CZ260494A3 - Indole derivatives, process of their preparation, intermediates for their preparation and medicaments based thereon - Google Patents

Description

Deriváty indolu, jako takové a pro léčbu choroby způsob' jejich výroby, farmaceutické prostředky na jejich bázi a jejich použití pro výrobu léčiv a meziprodukty pro výrobu těchto derivátů indolu

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů indolu, jako takových ·,> a pro léčbu chorob, způsobu jejich výroby, farmaceutických prostředků na jejich bázi a jejich použiti pro výrobu léčiv i- a meziproduktů pro výrobu těchto derivátů indolu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou deriváty indolu obecného vzorce I

kde

R¹ až R⁴ každý představuje vodík, halogen, nižší alkylskupinu, cykloalkylskupinu nebo trifluormethylskupinu;

s ⁿ R az R každý představuje vodík, halogen, nižší alkylskupinu, cykloalkylskupinu, trifluormethylskupinu, hydroxyskupinu nebo nižší alkoxyskupinu; a ·' ! *

R^{5 * 7} představuje vodík nebo nižší alkylskupinu;

jakož i farmaceuticky vhodné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami.

*

Tyto sloučeniny a jejich soli jsou nové a vykazují cenne rěmakoxugxcke vlastnosti.

Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné zejména pro léčení a prevenci poruch centrálního nervového systému, jako jsou deprese, bipolární poruchy, stavy úzkosti, poruchy spánku a sexuální poruchy, psychosy, schizofrenie, migréna a jiné bolesti hlavy nebo stavy spojené s bolestí jiného druhu, poruchy osobnosti nebo obsesivně kompulzivní poruchy, sociální fóbie nebo záchvaty paniky, mentální organické poruchy, mentální poruchy v dětském věku, agresivita, poruchy vnímáni a chování podmíněné stářím, mánie, obezity, bulimie atd.; traumatického poškození nervového systému, mrtvice, neuródenerativních onemocnění atd.; kardiovaskulárních poruch, jako. je zvýšený krevní tlak,, trombosa, mrtvice atd.; gastrointestinálnich poruch, jako je dysfunkce motility gastrointestinálního traktu..

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné adični soli s kyselinami jako takové a jako farmaceuticky účinné látky. Dále je předmětem vynálezu způsob výroby sloučenin a soli obecného vzorce I, léčiva, které tyto sloučeniny a sole obecného vzorce I. obsahují a jejich způsob výroby, jakož i použiti sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných . soli pro léčen*, popřípadě prevenci nemocí, zejména chorob a poruch výše uvedeného druhu, popřípadě pro.výrobu odpovídajících léčiv.

Dále jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce II

J -

kde

R¹ až R⁷ mají shora uvedený význam a

R⁸ představuje zbytek převoditelný na aminoskupinu, odstupující skupinu, nebo hydroxyskupinu.

Tyto sloučeniny jsou důležitými meziprodukty pro výrobu farmaceuticky cenných sloučenin obecného vzorce I.

Výraz nižší, používaný v tomto popisu,; označuje, zbytek s nejvýše 7, přednostně až se 4 atomy uhlíku; alkylskupina označuje nasycený uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako je methylskupina,, ethylskupina, isopropylskupina nebo terc.butylskupina; a alkoxyskupina označuje alkylskupinu vázanou přes atom _s kyslíku, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina nebo butoxyskupina. Halogen může představovat chlor, brom, fluor nebo jod.

Výraz farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami zahrnuje soli s anorganickými nebo organickými kyselí námi, jako kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou citrónovou, kyselinou mravenčí, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou, kyselinou octovou, kyselinou jantarovou, kyselinou vinnou, kyselinou methansulfovonou, kyselinoou p-toluensulfonovou apod.

R⁷ muže účelně představovat nižší alkylskupinu, přednostně methylskupinu. Přednost se dává také sloučeninám, v nichž R⁷ představuje vodík. Ze sloučenin,· kde R⁷ představuje methylskupinu, se dává zvláštní přednost těm sloučeninám,- v nichž R⁵ a R⁶ představuje vždy vodík.

Dále se dává přednost sloučeninám, v nichž R¹ představuje vodík nebo methylskupinu, R² představuje vodík nebo. fluor, R³ .představuje vodík nebo chlor a R⁴ představuje vodík.

Jako některé sloučeniny spadající do třídy sloučenin definované obecným vzorcem I, kterým se podle vynálezu dává zcela zvláštní přednost, je možno uvést

2-(5-fluorindol-l-ylJethylamin,

2-(6-chlor-5-fluorindol-l-ylJethylamin,

2-(4-methyl-3-methoxyindol-l-yl Jethylamin a (S)-2-(6-chlor-5-f luori'ndol-1-yl )-l-methy lethylamin.

Jako příklady dalších přednostních sloučenin obecného vzorce I je možno uvést

2- (4-chlor-5-f luor-3-methoxyindol-l-yl) ethylamin,

2-(5-f luor-3-methoxyindol-l-yl Jethylamin,

2-(5-chlorindol-l-ylJethylamin,

2-(4-chlor-5-fluorindol-l-ylJethylamin, (RS )-2-( 5-chlorindol-l-yl)-1-methylethylamin, (RS) - 2- (5-f luorindol-l-yl) -1-methylethylamin, (RS) -2- (6-chlor-5-fluorindol-l-yl) -1-methylethylamin, {R) -2- (5-f luorindol-l-yl) -1-methylethylamin, (S) -2- (6-chlor-5-fluorindol-l-yl) -1-methylethylamin, (R) -2- (6-chlor-5-f luorindol-l-yl) -1-methylethylamin, (RS )-2-( 4-methylindol-l-yl)-1-methylethylamin, (RS)-2-(5-bromindol-l-ýl)-1-methylethylamin, (RS)-2-(S-fluorindol-l-yl)-l-methylethylamin, (S)-2-(5,6-difluorindol-I-yl)-1-methylethylamin, (R) -2-(5,6-difluorindol-l-yl)-1-methylethylamin, (S) -2-(5-fluor-4-trifluormethylindol-l-yl)-lmethylethylamin, (S)-2-(5-fluor-6-trifluormethylindol-l-yl) -1methylethylamin, (S)-2-( 4-chlor-S-f luorindol-l-yl) -1-methylethylamin a (R) -2- (4-chlor-5-f luorindol-l-yl)-1-methylethylamin.

Sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli je možno podle vynálezu připravit tak, že se a) sloučenina obecného vzorce Ila

kde

R¹ až R⁷ mají shora uvedený význam a

R^S1 představuje zbytek převoditelný na aminoskupinu, převede na odpovídající aminoslóučeninu, nebo se

b) sloučenina obecného vzorce lib

kde

R¹ až R⁷ mají shora uvedený význam a

R®^ představuje odstupující skupinu.

nechá reagovat s amoniakem; a

c) je-li to žádoucí, převede se získaná sloučenina obecného vzorce I na svou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.

Sloučeniny obecného vzorce Ha, kde R⁸¹ představuje zbytek převoditelný na aminoskupinu, přednostně azidoskupinu, ale také nitroskupinu, je možno připravovat o sobě známými postupy.

Pokud R^S1 představuje azidoskupinu, pak se příprava sloučeniny obecného vzorce I provádí redukční reakcí. Redukce se provádí za použiti komplexních hydridú, jako například lithiumaluminiumhydridu, nebo katalytickou hydrogenací za přítomnosti katalyzátoru na bázi kovu, jako například platiny nebo palladia. Použije-li se jako redukčního činidla lithiumaluminiumhydridu, je vhodným rozpouštědlem především bezvodý ether nebo tetrahydrofuran. Účelně je možné pracovat podle následujícího postupu;

K roztoku bezvodého rozpouštědla a hydridu se přikape sloučenina obecného vzorce Ha, kde R⁸¹ představuje azidoskupinu a směs se vaří pod zpětným chladičem, načež se hydrolyzuje působením vodného roztoku etheru nebo tetrahydrofuranu. Sraženina hydroxidu hlinitého a hydroxidu lithného se vyvaří tetrahydrofuranem.

Katalytická hydrogenace za přítomnosti katalyzátoru na bázi kovu, například platiny nebo palladia, se provádí účelně při teplotě místnosti. Zvláště vhodnými rozpouštědly pro tento postup jsou: voda, alkoholy, ethylacetát, dioxan, ledová kyselina octová nebo směsi těchto rozpouštědel.

Hydrogenace se provádí pod atmosférou vodíku, účelně v autoklávu nebo v třepané aparatuře.

Sloučeniny obecného vzorce I je také možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce lib, kde R⁸² ; představuje odstupující skupinu, například halogen, zejména brom, nechá reagovat s amoniakem.

fc

Při tomto postupu se sloučenina obecného vzorce lib účelně suspenduje v kapalném amoniaku a míchá se za zahřívání v autoklávu. Poté se amoniak odpaří a zbytek se vyjme do rozpouštědla, přednostně dichlormethanu, promyjea vysuší.

Vj λ«'Wťk ,-iH, I

Ukázalo se, že pro farmaceutické použití těchto - ·· íí sloučenin jsou zvláště vhodné jejich adiční soli s kyšelinami. Zvláště vhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve formě solí kyseliny fumarové. Farmaceuticky vhodné soli však tvoří i ostatní kyseliny uvedené v tomto popisu. *.

I i. Λ* irť ι«Φ

Odpovídající kyseliny se ke sloučeninám obecného - * vzorce I přidávají účelně před jejich konečnou izolací na závěr popsaných variant způsobu výrobu.

Deriváty indolu použité jako výchozí látky pro ^r přípravu sloučenin obecného vzorce Ha a lib se mohou připravovat například způsobem znázorněným ve schématu 1, o sobě známými způsoby výroby, například Fischerovou syntézou indolů, při níž se cyklizuji arylhydrazony aldehydů nebo ketonů působením kyselin nebo.halogenidů kovů, jako katalyzátoru, přičemž dojde k odštěpení amoniaku.

kde substituenty R¹ až R® mají shora uvedený význam.

, t *

Podobným způsobem, jaký je popsán v Synthesis,

1985, str. 186, je možno připravit odpovídající deriváty indolu také podle následujícího schématu 2:

kde R~ až R⁴ mají shora uvedený význam a R' představuje nižší alkylskupinu.

Aromatické aldehydy je možno podrobit kondenzaci s alkylesterem azidooctové kyseliny katalyzované alkoxidem v jednostupnové reakci za vzniku alkylesteru a-azidoskořicové kyseliny v dobrém výtěžku.

Termolýzou ve vroucím p-xylenu se získají alkylestery indol-2-karboxylových kyselin v téměř kvantitativním výtěžku. Esterové skupiny je možno o sobě známými metodami hydrolyzovat a karboxyskupiny termicky odštěpit.

Dále je možno získat indolové sloučeniny tak, že se cyklizují odpovídající substituované fenylglyciny, jak je to znázorněno v následujícím schématu 3.

Schéma 3

V VI VII

stavuje vždy nižší alkylskupinu, přičemž R⁸ a R⁹ mohou být stejné nebo různé. Sloučeniny obecného vzorce V je možno převádět reakcí s alkoholem o sobě známými metodami na sloučeniny obecného vzorce VI. Cyklizací sloučenin obecného vzorce VI se získají indoly obecného vzorce VII {J. Het. Chem. 16, 221 (1979)). Reakcí indolu obecného vzorce VII s alkylačním činidlem, například dialkylsulfátem nebo diazomethanem, se získají sloučeniny obecného vzorce Vlil. Tato reakce se provádí v. alkoholickém rozpouštědle, přednostně methanolu, při teplotě místnosti.

• nurdnxsTÁxie tsztu aCnAsqspajd e nuTdn^sAxoxfe tsztu sCnAeuspa-id ^_cíl 'uipuzAa AuapaAn ejoqs xteia ze AioqinAs

•Λ ΘΟΛΟΖΛ oqauoaqo nuxoAiĎiAuaj oqaueAonqxqsqns maqosndz uixoxCep XAodpo z jzeqoAA as np©-[s mxuoxeaj oqnoq xjd aifex •ρ nqeuaqos θα euaujozeuz aC 'i sojoza oqauoaqo uxuaonois aqojAA TJd xaqex qoxzoqoAA o^eC Tqxznod ojd niopux qoToxCepTAodpo AqoiAA qsouzoui isiea οτ ^— iX

Sloučeniny obecného vzorce V se mohou převádět reakcí s octanem, přednostně octanem sodným, v acetanhydridu za teploty zpětného toku na sloučeniny obecného vzorce IX. Produkt této reakce se podrobí hydrolýze, například působením koncentrované kyseliny sírové, čímž se převede na sloučeninu obecného vzorce X. Sloučeniny obecného vzorce X jsou známé (viz Proč. Roy. Soc. London, 178 B, 781 (1958)) nebo je možno je připravit podobným způsobem.

Alkylaci sloučenin obecného vzorce X je možno provádět pomocí obvyklých alkylačních činidel, jako například dialkylsulfátů. Methylace se přednostně provádí reakcí s dimethylsulfátem za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI, podobně, jak se popsáno v Bull. Soc. Chem. France 1978, 651.

Odštěpení N-acetylskupin lze provádět obvyklými metodami, například reakcí s alkoxidem sodným v alkoholickém rozpouštědle, přednostně methoxidem sodným v methanolu.

Další možnost přípravy sloučenin obecného XII spočívá v hydrolýze indolových esterů obecného vzorce XIV za vzniku kyselin obecného vzorce XIII. Při tomto postupu se účelně používá hydroxidu alkalického kovu.

Dekarboxylaci sloučeniny obecného vzorce XIII na sloučeninu obecného vzorce XII lze provést působením tepla při teplotě v rozmezí od 300 do 320’C v kovové lázni lázni.

Za použiti popsaných indolových sloučenin obecného vzorce IV jako výchozích látek, se způsobem znázorněným ve schématu 5 získají sloučeniny obecného vzorce II.

- 12 Schéma 5

NaN₃

kde substituenty R¹ až R⁶ mají shora uvedený význam.

Reakcí sloučeniny obecného vzorce IV s vhodným alkylačním činidlem, přednostně 1,2-dibrommethanem, se získají sloučeniny obecného vzorce Ilb^ Tato reakce se provádí účelně za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu: Reakce se provádí za míchání v dvoufázovém systému, který tvoří voda a s vodou nemísitelné organické rozpouštědlo, za přítonosti silné báze a katalyzátoru fázového přenosu. Jako organického rozpouštědla je účelné možno použit 1,2-dibromethanu, pokud tato látka zároveň zároveň slouží jako reakční činidlo. Jako silná báze se hodí například hydroxid draselný nebo hydroxid sodný. Při této reakci je možno použít obvyklého katalyzátoru fázového přenosu. Vhodnými katalyzátory jsou například benzyltri-. methylamoniumchlorid, tetrabutylamoniumbromid a podobné sloučeniny. Reakce se provádí přednostně při teplotě v rozmezí od asi 20 do 80’C.

Sloučeniny obecného vzorce Haj je možno připravovat například reakcí sloučenin obecného vzorce IV s epoxidem.

Přitom se přednostně postupuje tak, že se sloučeniny obecného vzorce IV rozpustí v suspenzi natriumhydridu v tetrahydrofuranu při asi 0’C a potom smísí s alkyloxiranem, přičemž vzniknou sloučeniny obecného vzorce IIa₁.

Hydroxyskupiny .je možno o sobě známými způsoby nahrazovat odstupujícími skupinami, například reakcí s chloridem sulfonové kyseliny, přednostně s chloridem kyseliny methansulfonové, za vzniku sulfonátu. Reakcí s azidem, přednostně azidem sodným, v polárním rozpouštědle, jako například dimethylformamidu, je možno sloučeniny obecného vzorce IIa₂ nebo Ilb^ převést na odpovídající azidosloučeniny.

Jak již bylo uvedeno výše, vykazují sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami cenné farmakdynamické vlastnosti. Jsou schopny se vázat na receptory serotoninu, a proto se hodí pro léčbu a profylaxi chorob nebo poruch výše uvedeného druhu a pro výrobu příslušných léčiv.

Vazba sloučenin obecného vzorce I na receptory serotoninu byla stanovena standardními metodami in vitro. Preparáty byly podrobeny dále uvedeným zkouškám.

Metoda I

a) Pro vazbu na 5HT_1A receptor se používá vazebné zkoušky s³H-8-OH-DPAT podle metody, kterou popsal S. J. Peroutka, 3iol. Psychiatry 20, 971 až 979 (1985).

b) Pro vazbu na 5HT_2C receptor se používá vazebné zkoušky s ³H-mesulerginem podle metody, kterou popsali A.

Pazos et al., Europ. J. Pharmacol. 106, 539 až 546, popřípadě D. Hoyer, Receptor Research 8, 59 až 81 (1988).

c) Pro vazbu na 5HT_2A receptor se' používá vazebné zkoušky s ³H-ketaserinem podle metody, kterou popsal J. E. Leysen, Molecular Pharmacology 21, 301 až 304 (1981).

U zkoušených látek byly stanoveny hodnoty IC₅₀, t j. koncentrace v nmol, při nichž je vytěsněno 50 % ligandu vázaného na receptor.

Takto zjištěná účinnost některých sloučenin podle vynálezu, jakož i některých srovnávacích.sloučenin je uvedena v následující tabulce 1.

Tabulka l

Sloučenina	Příklad	Zkušební metoda	—
		a	b	c
A	1	1300	87	1580
B.	2	3330	43	573
C	3	5070	533	6330
D	4	309	194	2720
E	» 0	3630	23,5	320
F	6	3470	32	1310
G	7	2370	64	850
H	S	5650	63 '	2490
I	9	7220	81	740
J	10	2420 ·.	13.5	9Ž2
K	11	5070	113	1340
L	12	neakt.	75	1430
M	14	3080	9,5	S60
N	13	1570	44,5	8931
0	15	8650	77	1140
P	16	4060	163	4000
U-	24	5590	25	403
Q	18	2430	58	2700
R	20	neakt.	47	2120
S	19	5010	94	3260
T	23	9450	14	402
V	25	4740	629	5060

Látka	Zkušební metoda j
Buspiron	a 19,50	b 3700,0	c 990,0
NAN-190	0,56	1800,0	581,0
5HT	1,50	9,5	1730,0
Meter^olin	4,80	5,5	64,9
mCPP	227,0	53,0	319,0
RU 24969	8,0	159,0	2500,0
CP93129	1620,00	2780,0	25200,0
Ritanserin	5740,00	37,0	3,1
Pirenperon	2870,00	37.0	2,9

Symboly uvedené v tabulce mají následující význam:

A

B c

D

E

F

G

H τ

J

K

L

M

N fumarát 2-(5-fluorindol-l-yl)ethylaminu fumarát 2-(4-chlor-5-fluor-3-methoxyindol-2-yl)ethylaminu fumarát 2-(5-f luor-3-methoxyindol-l-yl) ethylaminu fumarát 2-(5-chlorindol-l-yl)ethylaminu fumarát 2-(4-chlor-5-fluorindol-l-yl)ethylaminu fumarát 2-(6-chlor-5-fluorindol-l-yl)ethylaminu fumarát 2-(4-methyl-3-methoxyindol-l-yl)ethylaminu fumarát (RS)-2-(5-chlorindol-l-yl)-1-methylethylaminu fumarát (RS )-'2-( 5-f luorindol-l-yl )-l-methylethylaminu fumarát (RS)-2-(6-chlor-5-f luorindol-l-yl )methylethyl aminu fumarát (R )-2-( 5-f luorindol-l-yl )-l-methylethylaminu fumarát (S )-2- (5-f luorindol-l-yl )-l-methylethylaminu fumarát (S)-2-(6-chlor-5-fluorindol-l-yl)-1-methylethylaminu fumarát (R)-2-(6-chlor-5-fluorindol-l-yl)-1-methy1ethylaminu fumarát (RS)-2-(4-methylindol-l-yl)-1-methy.lethylaminu .

