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BEZEICHNUNG: Pyrazino-carbazole, Verfahren zu ihrer
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Herstellung und s:ie enthaltendes pharmazeutisches Mittel SEITENZAHL,
AUSSCHLIESSLICH TITELBLATT: 18 SEITH (einschließlich Ansprüche)
Pyrazino-carbazole,
Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches Mittel Die
Erfindung betrifft pharmakologisch wertwolle, in 8-Stellung substituierte 2,4,5,6-Tetrahydro-1H-pyrazino
[3,2,1-jk]-carbazole der Formel I
wobei R für Alkyl, Alkoxy oder Halogen steht, sowie deren Säureadditionssalze, ihre
Herstellung, die sie enthaltende psychotrope Mittel, sowie die zur Herstellung der
neuen Verbindungen benötigten, ebenfalls neuen Zwischenprodukte und das Verfahren
zu ihrer Herstellung.
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Die für R stehenden Alkyl- oder Alkoxy-Reste besitzen insbesondere
1 bis 4 C-Atome, und das fürR- stehende Halogen bedeutet insbesondere Chlor, Brom
oder Fluor.
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Zur Bildung von Säureadditionssalzen mit den Verbindungen der allgemeinen
Formel I sind anorganische und organische Säuren geeignet. Geeignete Säuren sind
beispielsweise Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Naphthalindisulfonsäure(l,5),
Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Oxal-, Milch-, Wein-, Essig-, Salicyl-, Benzol,
Ameisen-, Propion-, Pivalin, Diäthylessig-, Malon-, Bernstein-, Pimelin-, Fumar-,
Malein-, Apfel-, Sulfamin-, Phenylpropion-, Glucon,
Ascorbin-, Isonicotin-,
Methansulfon-, p--Toluolsulfon-, Cit-ronen- oder Adipinsäure. I>hslrmazeutis(l-l
annehmbare Säureadditionssalze werden bevorzugt. Die Säureadditionssalze können
wie üblich durch Vereinigung der Komponenten, zweckmäßigerweise in einem geeigneten
Verdiinnungs- bzw.
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Dispergiermittel, erhalten worden.
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Die Verbindurgell der Formel 1 werden, ausgehend von den in 6-Stellung
durch Alkyl, Alkoxy oder Halogen substituierten 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazol-1-onen
der Formel II, durch Umsetzung mit 1,2-Dihalogenäthanen oder den Sulfonsäureestern
von 1-Hydroxy-2-halogenäthanen über die ebenfalls neuen, in 6-Stellung durch Alkyl,
Alkoxy oder Halogen substituierten 9-(2-Halogenäthyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbaæol-lSone
der Formel III und deren Ringschluß mit Ammoniak erhalten:
Hier steht Hal für Chlor, Brom oder Jod und R1 für Alkyl, Aryl oder Aralkyl. Als
1,2-Dihalogenäthane und alsSulfonsäureester von l-Hydroxy-2-halogenäthanen sind
demnach solche geeignet , die als Halogen Chlor, Brom oder Jod enthalten, beispielsweise
1,2-Dichlor-, 1,2-Dibrom- oder 1,2-Dijodäthan. Auch 1,2-Dihalogenäthane, die zwei
verschiedene Halogenatome enthalten, wie z.B. l-Brom-2-chlor-äthan, sind geeignet.
In den Sulfonsäureestern der 1-Hydroxy-2--brom-, -chlor- oder -jodäthane kann sich
die Sulfonsäureestergruppe von einer Alkylsulfonsäure, insbesondere einer mit 1
bis 4 C-Atomen, beispielsweise Methan-, Äthan- oder n-Butansulfonsäure, einer Arylsulfonsäure,
insbesondere mit 6 bis 12 C-Atomen, beispielsweise Benzol-, o-, m- oder p-Tolyl-oder
2,3-, 2,4- oder 3,5-Xylol- oder a- oder p-
Napthylsulfonsäure, einer
Aralkylsulfonsäure, insbesonde-2C mit 7 oder 8 C-Atomen, wie z.B. Beiizyl- oder
Phenäthylsulfonsäure, ableiten.
