NO301369B1

NO301369B1 - 1-aminoetylindolderivater

Info

Publication number: NO301369B1
Application number: NO943999A
Authority: NO
Inventors: Michael Boes
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1993-10-22
Filing date: 1994-10-21
Publication date: 1997-10-20
Also published as: CO4290356A1; RU94037964A; JP2638752B2; RU2136662C1; FI944969A0; HU218669B; IL111314A; CN1061341C; ZA948094B; US5494928A; HUT70848A; IL111314A0; EP0655440A3; BR9404203A; CZ260494A3; CN1105988A; CA2132883A1; PL305543A1; HU9402983D0; JPH07149723A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører indolderivater. Spesielt vedrører den indolderivater med den generelle formel

hvor R<1> til R<4> betyr hydrogen, halogen, lavere alkyl eller trifluormetyl; R<5> og R<6> betyr hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy,og R<7> betyr hydrogen eller

lavere alkyl,

samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel I.

Forbindelsene og saltene er nye og utmerker seg ved verdifulle terapeutiske egenskaper.

De egner seg spesielt for behandling eller forebyggelse av sentralnervøse forstyrrelser, såsom depressjoner, bipolare forstyrrelser, angsttilstander, søvn- og seksualforstyrrelser, psykoser, schizofreni, migrene og andre tilstander forbundet med hodepine eller smerter av annen art, personlighetsforstyrrelser eller obsessiv-kompulsive forstyrrelser, sosiale fobier eller paniske anfall, mental-organiske forstyrrelser, mentale forstyrrelser i barndommen, aggressivitet, aldersbetingede hukommelsesforstyrrelser og atferdforstyrrelser, henfallenhet, obesitas, bulimia osv., skader til nervesystemet ved trauma, slaganfall, neurodegenerative sykdommer osv., kardiovaskulære forstyrrelser, såsom høyt blodtrykk, trombose, slaganfall, og mave- og tarmforstyrrelser, såsom dysfunksjon av mave- og tarmtraktens motilitet.

Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er forbindelser med formel I og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav som sådanne og som farmasøytiske virkemidler, videre legemidler inneholdende en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, samt anvendelsen av forbindelser med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter ved fremstilling av legemidler for bekjempelse eller forebyggelse av sykdommer, spesielt av sykdommer og forstyrrelser av ovennevnte art,' hhv. ved fremstilling av tilsvarende legemidler.

Viktige mellomprodukter ved fremstilling av de farmasøytisk verdifulle forbindelser med den generelle formel I er forbindelser med den generelle formel II

hvor R<1> til R<7> har ovennevnte betydninger og R<8> betyr en til en aminogruppe overførbar rest, en avgående gruppe eller en hydroksygruppe.

Uttrykket "lavere" betegner rester med opptil 7, fortrinnsvis opptil 4 karbonatomer; "alkyl" betegner rettkjedede eller forgrenede, mettede hydrokarbonrester såsom metyl, etyl, isopropyl eller t-butyl; og alkoksy betegner en over et oksygenatom bundet alkylgruppe, såsom metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy eller butoksy. "Halogen" kan bety Cl, Br, F eller J.

Uttrykket "farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter" omfatter salter med uorganiske eller organiske syrer, såsom saltsyre, hydrobromsyre, salpetersyre, svovelsyre, fosfor-syre, sitronsyre, maursyre, fumarsyre, maleinsyre, eddik-syre, ravsyre, vinsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende.

R<7> kan med fordel bety lavere alkyl, fortrinnsvis metyl. Likeledes foretrukket er forbindelser hvor R<7> betyr hydrogen. Betyr R<7> metyl, foretrekkes spesielt slike forbindelser hvor R<5> og R<6> betyr hydrogen.

Videre foretrekkes slike forbindelser, hvor R<1> betyr hydrogen eller metyl, R<2> betyr hydrogen eller fluor, R<3> betyr hydrogen eller klor og R<4> betyr hydrogen.

Enkelte ifølge foreliggende oppfinnelse spesielt foretrukne representanter for stoffklassen definert ved den generelle formel I er: 2-(5-fluorindol-l-yl)etylamin,

2-(6-klor-5-fluorindol-l-yl)etylamin,

2-(4-metyl-3-metoksyindol-l-yl)etylamin og (S)-2-(6-klor-5-fluorindol-l-yl)-1-metyletylamin.

Eksempler på ytterligere foretrukne forbindelser med den generelle formel I er: 2-(4-klor-5-fluor-3-metoksyindol-1-yl)etylamin, 2-(5-fluor-3-metoksyindol-l-yl)etylamin, 2-(5-klorindol-l-yl)etylamin,

2-(4-klor-5-fluorindol-l-yl)etylamin,

(RS)-2-(5-klorindol-l-yl)-1-metyletylamin, (RS)-2-(5-fluorindol-l-yl)-1-metyletylamin, (RS) -2-(6-klor-5-fluorindol-l-yl)-1-metyletylamin, (R)-2-(5-fluorindol-l-yl)-1-metyletylamin, (S)-2-(6-klor-5-fluorindol-l-yl)-1-metyletylamin,

(R)-2-(6-klor-5-fluorindol-l-yl)-1-metyletylamin, (RS)-2-(4-metylindol-l-yl)-1-metyletylamin, (RS)-2-(5-bromindol-l-yl)-1-metyletylamin, (RS)-2-(6-fluorindol-l-yl)-1-metyletylamin, (S)-2-(5,6-difluorindol-l-yl)-1-metyletylamin, (R)-2-(5,6-difluorindol-l-yl)-1-metyletylamin, (S)-2-(5-fluor-4-trifluormetylindol-l-yl)-1-metyletyl-amin,

(S)-2-(5-fluor-6-trifluormetylindol-l-yl)-1-metyletyl-amin,

(S)-2-(4-klor-5-fluorindol-l-yl)-1-metyletylamin og (R)-2-(4-klor-5-fluorindol-l-yl)-1-metyletylamin.

Forbindelser med den generelle formel I samt deres farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter kan fremstilles ved at man

a) overfører en forbindelse med den generelle formel

hvor R<1> til R<7> har ovennevnte betydninger og R<81> betyr

en til en aminogruppe overførbar rest,

til den tilsvarende aminoforbindelse, eller

b) omsetter en forbindelse med den generelle formel

hvor R<1> til R7 har ovennevnte betydninger og R<82> betyr

en avgående gruppe,

med ammoniakk, og

c) hvis ønsket, overfører den erholdte forbindelse med formel I til farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.

Forbindelsene med den generelle formel Ila, hvor R<81> betyr en til en aminogruppe overførbar rest, fortrinnsvis en azidogruppe, eller også en nitrogruppe, kan fremstilles ved i og for seg kjente fremgangsmåter.

Betyr R<81> en azidogruppe, fremstilles forbindelsene med formel I ved reduksjon. Denne reduksjon kan gjennomføres med komplekse hydrider, såsom f.eks. litiumaluminiumhydrid eller ved katalytisk hydrering i nærvær av metallkatalysatorer, såsom f.eks. platina eller palladium. Anvender man litiumaluminiumhydrid som reduksjonsmiddel, egner seg fremfor alt vannfri eter eller tetrahydrofuran som løs-ningsmiddel. Det er hensiktsmessig å gå frem som følger: Etter dråpevis tilsetning av en forbindelse Ila med R<81> = N3 til en løsning bestående av det vannfrie løsningsmiddel og hydridet, kokes det hele under tilbakeløp, deretter hydrolyseres det med vannfri eter- eller THF-løsning, og aluminium- og 1 it iumhydroksydf einingen kokes med THF.

Den katalytiske hydrering i nærvær av metallkatalysatorer, f.eks. platina eller palladium, finner sted ved værelsestemperatur. Som løsningsmiddel egner seg spesielt: Vann, alkoholer, eddikester, dioksan, iseddik eller blandinger av disse løsningsmidler.

Hydreringen finner sted under hydrogenatmosfære, enten i en autoklav eller i et rysteapparat.

Forbindelser med.den generelle formel I kan også fremstilles idet man omsetter forbindelser med formel Ilb, hvor R<82 >betyr en avgående gruppe, f.eks. halogen, spesielt brom, med ammoniakk.

I denne hensikt suspenderes forbindelsene med formel Ilb med fordel i flytende ammoniakk og omrøres under oppvarming i en autoklav. Etter avdamping av ammoniakken, tas residuet opp i et løsningsmiddel, fortrinnsvis diklormetan, vaskes og tørkes.

Det har vist seg at syreaddisjonssaltene av disse forbindelser er spesielt godt egnet for deres farmasøytiske anvendelse. Spesielt egnet er forbindelsene med formel I i form av fumarsyresaltene, men også andre i beskrivelsen nevnte syrer danner farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.

Tilsetningen av tilsvarende syrer til forbindelsene med formel I finner med fordel sted før den slutiige isolering, etter de beskrevne fremgangsmåtevarianter for deres fremstilling.

De som utgangsstoffer for fremstillingen av forbindelser med den generelle formel Ila og Ilb anvendte indolderivater, kan f.eks. fremstilles ifølge de etterfølgende reak-sjonsskjemata på i og for seg kjent måte, f.eks. ifølge Fischer-indolsyntesen, hvor arylhydrazoner av aldehyder eller ketoner cykliseres under innvirkning av syrer eller metallhalogenider som katalysator, under avspaltning av ammoniakk:

Derved har substituentene R<1> til R<6> ovennevnte betydninger.

Analogt med Synthesis, 1985, s. 186, kan de tilsvarende indolderivater også fremstilles ifølge følgende skjema:

Derved har R<1> til R<4> ovennevnte betydninger, og R' betyr lavere alkyl.

Aromatiske aldehyder omsettes i ett trinn ved alkoksyd-katalysert kondensasjon med azidoeddiksyrealkylestere til a-azidokanelsyrealkylestere, med godt utbytte.

En termolyse i kokende p-xylol fører deretter i nesten kvantitativt utbytte til indol-2-karboksylsyrealkylesterne. Estergruppen kan hydrolyseres på i og for seg kjent måte, og syregruppen kan avspaltes termisk.

Videre kan man erholde indolforbindelsene ved cyklisering av det tilsvarende substituerte fenylglycin, som vist på skjema 3:

R<1> til R<4> har ovennevnte betydninger, og R<8> og R<9> betyr lavere alkyl, hvorved R<8> og R<9> kan være like eller forskjellige. Forbindelsene med formel V kan omdannes til forbindelser med formel VI med alkoholer på i og for seg kjent måte. Ved cyklisering av en forbindelse med formel VI erholder man et indol med formel VII [J. Het. Chem. 16, 221

(1979)]. Ved omsetning av et indol med formel VII med et alkyleringsmiddel, f.eks. med et dialkylsulfat eller med diazometan, erholder man forbindelsene med formel VIII. Denne omsetning finner sted i alkoholske løsningsmidler, fortrinnsvis metanol, og ved vaerelsestemperatur.

En ytterligere fremstillingsmulighet for tilsvarende indo-ler som utgangsstoffer for fremstilling av forbindelsene med formel I, vises på skjema 4.

Også her gås det ut ifra et tilsvarende substituert fenylglycin med formel V.

Substituentbetegnelsene for R<1> til R<4> tilsvarer de ovennevnte; R<51> betyr lavere alkoksy, og R betyr lavere alkyl.

En forbindelse med formel V kan overføres med et acetat, fortrinnsvis natriumacetat, i eddiksyreanhydrid under tilbakeløp, til en forbindelse med formel IX, hvorved denne deretter kan overføres ved hydrolyse, f.eks. med konsentrert svovelsyre, til en forbindelse med formel X. Forbindelsene med formel X er kjente [jfr. Proe. Roy. Soc. Lon-don, 178B, 781 (1958)] eller kan fremstilles på analog måte.

En alkylering av en forbindelse med formel X kan finne sted med vanlige alkyleringsmidler, såsom f.eks. dialkylsulfa-ter. En metylering finner fortrinnsvis sted med dimetylsulfat til en forbindelse med formel XI, analogt med publika-sjonen i Bull. Soc. Chem. France 1978, 651.

Avspaltningen av N-acetylgruppen kan gjennomføres på kjent måte, f.eks. ved omsetning med natriumalkoholat i et alko-holsk løsningsmiddel, fortrinnsvis natriummetylat i metanol .

En ytterligere mulighet for fremstilling av forbindelser med formel XII er hydrolyse av indolesteren med den generelle formel XIV til syrene med formel XIII. Det er derved hensiktsmessig å anvende alkalihydroksyd.

Dekarboksyleringen av forbindelsene med formel XIII til forbindelsene med formel XII kan gjennomføres ved innvirkning av temperaturer mellom 300 og 320°C i et metallbad.

Utgående fra de beskrevne indolforbindelser med den generelle formel IV, erholder man ifølge skjema 5 forbindelser med formel II.

Herved har substituentene R<1> til R<6> ovennevnte betydninger.

Ved behandling av en forbindelse med formel IV med et egnet alkyleringsmiddel, fortrinnvis 1,2-dibrometan, erholder man en forbindelse med formel Ilb^ Denne omsetning utføres med fordel under forhold for faseoverføringskatalyse: Omsetningen skjer under omrøring i et to-fasesystem av vann og et ikke med vann blandbart organisk løsningsmiddel, i nærvær av en sterk base og en faseoverføringskatalysator. Det er hensiktsmessig å anvende 1,2-dibrometan som organisk løs-ningsmiddel, hvis det samtidig tjener som reaksjonsmiddel. Som en sterk base egner seg f.eks. kaliumhydroksyd eller natriumhydroksyd. Det kan anvendes de vanlige faseover-føringskatalysatorer. Egnede katalysatorer er f.eks. ben-zyltrimetylammoniumklorid, tetrabutylammoniumbromid og lignende forbindelser. Omsetningen utføres fortrinnsvis i et temperaturområde på ca. 20° til 80°C.

Forbindelsene med formel Xla. x kan f.eks. fremstilles ved omsetning av forbindelser med formel IV med et epoksyd.

Forbindelsene med formel IV kan fortrinnsvis oppløses i en suspensjon bestående av natriumhydrid og tetrahydrofuran ved ca. 0°C, og deretter blandes med alkyloksyran, hvorved det oppstår forbindelser med formel Ila^

Hydroksygruppen kan erstattes med en avgående gruppe på i og for seg kjent måte, f.eks. til sulfonatet ved omsetning med et sulfonsyreklorid, fortrinnsvis med metansulfonsyreklorid. Ved behandling med et azid, fortrinnsvis natriumazid, i et polart løsningsmiddel, såsom f.eks. DMF, kan forbindelser med formel IIa2 eller 11^ overføres til de tilsvarende azidoforbindelser.

Som nevnt tidligere, oppviser forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter verdifulle farmakodynamiske egenskaper. De kan binde seg ved sero-toninreceptorer og egner seg dermed for behandling eller

forebyggelse av sykdommer og forstyrrelser av ovennevnte

art, hhv. for fremstilling av tilsvarende legemidler.

Bindingen av forbindelser med formel I ifølge oppfinnelsen til serotoninreceptorene ble påvist ved standardmetoder in vitro. Preparatene ble testet med følgende tester:

Metode I

a) For bindingen til SHT^-receptoren med <3>H-8-OH-DPAT-bindingstesten ifølge fremgangsmåten til S.J. Peroutka, Biol. Psvchiatrv 20. 971-979 (1985). b) For bindingen til 5HT2c-receptoren med <3>H-mesulergin-bindingstesten ifølge fremgangsmåten til A. Pazos et al., Europ. J. Pharmacol. 106f 539-546 hhv. D. Hoyer, Receptor Research 8, 59-81 (1988). c) For bindingen til 5HT2A-receptoren med <3>H-ketanserin-bindingstesten ifølge fremgangsmåten til J.E. Leysen,

Molecular Pharmacology 21, 301-304 (1981).

Det ble bestemt IC50-verdiene for testsubstansene, dvs. den konsentrasjon i nmol, ved hvilken 50% av de til receptoren bundne ligander ble fortrenget.

Den således beregnede aktivitet av enkelte forbindelser ifølge oppfinnelsen samt av enkelte referanseforbindelser, er oppført i tabellen nedenfor:

Herved betyr:

A 2-(5-fluorindol-l-yl)etylaminfumarat,

B 2-(4-klor-5-fluor-3-metoksyindol-l-yl)etylaminfumarat, C 2-(5-fluor-3-metoksyindol-l-yl)etylaminfumarat,

D 2-(5-klorindol-l-yl)etylaminfumarat,

E 2-(4-klor-5-fluorindol-l-yl)etylaminfumarat,

F 2-(6-klor-5-fluorindol-l-yl)etylaminfumarat,

G 2-(4-metyl-3-metoksyindol-l-yl)etylaminfumarat,

H (RS)-2-(5-klorindol-l-yl)-1-metyletylaminfumarat,

I (RS)-2-(5-fluorindol-l-yl)-1-metyletylaminfumarat,

J (RS)-2-(6-klor-5-fluorindol-l-yl)-1-metyletylamin-fumarat ,

K (R)-2-(5-fluorindol-l-yl)-1-metyletylaminfumarat,

L (S)-2-(5-fluorindol-l-yl)-1-metyletylaminfumarat,

M (S)-2-(6-klor-5-fluorindol-l-yl)-1-metyletylamin-fumarat ,

N (R)-2-(6-klor-5-fluorindol-l-yl)-1-metyletylamin-fumarat ,

0 (RS)-2-(4-metylindol-l-yl)-1-metyletylaminfumarat,

P (RS)-2-(5-bromindol-l-yl)-1-metyletylaminfumarat,

Q (RS)-2-(6-fluorindol-l-yl)-l-metyletylaminfumarat,

R (S)-2-(5,6-difluorindol-l-yl)-1-metyletylaminfumarat, S (R)-2-(5,6-difluorindol-l-yl)-1-metyletylaminfumarat, T (S)-2-(4-klor-5-fluorindol-l-yl)-1-metyletylamin-fumarat ,

U (R)-2-(4-klor-5-fluorindol-l-yl)-1-metyletylamin-fumarat og

V (RS)-2-(5-metylindol-l-yl)-1-metyletylaminfumarat.