P fumarát (RS)-2-(5-bromindol-l-yl)-1-methylethylaminu

Q fumarát (RS)-2-(6-fluorindol-l-yl)-l-methylethylaminu

R fumarát (S)-2-(5,6-difluorindol-l-yl)-l-methylethylaminu

S fumarát (R)-2-(5,6-difluorindol-l-yl)methylethylaminu

T fumarát (S )-2-( 4-chlor-5-f luorindol-l-yl )methylethylaminu

U fumarát (R)-2-(4-chlor-5-fluorindol-l-yl)-1-methylethylaminu

V fumarát (RS)-(5-methylindol-l-yl)-1-methylethylaminu

Metoda I I

a) Pro zjištění afinity sloučeniny k 5HT_1A ^receptoru byla provedena vytěsňovací zkouška za použití [3H]-5-HT (1 nM) jako radioligandu na rekombinantních humánních 5HT_1A receptorech exprimovaných v myších 3T3 buňkách. Bylo použito membrány získané z 2 x 10⁵ buněk a různých koncentrací jednotlivých zkoušených sloučenin.

b) Pro vazbu na 5HT_2C receptor bylo použito vazebné zkoušky s [3H]-5-HT za použití metody, kterou popsali s. J. Peroutka et al., Brain Research 584, 191 až 196 (1992).

c) Pro vazbu na 5HT_2A receptor bylo použito vazebné zkoušky s [3H]-D0B za použití metody, kterou popsali T. Branchek et al,, Molecular Pharmacology 38, 604 až 609 (1990).

Dále jsou uváděny hodnoty p^ (p_ki = Io^iq Ki) zkoušených látek. Hodnota ki je definována následujícím vzorcem:

x « xc

Ki

CL]

Kr kde

IC-q představuje koncentraci zkoušené sloučeniny v nM, pomocí níž se vytěsní 50 % ligandu vázaného na receptor;

[Lj představuje koncentraci ligandu? a - - - --------K_D představuje disociační konstantu ligandu.

Takto zjištěná účinnost některých sloučenin podle vynálezu je uvedena v následující tabulce .

Zkušební metoda

Příklad č. .	a	b	c
30	5,00	8,40	6,73
31	5,50	7,91	6,61
32	6,16	8.21	6,59
33	5.00	8,46	6,91
34	5.00	8,81	7,49
35	5.00	8,28	6,86
36	5,30	8,52	7,12
37	4,98	8,57	8,50
38	<5	7,70	6,80

Číselné symboly uvedené v prvním sloupci tabulky představují následující sloučeniny:

fumarát (S)-2-(3-ethyl-5-fluorindol-l-yl)-l-methylethylaminu fumarát (S)-2-(4-isopropyl-5-fluorindol-l-yl)-l-methylethylaminu fumarát (S)-2-(6-isopropyl-5-fluorindol-l-yl)-l-methylethylaminu fumarát (S)-2-(6-chlor-5-fluor-3-ethylindol-l-yl)-lmethylethylaminu fumarát (S)-2-(4-chlor-5-fluor-3-ethylindol-l-yl)-lmethylethylaminu fumarát (Š)-2-( 5-fluor-3-methylindol-l-yl)-1-methylethylaminu

6 fumarát (S)-2-(6-chlor-5-fluor-3-methylindol-l-yl)-lmethylethylaminu fumarát (S)-2-(5-fluor-3-methoxy-4-methylindol-l-yl)-lmethylethylaminu fumarát (S-)-2-(3-methoxy-4-methyli-ndol-l·-yl)—1- methylethylaminu

Penilní erekce (krysa).

Bylo ukázáno, že penilní erekce je závislá na stimulaci 5HT_2C receptoru (srovnej Berendsen & Broekkamp, Eur. J. Pharmacol 135, 179 až 184 (1987).

V průběhu 45 minut po podáni zkoušené látky zvířatům se zjišťuje počet penilních erekcí. Za hodnotu EDse považuje dávkakterá vyvolá 50 % takových erekcí. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.

Příklad číslo

ED₅₀ (mg/kg, s.c.)

0,49 0,23 2,70 3,30 0,27 0,30

Sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných adičních soli s kyselinami se muže používat jako léčiv, například ve formě farmaceutických prostředků. Tyto farmaceutické prostředky se mohou podávat orálně, například ve formě tablet, lakovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Podávání může být též rektální, k tomu se používají čípky, nebo parenterální, a k tomu slouží například injekční roztoky. Rovněž se může použít nasálního podávání.

Při výrobě farmaceutických prostředků se mohou sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli uvádět do styku s farmaceuticky vhodnými inertními, anorganickými nebo organickými nosiči. Jako takové nosiče pro výrobu tablet, lakovaných tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí slouží například laktosa, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, kyselina stearová nebo její soli apod. Pro měkké želatinové kapsle se jako nosiče hodí například rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly apod. Podle charakteru účinné látky však často nebývají u měkkých želatinových kapslí potřebné žádné nosiče. Pro výrobu roztoků a sirupů se jako nosiče hodí například.voda, polyoly, glycerol, rostlinné oleje apod. Pro výrobu čípků se jako nosiče hodí například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly apod.

Farmaceutické prostředky mohou kromě toho obsahovat také konzervační činidla, solubilizátory, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barvicí činidla, aromatizační činidla, soli pro změnu osmotického tlaku, pufry, potahovací činidla nebo antioxidanty. Mohou také obsahovat ještě další terapeuticky cenné látky.

Léčiva obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou a terapeuticky inertní nosič tvoří rovněž jeden z předmětů tohoto vynálezu, podobně jako způsob jejich výroby. Tento způsob se vyznačuje tím, že se jedna nebo více sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami smíchá s jedním nebo více terapeuticky inertními nosiči, načež se směs převede na galenickou aplikační formu.

Sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných adičních soli s kyselinami je možno používat při léčbě nebo profylaxi poruch centrálního nervového, systému, jako jsou deprese, bipolární poruchy, stavy úzkosti, poruchy spánku a sexuální poruchy, psychosy, schizofrenie, migréna a jiné bolesti hlavy nebo stavy spojené s bolestí jiného druhu, poruchy osobnosti nebo .obsesivně^kompulzivní poruchy, sociální fóbie nebo záchvaty paniky, mentální organické poruchy, mentální poruchy v dětském věku, agresivita, poruchy vnímání a chováni podmíněné stářím, mánie, obezity, bulimie atd.; traumatického poškození nervového systému, mrtvice, neurodenerativních onemocnění atd.; kardiovaskulárních poruch, jako je zvýšený krevní tlak, trombosa, mrtvice atd.; . gastrointestinálních poruch, jako je dysfunkce motility gastrointestinálního traktu, nebo při výrobě odpovídajících léčiv. Dávkování může ležet v širokém rozmezí a je přirozeně nutné je v každém jednotlivém případě přizpůsobit okolnostem léčeného případu. Při orálním podávání leží denní dávka v rozmezí od asi 0,01 mg, pro dávku, do asi 500 mg, pro den, vztaženo na sloučeninu obecného vzorce I. Pokud se použije farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, musí její množství odpovídat výše uvedenému množství volné sloučeniny. Horní hranici uvedeného rozmezí je také možno překročit, pokud by se to mělo ukázat jako vhodné.

£.6

Vynález se blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Všechny teploty jsou udávány ve stupních Celsia.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Roztok 9,3 g (72,6 mmol) 5-fluorindolu ve 360 ml “ 1,2-dibrommethanu se smíchá se 180 ml 28% roztoku hydroxidu sodného a 0,59 g (1,82 mmol) tetrabutylamoniumbromidu. Směs se 42 hodin míchá při 50°C. Oddělí se fáze a vodná fáze se extrahuje toluenem. Spojené organické fáze se promyjí vodou a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se suspenduje v 1,9 litru kapalného amoniaku a 15 hodin míchá-v autoklávu při teplotě 8Q°C. Potom se amoniak .odpaří, zbytek se vyjme do 500 ml dichlormethanu a promyje 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla destilací. Zbytek se chromatografuje na 350 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 5 : 1, jako elučního činidla. Získá se 8,6 g načervenalého oleje, který se rozpustí v 970 ml etheru a smíchá s aktivním uhlím. Aktivní uhlí se odfiltruje a k roztoku se přidá 5,6 g (48,2 mmol) kyseliny fumarové a směs se 2 dny míchá. Krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se 11,1 g (39,5 %) 2-(5-fluorindoll-yl)ethylaminfumarátu (1 : 1,8) o teplotě tání 173 až 175’C (za rozkladu).

Příklad 2

a) Suspenze 2,63 g (10,6 mmol'N-[3-chlor-2-(hydroxykarbonyl)-4-f luorf enyl ]glycinu a 2,63 g (32,06 mmol) octanu sodného ve 25 ml acetanhydridu se 45 minut vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 50 ml vody. Vzniklé krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a vysuší. Získá se 2,7 g (94 %)

3-acetoxy-l-acetylchlor-5-fluorindolu ve formě žlutých krystalů o teplotě tání 168 až 169*C.

b) Ke 20 ml 90% kyseliny sírové se přidá 2,65 g (9,3 mmol) 3-acetoxy-l-acetylchlor-5-fluorindolu a reakční směs se po třičtvrtěhodinovém míchání smíchá se 100 ml ledové vody. Usazenina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Získají se 2 g (92,5 %) l-acetyl-4-chlor-5-fluorindolin-3onu ve formě žlutohnědých krystalů o teplotě tání 203 až 204'*C. . - ·· - - ....... - -.....- - - .......

c) Směs 2 g (8,78 mmol) l-acetyl-4-chlor-5-fluorindolin-3-onu, 2 g práškovitého hydroxidu sodného a 30 ml,.

dimethylsulfátu se 5 hodin míchá při teplotě místnosti. ΡΌtom se k reakční směsi přidá 250 ml nasyceného roztoku ’ '<? *^w hydrogenuhličitanu sodného, směs se míchá přes noc a potom přefiltruje. Zbytek se vyjme do 150 ml etheru a 100 ml ’ 1 ethylacetátu. Roztok se vysuší síranem sodným, přefiltrujme ' vtt a odpaří. Získají se 2 g (95 %) l-acetyl-4-chlor-5-fluor-3- ’ ' !

methoxyindolu ve formě nazelenalých krystalů o teplotě tání 114 až 115’C.

d) Roztok 2 g (8,28 mmol) l-acetyl-4-chlor-5fluor-3-methoxyindolu a 0,48 g (8,8 mmol) methoxidu sodného ve 35 ml methanolu se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Potom se z reakční směsi odstraní rozpouštědlo a zbytek se extrahuje vodou a ethylacetátem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a- zbytek se chromatografuje na 100 g silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3:1, jako elučního činidla. Získá se 0,88 g (53 %)

4-chlor-5-fluor-3-methoxyindolu.

- 24 e) Roztok 2 g (10 mmol) 4-chlor-5-fluor-3-methoxyindolu v 50 ml 1,2-dibrommethanu se smíchá s 50 mí 28% roztoku hydroxidu sodného a 100 mg (0,3 mmol) tetrabutylamoniumbromidu. Směs se 15 hodin míchá. Oddělí se fáze a vodná fáze se extrahuje toluenem. Spojené organické fáze se promyjí vodou a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se suspenduje v 200 ml kapalného amoniaku a 18 hodin míchá v autoklávu při teplotě 8U’C. Potom se amoniak odpaří, zbytek se vyjme do 50 ml dichlormethanu a promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla destilací. Zbytek se rozpustí ve 200 ml etheru a k roztoku se přidá 0,7 g (6 mmol) kyseliny fumarové a směs se 2 dny míchá. Krystaly se odfiltrují a vysuší. Získají se 2 g (55 %)

2-(4-chlor-5-f luor-3-methoxyindol-l-yl) ethylaminf umarátu (1 : 1) ve formě béžových krystalů o teplotě tání 195 až 196°C.

Příklad 3

a) Ke 20 ml 50% kyseliny sírové se přidá 2,2 g (10 mmol) 3-acetoxy-l-acetyl-5-fluorindolu a reakční směs se po třičtvrtěhodinovém míchání zředí 100 ml ledové vody. Usazenina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Získá se 1,6 g (83 %) l-acetyl-5-fluorindolin-3-onu ve formě béžových krystalů o teplotě tání 14 3 až 144 ‘C.

b) Směs 1,6 g (8,3 mmol) l-acetyl-5-fluorindolin-3-onu, 1,9 g práškovitého hydroxidu sodného a 28 ml dimethylsulfátu se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Potom se k reakční směsi přidá 240 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, směs se míchá pres noc a potom přefiltruje. Zbytek se vyjme do 100 ml etheru a 100 ml ethylacetátu. Roztok se vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří. Získá se 1,47 g (86 %) l-acetyl-5-fluor-3methoxyindolu ve formě nazelenalých krystalu o teplotě tání 124 až 125*C.

c) . Roztok 1,25 g (6,03 mmol) l-acetyl-5-fluor-3methoxyindolu a 0,35 g (6,5 mmol) methoxidu sodného ve 23 ml methanolu se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Potom se z reakční směsi odstraní rozpouštědlo a 2bytek se extrahuje vodou a ethylacetátem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se předestiluje v límcovce při teplotě lázně 200’C a tlaku 5 kPa. Získá se 0,76 g (76 %) 5-fluor-3-methoxyindolu.

d) Roztok 0,76 g (4,6 mmol) 5-fluor-3-methoxyindolu ve 25 ml 1,2-dibrommethanu se smíchá s 25 ml 28% roztoku hydroxidu sodného a 40 mg (0,12 mmol) tetrabutylamo— niumbromidu. Směs se 15 hodin míchá při 50*C. Oddělí se fáze a vodná fáze se extrahuje toluenem. Spojené organické fáze se promyjí vodou a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se chromátografuje na 60 g hydroxidu hlinitého za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru5:1, jako elučního činidla. Získá se žlutý olej, který se suspenduje v 80 ml kapalného amoniaku a 18 hodin míchá v autoklávu při teplotě 80’C. Potom se amoniak odpaří, zbytek se vyjme do dichlormethanu a promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla destilací. Zbytek se rozpustí ve 90 ml etheru a 3 ml methanolu a k roztoku se přidá 0,35 g (3 mmol) kyseliny fumarové a směs se 2 dny míchá. Krystaly se odfiltrují a vysuší. Získají se 0,56 g (37,5 %) 2-(5-fluor-3-methoxyindol-l-yl)ethylaminfumarátu (1 : 1) ve formě béžových krystalu o teplotě tání 167’C.

P ř i k. l..a.. <3 4 .

a) Koztok 1 g (6,6 nuuulj

5-chlorindolu ve 30 . ml

1,2-dibrommethanu se smíchá sodného a 30 my (0,24 mmol) s 30 ml 28% roztoku hydroxidu tetrabutylamoniumbromidu = Směs se 3 hodiny míchá při 50’C. Oddělí se fáze a vodná fáze se extrahuje toluenem. Spojené organické fáze.se promyjí vodou a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se chromatografuje na 150.. g silikagelu za_v použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 5:1, jako elučního činidla. Získá se 1,17 g (69 %) l-(2-brommethyl)-5- chlorindolu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 7i’C.

b) Suspenze 0,55 g (2,1 mmol) l-(2-brommethyl)-5chiorindolu v 60 ml kapalného amoniaku se 18 hodin .míchá v autoklávu při teplotě 80*C. Potom se amoniak odpaří, zbytek se vyjme do dichlormethanu a promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla destilací. Zbytek se rozpustí v 60 ml etheru a 3 ml’ methanolu a k roztoku-se přidá 0,25 g (2,1 mmol) kyseliny fumarové a směs se 2 dny míchá. Krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se 0,51 g (88 %) 2-(5-chlorindol-l-yl)ethylaminfumarátu (1 : 0,7) ve formě bílých krystalů o teplotě tání 167’C.

Přiklad 5

a) K roztoku 145 ml (1,02 mol) ethylesteru 2-methylacetoctové kyseliny v 1 litru ethanolu se během 90 minut při 2 až 4*C přikape 400 ml 50% hydroxidu draselného. Ke směsi se přidají 2 litry ledové vody a potom rychle roztok diazoniové soli, který byl připraven podle následujícího předpisu: za chlazení ledovou lázní se 200 ml 25% roztoku kyseliny chlorovodíkové přidá po kapkách k roztoku 145,6 g (1 mol) 3-chlor-4-fluoranilinu v 1 litru ethanolu. Potom se ke směsi při 4'C přidá během 90 minut 137 ml (1,02 mol) isopentylnitritu. Oranžová emulze vzniklá po přídavku diazoniové soli se nalije do 4 litrů vody a extrahuje jednou 4 litry a dvakrát 2 litry toluenu. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, přefiltruji a' zkoncentrují na objem 1,5 litru. Koncentrát se 30 minut vaří za použití odlučovače vody a potom se k němu přidá roztok 203 g (1,07 mol) monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny v 1,5 litru toluenu a vzniklá směs se další hodinu vaří za použití odlučovače vody. Potom Se směs ochladí a extrahuje 1,5 litru 1N kyseliny chlorovodíkové, 1,5 litru 1N roztoku hydroxidu sodňého a 0,4 litru nasyceného roztoku chloridu sodného. Vodné fáze se reextrahují 1,5 litru toluenu a organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným, přefiltrují a odpaří. Zbytek se chromátografuje na 3 kg silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla. Získá se 10,3 g (4,2 %) surového ethylesteru

6-chlor-5-fluorindol-2-karboxylové kyseliny. Vzorek této látky se překrystaluje z toluenu a potom má teplotu tání ISO až 191C. Druhá frakce obsahuje 7 g (2,9 %) ethylesteru ? 4-chlor-5-fluorindol-2-karboxylové kyseliny a má podobu hnědých krystalů o teplotě tání 179 až 182’C.

