CN1105988A - 1-氨基乙基吲哚衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式1的吲哚衍生物及其药物上可接受的酸加成盐，其R1到R4表示氢、卤素、低级烷基，环烷基或三氟甲基，R5和R6表示氢、卤素、低级烷基、环烷基、三氟甲基、羟基或低级烷氧基和R7表示氢或低级烷基。式1化合物及其药物上可接受的盐适合用于治疗或预防各种中枢神经疾病，心血管疾病和胃肠道疾病。

Description

本发明涉及吲哚衍生物。具体地说，本发明涉及式1的吲哚衍生物及其药物可接受的酸加成盐：
Figure 941171493_IMG6
Ⅰ
其中R1到R4表示氢，卤素，低级烷基，环烷基或三氟甲基;R5和R6表示氢，卤素，低级烷基，环烷基，三氟甲基，羟基或低级烷氧基和R7表示氢或低级烷基。
该化合物及其盐是新的且具有很好的治疗性能。
具体说，它们适合用于治疗或预防中枢神经疾病如抑郁症，两极神经细胞失调，焦虑症，睡眠和性能功失调，精神病，精神分裂症，偏头痛和其它与头痛或各种类型痛有关的疾病，人格变态，强迫观念与行为疾病，社交恐怖症，或疼痛症，精神器质性疾病，幼年精神疾病，狂妄症，与记忆力损伤和行为失常有关的老化，感瘾，肥胖，贪食等;由损伤引起的中枢神经系统疾病，中风，神经变性疾病等;心血管疾病如高血压，血栓形成，中风和胃肠疾病如胃肠道机能障碍。
本发明的目的是式1化合物及其药物查接受的酸加成盐及它们作为药物活性物，这些化合物和盐的制备，含式1化合物或其药物上可接受的酸加成盐的药剂，这类药剂的制备和使用式1化合物和它们的药物上可接受的盐在治疗或预防各种疾病，特别是上面描述的各种病中应用和制备相应药剂的方法。
此外式Ⅱ化合物也是本发明的目的
Figure 941171493_IMG7
Ⅱ
其中R1到R7定义同上，R8表示可转化成氨基的基团，离去基团或羟基。这些化合物是制备有药物价值的式1化合物的重要中间体。
术语“低级”表示最大为7个碳原子优选至多4个碳原子的基团，“烷基”表示直链或支链饱和烃基如甲基，乙基，异丙基或叔丁基和氧烷基表示与氧原子相连的烷基如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基或丁氧基。“卤素”表示Cl，Br，F或I。
术语“药物上可接受的酸加成盐”包括用无机和有机酸如盐酸，氢溴酸，硝基，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，富马酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等成的盐
R7通常表示低级烷基，优选甲基。其中R7表示氢的化合物也是优选的。当R7表示甲基时，其中R5和R6表示氢的化合物是特别优选的。
此外，优选其中R1表示氢或甲基，R2表示氢或氟，R3表示氢或氯和R4表示氢的化合物。
在本发明范围内，一类特别优选的式1定义的化合物如下：
2-（5-氟-吲哚-1-基）-乙胺，
2-（6-氯-5-氟-吲哚-1-基）-乙胺，
2-（4-甲基-3-甲氧基-吲哚-1-基）-乙胺，和
（S）-2-（6-氯-5-氟-吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺。
其它优选的式1化合物如下：
2-（4-氯-5-氟-3-甲氧基-吲哚-1-基）-乙胺，
2-（5-氟-3-甲氧基-吲哚-1-基）-乙胺，
2-（5-氟-吲哚-1-基）-乙胺，
2-（4-氯-5-氟-吲哚-1-基）-乙胺，
（RS）-2-（5-氯吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺，
（RS）-2-（5-氟吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺，
（RS）-2-（6-氯-5-氟-吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺，
（R）-2-（5-氟吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺，
（S）-2-（6-氯-5-氟-吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺，
（R）-2-（6-氯-5-氟-吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺，
（RS）-2-（4-甲基吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺，
（RS）-2-（5-溴吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺，
（RS）-2-（6-氟吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺，
（S）-2-（5，6-二氟吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺，
（R）-2-（5，6-二氟吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺，
（S）-2-（5-氟-4-三氟甲基-吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺，
（S）-2-（5-氟-6-三氟甲基-吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺，
（S）-2-（4-氯-5-氟-吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺，
（R）-2-（4-氯-5-氟-吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺，
按照本发明，式1化合物及其药物上可接受的酸加成盐可通过下列步骤制备
a）转化式Ⅱa化合物成相应的氨基化合物
Figure 941171493_IMG8
Ⅱa
其中R1到R7定义同上和R81表示可转化成氨基的基团;或
b）将式Ⅱb化合物与氨反应
Figure 941171493_IMG9
Ⅱb
其中R1到R7定义同上和R82表示离去基团，和
c）如果需要，将获得的式1化合物转化成药物上可接受的酸加成盐。
其中R81表示可转化成氨基的基团，优选叠氮基，但也可为硝基的化合物可按已知方法制备。
当R81表示叠氮基时，式1化合物可用还原法制备。该还原反应可用复合氢化物如氢化铝钾或在金属催化剂如铂或钯下催化加氢法进行。当氢化铝钾被用作还原剂时，无水乙醚或四氢呋喃可用作溶剂。该还原反应通常按下列方式进行：在将其中R81＝N3的式Ⅱ化合物加到由无水溶剂和氢化物组成的溶液中后，将混合物在回流下沸腾，随后用乙醚或THF水溶液水解并用THF萃取氢氧化铝和氢氧化锂沉淀。
用金属催化剂如铂或钯的催化加氢反应在室温下进行。特别适合的溶剂是水，醇，乙酸乙酯，二噁烷，冰醋酸或这些溶剂的混合物。
在氢气氛下的加氢反应既可在高压釜中亦可在摇动设备中进行。
当其中R82表示离去基团例如卤素，特别是溴的式Ⅱb化合物与氨反应时，也可制备式1化合物。
式Ⅱb化合物通常悬浮在液态氨中并在加热下于高压釜中搅拌。氨蒸发后，用溶剂优选二氯甲烷溶解残留物，洗涤并干燥。
现在发现这些化合物的酸加成盐特别适合药用。式1化合物的富马酸盐特别适合药用，虽然上述其它酸的盐也是药物上可接受的酸加成盐。
加相应的酸到式1化合物通常是在所述制备的化合物最后分离前进行。
可用作制备式Ⅱa和Ⅱb化合物的原料的吲哚衍生物能例如通过已知方法按下列反应方案如按费歇尔（Fischer）吲哚合成法制备，其中醛或酮的芳腙在作为催化剂的酸或金属氢化物影响下成环并放出氨
Figure 941171493_IMG10
其中R1到R6定义同上。
相应的吲哚衍生物也可按类似于Synthesis，1985，P.186中的下列方案制备：
Figure 941171493_IMG11
其中R1到R4定义同上和R′是低级烷基。
通过与叠氮基乙酸烷酯进行醇盐催化缩合以一步反应和良好的产率可将芳醛转化成α-叠氮基肉桂酸烷酯。
随后在沸腾的对二甲苯中的热解几乎以理论产率生成的吲哚-2-羧酸烷酯。酯基能按已知方法水解，酸基可热裂解掉。
按下面所示的方案3当相应取代的苯基甘氨酸被环化，可获得吲哚化合物。
R1到R4定义同上，R8和R9可相同或不同表示低级烷。
式Ⅴ化合物可按已知方法用酵转化为式Ⅵ化合物。通过环化式Ⅵ化合物获得式Ⅶ吲哚（J.Het.Chem.16（1979））。通过式Ⅶ吲哚与烷基化剂如与硫酸二烷酯术或二偶氮甲烷反应可获得式Ⅷ化合物。该反应在醇溶剂优选甲醇中于室温下进行。
方案4示出了另一种制备用途制备式1化合物原料的相应的吲哚的可能性。
在这种情况下，制备也可以相应的式Ⅴ的取代的苯基甘氨酸开始。
方案4
其中取代基R1到R4定义同上，R51表示低级烷氧基和R表示低级烷基。
式Ⅴ化合物可用乙酸盐优选乙酸钠在乙酸酐中在回流下转化成式Ⅸ化合物，随后用水解，例如用浓硫酸将式Ⅸ化合物转成式Ⅹ化合物。式Ⅹ化合物是已知的（见Proc.Roy.soc.London，178B，781（1958）或按类拟的方法制备。
式Ⅹ化合物的烷基化能用常规的烷基化剂如硫酸二甲酯进行。甲基化成式Ⅺ化合物最好用硫酸二甲酯进行，类似于公开在Bull.Soc.Chem.France  1978，651中的方法。
N-乙酰基的裂解可利用常规方法进行，例如通过在酵溶剂中与醇钠反应，优选在甲醇中与钠的甲基化物反应。
另一种制备Ⅻ化合物的方法包括水解式XIV吲哚酯成式XIII的酸。碱性氢氧化物通常用于此目的。
式XIII化合物脱羧基化成式Ⅻ化合物是通过在金属溶中于300到320℃下进行的。
按照方案5从所式的式Ⅳ吲哚化合物开始获得式Ⅱ化合物：
Figure 941171493_IMG14
其中R1到R6定义同上。
通过用适宜的烷基化剂优选1，2-二溴乙烷处理式Ⅳ化合物得式Ⅱb1化合物。该反应通常在相转移催化条件下进行，反应是在强碱和相转移催化剂存在下在水和水不溶的有机溶剂两相中搅拌进行的。1，2-二溴乙烷当它用作反应试剂时也可用作有机溶剂。适宜的强碱是例如氢氧化钾和氢氧化钠。可使用常规的相转移催化剂。适宜的催化剂是例如氯化苄基三甲基铵，溴化四丁基铵和类似的化合物。反应优选在约20～80℃下进行。
式Ⅱa1化合物可例如通过式Ⅳ化合物与环氧化物反应来制备。
式Ⅳ化合物最好在约0℃下溶于由氢化钠和四氢呋喃组成的溶液中，随后用烷基环氧乙烷处理以得式Ⅱa1化合物。
羟基可按已知方法例如通过与磺酰氯优选与甲磺酰氯反应以置换离去基团得磺酸酯。式Ⅱa1与Ⅱb1化合物可通过在极性溶剂如DMF中用叠氮化物优选叠氮化钠处理以转化成相应的叠氮化物。
如上所述，式Ⅰ化合物和它们的药物上可用的酸加成盐具有有价值的药效性能。它们可与5-羟色胺受体结合，因而适合用于治疗或预防上述各种疾病和紊乱和适于制备相应的药剂。
按照下列给出的试验方法研究了这些制剂
方法1：
a）根据S.J.Peroutka，Biol，Psychiatry20，971-979（1985）公开的3H-8-OH-DPAT的结合试验方法研究了与5HT1A受体的结合。
b）根据A.Pazos等，Europ.J.Pharmacol.106，539-546或D.Hoger，Receptor Research8，59-81（1988）公开的3H-Mesulergine
结合试验方法研究了与5HT2c受体的结合。
c）根据J.E.Leysen，Molecular Pharmacology 21，301-304（1981）公开的3H-Ketanserine
结合试验方法研究了与5HT2A受体的结合。
测定了测试物质的IC50值，即50%的与受体相结合的配体被置换时的浓度（纳摩尔，nM）。
下表给出了指按上述方法测得的本发明一些化合物和一些对照化合物的活性：
Figure 941171493_IMG15
Figure 941171493_IMG16
A    2-（5-氟吲哚-1-基）乙胺富马酸盐
B    2-（4-氯-5-氟-3-甲氧基-吲哚-1-基）乙胺富马酸盐
C    2-（5-氟-3-甲氧基-吲哚）乙胺富马酸盐
D    2-（5-氯吲哚-1-基）乙胺富马酸盐
E    2-（4-氯-5-氟-吲哚-1-基）乙胺富马酸盐
F    2-（6-氯-5-氟-吲哚-1-基）乙胺富马酸盐
G    2-（4-甲基-3-甲氧基-吲哚-1-基）乙胺富马酸盐
H  （RS）-2-（5-氯吲哚-1-基）-1-甲基乙胺富马酸盐
I  （RS）-2-（5-氟吲哚-1-基）-1-甲基乙胺富马酸盐
J  （RS）-2-（6-氯-5-氟-吲哚-1-基）-1-甲基乙胺富马酸盐
K（R）-2-（5-氟吲哚-1-基）-1-甲基乙胺富马酸盐
L（R）-2-（5-氟吲哚-1-基）-1-甲基乙胺富马酸盐
M（S）-2-（6-氯-5-氟-吲哚-1-基）-1-甲基乙胺富马酸盐
N（R）-2-（6-氯-5-氟吲哚-1-基）-1-甲基乙胺富马酸盐
O（RS）-2-（4-甲基吲哚-1-基）-1-甲基乙胺富马酸盐
P（RS）-2-（5-溴吲哚-1-基）-1-甲基乙胺富马酸盐
Q（RS）-2-（6-氟吲哚-1-基）-1-甲基乙胺富马酸盐
R（S）-2-（5，6-二氯吲哚-1-基）-1-甲基乙胺富马酸盐
S（R）-2-（5，6-二氯吲哚-1-基）-1-甲基乙胺富马酸盐
T（S）-2-（4-氯-5-氟-吲哚-1-基）-1-甲基乙胺富马酸盐
U（R）-2-（4-氯-5-氟吲哚-1-基）-1-甲基乙胺富马酸盐
V（RS）-2-（5-甲基吲哚-1-基）-1-甲基乙胺富马酸盐
方法Ⅱ
a）在表达在鼠的3T3细胞上5HT1A人的重组受体上，对[3H]-5-HT（1nM）放射配位体进行置换试验，来测量化合物对5HT1A受体的亲合力。使用从2×105个细胞得到的膜，对不同浓度的各个试验化合物进行试验。
b）根据S.J Peroutka等，Brain Research 584，191-196（1992）上描述[3H]-5-HT的结合试验方法测定了与5HT2c受体的结合。
c）根据T.Branchek等，Molecular Pharmacology 38，604-609（1990）上描述的[3H]-DOB的结合试验方法测定了与5HT2A受体的结合。
下表给出了试验化合物的PKi值（PKi＝1og10Ki）。Ki值由下式计算：
Ki= IC 50 1+ ［L ］ K D
式中：IC50是50%的与受体结合的配位体被置换下来时试验化合物的浓度值（nM）。[L]是配位体的浓度，KD是配位体的离解常数。
下表给出了一些本发明化合物按上述方法测定的活性：
表中：
30  （S）-2-（3-乙基-5-氟-吲哚-1-基）-1-甲基乙胺富马酸盐
31  （S）-2-（4-异丙基-5-氟-吲哚-1-基）-1-甲基乙胺富马酸盐
32  （S）-2-（6-异丙基-5-氟-吲哚-1-基）-1-甲基乙胺富马酸盐
33  （S）-2-（6-氯-5-氟-3-乙基-吲哚-1-基）-1-甲基乙胺富马酸盐
34  （S）-2-（4-氯-5-氟-3-乙基吲哚-1-基）-1-甲基乙胺富马酸盐
35  （S）-2-（5-氟-3-甲基-吲哚-1-基）-1-甲基乙胺富马酸盐