Metode II

a) For bestemmelse av affiniteten av en forbindelse med SHT^-receptoren, ble det utført fortrengningsforsøk

med [3H]-5-HT (1 nM) som radioligand på rekombinerte humane 5HT1A-receptorer uttrykt i 3T3-celler av mus. Det ble anvendt membraner erholdt fra 2 x IO<5> celler

samt forskjellige konsentrasjoner av testforbindelsen.

b) For bindingen til 5HT2C-receptoren med [3H]-5-HT-bindingstesten ifølge fremgangsmåten til S.J. Peroutka

et al., Brain Research 584. 191-196 (1992).

c) For bindingen til 5HT2A-receptoren med [3H]-D0B-bindingstesten ifølge fremgangsmåten til T. Branchek

et al., Molecular Pharmacology 38., 604-609 (1990).

Det blir angitt pki-verdiene (<p>ki <=><->log10Ki) for test-forbindeIsene, ki-Verdien defineres ved følgende formel:

hvorved IC50-verdiene er de konsentrasjoner av testforbin-delsene i nmol, ved hvilke 50% av de til receptoren bundne ligander fortrenges. [L] er konsentrasjonen av liganden, og KD-verdien er dissosiasjonskonstanten for liganden.

Den således beregnede aktivitet av endel forbindelser ifølge oppfinnelsen er oppført i følgende tabell:

Herved betyr:

30 (S)-2-(3-etyl-5-fluorindol-l-yl)-1-metyletylamin-fumarat , 31 (S)-2-(4-isopropyl-5-fluorindol-l-yl)-1-metyletylamin-fumarat , 32 (S)-2-(6-isopropyl-5-fluorindol-l-yl)-1-metyletylamin-fumarat , 33 (S)-2-(6-klor-5-fluor-3-etylindol-1-yl)-1-metyletyl-aminfumarat, 34 (S)-2-(4-klor-5-fluor-3-etylindol-l-yl)-1-metyletyl-aminfumarat , 35 (S)-2-(5-fluor-3-metylindol-l-yl)-1-metyletylamin-fumarat , 36 (S)-2-(6-klor-5-fluor-3-metylindol-1-yl)-1-metyletyl-aminfumarat, 37 (S)-2-(5-fluor-3-metoksy-4-metylindol-l-yl)-1-metyl-etylaminfumarat og 38 (S)-2-(3-metoksy-4-metylindol-l-yl)-1-metyletylamin-fumarat .

Penisereksion ( rotte)

Det ble vist, at penisereksjonen er avhengig av stimulering av 5HT2C-receptoren [jfr. Berendsen & Broekkamp, Eur. J. Pharmacol. 135, 179-184 (1987)].

I løpet av 45 minutter etter administrasjon av testforbindelsen til dyrene ble antallet penisereksjoner bestemt. ED50 er doseringen som bevirker 50% av disse ereksjoner.

Forbindelsene med formel I og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel I kan finne anvendelse som legemidler, f.eks. i form av farmasøytiske preparater. De farmasøytiske preparater kan administreres oralt, f.eks. i form av tabletter, lakktabletter, dragéer, hård- og bløtgelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner. Administrasjonen kan imidlertid også skje rektalt, f.eks. i form av suppositorier, parenteralt, f.eks. i form av injeksjonsløsninger, eller nasalt.

For fremstilling av farmasøytiske preparater kan forbindelsene med formel I og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I opparbeides med farmasøytisk inerte, uorganiske eller organiske bærerstoffer. Som slike bærerstoffer kan man for tabletter, lakktabletter, dragéer og hårdgelatinkapsler f.eks. anvende laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum, stea-rinsyre eller dens salter og lignende. For bløtgelatin-kapsler egner seg som bærerstoffer f.eks. vegetabilske oljer, vokser, fetter, halvfaste og flytende polyoler og lignende. Avhengig av virkemidlets natur, er det imidlertid i bløtgelatinkapsler ikke nødvendig med noe bærerstoff. For fremstilling av løsninger og siruper egner seg som bærer-stof f er f.eks. vann, polyoler, glycerin, vegetabilsk olje og lignende. For suppositorier egner seg som bærerstoffer f.eks. naturlige eller herdede oljer, vokser, fetter, halvfaste eller flytende polyoler og lignende.

De farmasøytiske preparater kan videre inneholde konser-veringsmidler, løsningsmidler, stabilisatorer, fornetnings-midler, emulgatorer, søtningsstoffer, farvemidler, aroma-stoffer, salter for forandring av det osmotiske trykk, buffere, belegningsmidler eller antioksydanter. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer.

Legemidler inneholdende en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav og et terapeutisk inert bærerstoff, er likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Man bringer én eller flere forbindelser med formel I og/eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av verdifulle stoffer sammen med ett eller flere terapeutisk inerte bærerstoffer i en galenisk administrasjonsform.

Man kan anvende forbindelser med den generelle formel I samt deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter ved behandling eller forebyggelse av sentralnervøse forstyrrelser, såsom depressjoner, bipolare forstyrrelser, angsttilstander, søvn- og seksualforstyrrelser, psykoser, schizofreni, migrene og andre tilstander forbundet med hodepine eller smerter av annen art, personlighetsforstyrrelser eller obsessiv-kompulsive forstyrrelser, sosiale fobier eller paniske anfall, mental-organiske forstyrrelser, mentale forstyrrelser i barndommen, aggres sivitet, aldersbetingede hukommelsesforstyrrelser og atferdforstyrrelser, henfallenhet, obesitas, bulimia osv., skader til nervesystemet ved trauma, slaganfall osv., neurodegenerative sykdommer osv., kardiovaskulære forstyrrelser, såsom høyt blodtrykk, trombose, slaganfall, og mave- og tarmforstyrrelser, såsom dysfunksjon av mave- og tarmtraktens motilitet, hhv. ved fremstilling av tilsvarende legemidler. Doseringen kan varieres innen vide gren-ser, og bør naturligvis i hvert enkelt tilfelle tilpasses de individuelle omstendigheter. Ved oral administrasjon ligger dosen innen et område på ca. 0,01 mg/dose til ca. 500 mg/dag av en forbindelse med den generelle formel I hhv. den tilsvarende mengde av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, hvorved den øvre grense også kan overskrides, hvis dette skulle vise seg å være påkrevet.

De følgende eksempler skal nærmere forklare foreliggende oppfinnelse. Alle temperaturer er angitt i grader Celsius.

Eksempel 1

En løsning av 9,8 g (72,6 mmol) 5-fluorindol i 360 ml 1,2-dibrometan ble blandet med 180 ml 28% NaOH og 0,59 g (1,82 mmol) tetrabutylammoniumbromid. Blandingen ble omrørt i 42 timer ved 50°. Fasene ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med toluen. De sammenslåtte organiske faser ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Løsnings-midlet ble avdestillert, og residuet ble suspendert i 1,9 1 flytende ammoniakk og omrørt i 15 timer ved 80° i en autoklav. Etter avdamping av ammoniakken, ble residuet tatt opp i 500 ml diklormetan og vasket med 100 ml vann og 100 ml mettet kokesaltløsning. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble avdestillert. Residuet ble kromatografert på 350 g kiselgel med eddikester-metanol (5:1). Man erholdt 8,6 g rødaktig olje, som ble oppløst i 970 ml eter og blandet med aktivkull. Etter filtrering ble løsningen blandet med 5,6 g (48,2 mmol) fumarsyre og omrørt i 2 dager. Krystallene ble avfiltrert og tørket. Man erholdt 11,1 g (39,5%) 2-(5-fluorindol-l-yl)etylaminfumarat (1:1,8) med smp. 173-175° (spaltning).

Eksempel 2

a) En suspensjon av 2,63 g (10,6 mmol) N-[3-klor-2-(hydroksykarbonyl)-4-fluorfenyl]glycin og 2,63 g (32.06

mmol) natriumacetat i 25 ml eddiksyreanhydrid ble kokt i 45 minutter under tilbakeløp. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og residuet ble blandet med 50 ml vann. Krystallene ble avfiltrert, vasket med vann og tørket. Man erholdt 2,7 g (94%) 3-acetoksy-l-acetylklor-5-fluorindol som gule krystaller med smp. 168-169°. b) Til 20 ml 90% svovelsyre tilsatte man 2,65 g (9,8 mmol) 3-acetoksy-l-acetylklor-5-fluorindol og fortynnet

reaksjonsblandingen etter omrøring i tre kvarter med 100 ml isvann. Felningen ble avfiltrert, vasket med vann og tør-ket. Man erholdt 2 g (92,5%) l-acetyl-4-klor-5-fluorindo-lin-3-on som lysebrune krystaller med et smp. på 203-204°.

c) En blanding av 2 g (8,78 mmol) l-acetyl-4-klor-5-fluorindolin-3-on, 2 g pulverisert natriumhydroksyd og 30

ml dimetylsulfat ble omrørt i 5 timer ved værelsestemperatur. Etter tilsetning av 250 ml mettet natriumbikarbonat-løsning ble det omrørt over natten, og deretter ble det avfiltrert. Residuet ble avfiltrert i 150 ml eter og 100 ml eddikester. Løsningen ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Man erholdt 2 g (95%) l-acetyl-4-klor-5-fluor-3-metoksyindol som grønnaktige krystaller med smp. 114-115°.

d) En løsning av 2 g (8,28 mmol) l-acetyl-4-klor-5-fluor-3-metoksyindol og 0,48 g (8,8 mmol) natriummetylat i 35 ml metanol ble omrørt i 1 time ved værelsestemperatur. Etter fjerning av løsningsmidlet, ble det ekstrahert med vann og etylacetat, og den organiske fase ble vasket med mettet kokesaltløsning og tørket over natriumsulfat. Løsnings-midlet ble fjernet, og residuet ble kromatografert på 100 g kiselgel med heksan-eddikester (3:1). Man erholdt 0,88 g (53%) 4-klor-5-fluor-3-metoksyindol.

e) En løsning av 2 g (10 mmol) 4-klor-5-fluor-3-metoksy-indol i 50 ml 1,2-dibrometan ble blandet med 50 ml 28% NaOH

og 100 mg (0,3 mmol) tetrabutylammoniumbromid. Blandingen ble omrørt i 15 timer. Fasene ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med toluen. De sammenslåtte organiske faser ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert, og residuet ble suspendert i 200 ml flytende ammoniakk og omrørt i 18 timer ved 80° i en autoklav. Etter avdamping av ammoniakken, ble residuet tatt opp i 50 ml diklormetan og vasket med vann og mettet kokesaltløsning. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble avdestillert. Residuet ble oppløst i 200 ml eter, blandet med 0,7 g (6 mmol) fumarsyre og omrørt i 2 dager. Krystallene ble isolert og tørket. Man erholdt 2 g (55%) 2-(4-klor-5-fluor-3-metoksy-indol-l-yl)etylaminfumarat (1:1) som beige krystaller med smp. 195-196°.

Eksempel 3

a) Til 20 ml 90% svovelsyre tilsatte man 2,2 g (10 mmol) 3-acetoksy-l-acetyl-5-fluorindol og fortynnet reaksjonsblandingen etter omrøring i tre kvarter med 100 ml isvann. Felningen ble avfiltrert, vasket med vann og tørket. Man erholdt 1,6 g (83%) l-acetyl-5-fluorindolin-3-on som beige krystaller med et smp. på 143-144°. b) En blanding av 1,6 g (8,3 mmol) l-acetyl-5-fluorindo-lin-3-on, 1,9 g pulverisert natriumhydroksyd og 28 ml dimetylsulfat ble omrørt i 2 timer ved værelsestemperatur. Etter tilsetning av 240 ml mettet natriumbikarbonatløsning, ble det omrørt over natten, og deretter ble det avfiltrert. Residuet ble tatt opp i 100 ml eter og 100 ml eddikester. Løsningen ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Man erholdt 1,47 g (86%) l-acetyl-5-fluor-3-met-oksyindol som grønnaktige krystaller med smp. 124-125°.

c) En løsning av 1,25 g (6,03 mmol) l-acetyl-5-fluor-3-metoksyindol og 0,35 g (6,5 mmol) natriummety1at i 23 ml

metanol ble omrørt i 1 time ved værelsestemperatur. Etter fjerning av løsningsmidlet ble det ekstrahert med vann og etylacetat, og den organiske fase ble vasket med mettet kokesaltløsning og tørket over natriumsulfat. Løsnings-midlet ble fjernet, og residuet ble destillert i et kulerør ved en badtemperatur på 200° og et trykk på 50 mbar. Man erholdt 0,76 g (76%) 5-fluor-3-metoksyindol.

d) En løsning av 0,76 g (4,6 mmol) 5-fluor-3-metoksyindol i 25 ml 1,2-dibrometan ble blandet med 25 ml 28% NaOH og 40

mg (0,12 mmol) tetrabutylammoniumbromid. Blandingen ble omrørt i 15 timer ved 50°. Fasene ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med toluen. De sammenslåtte organiske faser ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert, og residuet ble kromatografert på 60 g aluminiumoksyd med heksan-eddikester (5:1). Man erholdt en gul olje, som ble suspendert i 80 ml flytende ammoniakk og omrørt i 18 timer ved 80° i en autoklav. Etter avdamping av ammoniakken, ble residuet tatt opp i diklormetan og vasket med vann og mettet kokesaltløsning. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat, og løs-ningsmidlet ble avdestillert. Residuet ble oppløst i 90 ml eter og 3 ml metanol, blandet med 0,35 g (3 mmol) fumarsyre og omrørt i 2 dager. Krystallene ble avfiltrert og tørket. Man erholdt 0,56 g (37,5%) 2-(5-fluor-3-metoksyindol-l-yl)etylaminfumarat (1:1) som beige krystaller med smp. 167°.

Eksempel 4

a) En løsning av 1 g (6,6 mmol) 5-klorindol i 30 ml 1,2-dibrometan ble blandet med 30 ml 28% NaOH og 80 mg (0,24

mmol) tetrabutylammoniumbromid. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved 50°. Fasene ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med toluen. De sammenslåtte organiske faser ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Løsnings-midlet ble avdestillert, og residuet ble kromatografert på 150 g kiselgel med heksan-eddikester (5:1). Man erholdt 1,17 g (69%) 1-(2-brometyl)-5-klorindol som hvite krystaller med et smp. på 71°.

b) En suspensjon av 0,55 g (2,1 mmol) 1-(2-brometyl)-5-klorindol i 60 ml flytende ammoniakk ble omrørt i 18 timer

ved 80° i en autoklav. Etter avdamping av ammoniakken, ble residuet tatt opp i diklormetan og vasket med vann og

mettet kokesaltløsning. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble avdestillert. Residuet ble oppløst i 60 ml eter og 3 ml metanol, blandet med 0,25 g (2,1 mmol) fumarsyre og omrørt i 2 dager. Krystallene ble avfiltrert og tørket. Man erholdt 0,51 g (88%) 2-(5-klorindol-l-yl) etylaminfumarat (1:0,7) som hvite krystaller (smp. 167°).

Eksempel 5

a) Til en løsning av 145 ml (1,02 mol) 2-metylaceteddik-ester ill etanol ble det ved 2-4° tilsatt dråpevis 400 ml

50% kalilut i løpet av 90 minutter. Det ble tilsatt 2 1 isvann og raskt blandet med en diazoniumsaltløsning, som ble fremstilt som følger: under isbadkjøling ble det tilsatt dråpevis 200 ml av en 25% saltsyreløsning til en løsning av 145,6 g (1 mol) 3-klor-4-fluoranilin ill etanol. Deretter ble det ved 4° tilsatt 137 ml (1,02 mol) isopentylnitrit i løpet av 90 minutter. Den orange emulsjon som ble erholdt etter tilsetning av diazoniumsaltløsningen,

ble helt i 4 1 vann og ekstrahert én gang med 4 1 og to ganger med hver 2 1 toluen. De sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert til et volum på 1,5 1. En løsning av 203 g (1,07 mol) p-toluensulfonsyremonohydrat i 1,5 1 toluen ble tilsatt etter koking i 30 minutter i en vannutskiller, og blandingen ble oppvarmet i ytterligere 1 time i vannutskiHeren. Etter avkjøling ekstraherte man med 1,5 1 IN saltsyre, 1,5 1 IN natronlut og 0,4 1 mettet kokesaltløsning. De vandige faser ble vasket med 1,5 1 toluen, og de sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble krornatografert på 3 kg kiselgel med toluen. Man erholdt 10,3 g (4,2%) ubehandlet 6-klor-5-fluorindol-2-karboksylsyreetylester. En prøve ble omkrystallisert fra toluen og oppviste deretter et smp. på 190-191°. En andre fraksjon inneholdt 7 g (2,9%) 4-klor-5-fluorindol-2-karboksylsyreetylester som brune krystaller med et smp. på 179-182°.

b) En suspensjon av 6,3 g (26 mmol) 4-klor-5-fluorindol-2-karboksylsyreetylester i 260 ml etanol ble blandet med

130 ml 2N natronlut og omrørt i 3 timer. Etanolen ble avdampet, og reaksjonsløsningen ble innstilt til pH 1 med 25% saltsyre. Felningen ble vasket med vann og tørket. Man erholdt 5,3 g (96%) ubehandlet 4-klor-5-fluorindol-2-karboksylsyre, hvilken uten ytterligere rensing ble anvendt i det følgende trinn.

c) Et metallbad ble oppvarmet til 300-320°. Man ladet inn 4,8 g (22,47 mmol) 4-klor-5-fluorindol-2-karboksylsyre

under argon, og etter tre minutter ble metallbadet fjernet. Reaksjonsblandigen ble destillert i et kulerør ved 0,15 mbar og 75° badtemperatur. Man erholdt 3,15 g (83%) 4-klor-5-fluorindol som hvite krystaller med smp. 41-43°.

d) En løsning av 130 mg (0,75 mmol) 4-klor-5-fluorindol i 3,7 ml 1,2-dibrometan ble blandet med 3,7 ml 28% NaOH og

7,7 mg (0,003 mmol) tetrabutylammoniumbromid. Blandingen ble omrørt i 5 timer ved 50°. Fasene ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med toluen. De sammenslåtte organiske faser ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert, og residuet ble kromatografert på 15 g kiselgel med heksan-eddikester (5:1). Man erholdt en gul olje som ble suspendert i 30 ml flytende ammoniakk og omrørt i 16 timer ved 80° i en autoklav. Etter avdamping eiv ammoniakken, ble residuet tatt opp i diklormetan og vasket med vann og mettet kokesaltløsning. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat, og løs-ningsmidlet ble avdestillert. Residuet ble kromatografert på 15 g kiselgel med eddikester-metanol (5:1). Man erholdt 110 mg av en gul olje, som ble oppløst i 16 ml eter, blandet med 60 mg (0,5 mmol) fumarsyre og omrørt i 2 dager. Krystallene ble avfiltrert og tørket. Man erholdt 150 mg (59%) 2-(4-klor-5-fluorindol-l-yl)etylaminfumarat (1:1) med smp. 200-201° (spaltning).