*

b) Suspenze 6,3 g (26 mmol) ethylesteru 6-chlor-5fluorindol-2-karboxylové kyseliny ve 260 ml ethanolu se smíchá se 130 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a směs se 3 hodiny míchá. Ethanol se odpaří a reakční roztok se 25% kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 1. Usazenina se promyje vodou a vysuší. Získá se 5,3 g (76 %) surové 4-chlor-5-fluorindol-2-karboxylové kyseliny, které se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni. .

c) Kovová lázeň se zahřeje na teplotu 300 až 320jC. V této lázni se po dobu 3 minut zahřívá 4,8 g (22,47.mmol)

4-.chlor-5-fluorindol-2-karboxylové kyseliny pod argonovou atmosférou. Získaná reakční směs se předestiluje v límcovce a ku 15 Pa. Získá se 3,15 g (83 teplotě lázně 75C a za tl ) 4-chlor-S-fluorindolu ve formě bílých krystalu o teplotě τι η Λ

d) Roztok 130 mg (0,75 mmol) 4-chlor-5-fluorindolu v 3,7 ml 1,2-dibrommethanu se smíchá s 3,7 ml 28% roztoku hydroxidu sodného a 7,7 mg (0,003 mmol) tetrabutylamoniumbromidu. Směs se 5 hodin míchá při 50 °C. Oddělí se fáze a vodná fáze se extrahuje toluenem. Spojené organické fáze se promyjí vodou a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se chromatografuje na 15 g silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 5:1, jako elučního činidla. Získá se žlutý olej, který se suspenduje ve 30 ml kapalného amoniaku a suspenze se 16 hodin míchá v autoklávu při teplotě 80’C. Potom se amoniak odpaří, zbytek se vyjme do dichlormethanu a promyje vodou á nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla destilací. Zbytek se chromatografuje na 15 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 5:1, jako elučního činidla. Získá se 110 mg žlutého oleje, který se rozpustí v 16 ml etheru a k roztoku se přidá 60 mg (0,5 mmol) kyseliny fumarové a směs se 2 dny míchá. Krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se 150 mg (59 %) 2-(4-chlor-5-fluorindoll-yl)ethylaminfumarátu (1 : 1} o teplotě tání 200 až 201 °C (za rozkladu).

Příklad 6

a) Suspenze 21,8 (90,2 mmol) ethylesteru 6-chlor-5fluorindol-2-karboxylové kyseliny ve 450 ml ethanolu se smíchá se 180 ml-2N roztoku hydroxidu sodného a- směs se 21 hodiny míchá. Roztok se odpaří, zbytek se vyjme do 450 ml vody a smíchá se 60 ml 25% kyseliny chlorovodíkové. Usazenina se promyje vodou a vysuší. Získá se 18,8 g {97,7 %)

6-chlor-5-f luorindol-2-karboxylové kyseliny. Vzorek této látky se překrystaluje z toluenu a potom má látka teplotu tání 274 až 276 *C.

b) Kovová lázeň se zahřeje na teplotu 300 až 320’C.

V této lázni se po dobu 3 minut zahřívá 6,4 g (30 mmol)

6-chlor-5-f luorindol-2-karboxylové kyseliny pod argonovou atmosférou. Získaná reakční směs se ochladí a potom chromatografuje na 25 g silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1, jako elučního činidla. Získá se 4,17 g (85 %)- 6-chlor-5-fluorindolu ve formě béžových krystalů. Vzorek této látky se přečistí rozmícháním v hexanu a potom má získaná látka teplotu tání 96 až 93’C.

·&. ξ.’Λ*

c) Roztok 0,95 g (5,6 mmol) 6-chlor-5-fluorindolu / v 30 ml 1,2-dibrommethanu se smíchá s 30 ml 28% roztoku hydroxidu sodného a 68 mg (0,18 mmol) tetrabutylamoniumbromidu. Směs se 8 hodin míchá. Oddělí se fáze a vodná fáze .

se extrahuje toluenem. Spojené organické fáze se promyjí _{a Λ} vodou a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo, se oddestiluje / a zbytek se chromatografuje na 100 g silikagelu za použití ··!·» směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 6:1, jako elučního činidla. Získá se světle hnědý olej, který se suspenduje ve

120 ml kapalného amoniaku a suspenze se 16 hodin míchá v autoklávu při teplotě 80’C. Potom se amoniak odpaří, zbytek se vyjme do dichlormethanu a promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla destilací. Zbytek se rozpustí ve 120 ml .etheru a 6 ml methanolu a k roztoku se přidá 0,5 g (4,3 mmol) kyseliny fumarové a směs se míchá přes noc. Krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se 1 g (61

%) 2-(6-chlor-5-fluorindol-l-yl)ethylaminfumarátu (1 : 0,7) o teplotě tání 192 až 193°C (za rozkladu).

Příklad Ί

a) Roztok 1,76 g (7,54 mmol) ethylesteru 4-methyl3-methoxyindol-2-karboxylové kyseliny v 90 rol ethanolu se smíchá se 45 rol 2N roztoku hydroxidu sodného a směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti. Potom se alkohol odpaří a zbytek se smíchá se 60 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Vysrážené krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a vysuší. Získá se 1,2 g.(78 %) 4-methyl-3-methoxyindol-2-karboxylově kyseliny ve formě hnědých krystalů o teplotě tání 136‘C.

b) 1,2 g (5,85 mmol) 4-methyl-3-methoxyindol-2karboxylové kyseliny se zahřívá na 150*C tak dlouho, dokud se nepřestane vyvíjet plyn. Získá se 0,94 g (kvantitativní výtěžek) surového 4-methyl-3-methoxyindolu, kterého se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni. ,

c) Roztok 0,94 g (5,3 mmol) 4-methyl-3-methoxyindolu v 30 ml 1,2-dibrommethanu se smíchá s 30 ml 28% roztoku hydroxidu sodného a 400 mg (1,2 mmol) tetrabutylamoniumbromidu. Směs se 24 hodin míchá pří 40’C. Reakční směs se zředí 150 ml toluenu a promyje 50 ml vody a 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Vodné fáze se reextrahují 75 ml toluenu. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla destilací. Zbytek se chromatografuje na 70 g silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 6:1, jako elučního činidla. Získá se červený olej, který se suspenduje ve 20 ml kapalného amoniaku a suspenze se 16 hodin míchá v autoklávu při teplotě 80’C. Potom se amoniak odpaří, zbytek se vyjme do dichlormethanu a promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným, a zbaví rozpouštědla destilací.. Zbytek se rozpustí v 60 ml etherů a k roztoku se přidá 0,3 g (2,5 mmol) kyseliny fumarové a směs se míchá.18 hodin. Vysrážené krystaly' se odfiltrují a vysuší. Získá se 0,5 g (28 %) 2-(4-methyl-3-methoxyindol-l-yl)ethylaminfumarátu (1 : 0,9) o teplotě táni 163 až 164’C.

Příklad 3

a) Suspenze 0,4 g (14,3 mmol, 80 %) disperse natriumhydridu v 60 ml tetrahydrofuranu se smíchá při 0’C s 1,74 g (11,5 mmol) 5-chlorindolu a vzniklá směs se 1.hodinu míchá při této teplotě. Potom se k ní přidá 1,6 ml (23 mmol) (RS)-methyloxiranu a reakční směs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k ni přidá 11 ml vody. Směs se zředí 300 ml etheru, promyje 140 ml vody a 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a organická fáze se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo z organické fáze se odpaří a zbytek se chromátografuje na 60 g silikagelu za použití směsi toluenu r a ethylacetátu v poměru 19 : 1, jako elučního činidla. Získá se 2,1 g (87 %) (RS)-l-(5-chlorindol-l-yl)propan-2-olu ve' ' formě žlutého oleje.

MS: m/e (% základní pík): 209, 211 (M⁺, 28), 164 (100). '4 ίΛ * a

b) Roztok 2 g (9,6 mmol) (RS)-1-(5-chlorindol-l- yl)propan-2-olu v 50 ml dichlormethanu se smíchá s 5,4 ml (38,7 mmol) triethylaminu a směs se ochladí na 0’C. K tomuto roztoku se přikape 1,5 ml. (19,3 mmol) methansulfonylchloridu a reakční směs se 1 hodinu míchá, načež se zředí

480 ml etheru. Potom se směs promyje 120 ml 1M roztoku uhličitanu sodného a 60 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vodná fáze se reextrahuje 240 ml etheru. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se rozpustí v 50 ml dimethylformamidu, k roztoku se přidá

1,26 g (19,4 mmol) azidu sodného a směs se 7 hodin míchá při

60°C. Potom se zředí 500 ml etheru a 2 x extrahuje vždy

240' ml vody a 1 x 60 ml nasyceného roztoku chloridu sodného.

Vodná fáze Se reextrahuje 240 ml etheru. Organické fáze se spojí, vysuší síranem .sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se chromatografuje na 46 g silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla. Získají se 2 g (90 %) (RS)-!=(2-azidopropyl )-5-chlorindolu ve formě bezbarvého oleje.

KS; m/e (% základní pík): 234 , 236 (M⁺, 20), 164 (100).c) Suspenze 0,2 g oxidu platičitého ve 40 ml ethanolu se půl hodiny míchá pod atmosférou vodíku a potom smíchá s roztokem 1,9 g (8,l~mmol). (RS)-lr(2_-azidopropyl)-_ ,

5-chlorindolu ve 40 ml ethanolu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje a promyje ethanolem. Roztok se odpaří a zbytek se rozpustí ve 160 ml etheru a smíchá s 0,94 g (8,1 mmol) kyseliny fumarové. Směs se míchá přes noc a vysrážené krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se 1,85 g (70 %) (RS)-2-(5-chlorindol-l-yl)-l-methylethylaminfumarátu (1 : 1,9) ve formě bílých krystalů o teplotě tání 183 až 185’C (za rozkladu).

Příklad 9

a) Suspenze 0,55 g (18,5 mmol, 80 %) disperse natriumhydridu v 75 ml tetrahydrófuranu se smíchá při 0’C s 2 g (14,8 mmol) 5-fluorindolu a vzniklá směs se 1 hodinu míchá při této teplotě. Potom se k ni přidá 2,1 ml (30 mmol) (RS)-methyloxiranu a reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá 5 ml vody. Směs se zředí etherem, promyje 3 x vždy 75 ml vody a 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a organická fáze se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo z organické fáze se odpaří a zbytek se chromatografuje na 60 g silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu.v poměru 19 : 1, jako elučního činidla. Získá se 1,8 g (62 %) (RS)-l-(5-fluorindol-l-yl)pro.pan-2-olu ve formě žlutého oleje.

MS; m/e (% základní pík): 193 (M⁺, 22), 148 (100).

b) Roztok 1,75 g (9 mmol) (RS)-l-(S-fluorindol-lyl )propan-2-olu v 45 ml dichlormethanu se smíchá s 3,8 ml (27 mmol) triethylaminu a směs se ochladí na 0’C. K tomuto roztoku se přikape 1,4 ml (18 mmol) methansulfonylchloridu a reakční směs se 1 hodinu míchá, načež se zředí etherem. Potom se směs promyje 1M roztokem uhličitanu .sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vodná fáze se reextrahuje etherem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se rozpustí v 45 ml dimethylformamidu, k roztoku se přidá 1,18 g (18,1 mmol) azidu sodného a směs se 6 hodin míchá při 60 “C. Potom se zředí etherem a extrahuje vodou a 60 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Vodná fáze se reextrahuje etherem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se chromátografuje na 20 g silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla. Získá se 1,8 g (91 %) (RS)-l-(2-azidopropyl)-5-fluorindolu ve formě bezbarvého oleje.

MS: m/e (% základní pik): 213 (M⁺, 19), 148 (100).

c) Roztok 1,7 g (7,7 mmol) (RS)-l-(2-azidopropyl)5-fluorindolu v 80 ml ethanolu se hydrogenuje za přítomnosti 170 mg 5¾ palladia na aktivním uhlí. Katalyzátor sé odfiltruje a promyje ethanolem. Roztok se odpaří a zbytek se rozpustí ve 240 ml etheru a smíchá s 0,93 g (8 mmol) kyseliny fumarové. Směs se míchá přes noc a vysrážené krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se 2,3 g (95,8 %) (RS)—2—(5— fluorindol-l-yl)-l-methylethylaminfumarátu (1 : 1) ve formě bílých krystalů o teplotě tání 169 až 170°C (za rozkladu).

Př.í kladlo

a) Suspenze 0,75 g ('24 mmol, 80 %) disperse natriumhydridu v 100 ml tetrahydrofuranu se smíchá při 0C s 3,38 g (20 mmol) 6-chlor-5-f.luorindol.u. a vzniklá, směs se 1 hodinu míchá při této teplotě. Potom se k ní přidá 2,8 ml (40 mmol) (RS)-methyloxiranu a reakční směs se 43 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá 11 ml vody. směs se zředí ěcnerem, promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a organická fáze se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo z organické fáze se odpaří a zbytek se chromatografuje na 75 g silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu -v poměru 19 : 1, jako elučniho činidla. Získá se 2,87 g (63 %) (RS)-1-(6-chlor-5-fluorindol-l-yl)propan2-olu ve formě béžových krystalů o teplotě tání 185 až 186’C.

b) Roztok 2,85 g (12,5 mmol) (RS)-l-(6-chlor-5fluorindol-l-yl)propan-2-olu v 60 ml dichlormethanu se smíchá s 5,2 ml (37,6 mmol) triethylaminu a směs se ochladí na o*C. K tomuto roztoku se přikape 1,9 ml (25,1 mmol) methansulfonylchloridu a reakční směs se 1 hodinu míchá, načež se zředí etherem. Potom se směs promyje 1M roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vodná fáze se reextrahuje etherem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se rozpustí v 60 ml dimethylformamidu, k roztoku se přidá 1,55 g (23,8 mmol) azidu sodného a směs se 3 hodiny míchá při 60*C. Potom se zředí etherem a extrahuje 2 x vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Vodná fáze se reextrahuje etherem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se chromatografuje na 60 g silikagelu za použití toluenu, jako elučniho činidla. Získá se 2,87 g (92 %) (RS )-l-(2-azidopropyl)-6-chlor-5fluorindolu ve formě nažloutlého oleje.

MS: m/e (% základní pík): 252, 254 (M⁺, 20), 182 (100).

c) Suspenze .0,26 g. oxidu platičitého ve 50 ml ethanolu se půl hodiny míchá pod atmosférou vodíku a potom smíchá s roztokem 2,8 g (11,7 mmol) (RS)-l-(2-azidopropyl)6-chlor-5-fluorindolu v 50 ml ethanolu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje a promyje ethanolem. Roztok se odpaří a zbytek se rozpustí ve 380 ml etheru a smíchá s 1,28 g (11 mmol) kyseliny fumarové. Směs se míchá přes noc a vysrážené krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se 3,6 g (95 %) (RS) -2- (6-chlor-5-f luorindol-l-yl) -1-methylethylaminfumarátu (1 : 1) ve formě bílých krystalů o teplotě táni 174 až 175 “C (za rozkladu).

Příklad 11

a) Suspenze 0,26 g (8,75 mmol, 80 %) disperse natriumhydridu v 35 ml tetrahydrofuranu se smíchá při 0°C s··: 0,95 g (7 mmol) 5-fluorindolu a vzniklá směs se 1 hodinu míchá při této teplotě. Potom se k ní přidá 1 ml (14 mmol) (S)-methyloxiranu a reakční směs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá 7 ml vody. Směs se zředí 180 ml etheru, promyje 2 x vždy 90 ml vody a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a organická fáze se < vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo z organické fáze se odpaří a 2bytek se chromatografuje na 28 g silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 19 : 1, jako elučního činidla. Získá se 1,15 g (84 %) (S)-l-(S-fluorindol-l-yl)propan-2-olu ve formě světle hnědého oleje.

[a]²⁰D = +48,4 (c = 0,25, trichlormethan).

b) Roztok 1,1 g (5,7 mmol) (S)-l-(5-fluorindol-lyl) propan-2-olu v 30 ml dichlormethanu se smíchá s 3,17 ml (38,7 mmol) triethylaminu a směs se ochladí na 0’C. K tomuto roztoku se přikape 0,88 ml (11,4 mmol) methansulfonylchloridu a reakční směs se 1 hodinu míchá, načež se zředí 280 ml etheru. Potom se směs 2 x promyje vždy 70 ml 1M roztoku uhličitanu sodného a 35 rol nasyceného roztoku chloridu sodného a vodná fáze se reextrahuje 140 rol etheru. Organické fáze se spoji, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se rozpustí v 30 ml dimethylformamidu, k roztoku se přidá 0,74 g (11,4 mmol) azidu sodného a směs se 7 hodin míchá při 60 *c. Potom se zředí 280 ml etheru a dvakrát extrahuje vždy 140 ml vody a jednou 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Vodná fáze se reextrahuje

140 ml etheru..Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se chromatografuje na 25 g silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla. Získá se 1,14 g (95 %) (R)-l-(2-azidopropyl)-5-fluorindolu ve formě nažloutlého oleje.

[a]²⁰D = -124* (c = 0,25, trichlormethan).

c) Suspenze 0,1 g oxidu platičitého ve 25 ml ethanolu se půl hodiny míchá pod atmosférou vodíku a potom smíchá s roztokem 0,92 g (4,8 mmol) (R)-l-(2-azidopropyl)5-fluorindolu v 25 ml ethanolu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje a promyje ethanolem. Roztok se odpaří a zbytek se rozpustí ve 150 ml etheru a smíchá s 0,58 g (5 mmol) kyseliny fumarové. Směs se míchá přes noc a vysrážené krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se 1,14 g (88 %) (R)-2-(5-fluorindol-l-yl)-l-methylethylaminfumarátu (1 : 1) ve formě bílých krystalů o teplotě tání 159 až 161*c (za rozkladu). [a]²⁰D = -38' (c = 0,25, methanol).

Příkl, ad 12

a) Suspenze 0,26 g (8,75 mmol, 80 %) disperse natriumhydridu v 35 ml tetrahydrofuranu se smíchá při 0°C s 0,95 g (7 mmol) 5-fluorindolu a vzniklá směs se 1 hodinu míchá při této teplotě. Potom se k ní přidá 1 ml (14 mmol) (R)-methyloxiranu a reakční směs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá 7 ml vody. Směs se zředí 180 ml etheru, promyje 2 x vždy 90 ml vody a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a organická fáze se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo z organické fáze se odpaří a zbytek se chromatografuje na 28 g silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 19 : 1, jako elučního činidla. Získá se 1,09 g (80 %) (R)-l-(5-fluorindol-l-yl)propan-2-olu ve formě světle hnědého oleje.