36  （S）-2-（6-氯-5-氟-3-甲基-吲哚-1-基）-1-甲基乙胺富马酸盐
37  （S）-2-（5-氟-3-甲氧基-4-甲基-吲哚-1-基）-1-甲基乙胺富马酸盐
38  （S）-2-（3-甲氧基-4-甲基-吲哚-1-基）-1-甲基乙胺富马酸盐
阴茎勃起试验（鼠）
已表明，阴茎勃起决定于5HT2C受体的刺激（参见Berendsen&Broekkamp，Eur.J.Pharmacol，135，179-184（1987））。
给动物服用试验物质之后，测定了在45分钟内阴茎勃起的次数。ED50是导致约50%的这些勃起的剂量。
实施例序号 ED50（mg/kg，S.C）
1    0.49
2    0.23
3    2.7
4    3.30
5    0.27
6    0.30
式Ⅰ化合物及其可药用的酸加成盐可用作药物，例如制成药物制剂。药物制剂例如可制成片剂、涂衣片剂、糖衣药丸、硬和软胶囊、溶液、乳浊液或悬浮液口服。但也可以直肠注射（如制成栓剂）、非肠道注射（如制成注射溶液）或鼻服。
可将本发明式1化合物及其可药用酸加成盐与药理惰性的无机或有机载体一起加工，来制备药物制剂。例如可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为制备片剂、涂衣片剂、糖衣药丸和硬胶囊的载体。用于制备软胶囊的适宜载体例如有植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等等。但是，根据活性物质的性质，制备软胶囊时通常不需要载体。用于制备溶液和浆液的适宜载体例如有水、多元醇、甘油、植物油等。用于制备栓剂的适宜载体例如有天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等等。
另外，这些药物制剂还可含有防腐剂、加溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、调味品、改变渗透压的盐、缓冲剂、涂覆剂或抗氧化剂。它们还可含有其它药理活性物质。
含有式Ⅰ化合物或其可药用酸加成盐和可药用惰性载体的药物也是本发明的一个目的，本发明目的还有提供这些药物的制备方法，它包括：将一种或多种式Ⅰ化合和/或其可药用酸加成盐与一种或多种可药用惰性载体一起制成给药形式。
本发明的式Ⅰ化合物以及它们的可药用酸加成盐可用于治疗和预防下列疾病以及用于制备相应的药物：“中枢神经疾病，如抑郁症、两极神经细胞疾病、焦虑症、睡眠及性功能紊乱、精神病、精神分裂症、偏头痛以及其它与头痛或其它疼痛有关的疾病、人格变态或强迫观念与行为的疾病、社交恐慎症或恐慌症、精神器质性疾病、少儿的智力低下、狂妄症、与年纪有关的记忆力衰退和行动失调、沉溺症、肥胖症、食欲过盛等;由创伤引起的神经系统损伤、中风、神经变性等病;心血管病，如高血压、血栓、中风等;胃肠疾病，如胃肠道能动机能障碍。剂量可在很宽范围内变化，视具体病情及情况而定。口服时，剂量范围为约0.01mg/剂量到500mg/天的式Ⅰ化合物或相应量的它们的可药用酸加成盐，但是，如需要时，也可超过前述上限。
下列的实施例可更详细地说明本发明，但它们不以任何方法对本发明进行限制。所有温度都为摄氏温度。
实施例1
用180128%的NaOH和0.5g（1.82mmol）溴化四丁基铵处理由0.8g（72.6mmol）5-氟吲哚和360ml1，2-溴乙烷组成的溶液。将该混合物在50℃下搅拌42小时。进行相分离并用甲苯萃取水相。用水洗涤合并后的有机相并用硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残留物悬浮在1.91液态氨中并在80℃于高压釜中搅拌15小时。蒸出氨后，将残留物用500ml二氯甲烷并用100ml水和100ml氯化钠饱和溶液洗涤。用硫化钠干燥有机相并蒸出溶剂。残留物在350g硅胶上色谱分离并用乙酸乙酯/甲醇（5∶1）洗脱。得8.6g浅红色油状物，将其溶于970ml乙醚中，并用活性炭处理。在过滤后，用5.6（48.2mmol）富马酸处理溶液并搅拌2天。过滤晶体并干燥。得11.1g（39.5%）2-（5-氟-吲哚-1-基）乙胺富马酸盐（1∶1.8），熔点173-175℃（分解）。
实施例2
a）将由2.63g（10.6mmol）N-[3-氯-2-（羟羰基）-4-氟苯基]甘氨酸，2.63g（32.06mmol）乙酸钠和25ml乙酸酐组成的悬浮液在回流下沸腾45分钟。真空下除去溶剂，将残留物用50ml水处理。滤出晶体，用水洗涤并干燥。得2.7g（94%）黄色晶体3-乙酸基-1-乙酰基-4-氯-5-氟吲哚，熔点168～169℃。
b）将2.65g（9.8mmol）3-乙酸基-1-乙酰基-4-氯-5-氟吲哚加到20ml90%硫酸中，在将混合物搅拌45分钟后，用100ml冰水稀释。滤出沉淀，用水洗涤之并干燥。得2g（95.5%）浅棕色晶体1-乙酰基-4-氯-5-氟-吲哚-3-酮，熔点203～204℃。
c）将由2g（8.87mmol）1-乙酰基-4-氯-5-氟-吲哚-3-酮，2g粉状氢氧化钠和30ml硫酸二甲酯组成的混合物在室温下搅拌5小时。在加入250ml饱和碳酸氢钠溶液后，将混合物搅拌过夜，随后过滤。残留物被滤在150ml乙醚和100ml乙酸乙酯中。用硫酸钠干燥该溶液，过滤并蒸发。得2g（95%）浅绿色晶体状1-乙酰基-4-氯-5-氟-3-甲氧基吲哚，熔点114-115℃。
d）将由2g（8.28mmol）1-乙酰基-4-氯-5-氟-3-甲氧基吲哚，0.48（8.8mmol）甲基化钠和35ml甲醇组成的溶液在室温下搅拌1小时。在除去溶剂后，用水和乙酸乙酯萃取残留物，用饱和的氯化钠溶液洗涤有机相并用硫化钠干燥。除去溶剂并在100g硅胶上进行色谱分离（用乙烷/乙酸乙酯（3∶1）洗脱）。得0.88g（53%）4-氯-5-氟-3-甲氧基吲哚。
e）用50ml28%NaOH和100mg（0.3mmol）溴化四丁基铵处理由2g（10mmol）4-氯-5-氟-3-甲氧基吲哚和50ml1，2-二溴乙烷组成的溶液。将该混合物搅拌15小时。相分离并用甲苯萃取含水相。合并后的有机相用水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸掉溶剂并将残留物悬浮在200ml液态氨中并在80℃的高压釜中搅拌18小时。蒸掉氨，将残留物用50ml二氯甲烷处理，用水和饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机相并蒸掉溶剂。将残留物溶在200ml乙醚中并用0.7g（6mmol）富马酸处理并搅拌2天。分离晶体并干燥。得2g（55%）粉色晶体状2-（4-氯-5-氟-3-甲氧基-吲哚-1-基）乙胺富马酸盐（1∶1），熔点195～196℃。
实施例3
a）将2.2g（10mmol）3-乙酸基-1-乙酰基-5-氟吲哚加到20ml90%硫酸中，在将混合物搅拌45分钟后，用100ml冰水稀释。滤出沉淀，用水洗涤之并干燥。得1.6g（83%）米色晶体1-乙酰基-5-氟-吲哚-3-酮，熔点143～144℃。
b）将由1.6g（8.3mmol）1-乙酰基-5-氟吲哚-3-酮，1.9g粉状氢氧化钠和28ml硫酸二甲酯组成的混合物在室温下搅拌2小时。在加入240ml饱和碳酸钠溶液后，将混合物搅拌过夜，随后过滤。残留物被溶在100ml乙醚和100ml乙酸乙酯中。用硫酸钠干燥该溶液，过滤并蒸发。得1.47g（80%）浅绿色晶体状1-乙酰基-5-氟-3-甲氧基吲哚，熔点124～125℃。
c）将由1.25g（6.03mmol）1-乙酰基-5-氟-3-甲氧基吲哚，0.35g（6.5mmol）甲基化钠和23ml甲醇组成的溶液在室温下搅拌1小时。在除去溶剂后，用水和乙酸乙酯萃取残留物，用饱和的氯化钠溶液洗涤有机相并用硫化钠干燥。除去溶剂并在浴温200℃和压力50毫巴的球管中蒸馏残留物。得0.76g（76%）5-氟-3-甲氧基吲哚。
d）用25ml28%NaOH和40mg（0.12mmol）溴化四丁基铵处理由0.76g（4.6mmol）5-氟-3-甲氧基吲哚和25ml1，2-二溴乙烷组成的溶液。将该混合物在50℃下搅拌15小时。相分离并用甲苯萃取含水相。合并后的有机相用水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸掉溶剂并将残留物在60g氧化铝上色谱分离，用已烷/乙酸乙酯（5∶1）洗脱。将获得的黄色油状物悬浮在80ml液态氨中并在80℃的高压釜中搅拌18小时。蒸掉氨，将残留物用二氯甲烷处理，用水和饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机相并蒸掉溶剂。将残留物溶在90ml乙醚和3ml甲醇中并用0.35g（3mmol）富马酸处理并搅拌2天。滤出晶体并干燥。得0.56g（37.5%）米色晶体状2-（5-氟-3-甲氧基-吲哚1-基）乙胺富马酸盐（1∶1），熔点167℃。
实施例4
a）用30ml（28%的NaOH和80mg（0.24mmol）溴化四丁基铵处理由1g（6.6mmol）5-氯吲哚和30ml1，2-二溴乙烷组成的溶液。将该混合物在50℃下搅拌3小时。进行相分离并用甲苯萃取水相。用水洗涤合并后的有机相并用硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残留物在150g硅胶上色谱分离，用已烷/乙酸乙酯（5∶1）洗脱。得1.17g（69%）白色晶体1-（2-溴乙基）-5-氟吲哚，熔点71℃。
b）将由0.55g（2.1mmol）1-（2-溴乙基）-5-氯吲哚和60ml液态氨组成的悬浮液在80℃的高压釜中搅拌18小时。除去氨后，用二氯甲烷处理残留物并用水和饱和氯化钠洗涤。有机相用硫酸钠干燥并蒸掉溶剂。残留物被溶在60ml乙醚和3ml甲醇中，用0.25g（2.1mmol）富马酸处理并搅拌2天。过滤晶体并干燥。得0.51g（88%）白色晶体状2-（5-氯-吲哚-1-基）乙胺富马酸盐（1∶0.7）（熔点167℃）。
实施例5
a）在2-4℃下用90分钟将40ml50%氢氧化钾溶液滴加到由145ml（1.02mmol）2-甲基乙酰乙酸酯和l1乙醇组成的溶液中。将21冰水加入并将混合物用按如下方式制备的重氮盐溶液快速处理：
将200ml25%盐酸在用冰浴冷却下加到由145.6g（1mmol）3-氯-4-氟苯胺和l1乙醇组成的溶液。随后在4℃用90分钟将137ml（1.02mmol）亚硝酸异戊酯加入。将由加入重氮盐形成的桔色浮液倾到41水中并41甲苯萃取1次和每次21甲苯萃取2次。合并后的有机相用硫酸钠干燥，壶滤并浓缩到体积1.51。在水分离器上沸腾30分钟后，加入由203g（1.07mmol）对甲苯磺酸-水合物和1.51lN盐酸，1.51lN氢氧化钠溶液和0.41饱和氯化钠溶液萃取混合物。用1.51甲苯回洗含水相并用硫酸钠干燥合并后的有机相、过滤和蒸发。残留物在3kg硅胶上色谱分离，用甲苯洗脱。获得10.3g（42%）6-氯-5-氟-吲哚-2-羧酸乙酯。用甲苯将试样重结晶后，其熔点为190～191℃。第二份含7g（2.9%）棕色晶体状4-氯-5-氟-吲哚-2-羧酸乙酯，熔点为179～182℃。
b）用130ml2N氢氧化钠处理由6.3g（26mmol）4-氯-5-氟-吲哚-2-羧酸乙酯和260ml乙醇组成的悬浮液并搅拌3小时。蒸发乙醇并用25%盐酸调节反应溶液到pH为1。用水洗涤沉淀并干燥。获得5.3g（96%）粗4-氯-5-氟-吲哚-2-羧酸，它无须纯化即可用在下一步中。
c）将金属浴加热到300～320℃。将4.8g（22.47mmol）4-氯-5-氟-吲哚-2-羧酸在氩气氛下加入，3分钟后，移去金属浴。将反应混合物于0.15毫巴和75℃浴温下于球管中蒸馏。获得3.15g（83%）白色晶体4-氯-5-氟吲哚，熔点41-43℃。
d）用3.7ml28%NaOH和7.7mg（0.003mmol）溴化四丁基铵处理由130mg（0.75mmol）4）氯-5-氯吲哚和3.7ml1，2-二溴乙烷组成的溶液。将该混合物在50℃下搅拌5小时。相分离并用甲苯萃取含水相。合并后的有机相用水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸掉溶剂并将残留物用15g硅胶色谱分离，用已烷/乙酸乙酯（5∶1）洗脱。将得到的黄色油状物悬浮在30ml液态氨中并在80℃的高压釜中搅拌16小时。蒸掉氨，将残留物用二氯甲烷处理，用水和饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机相并蒸掉溶剂。将残留物用15g硅胶色谱分离，用乙酸乙酯/甲醇（5∶1）洗脱。将得到的110mg黄色油状物溶在16ml乙醚中并用60mg（0.5mmol）富马酸处理并搅拌2天。滤出晶体并干燥。得150mg（59%）2-（4-氯-5-氟-吲哚-1-基）乙胺富马酸盐（1∶1），熔点200～201℃（分解）。
实施例6
a）用180ml2N氢氧化钠溶液处理由21.8g（90.2mmol）6-氯-5-氟-吲哚-2-羧酸乙酯和450ml乙酸组成的悬浮液，搅拌21小时。蒸发溶液，用450ml水处理残留物并用60ml25%盐酸处理。用水洗涤沉淀并干燥。得18.8g（97.7%）6-氯-5-氟-吲哚-2-羧酸。用甲苯重结晶试样，其熔点为274-276℃。
b）将金属浴加到300～320℃。将6.4g（30mmol）6-氯-5-氟-吲哚-2-羧酸在氩氛下加入，30分钟后，移去金属浴。冷却后，将反应混合物在25g硅胶上色谱分离，用已烷/乙酸乙酯（4∶1）洗脱。得4.17g（85%）棕灰色晶体6-氯-5-氟吲哚。试样用已烷研磨，其熔点为96～98℃。
c）用30ml28%NaOH和60mg（0.18mmol）溴化四丁基铵处理由0.95g（5.6mmol）6-氯-5-氟-吲哚和30ml1，2-二溴乙烷组成的溶液。将该混合物搅拌8小时。相分离并用甲苯萃取含水相。合并后的有机相用水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸掉溶剂并将残留物在100g硅胶上色谱分离，用已烷/乙酸乙酯（6∶1）洗脱。将获得的亮棕色油状物悬浮在120ml液态氨中并在80℃的高压釜中搅拌16小时。蒸掉氨，将残留物用二氯甲烷处理，用水和饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机相并蒸掉溶剂。将残留物溶在120ml乙醚和60ml甲醇中并用0.5g（4.3mmol）富马酸处理并搅拌过夜。滤出晶体并干燥。得1g（61%）2-（6-氯-5-氟-吲哚-1-基）乙胺富马酸盐（1∶0.7），熔点192-1193℃。
实施例7
a）用45ml2N氢氧化钠处理由1.76（7.54mmol）4-甲基-3-甲氧基-吲哚-2-甲酸乙酯和90ml乙醇组成的溶液并在室温下搅拌17小时。蒸发醇并用60ml2N盐酸处理残留物。滤出分离后的晶体，用水洗涤并干燥。得1.2g（78%）棕色晶体4-甲基-3-甲氧基-吲哚-2-羧酸，熔点136℃。
b）在150℃下加热1.2g（5.85mmol）4-甲基-3-甲氧基-2-甲酸直到不再放出气体。得0.94g粗4-甲基-3-甲氧基-吲哚，它无须纯化可直接用于下一步反应。
