 15 3 jossa Y, Rj, R3, R5 ja R6 ovat edellä määritellyt, käsitellään formaldehydillä ja dimetyyliamiinilla, muodostunut 20 tuote alkyloidaan metyylijodidilla, saatu kvaternaarinen ammoniumsuola korvataan kaliumsyanidilla ja muodostunut nitriili hydrolysoidaan mineraalihapolla yhdisteeksi, jolla on kaava 25 Λ R 0 r5
  11. 30 J b) saatu tuote sauLelaan reagoimaan hydratsiinin kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R2 on H, tai 35 (10) a) ketonia, jolla on kaava 45 86 425 R6 0 5 0Λν XJ R3 10 jossa Y, Rj, R3, R5 ja R6 ovat edellä määritellyt, käsitellään formaldehydillä ja dimetyyliamiinilla, muodostunut tuote alkyloidaan metyylijodidilla, saatu kvaternaarinen ammoniumsuola korvataan kaliumsyanidilla ja muodostunut nitriili hydrolysoidaan mineraalihapolla yhdisteeksi, jol- 15 la on kaava R O 5 I ^ R. 20 1 R3 b) saatu tuote saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa
  12. 25 R2 on H, ja c) muodostunutta tuotetta käsitellään emäksellä ja alkyylihalogenidilla, jolla on kaava R2Z, jossa R2 on edellä määritelty lukuunottamatta vetyä ja Z on kloori, bromi tai jodi, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, tai 30 (11) a) yhdistettä, jolla on kaava
  13. 35 H 46 86425 jossa Y, Ra, R5 ja R6 ovat edellä määritellyt, käsitellään emäksellä ja happokloridilla, jolla on kaava RMZ, jossa Z on kloori, bromi tai jodi, M on CO tai S02 ja RM yhdessä muodostaa C2-asyyli-, metoksibentsoyyli- tai metaanisulfo-5 nyyliryhmän, b) muodostunutta ketonia käsitellään formaldehydillä ja dimetyyliamiinilla, muodostunut tuote alkyloidaan metyylijodidilla, saatu kvaternaarinen ammoniumsuola korvataan kaliumsyanidilla ja nitriili hydrolysoidaan mine- 10 raalihapolla, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava r6 0 15 1 R3 20 ja c) saatua tuotetta käsitellään hydratsiinilla kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R2 on H ja R3 on edellä määritelty, tai (12) a) yhdistettä, jolla on kaava 25
  14. 30 K jossa Y, Rlf R5 ja R6 ovat edellä määritellyt, käsitellään 35 emäksellä ja happokloridilla, jolla on kaava RMZ, jossa Z II 47 86425 on kloori, bromi tai jodi, M on CO tai S02 ja RM yhdessä muodostaa C2-asyyli-, metoksibentsoyyli- tai metaanisulfo-nyyliryhmän, b) muodostunutta ketonia käsitellään formaldehydi1-5 lä ja dimetyyliamlinilla, muodostunut tuote alkyloidaan metyylijodidilla, saatu kvaternaarinen ammoniumsuola korvataan kaliumsyanidilla ja nitriili hydrolysoidaan mine-raalihapolla, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava
  15. 10 Rg 0 Rs ^ ^ Y R1 i R 15 3 c) saatua tuotetta käsitellään hydratsiinilla kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R2 on H ja
  16. 20 R3 on edellä määritelty, ja d) happo alkyloidaan yhdisteellä, jolla on kaava R2Z, jossa R2 on edellä määritelty lukuunottamatta vetyä ja Z on kloori, bromi tai jodi, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi. 48 8 6 4 2 S Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva 6-bensoxazinyl- och 6-bensotiazinyl-2,3,4,5-tetrahydropy-5 ridazin-3-onderivat med formeln Rfi ra «s n' y R2 15 väri X är H2 eller O, Y är 0 eller S, Rx är H eller en oförgrenad eller förgrenad Cj.g-alkyl, R2 är H, oförgrenad eller förgrenad C1.6-alkyl eller 20 C3-alkenyl, R3 är H, en oförgrenad eller förgrenad C1.3-alkyl eller C5-cykloalkyl, och dä X är H2, sä kan R3 även vara C2-acyl, metoxibensoyl eller metansulfonyl, R4 är H eller C^alkyl,
  17. 25 R5 och R6 är oberoende av varandra H, C^-alkyl eller C5-cykloalkyl, och strecklinjen är en enkel eller dubbelbindning mellan kol-atomerna C4 och C5 i pyridazinring, känneteck-n a t därav, att 30 (1) a) en förening med formeln II 49 86 425 r.