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Die Umsetzung der Tetrahydrocarbazolone der Formel II mit den l,2-Diilaiogenäthaiien
oder den Sulfonsäureestern der 1-Hydroxy-2-halogenäthane erfolgt unter den Bedingungen
der Phasentransferkatalyse. Die Umsetzung erfolgt unter Rühren in einem 2-Phasensystem
aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart
einer starken Base und eines Phaselltransferkatalysatorr.
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Als organische Lösungsmittel sind mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel
geeignet, die sich unter den Reaktionsbedingungen incrt verhalten, d.h. nicht störend
in die Reaktion eingreifen. Geeignete Lösungsmittel sind z.B.
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aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe
und aromatische Halogenkohlenwasserstoffe, wie z.B. Petroläther, Benzol, Toluol,
1,2-, 1,3- oder 1,4-Xylol, Chlorbenzol. Auch Mischungen der genannten Lösungsmittel
können verwendet werden. Anstelle des mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels
kann auch überschüssiges 1,2-Dihalogenäthan eingesetzt werden. Als starke Base ist
z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid geeignet.
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Es können- die üblichen Phasentransferkatalysatoren verwendet werden.
Die bekannten Phasentransferkatalysatoren sind quartäre Ammonium- oder Phosphoniumsalze,
wobei im Kation zl.eclcmäßigerweise mindestens ein hydrophiler Rest mit 4 oder mehr
C-Atomen vorhaiiden ist. Ein derartiger Rest kann ein Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest
sein. Geeignete Verbindungen sind z.B. Tetrabiitylammoniumhydrogensulfat, Benzyltrimethylammoniumchlorid
und ähnliche Verbindungen, von denen einige weitere am Ende der Beispiele aufgezählt
sind.
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Bei der Durchführung der Reaktion ist eine Erwärmung der Reaktionsmischung
normalerweise nicht erforderlich. Zu Beginn erfolgt meist eine leichte Temperaturerhöhung
infolge der einsetzenden Reaktion. Die Reaktionszeiten betragen bei
Umgebungstemperatur
etwa 1 bis 40 Stunden, häufig bis 20 Stunden; sie können durch Erhöhung der Reaktionstemperatur,
z.B. auf 60°C, verringert werden.
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Bezogen auf 1 Mol Tetrahydrocarbazolon der Formel II werden als Reaktionskomponente
normalerweise 1 bis 3 Mol, vorzugsweise 1 bis 2 Mol 1,2-Dihalogenäthan oder Sulfonsäureester
des l-Hydroxy-2-halogenä-thans eingesetzt. Falls 1,2-Dihalogenäthan nicht nur als
Reaktionskomponente, sondern auch als Lösungsmittel dient, ist selbstverständlich
ein höherer Überschuß erforderlich. In diesem Fall können pro Mol Tetrahydrocarbazolon
der Formel II beispielsweise bis zu 15 Mol und gegebenenfalls noch mehr, vorzugsweise
bis zu 10 Mol, 1,2-Dihalogenäthan eingesetzt werden. Pro Mol Tetrahydrocarbazolon
der Formel II werden normalerweise 4 bis 15 Mole, vorzugsweise 5 bis 10 Mole, der
starken Base, zweckmäßigerweise in Form einer wäßrigen Lösung, eingesetzt, deren
Konzentration in der Regel 10 bis 40 Gew.%, vorzugsweise 20 bis 40 Gew.%, beträgt.
Von dem Katalysator werden pro Mol Tetrahydrocarbazolon der Formel II in der Regel
0,005 bis 0,050 Mole, vorzugsweise 0,005 bis 0,02 Mole, benötigt. Der Katalysator
wird zweckmäßig in etwas Wasser gelöst zugesetzt. Selbstverständlich könnten von
dem 1,2-Dihalogenäthan bzw. dem Sulfonsäureester des 1-Hydroxy-2-halogenäthans der
starken Base und dem Katalysator auch größere als die vorgenannten Mengen eingesetzt
werden. Eine solche Erhöhung bringt aber keine Vorteile.