c）用30ml28%NaOH和400mg（1.2mmol）溴化四丁基铵处理由0.94g（5.8mmol）4-氯-3-甲氧基吲哚和30ml1，2-二溴乙烷组成的溶液。将该混合物在40℃下搅拌24小时。用150ml甲苯稀释反应混合物并用50ml水和25ml饱和氯化钠溶液洗涤。用75ml甲苯反萃取含水相。蒸出溶剂，将残留物用70g硅胶色谱分离，用已烷/乙酸乙酯（6∶1）洗脱。将获得的红色油状物悬浮在20ml液氨中并在80℃的高压釜中搅拌16小时。蒸出氨，残留物用二氯甲烷处理并用水和饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机相，并蒸出溶剂。将残留物溶在60ml乙醚中并用0.3g（2.5mmol）富马酸处理并搅拌18小时。滤出分离后的晶体并干燥。得0.5（28%）2-（4-甲基-3-甲氧基-吲哚-1-基）乙胺富马酸盐（1∶0.9），熔点163～164℃。
实施例8
a）在0℃下用1.74g（11.5mmol）5-氯吲哚处理由0.4g（14.3mmol，80%）氢化钠分散在60ml四氢呋喃中形成的悬浮液并在该温度下搅拌1小时。在加入1.6ml（23mmol）（RS）-甲基环氧乙烷后，将反应混合物在室温下搅拌48小时并随后用11ml水处理。用300ml乙醚稀释该混合物，用140mo水和70ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥有机相。除去溶剂后，将残留物用60g硅胶色谱分离，用甲苯/乙酸乙酯（19∶1）洗脱。获得2.1g（87%）黄色油状（RS）-1-（5-氯-吲哚-1-基）一丙-2-醇。
MS：m/e（基峰（base peak）%）：209，211（M+，28），164（100）
b）用5.4ml（38.7mmol）三乙胺处理由2g（0.6mmol）（RS）-1-（5-氯吲哚-1-基）-丙-2-醇和50ml二氯甲烷组成的溶液并冷却到0℃。将1.5ml（19.3mmol）甲磺酰氯滴加到该溶液中并将反应混合物搅拌1小时。混合物用480ml乙醚稀释。用120ml1M碳酸钠溶液和60ml饱和氯化钠溶液洗涤混合物，用24ml乙醚反萃取含水相。合并后的有机相用硫酸钠干燥并除去溶剂。将残留物溶于50ml二甲甲酰胺中，在加入1.26g（19.4mmol）重氮化钠后，在60℃下搅拌7小时。混合物用500ml醚稀释并每次用240ml水萃取2次，用60ml饱和氯化钠溶液萃取1次。用240ml乙醚反萃取含水相，合并后的有机相硫酸钠干燥。除去溶剂，残留物用46g硅胶色谱分离，用甲苯洗脱。得2g（90%）无色油状（RS）-1-（2-叠氮基丙基）-5-氯吲哚。
MS：m/e（基峰（base peak）%）：234，236（M+，20），164（100）
c）在氢气氛下将由0.2g氧化铂和40ml乙醇组成的悬浮液搅拌半小时，随后用由1.9g（9.1mmol）（RS）-1-（2-叠氮基丙基）-5-氯吲哚和40ml乙醇组成的溶液处理。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。滤出催化剂并用乙醇洗涤。蒸发溶液，将残留物密在160ml乙醚中，用0.94g（8.1mmol）富马酸处理并搅拌过夜。滤出分离后的晶体并干燥。得1.85g（70%）白色晶体（RS）-2-（5-氯-吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺富马酸盐（1∶1.9），熔点183～185℃（分解）。
实施例9
a）在0℃下用2g（14.8mmol）5-氟吲哚处理由0.55g（18.5mmol，80%）氢化钠分散在75ml四氢呋喃中形成的悬浮液并在该温度下搅拌1小时。在加入2.1ml（30mmol）（RS）-甲基环氧乙烷后，将反应混合物在室温下搅拌24小时并随后用5ml水处理。用乙醚稀释该混合物，每次70ml水洗3次和75ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥有机相。除去溶剂后，将残留物用60g硅胶色谱分离，用甲苯/乙酸乙酯（19∶1）洗脱。获得1.8g（62%）黄色油状（RS）-1-（5-氟-吲哚-1-基）-丙-2-醇。
MS：m/e（基峰（base peak）%）：193（M+，22），148（100）
b）用3.8ml（27mmol）三乙胺处理由1.75g（9mmol）（RS）-1-（5-氟-吲哚-1-基）丙-2-醇和45ml二氯甲烷组成的溶液并冷却到0℃。将1.4ml（18mmol）甲磺酰氯滴加到该溶液中并将反应混合物搅拌1小时。混合物用乙醚稀释。用1M碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤混合物，用乙醚反萃取含水相。合并后的有机相用硫酸钠干燥并除去溶剂。将残留物溶于45ml二甲基甲酰胺中，在加入1.18g（18.1mmol）重氮化钠后，在60℃下搅拌6小时。混合物用乙醚稀释并用水和60ml饱和氯化钠溶液萃取。用乙醚反萃取含水相，合并后的有机相用硫酸钠干燥。除去溶剂，残留物用20g硅胶色谱分离，用甲苯洗脱，得1.8g（91%）无色油状（RS）-1-（2-叠氮基丙基）-5-氟-吲哚。
MS：m/e（基峰（base peak）%）：218（M+，19），148（100）
（c）将由1.7g（7.7mmol）（RS）-1-（2-叠氮基丙基）-5-氟-吲哚和80ml乙醇组成的溶液在170mgPd-C（5%）上进行加氢。滤掉催化剂并用乙醇洗涤。蒸发溶液并将残留物溶于240ml乙醚中，用0.93g（8mmol）富马酸处理，搅拌过夜。滤出分离后的晶体并干燥。得2.3g（95.8%）（RS）-2-（5-氟-吲哚-1-基）-1-甲基乙胺富马酸盐（1∶1），其作为白色晶体，熔点169～170℃（分解）。
实施例10
a）在0℃下用3.38（20mmol）6-氯-5-氟吲哚处理由0.75g（24mmol，80%）氢化钠分散在100ml四氢呋喃中形成的悬浮液并在该温度下搅拌1小时。在加入2.8ml（40mmol）（RS）-甲基环氧乙烷后，将反应混合物在室温下搅拌48小时并随后用11ml水处理。用乙醚稀释该混合物，用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥有机相。除去溶剂后，将残留物用75g硅胶色谱分离，用甲苯/乙酸乙酯（19∶1）洗脱。获得2.87g（63%）米色晶体（RS）-1-（6-氯-5-氟-吲哚-1-基）-丙-2-醇，其熔点为185～186℃。
b）用5.2ml（37.6mmol）三乙胺处理由2.85g（12.5mmol）（RS）-1-（6-氯-5-氟-吲哚-1-基）丙-2-醇和60ml二氯甲烷组成的溶液冷却到0℃。将1.9ml（25.1mmol）甲磺酰氯滴加到该溶液中并将反应混合物搅拌1小时。混合物用乙醚稀释。用1M碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤混合物，用乙醚反萃取含水相。合并后的有机相用硫酸钠干燥并除去溶剂。将残留物溶于60ml二甲基甲酰胺中，在加入1.55g（23.8mmol）重氮化钠后，在60℃下搅拌3小时。混合物用乙醚稀释并用水萃取2次，用饱和氯化钠溶液萃取1次。用乙醚反萃取含水相，合并后的有机相用硫酸钠干燥。除去溶剂，残留物用60g硅胶色谱分离，用甲苯洗脱，得2.87g（92%）黄色油状（RS）-1-（2-叠氮基丙基）-6-氯-5-氟-吲哚。
MS：m/e（基峰%）：252，254（M+，20），182（100）
c）在氢气氛下将由0.26氧化铂和50ml乙醇组成的悬浮液搅拌半小时，随后用由2.8g（11.7mmol）（RS）-1-（2-叠氮基丙基）-6-氯-5-氟-吲哚和50ml乙醇组成的溶液处理。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。滤出催化剂并用乙醇洗涤。蒸发溶液，将残留物溶在380ml乙醚中，用1.28g（11mmol）富马酸处理并搅拌过液。滤出分离后的晶体并干燥。得3.6g（95%）白色晶体（RS）-2-（6-氯-5-氟-吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺富马酸盐（1∶1），熔点174～175℃（分解）。
实施例11
a）在0℃下用0.95g（7mmol）5-氟吲哚处理由0.26g（8.75mmol，80%）氢化钠分散在35ml四氢呋喃中形成的悬浮液并在该温度下搅拌1小时。在加入1ml（14mmol）（S）-甲基环氧乙烷后，将反应混合物在室温下搅拌48小时并随后用7ml水处理。用180ml乙醚稀释该混合物，每次用90ml水洗2次和50ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥有机相。除去溶剂后，将残留物用28g硅胶色谱分离，用甲苯/乙酸乙酯（19∶1）洗脱。获得1.15g（84%）亮棕色油状（S）-1-（5-氟-吲哚-1-基）-丙-2-醇。
[a]20 D＝+48.4（C0.25，CHCl3）
b）用3.17ml（38.7mmol）三乙胺处理由1.1g（5.7mmol）（S）-1-（5-氟-吲哚-1-基）丙-2-醇和30ml二氯甲烷组成的溶液并冷却0℃。将0.88ml（11.4mmol）甲磺酰氯滴加到该溶液中并将反应混合物搅拌1小时。混合物用280ml乙醚稀释。每次70ml1M碳酸钠溶液和35ml饱和氯化钠溶液洗海混合物2次，用140ml乙醚反萃取含水相。合并后的有机相用硫酸钠干燥并除去溶剂。将残留物溶于30ml二甲基酰胺中，在加入0.74g（11.4mmol）重氮化钠后，在60℃下搅拌7小时。混合物用280ml乙醚稀释并每次用140ml水萃取2次，用70ml饱和氯化钠溶液萃取1次。用140ml乙醚反萃取含水相，合并后的有机相用硫酸钠干燥。除去溶剂，残留物用25g硅胶色谱分离，用甲苯洗脱，得1.14g（95%）黄色油状（R）-1-（2-叠氮基丙基）-5-氟-吲哚。
[α]20 D＝-124（C0.25，（CHl3）
c）在氢气氛下将由0.1g氧化铂和25ml乙醇组成的的悬浮液搅拌半小时，随后用由0.92g（4.8mmol）（R）-1-（2-叠氮基丙基）-5-氟-吲哚和25ml乙醇组成的溶液处理。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。滤出催化剂并用乙醇洗涤。蒸发溶液，将残留物溶在150ml乙醚中，用0.58g（5mmol）富马酸处理并搅拌过夜。滤出分离后的晶体并干燥。得1.14g（88%）白色晶体（R）-2-（5-氟-吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺富马酸盐（1∶1），熔点159～161℃（分解）。
[α]20 D＝-38（C0.25，CH3OH）
实施例12
a）在0℃下用0.95g（7mmol）5-氟吲哚处理由0.26g（8.75mmol，80%）氢化钠分散在35ml四氢呋喃中形成的悬浮液并在该温度下搅拌1小时。在加入1ml（14mmol）（R）-甲基环氧乙烷后，将反应混合物在室温下搅拌48小时并随后用7ml水处理。用180ml乙醚稀释该混合物，每次用90ml水洗2次并用50ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥有机相。除去溶剂后，将残留物用28g硅胶色谱分离，用甲苯/乙酸乙酯（19∶1）洗脱。获得1.09g（80%）亮棕色油状（R）-1-（5-氟-吲哚-1-基）-丙-2-醇。
[α]20 D＝-48.8（C0.25，CHCl3）
b）用3.17ml（38.7mmol）三乙胺处理由1.04g（5.3mmol）（R）-1-（5-氟-吲哚-1-基）丙-2-醇和30ml二氯甲烷组成的溶液并冷却到0℃。将0.88ml（11.4mmol）甲磺酰氯滴加到该溶液中并将反应混合物搅拌1小时。混合物用280ml乙醚稀释。用70ml1M碳酸钠溶液和30ml饱和氯化钠溶液洗涤混合物2次，用140ml乙醚反萃取含水相。合并后的有机相用硫酸钠干燥并除去溶剂。将残留物溶于30ml二甲基甲酰胺中，在加入0.74g（11.4mmol）重氮化钠后，在60℃下搅拌7小时。混合物用280ml乙醚稀释并每次用140ml水萃取2次，用70ml饱和氯化钠溶液萃取1次。用140ml乙醚反萃取含水相，合并后的有机相用硫酸钠干燥。除去溶剂，残留物用25g硅胶色谱分离，用甲苯洗脱，得1.14g（97.4%）黄色油状（S）-1-（2-叠氮基丙基）-5-氟-吲哚。
[α]20 D＝-119.2（C0.25，CHCl3）
c）在氢气氛下将由0.1g氧化铂和25ml乙醇组成的悬浮液搅拌半小时，随后用由1.12g（5.13mmol）（S）-1-（2-叠氮基丙基）-5-氟-吲哚和25ml乙醇组成的溶液处理。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。滤出催化剂并用乙醇洗涤。蒸发溶液，将残留物溶在150ml乙醚中，用0.58g（5mmol）富马酸处理并搅拌过夜。滤出分离后的晶体并干燥。得1.42g（90%）白色晶体（S）-2-（5-氟-吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺富马酸盐（1∶1），熔点159～161℃（分解）。
[α]20 D＝-34（C0.25，CH3OH）
实施例13
a）在0℃下用0.5g（3mmol）6-氯-5-氟吲哚处理由0.11g（3.7mmol，80%）氢化钠分散在15ml四氢呋喃中形成的悬浮液并在该温度下搅拌1小时。在加入0.42ml（6mmol）（S）-甲基环氧乙烷后，将反应混合物在室温下搅拌85小时并随后用水处理。用乙醚稀释该混合物，用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥有机相。除去溶剂后，将残留物用25g硅胶色谱分离，用甲苯/乙酸乙酯（19∶1）洗脱。获得0.59g（79%）米色晶体（S）-1-（6-氯-5-氟-吲哚-1-基）-丙-2-醇，熔点99～101℃。
b）用1ml（7mmol）三乙胺处理由0.53g（2.3mmol）（S）-1-（6-氯-5-氟-吲哚-1-基）-丙-2-醇和30ml二氯甲烷组成的溶液并冷却到0℃。将0.36ml（4.6mmol）甲磺酰氯滴加到该溶液中并将反应混合物搅拌1小时。混合物用乙醚稀释。用1M碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤混合物，用乙醚反萃取含水相。合并后的有机相用硫酸钠干燥并除去溶剂。将残留物溶于10ml二甲基甲酰胺中，在加入0.3g（4.6mmol）重氮化钠后，在60℃下搅拌7小时。混合物用乙醚稀释并用水和饱和氯化钠溶液萃取。用乙醚反萃取含水相，合并后的有机相用硫酸钠干燥。除去溶剂，残留物用20g硅胶色谱分离，用甲苯/正已烷（9∶1）洗脱，得0.54g（92%）黄色油状（R）-1-（2-叠氮基丙基）-6-氯-5-氟吲哚。
[α]20 D＝-131.6（C0.25，CHCl3）