  18. 6 SRÄ ‘""Tl 5 *3 10 väri Y, R3, R4, R5 och R6 är ovan definierade, omsätts med bärnstensyraanhydrid och b) den erhällna föreningen omsätts med hydrazin för erhällande av en förening med formeln I, väri Rx och R2 är väteatomer, eller 15 (2) a) en förening med formeln Λ 20 R3 25 väri Y, r3, r4, r5 och R6 är ovan definierade, omsätts med bärnstensyraanhydrid och b) den erhällna föreningen omsätts med hydrazin för erhällande av en förening med formeln I, väri Rj och R2 är väteatomer, och 30 c) den bildade produkten behandlas med en alkali- metallbas och därefter behandlas reaktionsblandningen med en alkylhalogenid med formeln formeln R2Z, väri R2 är ovan-definierat utom väte och Z är klor, brom eller jod, för bildning av en förening med formeln I, eller 35 (3) a) en förening, med formeln so 86425 "e R. 'tXi H 10 väri Y, R4, R5 och R6 är ovan definierade, omsätts med en bas och reaktionsblandningen omsätts med en syraklorid med formeln RMZ, väri Z är klor, brom eller jod, M är CO eller S02 och RM tillsammans bildar en C2-acyl-, metoxibensoyl-eller metansulfonylgrupp, 15 b) den erhällna produkten behandlas med bärnsten- syraanhydrid och c) den bildade produkten omsätts med hydrazin för bildning av en förening med formeln I, eller (4) a) en förening med formeln 20 R,
  19. 6 Ra 25 H väri Y, R4, R5 och R6 är ovan definierade, omsätts med en 30 bas och reaktionsblandningen omsätts med en syraklorid med formeln RMZ, väri Z är klor, brom eller jod, M är CO eller S02 och RM tillsammans bildar en C2-acyl-, metoxibensoyl-eller metansulfonylgrupp, b) den erhällna produkten behandlas med bärnsten-35 syraanhydrid, si 86425 c) den erhällna produkten omsätts med hydrazin och d) den bildade produkten behandlas med en alkali-metallbas och därefter behandlas reaktionsblandningen med en alkylhalogenid med formeln R2Z, vari R2 Mr ovan definie- 5 rat utom väte och Z är klor, brom eller jod, för bildning av en förening med formeln I, eller (5) a) en förening med formeln R6 R. R} 15 väri Y, R4, R5 och R6 är ovan definierade och R3 är C^-alkyl eller C5-cykloalkyl, acyleras med en alkanoylklorid med formeln R^H^OCl, väri Rt är ovan definierat, de er-20 hälinä produkten behandlas med formaldehyd och dimetyl-amin, den bildade produkten alkyleras med metyljodid, det erhällna kvartära ammoniumsaltet ersätts med kaliumcyanid och den bildade nitrilen hydrolyseras med en syra, varvid en förening med formeln 25 Rg R4 R^ 8sTY^lX/c““ 30 *3 bildas, och 35 b) den erhällna produkten omsätts med hydrazin för bildning av en förening med formeln I, väri R2 är H, eller (6) a) en förening med formeln 52 86425
  20. 5 R 6 R4 R3 10 väri Y, R4, R5 och R6 är ovan definierade och R3 är C^-al-kyl eller C5-cykloalkyl acyleras med en alkanoylklorid med formeln R^HjCOCl, väri R3 är ovan definierat, den erhällna 15 produkten behandlas med formaldehyd och dimetylamin, den bildade produkten alkyleras med metyljodid, det erhällna kvartära ammoniumsaltet ersätts med kaliumcyanid och den bildade nitrilen hydrolyseras med en syra, varvid en förening med formeln 20 Rg R^ 25 υ | R3 bildas, och b) den erhällna produkten omsätts med hydrazin för 30 bildning av en förening med formeln I, väri R2 är H, och c) den bildade produkten behandlas med en alkali-metallbas och därefter behandlas reaktionsblandningen med en alkylhalogenid med formeln R2Z, väri R2 är ovan definierat utom väte och Z är klor, brom eller jod, för bildning 35 av en förening med formeln I, eller I; 53 86425 (7) a) en förening med formeln