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Eine Verringerung der Menge der starken Base und des Katalysators
ist häufig ebenfalls möglich. Dabei ist jedoch zu beachten, daß bei einer Verringerung
der Katalysatormenge die Reaktionszeit zunimmt. Bei Katalysatormengen kleiner als
5 mMol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel II, werden die Reaktionszeiten
zumeist unwirtschaftlich lang.
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Der Ringschluß der in 6-Stellung durch Alkyl, Alkoxy oder Halogen
substituierten 9-Halogenä-thyl-1,2,3,4-tetrahydro carbazol-l-one der Formel III
zu den erfindungsgemäßen
Verbindungen der Formel I wird mit Ammoniak
vorgenommen.
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Hierzu sind pro Mol der Verbindung III theoretisch mindestens 2 Mole
Ammoniak erforderlich. nie Durchführung der Reaktion wird jedoch erleichtert, wenn
ein Überschuß von Ammoniak verwendet wird, der z.B. das 10-bis 70fache, vorzugsweise
das 2W bis SOfache der theoretisch erforderlichten Menge beträgt. Der Ammoniak Lann
in Form einer Lösung in Wasser oder iii einem organischen Lösungsmittel, das sich
unter den Reaktionsbedingungen inert verhält, eingesetzt werden. Geeignete organische
Lösungsmittel für den Ammoniak sind z.B. Alkohole, wie z.B. Methanol und Äthanol.
Vorzugsweise wird jedoch flüssiger Ammoniak verwendet. Bei der Ringschlußreaktion
wird der Reaktionsansatz zweckmäßigerweise gerührt. Insbesondere bei der bevorzugten
Verwendung von flüssigem Ammoniak ist es zur Beschleunigung der Reaktion zweckmäßig,
die Reaktionstemperatur z.B. auf 50 bis 100°C zu erhöhen. Bei Verwednung von flüssigem
Ammoniak wird die Reaktion dann in einem Autoklavon durchgeführt. Die als Ausgangsverbindungen
benötigten, in 6-Stellung durch Alkyl, Alkoxy oder Halogen substituierten 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazol-1-one
der Formel II sind, soweit sie nicht bereits bekannt sind, leicht nach bekannte
Verfahren für die Herstellung von 1,2,3 4-Tetrahydrocarbazolonen zu synthetisieren.
ei den bekannten Verfahren, z.B. voll Sen und Gosh, Journ. ind. chem. Soc. 4 (1927)
477 bis 491, und von Coffey, Rec. trav. chim. Pay-Bas, 2 (1923) 528 bis 532, wird
aus Cyclohexanon das 2-Bydroxymethylen-cyclohexanon synthetisiert und dieses mit
Diazobenzolchlorid in das Cyclohexan-1,2-dion-monophenylhydrazon überführt, das
unter Linwirkung von heißer Essigsäure in das 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazol-1-on übergeht.
Zur Herstellung der benötigten Ausgangsverbindungen der Formel II brauchen bei dem
bekannten Verfahren lediglich Diazobenzolchloride eingesetzt werden, die im Benzolkern
in der gewünschten Weise substituiert sind. Die gewünschten Ausgangsprodukte der
Formel II können auch nach dem Verfahren von Bloink und Pausacker Soc.,1950, Seiten
1328 bis 1331, aus 2-Hydroxycyclohexanon mit entsprechend im Phenylkern sub-
stituiertem
Phenylhydrazin hergestellt werden.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren
pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze besitzen wertvolle pharmazeutische
Eigenschaften. Sie besitzen vor allem eine stark ausgeprägte psychotrope, insbesondere
antidepressive Wirkung.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutische
annehmbaren Säureadditionssalze können daher am Menschen für sich allein, in Mischungen
untere in ander oder in pharmazeutischen Zubereitungen als psychotrope Mittel, insbesondere
als Antidepressiva, verabreicht werden, die als aktiven Bestandteil eine wirksame
Dosis mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I oder eines Säureadditionssalzes
davon neben üblichen pharmazeutisch einwandfreien Träger- und Zusatzstoffen enthalten.