c）在氢气氛下将由0.05g氧化铂和10ml乙醇组成的悬浮液搅拌半小时，随后用由0.51g（2mmol）（R）-1-（2-叠氮基丙基）-6-氯-5-氟-吲哚和10ml乙醇组成的溶液处理。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。滤出催化剂并用乙醇洗涤。蒸发溶液，将残留物溶在60ml乙醚中，用0.23g（1.98mmol）富马酸处理并搅拌过液。滤出分离后的晶体并干燥。得0.55g（69%）白色晶体（R）-2-（6-氯-5-氟-吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺富马酸盐（1∶1.5），熔点153～154℃（分解）。
[α]20 D＝-28.8（C0.25，CH3OH）
实施例14
a）在0℃下用0.5g（3mmol）6-氯-5-氟-吲哚处理由0.11g（3.7mmol，80%）氢化钠分散在15ml四氢呋喃中形成的悬浮液并在该温度下搅拌1小时。在加入0.42ml（6mmol）（R）-甲基环氧乙烷后，将反应混合物在室温下搅拌85小时并随后用水处理。用乙醚稀释该混合物，用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥有机相。除去溶剂后，将残留物用25g硅胶色谱分离，用甲苯/乙酸乙酯（19∶1）洗脱。获得0.51g（74.6%）白色晶体（R）-1-（6-氯-5-氟-吲哚-1-基）-丙-2-醇，熔点104～105℃。
b）用0.5ml（3.8mmol）三乙胺处理由0.28g（1.2mmol）（R）-1-（6-氯-5-氟-吲哚-1-基）-丙-2-醇和6ml二氯甲烷组成的溶液并冷却到0℃。将0.2ml（2.5mmol）甲磺酰氯滴加到该溶液中并将反应混合物搅拌1小时。混合物用乙醚稀释。用1M碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤混合物，用乙醚反萃取含水相。合并后的有机相用硫酸钠干燥并除去溶剂。将残留物溶于6ml二甲基甲酰胺中，在加入0.16g（2.4mmol）重氮化钠后，在60℃下搅拌7小时。混合物用乙醚稀释并用水和饱和氯化钠溶液萃取1次。用乙醚反萃取含水相，合并后的有机相用硫酸钠干燥。除去溶剂，残留物用10g硅胶色谱分离，用甲苯洗脱，得0.29g（93.5%）黄色油状（S）-1-（2-叠氮基丙基）-6-氯-5-氟吲哚。
[α]20 D＝+151.2（C0.25，CHCl3）
c）在氢气氛下将由0.02g氧化铂和5ml乙醇组成的悬浮液搅拌半小时，随后用由0.26g（1.05mmol）（S）-1-（2-叠氮基丙基）-6-氯-5-氟-吲哚和5ml乙醇组成的溶液处理。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。滤出催化剂并用乙醇洗涤。蒸发溶液，将残留物溶在30ml乙醚中，用0.12g（1.03mmol）富马酸处理并搅拌过夜。滤出分离后的晶体并干燥。得0.25g（58.8%）白色晶体（S）-2-（6-氯-5-氟吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺富马酸盐（1∶1.6），熔点151～152℃（分解）。
[α]20 D＝+31.6（C0.25，CH3OH）
实施例15
a）在0℃下用0.95g（7.25mmol）4-甲基吲哚处理由0.26g（8.7mmol，80%）氢化钠分散在35ml四氢呋喃中形成的悬浮液并在该温度下搅拌1小时。在加入1ml（15mmol）（RS）-甲基环氧乙烷后，将反应混合物在室温下搅拌48小时并随后用水处理。用乙醚稀释该混合物，用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥有机相。除去溶剂后，将残留物用25g硅胶色谱分离，用甲苯/乙酸乙酯（19∶1）洗脱。获得0.86g（62.7%）黄色油状（RS）-1-（4-甲基-吲哚-1-基）-丙-2-醇。
MS：m/e（基峰（base peak）%）：189（M+，26），144（100）
b）用1.6ml（11mmol）三乙胺处理由0.74g（4mmol）（RS）-1-（4-甲基-吲哚-1-基）丙-2-醇和20ml二氯甲烷组成的溶液并冷却到0℃。将0.6ml（7.7mmol）甲磺酰氯滴加到该溶液中并将反应混合物搅拌1小时。混合物用乙醚稀释。用1M碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤混合物，用乙醚反萃取含水相。合并后的有机相用硫酸钠干燥并除去溶剂。将残留物溶于20ml二甲基甲酰胺中，在加入0.5g（7.8mmol）重氮化钠后，在60℃下搅拌7小时。混合物用乙醚稀释并用和饱和氯化钠溶液萃取1次。用乙醚反萃取含水相，合并后的有机相用硫酸钠干燥。除去溶剂，残留物用30g硅胶色谱分离，用甲苯洗脱，得0.68g（81.2%）桔色油状（S）-1-（2-叠氮基丙基）-4-甲基吲哚。
MS：m/e（基峰（base peak）%）：214（M+，20），144（100）
c）将由0.67g（3mmol）（RS）-1-（2-叠氮基丙基）-4-甲基吲哚和30ml乙醇组成的溶液在70mgPd-C（5%）上进行加氢。滤掉催化剂并用乙醇洗涤。蒸发溶液并将残留物溶于90ml乙醚中，用0.35g（3mmol）富马酸处理，搅拌过夜。滤出分离后的晶体并干燥。得0.88g（92.3%）（RS）-2-（4-甲基-吲哚-1-基）-1-甲基乙胺富马酸盐（1∶1），其作为白色晶体，熔点163～164℃（分解）。
实施例16
a）在0℃下用2.95g（15mmol）5-溴吲哚处理由0.56g（18.75mmol，80%）氢化钠分散在75ml四氢呋喃中形成的悬浮并在该温度下搅拌1小时。在加入2.1ml（30mmol）（RS）-甲基环氧乙烷后，将反应混合物在室温下搅拌60小时并随后用15ml水处理。用750ml乙醚稀释该混合物，用250ml水洗2次并用125ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥有机相。除去溶剂后，将残留物用120g硅胶色谱分离，用甲苯/乙酸乙酯（19∶1）洗脱。获得3.4g（89%）黄色油状（RS）-1-（5-溴-吲哚-1-基）-丙-2-醇。
MS：m/e（基峰（base peak）%）：253，255（M+，41），208，210（100），
b）用7.37ml（53mmol）三乙胺处理由3.36g（13.2mmol）（RS）-1-（5-溴-吲哚-1-基）-丙-2-醇和60ml二氯甲烷组成的溶液并冷却到0℃。将2ml（26.4mmol）甲磺酰氯滴加到该溶液中并将反应混合物搅拌1小时。混合物用660ml乙醚稀释。用135ml1M碳酸钠溶液和80ml饱和氯化钠溶液洗涤混合物2次，用300ml乙醚反萃取含水相。合并后的有机相用硫酸钠干燥并除去溶剂。将残留物溶于60ml二甲基甲酰胺中，在加入1.72g（11.4mmol）重氮化钠后，在60℃下搅拌16小时。混合物用660ml乙醚稀释并用330ml水萃取2次，用80ml饱和氯化钠溶液萃取1次。用330ml乙醚反萃取含水相，合并后的有机相用硫钠干燥。除去溶剂，残留物用90g硅胶色谱分离，用甲苯洗脱，得3.22g（87.2%）亮黄油状（RS）-1-（2-叠氮基丙基）-5-溴-吲哚。
MS：m/e（基峰（base peak）%）：278，280（M+，16），208，210（87），129（100）
c）在氢气下将由0.1g氧化铂和20ml乙醇组成的悬浮液搅拌半小时，随后用由1.12g（4mmol）（RS）-1-（2-叠氮基丙基）-5-溴吲哚，20ml乙醇和2ml33%甲胺乙醇溶液组成的溶液处理。将该反应混合物在室温下搅拌4小时。滤出催化剂并用乙醇洗涤。蒸发溶液，将残留物溶在120ml乙醚和2.5ml甲醇中，用0.46g（3.96mmol）富马酸处理并搅拌过夜。滤出分离后的晶体并干燥。得1.38g（93%）白色晶体（RS）-2-（5-溴-吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺富马酸盐（1∶1），熔点192～193℃（分解）。
实施例17
a）在0℃下用0.98g（7.5mmol）6-甲基吲哚处理由0.28g（9.35mmol，80%）氢化钠分散在40ml四氢呋喃中形成的悬浮液并在该温度下搅拌1小时。在加入1ml（15mmol）（RS）-甲基环氧乙烷后，将反应混合物在室温下搅拌60小时并随后用7ml水处理。用370ml乙醚稀释该混合物，用120ml水和60ml饱和氯化钠溶液洗涤2次，用硫酸钠干燥有机相。除去溶剂后，将残留物用35g硅胶色谱分离，用甲苯/乙酸乙酯（19∶1）洗脱。获得0.5g（35%）亮棕色晶体（RS）-1-（6-甲基吲哚-1-基）-丙-2-醇，熔点为65～69℃。
b）用1ml（53mmol）三乙胺处理由0.49g（13.2mmol）（RS）-1-（6-甲基-吲哚-1-基）-丙-2-醇和10ml二氯甲烷组成的溶液并冷却到0℃。将0.5ml（26.4mmol）甲磺酰氯滴加到该溶液中并将反应混合物搅拌1小时。混合物用乙醚稀释。用1M碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤混合物2次，用乙醚反萃取含水相。合并后的有机相用硫酸钠干燥并除去溶剂。将残留物溶于20ml二甲基甲酰胺中，在加入0.5g（11.4mmol）重氮化钠后，在60℃下搅拌16小时。混合物用660ml乙醚稀释并用水萃取2次，用80ml饱和氯化钠溶液萃取1次。用乙醚反萃取含水相，合并后的有机相用硫酸钠干燥。除去溶剂，残留物用30g硅胶色谱分离，用甲苯洗脱，得0.5g（90%）无色油状（RS）-1-（2-叠氮基丙基）-6-甲基-吲哚。
c）将由0.5g（3mmol）（RS）-1-（2-叠氮基丙基）-5-甲基-吲哚和20ml乙醇组成的溶液在70mgPd-C（5%）上进行加氢。滤掉催化剂并用乙醇洗涤。蒸发溶液并将残留物溶于100ml乙醚中，用0.25g（2.15mmol）富马酸处理，搅拌过夜。滤出分离后的晶体并干燥，得0.43g（60.5%）（RS）-2-（6-甲基-吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺富马酸盐（1∶1），其作为白色晶体，熔点152～153℃（分解）。
实施例18
a）在0℃下用0.97g（7.2mmol）6-氟吲哚处理由0.26g（8.75mmol，80%）氢化钠分散在35ml四氢呋喃中形成的悬浮液并在该温度下搅拌1小时。在加入1ml（14mmol）（RS）-甲基环氧乙烷后，将反应混合物在室温下搅拌48小时并随后用7ml水处理。用180ml乙醚稀释该混合物，用90ml水和50ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥有机相。除去溶剂后，将残留物用28g硅胶色谱分离，用甲苯/乙酸乙酯（19∶1）洗脱。获得1.1g（79.3%）无色油状（RS）-1-（6-氟-吲哚-1-基）-丙-2-醇。
b）用3.17ml（38.7mmol）三乙胺处理由1.1g（5.7mmol）（RS）-1-（6-氟-吲哚-1-基）-丙-2-醇和30ml二氯甲烷组成的溶液并冷却到0℃。将0.88ml（11.4mmol）甲磺酰氯滴加到该溶液中并将反应混合物搅拌1小时。混合物用280ml乙醚稀释。用70ml1M碳酸钠溶液和35ml饱和氯化钠溶液洗涤混合物，用140ml乙醚反萃取含水相。合并后的有机相用硫酸钠干燥并除去溶剂。将残留物溶于20ml
二甲基甲酰胺中，在加入0.5g（11.4mmol）重氮化钠后，在60℃下搅拌7小时。混合物用280ml乙醚稀释并用140ml水萃取2次，用70ml饱和氯化钠溶液萃取1次。用140ml乙醚反萃取含水相，合并后的有机相用硫酸钠干燥。除去溶剂，残留物用25g硅胶色谱分离，用甲苯洗脱、得1g（80.5mmol）黄色油状（RS）-1-（2-叠氮基丙基）-6-氟吲哚。
（c）将由1g（3mmol）（RS）-1-（2-叠氮基丙基）-6-氟吲哚和30ml乙醇组成的溶液在100gpd-C（5%）上进行加氢。滤掉催化剂并用乙醇洗涤。蒸发溶液并将残留物溶于100ml乙醚中，用0.5g（4.3mmol）富马酸处理，搅拌过夜。滤出分离后的晶体并干燥、得1.1g（7.8%）（RS）-2-（6-氟-吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺富马酸盐（1∶1），其作为白色晶体，熔点158～159℃（分解）。
实施例19
a）在2-4℃下将40ml50%氢氧化钾溶液滴加到由14.5ml（102mmol）2-甲基乙酰乙酸酯和100ml乙醇组成的溶液中。将200ml冰水加入并将混合物用按如下方式制备的重氮盐溶液处理：
将20ml25%盐酸在用冰浴冷却下加到由10ml（100mmol）3，4-二氟苯胺和100ml乙醇组成的溶液。随后在4℃下将13.7ml（102mmol）亚硝酸异戊酯加入。将由加入重氮盐形成的乳液倾到水中并用甲苯萃取。有机相，用硫酸钠干燥。过滤并浓缩到体积为160ml。在水分离器上沸腾1小时后，加入由19g（100mmol）对甲苯磺酸一水合物的溶液并将混合物再加热1小时。冷却后，用1N盐酸，1N氢氧化钠溶液和饱和氯化钠溶液萃取混合物。用甲苯回洗含水相并用硫酸钠干燥合并后的有机相用硫酸钠干燥、过滤和蒸发。残留物在170g硅胶上色谱分离，用已烷/乙酸乙酯（2∶1）洗脱。获得8.9g（39%）粗4，5-二氟吲哚-2-甲酸乙酯。用已烷/乙酸乙酯将试样重结晶后，其熔点149-150℃。
b）用45ml2N氢的氧化钠处理由2.06g（9.15mmol）5，6-二氟吲哚-2-甲酸乙酯和90ml乙醇组成的悬浮液并在室温下搅拌17小时。蒸发乙醇，用50ml2N盐酸处理残留物。滤出分离后的沉淀，用水洗涤并干燥。获得1.78g（98.8%）5，6-二氟吲哚-2-甲酸，为棕色晶体，熔点279～280℃。
c）将金属溶加热到330℃。在氩氛下加入1.74g（8.83mmol）5，6-二氟吲哚-2-甲酸。黑色反应残留物在60g硅胶上色谱分离，用已烷/乙酸乙酯（4∶1）洗脱。获得1.11g（82%）5，6-二氟吲哚，为浅棕色晶体。将试样升华，证实熔点为89～91℃。
d）在0℃下用0.5g（3.2mmol）5，6-二氟吲哚处理由0.12g（4.1mmol，80%）氢化钠分散在15ml四氢呋喃中形成的悬浮液并在该温度下搅拌1小时。在加入0.46ml（6.5mmol）（R）-甲基环氧乙烷后，将反应混合物在室温下搅拌60小时并随后用水处理。用300ml乙醚稀释该混合物，用水和饱和氯化钠溶液洗涤2次，用硫酸钠干燥有机相。除去溶剂后，将残留用35g硅胶色谱分离，用甲苯/乙酸乙酯（19∶1）洗脱。获得0.46g（66.5%）黄色晶体（R）-1-（5，6-二氟-吲哚-1-基）-丙-2-醇，其熔点114～116℃。
[α]20 D＝-44.4（C0.25，CHCl3）