  21. 5 R4 H 10 väri Y, R4, R6 och R6 är ovan definierade, behandlas med en bas och med en syraklorid med formeln RMZ, väri Z är klor, brom eller jod, M är CO eller S02 och RM tillsammans bildar 15 en C2-acyl-, metoxibensoyl- eller metansulfonylgrupp, b) den erhällna produkten behandlas med en alka-noylklorid med formeln R1CH2C0C1, väri Rt är ovan definie-rat, c) den bildade ketonen behandlas med formaldehyd 20 och dimetylamin, den bildade produkten alkyleras med me- tyljodid, det erhällna kvartära ammoniumsaltet ersätts med kaliumcyanid följd av hydrolys med en mineralsyra, varvid en förening med formeln 25 R6 R4 R1
  22. 30 I R3 erhälls, och d) den erhällna produkten omsätts med hydrazin för 35 bildning av en förening med formeln I, väri R2 är H, eller (8) a) en förening med formeln 54 86 425 5 "6 /« H 10 väri Y, R4, R5 och R6 är ovan definierade, behandlas med en bas och med en syraklorid med formeln RMZ, väri Z är klor, brom eller jod, M är CO eller S02 och RM tillsammans bildar 15 en C2-acyl-, metoxibensoyl- eller metansulfonylgrupp, b) den erhällna produkten behandlas med en alka-noylklorid med formeln RXCH2C0C1, väri Rt är ovan definie-rat, c) den bildade ketonen behandlas med formaldehyd 20 och dimetylamin, den bildade produkten alkyleras med me- tyljodid, det erhällna kvartära ammoniumsaltet ersätts med kaliumcyanid följd av hydrolys med en mineralsyra, varvid en förening med formeln 25 "6 /4 *1 ,Aycom 30 1 r3 erhälls, d) den erhällna produkten omsätts med hydrazin för 35 bildning av en förening med formeln I, väri R2 är H, I; 55 86425 e) den bildade produkten alkyleras med en bas och med en alkylhalogenid med formeln R2Z, väri R2 är ovan de-finierat utom väte och Z är klor, brom eller jod, för bildning av en föreningen formeln I, väri R2 är ovan defi-5 nierat utom väte, eller (9) a) en keton med formeln *6 10 Π Ί 0 ! R3 15 väri Y, Rlf R3, R5 och R6 är ovan definierade, behandlas med formaldehyd och dimetylamin, den bildade produkten alkyleras med metyljodid, det erhällna kvartära ammonium-saltet ersätts med kaliumcyanid och den bildade nitrilen 20 hydrolyseras med en mineralsyra tili en förening med formeln R6 S 25 Il Λ Rt 1 R3 1 b) den erhällna produkten omsätts med hydrazin för bildning av en förening med formeln I, väri R2 är H, eller (10) a) en keton med formeln 56 86 425 Rs 0 0ΛνΛ^
  23. 5. I R3 10 väri Υ, R^ R3, R5 och R6 är ovan definierade, behandlas med formaldehyd och dimetylamin, den bildade produkten alky-leras med metyljodid, det erhällna kvartära ammonium-saltet ersätts med kaliumcyanid och den bildade nitrilen hydrolyseras med en mineralsyra tili en förening med for- 15 meln R 0 I A R, 20 l R3 1 2 3 4 5 6 li b) den erhällna produkten omsätts med hydrazin för 2 bildning av en förening med formeln I, väri R2 är H, och 3 c) den bildade produkten behandlas med en bas och 4 med en alkylhalogenid med formeln R2Z, väri R2 är ovan de- 5 finierat utom väte och Z är klor, brom eller jod, för 6 bildning av en föreningen formeln I, eller (11) a) en förening med formeln 57 86425 -bor^ H 10 väri Y, R2, R5 och R6 Mr ovan definierade, behandlas med en bas och med en syraklorid med formeln RMZ, väri Z är klor, brom eller jod, M är CO eller S02 och RM tillsammans bildar en C2-acyl-, metoxibensoyl- eller metansulfonylgrupp, b) den bildade ketonen behandlas med formaldehyd 15 och dimetylamin, den bildade produkten alkyleras med me- tyljodid, det erhällna kvartära ammoniumsaltet ersätts med kaliumcyanid och nitrilen hydrolyseras med en mineralsyra, varvid en förening med formeln 20 R6 0 R5—_ Rl 25 erhälls, och c) den erhällna produkten behandlas med hydrazin 30 för bildning av en förening med formeln I, väri R2 är H och R3 är ovan definierat, eller (12) a) en förening med formeln 5b 86425 r5JUy^y^rl