[a)²⁰D ~ -48,8 (c = 0,25, trichlormethan).

b) Roztok 1,04 g (5,3 mmol) (R)-1-(5-fluorindol1-yl)propan-2-olu v 30 ml dichlormethanu se smíchá s 3,17 ml (38,7 mmol) triethylaminu a směs se ochladí na 0’C. K tomuto roztoku se přikape 0,88 ml (11,4 mmol) methansulfonylchloridu a reakční směs se 1 hodinu míchá, načež se zředí* 280 ml etheru. Potom se směs 2 x promyje vždy 70 ml 1M roztoku uhličitanu sodného a 35 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vodná fáze se reextrahuje 140 ml etheru. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se rozpustí v 30 ml dimethylformamidu, k roztoku se přidá 0,74 g (11,4 mmol) azidu sodného a směs se 7 hodin míchá při 60°C. Potom se zředí 280 ml etheru · a dvakrát extrahuje vždy 140 ml vody a jednou 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Vodná fáze se reextrahuje 140 ml etheru. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se chromatografuje na 25 g silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla. Získá se 1,14 g (97,4 %) (S)-1-(2-azidopropyl)—5—fluorindolu ve formě nažloutlého oleje.

[a]²⁰^ = -119,2° (c = 0,25, trichlormethan).

c) Suspenze 0,1 g oxidu platičitého ve 25 ml ethanolu se půl hodiny míchá pod atmosférou vodíku a' potom smíchá s roztokem 1,12 g (5,13 mmol) (S)—1—(2-azidopropyl)- je 5-fluorindolu v 25 ml ethanolu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje a promyje ethanolem. Roztok se odpaří a zbytek se rozpustí ve 150 ml etheru a smíchá s 0,58 g (5 mmol) kyseliny fumarové. Směs se míchá přes noc a vysrážené krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se 1,42 g (90 %) (S)-2-(5-fluorindol-l-yl)-l-methylethylaminfumarátu (1 bílých krystalů o teplotě táni 159 až iól [a)²⁰D = -34* (c - 0,25, methanol).

: 1) ve formě » f τ----’-^Ί - -3,, '

Příklad 13

a) Suspenze 0,11 g (3,7 mmol, 80 %) disperse natriumhydridu v 15 ml tetrahydrofuranu se smíchá při 0‘C s 0,5 g (3 mmol) 6-chlor-S-fluorindolu a vzniklá směs se 1 hodinu míchá při této teplotě. Potom se k ní přidá 0,4 2 ml (6 mmol) (S)-methyloxiranu a reakční směs se 85 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá voda.

Směs se zředí etherem, promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a organická fáze se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo z organické fáze se odpaří a zbytek se chromatograf uje na 25 g silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 19 : 1, jako elučního činidla. Získá se 0,54 g (79 %) (S)-l-(6-chlor-S-fluorindol-l-ylJpropan2-olu ve formě béžových krystalů o teplotě tání 99 až 101*c.

b) Roztok 0,53 g (2,3 mmol) (S)-l-(6-chlor-5fluorindol-l-yl)propan-2-olu v 30 ml dichlormethanu se smíchá s 1 ml (7 mmol) triethylaminu a směs se ochladí na 0'C. K tomuto roztoku se přikape 0,36 ml (4,6 mmol) methansulfonylchloridu a reakční směs se 1 hodinu míchá, načež se zředí etherem. Potom se směs promyje 1H roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vodná fáze se reextrahuje etherem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu, k roztoku se přidá 0,3 g (4,6 mmol) azidu sodného a směs se 7 hodin míchá při 60C. Potom se zředí etherem a extrahuje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Vodná fáze se reextrahuje etherem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se chromatografuje na 20 g silikagelu za použití směsi toluenu a n-hexanu v poměru 9:1, jako elučního činidla. Získá se 0,54 g (92 %) (R)-l-(2-azidopropyl)-6-chlor-5-fluorindolu ve formé nažloutlého oleje.

[<x]²% = -131,6’ (c =0,25, trichlorměthan).

c) Suspenze 0,05 g oxidu platičitého v 10 ml ethanolu se púl hodiny míchá pod atmosférou vodíku a potom smíchá s roztokem 0,51 g (2 mmol) (R)-l-(2-azidopropyl)6-chlor-5-fluorindolu v 10 ml ethanolu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje a promyje ethanolem. Roztok se odpaří a zbytek se rozpustí ve 60 ml etheru a smíchá s 0,23 g (1,98 mmol) kyseliny fumarové. Směs se míchá přes noc a vysrážené krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se 0,55 g (69 %) ' (R) -2- (6-chlor-5-f luorindol-l-yl) -1-methylethylaminfumarátu (1 : 1,5) ve formě bílých krystalů o teplotě tání 15 3 až 154’C (za rozkladu).

[a]²% = -28,8* (c = 0,25, methanol).

Příklad 14

a) Suspenze 0,11 g (3,7 mmol, 80 %) disperse natriumhydridu v 15 ml tetrahydrofuranu se smíchá při 0°C s 0,5 g (3 mmol) 6-chlor-5-fluorindolu a vzniklá směs se.

hodinu míchá při této teplotě. Potom se k ní přidá 0,4 2 ml (6 mmol) (R)-methyloxiranu a reakční směs se 85 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá voda.

Cítiqc ce» Tv-oríí oťberďm nminúSe vrtdnu a nAQVH^nv”m rnz^nVom chloridu sodného a organická fáze se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo z organické fáze se odpaří a zbytek se chromatografuje na 25 g silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 19 : 1, jako elučního činidla. Získá se 0,51 g (74,6 %) (R)-l-(6-chlor-5-fluorindol-l-yl)propan2-olu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 104 až 105°c.

b) Roztok 0,28 g (1,2 mmol) (R)-l-(6-chlor-5fluorindol-l-yl)propan-2-olu v 6 ml dichlormethanu se smíchá s 0,5 ml (3,8 mmol) triethylaminu a směs se ochladí na 0°C. K tomuto roztoku se přikape 0,2 ml (2,5 mmol) methansulfonylchloridu a reakční směs se 1 hodinu míchá, načež se zředí etherem. Potom se směs promyje 1M roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vodná fáze se reextrahuje etherem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se rozpustí v 6 ml dimethylformamidu, k roztoku se přidá 0,16 g (2,4 mmol) azidu sodného a směs se 7 hodin míchá při 60°C. Potom se zředí etherem a extrahuje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Vodná fáze se reextrahuje etherem. Organické'.fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se chromátografuje na 10 g silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla.

Získá se 0,29 g (93,5 %) (S)-l-(2-azidopropyl)-6-chlor-5fluorindolu ve formě nažloutlého oleje.

[a]²⁸j·) = +151,2° (c = 0,25, trichlormethan).

c) Suspenze 0,02 g oxidu platičitého v 5 ml ethanolu se půl hodiny míchá pod atmosférou vodíku a potom smíchá s roztokem 0,26 g (1,05 mmol) (S)-1-(2-azidopropyl)6-chlor-5-fluorindolu v 5 ml ethanolu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Katalyzátor se odfilt41 ruje a promyje ethanolem. Roztok se odpaří a zbytek se rozpustí ve 30 ml etheru a smíchá s 0,12 g (1,03 mmol) kyseliny fumarové. Směs se míchá přes noc a vysrážené krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se 0,25 g (58,8 %) (S)-2-(6-chlor-5-fluorindol-l-yl)-1-methylethylaminfumarátu (1 : 1,6) ve formě bílých krystalů o teplotě tání 151 až 152’C (za rozkladu).

[a]²⁰D = +31,6* (c = 0,25, methanol).

Příklad 15

a) Suspenze 0,26 g (8,7 mmol, 80 %) disperse natriumhydridu v 35 ml tetrahydrofuranu se smíchá při 0’C s 0,95 g (7,25 mmol) 4-methylindolu a vzniklá směs se _____ hodinu míchá při této teplotě. Potom se k ní přidá 1 ml·: (15 mmol) (RS)-methyloxiranu a reakční směs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá voda.

Směs se zředí etherem, promyje vodou a nasyceným roztokem, chloridu sodného a organická fáze se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo z organické fáze se odpaří a zbytek se chromatografuje na 25 g silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 19 : 1, jako elučního činidla. Získá; ._; se 0,86 g (62,7 %) (RS )-l-(4-methylindol-l-yl)propan-2-olu ve formě žlutého oleje.

MS: m/e (% základní pík): 289 (M⁺, 26), 144 (100).

b) Roztok 0,74 g (4 mmol) (RS)-1-(4-methylindol-l-yl )propan-2-olu v 20 ml dichlormethanu se smíchás 1,6 ml (11 mmol) triethylaminu a směs se ochladí na 0’C.

K tomuto roztoku se přikape 0,6 ml (7,7 mmol) methansulfonylchloridu a reakční směs se 1 hodinu míchá, načež se zředí etherem. Potom se směs promyje 1M roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vodná fáze se reextrahuje etherem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se rozpustí v 20 ml dimethylformamidu, k roztoku se přidá 0,5 g (7,8 mmol) azidu sodného a směs se 7 hodin míchá při 60 °C. Potom se zředí etherem a extrahuje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Vodná fáze se reextrahuje etherem, organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se čhromatograf uje na 30 g silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla. Získá se o,68 g (81,2 %) (S)-l-(2-azidopropyl)-4-methyl-indolu ve formě oranžového oleje.

MS: m/e (% základní pík): 214 (M⁺, 20), 144 (100).

c) Roztok 0,67 g (3 mmol) (RS)-1-(2-azidopropyl)4-methylindolu v 30 ml ethanolu se hydrogenuje za přítomnosti 70 mg 5% palladia na aktivním uhlí. Katalyzátor se odfiltruje a promyje ethanolem. Roztok se odpaří a zbytek se rozpustí ve 90 ml etheru a smíchá s 0,35 g (3 mmol) kyseliny fumarové. Směs se míchá přes noc a vysrážené krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se 0,88 g (92,3 %) (RS)-2-(4methylindol-l-yl)-l-methylethylaminfumarátu (1:1) ve formě bílých krystalů o teplotě tání 163 až 164’C (za rozkladu).

Příklad 16

a) Suspenze 0,56 g (18,75 mmol, 80 %) disperse natriumhydridu v 75 ml tetrahydrofuranu se smíchá při 0’C s 2,95 g (15 mmol) 5-bromindolu a vzniklá směs se 1 hodinu míchá při této teplotě. Potom se k ní přidá 2,1 ml (30 mmol) (RS)-methyloxiranu a reakční směs se 60 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá 15 ml vody. Směs se zředí 750 ml etheru, promyje dvakrát 250 ml vody a 125 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a organická fáze se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo z organické fáze se odpaří a zbytek se chromatografuje na 120 g silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 19 : 1, jako elučního činidla. Získá se 3,4 g (89 %) (RS)-l-(5-bromíndol1-yl)propan-2-olu ve formě žlutého oleje.

MS: m/e (% základní pík): 253, 255 (M⁺, 41), 208, 210 (100), 129 (70).

b) Roztok 3,36 g (13,2 mmol) (RS)-l-(5-bromindol-lyl)propan-2-olu v 60 ml dichlormethanu se smíchá s 7,37 ml (53 mmol) triethylaminu a směs se ochladí na 0’C. K tomuto roztoku se přikape 2,0 ml (26,4 mmol) methansulfonylchloridu a reakční směs se 1 hodinu míchá, načež se zředí 660 ml etheru. Potom se směs promyje dvakrát vždy 135 ml 1M roztoku uhličitanu sodného a 80 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vodná fáze se reextrahuje 300 ml etheru. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se rozpustí v 60 ml dimethylformamidu, k roztoku se přidá 1,72 g (11,4 mmol) azidu sodného a směs se 16 hodin míchá při 60’C. Potom se zředí 660 ml etheru a 2 x extrahuje vždy 330 ml vody a 1 x 80 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Vodná fáze se reextrahuje 330 ml etheru. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se chromatografuje na 90 g silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla. Získá se 3,22 g (87,2 %) (RS)—1—(2-azidopropyl)-5-bromindolu ve formě světle žlutého oleje.

MS: m/e (% základní pík): 278, 280 (M⁺, 16), 203, 210 (87), 129 (100).

c) Suspenze 0,1 g oxidu platičitého ve 20 ml ethanolu se pul hodiny míchá pod atmosférou vodíku a potom smíchá s roztokem 1,12 g (4 mmol) (RS)-1-(2-azidopropyl)5-bromindolu ve 20 ml ethanolu a 2 ml 33% roztoku methylaminu v ethanolu. Reakční smés se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje a promyje ethanolem.

Roztok-se-.odpaří a zbytek se rozpustí ve 120 ml etheru a 2,5 ml methanolu a smíchá s 0,46 g {3,96 mmol) kyseliny fumarové. Směs se míchá přes noc a vysrásené krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se 1,38 g (93 %) (RS)-2-(5-bromindoi-l-yl)=l=aethylethylaminfurnarátu (1 : 1) ve formě bílých krystalů o teplotě tání 192 až 193*C (za rozkladu).

...... .. . ......P ř í k 1 a d 17

a) Suspenze 0,28 g (9,35 mmol, 80 %) disperse natriumhydridu v 40 ml tetrahydrof uranu se smíchá při 0*C s 0,98 g (7,5 mmol) 6-methylindolu a vzniklá směs se 1 hodinu míchá při této teplotě. Potom se k ní přidá 1 ml (15 mmol) (RS)-methyloxiranu a reakční směs se 60 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá .7 ml vody. Směs se zředí 370 ml etheru, promyje dvakrát vždy 120 ml vody a 60 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a organická fáze se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo z organické fáze se odpaří a zbytek se chromatografuje na 35 g silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 19 : 1, jako elučního činidla. Získá se 0,5 g (35 %) (RS)-l-(6-methylindol

1-yl)propan-2-olu ve formě světle hnědých krystalů o teplotě tání 65 až 69'C.

b) Roztok 0,49 g <13,2 mmol) (RS)-l-(6-methylindol1-yl)propan-2-olu v 10 ml dichlormethanu se smíchá s 1 ml (53 mmol) triethylaminu a směs se ochladí na 0'C. K tomuto roztoku se přikape 0,5 ml (26,4 mmol) methansulfonylchloridu a reakční směs se 1 hodinu míchá, načež se zředí etherem. Potom se směs promyje. dvakrát 1M roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vodná fáze se reextrahuje etherem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se rozpustí v 20 ml dimethylformamidu, k roztoku se přidá 0,5 g (11,4 mmol) azidu sodného a směs se 16 hodin míchá při 60’C. Potom se zředí 660 ml etheru a extrahuje dvakrát vodou a jednou 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Vodná fáze se reextrahuje etherem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se chromatografuje na 30 g silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla.

Získá se 0,5 g (90 %). (RS jl-( 2-azidopropyl )-5-methyl indolu ve formě světle žlutého oleje.

c) Roztok 0,5 g (3 mmol) (RS)-1-(2-azidopropyl)-6methylindolu ve 20 ml ethanolu se hydrogenuje za přítomnosti 70 mg 5% palladia na aktivním uhlí. Katalyzátor se odfiltruje a promyje ethanolem. Roztok se odpaří a-zbytek se rozpustí ve 100 ml etheru a smíchá s 0,25 g (2,15 mmol) kyseliny fumarové. Směs se míchá přes noc a vysrážené krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se 0,43 g (60,5 £) (RS)-2-(6- _ÍV methylindol-l-yl)-l-methylethylaminfumarátu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 152 až 153-C. (za rozkladu).

,1.

Příklad 18 ¹ , ty . v.'

a) Suspenze 0,26 g (8,75 mmol, 80 %) disperse ··&

natriumhydridu v 35 ml tetrahydrofuranu se smíchá při 0’C s 0,97 g (7,2 mmol) 6-fluorindolu a vzniklá směs se 1 hodinu míchá při této teplotě. Potom se k ní přidá 1 ml (14 mmol) (RS)-methyloxiranu a reakční směs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá 7 ml vody. Směs se zředí 180 ml etheru, promyje dvakrát vždy 90 ml vody a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a organická fáze se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo z organické fáze se odpaří a zbytek se chromatografuje na 28 g silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 19 : 1, jako elučního činidla. Získá se 1,1 g (79,3 %) (RS)-1-(6-fluprindol-l-yl)propan-2-olu ve formě bezbarvého oleje.

b) Roztok 1,1 g (5,7 mmol) (RS)-1-(6-fluorindol-lyl )propan-2-olu v 30 ml dichlormethanu se smíchá s 3,17 ml (38,7 mmol) triethylaminu a směs se ochladí na 0’C. K tomuto roztoku se přikape 0,88 ml (11,4 mmol) methansulfonylchloridu a reakční směs se 1 hodinu míchá, načež se zředí 280 ml etheru. Potom se směs promyje dvakrát vždy 70 ml 1M roztoku uhličitanu sodného a 35 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vodná fáze se reextrahuje 1 40 ml etheru. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se rozpustí v 20 ml dimethylformamidu, k roztoku se přidá 0,5 g (11,4 mmol) azidu sodného a směs se 7 hodin míchá při 60’C. Potom se zředí 280 ml etheru a 2 x extrahuje vždy 140 ml vody a 1 x 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Vodná fáze se reextrahuje 140 ml etheru. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se chromátografuje na 25 g silikagelu za použití, toluenu,· jako elučního činidla.

Získá se 1 g (80,5.1) (RS)-l-(2-azidopropyl)-6-fluorindolu ve formě nažloutlého oleje.

c) Roztok.1 g (3 mmol) (RS)-1-(2-azidopropyl)-6fluorindolu ve 30 ml ethanolu se hydrogenuje za přítomnosti 100 mg 5% palladia na aktivním uhlí. Katalyzátor se odfiltruje a promyje ethanolem. Roztok se odpaří a zbytek se rozpustí ve 100 ml etheru a smíchá s 0,5 g (4,3 mmol) kyseliny fumarové. Směs se míchá přes noc a vysrážené krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se 1,1 g (78 %) (RS)-2-(6-fluorindol-l-yl)-l-methylethylaninfumarátu (1 : 1) ve formě bílých krystalů o teplotě tání 158 až 159’C (za rozkladu).

Příklad 19

a) K roztoku-14,5 ml (102 mmol) ethylesteru 2-methylacetoctové kyseliny v 0,1 litru ethanolu se při 2 až.

