NO311574B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av N-[(1-n-butyl-4- piperidinyl)metyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oksazino[3,2-a]indol-10-karboksamid og salter derav, og mellomprodukter som anvendes ifremgangsmåten - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av N-[(1-n-butyl-4- piperidinyl)metyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oksazino[3,2-a]indol-10-karboksamid og salter derav, og mellomprodukter som anvendes ifremgangsmåten Download PDFInfo
- Publication number
- NO311574B1 NO311574B1 NO19990697A NO990697A NO311574B1 NO 311574 B1 NO311574 B1 NO 311574B1 NO 19990697 A NO19990697 A NO 19990697A NO 990697 A NO990697 A NO 990697A NO 311574 B1 NO311574 B1 NO 311574B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- indole
- oxazino
- dihydro
- butyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- KVCSJPATKXABRQ-UHFFFAOYSA-N piboserod Chemical compound C1CN(CCCC)CCC1CNC(=O)C(C1=CC=CC=C11)=C2N1CCCO2 KVCSJPATKXABRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical group C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- JOPOHNNCBFYVIM-UHFFFAOYSA-N methyl 3,4-dihydro-2h-[1,3]oxazino[3,2-a]indole-10-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)OC)=C2N1CCCO2 JOPOHNNCBFYVIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical group CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- QXAUTQFAWKKNLM-UHFFFAOYSA-N methyl indole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)=CNC2=C1 QXAUTQFAWKKNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- LSGKMZLPZFPAIN-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N)=CNC2=C1 LSGKMZLPZFPAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-ol Chemical compound OCCCCl LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- IJQYPUZBTYDSGN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-chloropropoxy)-1h-indole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)=C(OCCCCl)NC2=C1 IJQYPUZBTYDSGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 polymethylene chain Polymers 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- SXSSVNBOMMHRRB-UHFFFAOYSA-N (1-butylpiperidin-4-yl)methanamine Chemical compound CCCCN1CCC(CN)CC1 SXSSVNBOMMHRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UABVCZHWRUGYSR-UHFFFAOYSA-N n-[(1-butylpiperidin-4-yl)methyl]-3,4-dihydro-2h-[1,3]oxazino[3,2-a]indole-10-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCCC)CCC1CNC(=O)C(C1=CC=CC=C11)=C2N1CCCO2 UABVCZHWRUGYSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003523 serotonin 4 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- HWXBTNAVRSUOJR-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxyglutaric acid Natural products OC(=O)C(O)CCC(O)=O HWXBTNAVRSUOJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009533 alpha-ketoglutaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N glycerol 1-phosphate Chemical compound OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002044 hexane fraction Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en ny syntetisk fremgangsmåte til en forbindelse som har farmakologisk aktivitet og mellomprodukter for anvendelse i fremgangsmåten.
WO 93/18036 (SmithKline Beecham plc) beskriver forbindelser som har 5-HT4 reseptor-antagonist-aktivitet med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav:
hvor
X er O, S, SO, SO2, CH2, CH eller NR, hvor R er hydrogen eller C-|_6 alkyl; A er en mettet eller umettet polymetylenkjede med 2-4 karbonatomer;
R<l og R2 er hydrogen eller C-|_6 alkyl;
R3 er hydrogen, halogen, C-|_6 alkyl, amino, nitro eller C<|_6 alkyl;
R4 er hydrogen, halogen, C<|_6 alkyl eller Ci_6 alkoksy;
Y er O eller NH;
Z har sub-formel (a), (b) eller (c):
hvor
n<1> er 1, 2, 3 eller 4; n<2> er 0, 1, 2, 3 eller 4; n<3> er 2, 3, 4 eller 5;
q er 0, 1, 2 eller 3; p er 0, 1 eller 2; m er 0, 1 eller 2;
R5 er hydrogen, C-|_-|2 alkyl, aralkyl eller R5 er (CH2)z-Rio hvor z er 2 eller 3 og R-IO er valgt fra cyano, hydroksyl, C-|_6 alkoksy, fenoksy, C(0)C-|_6 alkyl, COC6H5, -CONR-11R-12, NR«|<|C0R<|2. SO2NR-11R-12 eller NR-11SO2R12
hvor R-| 1 og R-12 er hydrogen eller C-|_6 alkyl; og
R6, R7 og Rs er uavhengig hydrogen eller C-|_6 alkyl; og
Rg er hydrogen eller C-i_<io alkyl;
eller en forbindelse med formel (I) hvor the CO-Y binding er erstattet med en
heterocyklisk bioisoster;
som har 5-HT4 reseptor-antagonist-aktivitet.