  24. 5 L. AA N H 10 väri Y, Rw R5 och R6 är ovan definierade, behandlas med en bas och med en syraklorid med formeln RMZ, väri Z är klor, brom eller jod, M är CO eller S02 och RM tillsammans bildar en C2-acyl-, metoxibensoyl- eller metansulfonylgrupp, b) den bildade ketonen behandlas med formaldehyd 15 och dimetylamin, den bildade produkten alkyleras med me- tyljodid, det erhällna kvartära ammoniumsaltet ersätts med kaliumcyanid och nitrilen hydrolyseras med en mineralsyra, varvid en förening med formeln
  25. 20 R6 0 ri R 25 3 erhälls, och c) den erhällna produkten behandlas med hydrazin 30 för bildning av en förening med formeln I, väri R2 är H och R3 är ovan definierat, och d) syran alkyleras med en förening med formeln R2Z, väri R2 är ovan definierat utom väte och Z är klor, brom eller jod, för bildning av en föreningen formeln I.
FI875619A 1986-12-22 1987-12-21 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 6-benzoxazinyl- och 6-benzotiazinyl-2,3,4,5- tetrahydropyridazin-3-oner. FI86425C (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/944,316 US4721784A (en) 1986-12-22 1986-12-22 6-benzoxazinyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-ones
US94431686 1986-12-22
US6463887 1987-06-22
US07/064,638 US4766118A (en) 1986-12-22 1987-06-22 6-benzoxazinyl- and 6-benzothiazinyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-ones and pharmaceutical use
US12514287A 1987-12-02 1987-12-02
US12514287 1987-12-02

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI875619A0 FI875619A0 (fi) 1987-12-21
FI875619A FI875619A (fi) 1988-06-23
FI86425B FI86425B (fi) 1992-05-15
FI86425C true FI86425C (fi) 1992-08-25

Family

ID=27370654

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI875619A FI86425C (fi) 1986-12-22 1987-12-21 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 6-benzoxazinyl- och 6-benzotiazinyl-2,3,4,5- tetrahydropyridazin-3-oner.

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0272914A3 (fi)
KR (1) KR880007527A (fi)
AU (2) AU607731B2 (fi)
DK (1) DK673087A (fi)
FI (1) FI86425C (fi)
HU (1) HU207314B (fi)
IL (1) IL84832A (fi)
MY (2) MY106781A (fi)
NO (1) NO173653C (fi)
NZ (1) NZ222843A (fi)
PH (1) PH24498A (fi)
PT (1) PT86453B (fi)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3934436A1 (de) * 1989-06-01 1991-04-18 Thomae Gmbh Dr K 2-hydroxy-n-propylamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
TW224941B (fi) * 1989-11-08 1994-06-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd
US5221742A (en) * 1990-12-21 1993-06-22 Ortho Pharmaceutical Corporation Process for the preparation of 6-(3,4-dihydro-3-oxo-1,4(2h)-benzoxazin-7-yl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-ones
AU1493092A (en) * 1991-04-18 1992-10-22 Ortho Pharmaceutical Corporation (+) and (-) enantiomers of 5-aliphatic-6-(benzoxazinyl- or benzothiazinyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-ones
CZ65398A3 (cs) * 1995-09-22 1998-07-15 Sumitomo Chemical Company, Limited Derivát pyrazinu-2-on, způsob kontroly nechtěných plevelů a použití derivátu
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EP1732541A4 (en) 2004-04-07 2008-03-05 Takeda Pharmaceutical CYCLIC COMPOUNDS
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
NZ568694A (en) 2005-11-09 2011-09-30 Zalicus Inc Method, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP3239170B1 (en) 2008-06-04 2019-03-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CN108676076A (zh) 2011-03-01 2018-10-19 辛纳吉制药公司 制备鸟苷酸环化酶c激动剂的方法