Eksempel 6

a) En suspensjon av 21,8 g (90,2 mmol) 6-klor-5-fluorindol-2-karboksylsyreetylester i 450 ml etanol ble blandet

med 180 ml 2N natronlut og omrørt i 21 timer. Løsningen ble inndampet, tatt opp i 450 ml vann og blandet med 60 ml 25% saltsyre. Felningen ble vasket med vann og tørket. Man erholdt 18,8 g (97,7%) 6-klor-5-fluorindol-2-karboksylsyre. En prøve ble omkrystallisert fra toluen og oppviste da et smp. på 274-276°.

b) Et metallbad ble oppvarmet til 300-320°. Man ladet inn 6,4 g (30 mmol) 6-klor-5-fluorindol-2-karboksylsyre under

argon, og etter tre minutter ble metallbadet fjernet. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen kromatografert på 25 g kiselgel med heksan-eddikester (4:1). Man erholdt 4,17 g (85%) 6-klor-5-fluorindol som beige krystaller. En prøve ble omrørt med heksan og oppviste deretter et smp. på 96-

98° .

c) En løsning av 0,95 g (5,6 mmol) 6-klor-5-fluorindol i 30 ml 1,2-dibrometan ble blandet med 30 ml 28% NaOH og 60

mg (0,18 mmol) tetrabutylammoniumbromid. Blandingen ble omrørt i 8 timer. Fasene ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med toluen. De sammenslåtte organiske faser ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Løsnings-midlet ble avdestillert, og residuet ble kromatografert på 100 g kiselgel med heksan-eddikester (6:1). Man erholdt en lysebrun olje, som ble suspendert i 120 ml flytende ammoniakk og omrørt i 16 timer ved 80° i en autoklav. Etter avdamping av ammoniakken, ble residuet tatt opp i diklormetan og vasket med vann og mettet kokesaltløsning. Den

organiske fase ble tørket over natriumsulfat, og løsnings-midlet ble avdestillert. Residuet ble oppløst i 120 ml eter og 6 ml metanol, blandet med 0,5 g (4,3 mmol) fumarsyre og omrørt over natten. Krystallene ble avfiltrert og tørket. Man erholdt 1 g (61%) 2-(6-klor-5-fluorindol-l-yl)etylamin-fumarat (1:0,7) med smp. 192-193° (spaltning).

Eksempel 7

a) En løsning av 1,76 g (7,54 mmol) 4-metyl-3-metoksy-indol-2-karboksylsyreetylester i 90 ml etanol ble blandet

med 45 ml 2N natronlut og omrørt i 17 timer ved værelsestemperatur. Man avdampet alkoholen og blandet residuet med 60 ml 2N saltsyre. De felte krystaller ble avfiltrert, vasket med vann og tørket. Man erholdt 1,2 g (78%) 4-metyl-3-metoksyindol-2-karboksylsyre som brune krystaller med smp. 136°.

b) Ved 150° ble 1,2 g (5,85 mmol) 4-metyl-3-metoksyindol-2-karboksylsyre oppvarmet inntil det ikke dannedes mere

gass. Man erholdt 0,94 g (kvant.) ubehandlet 4-metyl-3-metoksyindol, som uten ytterligere rensing ble anvendt i det følgende trinn.

c) En løsning av 0,94 g (5,8 mmol) 4-metyl-3-metoksyindol i 30 ml 1,2-dibrometan ble blandet med 30 ml 28% NaOH og

400 mg (1,2 mmol) tetrabutylammoniumbromid. Blandingen ble omrørt i 24 timer ved 40°. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 150 ml toluen og vasket med 50 ml vann og 25 ml mettet kokesaltløsning. De vandige faser ble ekstrahert med 75 ml toluen. De sammenslåtte organiske faser ble tørket med natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert, og residuet ble kromatografert på 70 g kiselgel med heksan-eddikester (6:1). Man erholdt en rød olje, som ble suspendert i 20 ml flytende ammoniakk og omrørt i 16 timer ved 80° i en autoklav. Etter avdamping av ammoniakken ble residuet tatt opp i diklormetan og vasket med vann og mettet kokesaltløsning. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble avdestillert. Residuet ble oppløst i 60 ml eter, blandet med 0,3 g (2,5 mmol) fumarsyre og omrørt i 18 timer. De felte krystaller ble avfiltrert og tørket. Man erholdt 0,5 g (28%) 2-(4-metyl-3-metoksyindol-l-yl)etylaminfumarat (1:0,9) med smp. 163-164° .

Eksempel 8

a) En suspensjon av 0,4 g (14,3 mmol, 80%) natriumhydriddispersjon i 60 ml tetrahydrofuran ble ved 0° blandet med

1,74 g (11,5 mmol) 5-klorindol og omrørt i 1 time ved denne temperatur. Etter tilsetning av 1,6 ml (23 mmol) (RS)-metyloksyran ble reaksjonsblandingen omrørt i 48 timer ved værelsestemperatur og deretter blandet med 11 ml vann. Det ble fortynnet med 3 00 ml eter og vasket med 140 ml vann og med 70 ml mettet kokesaltløsning, og den organiske fase ble tørket over natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmidlet ble residuet kromatografert på 60 g kiselgel med toluen-eddikester (19:1). man erholdt 2,1 g (87%) (RS)-1-(5-klorindol-l-yl) propan-2 -ol som en gul olje.

MS: m/e (%basispeak): 209, 211 (M<+>,28), 164 (100).

b) En løsning av 2 g (9,6 mmol) (RS)-1-(5-klorindol-l-yl )propan-2-ol i 50 ml diklormetan ble blandet med 5,4 ml

(38,7 mmol) trietylamin og avkjølt til 0°. Til denne løs-ning ble det tilsatt dråpevis 1,5 ml (19,3 mmol) metansulfonsyreklorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Man fortynnet med 480 ml eter. Det ble vasket med 120 ml IM natriumkarbonatløsning og 60 ml mettet kokesalt-løsning, og den vandige fase ble ekstrahert med 240 ml eter. De sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet. Residuet ble oppløst i 50 ml dimetylformamid og omrørt i 7 timer ved 60° etter tilsetning av 1,26 g (19,4 mmol) natriumazid. Man fortynnet med 500 ml eter og ekstraherte to ganger med hver 240 ml vann og én gang med 60 ml mettet kokesaltløsning. Den vandige fase ble ekstrahert med 240 ml eter, og de

sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble kromatografert på 46 g kiselgel med toluen. Man erholdt 2 g (90%) (RS)-l-(2-azidopropyl)-5-klorindol som en farveløs olje.

MS: m/e (%basispeak): 234, 236 (M<+>,20), 164 (100).

c) En suspensjon av 0,2 g platinaoksyd i 40 ml etanol ble omrørt i en halv time under hydrogenatmosfære og deretter

blandet med en løsning av 1,9 g (8,1 mmol) (RS)-1-(2-azido-propyl)-5-klorindol i 40 ml etanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved værelsestemperatur. Katalysatoren ble avfiltrert og vasket med etanol. Løsningen ble inndampet, og residuet ble oppløst i 160 ml eter, blandet med 0,94 g (8,1 mmol) fumarsyre og omrørt over natten. De felte krystaller ble avfiltrert og tørket. Man erholdt 1,85 g (70%)

(RS)-2-(5-klorindol-l-yl)-1-metyletylaminfumarat (1:1,9) som hvite krystaller med smp. 183-185° (spaltning).

Eksempel 9

a) En suspensjon av 0,55 g (18,5 mmol, 80%) natriumhydriddispersjon i 75 ml tetrahydrofuran ble ved 0° blandet med 2 g (14,8 mmol) 5-fluorindol og omrørt i 1 time ved denne temperatur. Etter tilsetning av 2,1 ml (30 mmol)

(RS)-metyloksyran ble reaksjonsblandingen omrørt i 24 timer ved værelsestemperatur og deretter blandet med 5 ml vann. Det ble fortynnet med eter og vasket tre ganger med hver 75 ml vann og med 70 ml mettet kokesaltløsning, og den organiske fase ble tørket over natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmidlet ble residuet kromatografert på 60 g kiselgel med toluen-eddikester (19:1). Man erholdt 1,8 g (62%) (RS)-1-(5-fluorindol-l-yl)propan-2-ol som en gul olje.

MS: m/e (%basispeak): 193 (M<+>,22), 148 (100).

b) En løsning av 1,75 g (9 mmol) (RS)-l-(5-fluorindol-l-yl )propan-2 -ol i 45 ml diklormetan ble blandet med 3,8 ml

(27 mmol) trietylamin og avkjølt til 0°. Til denne løsning ble det tilsatt dråpevis 1,4 ml (18 mmol) metansulfonsyreklorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Man fortynnet med eter. Det ble vasket med IM natriumkarbonat-løsning og mettet kokesaltløsning, og den vandige fase ble ekstrahert med eter. De sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet. Residuet ble oppløst i 45 ml dimetylformamid og omrørt i 6 timer ved 60° etter tilsetning av 1,18 g (18,1 mmol) natriumazid. Man fortynnet med eter og ekstraherte med vann og med 60 ml mettet kokesaltløsning. Den vandige fase ble ekstrahert med eter, og de sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble kromatografert på 20 g kiselgel med toluen. Man erholdt 1,8 g (91%) (RS)-1-(2-azidopropyl)-5-fluorindol som en farveløs olje.

MS: m/e (%basispeak): 218 (M<+>,19), 148 (100).

c) En løsning av 1,7 g (7,7 mmol) (RS)-1-(2-azidopropyl)-5-fluorindol i 80 ml etanol ble hydrert i nærvær av 170 mg

Pd-C (5%). Katalysatoren ble avfiltrert og vasket med etanol. Løsningen ble inndampet, og residuet ble oppløst i 240 ml eter, blandet med 0,93 g (8 mmol) fumarsyre og omrørt over natten. De felte krystaller ble avfiltrert og tørket. Man erholdt 2,3 g (95,8%) (RS)-2-(5-fluorindol-l-yl) -1-metyletylaminfumarat (1:1) som hvite krystaller med smp. 169-170° (spaltning).

Eksempel 10

a) En suspensjon av 0,75 g (24 mmol, 80%) natriumhydriddispersjon i 100 ml tetrahydrofuran ble ved 0° blandet med

3,38 g (20 mmol) 6-klor-5-fluorindol og omrørt i 1 time ved denne temperatur. Etter tilsetning av 2,8 ml (40 mmol)

(RS)-metyloksyran ble reaksjonsblandingen omrørt i 48 timer ved værelsestemperatur og deretter blandet med 11 ml vann. Det ble fortynnet med eter, vasket med vann og med mettet kokesaltløsning, og den organiske fase ble tørket over natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmidlet ble residuet kromatografert på 75 g kiselgel med toluen-eddikester (19:1). Man erholdt 2,87 g (63%) (RS)-l-(6-klor-5-fluorindol-l-yl ) propan-2-ol som beige krystaller med smp. 185-186°. b) En løsning av 2,85 g (12,5 mmol) (RS)-1-(6-klor-5-fluorindol-l-yl)propan-2-ol i 60 ml diklormetan ble blandet

med 5,2 ml (37,6 mmol) trietylamin og avkjølt til 0°. Til denne løsning ble det tilsatt dråpevis 1,9 ml (25,1 mmol) metansulfonsyreklorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Man fortynnet med eter. Det ble vasket med IM natriumkarbonatløsning og mettet kokesaltløsning, og den vandige fase ble ekstrahert med eter. De sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat, og løsnings-midlet ble fjernet. Residuet ble oppløst i 60 ml dimetyl-formamid og omrørt i 3 timer ved 60° etter tilsetning av 1,55 g (23,8 mmol) natriumazid. Man fortynnet med eter og ekstraherte to ganger med vann og med mettet kokesaltløs-ning. Den vandige fase ble ekstrahert med eter, og de sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble kromatografert

på 60 g kiselgel med toluen. Man erholdt 2,87 g (92%) (RS)-l-(2-azidopropyl)-6-klor-5-fluorindol som en gulaktig olje. MS: m/e (%basispeak): 252, 254 (M<+>,20), 182 (100). c) En suspensjon av 0,26 g platinaoksyd i 50 ml etanol ble omrørt i en halv time under hydrogenatmosfære og deretter blandet med en løsning av 2,8 g (11,7 mmol) (RS)-l-(2-azidopropyl)-6-klor-5-fluorindol i 50 ml etanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved værelsestemperatur. Katalysatoren ble avfiltrert og vasket med etanol. Løsnin-gen ble inndampet, og residuet ble oppløst i 380 ml eter, blandet med 1,28 g (11 mmol) fumarsyre og omrørt over natten. De felte krystaller ble avfiltrert og tørket. Man erholdt 3,6 g (95%) (RS)-2-(6-klor-5-fluorindol-l-yl)-l-metyletylaminfumarat (1:1) som hvite krystaller med smp. 174-175° (spaltning).

Eksempel 11

a) En suspensjon av 0,26 g (8,75 mmol, 80%) natriumhydriddispersjon i 35 ml tetrahydrofuran ble ved 0° blandet

med 0,95 g (7 mmol) 5-fluorindol og omrørt i 1 time ved denne temperatur. Etter tilsetning av l ml (14 mmol) (S)-metyloksyran ble reaksjonsblandingen omrørt i 48 timer ved værelsestemperatur og deretter blandet med 7 ml vann. Det ble fortynnet med 180 ml eter og vasket to ganger med hver 90 ml vann og med 50 ml mettet kokesaltløsning, og den organiske fase ble tørket over natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmidlet ble residuet kromatografert på 28 g kiselgel med toluen-eddikester (19:1). Man erholdt 1,15 g (84%) (S)-1-(5-fluorindol-l-yl)propan-2-ol som en lysebrun olje.

[a]D° = +48,4 (c 0,25; CHC13).

b) En løsning av 1,1 g (5,7 mmol) (S)-1-(5-fluorindol-l-yl) propan-2-ol i 30 ml diklormetan ble blandet med 3,17 ml

(38,7 mmol) trietylamin og avkjølt til 0°. Til denne løs-

ning ble det tilsatt dråpevis 0,88 ml (11,4 mmol) metansulfonsyreklorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Man fortynnet med 280 ml eter. Det ble vasket to ganger med hver 70 ml IM natriumkarbonatløsning og 35 ml mettet kokesaltløsning, og den vandige fase ble ekstrahert med 140 ml eter. De sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet. Residuet ble oppløst i 30 ml dimetylformamid og omrørt i 7 timer ved 60° etter tilsetning av 0,74 g (11,4 mmol) natriumazid. Man fortynnet med 280 ml eter og ekstraherte to ganger med hver 140 ml vann og én gang med 70 ml mettet kokesaltløsning.

Den vandige fase ble ekstrahert med 140 ml eter, og de

sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble kromatografert på 25 g kiselgel med toluen. Man erholdt 1,14 g (95%) (R)-l-(2-azidopropyl)-5-fluorindol som en gulaktig olje.

[a]<g>° = -124 (c 0,25; CHC13).

c) En suspensjon av 0,1 g platinaoksyd i 25 ml etanol ble omrørt i en halv time under hydrogenatmosfære og deretter

blandet med en løsning av 0,92 g (4,8 mmol) (R)-1-(2-azido-propyl)-5-fluorindol i 25 ml etanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved værelsestemperatur. Katalysatoren ble avfiltrert og vasket med etanol. Løsningen ble inndampet, og residuet ble oppløst i 150 ml eter, blandet med 0,58 g (5 mmol) fumarsyre og omrørt over natten. De felte krystaller ble avfiltrert og tørket. Man erholdt 1,14 g (88%) (R)-2-(5-fluorindol-l-yl)-1-metyletylaminfumarat (1:1) som hvite krystaller med smp. 159-161° (spaltning).

[o]^0 = -38 (c 0,25; CH3OH).

Eksempel 12

med 0,95 g (7 mmol) 5-fluorindol og omrørt i 1 time ved denne temperatur. Etter tilsetning av 1 ml (14 mmol) (R)-

metyloksyran ble reaksjonsblandingen omrørt i 48 timer ved værelsestemperatur og deretter blandet med 7 ml vann. Det ble fortynnet med 180 ml eter og vasket to ganger med hver 90 ml vann og med 50 ml mettet kokesaltløsning, og den organiske fase ble tørket over natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmidlet ble residuet kromatografert på 28 g kiselgel med toluen-eddikester (19:1). Man erholdt 1,09 g (80%) (R)-l-(5-fluorindol-l-yl)propan-2-ol som en lysebrun olje.