Eksempler på alkyl- eller alkyl-holdige grupper beskrevet heri omfatter C-|, C2, C3, C4, C5, C6, C7, Cs, Cg, C^o. Cu eller C12 forgrenete, rettkjedete eller cykliske alkyl, etter behov. C-i_4 alkylgrupper omfatter metyl, etyl, n- og /so-propyl, n-, iso-, sek- og fe/f-butyl. Cyklisk alkyl omfatter cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl og cyklooktyl.
De farmasøytisk godtagbare salter av forbindelsene med formel (I) omfatter syreaddisjonssalter med konvensjonelle syrer så som saltsyre, bromhydrogensyre, borsyre, fosforsyre, svovelsyrer og farmasøytisk godtagbare organiske syrer så som eddiksyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, ravsyre, benzosyre, askorbinsyre, metansulfonsyre, a-ketoglutarsyre, a-glycerofosforsyre og glukose-1-fosforsyrer.
Eksempler på farmasøytisk godtagbare salter omfatter kvaternære derivater av forbindelsene med formel (I) så som forbindelsene kvaternisert med forbindelser Rx-T hvor Rx er C-|_6 alkyl, fenyl-C-|_6 alkyl eller 05.7 cykloalkyl og T er en rest tilsvarende et anion av en syre. Egnete eksempler på Rx omfatter metyl, etyl og fl-og /so-propyl; og benzyl og fenetyl. Egnete eksempler på T omfatter halogenid slik som klorid, bromid og jodid.
Eksempler på farmasøytisk godtagbare salter omfatter også interne salter så som N-oksyder.
Forbindelsene med formel (I), deres farmasøytisk godtagbare salter, (omfattende kvaternære derivater og N-oksyder) kan også danne farmasøytisk godtagbare solvater, så som hydrater, som er omfattet overalt hvor en forbindelse med formel (I) eller et salt derav er referert til.
Eksempel 3 beskriver hydrokloridsaltet av forbindelsen med formel (I):
A er -CH2-(CH2)r-CH2- hvor r er 1;
R-| og R2 er hydrogen;
R3 er hydrogen;
R4 er hydrogen;
Y er NH; og
Z har sub-formel (a) og har struktur (i):
Denne forbindelse er N-[(1-<n>butyl-4-piperidyl)metyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oksazino[3,2-a]indol-10-karboksamid SB 207266, (hydrokloridsaltet er SB 207266-A) som utvikles av SmithKline Beecham plc som den aktive bestanddel i et medikament for behandling av irritabelt tarmsyndrom.
Eksempel 3 i WO 93/18036 beskriver en metode for fremstilling av
SB 207266-A fra N-[(1-<n>butyl-4-piperidyl)metyl]indol-3-karboksamid (dvs. forbindelsen tilsvarende SB 207266, uten oksazinogruppen), ved omsetning med N-klorsuccinimid og 3-brom-1-propanol, fulgt av behandling med natriumkarbonat. N-
[(1-<n>butyl-4-piperidyl)metyl]indol-3-karboksamid blir fremstilt ved kobling N-(1-<n>butyl-4-piperidyl)metylamin med en indol-3-karboksylsyre.
En alternativ prosess for fremstilling av SB 207266-A har nå blitt funnet som medfører anvendelse av N-(1-<n>butyl-4-piperidyl)metylamin-mellomproduktet på et senere trinn i fremgangsmåten, og således resulterer i en økning av utbyttet av SB 207266-A i forhold til mengden av dette mellomproduktet, som er relativt dyrt å produsere.
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av SB 207266 eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, hvilken prosess omfatter reaksjonen av N-(1-<n>butyl-4-piperidyl)metylamin med en forbindelse med formel (A):
hvor R er alkyl, så som metyl eller etyl.
Forbindelsen med formel (A) hvor R er metyl er metyl-3,4-dihydro-2/-/-[1,3]-oksazino[3,2-a]indol-10-karboksylat.