4*C přikape 40 ml 50% hydroxidu draselného. Ke směsi se přidají 0,2 litru ledové vody a potom roztok diazoniové soli, který byl připraven podle následujícího předpisu: za chlazení ledovou lázní se 20 ml 25% roztoku kyseliny chlorovodíkové přidá po kapkách k roztoku 10 ml (0,1 mol)

3,4-difluoranilinu v 0,1 litru ethanolu. Potom se ke směsi při 4*C přidá 13,7 ml (102 mmol) isopentylnitritu. Emulze vzniklá po přídavku diazoniové soli se nalije do vody a extrahuje toluenem. Organická fáze se vysuší síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje na objem 160 ml. Kon-.

centrát se 60 minut vaří za použití odlučovače vody a potom . se k němu přidá roztok 19 g (100 mmol) monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny v 160· ml toluenu a vzniklá směs se další hodinu zahřívá. Potom se směs ochladí a extrahuje 1N kyselinou chlorovodíkovou, 1N roztokem hydroxidu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Vodné fáze se reextrahují toluenem a organické fáze se spojí, vysuší - W

-¼ síranem sodným, přefiltrují a odpaří. Zbytek se chromato-grafuje na 170 g silikagelu za použití směsi hexanu ^x a ethylacetátu v poměru 2:1, jako elučního činidla. Získá se 8,9 g (39 %) surového ethylesteru 4,5-difluorindol-2- ' ./ karboxylové kyseliny. Vzorek této látky se překrystaluje ze směsi hexanu a ethylacetátu a potom má teplotu tání 149 až

150’C.

b) Roztok 2,06 g (9,15 mmol) ethylesteru 5,6-difluorindol-2-karboxylové kyseliny v 90 ml ethanolu se smíchá s 45 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti. EthanoT se odpaří a zbytek se smíchá s 50 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Vysrážené krystaly se Odfiltrují, promyjí vodou a vysuší. Získá se 1,78 g (98,8 %) 5,6-difluorindol-2-karboxylové kyseliny ve formě hnědých krystalu o teplotě- tání 279 až

280’C.

. .c). . Kovová lázeň se zahřeje na teplotu 33O’C,

V této lázni se zahřívá 1,74 g (8,83 mmol) 5,6-difluorindol2-3carboxylové kyseliny pod argonovou atmosférou; Získaný černý reakční zbytek se chromatografuje na 60 g silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1, jako elučního činidla. Získá se 1,11 g (82 %) 5,6-difluorindolu ve formě světle hnědých krystalů. Vzorek této látky se přesublimuje a potom má látka teplotu tání 89 až 91^:C.

d) Suspenze 0,12 g (4,1 mmol, 80 %) disperse natriumhydridu v 15 ml tetrahydrofuranu se smíchá při 0’C s 0,5 g (3,2 mmol) 5,6-difluorindolu a vzniklá směs se 1 hodinu míchá při této teplotě. Potom se k ní přidá 0,46 ml (6,5 mmol) (R)-methyloxiranu a reakční směs se 60 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá voda. Směs se. zředí etherem, promyje dvakrát vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného a organická fáze se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo z organické fáze se odpaří a zbytek se chromatografuje na 35 g silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 19 : 1, jako elučního činidla. Získá se 0,46 g (66,5 %) (R)-1-(5,6-difluorindol-l-yl)propan-2-olu ve formě nažloutlých krystalů o teplotě tání .114 až 116°C, (ct]²⁰D = -44,4’ (c =0,25, trichlormethan).

e) Roztok 0,43 g (2 mmol) (R)-l-(5,6-difluorindoll-yl )propan-2-olu v 10 ml dichlormethanu se smíchá s 0,86 ml (6,2 mmol) triethylaminu a smés se ochladí na 0’C. K tomuto roztoku se přikape 0,32 ml (4,14 mmol) methansulfonylchloridu a reakční směs se 1 hodinu míchá, načež;se zředí etherem. Potom se směs promyje 1M roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vodná fáze se reextrahuje etherem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným á zbaví rozpouštědla. Zbytek se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu, k roztoku se přidá 0,26 g (4,1 mmol) azidu sodného a smés' se 7 hodin míchá při 60 °C. Potom se zředí etherem a extrahuje dvakrát vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Vodná fáze se reextrahuje etherem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se chromatografuje na 15 g silikagelu* za použití toluenu, jako elučního činidla. Získá se 0,4 g (83 %) (S)-l-(2-azidopropyl)-5,6-difluorindolu ve formě nažloutlého oleje.

[o]²⁰q = +97,2’ (c = 0,25, trichlormethan).

f) Roztok 0,37 g (1,5 mmol) (S)-1-(2-azidopropyl)5,6-difluorindolu v 15 ml ethanolu se hydrogenuje za přítomnosti 40 mg 5% palladia na aktivním uhlí. Katalyzátor, se odfiltruje a promyje ethanolem. Roztok se odpaří a zbytek se rozpustí v 50 ml etheru a smíchá s 0,17 g (1,46 mmol) kyseliny fumarové. Směs se míchá přes noc a vysrážené krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se 0,43 g (84 %) (S)-2-(5,6 difluorindol-l-yl)-l-methylethylaminfumarátu (1 : 1) ve formě bílých krystalů o teplotě tání 159 až 160’C (za rozkladu).

[a]²⁰D = +35,2’ (c = 0,25, methanol).

Příklad 20

a) Suspenze 0,12 g (4,1 mmol, 80 %) disperse natriumhydridu’v 15 ml tetrahydrofuranu se smíchá při 0’C s 0,5 g (3,2 mmol) 5,6-difluorindolu a vzniklá směs se 1 hodinu míchá při této teplotě. Potom se k ní přidá 0,46 ml (6,5 mmol) (S)-methyloxiranu a reakční směs se 60 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá vody.

Směs se zředí etherem, promyje dvakrát vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a organická fáze se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo z organické fáze se odpaří a zbytek se chromatografuje na 35 g silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 19 : 1,' jako elučního činidla. Získá se 0,5 g (7-4 -%)- (S)-1-(5,6-difluorindol-l-yl)propan-2-olu ve formě nažloutlých krystalů o teplotě tání 116 až 118’C. [α]²θ£> — +44,8‘ (c = 0,25, trichlormethan).

oi (£)-1-(5,6-difluorindoll-yl )propan-2-olu v 10 ml dichlormethanu se smíchá s 0,97 ml (6,9 mmol) triethylaminu a směs se ochladí na 0’C. K tomuto roztoku se přikape 0,36 ml (4,6 mmol) methansulfonylchloridu

-.....—a reakční směs se 1 hodinu míchá, načež se zředí etherem.

Potom se směs promyje dvakrát 1M roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vodná fáze se reextrahuje etherem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla, zbytek se rozpustí v 10 ml dimethylf ormamidu, k roztoku se přidá 0,29 g (4,6 mmol) azidu sodného a směs se 7 hodin míchá při 60’C. Potom se zředí etherem a; 2 x.extrahuje vodou a 1 x nasyceným roztokem chloridu sodného.. Vodná, fáze se reextrahuje etherem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se chromatografuje na 15 g silikagelu za použití, toluenu, jako elučního činidla. Získá se 0,43 g (89,4 %) (RS)-1-(2-azidopropyl)-5,6-difluorindolu ve formě nažloutlého oleje.

[<x]²⁰q = -98’ (c = 0,25, trichlormethan).

c) Roztok 0,45 g (1,9 mmol) (R)-l-(2-azidopropyl)5,6-difluorindolu ve 20 ml ethanolu se hydrogenuje za přítomnosti 40 mg 5% palladia na aktivním uhlí. Katalyzátor se odfiltruje a promyje ethanolem. Roztok se odpaří a zbytek se rozpustí ve 50 ml etheru a smíchá s 0,21 g (1,8 mmol) kyseliny fumarové. Směs se míchá přes noc a vysrážené krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se .0,51 g (82 %) (R)-2-(5,6difluorindol-l-yl )-l-methylethylaminfumarátu (1 : 1) ve formě bílých, krystalů o teplotě tání 161 až 162’C (za rozkladu). .,· · .

(a]²⁰D = -34,4’ (c = 0,25, methanol).

Příklad 21

a) K roztoku 20,3 ml (143 mmol) ethylesteru 2-methylacetoctové kyseliny v 140 ml ethanolu se při 2 až 4°C přikape 56 ml 50% hydroxidu draselného. Ke směsi se přidají 280 ml ledové vody a potom rychle roztok diazoniové soli, který byl připraven podle následujícího předpisu: za chlazení ledovou lázní se 28 ml 25% roztoku kyseliny chlorovodíkové přidá po kapkách k roztoku 25 g (140 mmol) 4-fluor3- trifluormethylanilinu v 140 ml ethanolu. Potom se ke směsi při 4'C přidá 19,2 ml (143 mmol) isopentylnitritu. Emulze vzniklá po přídavku diazoniové soli se nalije do vody a extrahuje toluenem. Organická fáze se vysuší síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje na objem 250 ml. Koncentrát se 30 minut vaří za použití odlučovače vody a potom se k němu přidá roztok 26,6 g (140 mmol) monohydrátu p-tó·luensulfonové kyseliny v 250 ml toluenu a vzniklá směs sedalší hodinu zahřívá. Potom se směs ochladí a extrahuje 1N kyselinou chlorovodíkovou, 1N roztokem hydroxidu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Vodné fáze se reextrahují toluenem a organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným, přefiltrují a odpaří. Zbytek se chronatografuje na 200 g silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla. Získá se 3,2 g (6,3 %) surového ethylesteru 5-fluor-6-trifluormethylindol-2-karboxylové kyseliny. V2orek této látky se přečistí rozmícháním v. hexanu a potom má teplotu táni 159 až 162'C. Druhá frakce obsahuje 1,4 g (3,6 %) ethylesteru 5-fluor-4-trifluormethylindol-2kárboxylové kyseliny ve formě oranžových krystalů o teplotě tání 121 až-124‘C.,

b) Roztok 2,24 g (8,14 mmol) ethylesteru 5-fluor4- trif luormethylindol-2-karboxylové kyseliny v 80 ml ethanolu se smíchá s 40 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Ethanol se odpaří ’ a hodnota- pH roztoku-se nastaví 2N- kyselinou, chlorovodíkovou na 1. Vysrážené krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a vysuší. Získá se 1,7 g (85 %) 5-fluor-4.-trifluormethylíndol-2-karboxylové kyseliny ve formé béžových krystalů o teplotě táni 204 až

210’C.

c) Suspenze 0,8 g (3,2 mmol) 5-fluor-4-trifluormethylÍndol-2-karboxylové kyseliny v.16 ml difenyletheru se 4 hodiny míchá při 260’C, potom se ochladí na 0*C a zředí 16 ml tetrahydrofuranu. Dále se ke směsi přidá 122 mg (4 mmol, 80%) disperse natriumhydridu a vzniklá směs se l hodinu míchá. Potom se k ní přidá 0,46 (6,5 mmol) (S)-methyloxiranu a reakční směs se 60 hodin míchá při teplotě místnosti.’ Směs se extrahuje etherem, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného .a. organická fáze- se· vysuší:.síranem.,sodným. Rozpouštědlo z organické fáze se odpaří, a zbytek.se chromatografuje na 40 g silikagelu za použití směsi hexanu a toluenu v poměru 1 : 1, .jako elučního činidla. Získá se 0,3 g (35,5 %) (R)-l-(5-fluor-4-trifluormethylindol-l-yl)propan-2-olu ve formě·světle hnědých krystalů.

£a]²⁰D = +34,4‘ (c = 0,25, trichlormethan).

d) Roztok 0,27 g (0,57 mmol) (R)-l-(5-fluor-4-trifluormethylindol-l-yl)propan-2-olu v 5 ml dichlormethanu se smíchá s 0,44 ml (3,2 mmol) triethylaminu a směs se ochladí na 0'C. K tomuto roztoku se přikape 0,16 ml. (2,1 mmol) methansulfonylchloridu a reakční směs se 1 hodinu míchá, načež se zředí etherem. Potom se směs promyje dvakrát 1M roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vodná fáze se reextrahuje etherem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se rozpustí v 5 ml dimethylformamidu, k roztoku se přidá 0,13 g (1,1 mmol). azidu sodného a směs se 7 hodin míchá při 60°C. Potom se zředí etherem a extrahuje dvakrát vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Vodná fáze se reextrahuje etherem. Organické fáze se spoji, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se chromatografuje na 10 g silikagelu za použití směsi toluenu a hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se 0,26 g (87,3 %) (S)-l-(2-azidopropyl)-5-fluor-4-trifluormethyl indolu ve formě bezbarvého oleje.

MS: m/e (% základní pík): 286 (M+, 12), 216 (100).

e) Suspenze 26 mg oxidu platičitého ve 4,5 ml ethanolu sě půl hodiny míchá pod atmosférou vodíku a potom smíchá s roztokem 0,26 g (0,9 mmol) (S)-l-(2-azidopropyl)5-fluor-4-trifluormethylndolu ve 4,5 ml ethanolu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje a promyje ethanolem., Ro2tok se odpaří a zbytek se rozpustí ve 27 ml etheru a 0,3 ml methanolu a smíchá s 10^J5 mg (0,9 mmol) kyseliny fumarové. Smés se míchá přes noc a vysrážené krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se 0,32 g (93,6 %) (S)-2-(5-fluor-4-trifluormethylindol-l-yl)-lmethylethylaminfumarátu (1 : 1) ve formé bílých krystalů * o teplotě tání 180 až 181’C (za rozkladu). i (a.]²⁰D = +36,3’ (c = 0,25, methanol). &

Příklad 22

a) Roztok 1,85 g (6,7 mmol) ethylesteru 5-fluor4-trifluormethylindol-2-karboxylové kyseliny v 60 ml ethanolu se smíchá s 30 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a smés se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Ethanol se odpaří a hodnota pH roztoku se nastaví 2N kyselinou chlorovodíkovou na 1. Vysrážené krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a vysuší. Získá se 1,5 g (90%) 5-fluor-6-trifluormethylindol-2-karboxylové kyseliny ve formě hnědých krystalů o teplotě tání 178 až 180'C.

b) Suspenze 0,75 g (3 mmol.) 5-fluor-6-trifluormethylindol-2-karboxylové kyseliny v 15 ml difenyletheru se 4 hodiny míchá při 260'C, potom se ochladí na 0’C a zředí 16 ml tetrahydrofuranu. Dále se ke směsi přidá 113 mg (3,8 mmol, 80%) disperse natriumhydridu a vzniklá směs se 1 hodinu míchá. Potom se k ní přidá 0,43 ml (6,14 mmol) (R)-methyloxiranu a reakční směs se 60 hodin míchá při teplotě místnosti. Směs se extrahuje etherem, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a organická fáze se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo z organické fáze se odpaří a zbytek se chromatografuje na 40 g silikagelu za použití směsi hexanu a toluenu v poměru 1:1a potom toluenu a ethylacetátu v poměru 15 : 1, jako elučního činidla. Získá se 0,15 g (18,9 %) (R)-l-(5-fluor-6-trifluormethylindol-l-ylJpropan2-olu ve formě světle hnědých krystalů.

c) Roztok 0,15 g (0,57 mmol) (R)-l-(5-fl'uor-'6-trifluormethylindol-l-ylpropan-2-olu v 3 ml dichlormethanu se smíchá s 0,24 ml (1,73 mmol) triethylaminu a směs se ochladí na 0*C..K tomuto roztoku se přikape 0,09 ml (1,1 mmol) methansulfonylchloridu a.reakční, směs se 1 hodinu míchá, načež se zředí etherem. Potom se směs promyje 1M roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného ·>

a vodná fáze se reextrahuje etherem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se rozpustí v 3 ml dimethylformamidu, k roztoku se přidá 0,07 g (1,1 mmol) azidu sodného a směs se 7 hodin míchá při 60’C. Potom se zředí etherem a extrahuje dvakrát vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Vodná fáze se reextrahuje etherem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla, zbytek se chromatografuje na 8 g silikagelu za použití směsi toluenu a hexanu v poměru 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se 0,13 g (79,2 %) (S)-l-( 2-azidopropyl)^5-fluor-6-trifluormethyl indolu ve formé bezbarvého oleje.

MS: m/e (% základní pík): 286 (M+, 12), 216 (100).

d) Suspenze 13 mg oxidu platičitého ve 2,5 ml ethanolu se půl hodiny míchá pod atmosférou vodíku a potom smíchá s roztokem 0,13 g (0,4 mmol) (S)-1-(2-azidopropyl )5-fluor-6-trifluormethylndolu ve 2,5 ml ethanolu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje a promyje ethanolem. Roztok se odpaří a zbytek se rozpustí ve 14 ml etheru a 0,1 ml methanolu a smíchá s 53 mg (0,45 mmol) kyseliny fumarové. Směs se míchá přes noc a vysrá žené krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se 0,16 g (93,5 %) (S) -2- (5-fluor-6-trifluormethylindol-l-yl)-1-methylethylaminf umarátu (l : 1) ve formě bílých krystalů o teplotě tání 170 až 171’C (za rozkladu).

[čl]²⁰d = +24’ (c = 0,25, methanol).

Příklad23 a) Suspenze 0,11 g (3,7 mmol, 80 %) disperse natriumhydridu v 15 ml tetrahydrofuranu se smíchá při 0’C s 0,5 g (3 mmol) 4-chlor-5-fluorindolu a vzniklá směs se 1 hodinu míchá při této teplotě. Potom se k ní přidá 0,4 ml (6 mmol) (R)-methyloxiranu a reakční směs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá voda. Směs se zředí etherem, promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a organická fáze se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo z organické fáze se odpaří a zbytek se chromatografuje na 30 g silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 33 : 1, jako elučního činidla. Získá se 0,5 g (74,5 %) (R)-l-(4-chlor-5-fluorindol-l-yl)propan-2-olu ve formě žlutého oleje.

MS: m/e (% základní pík): 227, 229 (M+, 32), 182, 184 (100).

b) Roztok 0,49 g-(2-,1 mmol) (R)-l-(4-chlor-5fluorindol-l-yl)propan-2-olu v 11 ml dichlormethanu se smíchá s 0,9 ml (6,5 mmol) triethylaminu a směs se ochladí na 0*C. K tomuto roztoku se přikape 0,33 ml (4,3 mmol) methansulfonylchloridu a reakční směs se 1 hodinu míchá, načež se zředí etherem. Potom se směs promyje 1M roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vodná fáze se reextrahuje etherem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla.^Zbytek se rozpustí v 8 ml dimethylformamidu, k roztoku se přidá 0,22 g (3,4 mmol) azidu sodného a směs se 7 hodin míchá při 60’C. Potom se zředí etherem a 2 x extrahuje vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Vodná fáze se reextrahuje etherem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se chromatografuje na 12 g silikagelu' za použití toluenu, jako elučního činidla. Získá se 0,4 g (73,5 %) (S)-l-(2-azidopropyl)-4-chlor-5fluorindolu ve formě bezbarvého oleje.

MS: m/e (% základní pík): 252, 254 (M+, 34), 182, 184 (100).

d) Suspenze 40 mg oxidu platičitého ve 8 ml ethanolu se pul hodiny míchá pod atmosférou vodíku a potom smíchá s roztokem 0,4 g (1,5 mmol) (S)-1-(2-azidopropyl)4-chlor-5-fluormethyIndolu ve 8 ml ethanolu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje a promyje ethanolem. Roztok se odpaří a zbytek se rozpustí ve 46 ml etheru a 0,3 ml methanolu a smíchá s 180 mg (1,55 mmol) kyseliny fumarové. Směs se míchá přes noc a vysrážené krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se 0,48 g (83,8 %) (s)-2-(4-chlor-5-fluorindol-l-yl)-l-!methylethylaminfumarátu (1 : 1) ve formě bílých krystalů o teplotě tání 183 až 184’C (za rozkladu).