e）用0.86ml（6.2mmol）三乙胺处理由0.43g（2mmol）（R）-1-（5，6-二氟-吲哚-1-基）-丙-2-醇和10ml二氧甲烷组成的溶液并冷却到0℃。将0.32ml（4.14mmol）甲磺酰氯滴加到该溶液中并将反应混合物搅拌1小时。混合物用乙醚稀释。用1M碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤混合物，用乙反醚反萃取含水相。合并后的有机相用硫酸钠干燥并除去溶剂。将残留物溶于10ml二甲基甲酰胺中，在加入0.26g（4.1mmol）重氮化钠后，在60℃下搅拌7小时。混合物用乙醚稀释并用水萃取2次，用饱和氯化钠溶液萃取1次。用乙醚反萃取含水相，合并后的有机相用硫酸钠干燥。除去溶剂，残留物用15g硅胶色谱分离，用甲苯洗脱、得0.4g（83%）黄色油状（S）-1-（2-叠氮基丙基）-5，6-二氟-吲哚。
[α]20 D＝+97.2（C0.25，CHCl3）
f）将由0.37g（1.5mmol）（S）-1-（2-叠氮基丙基）-5，6-二氟-吲哚和15ml乙醇组成的溶液在40mgPd-C（5%）上进行加氢。滤掉催化剂并用乙醇洗涤。蒸发溶液并将残留物溶于50ml乙醚中，用0.17g（1.46mmol）富马酸处理，搅拌过夜。滤出分离后的晶体并干燥。得0.43g（84%）（S）-2-（5，6-二氟-吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺富马酸盐（1∶1），其作为白色晶体，熔点159～160℃（分解）。
[α]20 D＝+35.2（C0.25，CH3OH）
实施例20
a）在0℃下用0.5g（3.2mmol）5，6-二氟吲哚处理由0.12g（4.1mmol，80%）氢化钠分散在15ml四氢呋喃中形成的悬浮液并在该温度下搅拌1小时。在加入0.46ml（6.5mmol）（S）-甲基环氧乙烷时，将反应混合物在室温下搅拌60小时并随后用水处理。用乙醚稀释该混合物，用水和饱和氯化钠溶液洗涤2次，用硫酸钠干燥有机相。除去溶剂后，将残留物用35g硅胶色谱分离;用甲苯/乙酸乙酯（19∶1）洗脱。获得0.5g（74%）黄色晶体（S）-1-（5，6-二氟吲哚-1-基）-丙-2-醇，熔点116～118℃。
[α]20 D＝+44.8（C0.25，CHcl3）
b）用0.97ml（6.9mmol）三乙胺处理由0.48g（2.3mmol）（S）-1-（5，6-二氟吲哚-1-基）丙-2-醇和10ml二氯甲烷组成的溶液并冷却到0℃。将0.36ml（4.6mmol）甲磺酰氯滴加到该溶液中并将反应混合物搅拌1小时。混合物用乙醚稀释。用1M碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤混合物2次，用乙醚反萃取含水相。合并后的有机相用硫酸钠干燥并除去溶剂。将残留物溶于10ml二甲基甲酰胺中，在加入0.29g（4.6mmol）重氮化钠后，在60℃下搅拌7小时。混合物用乙醚稀释并用水萃取2次，用饱和氯化钠溶液萃取1次。用乙醚反萃取含水相，合并后的机相用硫酸钠干燥。除去溶剂，残留物用15g硅胶色谱分离，用甲苯洗脱、得0.48g（89.4mmol）黄色油状（R）-1-（2-叠氮基丙基）-5，6-二氟吲哚。
[α]20 D＝-98（C0.25，CHCl3）
（c）将由0.45g（1.9mmol）（R）-1-（2-叠氮基丙基）-5，6-二氟吲哚和20ml乙醇组成的溶液在40mgPd-C（5%）上进行加氢。滤掉催化剂并用乙醇洗涤。蒸发溶液并将残留物溶于50ml乙醚中，用0.21g（1.8mmol）富马酸处理，搅拌过夜。滤出分离后的晶体并干燥。得0.51g（82%）（R）-2-（5，6-二氟吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺富马酸盐（1∶1）其作为白色晶体，熔点160～170℃（分解）。
[α]20 D＝-34.4（C0.25，CH3OH）
实施例21
a）在2-4℃下将56ml50%氢氧化钾溶液滴加到由20.3ml（143mmol）2-甲基乙酰乙酸酯和140ml乙醇组成的溶液中。将280冰水加入并将混合物用按如下方式制备的重氮盐溶液快速处理：
将28ml25%盐酸在用冰浴冷却下加到由25g（140mmol）3-氟-3-三氟甲基苯胺和140ml乙醇组成的溶液。随后在4℃将19.2ml（143mmol）亚硝酸异戊酯加入。将由加入重氮盐溶液形成的乳液倾到水中并用甲苯萃取。有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩到体积为250ml。在水分离器上沸腾30分钟后加入由26.6g（140mmol）对甲苯磺酸一水合物和250ml甲苯组成的溶液并将混合物再加热1小时。冷却后，用1N盐碱，1N氢氧化钠溶液和饱和氯化钠溶液萃取混合物。用甲苯回洗含水相并用硫酸钠干燥合并后的机相、过滤和蒸发。残留在200g硅胶上色谱分离，用甲苯洗脱。获得3.2g（6.3%）粗5-氟-6-三氟甲基-吲哚-2-甲酸乙酯。用已烷将试样研磨后，其熔点为159～162℃。第二份含1.4g（3.6%）棕色晶体状5-氟-4-三氟甲基-吲哚-2-甲酸乙酯，熔点为121～124℃。
b）用40ml2N氢氧化钠处理由2.24g（8.4mmol）5-氟-4-三氟甲基-吲哚-2-甲酸乙酯和80ml乙醇组成的悬浮液并在室温下搅拌3小时。蒸发乙醇并用2N盐酸调节溶液到PH为1。分离晶体，用水洗涤并干燥。获得1.17g（85%）米色晶体-5-氟-4-三氟甲基-吲哚-2-甲酸;其熔点为204～210℃。
c）将由0.8g（3.2mmol）5-氟-4-三氟甲基-吲哚-2-甲酸和16ml二苯醚组成的悬浮液在260℃下搅拌4小时，在冷却到0℃后用16ml四氢呋喃稀释。将122mg（4mmol，80%）氢化钠分散液加入并将混合物搅拌1小时。随后加入0.46ml（6.5mmol）（S）-甲基环氧乙烷并将反应混合物在室温下搅拌60小时。将混合物用二乙醚、水和饱和氯化钠溶液萃取并用硫酸钠干燥有机相。除去溶剂并将残留物在40g硅胶上色谱分离，先用已烷/甲苯（1∶1），随后用甲苯/乙酸乙酯（15∶1）洗脱。获得0.3g（35.5%）的亮棕色晶体（R）-1-（5-氟-4-三氟甲基-吲哚-1-基）-丙-2-醇。
[α]20 D＝+34.4（0.25，CHCl3）
d）用0.44ml（2.1mmol）三乙胺处理由0.27g（0.57mmol）（R）-1-（5-氟-4-氟-三氟甲基-吲哚-1-基）-丙-2-醇和50ml二氯甲烷组成的溶液并冷却到0℃。将0.16ml（2.1mmol）甲磺酰氯滴加到该溶液中并将反应混合物搅拌1小时。混合物用乙醚稀释。用1M碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤混合物2次，用乙醚反萃取含水相。合并后的有机相用硫酸钠干燥并除去溶剂。将残留物溶于5ml二甲基甲酰胺中，在加入0.13g（1.1mmol）重氮化钠后，在60℃下搅拌7小时。混合物用乙醚稀释并水萃取2次，用饱和氯化钠溶液萃取1次。用乙醚反萃取含水相，合并后的有机相用硫酸钠干燥。除去溶剂，残留物用10g硅胶色谱分离，用甲苯/已烷（1∶1）得0.26g（87.8%）天色油状（S）-1-（2-叠氮基丙基）-5-氟-4-三氟甲基吲哚。
MA：m/e（基峰（base  peak）%）：286（M+，12），216（100）
e）在氢气氛下将由26mg氧化铂和4.5ml乙醇组成的悬浮液搅拌半小时，随后用由0.26g（0.9mmol）（S）-1-（2-叠氮基丙基）-5-氟-4-三氟甲基-吲哚和4.5ml乙醇组成的溶液处理。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。滤出催化剂并用乙醇洗涤。蒸发溶液，将残留物溶在27ml乙醚和0.3ml甲醇中，用105mg（0.9mmol）富马酸处理并搅拌过液。滤出分离后的晶体并干燥。得0.32g（93.6%）白色晶体（S）-2-（5-氟-4-三氟甲基-吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺富马酸盐（1∶1），熔点180～181℃（分解）。
[α]20 D＝+36.8（C0.25，CH3OH）
实施例22
a）用30ml2N氢氧化钠处理由1.85g（6.7mmol）5-氟-6-三氟甲基-吲哚-2-甲酸乙酯和60ml乙醇组成的溶液并在室温下搅拌1小时。蒸发醇并用2N盐酸调节溶液到PH为1。滤出分离后的晶体，用水洗涤并干燥。得1.5g（90%）棕色晶体5-氟-6-三氟甲基-吲哚-2-甲酸，熔点178～180°。
b）将由0.75g（3mmol）5-6-三氟甲基吲哚-2-甲酸和16ml二苯醚组成的悬浮液在260℃下搅拌4小时，在冷却到0℃后，用16ml四氢呋喃稀释。将113mg（3.8mmol，80%）氢化钠分散液加入并将混合物搅拌1小时。随后加入0.43ml（6.14mmol）（R）-甲基环氧乙烷并将反应混合物在室温下搅拌60小时。将混合物用二乙醚、水和饱和氯化钠溶液萃取并用硫酸钠干燥有机相。除去溶剂并将残留物在40g硅胶上色谱分离，先用已烷/甲苯（1∶1），随后用甲苯/乙酸乙酯（15∶1）洗脱。获得0.15g（18.9%）的亮棕色晶体（R）-1-（5-氟-6-三氟甲基-吲哚-1-基）-丙-2-醇。
c）用0.24ml（1.73mmol）三乙胺处理由0.15g（0.57mmol）（R）-1-（5-氟-6-三氟甲基-吲哚-1-基）-丙-2-醇和3ml二氯甲烷组成的溶液并冷却到0℃。将0.09ml（1.1mmol）甲磺酰氯滴加到该溶液中并将反应混合物搅拌1小时。混合物用乙醚稀释。用1M碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤混合物，用乙醚反萃取含水相。合并后的有机相用硫酸钠干燥并除去溶剂。将残留物溶于3ml二甲基甲酰胺中，在加入0.07g（1.1mmol）重氮化钠后，在60℃下搅拌7小时。混合物用乙醚稀释并用水萃取2次，用饱和氯化钠溶液萃取1次。用乙醚反萃取含水相，合并后的有机相用硫酸钠干燥。除去溶剂，残留物用8g硅胶色谱分离，用甲苯/已烷（1∶1）洗脱、得0.13g（79.2%）无色油状（S）-1-（2-叠氮基丙基）-5-氟-6-三氟甲基-吲哚。
MS：m/e（基峰（base  peak）%）：286（M+，12）216（100）
d）在氢气氛下将由13mg氧化铂和2.5ml乙醇组成的悬浮液搅拌半小时，随后用由0.13g（0.4mmol）（S）-1-（2-叠氮基丙基）-5-氟-6-三氟甲基-吲哚和2.5ml乙醇组成的溶液处理。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。滤出催化剂并用乙醇洗涤。蒸发溶液，将残留物溶在14ml乙醚和0.1ml甲醇中，用53mg（0.45mmol）富马酸处理并搅拌过夜。滤出分离后的晶体并干燥。得0.16g（93.5%）白色晶体（S）-2-（5-氯-6-三氟甲基-吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺富马酸盐（1∶1），熔点170～171℃（分解）。
[α]20 D＝+24（C0.25，CH3OH）
实施例23
a）在0℃下用0.5g（3mmol）4-氯-5-氟-吲哚处理由0.11g（3.7mmol，80%）氢化钠分散在15ml四氢呋喃中形成的悬浮液并在该温度下搅拌1小时。在加入0.4ml（6mmol）（R）-甲基环氧乙烷后，将反应混合物在室温下搅拌48小时并随后用水处理。用乙醚稀释该混合物，用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥有机相。除去溶剂后，将残留物用30g硅胶色谱分离，用甲苯/乙酸乙酯（33∶1）洗脱。获得0.5g（74.5%）黄色油状（R）-1-（4-氯-5-氟-吲哚-1-基）-丙-2-醇。
MS：m/e（基峰（base  peak）%）：227，229（M+，12），182，184（100）
b）用0.9ml（6.5mmol）三乙胺处理由0.49g（2.1mmol）（R）-1-（4-氯-5-氟-吲哚-1-基）-丙-2-醇和11ml二氯甲烷组成的溶液并冷却到0℃。将0.33ml（4.3mmol）甲磺酰氯滴加到该溶液中并将反应混合物搅拌1小时。混合物用乙醚稀释。用1M碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤混合物，用乙醚反萃取含水相。合并后的有机相用硫酸钠干燥并除去溶剂。将残留物溶于8ml二甲基甲酰胺中，在加入0.22g（3.4mmol）重氮化钠后，在60℃下搅拌7小时。混合物用乙醚稀释并用水萃取2次，用饱和氯化钠溶液萃取1次。用乙醚反萃取含水相，合并后的有机相用硫酸钠干燥。除去溶剂，残留物用12g硅胶色谱分离，用甲苯洗脱，得0.4g（73.5%）无色油状（S）-1-（2-叠氮基丙基）-4-氯-5-氟-吲哚。
MS：m/e（基峰（base  peak）%）：252，254（M+，34），182，184（100）
c）在氢气氛下将由40mg氧化铂和8ml乙醇组成的悬浮液搅拌半小时，随后用由0.4g（1.5mmol）（S）-1-（2-叠氮基丙基）-4-氯-5-氟-吲哚和8ml乙醇组成的溶液处理。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。滤出催化剂并用乙醇洗涤。蒸发溶液，将残留物溶在46ml乙醚和0.3ml甲醇中，用180ml（1.55mmol）富马酸处理并搅拌过夜。滤出分离后的晶体并干燥。得0.48g（83.8%）白色晶体（S）-2-（4-氯-5氟-吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺富马酸盐（1∶1），熔点183～184℃（分解）。
[α]20 D＝+32.4（C0.25，CH3OH）
实施例24
a）在0℃下用0.5g（3mmol）4-氯-5-氟-吲哚处理由0.11g（3.7mmol，80%）氢化钠分散在15ml四氢呋喃中形成的悬浮液并在该温度下搅拌1小时。在加入0.4ml（6mmol）（S）-甲基环氧乙烷后，将反应混合物在室温下搅拌48小时并随后用水处理。用乙醇稀释该混合物，用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥有机相。除去溶剂后，将残留物用30g硅胶色谱分离，用甲苯/乙酸乙酯（33∶1）洗脱。获得0.53g（78.9%）黄色油状（S）-1-（4-氯-5-氟-吲哚-1-基）-丙-2-醇。
MS：m/e（基峰（base  peak）%）：227，229（M+，32），182，184（100）
b）用0.97ml（6.9mmol）三乙胺处理由0.52g（2.3mmol）（S）-1-（4-氯-5-氟-吲哚-1-基）-丙-2-醇和11ml二氯甲烷组成的溶液并冷却到0℃。将0.36ml（4.6mmol）甲磺酰氯滴加到该溶液中并将反应混合物搅拌1小时。混合物用乙醚稀释。用1M碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤混合物，用乙醚反萃取含水相。合并后的有机相用硫酸钠干燥并除去溶剂。将残留物溶于8ml二甲基甲酰胺中，在加入0.22g（3.4mmol）重氮化钠后，在60℃下搅拌7小时。混合物用乙醚稀释并用水萃取2次，用饱和氯化钠溶液萃取1次。用乙醚以萃取含水相，合并后的有机相用硫酸钠干燥。除去溶剂，残留物用12g硅胶色谱分离，用甲苯洗脱，得0.4g（70%）无色油状（R）-1-（2-叠氮基丙基）-4-氯-5-氟-吲哚。
MS：m/e（基峰（base  peak）%）：252，254（M+，34），182，184（100）
c）在氢气氛下将由40mg氧化铂和8ml乙醇组成的悬浮液搅拌半小时，随后用由0.4g（1.5mmol）（R）-1-（2-叠氮基丙基）-4-氯-5-氟-吲哚和8ml乙醇组成的溶液处理。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。滤出催化剂并用乙醇洗涤。蒸发溶液，将残留物混在46ml乙醚和0.3ml乙醇中，用180ml（1.55mmol）富马酸处理并搅拌过夜。滤出分离后的晶体并干燥。得0.48g（83.8%）白色晶体（R）-2-（4-氯-5-氟-吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺富马酸盐（1∶1），熔点186～187℃（分解）。
[α]20 D＝-32.4（C0.25，CH3OH）
实施例25
a）在0℃下用0.95g（7.25mmol）5-甲基吲哚处理由0.26g（8.7mmol，80%）氢化钠分散在35ml四氢呋喃中形成的悬浮液并在该温度下搅拌1小时。在加入1ml（14mmol）（RS）-甲基环氧乙烷后，将反应混合物在室温下搅拌48小时并随后用水处理。用乙醚稀释该混合物，用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥有机相。除去溶剂后，将残留物用30g硅胶色谱分离，用甲苯/乙酸（19∶1）洗脱。获得0.86g（62.7%）黄色油状（RS）-1-（5-甲基-吲哚-1-基）-丙-2-醇。
b）用1.6ml（11mmol）三乙胺处理由0.86g（4.5mmol）（RS）-1-（5-甲基-吲哚-1-基）-丙-2-醇和20ml二氯甲烷组成的溶液并冷却到0℃。将0.6ml（7.7mmol）甲磺酰氯滴加到该溶液中并将反应混合物搅拌1小时。混合物用乙醚稀释。用1M碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤混合物，用乙醚反萃取含水相。合并后的有机相用硫酸钠干燥并除去溶剂。将残留物溶于20ml二甲基甲酰胺中，在加入0.6g（9.2mmol）重氮化钠后，在60℃下搅拌7小时。混合物用乙醚稀释并用水和饱和氯化钠溶液萃取。用乙醚反萃取含水相，合并后的有机相用硫酸钠干燥。除去溶剂，残留物用30g硅胶色谱分离，用甲苯洗脱、得0.68g（71.6%）黄色油状（RS）-1-（2-叠氮基丙基）-5-甲基-吲哚。
MS：m/e（基峰（base  peak）%）：214（M+，20），144（100）
c）将由0.6g（2.6mmol）（RS）-1-（2-叠氮基丙基）-5-甲基-吲哚和20ml乙醇组成的溶液在50mgPd-C（5%）上进行加氢。滤掉催化剂并用乙醇洗涤。蒸发溶液并将残留物溶于90ml乙醇中，用0.35g（3mmol）富马酸处理，搅拌过液。滤出分离后的晶体并干燥。得0.83g（87%）（RS）-2-（5-甲基-吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺富马酸盐（1∶1），其作为白色晶体，熔点165～167℃（分解）。
实施例26
a）在冰浴冷却下，将1.35g（58.7mmol）钠溶在30ml甲醇中，随后在20分钟内，将由4.65g（29.3mmol）3-氯-4-氟苯甲醛和6.75g（58.6mmol）叠氮基乙酸甲酯组成的溶液加入。在室温下将反应混合物搅拌3小时，然后用2NHCl中和。用乙酸乙酯萃取混合物，用水和饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用硫酸钠干燥。除去溶剂，残留物在250g硅胶上色谱分离，用正已烷/甲苯（2∶1）洗脱。得2.5g（33%）黄色晶体3-氯-4-氟-α-叠氮基肉桂碱甲酯，其熔点为72-74℃。
b）将2.38g（9.3mmol）3-氯-4-氟-α-叠氮基肉桂酸甲酯和180ml二甲苯的混合物在回流下加热45分钟。除去溶剂。得2.04g（理论量）几乎1∶1的5-氯-6-氟-吲哚-α-甲酸甲酯和7-氯-6-氟-吲哚-2-甲酸甲酯的亮黄色晶体混合物，无须纯化直接用于下一步。
c）将由2.04g（9mmol）几乎1∶1的5-氯-6-氟-吲哚-2-甲碱甲酯和7-氯-6-氟-吲哚-2-甲酸甲酯的混合物，90ml乙醇和45ml2N氢氧化钠溶液组成的悬浮液在室温下搅拌1小时。蒸发醇并将残留物用55ml  2N盐酸处理。分离分层的晶体，用水洗涤并干燥。得1.92g（理论量）几乎1∶1的5-氯-6-氟-吲哚-2-甲酸和7-氯-6-氟-吲哚-2-甲酸的混合物，作为黄色晶体。
d）将由几乎1∶1的5-氯-6-氟-吲哚-2-甲酸和7-氯-6氟-吲哚-2-甲酸的混合物和45ml二苯醚组成的悬浮液在260℃下搅拌4小时。将反应混合物在100g硅胶上色谱分离，用己烷和己烷/甲苯（3∶1）洗脱。得0.6g（39%）5-氯-6-氟-吲哚;其为亮将棕色晶体，熔点89～90℃和0.22g（14%）7-氯-6-氟-吲哚，其为深棕色油状物。
e）在0℃下用0.57g（3.4mmol）5-氯-6-氟-吲哚处理由128mg（4.25mmol，80%）氢化钠分散在8ml四氢呋喃中形成的悬浮液并在该温度下搅拌1小时。在加入0.48ml（6.8mmol）（R）-甲基环氧乙烷后，将反应混合物在室温下搅拌48小时并随后用水处理。用乙醚稀释该混合物，用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥有机相。除去溶剂后，将残留物用25g硅胶色谱分离;用甲苯/乙酸乙酯（19∶1）洗脱。获得0.59（77%）米色晶体（R）-1-（5-氯-6-氟-吲哚-1-基）-丙-2-醇，其熔点为108～110℃。
f）用0.4ml（5mmol）三乙胺处理由0.57g（2.5mmol）（R）-1-（5-氯-6-氟-吲哚-1-基）-丙-2-醇和12ml二氯甲烷组成的溶液并冷却到0℃。将0.2ml（2.3mmol）甲磺酰氯滴加到该溶液中并将反应混合物搅拌1小时，用乙醚反萃取含水相。合并后的有机相用硫酸钠干燥并除去溶剂。将残留物溶于12ml二甲基甲酰胺中，在加入0.32g（5mmol）重氮化钠后，在60℃下搅拌7小时。混合物用乙醚稀释并用水和饱和氯化钠溶液萃取。用乙醚反萃取含水相，合并后的有机相用硫酸钠干燥。除去溶剂，残留物用15g硅胶色谱分离，用甲苯/正已烷（3∶1）洗脱，得0.58g（92%）无色油状（S）-1-（2-叠氮基丙基）-5-氟-6-氟-吲哚。
MS：m/e（基峰（base  peak）%）：252，254（M+，10），182，184（100）
g）在氢气氛下将由57mg氧化铂和10ml乙醇组成的悬浮液搅拌半小时，随后用由0.57g（2.25mmol）（S）-1-（2-叠氮基丙基）-5-氯-6-氟-吲哚和10ml乙醇组成的溶液处理。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。滤出催化剂并用乙醇洗涤。蒸发溶液，将残留物溶在70ml乙醚和2ml乙醇中，用262mg（2.25mmol）富马酸处理并搅拌过夜。滤出分离后的晶体并干燥。得0.63g（82%）白色晶体（S）-2-（5-氯-6-氟-吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺富马酸盐（1∶1），熔点159～161℃（分解）。
实施例27
a）在0℃下用0.2g（1.2mmol）7-氯-6-氟-吲哚处理由45mg（1.5mmol，80%）氢化钠分散在10ml四氢呋喃中形成的悬浮液并在该温度下搅拌1小时。在加入0.17ml（2.4mmol）（RS）-甲基环氧乙烷后，将反应混合物在室温下搅拌4天并随后用水处理。用乙醚稀释该混合物，用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥有机相。除去溶剂后，将残留物用15g硅胶色谱分离，用甲苯/乙酸乙酯（19∶1）洗脱。获得0.21g（77.8%）白色晶体（RS）-1-（7-氯-6-氟-吲哚-1-基）-丙-2-醇，其熔点为85～87℃。
b）用0.4ml（2.7mmol）三乙胺处理由0.2g（0.9mmol）（RS）-1-（7-氯-6-氟-吲哚-1-基）-丙-2-醇和4.5ml二氯甲烷组成的溶液并冷却到0℃。将0.14ml（1.81mmol）甲磺酰氯滴加到该溶液中并将反应混合物搅拌1小时。混合物用乙醚稀释。用1M碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤混合物，用乙醚反萃取含水相。合并后的有机相用硫酸钠干燥并除去溶剂。将残留物溶于6ml二甲基甲酰胺中，在加入0.15g（2.3mmol）重氮化钠后，在60℃下搅拌7小时。混合物用乙醚稀释并用水和饱和氯化钠溶液萃取。用乙醚反萃取含水相，合并后的有机相用硫酸钠干燥。除去溶剂，残留物用10g硅胶色谱分离，用甲苯/正已烷（1∶1）洗脱得0.7g（80mmol）无色油状（RS）-1-（2-叠氮基丙基）-7-氯-6-氟-吲哚。
c）在氢气氛下将由17mg氧化铂和4ml乙醇组成的悬浮液搅拌半小时，随后用由0.16g（0.65mmol）（RS）-1-（2-叠氮基丙基）-7-氯-6-氟-吲哚和4ml乙醇组成的溶液处理。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。滤出催化剂并用乙醇洗涤。蒸发溶液，将残留物溶在20ml乙醚和0.2ml甲醇中，用74mg（0.63mmol）富马酸处理并搅拌过夜。滤出分离后的晶体并干燥。得0.19g（86.5%）白色晶体（RS）-2-（7-氯-6-氟-吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺富马酸盐（1∶1），熔点187～188℃（分解）。
实施例28
a）在0℃下用0.33g（2mmol）5-氯-2-甲基-吲哚处理由75ml（2.5mmol，80%）氢化分散在15ml四氢呋喃中形成的悬浮液并在该温度下搅拌1小时。在加入0.28ml（4mmol）（RS）-甲基环氧乙烷后，将反应混合物在室温下搅拌48小时并随后用水处理。用乙醚稀释该混合物，用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥有机相。除去溶剂后，将残留物用13g硅胶色谱分离，用甲苯/乙酸乙酯（19∶1）洗脱。获得0.27g（61.7%）黄色油状（RS）-1-（5-氯-2-甲基-吲哚-1-基）-丙-2-醇。
MS：m/e（基峰（base  peak）%）：223，225（M+，26），178，180（100）
b）用0.5ml（3.5mmol）三乙胺处理由0.26g（1.1mmol）（RS）-1-（5-氯-2-甲基-吲哚-1-基）-丙-2-醇和6ml二氯甲烷组成的溶液并冷却到0℃。将0.2ml（2.3mmol）甲磺酰氯滴加到该溶液中并将反应混合物搅拌1小时。混合物用乙醚稀释。用1M碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤混合物，用乙醚反萃取含水相。合并后的有机相用硫酸钠干燥并除去溶剂。将残留物溶于6ml二甲基甲酰胺中，在加入0.15g（2.3mmol）重氮化钠后，在60℃下搅拌7小时。混合物用乙醚稀释并用水和饱和氯化钠溶液萃取。用乙醚反萃取含水相，合并后的有机相用硫酸钠干燥。除去溶剂，残留物用10g硅胶色谱分离，用甲苯/正已烷（1∶1）洗脱得0.17g（58.6%）无色油状（RS）-1-（2-叠氮基丙基）-5-氯-2-甲基吲哚。
MS：m/e（基峰（base  peak）%）：223，225（M+，26），178，180（100）
c）在氢气氛下将由16ml氧化铂和4ml乙醇组成的溶液处理。将该反应混合物在室温上搅拌1小时。滤出催化剂并用乙醇洗涤。蒸发溶液，将残留物溶在20ml乙醚和0.2ml乙醇中，用74ml（0.63mmol）富马酸处理并搅拌过夜。滤出分离后的晶体并干燥。得0.19g（86.5%）白色晶体（RS）-2-（5-氯-α-甲基-吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺富马酸盐（1∶1），熔点193～194℃（分解）。
实施例29
a）在0℃下用0.94g（7mmol）5-氟吲哚处理由263mg（8.75mmol，80%）氢化钠分散在35ml四氢呋喃中形成的悬浮液并在该温度下搅拌1小时。在加入1.22ml（14mmol）（RS）-环氧丁烷后，将反应混合物在室温下搅拌96小时并随后用水处理。用乙醚稀释该混合物，用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥有机相。除去溶剂后，将残留物用60g硅胶色谱分离，用甲苯洗脱。获得1.2g（83%）黄色油状（RS）-1-（5-氟    吲哚-1-基）-丁-2-醇。
MS：m/e（基峰（base  peak）%）：207（M+，22），148（100）
b）用3ml（22mmol）三乙胺处理由1.15g（5.55mmol）（RS）-1-（5-氟-吲哚-1-基）-丁-2-醇和28ml二氯甲烷组成的溶液并冷却到0℃。将0.86ml（11.1mmol）甲磺酰氯滴加到该溶液中并将反应混合物搅拌1小时。混合物用乙醚稀释。用1M碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤混合物，用乙醚反萃取含水相。合并后的有机相用硫酸钠干燥并除去溶剂。将残留物溶于28ml二甲基甲酰胺中，在加入0.72g（11.1mmol）重氮化钠后，在60℃下搅拌15小时。混合物用乙醚稀释并用水和饱和氯化钠溶液萃取。用乙醚反萃取含水相，合并后的有机相用硫酸钠干燥。除去溶剂，残留物用34g硅胶色谱分离，用甲苯洗脱、得1.21g（94%）黄色油状（RS）-1-（3-叠氮基丁基）-5-氟-吲哚。
MS：m/e（基峰（base  peak）%）：232（M+，14），148（100）
c）将由1.18g（5.08mmol）（RS）-1-（3-叠氮基丁基）-5-氟-吲哚和25ml乙醇组成的溶液在120mgPd-C（5%）上进行加氢。滤掉催化剂并用乙醇洗涤。蒸发溶液并将残留物溶于150ml乙醚和3ml甲醇中，用0.47g（4.05mmol）富马酸处理，搅拌过夜。滤出分离后的晶体并干燥。得1.26g（77%）（RS）-1-乙基-2-（5-氟-吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺富马酸盐（1∶1），其作为白色晶体，熔点169～171℃（分解）。
实施例30
a）在2-4℃下用10分钟将10ml50%氢氧化钾溶液滴加到由4.4g（25.5mmol）2-丙基乙酰乙酸酯和26ml乙醇组成的溶液中。将50ml冰水加入并将混合物用按如下方式制备的重氮盐溶液快速处理：
将5ml25%盐酸在用冰浴冷却下加到由2.4ml（25mmol）4-氟苯胺和25ml乙醇组成的溶液。随后在4℃用10分钟将3.4ml（25.5mmol）亚硝酸异戊酯加入。将由加入重氮盐形成的桔色乳液倾到100ml水中并100ml甲苯萃取1次和每次用50ml甲苯萃到2次。合并后的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩到体积约为50ml。在水分离器上沸腾30分钟后，加入由7.13g（37.5mmol）对甲苯磺酸一水合物和50ml甲苯组成的溶液并将混合物在水分离器上再加热1小时。冷却后，用50ml    1N盐碱，50ml  1N氢氧化钠溶液和25ml饱和氯化钠溶液萃取混合物。用50ml甲苯回洗含水相并用硫酸钠干燥合并后的有机相、过滤和蒸发。残留物在105g硅胶上色谱分离，用甲苯洗脱。获得4.27g（72.6%）3-乙基-5-氟-吲哚-2-甲酸乙酯粗产品、用已烷将试样重结晶后，其熔点为111～113℃。
b）用12ml  2N氢氧化钠处理由1.4g（6mmol）3-乙基-5-氟-吲哚-2-甲酸乙酯和30ml乙醇组成的悬浮液并搅拌16小时。蒸发乙醇并用25%盐酸调节反应溶液到PH为1。用水洗涤沉淀并干燥。获得1.22g（98%）3-乙基-5-氟-吲哚-2-甲酸，它无须纯化即可用在下一步中。
c）将由1.21g（5.8mmol）3-乙基-5-氟-吲哚-2-甲酸和16ml二苯醚组成的溶液在260℃下搅拌2小时，在冷却到0℃后，用29ml四氢呋喃稀释。加入218mg（7.28nmul，80%）氢化钠分散液并将混合物搅拌1小时。随后，加入0.61ml（8.74mmol）（R）-甲基环氧乙烷，将混合物在室温下搅拌90小时。混合物用二乙醚、水和饱和氯化钠溶液萃取，有机相用硫酸钠干燥。除去溶剂，残留物在120g硅胶上色谱分离，先用已烷/甲苯（1∶2），后再甲苯/乙酸乙酯（9∶1）洗脱。获得0.8g（62%）（R）-1-（3-乙基-5-氟-吲哚-1-基）-丙-2-醇，其为浅棕色晶体，熔点65～67℃。
d）用1.9ml（13.9mmol）三乙胺处理由0.77g（3.48mmol）（R）-1-（3-乙基-5-氟-吲哚-1-基）-丙-2-醇和17ml二氯甲烷组成的溶液并冷却到0℃。将0.54ml（6.96mmol）甲磺酰氯滴加到该溶液中并将反应混合物搅拌2小时。混合物用乙醚稀释。用1M碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤混合物，用乙醚反萃取含水相。合并后的有机相用硫酸钠干燥并除去熔剂。将残留物溶于17ml二甲基甲酰胺中，在加入0.45g（6.96mmol）重氮化钠后，在60℃下搅拌过夜。混合物用乙醚稀释并用水和饱和氯化钠溶液萃取。用乙醚反萃含水相，合并后的有机相用硫酸钠干燥。除去溶剂，残留物用15g硅胶色谱分离，用甲苯/已烷洗脱，得0.78g（91mmol）黄色油状（RS）-1-（2-叠氮基丙基）-3-乙基-5-氟-吲哚。
MS：m/e（基峰（base  peak）%）：246（M+，20），176（100）
c）在氢气氛下将由76mg氧化铂和15ml乙醇组成的悬浮液搅拌半小时，随后用由0.76g（3.09mmol）（S）-1-（2-叠氮基丙基）-3-乙基-5-氟-吲哚和15ml乙醇组成的溶液处理。将该反应混合物在室温下搅拌20小时。滤出催化剂并用乙醇洗涤。蒸发溶液，将残留物溶在90ml乙醚和1.9ml甲醇中，用258mg（3mmol）富马酸处理并搅拌过夜。滤出分离后的晶体并干燥。得0.91g（88%）白色晶体（S）-2-（2-乙基-5-氟-吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺富马酸盐（1∶1），熔点164～166℃（分解）。
实施例31
a）在0℃下用0.38g（2.14mmol）4-异丙基-5-氟-吲哚处理由0.16g（6mmol，80%）氢化钠分散在22ml四氢呋喃中形成的悬浮液并在该温度下搅拌1小时。在加入0.6ml（8.6mmol）（R）-甲基环氧已烷后，将反应混合物在室温下搅拌120小时并随后用水处理。用乙醚稀释该混合物，用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥有机相。除去溶剂后，将残留物用25g硅胶色谱分离，用甲苯/乙酸乙酯（19∶1）洗脱。获得0.41g（81%）黄色油状（R）-1-（4-异丙基-5-氟-吲哚-1-基）-丙-2-醇。
MS：m/e（基峰（base  peak）%）：235（M+，32），190（100）
b）用0.74ml（5.3mmol）三乙胺处理由0.41g（1.74mmol）（R）-1-（4-异丙基-5-氟-吲哚-1-基）-丙-2-醇和10ml二氯甲烷组成的溶液并冷却到0℃。将0.27ml（3.4mmol）甲磺酰氯滴加到该溶液中并将反应混合物搅拌2小时。混合物用乙醚稀释。用1M碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤混合物，用乙醚反萃取含水相。合并后的有机相用硫酸钠干燥并除去溶剂。将残留物溶于10ml二甲基甲酰胺中，在加入0.22g（3.4mmol）重氮化钠后，在60℃下搅拌过夜。混合物用乙醚稀释并用水和饱和氯化钠溶液萃取。用乙醚反萃取含水相，合并后的有机相用硫酸钠干燥。除去溶剂，得0.4g（90mmol）黄色油状（S）-1-（2-叠氮基丙基）-4-异丙基-5-氟-吲哚。
MS：m/e（基峰（base  peak）%）：260（M+，18），190（100）
c）将由0.4g（1.5mmol）（S）-1-（2-叠氮基丙基）4-异丙基-5-氟-吲哚和15ml乙醇组成的溶液在40mgPd-C（5%）上进行加氢。滤掉催化剂并用乙醇洗涤。蒸发溶液并将残留物溶于45ml乙醚和2ml甲醇中，用0.17g（1.5mmol）富马酸处理，搅拌过夜。滤出分离后的晶体并干燥。得0.43g（80%）（S）-2-（4-异丙基-5-氟-吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺富马酸盐（1∶1），其作为白色晶体，熔点166～167℃（分解）。
实施例32
a）在0℃下用0.23g（2.14mmol）6-异丙基-5-氟-吲哚处理由0.05g（1.6mmol），80%）氢化钠分散在10ml四氢呋喃中形成的悬浮液并在该温度下搅拌1小时。在加入0.18ml（2.6mmol）（R）-甲基环氧乙烷后，将反应混合物在室温下搅拌70小时并随后用水处理。用乙醚稀释该混合物，用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥有机相。除去溶剂后，将残留物用15g硅胶色谱分离，用甲苯/乙酸乙酯（19∶1）洗脱。获得0.08g（27%）黄色油状（R）-1-（6-异丙基-5-氟-吲哚-1-基）-丙-2-醇。
MS：m/e（基峰（base  peak）%）：235（M+，46），190（100）
b）用0.14ml（1mmol）三乙胺处理由0.08g（0.34mmol）（RS）-1-（6-异丙基-5-氟-吲哚-1-基）-丙-2-醇和1.7ml二氯甲烷组成的溶液并冷却到0℃。将0.05ml（0.68mmol）甲磺酰氯滴加到该溶液中并将反应混合物搅拌2小时。混合物用乙醚稀释。用1M碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤混合物，用乙醚反萃取含水相。合并后的有机相用硫酸钠干燥并除去溶剂。将残留物溶于1.7ml二甲基甲酰胺中，在加入0.04g（0.6mmol）重氮化钠后，在60℃下搅拌7小时。混合物用乙醚稀释并用水和饱和氯化钠溶液萃取。用乙醚反萃取含水相，合并后的有机相用硫酸钠干燥。除去溶剂，残留物用10g硅胶色谱分离，用甲苯/已烷（1∶1）洗脱得0.06g（75mmol）无色油状（S）-1-（2-叠氮基丙基）-6-异丙基-5-氟-吲哚。
MS：m/e（基峰（base  peak）%）：260（M+，22），190（100）
c）将由0.05g（0.2mmol）（S）-1-（2-叠氮基丙基）-6-异丙基-5-氟-吲哚和2ml乙醇组成的溶液在5mgPd-C（5%）上进行加氢。滤掉催化剂并用乙醇洗涤。蒸发溶液并将残留物溶于6ml乙醚中，用0.02g（0.17mmol）富马酸处理，搅拌过夜。滤出分离后的晶体并干燥。得0.07g（97%）（S）-2-（6-异丙基-5-氟吲哚-1-基）-1-甲基乙胺富马酸盐（1∶1.2），其作为白色晶体，熔点168～169℃（分解）。
实施例33
a）将由1.16g（4.8mmol）6-氯-5-氟-3-乙基-吲哚-2-甲酸和16ml二苯醚组成的溶液在260℃下搅拌4小时，冷却后到0℃后，用24ml四氢呋喃稀释。加入180mg（6mmol，80%）氢化钠分散液并将混合物搅拌1小时。随后，加入0.5ml（7.2mmol）（R）-甲基环氧乙烷，将反应混合物在室温下搅拌112小时。将混合物用二乙醚、水和饱和氯化钠溶液萃取，用硫酸钠干燥有机相。除去溶剂，将混合物在120g硅胶上色谱分离，先用已烷/甲苯（1∶2）再用甲苯/乙酸乙酸乙酯（9∶1）洗脱，得0.97g（79%）浅棕色晶体（R）-1-（6-氯-5-氟-3-乙基-吲哚-1-基）-丙-2-醇，熔点112～114℃。
b）用2ml（14.6mmol）三乙胺处理由0.93g（3.66mmol）（RS）-1-（6-氯-5-氟-3-乙基-吲哚-1-基）-丙-2-醇和18ml（7.3mmol）甲磺酰氯滴加到该溶液中并将反应混合物搅拌2小时。混合物用乙醚稀释。用1M碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤混合物，用乙醚反萃取含水相。合并后的有机相用硫酸钠干燥并除去溶剂。将残留物溶于18ml二甲基甲酰胺中，在加入0.47g（7.3mmol）重氮化钠后，在60℃下搅拌过夜。混合物用乙醚稀释并用水和饱和氯化钠溶液萃取。用乙醚反萃取含水相，合并后的有机相用硫酸钠干燥。除去溶剂，残留物用20g硅胶色谱分离，用甲苯/已烷（2∶1）洗脱、得1g（97%）黄色油状（S）-1-（2-叠氮基丙基）-6-氯-5-氟-3-乙基-吲哚。
MS：m/e（基峰（base  peak）%）：280（M+，20），210（100）
c）在氢气氛下将由100mg氧化铂和17ml乙醇组成的悬浮液搅拌半小时，随后用由0.97g（35mmol）（S）-1-（2-叠氮基丙基）-6-氯-5-氟-3-乙基吲哚和17ml乙醇组成的溶液处理。将该反应混合物在室温下搅拌15小时。滤出催化剂并用乙醇洗涤。蒸发溶液，将残留物溶在100ml乙醚和2ml甲醇中，用400mg（3.5mmol）富马酸处理并搅拌过夜。滤出分离后的晶体并干燥。得1.18g（92%）白色晶体（S）-2-（6-氯-5-氟-3-乙基-吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺富马酸盐（1∶1），熔点172～173℃（分解）。
实施例34
a）将由1.2g（4.9mmol）4-氯-5-氟-3-乙基-吲哚-2-甲酸和16ml二苯醚组成的溶液在260℃下搅拌4小时，冷却后到0℃后，用24ml四氢呋喃稀释。加入186mg（6.2mmol，80%）氢化钠分散液并将混合物搅拌1小时。随后，加入0.5ml（7.2mmol）（R）-甲基环氧乙烷，将反应混合物在室温下搅拌114小时。将混合物用二乙醚、水和饱和氯化钠溶液萃取，用硫酸钠干燥有机相。除去溶剂，将混合物在120g硅胶上色谱分离，先用已烷/甲苯（1∶2）再用甲苯/乙酸乙酯（9∶1）洗脱，得1.02g（80%）浅棕色晶体（R）-1-（4-氯-5-氟-3-乙基-吲哚-1-基）-丙-2-醇，熔点87-88℃。
b）用2ml（14.6mmol）三乙胺处理由0.98g（3.85mmol）（R）-1-（4-氯-5-氟-3-乙基-吲哚-1-基）-丙-2-醇和19ml二氯甲烷组成的溶液并冷却到0℃。将0.6ml（7.7mmol）甲磺酰氯滴加到该溶液中并将反应混合物搅拌2小时。混合物用乙醚稀释。用1M碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤混合物，用乙醚反萃取含水相。合并后的有机相用硫酸钠干燥并除去溶剂。将残留物溶于19ml二甲基酰胺中，在加入0.5g（7.7mmol）重氮化钠后，在60℃下搅拌过夜。混合物用乙醚稀释并用水和饱和氯化钠溶液萃取。用乙醚反萃取含水相，合并后的有机相用硫酸钠干燥。除去溶剂，残留物用20g硅胶色谱分离，用甲苯/已烷（2∶1）洗脱，得1.04g（96%）黄色油状（S）-1-（2-叠氮基丙基）-4-氯-5-氟-3-乙基-吲哚。
MS：m/e（基峰（base  peak）%）：280（M+，26），210（100）
c）在氢气氛下将由100mg氧化铂和18ml乙醇组成的悬浮液搅拌半小时，随后用由1.02g（3.6mmol）（S）-1-（2-叠氮基丙基）-4-氯-5-氟-3-乙基-吲哚和18ml乙醇组成的溶液处理。将该反应混合物在室温下搅拌4小时。滤出催化剂并用乙醇洗涤。蒸发溶液，将残留物溶在100ml乙醚和2ml甲醇中，用416mg（35mmol）富马酸处理搅拌过夜。滤出分离后的晶体并干燥。得1.23g（91%）白色晶体（S）-2-（4-氯-5-氟-3-乙基-吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺富马酸盐（1∶1），熔点178～181℃（分解）。
实施例35
a）将由1.16g（4.9mmol）5-氟-3-甲基-吲哚-2-甲酸和16ml二苯醚组成的溶液在260℃下搅拌5小时，冷却后到0℃后，用30ml四氢呋喃稀释。加入225mg（7.5mmol，80%）氢化钠分散液并将混合物搅拌1小时。随后，加入0.63ml（7.2mmol）（R）-甲基环氧乙烷，将反应混合物在室温下搅拌90小时。将混合物用二乙醚、水和饱和氯化钠溶液萃取用硫酸钠干燥有机相。除去溶剂，将混合物在120g硅胶上色谱分离，先用已烷/甲苯（1∶1）再用甲苯/乙酸乙酯（10∶1）洗脱，得0.87g（70%）浅棕色晶体（R）-1-（5-氟-3-甲基-吲哚-1-基）丙-2-醇。
MS：m/e（基峰%）：207（M+，22），207（100）
b）用2ml（14.6mmol）三乙胺处理由0.84g（4.05mmol）（R）-1-（5-氟-3-甲基-吲哚-1-基）-丙-2-醇和20ml二氯甲烷组成的溶液并冷却到0℃。将0.63ml（8.1mmol）甲磺酰氯滴加到该溶液中并将反应混合物搅拌2小时。混合物用乙醚稀释。用1M碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤混合物，用乙醚反萃取含水相。合并后的有机相用硫酸钠干燥并除去溶剂。将残留物溶于20ml二甲基甲酰胺中，在加入0.52g（8.1mmol）重氮化钠后，在60℃下搅拌过夜。混合物用乙醚稀释并用水和饱和氯化钠溶液萃取。用乙醚反萃取含水相，合并后的有机相用硫酸钠干燥。除去溶剂，残留物用90g硅胶色谱分离，用甲苯/已烷（1∶1）洗脱，得0.87g（90%）无色油状（S）-1-（2-叠氮基丙基）-5-氟-3-甲基-吲哚。
MS：m/e（基峰（base  peak）%）：280（M+，26），210（100）
c）将由0.85g（3.66mmol）（S）-1-（2-叠氮基丙基）-5-氟-3-甲基吲哚和37ml乙醇组成的溶液在85mlPd-C（5%）上进行加氢。滤掉催化剂并用乙醇洗涤。蒸发溶液并将残留物溶于100ml乙醚和5ml甲醇中，用0.42g（3.6mmol）富马酸处理，搅拌过夜。滤出分离后的晶体并干燥，得1.02g（86%）（S）-1-甲基-2-（5-氟-3-甲基-吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺富马酸盐（1∶1），其作为白色晶体，熔点167～168℃（分解）。
实施例36
a）在0℃下用0.33g（1.82mmol）6-氯-5-氟-3-甲基-吲哚处理由0.07g（2.3mmol，80%）氢化钠分散在10ml四氢呋喃中形成的悬浮液并在该温度下搅拌1小时。在加入0.19ml（2.7mmol）（R）-甲基环氧乙烷后，将反应混合物在室温下搅拌17小时并随后用水处理。用乙醚稀释该混合物，用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥有机相。除去溶剂后，将残留物用20g硅胶色谱分离，用甲苯/乙酸乙酯（9∶1）洗脱。获得0.22g（50%）黄色油状（R）-1-（6-氯-5-氟-3-甲基-吲哚-1-基）-丙-2-醇。
MS：m/e（基峰（base  peak）%）：241（M+，28），196（100）
b）用0.47mg（3.4mmol）三乙胺处理由0.2g（0.85mmol）（R）-1-（6-氯-5-氟-3-甲基-吲哚-1-基）-丙-2-醇和4ml二氯甲烷组成的溶液并冷却到0℃。将0.13ml（1.69mmol）甲磺酰氯滴加到该溶液中并将反应混合物搅拌5小时。混合物用乙醚稀释。用1M碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤混合物，用乙醚反萃取含水相。合并后的有机相用硫酸钠干燥并除去溶剂。将残留物溶于4ml二甲基甲酰胺中，在加入0.1g（1.66mmol）重氮化钠后，在60℃下搅拌过夜。混合物用乙醚稀释并用水和饱和氯化钠溶液萃取。用乙醚反萃取含水相，合并后的有机相用硫酸钠干燥。除去溶剂，残留物用4.6g硅胶色谱分离，用甲苯/已烷（2∶1）洗脱、得0.2g（93mmol）无色油状（S）-1-（2-叠氮基丙基）-6-氯-5-氟-3-甲基-吲哚。
MS：m/e（基峰（base  peak）%）：266（M+，20），196（100）
c）在氢气氛下将由20mg氧化铂和3.6ml乙醇组成的悬浮液搅拌半小时，随后用由0.19g（0.7mmol）（S）-1-（2-叠氮基丙基）-6-氯-5-氟-3-甲基-吲哚和3.6ml乙醇组成的溶液处理。将该反应混合物在室温下搅拌17小时。滤出催化剂并用乙醇洗涤。蒸发溶液，将残留物溶在20ml乙醚和0.4ml甲醇中，用76mg（0.65mmol）富马酸处理并搅拌过夜。滤出分离后的晶体并干燥。得0.18g（74%）白色晶体（S）-2-（-6-氯-5-氟-3-甲基-吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺富马酸盐（1∶1），熔点174-176℃（分解）。
实施例37
a）将1.98g（9.87mmol）5-氟-3-甲氧基-4-甲基-吲哚-2-甲酸和16ml二苯醚的悬浮液在260℃下搅拌0.5小时，在冷却到0℃后，用44ml四氢呋喃稀释。加入0.33g（11mmol，80%）氢化钠分散液并将混合的搅拌1小时。随后加入1ml（13.3mmol）（R）-甲基环氧乙烷并将混合物在室温下搅拌90小时。用二乙醚、水和饱和氯化钠溶液萃取混合物，用硫酸钠干燥有机相。除去溶剂，并在120g硅胶上色谱分离，用甲苯/乙酸乙酯（9∶1）洗脱。得1.69g（80%）浅棕色油状（R）-1-（5-氟-3-甲氧基-4-甲基-吲哚-1-基）-丙-2-醇。
MS：m/e（基峰%）：237（M+，56），192（100）
b）用3.85ml（27.6mmol）三乙胺处理由1.64g（6.91mmol）（R）-1-（5-氟-3-甲氧基-4-甲基-吲哚-1-基）-丙-2-醇和35ml二氯甲烷组成的溶液并冷却到0℃。将1.07ml（13.8mmol）甲磺酰氯滴加到该溶液中并将反应混合物搅拌2小时。混合物用乙醚稀释。用1M碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤混合物，用乙醚反萃取含水相。合并后的有机相用硫酸钠干燥并除去溶剂。将残留物溶于30ml二甲基甲酰胺中，在加入0.82g（12.6mmol）重氮化钠后，在60℃下搅拌3小时。混合物用乙醚稀释并水和饱和氯化钠溶液萃取。用乙醚反萃取含水相，合并后的有机相用硫酸钠干燥。除去溶剂，残留物用50g硅胶色谱分离，用甲苯洗脱，得1.82g（77%）黄色油状（S）-1-（2-叠氮基丙基）-5-氟-3-甲氧基-4-甲基-吲哚。
MS：m/e（基峰（base  Peak）%）：262（M+，18），192（100）
c）在氢气氛下将由127mg氧化铂和24ml乙醇组成的悬浮液搅拌半小时，随后用由1.27g（4.84mmol）（S）-1-（2-叠氮基丙基）-5-氟-3-甲氧基-4-甲基-吲哚和3.6ml乙醇组成的溶液处理。将该反应混合物在室温下搅拌15小时。滤出催化剂并用乙醇洗涤。蒸发溶液，将残留物溶在145ml乙醚和3ml甲醇中，用0.56g（4.84mmol）富马酸处理并搅拌过夜。滤出分离后的晶体并干燥。得1.5g（88%）白色晶体（S）-2-5-氟-3-甲氧基-4-甲基-吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺富马酸盐（1∶1），熔点173～176℃（分解）。
实施例38
a）在氩氛下将1.4g（6.8mmol）3-甲氧基-4-甲基-吲哚-2-甲酸加热到160℃并保持5分钟，在冷却到0℃后，用34ml四氢呋喃稀释。加入0.25g（8.5mmol，80%）氢化钠分散液并将混合物搅拌1小时。随后，加入0.7ml（10.2mmol）（R）-甲基环氧乙烷并将混合物在室温下搅拌60小时。用二乙醚、水和饱和氯化钠溶液萃取混合物并用硫酸钠干燥。除去溶剂，残留物在60g硅胶上色谱分析，用甲苯/乙酸乙酯（9∶1）洗脱。得0.8g（54%）浅棕色油状（R）-1-（3-甲氧基-4-甲基-吲哚）-丙-2-醇。
b）用2ml（14.5mmol）三乙胺处理由0.8g（3.644mmol）（R）-1-（5-氟-3-甲氧基-4-甲基-吲哚-1-基）-丙-2-醇和18ml二氯甲烷组成的溶液并冷却到0℃。将0.5ml（7.28mmol）甲磺酰氯滴加到该溶液中并将反应混合物搅拌1小时。混合物用乙醚稀释。用1M碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤混合物，用乙醚反萃取含水相。合并后的有机相用硫酸钠干燥并除去溶剂。将残留物溶于18ml二甲基甲酰胺中，在加入0.43g（6.6mmol）重氮化钠后，在60℃下搅拌3小时。混合物用乙醚稀释并用水和饱和氯化钠溶液萃取。用乙醚反萃取含水相，合并后的有机相用硫酸钠干燥。除去溶剂，残留物用22g硅胶色谱分离，用甲苯/已烷（1∶1）洗脱、得0.46g（57%）黄色油状（S）-1-（2-叠氮基丙基）-3-甲氧基-4-甲基-吲哚。
c）在氢气氛下将由45mg氧化铂和9ml乙醇组成的悬浮液搅拌半小时，随后用由0.45g（1.84mmol）（S）-1-（2-叠氮基丙基）-3-甲氧基-4-甲基-吲哚和9ml乙醇组成的溶液处理。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。滤出催化剂并用乙醇洗涤。蒸发溶液，将残留物溶在55ml乙醚和1ml甲醇中，用214mg（1.8mmol）富马酸处理并搅拌过夜。滤出分离后的晶体并干燥。得0.53g（86%）黄色晶体（S）-2-（3-甲氧基-4-甲基-吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺富马酸盐（1∶1），熔点161～162℃（分解）。
实施例A
按通常方式制备下列成份的片剂
mg/每片
活性成份    100
粉末乳糖    95
白色玉米淀粉    35
聚乙烯基吡咯烷酮    8
Na羧基甲基淀粉    10
硬脂酸镁    2
片剂重量    250
实施例B
按通常方式，制备下列成份的片剂
mg/每片
活性成份    200
粉末乳糖    100
白色玉米淀粉    64
聚乙烯基吡咯烷酮    12
Na羧基甲基淀粉    20
硬脂酸镁    4
片剂重量    400
实施例C
制备下列成份胶囊剂
mg/每个胶囊
活性成份    50
晶体乳糖    60
微晶纤维素    34
滑石    5
硬脂酸镁    1
胶囊填入重量    150
将有适宜料径的活性成份，晶体乳糖和微晶纤维均匀混合，过筛，随后混入滑石和硬脂酸镁。将终成的混合物填入适宜尺寸的硬胶囊中。

Claims (22)

1、式Ⅰ化合物及其药用物可接受的酸加成盐
Figure 941171493_IMG2
其中R1到R4表示氢，卤素，低级烷素，环烷基或三氟甲基；R5和R6表示氢，卤素，低级烷基，环烷基，三氟甲基，羟基或低级烷氧基和R7表示氢或低级烷基。
2、按照权利要求1的组合物，其中R7表示低级烷基。
3、按照权利要求2的组合物，其中R7表示甲基。
4、按照权利要求1的组合物，其中R7表示氢。
5、按照权利要求4的组合物，其中R5表示氢或甲基。
6、按照权利要求2或3的组合物，其中R5和R6表示氢。
7、按照权利要求1至6任一项的化合物，基中R1表示氢或甲基，R2表示氢或氟，R3表示氢或氯和R4表示氢。
8、2-（5-氟-吲哚-1-基）-乙胺。
9、2-（6-氯-5-氟-吲哚-1-基）-乙胺。
10、2-（4-甲基-3-甲氧基-吲哚-1-基）-乙胺。
11、（S）-2-（6-氯-5-氟-吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺。
12、2-（4-氯-5-氟-3-甲氧基-吲哚-1-基）-乙胺，
2-（5-氟-3-甲氧基-吲哚-1-基）-乙胺。
13、2-（5-氟-吲哚-1-基）-乙胺，
2-（4-氯-5-氟-吲哚-1-基）-乙胺。
14、（RS）-2-（5-氯-吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺，
（RS）-2-（5-氟-吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺，
（RS）-2-（6-氯-5-氟-吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺，
（R）-2-（5-氟-吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺，
（S）-2-（6-氯-5-氟-吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺，
（R）-2-（6-氯-5-氟-吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺，
（RS）-2-（4-甲基-吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺，
（RS）-2-（5-溴-吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺，
（RS）-2-（6-氟-吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺，
（S）-2-（5，6-二氟-吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺，
（R）-2-（5，6-二氟-吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺，
（S）-2-（5-氟-4-三氟甲基-吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺，
（S）-2-（5-氟-6-三氟甲基吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺，
（S）-2-（4-氯-5-氟-吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺，
（R）-2-（4-氯-5-氟-吲哚-1-基）-1-甲基-乙胺。
15、式Ⅱ化合物
Figure 941171493_IMG3
Ⅱ
其中R1到R7定义同权利要求1，R8表示可转化成氨基的基因，离去基团或羟基。
16、按照权利要求1～14任一项的化合物及其药物上可接受的酸加成盐用作治疗活性物质。
17、按照权利要求1～14任一项的化合物及其药物上可接受的酸加成盐用作治疗或预防下列疾病的治疗活性物质：中枢神经疾病如抑郁症，两极神经细胞失调，焦虑症，睡眠和性功能失调，精神病，精神分裂症，偏头痛和其它与头痛或各种类型疼痛有关的疾病，变态人格和强迫观念与行为疾病，社交恐怖症或疼痛症，精神器质性疾病，幼年精神疾病，狂妄症，与记忆损伤和行为失常有关的老化，成瘾，肥胖，贪食等;由损伤引起的中枢神经系统疾病，中风，神经变性疾病等;心血管疾病如高血压，血栓形成，中风等;和胃肠疾病如胃肠道机能障碍。
18、制备按照权利要求1-14任一项的式1化合物及其药物上可接受的酸加成盐的方法，包括：
a）转化式Ⅱa化合物成相应的氨基化合物
Figure 941171493_IMG4
Ⅱa
其中R1到R7定义同权利1和R8表示可转化成氨基的基团;或
b）将式Ⅱb化合物与氨反应
Figure 941171493_IMG5
Ⅱb
其中R1到R7定义同权利1和R82表示离去基因，和c）如果需要，将获得的式1化合物转化成药物上可接受的酸加成盐。
19、含有按权利要求1-14任一项的化合物和治疗惰性载体物料的药剂。
20、按照权利要求19的用于制备或预防下列疾病的药剂：中枢神经疾病如抑郁症，两极神经细胞失调，焦虑症，睡眠和性功能失调，精神病，精神分裂症，偏头痛和其它与头痛或各种类型疼痛有关的疾病，人格变态和强迫观念与行为疾病，社交恐怖症或疼痛症，精神器质性疾病，幼年精神疾病，狂妄症，与记忆损伤和行为失常有关的老化，成瘾，肥胖，贪食等;由损伤引起的中枢神经系统疾病，中风，神经变性疾病等;心血管疾病如高血压，血栓形成，中风等;和胃肠疾病如胃肠道机能障碍。
21、按照权利要求1～14任一项的化合物在治疗或预防疾病中的应用。
22、按照权利要求1～14任一项的化合物在治疗或预防下列疾病中的应用：中枢神经疾病如抑郁症，两极神经细胞失调，焦虑症，睡眠和性功能失调，精神病，精神分裂症，偏头痛和其它与头痛或各种类型疼痛有磁的疾病，人格变态和强迫观念与行为疾病，社交恐怖症或疼痛症，精神器质性疾病，幼年精神疾病，狂妄症，与记忆损伤和行为失常有关的老化，成瘾，肥胖，贪食等;由损伤引起的中枢神经系统疾病，中风，神经变性疾病等;心血管疾病如高血压，血栓形成，中风等;和胃肠疾病如胃肠道机能障碍。
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