Betingelsene og reagensene for denne reaksjonen kan være lignende de som er beskrevet i litteraturen. Fortrinnsvis katalyseres reaksjonen med en aluminium-eller litiumbasert katalysator, s ærlig foretrukket trimetylaluminium. Ifølge en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen blir en blanding av aminet og esteren i et egnet oppløsningsmiddel (f.eks. toluen) behandlet med en oppløsning av trimetylaluminium i toluen eller heksaner ved omgivelsestemperatur. Den resulterende løsning blir deretter oppvarmet, fortrinnsvis til tilbakeløp (112 °C ) i omtrent fire timer inntil reaksjonen er fullstendig. Reaksjonsblandingen blir avkjølt til omtrent 70°C og behandlet ved forsiktig tilsetning av vandig natriumhydroksyd-løsning. Det vandige sjiktet blir skilt fra, og blandingen blir vasket én gang til med kaustikksoda og to ganger med vann, mens temperaturen blir holdt på omtrent 70°C. Produktet blir isolert som beskrevet i det medfølgende Eksempel.
Alternative katalysatorer omfatter NaH2Et2AI som blir anvendt på en lignende måte som AIMe3.
BuLi er også egnet, men blir anvendt ved lavere temperaturer og krever to ekvivalenter av basen og to ekvivalenter av aminet.
Reaksjonsmekanismen og den aluminium- eller litiumbaserte katalysatorens rolle er omtalt i referansene oppført nedenfor: Anvendelse av AIMe3: Anwer Basha, Michael Lipton og Steven M. Weinreb, Tetrahedron Letters, 48, 4171, 1977.
Anvendelse av NahtøEt^AI: Tae Bo Sim og Nung Min Yoon, Synlett., 1994, 827 Anvendelse av Bu Li: Kim-Wenn Yang, Joseph, G. Cannon og John G.
Rose, Tetrahedron Letters, 21, 1791,1970
Oksazinoindol-forbindelsen med formel (A) blir fortrinnsvis fremstilt fra det tilsvarende indol ved omsetning med N-klorsuccinimid og et 3-halogen-propanol, så som 3-klorpropanol eller 3-brompropanol fulgt av cyklisering av mellomproduktet (B) ved behandling med base i et egnet oppløsningsmiddel.
Egnede oppløsningsmidler for cykliseringen omfatter aceton og toluen, og egnete baser omfatter kaliumkarbonat, vandig natriumhydroksyd.
Anvendelse av vandig natriumhydroksydløsning, selv ved 80°C, forårsaker ikke noen som helst signifikant hydrolyse av esteren.
I tilfellet toluen/vandig natriumhydroksyd kan en faseoverføringskatalysator (f.eks. tetrabutylammoniumbromid) tilsettes, som fører til akselrering av reaksjonen og lar den forløpe ved en lavere temperatur.
Mellomproduktet (B) kan enten anvendes som en rå olje eller isoleres som et hvitt krystallinsk fast stoff og deretter cykliseres i kvantitativt utbytte, hvilket gir en oppløsning av (A) i et egnet oppløsningsmiddel (f.eks. toluen) for kobling med aminet.
Forbindelser med formel (A) og (B) er nye og utgjør aspekter av foreliggende oppfinnelse.
Det følgende Eksempel illustrerer oppfinnelsen. Den følgende Beskrivelse illustrerer fremstilling av et mellomprodukt med formel (A).
Eksempel
i) Fremstilling av N-[(1 -butyl-4-piperidinyl)metyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]-oksazino[3,2-a]indol-10-karboksamid [SB-207266]
Metode A Toluen (85 I) ble tørket azeotropt i en argonspylt reaktor, avkjølt til 10°C og en oppløsning av trimetylaluminium i toluen (18,57 kg, 16,7% vekt/vekt, 43 mol) tilsatt. Til dette sattes ved 20 til 24°C en oppløsning av 1-n-butyl-4-piperidinyl-metylamin (7,39 kg, 99,4% ren, 42,7 mol) i toluen (22 I) over 43 minutter. Metyl-3,4-dihydro-2H-[1,3]-oksazino[3,2-a]indol-10-karboksylat(9,65 kg, 98,9 % ren, 41,3 mol) ble tilsatt i én porsjon, og reaksjonen ble oppvarmet til tilbakeløp ved 112°C i 4 timer 10 minutter, hvoretter reaksjonen ble ansett å være fullstendig ved HPLC analyse.