[cc]<2>)<0> = -48,8 (c 0,25; CHC13) .

b) En løsning av 1,04 g (5,3 mmol) (R)-1-(5-fluorindol-l-yl )propan-2 -ol i 30 ml diklormetan ble blandet med 3,17 ml

(38,7 mmol) trietylamin og avkjølt til 0°. Til denne løs-ning ble det tilsatt dråpevis 0,88 ml (11,4 mmol) metansulfonsyreklorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Man fortynnet med 280 ml eter. Det ble vasket to ganger med hver 70 ml IM natriumkarbonatløsning og 35 ml

mettet kokesaltløsning, og den vandige fase ble ekstrahert med 140 ml eter. De sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet. Residuet ble oppløst i 30 ml dimetylformamid og omrørt i 7 timer ved 60° etter tilsetning av 0,74 g (11,4 mmol) natriumazid. Man fortynnet med 280 ml eter og ekstraherte to ganger med hver 140 ml vann og én gang med 70 ml mettet kokesaltløsning.

Den vandige fase ble ekstrahert med 140 ml eter, og de sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble kromatografert på 25 g kiselgel med toluen. Man erholdt 1,14 g (97,4%)

(S)-l-(2-azidopropyl)-5-fluorindol som en gulaktig olje.

[a]2)0 = -119,2 (c 0,25; CHC13) .

blandet med en løsning av 1,12 g (5,13 mmol) (S)-l-(2-azidopropyl)-5-fluorindol i 25 ml etanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt i to timer ved værelsestemperatur. Katalysa-

toren ble avfiltrert og vasket med etanol. Løsningen ble inndampet, og residuet ble oppløst i 150 ml eter, blandet med 0,58 g (5 mmol) fumarsyre og omrørt over natten. De felte krystaller ble avfiltrert og tørket. Man erholdt 1,42 g (90%) (S) -2-(6-klor-5-fluorindol-l-yl)-1-metyletylamin-fumarat (1:1) som hvite krystaller med smp. 159-161°

(spaltning).

[cc]å° = -34 (c 0,25; CH3OH) .

Eksempel 13

a) En suspensjon av 0,11 g (3,7 mmol, 80%) natriumhydriddispersjon i 15 ml tetrahydrofuran ble ved 0° blandet med

0,5 g (3 mmol) 6-klor-5-fluorindol og omrørt i 1 time ved denne temperatur. Etter tilsetning av 0,42 ml (6 mmol) (S)-metyloksyran ble reaksjonsblandingen omrørt i 85 timer ved værelsestemperatur og deretter blandet med vann. Det ble fortynnet med eter og vasket med vann og med mettet koke-saltløsning, og den organiske fase ble tørket over natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmidlet ble residuet kromatografert på 25 g kiselgel med toluen-eddikester (19:1). Man erholdt 0,54 g (79%) (S)-l-(6-klor-5-fluorindol-l-yl ) propan-2 -ol som beige krystaller (smp. 99-101°).

b) En løsning av 0,53 g (2,3 mmol) (S)-l-(6-klor-5-fluorindol-l-yl) propan-2 -ol i 30 ml diklormetan ble blandet med

1 ml (7 mmol) trietylamin og avkjølt til 0°. Til denne løs-ning ble det tilsatt dråpevis 0,36 ml (4,6 mmol) metansulfonsyreklorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Man fortynnet med eter. Det ble vasket med IM natri-umkarbonatløsning og mettet kokesaltløsning, og den vandige fase ble ekstrahert med eter. De sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet. Residuet ble oppløst i 10 ml dimetylformamid og omrørt i 7 timer ved 60° etter tilsetning av 0,3 g (4,6 mmol) natriumazid. Man fortynnet med eter og ekstraherte med vann og med mettet kokesaltløsning. Den vandige fase ble ekstrahert med eter, og de sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble kromatografert på 20 g kiselgel med toluen-n-heksan (9:1). Man erholdt 0,54 g (92%) (R)-1-(2-azido-propyl)-6-klor-5-fluorindol som en gulaktig olje.

[et]2)0 = -131,6 (c 0,25; CHC13) . c) En suspensjon av 0,05 g platinaoksyd i 10 ml etanol ble omrørt i en halv time under hydrogenatmosfære og deretter blandet med en løsning av 0,51 g (2 mmol) (R)-l-(2-azidopropyl)-6-klor-5-fluorindol i 10 ml etanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt i to timer ved værelsestemperatur. Katalysatoren ble avfiltrert og vasket med etanol. Løsnin-gen ble inndampet, og residuet ble oppløst i 60 ml eter, blandet med 0,23 g (1,98 mmol) fumarsyre og omrørt over natten. De felte krystaller ble avfiltrert og tørket. Man erholdt 0,55 g (69%) (R)-2-(6-klor-5-fluorindol-l-yl)-1-metyletylaminfumarat (1:1,5) som hvite krystaller med smp. 153-154° (spaltning).

[a]2/1 = -28,8 (c 0,25; CH3OH) .

Eksempel 14

0,5 g (3 mmol) 6-klor~5-fluorindol og omrørt i 1 time ved denne temperatur. Etter tilsetning av 0,42 ml (6 mmol) (R)-metyloksyran ble reaksjonsblandingen omrørt i 85 timer ved værelsestemperatur og deretter blandet med vann. Det ble fortynnet med eter og vasket med vann og med mettet koke-saltløsning, og den organiske fase ble tørket over natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmidlet ble residuet kromatografert på 25 g kiselgel med toluen-eddikester (19:1). Man erholdt 0,51 g (74,6%) (R)-1-(6-klor-5-fluorindol-l-yl) propan-2-ol som hvite krystaller (smp. 104-105°) .

b) En løsning av 0,28 g (1,2 mmol) (R)-1-(6-klor-5-fluorindol-l-yl) propan-2-ol i 6 ml diklormetan ble blandet med

0,5 ml (3,8 mmol) trietylamin og avkjølt til 0°. Til denne løsning ble det tilsatt dråpevis 0,2 ml (2,5 mmol) metansulfonsyreklorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Man fortynnet med eter. Det ble vasket med IM natri-umkarbonatløsning og mettet kokesaltløsning, og den vandige fase ble ekstrahert med eter. De sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet. Residuet ble oppløst i 6 ml dimetylformamid og omrørt i 7 timer ved 60° etter tilsetning av 0,16 g (2,4 mmol) natriumazid. Man fortynnet med eter og ekstraherte med vann og med mettet kokesaltløsning. Den vandige fase ble ekstrahert med eter, og de sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble kromatografert på 10 g kiselgel med toluen. Man erholdt 0,29 g (93,5%) (S)-1-(2-azidopropyl)-6-klor-5-fluorindol som en gulaktig olje.

C«]d° = +151/2 (c 0,25; CHC13) .

c) En suspensjon av 0,02 g platinaoksyd i 5 ml etanol ble omrørt i en halv time under hydrogenatmosfære og deretter

blandet med en løsning av 0,26 g (1,05 mmol) (S)-l-(2-azidopropyl)-6-klor-5-fluorindol i 5 ml etanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt i to timer ved værelsestemperatur. Katalysatoren ble avfiltrert og vasket med etanol. Løsnin-gen ble inndampet, og residuet ble oppløst i 30 ml eter, blandet med 0,12 g (1,03 mmol) fumarsyre og omrørt over natten. De felte krystaller ble avfiltrert og tørket. Man erholdt 0,25 g (58,8%) (S)-2-(6-klor-5-fluorindol-l-yl)-l-metyletylaminfumarat (1:1,6) som hvite krystaller med smp. 151-152° (spaltning).

[a]D° = +31,6 (c 0,25; CH3OH).

Eksempel 15

a) En suspensjon av 0,26 g (8,7 mmol, 80%) natriumhydriddispersjon i 35 ml tetrahydrofuran ble ved 0° blandet med 0,95 g (7,25 mmol) 4-metylindol og omrørt i 1 time ved denne temperatur. Etter tilsetning av 1 ml (15 mmol) (RS)-metyloksyran ble reaksjonsblandingen omrørt i 48 timer ved værelsestemperatur og deretter blandet med vann. Det ble fortynnet med eter og vasket med vann og med mettet koke-saltløsning, og den organiske fase ble tørket over natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmidlet ble residuet kromatografert på 25 g kiselgel med toluen-eddikester (19:1). Man erholdt 0,86 g (62,7%) (RS)-1-(4-metylindol-1-yl)propan-2-ol som en gul olje.

MS: m/e (%basispeak): 189 (M<+>,26), 144 (100).

b) En løsning av 0,74 g (4 mmol) (RS)-1-(4-metylindol-l-yl)propan-2-ol i 20 ml diklormetan ble blandet med 1,6 ml

(11 mmol) trietylamin og avkjølt til 0°. Til denne løsning ble det tilsatt dråpevis 0,6 ml (7,7 mmol) metansulfonsyreklorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Man fortynnet med eter. Det ble vasket med IM natriumkarbonat-løsning og mettet kokesaltløsning, og den vandige fase ble ekstrahert med eter. De sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet. Residuet ble oppløst i 20 ml dimetylformamid og omrørt i 7 timer ved 60° etter tilsetning av 0,5 g (7,8 mmol) natriumazid. Man fortynnet med eter og ekstraherte med vann og med mettet kokesaltløsning. Den vandige fase ble ekstrahert med eter, og de sammenslåtte organiske faser ble tørket over

natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble kromatografert på 30 g kiselgel med toluen. Man erholdt 0,68 g (81,2%) (S)-l-(2-azidopropyl)-4-metylindol som en orange olje.

MS: m/e (%basispeak): 214 (M<+>,20), 144 (100).

c) En løsning av 0,67 g (3 mmol) (RS)-l-(2-azidopropyl)-4-metylindol i 30 ml etanol ble hydrert i nærvær av 70 mg

Pd-C (5%). Katalysatoren ble avfiltrert og vasket med etanol. Løsningen ble inndampet, og residuet ble oppløst i 90 ml eter, blandet med 0,35 g (3 mmol) fumarsyre og omrørt over natten. De felte krystaller ble avfiltrert og tørket. Man erholdt 0,88 g (92,3%) (RS)-2-(4-metylindol-1-yl)-1-metyletylaminfumarat (1:1) som hvite krystaller med smp. 163-164° (spaltning).

Eksempel 16

a) En suspensjon av 0,56 g (18,75 mmol, 80%) natriumhydriddispersjon i 75 ml tetrahydrofuran ble ved 0° blandet

med 2,95 g (15 mmol) 5-bromindol og omrørt i 1 time ved denne temperatur. Etter tilsetning av 2,1 ml (30 mmol)

(RS)-metyloksyran ble reaksjonsblandingen omrørt i 60 timer ved værelsestemperatur og deretter blandet med 15 ml vann. Det ble fortynnet med 750 ml eter og vasket to ganger med hver 250 ml vann og med 125 ml mettet kokesaltløsning, og den organiske fase ble tørket over natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmidlet ble residuet kromatografert på 120 g kiselgel med toluen-eddikester (19:1). Man erholdt 3,4 g (89%) (RS)—1-(5-bromindol-l-yl)propan-2-ol som en gul olje.

MS: m/e (%basispeak): 253, 255 (M<+>,41), 208, 210 (100), 129 (70) .

b) En løsning av 3,36 g (13,2 mmol) (RS)-1-(5-bromindol-l-yl) propan-2-ol i 60 ml diklormetan ble blandet med 7,37

ml (53 mmol) trietylamin og avkjølt til 0°. Til denne løs-ning ble det tilsatt dråpevis 2 ml (26,4 mmol) metansulfonsyreklorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Man fortynnet med 660 ml eter. Det ble vasket to ganger med hver 135 ml IM natriumkarbonatløsning og 80 ml mettet kokesaltløsning, og den vandige fase ble ekstrahert med 300 ml eter. De sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet. Residuet ble oppløst i 60 ml dimetylformamid og omrørt i 16 timer ved 60° etter tilsetning av 1,72 g (11,4 mmol) natriumazid. Man fortynnet med 660 ml eter og ekstraherte to ganger med hver

330 ml vann og én gang med 80 ml mettet kokesaltløsning. Den vandige fase ble ekstrahert med 330 ml eter, og de sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble kromatografert på 90 g kiselgel med toluen. Man erholdt 3,22 g (87,2%)

(RS)-1-(2-azidopropyl)-5-bromindol som en lysegul olje.

MS: m/e (%basispeak): 278, 280 (M<+>,16), 208, 210 (87), 129

(100).

c) En suspensjon av 0,1 g platinaoksyd i 20 ml etanol ble omrørt i en halv time under hydrogenatmosfære og deretter

blandet med en løsning av 1,12 g (4 mmol) (RS)-1-(2-azido-propyl ) -6-klor-5-bromindol i 20 ml etanol og 2 ml 33% metylaminløsning i etanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer ved værelsestemperatur. Katalysatoren ble avfiltrert og vasket med etanol. Løsningen ble inndampet, og residuet ble oppløst i 120 ml eter og 2,5 ml metanol, blandet med 0,46 g (3,96 mmol) fumarsyre og omrørt over natten. De felte krystaller ble avfiltrert og tørket. Man erholdt 1,38 g (93%) (RS)-2-(5-bromindol-l-yl)-1-metyletyl-aminfumarat (1:1) som hvite krystaller med smp. 192-193°

(spaltning).

Eksempel 17

a) En suspensjon av 0,28 g (9,35 mmol, 80%) natriumhydriddispersjon i 40 ml tetrahydrofuran ble ved 0° blandet

med 0,98 g (7,5 mmol) 6-metylindol og omrørt i 1 time ved denne temperatur. Etter tilsetning av 1 ml (15 mmol) (RS)-metyloksyran ble reaksjonsblandingen omrørt i 60 timer ved værelsestemperatur og deretter blandet med 7 ml vann. Det ble fortynnet med 370 ml eter og vasket to ganger med hver 120 ml vann og med 60 ml mettet kokesaltløsning, og den organiske fase ble tørket over natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmidlet ble residuet kromatografert på 35 g kiselgel med toluen-eddikester (19:1). Man erholdt 0,5 g (35%) (RS)-l-(6-metylindol-l-yl)propan-2-ol som lysebrune

krystaller med smp. 65-69°.

b) En løsning av 0,49 g (13,2 mmol) (RS)-1-(6-metylindol-l-yl)propan-2-ol i 10 ml diklormetan ble blandet med 1 ml

(53 mmol) trietylamin og avkjølt til 0°. Til denne løsning ble det tilsatt dråpevis 0,5 ml (26,4 mmol) metansulfonsyreklorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Man fortynnet med eter. Det ble vasket to ganger med IM natri-umkarbonatløsning og mettet kokesaltløsning, og den vandige fase ble ekstrahert med eter. De sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet. Residuet ble oppløst i 20 ml dimetylformamid og omrørt i 16 timer ved 60° etter tilsetning av 0,5 g (11,4 mmol) natriumazid. Man fortynnet med 660 ml eter og ekstraherte to ganger med vann og én gang med 80 ml mettet koke-saltløsning. Den vandige fase ble ekstrahert med eter, og de sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble kromatografert på 30 g kiselgel med toluen. Man erholdt 0,5 g (90%) (RS)-l-(2-azidopropyl)-6-metylindol som en lysegul olje.

c) En løsning av 0,5 g (3 mmol) (RS)-1-(2-azidopropyl)-6-metylindol i 20 ml etanol ble hydrert i nærvær av 70 mg

Pd-C (5%). Katalysatoren ble avfiltrert og vasket med etanol. Løsningen ble inndampet, og residuet ble oppløst i 100 ml eter, blandet med 0,25 g (2,15 mmol) fumarsyre og omrørt over natten. De felte krystaller ble avfiltrert og tørket. Man erholdt 0,43 g (60,5%) (RS)-2-(6-metylindol-l-yl)-1-metyletylaminfumarat som hvite krystaller med smp. 152-153° (spaltning).

Eksempel 18

med 0,97 g (7,2 mmol) 6-fluorindol og omrørt i 1 time ved

denne temperatur. Etter tilsetning av 1 ml (14 mmol) (RS)-metyloksyran ble reaksjonsblandingen omrørt i 48 timer ved værelsestemperatur og deretter blandet med 7 ml vann. Det ble fortynnet med 180 ml eter og vasket to ganger med hver 90 ml vann og med 50 ml mettet kokesaltløsning, og den organiske fase ble tørket over natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmidlet ble residuet kromatografert på 28 g kiselgel med toluen-eddikester (19:1). Man erholdt 1,1 g (79,3%) (RS)-l-(6-fluorindol-l-yl)propan-2-ol som en farve-løs olje.

b) En løsning av 1,1 g (5,7 mmol) (RS)-1-(6-fluorindol-l-yl) propan-2 -ol i 30 ml diklormetan ble blandet med 3,17 ml

mettet kokesaltløsning, og den vandige fase ble ekstrahert med 140 ml eter. De sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet. Residuet ble oppløst i 20 ml dimetylformamid og omrørt i 7 timer ved 60° etter tilsetning av 0,5 g (11,4 mmol) natriumazid. Man fortynnet med 280 ml eter og ekstraherte to ganger med hver 140 ml vann og én gang med 70 ml mettet kokesaltløsning. Den vandige fase ble ekstrahert med 140 ml eter, og de

sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble kromatografert på 25 g kiselgel med toluen. Man erholdt 1 g (80,5%) (RS)-l-(2-azidopropyl)-6-fluorindol som en gulaktig olje.

c) En løsning av 1 g (3 mmol) (RS)-1-(2-azidopropyl)-6-fluorindol i 30 ml etanol ble hydrert i nærvær av 100 mg

Pd-C (5%). Katalysatoren ble avfiltrert og vasket med etanol. Løsningen ble inndampet, og residuet ble oppløst i 100 ml eter, blandet med 0,5 g (4,3 mmol) fumarsyre og omrørt over natten. De felte krystaller ble isolert og tørket. Man erholdt 1,1 g (78%) (RS)-2-(6-fluorindol-l-yl)-1-metyletylaminfumarat (1:1) som hvite krystaller med smp. 158-159° (spaltning).