Geeignete Trägerstoffe sind z.B. Wasser, pflanzliche Öle , Stärke, Gelatine, Milchzucker,
Magnesiumstearat, Wachse, Vaseline ctc. Als Zusatzstoffe können z.B. Netzmittel,
Sprengmittel, Konservierungsmittel etc. verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate
können in Form von z.B. Tabletten, Kaseln, wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen,
Emulsionen, injizierbaren wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, dispergierbaren
Pulvern oder Aerosolmischungen vorliegen. Die pharmazeutischen Präparate können
neben den Verbindungen der Formel I auch noch eine oder mehrere andere pharmazeutisch
wirksame Substanzen, beispielsweise Tranquilizer, wie z.B. Meprobamat, Chiorpromazine
und Benzofiazepinsedativa, wie z.B.
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Diazepam oder Chlordiazepoxid; cardiovasculäre Mittel und Vasodilatoren,
wie z.B. ß-blocker, Glyzerintrinitrat, Pentaerythrit-tetranitrat, Molsidomin und
Carbachromen enthalten.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind als Antidepressiva
bekannten Verbindungen dieser Art deutlich überlegen. Außerdem sind sie wertvolle
Zwischenpro-
dukte für die Herstellung anderer, ebenfalls pharmakologisch
aktiver Verbindungen.
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Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an folgenden
Beispielen näher erläutert: In den folgenden Beispielen bedeuten, sofern nichts
anders angegeben, Teile Gewichtsteile, Prozentangaben Gewichtsprozente, und die
Temperaturen sind in Celciusgraden angegeben.
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Beispiel 1 199 g (1 Mol) 6-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-on
(Fp: 1990C, Literaturangaben: 194-1950C, 195-196°C, 195°C, vgl. Bloink und Pausacker
loc. cit, Seite 1330), 1520 g (8,1 Mol ) 1,2-Dibromäthan und 1000 ml (7,5 Mol) wäßrige
Natronlauge (30 %) werden vorgelegt und unter Rühren bei Raumtemperatur 4,25g (12,5
mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, gelöst in 25 ml Wassers zugesetzt. Unter
leichtem Temperaturanstieg setzt die Reaktion ein, die unter ständigem Rühren nach
etwa 7 Stunden zu Ende ist.
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Zur Aufarbeitung wird die wäßrig-alkalische Schicht abgetrennt, die
organische Schicht mit Wasser gewaschen und das überschüssige Dibromäthan im Vakuum
abdestilliert. Der Rückstand wird aus 200 ml Äthanol umkristallisiert. Man erhält
281 g = 92 % d.Th. 6-Methyl-9-(2-bromäthyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-on mit
einem Fp. von 1030C. Die Menge des als Katalysator dienenden Tetrabutylammoniumhydrogensulfats
kann bis auf 5 mMol pro 1 Mol eingesetztes Carbazolon verringert werden. Die Reaktionszeit
verlängert sich hierbei auf das Doppelte.
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Anstelle des überschüssigen Dibromäthanskann man auch andere, mit
Wasser nicht mischbare und unter den Bedingungen der Reaktion indifferente Lösungsmittel,
z.B. Toluol, Benzol oder Chlorbenzol verwenden:
199g (1 Mol) 6-Methyl-1,2,
3, 4-tetrahydro-carbazol-1-on und 376 g (2 Mol) 1,2-Dibromäthan werden in 1000 ml
Toluol gelöst und mit 1000 ml Natronlauge und 4,25g (12,5 nlol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat
10 Stunden bei 60 0C gerührt. Nach dem Abtrennen der wäßrigen Schicht, Abdestillieren
des Lösungsmittels und Umkristallisieren des hierbei zurückbleibenden Rohprodukts
erhält man 275g 6-Methyl-9-(2-bromäthyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-on (90 % d.