10% Natriumhydroksydløsning (52,2 I), fremstilt fra 32 vekt-% natriumhydroksyd (24 I) og vann (80 I), ble tilsatt forsiktig over 16 minutter ved omtrent 60 til 70°C. Den resulterende blanding ble oppvarmet til 70 til 80°C og det vandige sjiktet skilt fra. Toluenlaget ble vasket med 10% natriumhydroksyd (52,2 I) fulgt to ganger med vann (29 I hver vask). Toluenlaget ble avkjølt og fortynnet med heksanfraksjon (133 I) for å krystallisere produktet. Etter avkjøling til omtrent 2°C natten over ble produktet oppsamlet ved filtrering, vasket på filteret med heksan (21 I) og tørket / vakuum ved 40°C natten, over hvilket ga SB-207266 sats 207266-HP8 (12,26kg, 94,5% ren, 75,9%).
Metode B 1,6M Butyllitium i heksan (1,4 ml) ble satt til toluen (2 ml) ved -10°C. En oppløsning av 1-n-butyl-4-piperidinylmetylamin (0,38 g) i toluen (3 ml) ble tilsatt, og blandingen ble rørt i 5 min. En oppløsning av metyl-3,4-dihydro-2H-[1,3]-oksazino[3,2-a]indol-10-karboksylat (0,23 g) i varm toluen (5 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved -10° i 5 min. Blandingen ble fortynnet til 1000 ml med acetonitni.vann og relative målinger av løsningen viste et SB-207266 innhold på 343 mg (93% utbytte).
Metode C En blanding av metyl-2-(3-klorpropoksy)-indol-3-karboksylat (100 g, 0,37 mol), vandig natriumhydroksydløsning (38 ml, 10.8M, 0,41 mol), vann (38 ml) og tetrabutylammoniumbromid (6,0 g, 0,019 mol) i toluen (1000 ml) ble rørt ved 50 - 60°C i omtrent én time. Vann (120 ml) ble tilsatt, og det vandige sjiktet ble fjernet. Det organiske sjiktet ble vasket med vann (120 ml) og tørket ved azeotrop destillering av toluen (250 ml) som ga en tørr løsning av metyl-3,4-dihydro-2H-[1,3]-oksazino[3,2-a]indol-10-karboksylat i toluen. Denne løsning ble avkjølt til omgivelsestemperatur og behandlet i rekkefølge med en oppløsning av 1-butyl-4-piperidinylmetylamin (66,8 g, 0,39 mol) i toluen (200 ml) fulgt av en oppløsning av trimetylaluminium i toluen (196 ml, 2,OM, 0,39 mol). Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp og omrørt i tre timer. Reaksjonen ble avbrutt ved forsiktig tilsetning av vandig natriumhydroksydløsning (460 ml, 10% vekt/volum) og deretter vasket én gang med vandig natriumhydroksydløsning (460 ml, 10% vekt/volum) og to ganger med vann (275 ml hver vask) mens temperaturen ble holdt på omtrent 70°C. Toluen (200 ml) ble tilsatt, og den resulterende løsning ble tørket ved azeotrop destillering av toluen (200 ml) ved omtrent 55°C under redusert trykk. Heksan (1400 ml) ble tilsatt, og den resulterende oppslemning avkjølt til omtrent 0 - 5°C i omtrent én time. Det faste stoffet ble isolert ved filtrering og tørket / vakuum, hvilket ga produktet, N-[(1-butyl-4-piperidinyl)metyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]-oksazino[3,2-a]indol-10-karboksamid, (114,7 g, 83%) som et hvitt krystallinsk fast stoff.
ii) Fremstilling av N-[(1-buty|-4-piperidinyl)metyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]-oksazino[3,2-a]indol-10-karboksamid hydroklorid [SB-207266-A]
Metode A N-[(1-Butyl-4-piperidinyl)metyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]-oksazino[3,2-a]indol-10-karboksamid (SB-207266) (12,26 kg, 94,5% ren, 31,35 mol) ble oppløst i aceton (70,5 I) ved 41 °C. Vannfritt HCI i propan-2-ol (8,98 I, 3,86 molar, 34,7 moles), fremstilt ved løsning av HCI-gass (3,1 kg) i propan-2-ol (20 I), ble tilsatt over 8 minutter mens temperaturen fikk stige til 57°C. Blandingen ble avkjølt til 4°C og rørt ved 2 til 4°C i 2 timer. Fellingen ble filtrert fra, vasket med kald aceton (25 I) og tørket ved atmosfærisk trykk ved 40 til 50°C i 17 timer, hvilket ga råproduktet som et hvitt, fast stoff (12,94kg; 96,1%).