[a]²⁰D = +32,4’ (c = 0,25, methanol).

Půíklad24

a) Suspenze 0,11 g (3,7 mmol, 80 %) disperse natriumhydridu v 15 ml tetrahydrofuranu se smíchá při 0‘C s 0,5 g (3 mmol) 4-chlor-5-fluorindolu a vzniklá směs se 1 hodinu míchá při této teplotě. Potom se k ní přidá 0,4 ml (6 mmol) (S)-methyloxiranu a reakční směs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá voda. Směs se zředí etherem, promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a organická fáze se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo z organické fáze se odpaří a zbytek se chromátografuje na 30 g silikagelu za použití směsi toluenu a ethyiacetátu v poměru 33 : 1, jako elučního činidla. Získá se 0,53 g (78,9 %) (S)-l-(4-chlor-5-fluorindol-l-yl)propan-2-olu ve formě žlutého oleje.

MS: m/e (% základní pík): 227, 229 (M+, 32), 182, 184 (100). * W s,

b) Roztok 0,52 g (2,3 mmol) (S)-l-(4-chlor-5- · fluorindol-l-yl)propan-2-olu v 11 ml dichlormethanu se smíchá s 0,97 ml (6,9 mmol) triethylaminu a směs se ochladí na 0‘C. K tomuto roztoku se přikape 0,36 ml (4,6 mmol) ³ methansulfonylchloridu a reakční směs se 1 hodinu míchá, ··’ načež se zředí etherem. Potom se směs promyje 1M roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vodná fáze se reextrahuje etherem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se rozpustí v 8 ml dimethylformamidu, k roztoku se přidá 0,22 g (3,4 mmol) azidu sodného a směs se 7 hodin míchá při 60 °C. Potom se zředí etherem a 2 x extrahuje vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Vodná fáze se reextrahuje etherem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se chromatografuje na 12 g silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla.

Získá se 0,4 g (70 %) (R)-l-(2-azidopropyl)-4-chlor-5fluorindolu ve formě bezbarvého oleje.

MS: m/e (% základní pík): 252, 254- (M+, 34 ), 182,. 184 (100).

d) Suspenze 40 mg oxidu platičitého ve S ml ethanolu se půl hodiny míchá pod atmosférou vodíku a potom smíchá s roztokem 0,4 g (1,5 mmol) (κ)-1-(2-azidoprcpyl)4-chlor-5-fluorindolu ve 8 ml ethanolu. Reakční smés se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje a promyje ethanolem. Roztok se odpaří a zbytek se rozpustí ve 46 ml'etheru a 0,3· ml methanolu a smíchá s 180.. mg (1,55 mmol) kyseliny fumarové. Směs se míchá přes noc a vysrážené krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se 0,48 g (83,8 %) (R)-2-(4-chlor-5-fluorindol-l-yl)-l-methylethylaminfumarátu (1 : 1) ve formě bílých krystalů o teplotě tání 186 až 187’C (za rozkladu).

[a]²⁰D = +32,4’ (c = 0,25, methanol).

Příklad 2 5

a) Suspenze 0,26 g (8,7 mmol, .80 %) disperse natriumhydridu v 35 ml tetrahydrofuranu se smíchá při 0*C s 0,95 g (7,25 mmol) 5-methylindolu a vzniklá směs se 1 hodinu míchá při této teplotě. Potom se k ní přidá 1 ml (14 mmol) (RS)-methyloxiranu a reakční směs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá voda. Směs se zředí etherem, promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a organická fáze se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo z organické fáze se odpaří a zbytek se chromatografuje na 30 g silikagelu za použití směsi toluenu.a ethylacetátu v poměru 19 : 1, jako elučniho činidla. Získá se 0,86 g (62,7. %) (RS)-l-(5-methylindol-l-yl)propan-2-olu ve formě žlutého oleje.

b) Roztok 0,86 g (4,5 mmol) (RS)-1-(5-methylindol1-yl)propan-2-olu v 20 ml dichlormethanu se smíchá s 1,6 ml □ 7 (11 mmol) triethylaminu a směs se ochladí na 0’C. K tomuto roztoku se přikape 0,6 ml (7,7 mmol) methansulfonylchloridu a reakční směs se 1 hodinu míchá, načež se zředí etherem. Potom se směs promyje 1M roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vodná fáze se reextrahuje etherem. Organické fáze se spojí, vysuší-síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se rozpustí v 20 ml dimethylformamidu, k roztoku se přidá 0,6 g (9,2 mmol) azidu sodného a směs se 7 hodin míchá při 60’C. Potom se zředí etherem a extrahuje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Vodná fáze se reextrahuje etherem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se čhromatografuje na 30 g silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla. Získá še 0,68 g (71,6 %) (RS)-l-(2azidopropyl)-5-methylindolu ve formě žlutého oleje.

MS: m/e (% základní pík): 214 (M+, 20), 144, (100).

c) Roztok 0,6 g (2,6 mmol) (RS)-1-(2-azidopropyl)-5-methylindolu ve 20 ml ethanolu se hydrogenuje za přítomnosti 50 mg 5% palladia na aktivním uhlí. Katalyzátor se odfiltruje a promyje ethanolem. Roztok se odpaří a zbytek se rozpustí ve 90 ml etheru a smíchá s 0,35 g (3 mmol) kyseliny fumarové. Směs se míchá přes noc a vysrážené krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se 0,83 g (37 %) (RS)-2-(5-methylindol-l-yl)-1-methylethylaminfumarátu (1 : 1) ve formě bílých krystalů o teplotě tání 165 až 167 *C (za rozkladu).

Příklad 26

a) Za chlazení v ledové lázni se 1,35 g (53,7 mmol) sodíku rozpustí ve 30 ml methanolu a ke vzniklému roztoku se v průběhu 20 minut přidá roztok 4,65 g (29,3 mmol) 3-chlor4-fluorbénzaldehydu a 6,75 g (58,6 mmol) methylesteru azidov v octové kyseliny v 10 ml methanolu. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se neutralizuje 2N-kyselinou chlorovodíkovou. Směs se extrahuje ethylacetátem, extrakt se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a organická fáze se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatografuje na 250 g silikagelu za použití směsi n-hexanu a toluenu v poměru 2:1, jako elučního činidla. Získá se 2,5 g (33 %) methylesteru 3-chlqr-4-fluor-a-azidoskořicové kyseliny ve formě žlutých krystalů o teplotě tání 72 až 74*C.

b) Směs 2,38 g (9,3 mmol) methylesteru 3-chlor-4fluor-a-azidoskořicové kyseliny a 180 ml xylenu se 45 minut vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odstraní, a tak se získá 2,04 g (kvantitativní výtěžek) směsi (v poměru téměř 1:1) methylesteru 5-chlor-6-fluorindol-2-karboxylové kyseliny a methylesteru 7-chlor-6-fluorindol-2-karboxylové kyseliny ve formě světle žlutých krystalů, kterých se bez dalšího čištění použije v následujícím reakčním stupni.

c) Suspenze 2,04 g (9 mmol) směsi (v poměru téměř 1:1) methylesteru 5-chlor-6-fluorindol-2-karboxylové kyseliny a methylesteru 7-chlor-6-fluorindol-2-karboxylové kyseliny v 90 ml ethanolu a 45 ml 2N roztoku hydroxidu sodného se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Potom se alkohol odpaří a ke 2bytku se přidá 55 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Vysrážené krystaly se izolují, promyjí vodou a vysuší. Získá se 1,92 g (kvantitativní výtěžek) směsi (v poměru téměř 1:1) 5-chlor-6-fluorindol-2-karboxylové kyseliny a 7-chlor-6-fluorindol-2-karboxylové kyseliny ve formě žlutých krystalů.

d) Suspenze 1,92 g (9 mmol) směsi (v poměru- téměř 1:1) 5-chlor-6-fluorindol-2-karboxylové kyseliny a 7-chlor6-fluorindol-2-karboxylové kyseliny ve 45 ml difenyletheru se 4 hodiny míchá při 260*0.. Reakční směs se chromatograf lije na 100 g silikagelu za použití hexanu a směsi hexanu a toluenu v poměru 3:1, jako elučního činidla. Získá se 0,6 g (39 %) 5-chlor-6-fluorindolu ve formě světle hnědých krystalů o teplotě tání 88 až 90'C a 0,22 g (14 %) 7-chlor6-fluorindolu ve formě tmavohnědého oleje.

e) Suspenze 128 mg (4,25 mmol, 80 %) disperse natriumhydridu v 8 ml tetrahydrofuranu se smíchá při 0’C s 0,57 g (3,4 mmol) 5-chlor-6-fluorlindolu a vzniklá směs se 1 hodinu míchá při této teplotě. Potom se k ní přidá 0,48 ml (6,8 mmol) (R)-methyloxiranu a reakční směs se 48 hodin míchá'při teplotě místnosti, načež se k ní přidá' voda. Směs' se zředí etherem, promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a organická fáze se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo z organické fáze. se odpaří a zbytek se chromatografuje na 25 g silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 19 : l, jako elučního činidla. Získá se 0,59 g (77 %) (R)-l-(5-chlor-6-fluorindol-l-yl)propan-2olu ve formě béžových krystalů o teplotě tání 108 až 110’C.

f) Roztok 0,57 g (2,5 mmol) (R)-l-(5-chlor-6fluorindol-l-yl)propan-2-olu v 12 ml dichlormethanu sé '* smíchá s 0,4 ml (5 mmol) triethylaminu a směs se ochladí na 0’C. K tomuto roztoku se přikape 0,2 ml (2,3 mmol) methansulfonylchloridu a reakční směs se 1 hodinu míchá, načež se zředí etherem. Potom se směs. promyje 1M roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vodná fáze se reextrahuje etherem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se rozpustí v 12 ml dimethylformamidu, k roztoku se přidá 0,32 g (5 mmol) azidu sodného a směs se 7 hodin míchá při 60°C. Potom se zředí etherem a extrahuje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Vodná fáze se reextrahuje etherem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným , a zbaví rozpouštědla. Zbytek se chromatografuje na 15 g silikagelu za použití směsi toluenu a n-hexanu v poměru 3 : 1, jako elučního činidla. Získá se 0,58 g (92 %) (S)-l-(2-azidopropyl)-5-chlor-6-fluorindolu ve formě bezbarvého oleje.

MS: m/e (% základní pík): 252, 254 (M+, 10), 182, 184 (100).

g) Suspenze 57 mg oxidu platičitého v 10 ml ethanolu se půl hodiny míchá, pod atmosférou vodíku a potom smíchá s roztokem 0,57 g (2,25 mmol) (R)-1-(2-azidopropyl)5-chlor-6-fluorindolu ve 10 ml ethanolu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje a promyje ethanolem. Roztok se odpaří a zbytek se rozpustí ve 70 ml etheru a 2 ml methanolu a smíchá s 262 mg (2,25 mmol) kyseliny fumarové. Směs se míchá přes noc a vysrážené krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se 0,63 g (82 %) (s)-2-(5-chlor-6-fluorindol-l-yl)-l-methylethylaminfumarátu (1 : 1) ve formě bílých krystalu o teplotě tání 159 až 161°c (za rozkladu).

Příklad 27

a) Suspenze 45 g (1,5 mmol, 80 %) disperse natriumhydridu v 10 ml tetrahydrofuranu se smíchá při 0°C s 0,2 g (1,2 mmol) 7-chlor-6-fluorlindolu a vzniklá směs se i hodinu míchá při této teplotě. Potom se k ní přidá 0,17 ml (2,4 mmol) (RS)-methyloxiranu a reakční směs se 4 dny míchápři teplotě místnosti, načež se k ní přidá voda. Směs se zředí etherem, promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a organická fáze se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo z organické fáze se. odpaří a zbytek se chromatografuje na 15 g silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 19 : 1, jako elučního činidla, Získá se 0,21 g (77,8 %) (RS)-l-(7-chlor-6-fluorindol-l-yl)propan-2-olu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 85 až 87 ’C.

b) Roztok 0,2 g (0,9 mmol) (RS)-1-(7-chlor-6-fluorindol-l-yl)propan-2-olu v 4,5 ml dichlormethanu se smíchá s 0,4 ml (2,7 mmol) triethylaminu a směs se ochladí na 0’C.

K tomuto roztoku se přikape 0,14 ml (1,81 mmol) methansulfonylchloridu a reakční směs se 1 hodinu míchá, načež se zředí etherem. Potom se směs promyje 1M roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vodná fáze se reextrahuje etherem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se rozpustí v 6 ml dimethylformamidu, k roztoku se přidá 0,15 g (2,3 mmol) azidu sodného a směs se 7 hodin míchá při 60’C. Potom se zředí etherem a extrahuje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Vodná fáze se reextrahuje etherem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se chromátografuje na 10 g silikagelu za použití směsi toluenu a n-hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se 0,17 g (80 %) (RS)-1-(2-azidopropyl )-7-chlor-6-fluorindolu ve formě bezbarvého oleje.

c) Suspenze 17 mg oxidu platičitého ve 4 ml ethanolu se půl hodiny míchá pod atmosférou vodíku a potom smíchá s roztokem 0,16 g (0,65 mmol) (RS)-l-(2-azidopropyl)7-chlor-6-fluorindolu ve 4 ml ethanolu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje a promyje ethanolem. Roztok se odpaří a zbytek se rozpustí ve 20 ml etheru a 0,2 ml methanolu a smíchá se 74 mg (0,63 nunol) kyseliny fumarové. Směs se míchá přes noc a vysrážené krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se 0,19 g (86,5 %) (RS)-2-(7-chlor-6-fluorindol-l-yl)-l-methylethylaminfumarátu (1 : 1) ve formě bílých krystalů o teplotě tání 187 až .188’C (za rozkladu).

Příklad 23

a) Suspenze 75 g (2.5 mmol, 80 %) disperse natriumhydridu v 15 ml tetrahydrofuranu se smíchá při 0’C s 0,33 g (2 mmol) 5-chlor-2-methylindolu a vzniklá směs se hodinu míchá při této teplotě. Potom se k ní přidá 0,28 ml (4 mmol) (RS)-methyloxiranu a reakční směs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá voda. Směs se zředí etherem, promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a organická fáze se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo z organické fáze se odpaří a zbytek se chromátografuje na 13 g silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 19 : 1, jako elučního činidla. Získá se 0,27 g (61,7 %) (RS)-l-(5-chlor-2-methylindol-l-yl)propan-2-olu ve formě žlutého oleje.

MS: m/e (% základní pík): 223, 225 (M+, 26), 178, 180 (100)

b) Roztok 0,26 g (1,1 mmol) (RS)-l-(5-chlor-2methylindol-l-yl)propan-2-olu v 6 ml dichlormethanu se smíchá s 0,5 ml (3,5 mmol) triethylaminu a směs se ochladí na 0‘C. K tomuto roztoku se přikape 0,2 ml (2,3 mmol) methansulfonylchloridu a reakční směs se 1 hodinu míchá, načež se zředí etherem. Potom se směs promyje 1M roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vodná fáze se reextrahuje etherem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se rozpustí v 6 ml dimethylformamidu, k roztoku se přidá 0,15 g (2,3 mmol) azidu sodného a směs se 7 hodin míchá při 60’C. Potom se zředí etherem a extrahuje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Vodná fáze se reextrahuje etherem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se chromatografuje na 10 g silikagelu za použití směsi toluenu a n-hexanu v poměru 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se 0,17 g (58,6 %) (RS)-1-(2-azidopropyl)-5-chlor-2-methylindolu ve formě bezbarvého oleje. \

MS: m/e (% základní pík): 248, 250 (M+, 16), 178, 180 (100).

c) Suspenze 16 mg oxidu platičitého ve 4 ml ethanolu se půl hodiny míchá pod atmosférou vodíku a potom smíchá s roztokem 0,16 g (0,65 mmol) (RS)-1-(2-azidopropyl)5-chlor-2-methylindolu ve 4 ml ethanolu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje a promyje ethanolem. Roztok se odpaří a zbytek se rozpustí ve 20 ml etheru a 0,2 ml methanolu a smíchá se 74 mg (0,63 mmol) kyseliny fumarové. Směs se míchá přes noc a vysrážené krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se 0,19 g (86,5 %) (RS)-2-(5-chlor-2-methyl-indol-l-yl)-1-methylethylaminfumarátu (1 : 1) ve formě bílých krystalů o teplotě tání 193 až 194'C (za rozkladu).

Příklad 29

a) Suspenze 263 mg (8,75 mmol, 80 %) disperse natriumhydridu v 35 ml tetrahydrofuranu se smíchá při 0’č s 0,94 g (7 mmol) 5-fluorindolu a vzniklá směs se 1 hodinu míchá při této teplotě. Potom se k ní přidá 1,22 ml (14 mmol) (RS)-butylenoxidu a reakční směs se 96 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá voda. Směs se zředí etherem, promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a organická fáze se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo z organické fáze se odpaří a zbytek se chromatografuje na 60 g silikagelu za použití toluenu jako elučního činidla.

Získá se 1,2 g (83 %) (RS)-l-(5-fluorindol-l-yl)butan-2-olu ve formě žlutého oleje.

MS: m/e (¾ základní pík): 207 (M+, 22), 148 (100).

b) Roztok 1,15 g (5,55- mmol) ..(.RS)-l-_:(5-fluorindoll-yl )butan-2-olu v 28 ml dichlormethanu se smíchá s 3 ml (22 mmol) triethylaminu a smés se ochladí na 0*C. K tomuto roztoku se přikape 0,86 ml (11,1 mmol) methansulfonylchloridu a reakční smés se i hodinu míchu_r R3CSZ zředí etherem. Potom se směs promyje 1M roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vodná fáze se reextrahuje etherem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se rozpustí v 28 ml dimethylformamidu, k roztoku se přidá 0,72 g (11,1 mmol) azidu sodného a směs se 15 hodin míchá při 60*C. Potom se zředí etherem a extrahuje vodou anasyceným roztokem chloridu sodného. Vodná fáze se reextrahuje etherem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se chromatografuje na 34 g silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla.

Získá se 1,21 g (94 %) (RS)-l-(3-azidobutyl)-5-fluorindolu ve formě nažloutlého oleje.

MS: m/e (% základní pík): 232 (M+, 14), 148 (100).

c) Roztok 1,18 g (5,08 mmol). (RS)-1-(3-azidobutyl)-5-fluorindolu ve 25 ml ethanolu se hydrogenuje za přítomnosti 120 mg 5% palladia na aktivním uhlí. Katalyzátor se odfiltruje a promyje ethanolem. Roztok se odpaří a zbytek se rozpustí ve 150 ml etheru a 3 ml methanolu a smíchá s 0,47 g (4,05 mmol) kyseliny fumarové. Směs se míchá přes noc a vysrážené krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se 1,26 g (77 %) (RS)-l-ethyl-2-(5-fluorindol-l-ylJethylaminfumarátu (1 : 1) ve formě bílých krystalů o teplotě tání 169 až 171C (za rozkladu).

Příklad 30.

a) K roztoku.4,4 g (25,5 mmol) ethylesteru 2-propylacetoctové kyseliny ve 26 ml ethanolu se během 10 minut při 2 až 4’C přikape 10 ml 50% hydroxidu draselného. Ke směsi se přidají 50 ml ledové vody a potom rychle roztok diazoniové soli, který byl připraven podle následujícího předpisu: za chlazení ledovou lázní se 5 ml 25% roztoku kyseliny chlorovodíkové přidá po kapkách k roztoku 2,4 ml (25 m mol) 4-fluorahilinu ve 25 ml ethanolu. Potom se ke směsi při 4’C přidá během 10 minut 3,4 ml (25,5 mmol) isopentylnitritu. Oranžová emulze vzniklá po přídavku diazoniové soli se nalije do 100 ml vody a extrahuje jednou 100 ml a dvakrát 50 ml toluenu. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, přefiltrují a zkoncentrují na objem 50 ml. Koncentrát se 30 minut vaří za použití odlučovače vody a potom se k němu přidá roztok 7,13 g (37,5 mmol) monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny v 50 ml toluenu a vzniklá směs se další hodinu vaří za použití odlučovače vody. Potom se směs ochladí a extrahuje 50 ml 1N kyselí- ' ny chlorovodíkové, 50 ml 1N roztoku hydroxidu sodného a 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Vodné fáze se reextrahují 50 ml toluenu a organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným., přefiltrují a odpaří. Zbytek se chromatografuje na 105 g silikagelu za použití toluenu, jako elučního činidla. Získá se 4,27 g (72,6 %) surového ethylesteru

3-ethyl-5-fluorindol-2-karboxylové kyseliny. Vzorek této látky se překrystaluje z hexanu a potom má teplotu tání lil až 113’C.

b) Suspenze 1,4 g (6 mmol) ethylesteru 3-ethyl-5fluorindol-2-karboxylové kyseliny ve 30 ml ethanolu se smíchá se 12 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a směs se 16 hodin míchá. Ethanol se odpaří a reakční roztok se 25% kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 1. Usazenina se promyje vodou a vysuší. Získá se 1,22 g (98 %) surové 3-ethyl-5-fluorindol-2-karboxylové kyseliny, které se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.

—-c) Suspenze 1-,21 g (5,8 mmol). 3-.ethyl-5-fluorindol-2-karboxylové kyseliny v 16 ml difenyletheru se 2 hodiny míchá při 260’C, Reakční směs se ochladí na 0’C a zředí 29 ml tetrahydrofuranu. Potom se ke směsi přidá 218 mg (7,28 mmol, 50%) disperse natriumhydridu a směs se 1 hodinu míchá. Potom se přidá 0,61 ml (8,74 mmol) (R)-methyloxiranu a reakční směs se 90 hodin míchá při teplotě místnosti.Směs se zředí etherem, promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a organická fáze se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo z organické fáze se odpaří a zbytek se chromatografuje na 120 g silikagelu za použití směsi hexanu a toluenu v poměru 1:2a potom směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 9:1, jako elučního činidla. Získá se 0,8 g (62 %) (R)-l-(3-ethyl-5-fluorindol-l-yl)propan-2-olu ve formě světle hnědých krystalů o teplotě tání 65 až 67’C.

d) Roztok 0,77 g (3,48 mmol) (R)-l-(3-ethyl-5fluorindol-l-’yl)propan-2-olu v 17 ml dichlormethanu se smíchá s 1,9 ml (13,9 mmol) triethylaminu a směs se ochladí na 0’C. K tomuto roztoku se přikape 0,54 ml (6,96 mol) methansulfonylchloridu a reakční směs se 2 hodiny míchá, načež se zředí etherem. Potom se směs promyje 1M roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vodná fáze se reextrahuje etherem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se rozpustí v 17 ml dimethylformamidu, k roztoku se přidá 0,45 g (6,96 mmol) azidu sodného a směs se přes noc míchá při 60’C. Potom se zředí etherem a extrahuje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Vodná fáze se reextrahuje etherem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a* zbaví rozpouštědla. Zbytek se chromatografuje na 15 g silikagelu za použití směsi toluenu a n-hexanu v poměru 2:1, jako elučního činidla. Získá se 0,78 g (91 %) (S)-l-(2-azidopropyl)-3-ethyl-5-fluorindolu ve formě žlutého oleje.

MS: m/e (% základní pík): 246 (M+, 20), 176 (100).

e) Suspenze 76 mg oxidu platičitého ve 15 ml ethanolu se půl hodiny míchá pod atmosférou vodíku a potom smíchá s roztokem 0,76 g (3,09 mmol) (S)-l-(2-azidopropyl)3-ethyl-5-fluorindolu v 15 ml ethanolu. Reakční směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje a promyje ethanolem. Roztok se odpaří a zbytek se rozpustí v 90 ml etheru a 1,9 ml methanolu a smíchá se 358 mg (3 mmol) kyseliny fumarové. Směs se míchá přes noc a vysrážené krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se 0,91 g (88 %·) (S) -2- (2-ethyl-5-fluorindol-l-yl) -1-methylethylaminfumarátu

-•(1 : i) ve formě^jbílých krystalů o teplotě tání 164 až 166 *C (za rozkladu).

Příklad. 31

a) Suspenze 0,16 g (6 mmol, 80 %) disperse natriumhydridu v 22 ml tetrahydrofuranu se smíchá při 0'C s 0,38 g (2,14 mmol) 4-isopropyl-5-fluorindolu a vzniklá směs Se 1 hodinu míchá při této teplotě. Potom se k ní přidá 0,6 ml (8,6 mmol (R)-methyloxiranu a reakční směs se 120 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá voda. Směs se zředí etherem, promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a organická fáze se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo z organické fáze se odpaří a zbytek se chromatografuje na 25 g silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 19 : 1, jako elučního činidla. Získá se 0,41 g (81 %) (R)-l-(4-isopropyl-5-fluorindol-l-ylJpropan2-olu ve formě žlutého oleje.

MS: m/e {% základní pík): 235 (M+, 32), 190 (100).

b) Roztok 0,41 g (1,74 mmol) (R)-l-(4-isopropyl-5fluorindolyl)propan-2-olu v 10 ml dichlormethanu se smíchá s 0,74 ml (5,3- mmol.) triethylaminu a směs se ochladí na 0*C. K tomuto roztoku se přikape 0,27 ml (3,4 mmol) methansulfonylchlorídu a reakční směs se 2 hodiny míchá, načež se zředí etherem. Potom se směs promyje 1M roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vodná fáze se reextrahuje etherem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu, k roztoku se přidá 0,22 g (3,4 mmol) azidu sodného a směs se přes noc míchá při 60‘C. Potom se zředí etherem a extrahuje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Vodná fáze se reextrahuje etherem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Rozpouštědlo se odstraní, a tak se získá 0,4 g (95 %) (S)-1-(2-azidopropyl)-4-isopropyl-5-fluorindolu ve formě žlutého oleje.

MS: m/e (% základní pík): 260 (M+, 18), 190 (100).

c) Roztok 0,4 g (1,5 mmol) (S)-l-(2-azidopropyl)4-isopropyl-5-fluorindolu v 15 ml ethanolu se hydrogenuje za přítomnosti 40 mg 5% palladia na aktivním uhlí. Katalyzátor se odfiltruje a promyje ethanolem. Roztok se odpaří a zbytek se rozpustí v 45 ml etheru a 2 ml methanolu a smíchá s 0,17 g (1,5 mmol) kyseliny fumarové. Směs se míchá přes noc a vysrážené krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se 0,43 g (80 %) (S)-2-(4-isopropyl-5-fluorindol-l-yl)-l-methylethylaminfumarátu (1 : 1,) ve formě bílých krystalů o teplotě táni 166 až 167‘C (za rozkladu).

Příklad 32

a) Suspenze 0,05 g (1,6 mmol, 80 %) disperse natriumhydridu v 10 ml tetrahydrofuranu se smíchá při 0’C s 0,23 g (2,14 mmol) 6-isopropyl-5-fluorindolu a vzniklá směs se 1 hodinu míchá při této teplotě. Potom se k ní přidá

0,18 ml (2,6 mmol (R)-methyloxiranu a reakční směs se 70 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá voda. Směs se zředí etherem, promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a organická fáze se vysuší síranem sodným. Rozpouštbédlo z organické fáze se odpaří a zbytek se chromatografuje na 15 g silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 19 : 1, jako elučního Činidla. Získá se 0,08 g (27 %) (R)-l-(6-isopropyl-5-fluorindol-l-yl)propan 2-olu ve formě žlutého oleje.

MS: m/e (% základní pik): 235 (M+,. 46), 190 (100).

b) Roztok 0,08 g (0,34 mmol) (R)-l-(6-isopropyl5- fluorindolyl)propan-2-olu v 1,7 ml dichlormethanu se smíchá s 0,14 ml (1 mmol) triethylaminu a směs se ochladí na 0‘C. K tomuto roztoku se přikape 0,05 ml (0,68 mmol) methansulfonylchloridu a reakční směs se 2 hodiny míchá, načež se zředí etherem. Potom se směs promyje 1M roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vodná fáze se reextrahuje etherem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se rozpustí v 1,7 ml dimethylformamidu, k roztoku Se přidá 0,04 g (0,6 mmol) azidu sodného a směs se přes noc míchá při 60°C. Potem se zředí etherem a extrahuje vodou a nasyceným ¹ roztokem chloridu sodného. Vodná fáze se reextrahuje etherem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se chromatografuje na 10 g silikagelu za použití směsi toluenu a n-hexanu v poměru 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se 0,06 g (75 %) (S )-1-(2-azidopropyl)-6-isopropyl-5-fluorindolu ve formě bezbarvého oleje.

MS: m/e (% základní pík): 260 (M+, 22), 190 (100)..

c) Roztok 0,05 g (0,2 mmol) (S)-1-(2-azidopropyl)6- isopropyl-5-fluorindolu v 2 ml ethanolu se hydrogenuje za přítomnosti 5 mg 5% palladia na aktivním uhlí. Katalyzátor se odfiltruje a promyje- ethanolem. Roztok se odpaří a zbytek se rozpustí v 6 ml etheru a 2 ml methanolu a smíchá s 0,2 g (0,17 mmol) kyseliny fumarové. Smés se míchá přes noc a vysrážené krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se 0,07 g (97 %) (S)-2-(6-isopropyl-5-íiUófinuol=l-yl)-l-methylethylamínfuroarátu (1 : 1,2) ve formě bílých krystalů o teplotě tání 168 až 169 *C (za rozkladu).

Příklad 33

a) Suspenze 1,16 g (4,8 mmol) 6-chlor-5-fluor3-ethylindol-2-karboxylové kyseliny v 16 rol difenyletheru se 4 hodiny míchá při 260“C. Reakční směs se ochladí na 0’C a zředí 24 ml tetrahydrofuranu. Potom se ke směsi přidá ISO mg (6 mmol, 80%) disperse natriumhydridu a směs se 1 hodinu míchá. Potom se přidá 0,5 ml (7,2 mmol) (R)-methyloxiranu a reakční směs se 112 hodin míchá při teplotě místnosti.

Směs se zředí etherem, promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a organická fáze se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo z organické fáze se odpaří a zbytek se chromatografuje na 120. g silikagelu za použití směsi hexanu a toluenu v poměru 1:2a potom směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 9:1, jako elučního Činidla. Získá se 0,97 g (79 %) (R)-l-(6-chlor-5-fluor-3-ethylindol-l-yl)propan-2-olu ve formě světle hnědých krystalů o teplotě tání 112 až 114’C.

b) Roztok 0,93 g (3,66 mmol) (R)-l-(6-chlor-5fluor-3-ethylindol-l-yl)propan-2-olu v 18 ml dichlormethanu se smíchá s 2 ml (14,6 mmol) triethylaminu a směs se ochladí na 0’C. K tomuto roztoku se přikape 0,57 ml (7,3 mmol) methansulfonylchloridu a reakční směs se 2 hodiny míchá, načež se zředí etherem. Potom se směs promyje 1M roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vodná fáze se reextrahuje etherem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se rozpustí v 18 ml dimethylformamidu, k roztoku se přidá 0,47 g (7,3 mmol) azidu sodného a směs se přes noc míchá při 60C. Potom se zředí etherem a extrahuje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Vodná fáze se reextrahuje etherem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se chromatografuje na 20 g silikagelu za použití směsi toluenu a n-hexanu v poměru 2:1, jako elučního činidla. Získá se 1 g (97 %) (S)-l(2-azidopropyl)-6-chlor-5-fluor-3-ethylindolu ve formě žlutého oleje.

MS: m/e (% základní pík): 280 (M+, 20), 210 (100).

c) Suspenze 100 mg oxidu platičitého v 17 ml ethanolu se půl hodiny míchá pod atmosférou vodíku a potom smíchá s roztokem 0,97 g (3,5 mmol) (S)-l-(2-azidopropyl)6-chlor-5-fluor-3-ethylindolu v 17 ml ethanolu. Reakční směs se 15 hodin míchá při teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje a promyje ethanolem. Roztok se odpaří a zbytek se rozpustí v 100 ml etheru a 2 ml methanolu a smíchá se 400 mg (3,5 mmol) kyseliny fumarové. Směs se míchá přes noc a vysrážené krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se 1,18 g (92 %) (S)-2-(6-chlor-5-fluor-3-ethylindol-l-yl)1-methylethylaminfumarátu (1 : 1) ve formě bílých krystalů o teplotě tání 172 až 173*C (za rozkladu).

Příklad '34

a) Suspenze 1,2 g (4,9 mmol) 4-chlor-5-fluor-3ethylíndol-2-karboxylové kyseliny v 16 ml difenyletheru se 4 hodiny míchá při 260’C. Reakční směs ;se ochladí na 0’C a zředí 24 ml tetrahydrofuranu. Potom se ke směsi přidá. 180 mg (6,2 mmol, 80%) disperse natriumhydridu a směs se 1 hodinu míchá. Potom'se přidá 0,5 ml (7,2 mmol) (R)-methyl-oxiranu a reakční směs se 114 hodin míchá při teplotě místnosti.Směs se zředí etherem, promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a organická fáze se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo z organické fáze se odpaří a zbytek se chromátografuje na 120 g silikagelu za použití směsi hexanu a toluenu v poměru 1 : 2 a potom směsi toluenu a ethvlacetátu v poměru 9:1, jako elučního činidla. Získá se 1,02 g (80 %) (R)-l-(4-chlor-5-fluor-3-ethylindol-l-yl)propan-2olu ve formě světle hnědých krystalů o teplotě tání 87 až 88*C.

b) Roztok 0,98 g (3,85 mmol) (R)-l-(4-chlor-5fluor-3-ethylindol-l-yl)propan-2-olu v 19 ml dichlormethanu se smíchá s 2 ml (14,6 mmol) triethylaminu a směs se ochladí na 0’C. K tomuto roztoku se přikape 0,6 ml (7,7 mmol) methansulfonylchloridu a reakční směs se 2 hodiny míchá, načež se zředí etherem. Potom se směs promyje 1M roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vodná fáze se reextrahuje etherem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se rozpustí v 19 ml dimethylformamidu, k. roztoku se přidá 0,5 g (7,7 mmol) azidu sodného a směs se přes noc míchá při 60’C. Potom se zředí etherem a extrahuje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Vodná fáze se reextrahuje etherem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se chromátografuje na 20 g silikagelu za použití směsi toluenu a n-hexanu v poměru 2 : 1, jako elučního činidla. Získá se 1,04 g (96 %) (S )-1-( 2-azidopropyl)-4-chlor-5-fluor-3-ethylindolu ve formě žlutého oleje.

MS: m/e {% základní pík): 280 (M+, 26), 210 (100).

c) Suspenze 100 mg oxidu platičitého v 18 ml ethanolu se půl hodiny míchá pod atmosférou vodíku a potom smíchá s roztokem 1,02 g (3,6 mmol) (S)-1-(2-azidopropyl)4-chlor-5-fluor-3-ethylindolu v 18 ml ethanolu. Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje a promyje ethanolem. Roztok se odpaří a zbytek se rozpustí v 100 ml etheru a 2 ml methanolu a smíchá se 416 mg (3,5 mmol) kyseliny fumarové. Směs se míchá přes noc a vysrážené krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se 1,23 g (91 %) (S)-2-(4-chlor-5-fluor-3-ethylindol-l-yl)-l-raethylethylaminfumarátu (1 : 1) ve formě bílých krystalů o teplotě tání 178 až 181’C (za rozkladu).

Příklad 35

1’

a) Suspenze 1,16 g (4,9 mmol) 5-fluor-3-methylindol-2-karboxylové kyseliny v 16 ml difenyletheru se 5 hodin míchá při 260°C. Reakční směs se ochladí na 0'C a zředí 30 ml tetrahydrofuranu. Potom se ke směsi přidá 225 mg (7,5 mmol, 80%) disperse natriumhydridu a směs se 1 hodinu míchá. Potom se přidá 0,63 ml (7,2 mmol) (R)-methyloxiranu a reakční směs se 90 hodin míchá při teplotě místnosti.Směs se zředí etherem, promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a organická fáze se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo z organické fáze se odpaří a zbytek se chromatografuje na 120 g silikagelu za použití směsi hexanu a toluenu v poměru 1 : 1 a potom směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 19 : 1, jako elučního činidla. Získá se 0,87 g (780 %) (R)-l-(5-fluor-3~methylindol-l-yl)propan-2-olu ve formě světle hnědého oleje.

MS: m/e (% základní pík): 207 (M+, 22), 207 (100).

b) Roztok 0,84 g (4,05 mmol) (R)-l-(5-fluor-3-methylindol-l-yl)propan-2-olu v 20 ml dichlormethanu se smíchá s 2 ml (14,6 mmol) triethylaminu a směs se ochladí na 0°C.

K tomuto roztoku.se. přikape 0,63 ml (8,1 mmol) methansulfonylchloridu a reakční směs se 2 hodiny míchá, načež se zředí etherem. Potom se směs promyje 1M roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vodná fáze se reextrahuje etherem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se rozpustí v 20 ml dimethylformamidu, k roztoku se přidá 0,52 g (8,1 mmol) azidu sodného a směs se přes noc míchá při 60*C. Potom se zředí etherem a extrahuje.vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Vodná fáze se reextrahuje etherem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se chromatografuje na 90 g silikagelu za použití směsi toluenu a n-hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se 0,87 g (90 %) (S)-l-(2-azidopropyl)-5-fluor-3-methylindolu ve formě bezbarvého oleje.

MS: m/e (% základní pík): 280 (M+, 26), 210 (100).

c) Roztok 0,85 g (3,66 mmol) (S)-l-(2-azidopropyl)5-fluor-3-methylindolu v 37 ml ethanolu se hydrogenuje za přítomnosti 85 mg 5% palladia na uhlíku. Katalyzátor se odfiltruje a promyje ethanolem. Roztok se odpaří a zbytek se rozpustí v 100 ml etheru a 5 ml methanolu a smíchá se 0,42 g (3,6 mmol) kyseliny fumarové. Směs se míchá přes noč a vysrážené krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se 1,02 g (86 %) (S)-2-(5-fluor-3-methylindol-l-yl)-l-methylethylamínfumarátu (1 : 1) ve formě bílých krystalů o teplotě tání 167 až 168“C (za rozkladu).

Příklad 36

a) Suspenze 0,07 g (2,3 mmol, 80 %) disperse natriumhydridu v 10 ml tetrahydrof uranu se smíchá při 0/c s 0,33 g (1,82 mmol) 6-chlor-5-fluor-3-methylindolu a vzniklá směs se 1 hodinu míchá při této teplotě. Potom se k ní přidá 0,19 ml (2,7 mmol) (R)-methyloxiranu a reakční směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá voda. Směs se zředí etherem, promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a organická fáze se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo z organické fáze se odpaří a zbytek se chromátografuje na 20 g silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 9:1, jako elučního činidla. Získá se 0,22 g (50 %) (R)-l-(6-chlor-5-fluor-3-methylindol-l-yl)propan-2-olu ve formě žlutého oleje.

MS: m/e (% základní pík): 241 (M+, 28), 196 (100).

b) Roztok 0,2 g (0,85 mmol) (R)-l-(6-chlor-5-fluor3-methylindol-l-yl)propan-2-olu v 4 ml dichlormethanu se smíchá s 0,47 ml (3,4 mmol) triethylaminu a směs se ochladí na 0°C. K tomuto roztoku se přikape 0,13 ml (1,69 mmol) methansulfonylchloridu a reakční směs se 5 hodin míchá, načež se zředí etherem. Potom se směs promyje 1M roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vodná fáze se reextrahuje etherem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se rozpustí v 4 ml dimethylformamidu, k roztoku se přidá 0,1 g (1,66 mmol) azidu sodného a směs se přes noc míchá při 60’C. Potom se zředí etherem a extrahuje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Vodná fáze se reextrahuje etherem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se chromatografuje na 4,5 g silikagelu za použití směsi toluenu a n-hexanu v poměru 2:1, jako elučního činidla. Získá se 0,2 g (93 %) (S)-1-(2-azidopropyl)-6-chlor-5-fluor-3-methylindolu ve formě bezbarvého oleje.

MS: m/e (% základní pík): 266 (M+, 20), 296 (100).

c) Suspenze 20 mg oxidu platičitého ve 3,6 ml ethanolu se púl hodiny míchá pod atmosférou vodíku a potom smíchá s roztokem 0,19 g (0,7 mmol) (S)-1-(2-azidopropyl)78

6-chlor-5-fluor-3-methylindolu ve 3,5 ml ethanolu. Reakční směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje a promyje ethanolem. Roztok se odpaří a zbytek se rozpustí ve 20 ml etheru a 0,4 ml methanolu a smíchá se 76 mg (0,65 mmol) kyseliny fumarové. Směs se míchá přes noc a vysrážené krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se 0,18 g (74 %) (S)-2-(6-chlor-5-fluor-3-methylindol-l-yl)-l-methylethylaminfumarátu (1 : 1) ve formě bílých krystalů o teplotě tání 174 až .176^0 (za rozkladu).

Příklad 37

a) Suspenze 1,98 g (3,87 mmol) 5-fluor-3-methoxy4-methylindol-2-karboxylové kyseliny v 16 ml difenyletheru se 0,5 hodin míchá při 260”C. Reakční směs se ochladí na 0‘C a zředí 44 ml tetrahydrofuranu. Potom se ke směsi přidá 0,33 g (11 mmol, 80%) disperse natriumhydridu a směs se 1hodinu míchá. Potom se přidá 1 ml (13,3 mmol) (R)-methyloxiranu a reakční směs se 90 hodin míchá při teplotě místnosti. Směs se zředí etherem, promyje. vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a organická, fáze se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo z organické fáze se odpaří a zbytek se chromatografuje na 120 g silikagelu za použití toluenu a a potom směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 9:1, jako elučního činidla. Získá se 1,69 g (80 %) (R)-l-(5— f luor-3-methoxy-4-methylindol-l-yl)propan-2-olu ve formě světle hnědého oleje.

MS: m/e (% základní pík): 237 (M+, 56), 192 (100).

b) Roztok 1,64 g (6,91 mmol) (R)-l-(5-fluor-3-methoxy-4-methylindol-l-yl)propan-2-olu v 35 ml dichlormethanu se smíchá s 3,85 ml (27,6 mmol) triethylaminu a směs se ochladí na 0“C. K tomuto roztoku se přikape 1,07 ml (13,8 mmol) methansulfonylchloridu a reakční směs se 2 hodiny

- 79 míchá, načež se zředí etherem. Potom se smés promyje 1M roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem Chloridu sodného a vodná fáze se reextrahuje etherem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem, sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se rozpustí v 30 ml dimethylf ormamidu, k roztoku se přidá 0,82 g (12,6 mmol) azidu sodného a směs se 3 hodiny míchá při 60’C. Potom se zředí etherem a extrahuje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Vodná fáze se reextrahuje etherem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se chromátografuje na 50 g silikagelu za použití toluenu, jako elučniho činidla.

Získá se 1,82 g (77 %) (S)-l-(2-azidopropyl)-5-fluor-3methoxy-4-methylindolu ve formě žlutého oleje. - .......

MS: m/e (% základní pík): 262 (M+, 18); 192 (100).

c) Suspenze 127 mg oxidu platičitého ve 24 ml etha- ...

nolu se pul hodiny míchá pod atmosférou vodíku a potom ' smíchá s roztokem 1,27 g (4,84 mmol) (S)-1-(2-azidopropylj5-fluor-3-methoxy-4-methylindolu ve 3,6 ml ethanolu. Reakční <;'/ směs se 15 hodin míchá při teplotě místnosti. Katalyzátor se · odfiltruje a promyje ethanolem. Roztok se odpaří a zbytek se rozpustí ve 145 ml etheru a 3 ml methanolu a smíchá se 0,56 ·. ^5 g (4,84 mmol) kyseliny fumarové. Směs se míchá přes noc »i·· ^!·,/ a vysrážené krystaly se odfiltruji a vysuší. Získá se 1,5 g (88 %) (S)-2-(5-fluor-3-methoxy-4-methylindol-l-yl)-l-methylethylaminfumarátu (1 : 1) vé formě bílých krystalů o teplotě tání 173 až 176’C (za rozkladu).

Příklad 38.

a) 1,4 g (6,8 mmol) 3-methoxy-4-methylindol-2-karboxylové kyseliny se pod argonovou atmosférou 5 minut zahřívá na 160'C. Potom se reakční směs ochladí na 0’C a zředí 34 ml tetrahydrofuranu. Ke směsi-se přidá 0,25, g (8,5 mmol, 80%) disperse natriumhydridu a směs se 1 hodinu míchá.

Potom se přidá 0,72 ml (10,2 mmol) (R)-methyloxiranu a reakční směs se 60 hodin míchá při teplotě místnosti. Směs se extrahuje diethyletherem, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a organická fáze se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo z organické fáze se odpaří a zbytek se chromatografuje na 60 g silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 9:1, jako elučního činidla. Získá se 0,8 g (54 %) (R)-l-(3-methoxy-4-methylindol-l-yl)propan- *

2- olu ve formě světle hnědého oleje.

$

b) Roztok 0,8 g (3,644 mmol) (R)-l-(3-methoxy-4methylindol-l-yl)propan-2-olu v 18 ml dichlormethanu se smíchá s 2 ml (14,5 mmol) triethylaminu a směs se ochladí na 0”C. K tomuto roztoku se přikape 0,5 ml (7,28 mmol) methansulfonylchloridu a reakční směs se 1 hodinu míchá, načež se zředí etherem. Potom se směs:promyje 1M roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vodná, fáze se reextrahuje etherem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se rozpustí v 18 ml dimethylformamidu, k roztoku se přidá 0,43 g (6,6 mmol) azidu sodného á směs se 3 hodiny míchá při 60’C. Potom se zředí etherem a extrahuje vodou a nasyceným roztokem . chloridu sodného. Vodná fáze se reextrahuje etherem.

Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Zbytek se čhromatografuje na 22 g silikagelu za použití směsi toluenu a hexanu v poměru 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se 0,46 g (57 %) (S)-l-(2-azido- i propyl)-3-methoxy-4-methylindolu ve formě žlutého oleje.

MS: m/e (% základní pík): 244 (M+, 16), 174 (100). <

'c) Suspenze 45 mg oxidu platičitého v 9 ml ethanolu se půl hodiny míchá pod atmosférou vodíku a potom smíchá s roztokem 0,45 g. (1,84 mmol) (Ξ)-1-(2-azidopropyl)3- methoxy-4-methylindolu v 9 ml ethanolu. Reakční směs se

- «I 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje a promyje ethanolem. Roztok se odpaří a zbytek se rozpustí v 55 ml etheru a 1 ml methanolu a smíchá s 214 mg (1,3 mmol) kyseliny fumarové. Směs se míchá přes noc a vysrážené krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se 0,53 g (35 %) (S)-2-(3-methoxy-4-methylindol-l-yl)-l-methylethylaminfumarátu (1 : 1) ve formě bílých krystalů o teplotě tání 161 až 162’C (za rozkladu).

Příklad A

Obvyklým způsobem se vyrobí tablety následujícího složení: - - *·' - — - -
Složka	Obsah	(mg/tableta)
Účinná látka	100
Laktosa práškovitá	95
Kukuřičný škrob bílý	3 5
Polyvinylpyrrolidon	8
Sodná sůl karboxymethylovaného škrobu 10
Stearan horečnatý	2	·*
Hmotnost tablety	250
Pří	klad . B
Obvyklým způsobem	se vyrobí tablety	následuj ícího
složení:
Složka	Obsah	(mg/tableta)
Účinná látka	200
Laktosa práškovitá	100
Kukuřičný škrob bílý	64

Polyvinylpyrrolidon 12 Sodná sul karboxymethylovaného škrobu 20 Stearan horečnatý 4

Hmotnost tablety	400
P ř	i k 1 a d C
Obvyklým způsobem	se vyrobí kapsle následujícího
složení:
Složka	Obsah (mg/kapsle)
Účinná látka	50
Laktosa krystalická	60
Mikrokrystalická celulosa	34
Mastek	5
Stearan hořečnatý	1

Hmotnost náplně kapsle 150

Výrobní postup: Účinná složka o vhodné granulometrii se promísí s krystalickou laktosou a mikrokrystalickou celulosou na homogenní směs, která se prošije a potom se k ní přidá mastek a stearan hořečnatý. Výslednou směsí se naplní kapsle z tvrdé želatiny o vhodné velikosti.

Claims (21)

1. PATENTOVÉ NÁROKY·

   1. Deriváty indolu obecného vzorce I kde * 'Λ

   R¹ až R⁴ každý představuje vodík, halogen, nižší alkylskupinu, -cykloalkylskupinu nebo trifluormethyl- — skupinu;

   R⁵ a R⁶ každý představuje vodík, halogen, nižší alkylskupinu, cykloalkylskupinu, trifluormethylskupinu, hydroxyskupinu nebo nižší alkoxyskupinu; a

   R⁷ představuje vodík nebo nižší alkylskupinu;

   jakož i farmaceuticky vhodné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami.
2. 2. Deriváty indolu obecného vzorce X podle nároku

   1, kde R⁷ představuje nižší alkylskupinu.
3. 3. Deriváty indolu obecného vzorce I podle nároku

   2, kde R⁷ představuje methylskupinu.
4. 4. Deriváty indolu obecného vzorce I podle nároku 1, kde R⁷ představuje atom vodíku.
5. 5. Deriváty indolu obecného vzorce I podle nároku

   4, kde R⁵ představuje atom vodíku nebo methoxyskupinu.
6. 6. Deriváty indolu obecného vzorce I podle nároku 2 nebo 3, kde R⁵ a R⁶ představuje vždy atom vodíku.
7. 7. Deriváty indolu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 6, kde R¹ představuje atom vodíku nebo methylskupinu, R² představuje atom vodíku nebo fluoru, R³ představuje atom vodíku nebo chloru a R⁴ představuje atom vodíku.
8. 8. Derivát indolu podle nároku 1, kterým je

   2-(5-fluorindol-l-yl)ethylamin. ®
9. 9. Derivát indolu podle nároku 1, kterým je 2- (6-chlor-5-f luorindol-l-yl Jethylamin.
10. 10. Derivát indolu podle nároku 1, kterým je 2-(4-methyl-3-methoxyindol-l-yl)ethylamin.
11. 11. Derivát indolu podle nároku 1, kterým je (S) - 2-(6-chlor-5-fluoriňdol-l-yl)-1-methylethylamin.
12. 12. Derivát indolu podle nároku 1, kterým je 2-(4-chlor-5-fluor-3-methoxyindol-l-yl)ethylamin nebo 2-(5-fluor-3-methoxyindol-l-yl)ethylamin.
13. 13. Derivát indolu podle nároku 1, kterým je 2-( 5-chlorindol-l-yl)ethylamin nebo

    2-( 4-chlor-5-f luorindol-l-yl) ethylamin. >
14. 14. Derivát indolu podle nároku 1, zvolený ze * souboru zahrnujícího (RS) -2-(5-chlorindol-l-yl)-1-methylethylamin, {RS) -2-(5-fluorindol-l-yl)-1-methylethylamin, (RS) -2-(6-chlor-5-fluorindol-l-yl)-1-methylethylamin, t

    βο (R) -2-(5-fluorindol-l-yl)-1-methylethylamin·, (S) -2-(6-chlor-5-fluorindol-l-yl)-1-methylethylamin, (R)-2-(6-chlor-5-fluorindol-l-yl)-1-methylethylamin, (RS)-2-(4-methylindol-l-yl)-1-methylethylamin, (RS)-2-(5-bromindol-l-yl)-1-methylethylamin, (RS)-2-(6-fluorindol-l-yl)-1-methylethylamin, (3)-2-(5,6-difluorindol-l-yl)-1-methylethylamin, (R) -2-(5,6-difluorindol-l-yl)-1-methylethylamin, t, (S)-2-(5-fluor-4-trifluormethylindol-l-yl)-1methylethylamin, (S) -2-(5-fluor-6-trifluormethylindol-l-yl)-imethylethylamin, (S)-2- (4-chlor-5-f luorindol-l-yl)-1-methylethylamin.a. (R)-2-(4-chlor-5-fluorindol-l-yl)-1-methylethylamin.
15. 15. Sloučeniny obecného vzorce II (II) ,'.áčí

    R¹ až R⁷ mají význam uvedený v nároku 1 a

    R⁸ představuje zbytek převoditelný na aminoskupinu, odstupující skupinu, nebo hydroxyskupinu.

    *
16. 16. Deriváty indolu a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami podle některého z nároků 1 až 14 pro použití jako terapeuticky účinné látky.
17. 17. Deriváty indolu a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami podle některého z nároků 1 až '14 pro použití jako terapeuticky, účinné látky pro.léčení a prevenci poruch centrálního nervového systému, jako jsou deprese, bipolarni poruchy, stavy úzkosti, poruchy spánku a sexuální poruchy, psychosy, schizofrenie, migréna a jiné bolesti crsAhanó e τίηΑΚη i i —» — T j -v — »«4. ’ J “· J ** · »»— *-* A* W * J**»^-4**f* WAt \A f jw-Vi WVilj osobnosti nebo obsesivně kompulzivní poruchy, sociální fóbie nebo záchvaty paniky, mentální organické poruchy, mentální poruchy v dětském věku, agresivita, poruchy vnímání a chování podmíněné stářím, mánie, obezita, bulimie atd.; traumatického poškozeni nervového systému, mrtvice, neurodenerativních onemocnění atd.; kardiovaskulárních poruch, jako je zvýšený krevní tlak, trombosa, mrtvice atd.; gastrointestinálních poruch, jako je dysfunkce motility gastrointestinálniho traktu.
18. 18. Způsob výroby derivátů indolu obecného vzorce I jakož i jejich farmaceuticky vhodných solí podle některého z nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že se

    a) sloučenina obecného vzorce Ha (Ha) kde

    R¹ až R⁷ mají význam uvedený v nároku 1 a 31

    R představuje zbytek převoditelný na aminoskupinu, převede na odpovídající aminosloučeninu nebo se

    b) sloučenina obecného vzorce lib (lib) kde r! až R⁷ mají shora uvedený význam a

    R⁸² představuje odstupující skupinu, nechá reagovat s amoniakem; a

    c) je-li to žádoucí, převede se získaná sloučenina obecného vzorce I na svou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
19. 19. Farmaceutický prostředek , vyznaču-* jící se tím, že obsahuje derivát indolu nebo jeho farmaceuticky vhodnou adiční sul s kyselinou podle některého z nároků 1 až 14 a terapeuticky inertní nosičový materiál.
20. 20. Farmaceutický prostředek podle nároku 19 pro., léčení a prevenci poruch centrálního nervového systému, jako jsou deprese, bipolární poruchy, stavy úzkosti, poruchy spánku a sexuální poruchy, psychosy, schizofrenie, migréna a jiné bolesti hlavy nebo stavy spojené s bolestí jiného druhu, poruchy osobnosti nebo obsesivně kompulživní poruchy, sociální fóbie nebo záchvaty paniky, mentální organické poruchy, mentální poruchy v dětském věku, agresivita, poruchy vnímání a chování podmíněné stářím, mánie, obezita, bulimie atd.; traumatického poškození nervového systému, mrtvice, neurodenerativních onemocnění atd.; kardiovaskulárních poruch, jako je zvýšený krevní tlak, trombosa, mrtvice atd.; gastrointestinálních poruch, jako je dysfunkce v v motility gastrointestinálního traktu
21. 22. Použiti derivátů indolu nebo jejich farmaceu ticky vhodných adičních solí s kyselinami podle některého z nároků 1 až 14 pro výrobu léčiv pro léčení a prevenci poruch centrálního nervového systému, jako jsou deprese, bipolární poruchy, stavy úzkosti, poruchy spánku a sexuální

    -i í no J-*-**'·* hlavy nebo stavy spojené s bolestí jiného druhu, poruchy osobnosti nebo obsesivně kompulzivní poruchy, sociální fóbie nebo záchvaty paniky, mentální organické poruchy, mentální poruchy v dětském věku, agresivita, poruchy vnímání a chování podmíněné stářím, mánie, obezita, bulimie atd.; traumatického poškození nervového systému, mrtvice, neurodegenerativních onemocnění atd.; kardiovaskulárních poruch, jako je zvýšený krevní tlak, trombosa, mrtvice a gastrointestinálních poruch, jako je dysfunkce motility gastrointestinálního traktu.