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Th.) Fp.: 102 bis 1030C.
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C15Hl6BrNO: Molgewicht 306 C H Br N O berechnet: 58,8 5y2 26,1 4,6
5,2 gefunden: 59,0 5,4 25,5 4,6 5,6 Beispiel 2 100 g (0,5 Mol) 6-Methyl-l,2, 3,4-tetrahydro-carbazol-1-on,
500 ml (4 Mol) Äthylenchlorid werden mit 500 ml wäßrige NaOH (30 %) und 4,25 (12,5
mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat bei 20 bis 30°C 20 Stunden lang gerührt.
Es wird wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Man erhält 112g (= 86 % d.Th.)
6-Methyl-9-(2-chloräthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-carbazol-l-on mit einem Fp. von 1080C.
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C15H16ClNO: Molgewicht 261,5 C H Cl N O berechnet: 68,9 6,1 13,6 5,4
6,1 gefunden: 69,4 6,1 13,1 5,5 6,3 Anstelle der 1,2-Dihalogenäthane kann man auch
die Sulfonsäureester der l-Hydroxy-2-halogenäthane verwenden: 100 g (0,5 Mol) 6-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-carbazol-1-on
und 234,5 g (1 Mol) p-Toluolsulfonsäure-ß-chloräthylester werden in 700 ml Toluol
gelöst und mit einer Lösung von 4,25 g (12,5 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat
in 500 ml wäßriger Natronlauge (30 %) 10 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
Die organische Schicht wird abge-
trennt, mit Wasser gewaschen
und eingedampft. Man erhält 108 g (= 83 % d.Th.) 6-Methyl-9-(2-chloräthyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-on.
Fp: 106 bis 1070C.
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Beispiel 3 215 g (1 Mol) 6-Methoxy-1,2, 3, 4-tetrahydro-carbazol-1-on
(Fp: 2220C), 1500 g 1,2-Dibromäthan, 1000 ml wäßrige Natronlauge (30 %) und 2 g
Tetrabutylammoniumhydrogensulfat werden bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt und,
wie im Beispiel l beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält 286 g (= 89 % d.Th.) 6-Metboxy-9-(2-bromAthyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-on.
Fp: 119°C.
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C15Hl6BrNO: Molgewicht 322 ( H Br N O berechnet: 55,9 5,0 24,8 4,3
9,9 gefunden: 56,1 5,0 24,5 4,5 9>5 Das Ausgangsprodukt 6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoll-on
wurde folgendermaßen hergestellt.
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123 g (1 Mol) p-Methoxyanilin werden in 600 ml Wasser unter Zusatz
von 260 g konzentrierter Salzsäure gelöst. Nach dem Abkühlen auf OOC werden 69 g
Natriumnitrit, gelöst in 130 ml Wasser, zugetropft. fach beendeter Diazotierung
gibt man 350 ml Methanol und 148 g (1 Mol) des Natriumsalzes des l-Hydroxymethylen-cyclohexanons
hinzu und hält die Temperatur durch Eiszusatz unter +300. Durch Zusatz von 33,5
g wasserfreier Soda und 250 g kristallisiertem Natriumacetat stellt man einen pH-Wert
von 5 bis 6 ein. Nach beendeter Kupplung (ca. 10 bis 12 Stunden) wird durch Zugabe
von ca.
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250 g konzentrierter Natronlauge auf pH 9 bis 9,5 gestellt, 3 Stunden
bei Raumtemperatur nachgerührt, abgesaugt und mit Wasser alkalifrei gewaschen. Ausbeute
202 g (5 87 % d.
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Th.), Fp: 177°C, an Cyclohexandion-mono-p-methoxyphenylhydrazon.
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C H N O berechnet: 67,2 6,9 12,1 13,8 gefunden: 67,1 6,7 11,9 13,9
232
g (1 Mol) Cyclohexandion-mono-p-methoxyphenylhydrazon, 1200 ml Wasser, 350 g Schwefelsäure
(65 BE), 100 ml Äthanol werden 3 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen
wird abgesaugt und mit Wasser säurefrei gewaschen.
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Fp: 2220C; Ausbeute: 193 g (= 90 % d.Th.) 6-Metlloxy-1,2,3,4-tetrahydra
arbazol-l-on.
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C H N O berechnet: 72,6 6,0 14,9 6,5 gefunden: 72,1 5,9 14,3 6,6
Nach der vorstehenden Vorschrift lassell sich durch Einsatz anders substituierter
Aniline andere, in 6-Stellung substituierte 1,2,3,4-Tetrahydro-carbazol-1-one herstellen.
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Für das 6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-carbazol-1-on ist von Bloink
und Pausacker loc. cit., Seite 1330, ein Fp. von 180 bis 189°C angegeben, wobei
jedoch die von den genannten Autoren beschriebene Verbindung noch 5 Mol Kristallbenzol
enthält.
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Beispiel 4 Man setzt 6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-carbazol-1-on (Fp:
226°C nach den Angaben des Beispiele 1 um und erhält 6-Chlor-9-(2-blomäthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-carbazol-l-on
vom Fp: 1210C in einer Ausbeute von 86 % d.Th.; Molgewicht: 326,5.
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C14H13BrClNO C H Br Cl N O berechnet: 51,5 4,0 24,4 10,9 4,3 4,9 gefunden:
51,9 4,0 23,9 11,2 4,3 5,3 Beispiel 5 Man setzt 6-Brom-1.,2,3, 4-tetrahydro-carbazol-l-on
(Fp.: 2270C) nach den Angaben des Beispiels 1 um und erhält 6-Brom-9-(2-bromäthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-carbazol-1-on
vom Fp: 1260C in einer Ausbeute von 88 % d.Th.; Molgewicht: 371.
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C14 13 r2 C H Br N O berechnet: 45,2 3,5 43,1 3,8 4,3 gefunden: 45,0
3,4 42,8 3,6 4,5 Beispiel 6 Man setzt 6-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-carbazol-1-on (Fp:
2100C) nach den Angaben des Beispiels 1 um und erhält 6-Fluor-9-(2-bromäthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-carbazol-1-on
vom Fp: 1310C in einer Ausbeute von 76 % d.Th.; Molgewicht: 310.
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C14H13BrFNO C H Br F N berechnet: 54,2 4,2 25,8 6,1 4,5 gefunden:
54,1 4,1 25,8 5,9 4,9 Beispiel 7 306 g (1 Mol) 6-Methyl-9-(2-bromäthyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-on
(siehe Beispiel 1), 1500 ml (60 Mol) flüßiges Ammoniak werden in einem V2A-Autoklaven
20 Stunden auf 800C erhitzt. Nach dem Verdampfen des überschüssigen Ammoniaks wird
das zurückbleibende Rohprodukt in einem Gemisch von 2000 ml Essigsäureäthylester
und 1000 ml Wasser suspendiert und soviel Natronlauge zugesetzt, bis die wäßrige
Schicht deutlich alkalisch reagiert. Man schüttelt kräftig durch, wäscht die organische
Schicht mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und fällt das Hydrochlorid des 8-Methyl-2,4,5,6-tetrahydro-1H-pyrazino[3,2,1-jk]carbazol
durch Einleiten von trockenem Hcl-Gas aus.
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Man saugt ab und kristallisiert aus einem Gemisch Essigester-Äthanol
(1 : 1) um. Fp: 274 bis 276OC; Ausbeute 87 % d.Th.; Molgewicht: 260,5.
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C151116N2 .HCl
C H N berechnet: 69,2 6,5 10,7 13,6
gefunden: 68,7 6,9 10,4 13,1 Anstelle des flüssigen Ammoniaks kann man auch Lösungen
von Ammoniak in organischen Lösungsmitteln, die unter den Reaktionsbedingungen gegen
Ammoniak indifferent sind, oder Lösungen von Ammoniak in Wasser verwenden.
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Beispiel 8 Man setzt 6-Methoxy-9-(2-bromäthyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-on
(vergl. Beispiel 3) nach den Angaben des Beispiels 7 um und erhält 8-Methoxy-2,4,5,6-tetrahydro-1H-pyrazino[3,2,1-jk]carbazol-hydrochlorid.
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Fp: 288°C; Ausbeute 86 % d.Th.; Molgewicht: 276,5 C15H16N2OHCl C H
O N Cl0 berechnet: 65,2 6,1 5,8 10,0 12,9 gefunden: 65,3 6,1 5,7 10,2 12,8 Beispiel
9 Man setzt 6-Chlor-9-(2-bromäthyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-on (vergl. Beispiel
4) nach den Angaben des Beispiels 7 um und erhält 8-Chlor-2,4,5,6-tetrahydro-1H-pyrazino[3,2,1-jk]carbazol-hydrochlorid.
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Fp: 295 bis 305°C; Ausbeute 90 % d.Th.; Molgewicht: 231 C14H13ClN2#HCl
C H N Cl Cl# berechnet: 59,8 5,0 10,0 25,2 12,6 gefunden: 59,8 5,1 9,6 24,6 11,9
Beispiel 10 Man setzt 6-Brom-9-(2-bromäthyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-on (vergl.
Beispiel 5) nach den Angaben des
Beispiels 7 um und erhält 8-Brom-2,4,5,6-tetraghydro-1H-pyrazino[3,2,1-jk]carbazolhydrochlorid.
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Fp: 298 bis 3000C; Ausbeute: 85 % d.Th.; Molgewicht: 325,5.
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C14H13BrN2#HCl C H N Br berechnet: 51,8 4,3 8,6 24,6 10,9 gefunden:
51,7 4,3 8,4 24,2 10,1 Beispiel 11 Man setzt 6-Fluor-9-(2-bromäthyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-on
(vergl. Beispiel 6) nach den Angaben des Beispiels 7 um und erhält 8-Fluor-2,4,5,6-tetrahydro-1H-pyrazino[3,2,1-jk]carbazol-Hydrochlorid.
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Fp: 303 bis 305°C; Ausbeute: 81 % d.Th.; Molgewicht 264,5.
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C14H13FN2#HCl Cl H F N Cl# berechnet: 63,5 5,3 7,2 10,6 13,4 gefunden:
62,8 5,5 6,8 10,3 13,9 Kationen weitbarer bekannter Phasentransferkatalysatoren
sind z.B. Tetrapropylammonium, Tetradodecylammonium, Benzyltriäthylammonium, Trihexylmethylammonium,
Cetyltrimethylammonium, n-Alkyltriäthylammonium, wobei der Alkylrest 4 adel mehr,
beispielsweise ts C-Atome besitzt, Trioctylmethylammonium, tricaprylmethylammonium
(Kation des handelsprodukts Aliquat 336 der Fa. Gendval Mills.Comp.
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Kanknkee, 111/USA), Elexaelecyllributylphosphonium. Geeignete Anionen
für diese Kationen sind insbesondere Hydrogensulfat, Chlorid und Bromid.
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Dic Überlegenheit der erfIndungsgemäßen Verbindungen gegenüber bekannten
Verbindungen sind aus nachfolgenden Tabelle zu ersehen.
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Präparat LD50 Tetrabenazin Dosis LD50 Antagonismus ED50 ED50 8-Methyl-2,4,5,6-tetrahydro-1H-pyrazino[3,2,1-
72 4 18,0 jk]carbazol-Hydrochlorid Beispiel 7 8-Methoxy-2,4,5,6-tetrahydro-1H-pyrazino[3,2,1-
37 2 18,5 jk]carbazol-Hydrochlorid Beispiel 8 8-Chlor-2,4,5,6-tetrahydro--1H-pyrazino[3,2,1-jk]car-
95 13 7,3 bazol-Hydrochlorid Beispiel 9 8-Methyl-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[3,2,1-jk]-carbazol-Hydrochlorid
122 14 8,7 "Pyrazidol" OS 21 14 230