Råproduktet (12,94kg) ble oppløst i varm etanol (107 I) og filtrert gjennom celite, og filtersjiktet vasket med ytterligere varm etanol (18 I). Filtratet ble oppvarmet til 75°C og varmfiltrert heksan (68 I) ble tilsatt. Blandingen ble avkjølt til 19°C over omtrent 4 timer, og deretter til 4°C og rørt natten over ved 1°C. Det hvite faste stoff ble filtrert fra, vasket med en 1:1 blanding av kald etanol/heksan (27 I) og tørket /' vakuum ved 50°C i 23 timer, hvilket ga SB-207266A (12,36kg, 96,2% fra SB-207266).
Dette ble malt i en Apex Comminuting mølle gjennom et 3,2 mm x 3,2 mm masket gitter ved middels hastighet og med hammere fremover. 12,3kg (95,8% fra SB-207266) ble isolert som et fint, homogent hvitt pulver.
Metode B N-[(1-Butyl-4-piperidinyl)metyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]-oksazino[3,2-a]indol-10-karboksamid (SB-207266) (100 g, 0,27 mol) ble oppløst i etanol (870 ml) og den resulterende løsning filtrert for å fjerne partikler. Vannfri HCI i etanol (83 ml, 3,6M, 0,30 mol) ble tilsatt for å felle produktet fra løsningen. Oppslemningen ble oppvarmet for å gjenoppløse det faste stoffet, og heksan (550 ml) ble tilsatt. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen avkjølt til 0 - 5°C og rørt ved denne temperatur i omtrent to timer. Det faste stoffet ble isolert ved filtrering og tørket /' vakuum ved omtrent 40°C, hvilket ga produktet, N-[(1-butyl-4-piperidinyl)metyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]-oksazino[3,2-a]indol-10-karboksamid hydroklorid, (102,8 g) i 94% utbytte.
Beskrivelse
Fremstilling av metyl-3,4 dihydro-2H-[1,3]-oksazino[3,2-a]indol-10-karboksylat Metode A En oppløsning av 3-klorpropanol (14,74kg, 98,4% ren, 153,4 mol) i diklormetan (67 I) ble avkjølt til -17°C. I en andre kjele ble diklormetan (68 I), metyl indol-3-karboksylat (13,5kg, 99,8% ren, 76,9 mol) og 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (4,75kg, antatt 100% ren, 42,3 mol) avkjølt til 0°C. N-Klorsuccinimid (11,3kg, 99,5% ren, 84,2 mol) ble satt til den andre kjele og rørt ved 0°C i 10 minutter. I mellomtiden ble metansulfonsyre (0,59 I, 99,7% ren, 6,14 mol) satt til den første kjelen. Løsningen i den andre kjelen ble satt til den første kjelen over 49 minutter ved -15 til 3°C, og den resulterende blanding rørt i ytterligere 31 minutter ved -5 til 0°C. 10% Natriumkarbonatløsning (147 I) fremstilt fra natriumkarbonat (42,2kg, 398 mol) og springvann (422 I), ble tilsatt over 14 minutter og rørt. Det organiske sjiktet ble skilt fra og vasket to ganger med 10% natriumkarbonatløsning (147 I hver vask). Det organiske sjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk under 30°C. Konsentratet ble oppløst i aceton (101 I) ved omtrent 18°C og kaliumkarbonat (14,9kg) tilsatt. Blandingen ble rørt ved 18 til 28°C i 18 timer. Analyse av reaksjonen viste at den var fullstendig. De uorganiske salter ble filtrert fra, filtratet konsentrert under redusert trykk under 30°C og oppløst i diklormetan (101 I). Diklormetanløsningen ble vasket to ganger med 5% natriumbikarbonatløsning (85 I hver vask), fremstilt fra natriumbikarbonat (8,3kg) og vann (167 I) og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter filtrering ble filtratet konsentrert under redusert trykk til en grunntemperatur på omtrent 95°C og fortynnet med toluen (12 I). Toluenløsningen ble avkjølt, hvilket fikk produktet til å krystallisere, og avkjøling fortsatte til omtrent 0°C natten over. Produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket på filteret med kald (0°C) toluen (7 I) og tørket / vakuum ved 30°C i 21 timer, hvilket ga tittelforbindelsen (9,654kg, 98,9% ren, 53,7%).