Eksempel 19

a) Til en løsning av 14,5 ml (102 mol) 2-metylaceteddik-ester i 100 ml etanol ble det ved 2-4° tilsatt dråpevis 40

ml 50% kalilut. Det ble tilsatt 200 ml isvann og blandet med en diazoniumsaltløsning, som ble fremstilt som følger: under isbadkjøling ble det tilsatt dråpevis 20 ml av en 25% saltsyreløsning til en løsning av 10 ml (100 mmol) 3,4-difluoranilin i 100 ml etanol. Deretter ble det ved 4° tilsatt 13,7 ml (102 mol) isopentylnitrit. Emulsjonen som ble erholdt etter tilsetning av diazoniumsaltløsningen, ble helt i vann og ekstrahert med toluen. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert til et volum på 160 ml. En løsning av 19 g (100 mol) p-toluensulfonsyremonohydrat i 160 ml toluen ble tilsatt etter

koking i 30 minutter i en vannutskiller, og blandingen ble oppvarmet i ytterligere 1 time. Etter avkjøling ekstraherte man med IN saltsyre, IN natronlut og mettet kokesaltløs-ning. De vandige faser ble vasket med toluen, og de sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble kromatografert på 170 g kiselgel med heksan-eddikester (2:1). Man erholdt 8,9 g (39%) ubehandlet 4,5-difluorindol-2-karboksylsyre. En prøve ble omkrystallisert fra heksan-eddikester og oppviste deretter et smp. på 145-150°.

b) En løsning av 2,06 g (9,15 mmol) 5,6-difluorindol-2-karboksylsyreetylester i 90 ml etanol ble blandet med 45 ml

2N natronlut og omrørt i 17 timer ved værelsestemperatur. Alkoholen ble avdampet, og residuet ble blandet med 50 ml 2N saltsyre. De felte krystaller ble avfiltrert, vasket med vann og tørket. Man erholdt 1,78 g (98,8%) 5,6-difluorindol-2-karboksylsyre som brune krystaller med smp. 279-

280° .

c) Et metallbad ble oppvarmet til 330°. Man ladet inn 1,74 g (8,83 mmol) 5,6-difluorindol-2-karboksylsyre under

argon. Det svarte reaksjonsresiduum ble kromatografert på 60 g kiselgel med heksan-eddikester (4:1). Man erholdt 1,11 g (82%) 5,6-difluorindol som lysebrune krystaller. En prøve ble sublimert og oppviste deretter et smp. på 89-91°.

d) En suspensjon av 0,12 g (4,1 mmol, 80%) natriumhydriddispersjon i 15 ml tetrahydrofuran ble ved 0° blandet med

0,5 g (3,2 mmol) 5,6-difluorindol og omrørt i 1 time ved denne temperatur. Etter tilsetning av 0,46 ml (6,5 mmol)

(R)-metyloksyran ble reaksjonsblandingen omrørt i 60 timer ved værelsestemperatur og deretter blandet med vann. Det ble fortynnet med eter og vasket to ganger med vann og med mettet kokesaltløsning, og den organiske fase ble tørket over natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmidlet ble residuet kromatografert på 35 g kiselgel med toluen-eddikester (19:1). Man erholdt 0,46 g (66,5%) (R)-1-(5,6-difluorindol-l-yl)propan-2-ol som gulaktige krystaller med smp. 114-116°.

[cc]2)<0> = -44,4 (c 0,25; CHC13) .

e) En løsning av 0,43 g (2 mmol) (R)-1-(5,6-difluorindol-l-yl) propan-2 -ol i 10 ml diklormetan ble blandet med 0,86

ml (6,2 mmol) trietylamin og avkjølt til 0°. Til denne løs-ning ble det tilsatt dråpevis 0,32 ml (4,14 mmol) metansulfonsyreklorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Man fortynnet med eter. Det ble vasket med IM natri-umkarbonatløsning og mettet kokesaltløsning, og den vandige fase ble ekstrahert med eter. De sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet. Residuet ble oppløst i 10 ml dimetylformamid og omrørt i 7 timer ved 60° etter tilsetning av 0,26 g (4,1 mmol) natriumazid. Man fortynnet med eter og ekstraherte to ganger med vann og én gang med mettet kokesaltløsning. Den

vandige fase ble ekstrahert med eter, og de sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat. Løsnings-midlet ble fjernet, og residuet ble kromatografert på 15 g kiselgel med toluen. Man erholdt 0,4 g (83%) (S)-l-(2-azidopropyl)-5,6-difluorindol som en gulaktig olje.

[a]<D>° = +97>2 (c 0,25; CHC13).

f) En løsning av 0,37 g (1,5 mmol) (S)-1-(2-azidopropyl)-5,6-difluorindol i 15 ml etanol ble hydrert i nærvær av 40

mg Pd-C (5%). Katalysatoren ble avfiltrert og vasket med etanol. Løsningen ble inndampet, og residuet ble oppløst i 50 ml eter, blandet med 0,17 g (1,46 mmol) fumarsyre og omrørt over natten. De felte krystaller ble isolert og tørket. Man erholdt 0,43 g (84%) (S)-2-(5,6-difluorindol-l-yl) -1-metyletylaminfumarat (1:1) som hvite krystaller med smp. 159-160° (spaltning).

[a]D° = +35,2 (c 0,25; CH30H) .

Eksempel 20

a) En suspensjon av 0,12 g (4,1 mmol, 80%) natriumhydriddispersjon i 15 ml tetrahydrofuran ble ved 0° blandet med

(S)-metyloksyran ble reaksjonsblandingen omrørt i 60 timer ved værelsestemperatur og deretter blandet med vann. Det ble fortynnet med eter og vasket to ganger med vann og med mettet kokesaltløsning, og den organiske fase ble tørket over natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmidlet ble residuet kromatografert på 35 g kiselgel med toluen-eddikester (19:1). Man erholdt 0,5 g (74%) (S)-l-(5,6-difluorindol-l-yl) propan-2-ol som gulaktige krystaller med smp. 116-118°.

[a]D° = +44,8 (c 0,25; CHC13) .

b) En løsning av 0,48 g (2,3 mmol) (S)-1-(5,6-difluorindol-l-yl) propan-2-ol i 10 ml diklormetan ble blandet med

0,97 ml (6,9 mmol) trietylamin og avkjølt til 0°. Til denne løsning ble det tilsatt dråpevis 0,36 ml (4,6 mmol) metansulfonsyreklorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Man fortynnet med eter. Det ble vasket med IM natri-umkarbonatløsning og mettet kokesaltløsning, og den vandige fase ble ekstrahert med eter. De sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet. Residuet ble oppløst i 10 ml dimetylformamid og omrørt i 7 timer ved 60° etter tilsetning av 0,29 g (4,6 mmol) natriumazid. Man fortynnet med eter og ekstraherte to ganger med vann og én gang med mettet kokesaltløsning. Den vandige fase ble ekstrahert med eter, og de sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat. Løsnings-midlet ble fjernet, og residuet ble kromatografert på 15 g kiselgel med toluen. Man erholdt 0,48 g (89,4%) (R)-l-(2-azidopropyl)-5,6-difluorindol som en gulaktig olje.

[a]2/<5> = -98 (c 0,25; CHC13) .

c) En løsning av 0,45 g (1,9 mmol) (R)-1-(2-azidopropyl)-5,6-difluorindol i 20 ml etanol ble hydrert i nærvær av 40

mg Pd-C (5%). Katalysatoren ble avfiltrert og vasket med etanol. Løsningen ble inndampet, og residuet ble oppløst i 50 ml eter, blandet med 0,21 g (1,8 mmol) fumarsyre og omrørt over natten. De felte krystaller ble isolert og tørket. Man erholdt 0,51 g (82%) (R)-2-(5,6-difluorindol-l-yl) -1-metyletylaminfumarat (1:1) som hvite krystaller med smp. 161-162° (spaltning).

[a]2)0 = -34,4 (C 0,25; CH30H) .

Eksempel 21

a) Til en løsning av 20,3 ml (143 mol) 2-metylaceteddik-ester i 140 ml etanol ble det ved 2-4° tilsatt dråpevis 56

ml 50% kalilut. Det ble tilsatt 280 ml isvann og raskt blandet med en diazoniumsaltløsning, som ble fremstilt som følger: under isbadkjøling ble det tilsatt dråpevis 28 ml av en 25% saltsyreløsning til en løsning av 25 g (140 mmol)

4- fluor-3-trifluormetylanilin i 140 ml etanol. Deretter ble det ved 4° tilsatt 19,2 ml (143 mol) isopentylnitrit. Emulsjonen som ble erholdt etter tilsetning av diazonium-saltløsningen, ble helt i vann og ekstrahert med toluen. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert til et volum på 250 ml. En løsning av 26,6 g (140 mol) p-toluensulfonsyremonohydrat i 250 ml toluen ble tilsatt etter koking i 30 minutter i en vannutskiller, og blandingen ble oppvarmet i ytterligere 1 time. Etter avkjø-ling ekstraherte man med IN saltsyre, IN natronlut og mettet kokesaltløsning. De vandige faser ble vasket med toluen, og de sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble kromatografert på 200 g kiselgel med toluen. Man erholdt 3,2 g

(6,3%) ubehandlet 5-fluor-6-trifluormetylindol-2-karboksyl-syreetylester. En andre fraksjon inneholdt 1,4 g (3,6%) 5-fluor-4-trifluormetylindol-2-karboksylsyreetylester som orange krystaller med et smp. på 121-124°.

b) En løsning av 2,24 g (8,14 mmol) 5-fluor-4-trifluor-metylindol-2-karboksylsyreetylester i 80 ml etanol ble

blandet med 40 ml 2N natronlut og omrørt i 1 time ved værelsestemperatur. Man avdampet alkoholen og innstilte løsningen med 2N saltsyre til pH 1. De felte krystaller ble isolert, vasket med vann og tørket. Man erholdt 1,7 g (85%) 5- fluor-4-trifluormetylindol-2-karboksylsyre som beige krystaller med smp. 204-210°.

c) En suspensjon av 0,8 g (3,22 mmol) 5-fluor-4-trifluor-metylindol-2-karboksylsyreetylester i 16 ml etanol ble

omrørt i 4 timer ved 260° og etter avkjøling til 0° fortynnet med 16 ml tetrahydrofuran. Man tilsatte 122 mg (4 mmol, 80%) natriumhydriddispersjon og omrørte i 1 time. Deretter tilsatte man 0,46 ml (6,5 mmol) (S)-metyloksyran og omrørte reaksjonsblandingen i 60 timer ved værelsestemperatur. Blandingen ble ekstrahert med dietyleter, vann og mettet kokesaltløsning, og den organiske fase ble tørket over

natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble kromatografert på 40 g kiselgel med heksan-toluen (1:1) og deretter med toluen-eddikester (15:1). Man erholdt 0,3 g (35,5%) (R)-l-(5-fluor-4-trifluormetylindol-l-yl)propan-2-ol som lysebrune krystaller.

[«]D° = +34,4 (C 0,25; CHC13).

d) En løsning av 0,27 g (0,57 mmol) (R)-1-(5-fluor-4-trifluormetylindol-l-yl)propan-2-ol i 5 ml diklormetan ble

blandet med 0,44 ml (3,2 mmol) trietylamin og avkjølt til 0°. Til denne løsning ble det tilsatt dråpevis 0,16 ml (2,1 mmol) metansulfonsyreklorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Man fortynnet med eter. Det ble vasket med IM natriumkarbonatløsning og mettet kokesaltløsning, og den vandige fase ble ekstrahert med eter. De sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat, og løsnings-midlet ble fjernet. Residuet ble oppløst i 5 ml dimetylformamid og omrørt i 7 timer ved 60° etter tilsetning av 0,13 g (1,1 mmol) natriumazid. Man fortynnet med eter og ekstraherte to ganger med vann og én gang med mettet koke-saltløsning. Den vandige fase ble ekstrahert med eter, og de sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble kromatografert på 10 g kiselgel med toluen-heksan (1:1). Man erholdt 0,26 g (87,8%) (S)-1-(2-azidopropyl)-5-fluor-4-trifluormetylindol som en farveløs olje.

MS: m/e (%basispeak) : 286 (M<+>,12), 216 (100).

e) En suspensjon av 26 mg platinaoksyd i 4,5 ml etanol ble omrørt i en halv time under hydrogenatmosfære og deretter blandet med en løsning av 0,26 g (0,9 mmol) (S)-l-(2-azidopropyl)-5-fluor-4-trifluormetylindol i 4,5 ml etanol. Katalysatoren ble avfiltrert og vasket med etanol. Løsnin-gen ble inndampet, og residuet ble oppløst i 27 ml eter og 0,3 ml metanol, blandet med 105 mg (0,9 mmol) fumarsyre og omrørt over natten. De felte krystaller ble isolert og tørket. Man erholdt 0,32 g (93,6%) (S)-2-(5-fluor-4-tri-fluormetylindol-l-yl)-1-metyletylaminfumarat (1:1) som hvite krystaller med smp. 180-181° (spaltning).

[a]D° = +36,8 (c 0,25; CH30H).

Eksempel 22

a) En løsning av 1,85 g (6,7 mmol) 5-fluor-6-trifluor-metylindol-2-karboksylsyreetylester i 60 ml etanol ble

blandet med 30 ml 2N natronlut og omrørt i 1 time ved værelsestemperatur. Man avdampet alkoholen og innstilte løsningen med 2N saltsyre til pH 1. De felte krystaller ble isolert, vasket med vann og tørket. Man erholdt 1,5 g (90%) 5-fluor-6-trifluormetylindol-2-karboksylsyre som brune krystaller med smp. 178-180°.

b) En suspensjon av 0,75 g (3 mmol) 5-fluor-6-trifluormetyl indol-2-karboksylsyreetylester i 16 ml difenyleter ble

omrørt i 4 timer ved 260° og etter avkjøling til 0° fortynnet med 16 ml tetrahydrofuran. Man tilsatte 113 mg (3,8 mmol, 80%) natriumhydriddispersjon og omrørte i 1 time. Deretter tilsatte man 0,43 ml (6,14 mmol) (R)-metyloksyran og omrørte reaksjonsblandingen i 60 timer ved værelsestemperatur. Blandingen ble ekstrahert med dietyleter, vann og mettet kokesaltløsning, og den organiske fase ble tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble kromatografert på 40 g kiselgel med heksan-toluen (1:1) og deretter med toluen-eddikester (15:1). Man erholdt 0,15 g (18,6%) (R)-l-(5-fluor-6-trifluormetylindol-l-yl)propan-2-ol som lysebrune krystaller.

c) En løsning av 0,15 g (0,57 mmol) (R)-1-(5-fluor-6-trifluormetylindol-l-yl)propan-2-ol i 3 ml diklormetan ble

blandet med 0,24 ml (1,73 mmol) trietylamin og avkjølt til 0°. Til denne løsning ble det tilsatt dråpevis 0,09 ml (1,1 mmol) metansulfonsyreklorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Man fortynnet med eter. Det ble vasket med IM natriumkarbonatløsning og mettet kokesaltløsning, og den

vandige fase ble ekstrahert med eter. De sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat, og løsnings-midlet ble fjernet. Residuet ble oppløst i 3 ml dimetylformamid og omrørt i 7 timer ved 60" etter tilsetning av 0,07 g (1,1 mmol) natriumazid. Man fortynnet med eter og ekstraherte to ganger med vann og én gang med mettet koke-saltløsning. Den vandige fase ble ekstrahert med eter, og de sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble kromatografert på 8 g kiselgel med toluen-heksan (1:1). Man erholdt 0,13 g (79,2%) (S)-1-(2-azidopropyl)-5-fluor-6-trifluormetylindol som en farveløs olje.

MS: m/e (%basispeak): 286 (M<+>,12), 216 (100).

d) En suspensjon av 13 mg platinaoksyd i 2,5 ml etanol ble omrørt i en halv time under hydrogenatmosfære og deretter blandet med en løsning av 0,13 g (0,4 mmol) (S)-l-(2-azidopropyl)-5-fluor-6-trifluormetylindol i 2,5 ml etanol. Katalysatoren ble avfiltrert og vasket med etanol. Løsnin-gen ble inndampet, og residuet ble oppløst i 14 ml eter og 0,1 ml metanol, blandet med 53 mg (0,45 mmol) fumarsyre og omrørt over natten. De felte krystaller ble isolert og tørket. Man erholdt 0,16 g (93,5%) (S)-2-(5-fluor-6-tri-fluormetylindol-l-yl)-1-metyletylaminfumarat (1:1) som hvite krystaller med smp. 170-171° (spaltning).

[a]D° = +24 (° °/25; CH30H) .

Eksempel 23

0,5 g (3 mmol) 4-klor-5-fluorindol og omrørt i 1 time ved denne temperatur. Etter tilsetning av 0,4 ml (6 mmol) (R)-metyloksyran ble reaksjonsblandingen omrørt i 48 timer ved værelsestemperatur og deretter blandet med vann. Det ble fortynnet med eter og vasket to ganger med vann og med mettet kokesaltløsning, og den organiske fase ble tørket

over natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmidlet ble residuet kromatografert på 30 g kiselgel med toluen-eddikester (33:1). Man erholdt 0,5 g (74,5%) (R)-1-(4-klor-5-fluorindol-l-yl)propan-2-ol som en gul olje.

MS: m/e (%basispeak): 227, 229 (M<+>,32), 182, 184 (100).

b) En løsning av 0,49 g (2,1 mmol) (R)-1-(4-klor-5-fluorindol-l-yl) propan-2-ol i 11 ml diklormetan ble blandet med

0,9 ml (6,5 mmol) trietylamin og avkjølt til 0°. Til denne løsning ble det tilsatt dråpevis 0,33 ml (4,3 mmol) metansulfonsyreklorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Man fortynnet med eter. Det ble vasket med IM natri-umkarbonatløsning og mettet kokesaltløsning, og den vandige fase ble ekstrahert med eter. De sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet. Residuet ble oppløst i 8 ml dimetylformamid og omrørt i 7 timer ved 60° etter tilsetning av 0,22 g (3,4 mmol) natriumazid. Man fortynnet med eter og ekstraherte to ganger med vann og én gang med mettet kokesaltløsning. Den vandige fase ble ekstrahert med eter, og de sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat. Løsnings-midlet ble fjernet, og residuet ble kromatografert på 12 g kiselgel med toluen. Man erholdt 0,4 g (73,5%) (S)-l-(2-azidopropyl)-4-klor-5-fluorindol som en farveløs olje.

MS: m/e (%basispeak): 252, 254 (M<+>,34), 182, 184 (100).

c) En suspensjon av 40 mg platinaoksyd i 8 ml etanol ble omrørt i en halv time under hydrogena tmos f ære og deretter

blandet med en løsning av 0,4 g (1,5 mmol) (S)-1-(2-azido-propyl)-4-klor-5-fluorindol i 8 ml etanol. Katalysatoren ble avfiltrert og vasket med etanol. Løsningen ble inndampet, og residuet ble oppløst i 46 ml eter og 0,3 ml

metanol, blandet med 180 mg (1,55 mmol) fumarsyre og omrørt over natten. De felte krystaller ble isolert og tørket. Man erholdt 0,48 g (83,8%) (S)-2-(4-klor-5-fluorindol-l-yl)-1-metyletylaminfumarat (1:1) som hvite krystaller med smp. 183-184° (spaltning).

[tt]D° = +32,4 (c 0,25; CH3OH).

Eksempel 24

a) En suspensjon av 0,11 g (3,7 mmol, 80%) natriumhydriddispersjon i 15 ml tet r ahy dr of ur an ble ved 0° blandet med

0,5 g (3 mmol) 4-klor-5-fluorindol og omrørt i 1 time ved denne temperatur. Etter tilsetning av 0,4 ml (6 mmol) (S)-metyloksyran ble reaksjonsblandingen omrørt i 48 timer ved værelsestemperatur og deretter blandet med vann. Det ble fortynnet med eter og vasket to ganger med vann og med mettet kokesaltløsning, og den organiske fase ble tørket over natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmidlet ble residuet kromatografert på 30 g kiselgel med toluen-eddikester (33:1). Man erholdt 0,53 g (78,9%) (S)-1-(4-klor-5-fluorindol-l-yl)propan-2-ol som en gul olje.

MS: m/e (%basispeak): 227, 229 (M<+>,32), 182, 184 (100).

b) En løsning av 0,52 g (2,3 mmol) (S)-1-(4-klor-5-fluorindol-l-yl) propan-2 -ol i 11 ml diklormetan ble blandet med

0,97 ml (6,9 mmol) trietylamin og avkjølt til 0°. Til denne løsning ble det tilsatt dråpevis 0,36 ml (4,6 mmol) metansulfonsyreklorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1

time. Man fortynnet med eter. Det ble vasket med IM natri-umkarbonatløsning og mettet kokesaltløsning, og den vandige fase ble ekstrahert med eter. De sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet. Residuet ble oppløst i 8 ml dimetylformamid og omrørt i 7 timer ved 60° etter tilsetning av 0,22 g (3,4 mmol) natriumazid. Man fortynnet med eter og ekstraherte to ganger med vann og én gang med mettet kokesaltløsning. Den vandige fase ble ekstrahert med eter, og de sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat. Løsnings-midlet ble fjernet, og residuet ble kromatografert på 12 g kiselgel med toluen. Man erholdt 0,4 g (70%) (R)-l-(2-azidopropyl)-4-klor-5-fluorindol som en farveløs olje.

MS: m/e (%basispeak): 252, 254 (M<+>,34), 182, 184 (100).

c) En suspensjon av 40 mg platinaoksyd i 8 ml etanol ble omrørt i en halv time under hydrogenatmosfære og deretter

blandet med en løsning av 0,4 g (1,5 mmol) (R)-1-(2-azido-propyl)-4-klor-5-fluorindol i 8 ml etanol. Katalysatoren ble avfiltrert og vasket med etanol. Løsningen ble inndampet, og residuet ble oppløst i 46 ml eter og 0,3 ml metanol, blandet med 180 mg (1,55 mmol) fumarsyre og omrørt over natten. De felte krystaller ble isolert og tørket. Man erholdt 0,48 g (83,8%) (R)-2-(4-klor-5-fluorindol-l-yl)-1-metyletylaminfumarat (1:1) som hvite krystaller med smp. 186-187° (spaltning).

[o]2)0 = -32,4 (c 0,25; CH3OH) .

Eksempel 25

a) En suspensjon av 0,26 g (8,7 mmol, 80%) natriumhydriddispersjon i 35 ml tetrahydrofuran ble ved 0° blandet med

0,95 g (7,25 mmol) 5-metylindol og omrørt i 1 time ved denne temperatur. Etter tilsetning av 1 ml (14 mmol) (RS)-metyloksyran ble reaksjonsblandingen omrørt i 48 timer ved værelsestemperatur og deretter blandet med vann. Det ble fortynnet med eter og vasket to ganger med vann og med mettet kokesaltløsning, og den organiske fase ble tørket over natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmidlet ble residuet kromatografert på 30 g kiselgel med toluen-eddikester (19:1). Man erholdt 0,86 g (62,7%) (RS)-l-(5-metylindol-l-yl)propan-2-ol som en gulaktig olje.

b) En løsning av 0,86 g (4,5 mmol) (RS)-1-(5-metylindol-1-yl)propan-2-ol i 20 ml diklormetan ble blandet med 1,6 ml

(11 mmol) trietylamin og avkjølt til 0°. Til denne løsning ble det tilsatt dråpevis 0,6 ml (7,7 mmol) metansulfonsyreklorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Man fortynnet med eter. Det ble vasket med IM natriumkarbonat-løsning og mettet kokesaltløsning, og den vandige fase ble ekstrahert med eter. De sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet.

Residuet ble oppløst i 20 ml dimetylformamid og omrørt i 7 timer ved 60° etter tilsetning av 0,6 g (9,2 mmol) natriumazid. Man fortynnet med eter og ekstraherte to ganger med vann og én gang med mettet kokesaltløsning. Den vandige fase ble ekstrahert med eter, og de sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble kromatografert på 30 g kiselgel med toluen. Man erholdt 0,68 g (71,6%) (RS)-1-(2-azido-propyl)-5-metylindol som en gul olje.

MS: m/e (%basispeak): 214 (M<+>,20), 144 (100).

c) En løsning av 0,6 g (2,6 mmol) (RS)-1-(2-azidopropyl)-5-metylindol i 20 ml etanol ble hydrert i nærvær av 50 mg

Pd-C (5%). Katalysatoren ble avfiltrert og vasket med

etanol. Løsningen ble inndampet, og residuet ble oppløst i 90 ml eter, blandet med 0,35 g (3 mmol) fumarsyre og omrørt over natten. De felte krystaller ble isolert og tørket. Man erholdt 0,83 g (87%) (RS)-2-(5-metylindol-l-yl)-1-metyl-etylaminfumarat (1:1) som hvite krystaller med smp. 165-167° (spaltning).

Eksempel 26

a) Under isbadkjøling ble 1,35 g (58,7 mmol) natrium oppløst i 30 ml metanol, og deretter ble det tilsatt en

løsning av 4,65 g (29,3 mmol) 3-klor-4-fluorbenzaldehyd og 6,75 g (58,6 mmol) azidoeddiksyremetylester i 10 ml metanol i løpet av 20 minutter. Reaksjonsbladningen ble omrørt i 3 timer ved værelsestemperatur og deretter neutralisert med 2N HC1. Det ble ekstrahert med eddikester og vasket med vann og mettet kokesaltløsning, og den organiske fase ble tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble kromatografert på 250 g kiselgel med n-heksan-toluen (2:1). Man erholdt 2,5 g (33%) 3-klor-4-fluor-a-azidokanelsyremetylester som gule krystaller med smp. 72-74°.

b) En blanding av 2,38 g (9,3 mmol) 3-klor-4-fluor-a-azidokanelsyremetylester og 180 ml xylol ble oppvarmet i 45

minutter under tilbakeløp. Løsningsmidlet ble fjernet. Man erholdt 2,04 g (kvant.) av en nesten l:l-blanding av 5-klor-6-fluorindol-2-karboksylsyremetylester og 7-klor-6-fluorindol-2-karboksylsyremetylester som lysegule krystaller, hvilken uten ytterligere rensing ble anvendt i det følgende trinn.

c) En suspensjon av 2,04 g (9 mmol) av en nesten 1:1-blanding av 5-klor-6-fluorindol-2-karboksylsyremetylester

og 7-klor-6-fluorindol-2-karboksylsyremetylester i 90 ml etanol og 45 ml 2N natronlut ble omrørt i 1 time ved værelsestemperatur. Man avdampet alkoholen og blandet residuet med 55 ml 2N saltsyre. De felte krystaller ble isolert, vasket med vann og tørket. Man erholdt 1,92 g (kvant.) av en nesten l:l-blanding av 5-klor-6-fluorindol-2-karboksyl-syre og 7-klor-6-fluorindol-2-karboksylsyre som gule krystaller. d) En suspensjon av 128 mg (4,25 mmol, 80%) natriumhydriddispersjon i 8 ml tetrahydrofuran ble ved 0° blandet

med 0,57 g (3,45 mmol) 5-klor-6-fluorindol og omrørt i 1

time ved denne temperatur. Etter tilsetning av 0,48 ml (6,8 mmol) (R)-metyloksyran ble reaksjonsblandingen omrørt i 48 timer ved værelsestemperatur og deretter blandet med vann. Det ble fortynnet med eter og vasket to ganger med vann og med mettet kokesaltløsning, og den organiske fase ble tørket over natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmidlet ble residuet kromatografert på 25 g kiselgel med toluen-eddikester (19:1). Man erholdt 0,59 g (77%) (R)-1-(5-klor-6-fluorindol-l-yl)propan-2-ol som beige krystaller med smp. 108-110°.

e) En løsning av 0,57 g (2,5 mmol) (S)-1-(5-klor-6-fluorindol-l-yl) propan-2-ol i 12 ml diklormetan ble blandet med

0,4 ml (5 mmol) trietylamin og avkjølt til 0°. Til denne

løsning ble det tilsatt dråpevis 0,2 ml (2,3 mmol) metansulfonsyreklorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Man fortynnet med eter. Det ble vasket med IM natri-umkarbonatløsning og mettet kokesaltløsning, og den vandige fase ble ekstrahert med eter. De sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet. Residuet ble oppløst i 12 ml dimetylformamid og omrørt i 7 timer ved 60° etter tilsetning av 0,32 g (5 mmol) natriumazid. Man fortynnet med eter og ekstraherte to ganger med vann og én gang med mettet kokesaltløsning. Den vandige fase ble ekstrahert med eter, og de sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat. Løsnings-midlet ble fjernet, og residuet ble kromatografert på 15 g kiselgel med toluen-n-heksan (3:1). Man erholdt 0,58 g (92%) (S)-l-(2-azidopropyl)-5-klor-6-fluorindol som en farveløs olje.

MS: m/e (%basispeak): 252, 254 (M<+>,10), 182, 184 (100).

f) En suspensjon av 57 mg platinaoksyd i 10 ml etanol ble omrørt i en halv time under hydrogenatmosfære og deretter

blandet med en løsning av 0,57 g (2,25 mmol) (S)-l-(2-azidopropyl)-5-klor-6-fluorindol i 10 ml etanol. Katalysatoren ble avfiltrert og vasket med etanol. Løsningen ble inndampet, og residuet ble oppløst i 70 ml eter og 2 ml metanol, blandet med 262 mg (2,25 mmol) fumarsyre og omrørt over natten. De felte krystaller ble isolert og tørket. Man erholdt 0,63 g (82%) (S)-2-(5-klor-6-fluorindol-l-yl)-1-metyletylaminfumarat (1:1) som hvite krystaller med smp. 159-161" (spaltning).

Eksempel 27

a) En suspensjon av 45 mg (1,5 mmol, 80%) natriumhydriddispersjon i 10 ml tetrahydrofuran ble ved 0° blandet med

0,2 g (1,2 mmol) 7-klor-6-fluorindol og omrørt i 1 time ved denne temperatur. Etter tilsetning av 0,17 ml (2,4 mmol)

(RS)-metyloksyran ble reaksjonsblandingen omrørt i 4 dager

ved værelsestemperatur og deretter blandet med vann. Det ble fortynnet med eter og vasket to ganger med vann og med mettet kokesaltløsning, og den organiske fase ble tørket over natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmidlet ble residuet kromatografert på 15 g kiselgel med toluen-eddikester (19:1). Man erholdt 0,21 g (77,8%) (RS)-1-(7-klor-6-fluorindol-l-yl)propan-2-ol som hvite krystaller med smp. 85-87°.

b) En løsning av 0,2 g (0,9 mmol) (RS)-1-(7-klor-6-fluorindol-l-yl) propan-2-ol i 4,5 ml diklormetan ble blandet med

0,4 ml (2,7 mmol) trietylamin og avkjølt til 0°. Til denne løsning ble det tilsatt dråpevis 0,14 ml (1,81 mmol) metansulfonsyreklorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1

time. Man fortynnet med eter. Det ble vasket med IM natri-umkarbonatløsning og mettet kokesaltløsning, og den vandige fase ble ekstrahert med eter. De sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet. Residuet ble oppløst i 6 ml dimetylformamid og omrørt i 7 timer ved 60° etter tilsetning av 0,15 g (2,3 mmol) natriumazid. Man fortynnet med eter og ekstraherte med vann og mettet kokesaltløsning. Den vandige fase ble ekstrahert med eter, og de sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble kromatografert på 10 g kiselgel med toluen-n-heksan (1:1). Man erholdt 0,17 g (80%) (RS)-1-(2-azido-propyl)-7-klor-6-fluorindol som en farveløs olje.

c) En suspensjon av 17 mg platinaoksyd i 4 ml etanol ble omrørt i en halv time under hydrogenatmosfære og deretter

blandet med en løsning av 0,16 g (0,65 mmol) (RS)-l-(2-azidopropyl)-7-klor-6-fluorindol i 4 ml etanol. Katalysatoren ble avfiltrert og vasket med etanol. Løsningen ble inndampet, og residuet ble oppløst i 20 ml eter og 0,2 ml metanol, blandet med 74 mg (0,63 mmol) fumarsyre og omrørt over natten. De felte krystaller ble isolert og tørket. Man erholdt 0,19 g (86,5%) (RS)-2-(7-klor-6-fluorindol-l-yl)-1-

metyletylaminfumarat (1:1) som hvite krystaller med smp. 187-188° (spaltning).

Eksempel 2 8

a) En suspensjon av 75 mg (2,5 mmol, 80%) natriumhydriddispersjon i 15 ml tetrahydrofuran ble ved 0° blandet med

0,33 g (2 mmol) 5-klor-2-metylindol og omrørt i 1 time ved denne temperatur. Etter tilsetning av 0,28 ml (4 mmol)

(RS)-metyloksyran ble reaksjonsblandingen omrørt i 48 timer ved værelsestemperatur og deretter blandet med vann. Det ble fortynnet med eter og vasket to ganger med vann og med mettet kokesaltløsning, og den organiske fase ble tørket over natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmidlet ble residuet kromatografert på 13 g kiselgel med toluen-eddikester (19:1). Man erholdt 0,27 g (61,7%) (RS)-1-(5-klor-2-metylindol-l-yl)propan-2-ol som en gul olje.

MS: m/e (%basispeak): 223, 225 (M<+>,26), 178, 180 (100). b) En løsning av 0,26 g (1,1 mmol) (RS)-1-(5-klor-2-metylindol-l-yl)propan-2-ol i 6 ml diklormetan ble blandet med 0,5 ml (3,5 mmol) trietylamin og avkjølt til 0°. Til denne løsning ble det tilsatt dråpevis 0,2 ml (2,3 mmol) metansulfonsyreklorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Man fortynnet med eter. Det ble vasket med IM natriumkarbonatløsning og mettet kokesaltløsning, og den vandige fase ble ekstrahert med eter. De sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat, og løsnings-midlet ble fjernet. Residuet ble oppløst i 6 ml dimetylformamid og omrørt i 7 timer ved 60° etter tilsetning av 0,15 g (2,3 mmol) natriumazid. Man fortynnet med eter og ekstraherte med vann og mettet kokesaltløsning. Den vandige fase ble ekstrahert med eter, og de sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble kromatografert på 10 g kiselgel med toluen-n-heksan (1:1). Man erholdt 0,17 g (58,6%) (RS)-1-(2-azidopropy1)-5-klor-2-metylindol som en farveløs olje.

MS: m/e (%basispeak): 248, 250 (M<+>,16), 178, 180 (100).

c) En suspensjon av 16 mg platinaoksyd i 4 ml etanol ble omrørt i en halv time under hydrogenatmosfære og deretter

blandet med en løsning av 0,16 g (0,65 mmol) (RS)-l-(2-azidopropyl)-5-klor-2-metylindol i 4 ml etanol. Katalysatoren ble avfiltrert og vasket med etanol. Løsningen ble inndampet, og residuet ble oppløst i 20 ml eter og 0,2 ml

metanol, blandet med 74 mg (0,63 mmol) fumarsyre og omrørt over hatten. De felte krystaller ble isolert og tørket. Man erholdt 0,19 g (86,5%) (RS)-2-(5-klor-2-metylindol-l-yl)-l-metyletylaminfumarat (1:1) som hvite krystaller med smp. 193-194° (spaltning).

Eksempel 29

a) En suspensjon av 263 mg (8,75 mmol, 80%) natriumhydriddispersjon i 35 ml tetrahydrofuran ble ved 0° blandet

med 0,94 g (7 mmol) 5-fluorindol og omrørt i 1 time ved denne temperatur. Etter tilsetning av 1,22 ml (14 mmol)

(RS)-butylenoksyd ble reaksjonsblandingen omrørt i 96 timer ved værelsestemperatur og deretter blandet med vann. Det ble fortynnet med eter og vasket to ganger med vann og med mettet kokesaltløsning, og den organiske fase ble tørket over natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmidlet ble residuet kromatografert på 60 g kiselgel med toluen. Man erholdt 1,2 g (83%) (RS)-l-(5-fluorindol-l-yl)butan-2-ol som en gul olje.

MS: m/e (%basispeak): 207 (M<+>,22), 148 (100).

b) En løsning av 1,15 g (5,55 mmol) (RS)-1-(5fluorindol-l-yl )butan-2-ol i 28 ml diklormetan ble blandet med 3 ml

(22 mmol) trietylamin og avkjølt til 0°. Til denne løsning ble det tilsatt dråpevis 0,86 ml (11,1 mmol) metansulfonsyreklorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Man fortynnet med eter. Det ble vasket med IM natriumkarbonat-løsning og mettet kokesaltløsning, og den vandige fase ble

ekstrahert med eter. De sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet. Residuet ble oppløst i 28 ml dimetylformamid og omrørt i 15 timer ved 60° etter tilsetning av 0,72 g (11,1 mmol) natriumazid. Man fortynnet med eter og ekstraherte med vann og mettet kokesaltløsning. Den vandige fase ble ekstrahert med eter, og de sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble kromatografert på 34 g kiselgel med toluen. Man erholdt 1,21 g (94%) (RS)-l-(3-azidobutyl)-5-fluorindol som en gulaktig olje.

MS: m/e (%basispeak): 232 (M<+>,14), 148 (100).

c) En løsning av 1,18 g (5,08 mmol) (RS)-1-(3-azido-butyl)-5-fluorindol i 25 ml etanol ble hydrert i nærvær av

120 mg Pd-C (5%). Katalysatoren ble avfiltrert og vasket med etanol. Løsningen ble inndampet, og residuet ble opp-løst i 150 ml eter og 3 ml metanol, blandet med 0,47 g (4,05 mmol) fumarsyre og omrørt over natten. De felte krystaller ble isolert og tørket. Man erholdt 1,26 g (77%)

(RS)-l-etyl-2-(5-fluorindol-l-yl)-1-etyletylaminfumarat (1:1) som hvite krystaller med smp. 169-171° (spaltning).

Eksempel 30

a) Til en løsning av 4,4 ml (25,5 mmol) 2-propylacet-eddikester i 26 ml etanol ble det ved 2-4° tilsatt dråpevis

10 ml 50% kalilut i løpet av 10 minutter. Det ble tilsatt 50 ml isvann og raskt blandet med en diazoniumsaltløsning, som ble fremstilt som følger: under isbadkjøling ble det tilsatt dråpevis 5 ml av en 25% saltsyreløsning til en løsning av 2,4 ml (25 mmol) 4-fluoranilin i 25 ml etanol. Deretter ble det ved 4° tilsatt 3,4 ml (25,5 mmol) isopentylnitrit i løpet av 10 minutter. Den orange emulsjon som ble erholdt etter tilsetning av diazoniumsaltløsningen, ble helt i 100 ml vann og ekstrahert én gang med 100 ml og to ganger med 50 ml toluen. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert til et volum på 50 ml. En løsning av 7,13 g (37,5 mmol) p-toluensulfonsyremonohydrat i 50 ml toluen ble tilsatt etter koking i 30 minutter i en vannutskiller, og blandingen ble oppvarmet i ytterligere l time i vannutskilleren. Etter avkjøling ekstraherte man med 50 ml IN saltsyre, 50 ml IN natronlut og 25 ml mettet kokesaltløsning. De vandige faser ble vasket med 50 ml toluen, og de sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble kromatografert på 105 g kiselgel med toluen. Man erholdt 4,27 g (72,6%) ubehandlet 3-etyl-5-fluorindol-2-karboksylsyreetylester. En prøve ble omkrystallisert fra heksan og oppviste deretter et smp. på 111-113°. b) En suspensjon av 1,4 g (6 mmol) 3-etyl-5-fluorindol-2-karboksylsyreetylester i 30 ml etanol ble blandet med 12 ml 2N natronlut og omrørt i 16 timer ved værelsestemperatur. Man avdampet alkoholen og innstilte løsningen med 25% saltsyre til pH 1. Felningen ble isolert, vasket med vann og tørket. Man erholdt 1,22 g (98%) ubehandlet 3-etyl-5-fluorindol-2-karboksylsyre, hvilken uten ytterligere rensing ble anvendt i det følgende trinn. c) En suspensjon av 1,21 g (5,8 mmol) 3-etyl-5-fluorindol -2 -karboksyl syre i 16 ml etanol ble omrørt i 2 timer ved 260° og etter avkjøling til 0° fortynnet med 29 ml tetrahydrofuran. Man tilsatte 218 mg (7,28 mmol, 80%) natriumhydriddispersjon og omrørte i 1 time. Deretter tilsatte man 0,61 ml (8,74 mmol) (R)-metyloksyran og om-rørte reaksjonsblandingen i 90 timer ved værelsestemperatur. Blandingen ble ekstrahert med dietyleter, vann og mettet kokesaltløsning, og den organiske fase ble tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble kromatografert på 120 g kiselgel med heksan-toluen (1:2) og deretter med toluen-eddikester (9:1). Man erholdt 0,8 g (62%) (R)-l-(3-etyl-5-fluorindol-l-yl)propan-2-ol som lysebrune krystaller med smp. 65-67°. d) En løsning av 0,77 g (3,48 mmol) (R)-1-(3-etyl-5-fluorindol-l-yl)propan-2-ol i 17 ml diklormetan ble blandet

med 1,9 ml (13,9 mmol) trietylamin og avkjølt til 0°. Til denne løsning ble det tilsatt dråpevis 0,54 ml (6,96 mmol) metansulfonsyreklorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer. Man fortynnet med eter. Det ble vasket med IM natriumkarbonatløsning og mettet kokesaltløsning, og den vandige fase ble ekstrahert med eter. De sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat, og løsnings-midlet ble fjernet. Residuet ble oppløst i 17 ml dimetylformamid og omrørt over natten ved 60° etter tilsetning av 0,45 g (6,96 mmol) natriumazid. Man fortynnet med eter og ekstraherte to ganger med vann og én gang med mettet koke-saltløsning. Den vandige fase ble ekstrahert med eter, og de sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble kromatografert på 15 g kiselgel med toluen-heksan (2:1). Man erholdt 0,78 g (91%) (S)-1-(2-azidopropyl)-3-etyl-5-fluorindol som en gul olje.

MS: m/e (%basispeak): 246 (M<+>,20), 176 (100).

e) En suspensjon av 76 mg platinaoksyd i 15 ml etanol ble omrørt i en halv time under hydrogenatmosfære og deretter

blandet med en løsning av 0,76 g (3,09 mmol) (S)-l-(2-azidopropyl)-3-etyl-5-fluorindol i 15 ml etanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 minutter ved værelsestemperatur. Katalysatoren ble avfiltrert og vasket med etanol. Løsnin-gen ble inndampet, og residuet ble oppløst i 90 ml metanol, blandet med 358 mg (3 mmol) fumarsyre og omrørt over natten. De felte krystaller ble isolert og tørket. Man erholdt 0,91 g (88%) (S)-2-(2-etyl-5-fluorindol-l-yl)-1-metyletyl-aminfumarat (1:1) som hvite krystaller med smp. 164-166°

(spaltning).

Eksempel 31

a) En suspensjon av 0,16 g (6 mmol, 80%) natriumhydriddispersjon i 22 ml tetrahydrofuran ble ved 0° blandet med 0,38 g (2,14 mmol) 4-isopropyl-5-fluorindol og omrørt i 1 time ved denne temperatur. Etter tilsetning av 0,6 ml (8,6 mmol) (R)-metyloksyran ble reaksjonsblandingen omrørt i 120 timer ved værelsestemperatur og deretter blandet med vann. Det ble fortynnet med eter og vasket to ganger med vann og med mettet kokesaltløsning, og den organiske fase ble tørket over natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmidlet ble residuet kromatografert på 25 g kiselgel med toluen-eddikester (19:1). Man erholdt 0,41 g (81%) (R)-1-(4-isopropyl-5-fluorindol-l-yl)butan-2-ol som en gul olje.

MS: m/e (%basispeak): 235 (M<+>,32), 190 (100).

b) En løsning av 0,41 g (1,74 mmol) (R)-l-(4-isopropyl-5-fluorindol-l-yl)butan-2-ol i 10 ml diklormetan ble blandet

med 0,74 ml (5,3 mmol) trietylamin og avkjølt til 0°. Til denne løsning ble det tilsatt dråpevis 0,27 ml (3,4 mmol) metansulfonsyreklorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer. Man fortynnet med eter. Det ble vasket med IM natriumkarbonatløsning og mettet kokesaltløsning, og den vandige fase ble ekstrahert med eter. De sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat, og løsnings-midlet ble fjernet. Residuet ble oppløst i 10 ml dimetylformamid og omrørt over natten ved 60° etter tilsetning av 0,22 g (3,4 mmol) natriumazid. Man fortynnet med eter og ekstraherte med vann og mettet kokesaltløsning. Den vandige fase ble ekstrahert med eter, og de sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet, og man erholdt 0,4 g (90%) (S)-1-(2-azidopropyl)-4-isopropyl-5-fluorindol som en gul olje.

MS: m/e (%basispeak): 260 (M<+>,18), 190 (100).

c) En løsning av 0,4 g (1,5 mmol) (S)-1-(2-azidopropyl)-4-isopropyl-5-fluorindol i 15 ml etanol ble hydrert i

nærvær av 40 mg Pd-C (5%). Katalysatoren ble avfiltrert og vasket med etanol. Løsningen ble inndampet, og residuet ble oppløst i 45 ml eter og 2 ml metanol, blandet med 0,17 g

(1,5 mmol) fumarsyre og omrørt over natten. De felte krystaller ble isolert og tørket. Man erholdt 0,43 g (80%) (S)-2-(4-isopropyl-5-fluorindol-l-yl)-1-etyletylaminfumarat (1:1) som hvite krystaller med smp. 166-167° (spaltning).

Eksempel 32

a) En suspensjon av 0,05 g (1,6 mmol, 80%) natriumhydriddispersjon i 10 ml tetrahydrofuran ble ved 0° blandet med

0,23 g (2,14 mmol) 6-isopropyl-5-fluorindol og omrørt i 1 time ved denne temperatur. Etter tilsetning av 0,18 ml (2,6 mmol) (R)-metyloksyran ble reaksjonsblandingen omrørt i 70 timer ved værelsestemperatur og deretter blandet med vann. Det ble fortynnet med eter og vasket to ganger med vann og med mettet kokesaltløsning, og den organiske fase ble tørket over natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmidlet ble residuet kromatografert på 15 g kiselgel med toluen-eddikester (19:1). Man erholdt 0,08 g (27%) (R)-1-(6-isopropyl-5-fluorindol-l-yl)propan-2-ol som en gul olje.

MS: m/e (%basispeak): 235 (M<+>,32), 190 (100).

b) En løsning av 0,08 g (0,34 mmol) (R)-1-(6-isopropyl-5-fluorindol-l-yl)propan-2-ol i 1,7 ml diklormetan ble blandet med 0,14 ml (1 mmol) trietylamin og avkjølt til 0°. Til denne løsning ble det tilsatt dråpevis 0,05 ml (0,68 mmol) metansulfonsyreklorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer. Man fortynnet med eter. Det ble vasket med IM natriumkarbonatløsning og mettet kokesaltløsning, og den vandige fase ble ekstrahert med eter. De sammenslåtte

organiske faser ble tørket over natriumsulfat, og løsnings-midlet ble fjernet. Residuet ble oppløst i 1,7 ml dimetylformamid og omrørt over natten ved 60° etter tilsetning av 0,04 g (0,6 mmol) natriumazid. Man fortynnet med eter og ekstraherte med vann og mettet kokesaltløsning. Den vandige fase ble ekstrahert med eter, og de sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble kromatografert på 10 g kiselgel

med toluen-heksan (1:1). Man erholdt 0,06 g (75%) (S)-l-(2-azidopropyl)-6-isopropyl-5-fluorindol som en farveløs olje. MS: m/e (%basispeak): 260 (M<+>,22), 190 (100).

c) En løsning av 0,05 g (0,2 mmol) (S)-l-(2-azidopropyl)-6-isopropyl-5-fluorindol i 15 ml etanol ble hydrert i

nærvær av 5 mg Pd-C (5%). Katalysatoren ble avfiltrert og

vasket med etanol. Løsningen ble inndampet, og residuet ble oppløst i 6 ml eter, blandet med 0,02 g (0,17 mmol) fumarsyre og omrørt over natten. De felte krystaller ble isolert og tørket. Man erholdt 0,07 g (97%) (S)-2-(6-isopropyl-5-fluorindol-l-yl)-1-etyletylaminfumarat (1:1,2) som hvite krystaller med smp. 168-169° (spaltning).

Eksempel 3 3

a) En suspensjon av 1,16 g (4,8 mmol) 6-klor-5-fluor-3-etylindol-2-karboksylsyre i 16 ml difenyleter ble omrørt i 4 timer ved 260° og etter avkjøling til 0° fortynnet med 24 ml tetrahydrofuran. Man tilsatte 180 mg (6 mmol, 80%) natriumhydriddispersjon og omrørte i 1 time. Deretter tilsatte man 0,5 ml (7,2 mmol) (R)-metyloksyran og omrørte reaksjonsblandingen i 112 timer ved værelsestemperatur. Blandingen ble ekstrahert med dietyleter, vann og mettet kokesaltløsning, og den organiske fase ble tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble kromatografert på 120 g kiselgel med heksan-toluen (1:2) og deretter med toluen-eddikester (9:1). Man erholdt 0,97 g (79%) (R)-l-(6-klor-5-fluor-3-etylindol-l-yl)propan-2-ol som lysebrune krystaller med smp. 112-114°.

b) En løsning av 0,93 g (3,36 mmol) (R)-l-(6-klor-5-fluor-3-etylindol-l-yl)propan-2-ol i 18 ml diklormetan ble

blandet med 2 ml (14,6 mmol) trietylamin og avkjølt til 0°. Til denne løsning ble det tilsatt dråpevis 0,57 ml (7,3 mmol) metansulfonsyreklorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer. Man fortynnet med eter. Det ble vasket

med IM natriumkarbonatløsning og mettet kokesaltløsning, og den vandige fase ble ekstrahert med eter. De sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat, og løsnings-midlet ble fjernet. Residuet ble oppløst i 18 ml dimetylformamid og omrørt over natten ved 60° etter tilsetning av 0,47 g (7,3 mmol) natriumazid. Man fortynnet med eter og ekstraherte med vann og mettet kokesaltløsning. Den vandige fase ble ekstrahert med eter, og de sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble kromatografert på 20 g kiselgel med toluen-heksan (2:1). Man erholdt 1 g (97%) (S)-l-(2-azidopropyl)-6-klor-5-fluor-3-etylindol som en gul olje. MS: m/e (%basispeak): 280 (M<+>,20), 210 (100). c) En suspensjon av 100 mg platinaoksyd i 17 ml etanol ble omrørt i en halv time under hydrogenatmosfære og deretter blandet med en løsning av 0,97 g (3,5 mmol) (S)-l-(2-azidopropyl)-6-klor-5-fluor-3-etylindol i 17 ml etanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 timer ved værelsestemperatur. Katalysatoren ble avfiltrert og vasket med etanol. Løsningen ble inndampet, og residuet ble oppløst i 100 ml eter og 2 ml metanol, blandet med 400 mg (3,5 mmol) fumarsyre og omrørt over natten. De felte krystaller ble isolert og tørket. Man erholdt 1,18 g (92%) (S)-2-(6-klor-5-fluor-3-etylindol-l-yl)-l-metyletylaminfumarat (1:1) som hvite krystaller med s;mp. 172-173° (spaltning).

Eksempel 34

a) En suspensjon av 1,2 g (4,9 mmol) 4-klor-5-fluor-3-etylindol-2-karboksylsyre i 16 ml difenyleter ble omrørt i 4 timer ved 260° og etter avkjøling til 0° fortynnet med 24 ml tetrahydrofuran. Man tilsatte 186 mg (6,2 mmol, 80%) natriumhydriddispersjon og omrørte i 1 time. Deretter tilsatte man 0,5 ml (7,2 mmol) (R)-metyloksyran og omrørte reaksjonsblandingen i 114 timer ved værelsestemperatur. Blandingen ble ekstrahert med dietyleter, vann og mettet kokesaltløsning, og den organiske fase ble tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble kromatografert på 120 g kiselgel med heksan-toluen (1:2) og deretter med toluen-eddikester (9:1). Man erholdt 1,02 g (80%) (R)-l-(4-klor-5-fluor-3-etylindol-l-yl)propan-2-ol som lysebrune krystaller med smp. 87-88°.

b) En løsning av 0,98 g (3,85 mmol) (R)-1-(4-klor-5-fluor-3-etylindol-l-yl)propan-2-ol i 19 ml diklormetan ble

blandet med 2 ml (14,6 mmol) trietylamin og avkjølt til 0°. Til denne løsning ble det tilsatt dråpevis 0,6 ml (7,7 mmol) metansulfonsyreklorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer. Man fortynnet med eter. Det ble vasket med IM natriumkarbonatløsning og mettet kokesaltløsning, og den vandige fase ble ekstrahert med eter. De sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat, og løsnings-midlet ble fjernet. Residuet ble oppløst i 19 ml dimetylformamid og omrørt over natten ved 60° etter tilsetning av °/5 9 (7,7 mmol) natriumazid. Man fortynnet med eter og ekstraherte med vann og mettet kokesaltløsning. Den vandige fase ble ekstrahert med eter, og de sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble kromatografert på 20 g kiselgel med toluen-heksan (2:1). Man erholdt 1,04 g (96%) (S)-l-(2-azidopropyl)-4-klor-5-fluor-3-etylindol som en gul olje. MS: m/e (%basispeak): 280 (M<+>,26), 210 (100).

c) En suspensjon av 100 mg platinaoksyd i 18 ml etanol ble omrørt i en halv time under hydrogenatmosfære og deretter blandet med en løsning av 1,02 g (3,6 mmol) (S)-l-(2-azidopropyl)-4-klor-5-fluor-3-etylindol i 18 ml etanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer ved værelsestemperatur. Katalysatoren ble avfiltrert og vasket med etanol. Løsningen ble inndampet, og residuet ble oppløst i 100 ml eter og 2 ml metanol, blandet med 416 mg (3,5 mmol) fumarsyre og omrørt over natten. De felte krystaller ble isolert og tørket. Man erholdt 1,23 g (91%) (S)-2-(4-klor-

5-fluor-3-etylindol-l-yl)-1-metyletylaminfumarat (1:1) som hvite krystaller med smp. 178-181° (spaltning).

Eksempel 35

a) En suspensjon av 1,16 g (4,9 mmol) 5-fluor-3-metylindol-2-karboksylsyre i 16 ml difenyleter ble omrørt i 5

timer ved 260° og etter avkjøling til 0° fortynnet med 30 ml tetrahydrofuran. Man tilsatte 225 mg (7,5 mmol, 80%) natriumhydriddispersjon og omrørte i 1 time. Deretter tilsatte man 0,63 ml (7,2 mmol) (R)-metyloksyran og om-rørte reaksjonsblandingen i 90 timer ved værelsestemperatur. Blandingen ble ekstrahert med dietyleter, vann og mettet kokesaltløsning, og den organiske fase ble tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble kromatografert på 120 g kiselgel med heksan-toluen (1:1) og deretter med toluen-eddikester (19:1). Man erholdt 0,87 g (70%) (R)-l-(5-fluor-3-metylindol-l-yl)propan-2-ol som en lysebrun olje.

MS: m/e (%basispeak): 207 (M<+>,22), 207 (100).

b) En løsning av 0,84 g (4,05 mmol) (R)-1-(5-fluor-3-metylindol-l-yl)propan-2-ol i 20 ml diklormetan ble blandet

med 2 ml (14,6 mmol) trietylamin og avkjølt til 0°. Til denne løsning ble det tilsatt dråpevis 0,63 ml (8,1 mmol) metansulfonsyreklorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer. Man fortynnet med eter. Det ble vasket med IM natriumkarbonatløsning og mettet kokesaltløsning, og den vandige fase ble ekstrahert med eter. De sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat, og løsnings-midlet ble fjernet. Residuet ble oppløst i 20 ml dimetylformamid og omrørt over natten ved 60° etter tilsetning av 0,52 g (8,1 mmol) natriumazid. Man fortynnet med eter og ekstraherte med vann og mettet kokesaltløsning. Den vandige fase ble ekstrahert med eter, og de sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble kromatografert på 90 g kiselgel

med toluen-heksan (1:1). Man erholdt 0,87 g (90%) (S)-l-(2-azidopropyl)-5-fluor-3-metylindol som en farveløs olje.

MS: m/e (%basispeak): 280 (M<+>,26), 210 (100).

c) En løsning av 0,85 g (3,66 mmol) (S)-1-(2-azido-propyl)-5-fluor-3-metylindol i 37 ml etanol ble hydrert i

nærvær av 85 mg Pd-C (5%). Katalysatoren ble avfiltrert og vasket med etanol. Løsningen ble inndampet, og residuet ble oppløst i 100 ml eter og 5 ml metanol, blandet med 0,42 g (3,6 mmol) fumarsyre og omrørt over natten. De felte krystaller ble isolert og tørket. Man erholdt 1,02 g (86%) (S)-2- (5-fluor-3-metylindol-l-yl)-1-etyletylaminfumarat (1:1) som hvite krystaller med smp. 167-168° (spaltning).

Eksempel 36

a) En suspensjon av 0,07 g (2,3 mmol, 80%) natriumhydriddispersjon i 10 ml tetrahydrofuran ble ved 0° blandet med

0,33 g (1,82 mmol) 6-klor-5-fluor-3-metylindol og omrørt i 1 time ved denne temperatur. Etter tilsetning av 0,19 ml (2,7 mmol) (R)-metyloksyran ble reaksjonsblandingen omrørt i 70 timer ved værelsestemperatur og deretter blandet med vann. Det ble fortynnet med eter og vasket to ganger med vann og med mettet kokesaltløsning, og den organiske fase ble tørket over natriumsulfat. Etter fjerning av løsnings-midlet ble residuet kromatografert på 20 g kiselgel med toluen-eddikester (9:1). Man erholdt 0,22 g (27%) (R)-l-(6-klor-5-fluor-3-metylindol-l-yl)propan-2-ol som en gul olje. MS: m/e (%basispeak): 241 (M<+>,28), 196 (100).

b) En løsning av 0,2 g (0,85 mmol) (R)-1-(6-klor-5-fluor-3- metylindol-l-yl)propan-2-ol i 4 ml diklormetan ble blandet med 0,47 ml (3,4 mmol) trietylamin og avkjølt til 0°. Til denne løsning ble det tilsatt dråpevis 0,13 ml (1,69 mmol) metansulfonsyreklorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 timer. Man fortynnet med eter. Det ble vasket med IM natriumkarbonatløsning og mettet kokesaltløsning, og den vandige fase ble ekstrahert med eter. De sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat, og løsnings-midlet ble fjernet. Residuet ble oppløst i 4 ml dimetylformamid og omrørt over natten ved 60° etter tilsetning av 0,1 g (1,66 mmol) natriumazid. Man fortynnet med eter og ekstraherte med vann og mettet kokesaltløsning. Den vandige fase ble ekstrahert med eter, og de sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble kromatografert på 4,5 g kiselgel med toluen-heksan (2:1). Man erholdt 0,2 g (93%) (S)-l-(2-azidopropyl)-6-klor-5-fluor-3-metylindol som en farveløs olje.

MS: m/e (%basispeak): 266 (M<+>,20), 296 (100).

c) En suspensjon av 20 mg platinaoksyd i 3,6 ml etanol ble omrørt i en halv time under hydrogenatmosfære og deretter blandet med en løsning av 0,19 g (0,7 mmol) (S)-l-(2-azidopropyl)-6-klor-5-fluor-3-metylindol i 3,6 ml etanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt i.17 timer ved værelsestemperatur. Katalysatoren ble avfiltrert og vasket med etanol. Løsningen ble inndampet, og residuet ble oppløst i 20 ml eter og 0,4 ml metanol, blandet med 76 mg (0,65 mmol) fumarsyre og omrørt over natten. De felte krystaller ble

isolert og tørket. Man erholdt 0,18 g (74%) (S)-2-(6-klor-5-fluor-3-metylindol-l-yl)-1-metyletylaminfumarat (1:1) som hvite krystaller med smp. 174-176" (spaltning).

Eksempel 37

a) En suspensjon av 1,98 g (8,87 mmol) 5-fluor-3-metoksy-4-metylindol-2-karboksylsyre i 16 ml difenyleter ble omrørt

i 0,5 time ved 260° og etter avkjøling til 0° fortynnet med 44 ml tetrahydrofuran. Man tilsatte 0,33 g (11 mmol, 80%)

natriumhydriddispersjon og omrørte i 1 time. Deretter tilsatte man 1 ml (13,3 mmol) (R)-metyloksyran og omrørte reaksjonsblandingen i 90 timer ved værelsestemperatur. Blandingen ble ekstrahert med dietyleter, vann og mettet

kokesaltløsning, og den organiske fase ble tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble kromatografert på 120 g kiselgel med toluen og toluen-eddikester (9:1). Man erholdt 1,69 g (80%) (R)-1-(5-fluor-3-metoksy-4-metylindol-1-yl)propan-2-ol som en lysebrun olje.

MS: m/e (%basispeak): 237 (M<+>,56), 192 (100).

b) En løsning av 1,64 g (6,91 mmol) (R)-1-(5-fluor-4-metoksy-3-metylindol-l-yl)propan-2-ol i 35 ml diklormetan

ble blandet med 3,85 ml (27,6 mmol) trietylamin og avkjølt til 0". Til denne løsning ble det tilsatt dråpevis 1,07 ml (13,8 mmol) metansulfonsyreklorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer. Man fortynnet med eter. Det ble vasket med IM natriumkarbonatløsning og mettet kokesalt-løsning, og den vandige fase ble ekstrahert med eter. De sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet. Residuet ble oppløst i 30 ml dimetylformamid og omrørt i 3 timer ved 60° etter tilsetning av 0,82 g (12,6 mmol) natriumazid. Man fortynnet med eter og ekstraherte med vann og mettet kokesaltløsning. Den vandige fase ble ekstrahert med eter, og de sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat. Løsnings-midlet ble fjernet, og residuet ble kromatografert på 50 g kiselgel med toluen. Man erholdt 1,82 g (77%) (S)-l-(2-azidopropyl)-5-fluor-3-metoksy-4-metylindol som en gul olje.

MS: m/e (%basispeak): 262 (M<+>,18), 192 (100).

c) En suspensjon av 127 mg platinaoksyd i 24 ml etanol ble omrørt i en halv time under hydrogenatmosfære og deretter blandet med en løsning av 1,27 g (4,847 mmol) (S)-l-(2-azidopropyl)-5-fluor-3-metoksy-4-metylindol i 3,6 ml etanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 timer ved værelsestemperatur. Katalysatoren ble avfiltrert og vasket med etanol. Løsningen ble inndampet, og residuet ble oppløst i 145 ml eter og 3 ml metanol, blandet med 0,56 g (4,84 mmol) fumarsyre og omrørt over natten. De felte krystaller ble isolert og tørket. Man erholdt 1,5 g (88%) (S)-2-(5-fluor-3-metoksy-4-metylindol-l-yl)-1-metyletylaminfumarat (1:1) som hvite krystaller med smp. 173-176° (spaltning).

Eksempel 38

a) Under argongass ble 1,4 g (6,8 mmol) 3-metoksy-4-metylindol-2-karboksylsyre oppvarmet til 160° i 5 minutter

og etter avkjøling til 0° fortynnet med 34 ml tetrahydrofuran. Man tilsatte 0,25 g (8,5 mmol, 80%) natriumhydriddispersjon og omrørte i 1 time. Deretter tilsatte man 0,72 ml (10,2 mmol) (R)-metyloksyran og omrørte reaksjonsblandingen i 60 timer ved værelsestemperatur. Blandingen ble ekstrahert med dietyleter, vann og mettet kokesaltløsning, og den organiske fase ble tørket over natriumsulfat. Løs-ningsmidlet ble fjernet, og residuet ble kromatografert på 60 g kiselgel med toluen og toluen-eddikester (9:1). Man erholdt 0,8 g (54%) (R)-1-(3-metoksy-4-metylindol-l-yl)-propan-2-ol som en lysebrun olje. b) En løsning av 0,8 g (3,644 mmol) (R)-1-(3-metoksy-4-metylindol-l-yl)propan-2-ol i 18 ml diklormetan ble blandet

med 2 ml (14,5 mmol) trietylamin og avkjølt til 0°. Til denne løsning ble det tilsatt dråpevis 0,5 ml (7,28 mmol) metansulfonsyreklorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Man fortynnet med eter. Det ble vasket med IM natriumkarbonatløsning og mettet kokesaltløsning, og den vandige fase ble ekstrahert med eter. De sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat, og løsnings-midlet ble fjernet. Residuet ble oppløst i 18 ml dimetylformamid og omrørt i 3 timer ved 60° etter tilsetning av 0,43 g (6,6 mmol) natriumazid. Man fortynnet med eter og ekstraherte med vann og mettet kokesaltløsning. Den vandige fase ble ekstrahert med eter, og de sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble kromatografert på 22 g kiselgel

med toluen-heksan (1:1). Man erholdt 0,46 g (57%) (S)-l-(2-azidopropyl)-3-metoksy-4-metylindol som en gul olje.

MS: m/e (%basispeak): 244 (M<+>,16), 174 (100).

c) En suspensjon av 45 mg platinaoksyd i 9 ml etanol ble omrørt i en halv time under hydrogenatmosfære og deretter

blandet med en løsning av 0,45 g (1,84 mmol) (S)-l-(2-azidopropyl)-3-metoksy-4-metylindol i 9 ml etanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved værelsestemperatur. Katalysatoren ble avfiltrert og vasket med etanol. Løsningen ble inndampet, og residuet ble oppløst i 55 ml eter og 1 ml metanol, blandet med 214 mg (1,8 mmol) fumarsyre og omrørt over natten. De felte krystaller ble isolert og tørket. Man erholdt 0,53 g (86%) (S)-2-(3-metoksy-4-metylindol-l-yl)-1-metyletylaminfumarat (1:1) som lystegule krystaller med smp. 161-162° (spaltning).

Eksempel A

Det ble på vanlig måte fremstilt tabletter med følgende sammensetning:

Virkestoffet av egnet partikkelstørrelse, den krystallinske laktose og den mikrokrystallinske cellulose blandes homo-gent med hverandre og siktes, og deretter tilsettes talkum og magnesiumstearat. Den slutlige blanding fylles på hårdgelatinkapsler av egnet størrelse.

Claims

1. Forbindelser karakterisert ved den generelle formel hvor R<1> til R<4> betyr hydrogen, halogen, lavere alkyl eller trifluormetyl; R<5> og R<6> betyr hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy,og R<7> betyr hydrogen eller lavere alkyl, samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel I.

2. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> betyr hydrogen eller metyl; R<2> betyr hydrogen eller fluor; R<3> betyr hydrogen eller klor; R<4> betyr hydrogen; R<5> betyr hydrogen eller metoksy; R<6> betyr hydrogen og R<7> betyr hydrogen eller metyl.

3. Forbindelse karakterisert ved at den er: 2-(5-fluorindol-l-yl)etylamin, - 2-(6-klor-5-fluorindol-l-yl)etylamin, - 2-(4-metyl-3-metoksyindol-l-yl)etylamin, (S)-2-(6-klor-5-fluorindol-l-yl)-1-metyletylamin, 2-(4-klor-5-fluor-3-metoksyindol-l-yl)etylamin, 2-(5-fluor-3-metoksyindol-l-yl)etylamin, - 2-(5-klorindol-l-yl)etylamin, 2-(4-klor-5-fluorindol-l-yl)etylamin eller (RS)-2-(5-klorindol-l-yl)-1-metyletylamin.

4. Forbindelse karakterisert ved at den er: (RS)-2-(5-fluorindol-l-yl)-1-metyletylamin, (RS)-2-(6-klor-5-fluorindol-l-yl)-1-metyletylamin, (R)-2-(5-fluorindol-l-yl)-1-metyletylamin, (S)-2-(6-klor-5-fluorindol-l-yl)-1-metyletylamin, (R)-2-(6-klor-5-fluorindol-l-yl)-1-metyletylamin, (RS)-2-(4-metylindol-l-yl)-1-metyletylamin, (RS)-2-(5-bromindol-l-yl)-1-metyletylamin, (RS)-2-(6-fluorindol-l-yl)-1-metyletylamin, (S)-2-(5,6-difluorindol-l-yl)-1-metyletylamin, (R)-2-(5,6-difluorindol-l-yl)-1-metyletylamin, (S)-2-(5-fluor-4-trifluormetylindol-l-yl)-1-metyletyl- amin, (S)-2-(5-fluor-6-trifluormetylindol-l-yl)-1-metyletyl- amin, (S)-2-(4-klor-5-fluorindol-l-yl)-1-metyletylamin eller (R)-2-(4-klor-5-fluorindol-l-yl)-l-metyletylamin.

5. Legemiddel karakterisert ved at det inneholder en forbindelse ifølge et av kravene 1 til 4, samt et terapeutisk inert bærerstoff.

6. Anvendelse av forbindelser ifølge et av kravene 1 til 4 for fremstilling av legemidler for behandling eller forebyggelse av sentralnervøse forstyrrelser, såsom depressjoner, bipolare forstyrrelser, angsttilstander, søvn- og seksualforstyrrelser, psykoser, schizofreni, migrene og andre tilstander forbundet med hodepine eller smerter av annen art, personlighetsforstyrrelser eller obsessiv-kompulsive forstyrrelser, sosiale fobier eller paniske anfall, mental-organiske forstyrrelser, mentale forstyrrelser i barndommen, aggressivitet, aldersbetingede hukommelsesforstyrrelser og atferdforstyrrelser, henfallenhet, obesitas, bulimia osv., skader til nervesystemet ved trauma, slaganfall, neurodegenerative sykdommer osv., kardiovaskulære forstyrrelser, såsom høyt blodtrykk, trombose, slaganfall osv., og mave- og tarmforstyrrelser, såsom dysfunksjon av mave- og tarmtraktens motilitet.