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
US9545446B2 (en) 2013-02-25 2017-01-17 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
IL280864B2 (en) 2013-08-09 2024-03-01 Ardelyx Inc Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2035749A1 (fi) * 1969-02-06 1970-12-24 Bellon Labor Sa Roger
FR2588868B1 (fr) * 1985-10-21 1988-11-10 Negma Laboratoires Acyl-7 benzoxazinones et leurs derives, procede pour les obtenir et compositions pharmaceutiques les contenant
TW224941B (fi) * 1989-11-08 1994-06-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd

Also Published As

Publication number Publication date
IL84832A (en) 1993-01-14
NO875358D0 (no) 1987-12-21
NZ222843A (en) 1989-10-27
AU8293287A (en) 1988-06-23
PH24498A (en) 1990-07-18
HU207314B (en) 1993-03-29
KR880007527A (ko) 1988-08-27
IL84832A0 (en) 1988-06-30
DK673087A (da) 1988-06-23
NO173653C (no) 1994-01-12
DK673087D0 (da) 1987-12-21
HUT48624A (en) 1989-06-28
AU6808690A (en) 1991-04-26
AU607731B2 (en) 1991-03-14
NO875358L (no) 1988-06-23
MY106781A (en) 1995-07-31
MY102280A (en) 1992-05-15
EP0272914A2 (en) 1988-06-29
PT86453A (en) 1988-01-01
FI86425B (fi) 1992-05-15
FI875619A (fi) 1988-06-23
FI875619A0 (fi) 1987-12-21
EP0272914A3 (en) 1990-04-04
NO173653B (no) 1993-10-04
PT86453B (pt) 1990-11-20
AU633666B2 (en) 1993-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI86425C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 6-benzoxazinyl- och 6-benzotiazinyl-2,3,4,5- tetrahydropyridazin-3-oner.
US4721784A (en) 6-benzoxazinyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-ones
US5081242A (en) 6-benzoxazinyl- and 6-benzothiazinyl 2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-ones
CZ294493B6 (cs) Deriváty benzimidazolu, způsob jejich přípravy a léčebné prostředky s jejich obsahem
EP0125607A2 (en) Pyrido(1,5)benzodiazepinone derivatives and pharmacological activities thereof
JPH0717633B2 (ja) ヘテロアリールピペラジン抗精神病薬
JPH0786097B2 (ja) 新規ヘテロ環置換アルキルアミン、その製造方法および医薬組成物
US4766118A (en) 6-benzoxazinyl- and 6-benzothiazinyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-ones and pharmaceutical use
EP0309544B1 (en) Psychotropic bicyclic imides
HU198713B (en) Process for producing ergolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
US4238486A (en) Indolobenzoxazines
US4822800A (en) Isoquinolinol compounds having cardiotonic and phosphodiesterase fraction III inhibiting properties and/or renal vasodilating properties
NZ207981A (en) Pyrimidones and pharmaceutical compositions
US6057317A (en) Heterocyclic compounds
KR870001681B1 (ko) 히단토인 유도체의 제조방법
HU224435B1 (hu) Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
EP0551527B1 (en) Pyrroloazepine derivative
EP1590355A1 (fr) Derives d azepines tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CS203184B2 (en) Process for preparing new pyrroloquinoxalinones and pyrrolobenzodiazepinones
US5059607A (en) Imidazolyl benzisoquinolines useful as 5-ht3 receptor antagonists
FR2639944A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
NZ229899A (en) Benzazepine and isoindole derivatives and pharmaceutical compositions
NO774216L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av benzimidazolderivater
JPH05148262A (ja) ５−脂肪族−６−（ベンズオキサジニル又はベンゾチアジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン類の（＋）及び（−）エナンチオマー
US4235901A (en) 1-Hydroxyalkanamine pyrano(3,4-b)indole compositions and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: ORTHO PHARMACEUTICAL CORPORATION