Metode B En oppløsning av 3-klorpropanol (142,47 g, 1,51 mol) i diklormetan (1200 ml) ble avkjølt til -20°C. I en andre kjele ble diklormetan (1300 ml), metyl-indol-3-karboksylat (240,0 g, 1,37 mol) og 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (84,52 g 0,75 mol) avkjølt til 0°C. N-Klorsuccinimid (201,22 g 1,51 mol) ble satt til den andre kjele og rørt ved 0°C i 10 minutter. I mellomtiden ble metansulfonsyre (10,56 ml) satt til den første kjele. Løsningen i den andre kjelen ble satt til den første kjelen mens temperaturen ble holdt under omtrent 0°C og den resulterende blanding rørt i ytterligere 2,5 timer ved -5 til 0°C. 10% Natriumkarbonatløsning (2500 ml) ble tilsatt og rørt. Det organiske sjiktet ble skilt fra og vasket to ganger med 10% natriumkarbonatløsning (2500 ml hver vask). Det organiske sjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Konsentratet ble gnidd ut med etylacetat (120 ml) og blandingen rørt ved 0°C i omtrent 1 time. Det resulterende faste stoff ble filtrert, vasket med en liten mengde av etylacetat og tørket under vakuum, hvilket ga metyl- 2-( 3- klorpropoksy)- indol- 3- karboksylat (202,5
g) som et hvitt krystallinsk fast stoff i 55% utbytte.
En blanding av metyl-2-(3-klorpropoksy)-indol-3-karboksylat (81,5 g, 0,304
mol), vandig natriumhydroksydløsning (31 ml, 10,8M, 0,335 mol), vann (31 ml) og tetrabutylammoniumbromid (4,9 g, 0,015 mol) i toluen (815 ml) ble rørt ved 50 - 60°C
i omtrent 45 minutter. Det vandige sjiktet ble fjernet og det organiske sjiktet vasket to ganger med vann (100 ml hver vask). Den resulterende toluenløsning ble tørket ved azeotrop destillering av løsningsmiddelet (265 ml) under redusert trykk (60°C, 160 mbar), hvilket ga en tørket løsning av tittelforbindelsen i toluen.
Metode C En løsning av 3-klorpropanol (142,47 g, 1,51 mol) i diklormetan (1200 ml) ble avkjølt til -20°C. I en andre kjele ble diklormetan (1300 ml), metyl-indol-3-karboksylat (240,0 g, 1,37 mol) og 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (84,52 g 0,75 mol) avkjølt til 0°C. N-Klorsuccinimid (201,22 g 1,51 mol) ble satt til den andre kjele og rørt ved 0°C i 10 minutter. I mellomtiden ble metansulfonsyre (10,56 ml) satt til den første kjelen. Løsningen i den andre kjelen ble satt til den første kjelen mens temperaturen ble holdt under omtrent 0°C, og den resulterende blanding rørt i ytterligere 2,5 timer ved -5 til 0°C. 10% Natriumkarbonatløsning (1250 ml) ble tilsatt og blandingen rørt i omtrent 30 minutter. Det organiske sjiktet ble skilt fra og vasket én gang til med 10% natriumkarbonatløsning (1250 ml) og én gang med vann (1250 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Konsentratet ble gnidd ut med toluen (400 ml) og blandingen rørt ved 0°C for omtrent 1 time. Det resulterende faste stoff ble filtrert, vasket med toluen og tørket /' vakuum, hvilket ga metyl-2-(3-klorpropoksy)-indol-3-karboksylat (245,5 g) som et hvitt krystallinsk fast stoff i 67% utbytte.
Claims (12)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av N-[(1-<n>butyl-4-piperidinyl)metyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]-oksazino[3,2-a]indol-10-karboksamid (SB 207266) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ved omsetning av N-(1-<n>butyl-4-piperidyl)metylamin med en forbindelse med formel (A):
hvori R er alkyl.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori R er metyl eller etyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, hvori reaksjonen er katalysert med en aluminium- eller litiumbasert katalysator.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, hvori katalysatoren er trimetylaluminium, NaH2Et2AI, eller BuLi.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 3, hvori katalysatoren er trimetylaminium eller NaH2Et2AI.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 3, hvori katalysatoren er trimetylaluminium.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 5 eller 6, hvori en blanding av aminet og esteren (A) i et hensiktsmessig løsningsmiddel behandles med en løsning av trimetylaluminium eller NaH2Et2AI i toluen eller heksaner ved omgivelsestemperatur, og den resulterende løsning deretter oppvarmes inntil reaksjonen er ferdig.
8. Forbindelse med formel (A):
hvori R er alkyl.
9. Forbindelse ifølge krav 8, som er metyl-3,4-dihydro-2H-[1,3]-oksazino[3,2-a]indol-10-karboksylat.
10. Forbindelse med formel (B):
11. Fremgangsmåte for fremstilling av metyl-3,4-dihydro-2H-[1,3]-oksazino[3,2]-indol-10-karboksylat omfattende cyklisering av forbindelse (B) som definert i krav 10, ved behandling med base i et egnet løsningsmiddel.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av N-[(1-<n>butyl-4-piperidinyl)metyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]-oksazino[3,2-a]indol-10-karboksamid (SB 207266) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, omfattende utførelse av metoden ifølge krav 11 og omsetning av det resulterende metyhl-3,4-dihydro-2H-[1,3]-oksazino[3,2-a]indol-10-karboksylat med N-(1-<n>butyl-4-piperidyl)metylamin.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9617188.9A GB9617188D0 (en) | 1996-08-16 | 1996-08-16 | Pharmaceuticals |
| GBGB9618968.3A GB9618968D0 (en) | 1996-09-11 | 1996-09-11 | Pharmaceuticals |
| PCT/EP1997/004413 WO1998007728A1 (en) | 1996-08-16 | 1997-08-11 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF N-[(1-nBUTYL-4-PIPERIDYL)METHYL] -3,4-DIHYDRO -2H-[1,3] OXAZINO[3,2-a] INDOLE-10-CARBOXAMIDE AND SALTS AND INTERMEDIATES IN THE PROCESS |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO990697L NO990697L (no) | 1999-02-15 |
| NO990697D0 NO990697D0 (no) | 1999-02-15 |
| NO311574B1 true NO311574B1 (no) | 2001-12-10 |
Family
ID=26309880
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19990697A NO311574B1 (no) | 1996-08-16 | 1999-02-15 | Fremgangsmåte for fremstilling av N-[(1-n-butyl-4- piperidinyl)metyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oksazino[3,2-a]indol-10-karboksamid og salter derav, og mellomprodukter som anvendes ifremgangsmåten |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0922048B1 (no) |
| JP (1) | JP3911297B2 (no) |
| KR (1) | KR100494278B1 (no) |
| CN (1) | CN1104435C (no) |
| AR (1) | AR008297A1 (no) |
| AT (1) | ATE197588T1 (no) |
| AU (1) | AU717177B2 (no) |
| BR (1) | BR9711189A (no) |
| CA (1) | CA2263480C (no) |
| CZ (1) | CZ290517B6 (no) |
| DE (1) | DE69703554T2 (no) |
| DK (1) | DK0922048T3 (no) |
| ES (1) | ES2151743T3 (no) |
| GR (1) | GR3034895T3 (no) |
| HK (1) | HK1020731A1 (no) |
| IL (1) | IL128499A (no) |
| NO (1) | NO311574B1 (no) |
| NZ (1) | NZ334064A (no) |
| PL (1) | PL185815B1 (no) |
| PT (1) | PT922048E (no) |
| SA (1) | SA97180430B1 (no) |
| SI (1) | SI0922048T1 (no) |
| TR (1) | TR199900321T2 (no) |
| TW (1) | TW427990B (no) |
| WO (1) | WO1998007728A1 (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9815481D0 (en) * | 1998-07-16 | 1998-09-16 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| GB9815483D0 (en) * | 1998-07-16 | 1998-09-16 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| US20020091271A1 (en) | 1998-07-16 | 2002-07-11 | Smithkline Beecham Plc | Process for the preparation of an indole derivative |
| US6277456B1 (en) * | 1999-09-24 | 2001-08-21 | Brady Worldwide, Inc. | Labeling media and method of making |
| CN100413539C (zh) * | 2000-08-07 | 2008-08-27 | 葛兰素史密斯克莱实验室公司 | 5-ht4受体拮抗剂在制备治疗电生理心房改型的药物中的应用 |
| AU782870C (en) * | 2000-08-07 | 2007-03-15 | Glaxo Group Limited | The use of 5HT4 receptor antagonists in the prophylaxis or treatment of certain cardiovascular conditions |
| AU782863C (en) * | 2000-08-07 | 2006-08-31 | Glaxo Group Limited | The use of 5HT4 receptor antagonists in the prophylaxis or treatment of certain cardiovascular conditions |
| GB0211230D0 (en) | 2002-05-16 | 2002-06-26 | Medinnova Sf | Treatment of heart failure |
| ITMI20030287A1 (it) | 2003-02-18 | 2004-08-19 | Acraf | Indazolammidi dotate di attivita' analgesica metodo, per |
| ITMI20030972A1 (it) | 2003-05-15 | 2004-11-16 | Acraf | Indazolo dotato di attivita' analgesica, metodo per prepararlo e composizione farmaceutica che lo comprende. |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2831467B2 (ja) * | 1992-03-12 | 1998-12-02 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | ５ｈｔ▲下４▼−受容体アンタゴニストとしての縮合インドール誘導体 |
-
1997
- 1997-08-11 AT AT97940076T patent/ATE197588T1/de active
- 1997-08-11 NZ NZ334064A patent/NZ334064A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 CA CA002263480A patent/CA2263480C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-11 JP JP51036098A patent/JP3911297B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-11 AU AU42048/97A patent/AU717177B2/en not_active Ceased
- 1997-08-11 CZ CZ1999516A patent/CZ290517B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 EP EP97940076A patent/EP0922048B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 WO PCT/EP1997/004413 patent/WO1998007728A1/en active IP Right Grant
- 1997-08-11 TR TR1999/00321T patent/TR199900321T2/xx unknown
- 1997-08-11 CN CN97198712A patent/CN1104435C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-11 DK DK97940076T patent/DK0922048T3/da active
- 1997-08-11 KR KR10-1999-7001282A patent/KR100494278B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 PT PT97940076T patent/PT922048E/pt unknown
- 1997-08-11 SI SI9730095T patent/SI0922048T1/xx unknown
- 1997-08-11 BR BRPI9711189-9A patent/BR9711189A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 DE DE69703554T patent/DE69703554T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 IL IL12849997A patent/IL128499A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 PL PL97331647A patent/PL185815B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 ES ES97940076T patent/ES2151743T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-14 AR ARP970103704A patent/AR008297A1/es active IP Right Grant
- 1997-08-15 TW TW086111731A patent/TW427990B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-09-24 SA SA97180430A patent/SA97180430B1/ar unknown
-
1999
- 1999-02-15 NO NO19990697A patent/NO311574B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-12-16 HK HK99105933A patent/HK1020731A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-11-22 GR GR20000402584T patent/GR3034895T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO311574B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av N-[(1-n-butyl-4- piperidinyl)metyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oksazino[3,2-a]indol-10-karboksamid og salter derav, og mellomprodukter som anvendes ifremgangsmåten | |
| US6583294B2 (en) | Process for the preparation of an indole derivative | |
| US6100397A (en) | Process for the preparation of N-[(1-n butyl-4-piperidyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oxazino[3,2-a] indole-10-carboxamide and salts and intermediates in the process | |
| US6331631B1 (en) | Preparation of 1-butyl-4-piperidinylmethylamine | |
| EP1097135B1 (en) | Process for the preparation of an indole derivative | |
| CA2337382C (en) | Process for the preparation of an indole derivative | |
| IL143230A (en) | Methyl - 2 (-3-chloropropoxy) - indole - 3 carboxylate and its use in the process to form methyl 3 - 4 - dihydro - 2H - [3,1] oxazino [3, 2 - [a indole-10 - carboxylate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |