HU218669B - 1-(Amino-etil)-indol-származékok, előállításuk és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

1-(Amino-etil)-indol-származékok, előállításuk és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU218669B
HU218669B HU9402983A HU9402983A HU218669B HU 218669 B HU218669 B HU 218669B HU 9402983 A HU9402983 A HU 9402983A HU 9402983 A HU9402983 A HU 9402983A HU 218669 B HU218669 B HU 218669B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
mmol
disorders
ether
hydrogen
stirred
Prior art date
Application number
HU9402983A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT70848A (en
HU9402983D0 (en
Inventor
Michael Bös
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag. filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag.
Publication of HU9402983D0 publication Critical patent/HU9402983D0/hu
Publication of HUT70848A publication Critical patent/HUT70848A/hu
Publication of HU218669B publication Critical patent/HU218669B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/36—Oxygen atoms in position 3, e.g. adrenochrome
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Organic Insulating Materials (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

A találmány (I) általános képletű új vegyületekre (mely képletben R1jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1–7 szénatomos alkil- vagytrifluor-metil-csoport; R2 jelentése hidrogénatom; halogénatom vagy1–7 szénatomos alkilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom,1–7 szénatomos alkil- vagy trifluor-metil-csoport; R4 jelentésehidrogén- vagy halogénatom; R5 jelentése hidrogénatom, 1–7 szénatomosalkil- vagy 1–7 szénatomos alkoxicsoport; R6 jelentése hidrogénatomvagy 1–7 szénatomos alkilcsoport; és R7 jelentése 1–7 szénatomosalkilcsoport) és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikravonatkozik. A fenti vegyületek különösen központi idegrendszerizavarok (például depressziók, bipoláris zavarok, szorongásosállapotok, alvási és szexuális zavarok, pszichózisok, skizofrénia,migrén és fejfájással vagy fájdalommal összefüggő más állapotok,személyiségzavarok vagy obszcesziós-kompulzív zavarok, szociálisfóbiák vagy pánikszerű rohamok, mentális szerves zavarok, gyermekkorimentális zavarok, agresszivitás, öregkori emlékezetzavarok ésviselkedési zavarok, narkománia, elhízás, bulimia stb.; azidegrendszer trauma által előidézett károsodásai, agyvérzés,neurodegeneratív megbetegedések stb.); kardiovaszkuláris zavarok(például magas vérnyomás, trombózis, agyvérzés) ésgasztrointesztinális zavarok (például a gyomor-bél rendszermotilitászavarai) kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók. ŕ

Description

Találmányunk tárgya l-(amino-etil)-indol-származékok, előállításuk és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények.
A találmány szerinti 1-metil-etil-amin-indol-származékok új vegyületek. Hasonló szerkezetű vegyületek leírása az irodalomban több helyen található, például Angew. Chemie, Int. Ed. 6. kötet, Nr. 2 (1967); J. Med. Chem. 10. kötet, Nr. 1. (1966); 2 257 710 számú német közrebocsátási irat és 328 026 számú európai szabadalmi leírás.
Találmányunk tárgya közelebbről (I) általános képletű indolszármazékok (mely képletben
R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-7 szénatomos alkil- vagy trifluor-metil-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1 -7 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-7 szénatomos alkil- vagy trifluor-metil-csoport;
R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
R5 jelentése hidrogénatom, 1 -7 szénatomos alkil- vagy
1-7 szénatomos alkoxicsoport;
R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport; és
R7 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport) és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik.
A találmányunk szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik újak, és értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek.
A találmányunk szerinti új vegyületek különösen központi idegrendszeri zavarok (például depressziók, bipoláris zavarok, szorongásos állapotok, alvási és szexuális zavarok, pszichózisok, skizofrénia, migrén és fejfájással vagy fájdalommal összefüggő más állapotok, személyiségzavarok vagy obszcesziós-kompulzív zavarok, szociális fóbiák vagy pánikszerű rohamok, mentális szerves zavarok, gyermekkori mentális zavarok, agresszivitás, öregkori emlékezetzavarok és viselkedési zavarok, narkománia, elhízás, bulimia stb.; az idegrendszer trauma által előidézett károsodásai, agyvérzés, neurodegeneratív megbetegedések stb.); kardiovaszkuláris zavarok (például magas vérnyomás, trombózis, agyvérzés) és gasztrointesztinális zavarok (például a gyomor-bél rendszer motilitászavarai) kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók.
Találmányunk tárgya
- az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik önmagukban;
- a fenti vegyületek gyógyászati hatóanyagként;
- eljárás a fenti vegyületek előállítására;
- hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására;
- az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik felhasználása betegségek (különösen a fentiekben felsorolt betegségek és zavarok) kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.
A kiindulási vegyületként felhasznált (II) általános képletű vegyületek (mely képletben R*-R7 jelentése a fent megadott és R8 jelentése aminocsoporttá átalakítható csoport, kilépőcsoport vagy hidroxilcsoport) újak.
A (II) általános képletű vegyületek a gyógyászatilag értékes (I) általános képletű vegyületek előállításánál felhasználható fontos közbenső termékek.
A leírásban használt „kis szénatomszámú” jelző legfeljebb 7, előnyösen legfeljebb 4 szénatomos csoportokat jelöl. Az „alkilcsoport” kifejezésen egyenes vagy elágazó láncú telített szénhidrogéncsoportok értendők (például metil-, etil-, izopropil- vagy tercier butilcsoport). Az „alkoxicsoport” kifejezés oxigénatomon keresztül kapcsolódó alkilcsoportokra vonatkozik (például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi- vagy butoxicsoport). A „halogénatom” kifejezés a klór-, bróm-, fluor- és jódatomot öleli fel.
A „gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sók” kifejezésen szervetlen és szerves savakkal (például sósav, hidrogén-bromid, salétromsav, kénsav, foszforsav, illetve citromsav, hangyasav, fumársav, maleinsav, ecetsav, borostyánkősav, borkősav, metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav stb.) képezett sók értendők.
R7 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, különösen metilcsoport. Az R7 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyekben R5 és R6 hidrogénatomot képvisel.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom- vagy fluoratom; R3 jelentése hidrogén- vagy klóratom és R4 jelentése hidrogénatom.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselője az alábbi vegyület: (S)-2-(6-klór-5-fluor-indol-1 -il)- 1-metil-etil-amin.
Előnyösek továbbá az alábbi (I) általános képletű vegyületek:
(RS)-2-(5-klór-indol-1 -il)-1 -metil-etil-amin;
(RS)-2-(5-fluor-indol-l-il)-l-metil-etil-amin;
(RS)-2-(6-klór-5-fluor-indol-l-il)-l-metil-etil-amin;
(R) -2-(5-fluor-indol-1 -il)-1 -metil-etil-amin;
(S) -2-(6-klór-5-fluor-indol-1 -il)-1 -metil-etil-amin; (R)-2-(6-klór-5-fluor-indol-1 -il)-l -metil-etil-amin; (RS)-2-(4-metil-indol-l-il)-l-metil-etil-amin; (RS)-2-(5-bróm-indol-l-il)-l-metil-etil-amin; (RS)-2-(6-fluor-indol-1 -il)-1 -metil-etil-amin;
(S )-2 - (5,6-difluor-indol-1 -il)-1 -metil-etil-amin;
(R) -2-(5,6-difluor-indol-1 -il)-1 -metil-etil-amin;
(S) -2-[5-fluor-4-(trifluor-metil)-indol-l-il]-l-metil-etilamin;
(S)-2-[5-fluor-6-(trifluor-metil)-indol-l-il]-l-metil-etilamin;
(S)-2-(4-klór-5-fluor-indol-1 -il)-1 -metil-etil-amin; (R)-2-(4-klór-5-fluor-indol-1 -il)-l -metil-etil-amin.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) valamely (Ila) általános képletű vegyületet (mely képletben R'-R7 jelentése a fent megadott és R81 jelentése aminocsoporttá átalakítható csoport) a megfelelő aminovegyületté alakítunk; vagy
HU 218 669 Β
b) valamely (Ilb) általános képletű vegyületet (mely képletben R'-R7 jelentése a fent megadott és R82 jelentése kilépőcsoport) ammóniával reagáltatunk; és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk.
Az R81 helyén aminocsoporttá átalakítható csoportot - előnyösen azido- vagy nitrocsoportot - tartalmazó (Ha) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő.
Az R81 helyén azidocsoportot tartalmazó (Ila) általános képletű vegyületeket redukcióval alakíthatjuk (I) általános képletű vegyületekké. A redukciót komplex hidridekkel (például lítium-alumínium-hidrid) vagy fémkatalizátorok (például platina vagy palládium) jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel hajthatjuk végre. A lítium-alumínium-hidrides redukciót elsősorban vízmentes éteres vagy tetrahidrofurános közegben végezhetjük el. Célszerűen a következőképpen járhatunk el: az R81 helyén azidocsoportot tartalmazó (Ha) általános képletű vegyületet vízmentes oldószerből és a hidridből álló oldathoz csepegtetjük, a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vizes éteres vagy tetrahidrofurános oldattal hidrolizáljuk és a kiváló alumínium- és lítium-hidroxid-csapadékot tetrahidrofuránnal kifőzzük.
A katalitikus hidrogénezést fémkatalizátor (például platina vagy palládium) jelenlétében, szobahőmérsékleten végezhetjük el. Oldószerként különösen víz, alkoholok, etil-acetát, dioxán, jégecet vagy ezek elegyei alkalmazhatók. A hidrogénezést hidrogénatmoszférában, autoklávban vagy rázókészülékben hajthatjuk végre.
A b) eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket valamely (Ilb) általános képletű vegyület (mely képletben R82 jelentése valamely kilépőcsoport, például halogénatom, előnyösen brómatom) és ammónia reakciójával állítjuk elő.
Az eljárás során célszerűen oly módon járhatunk el, hogy a (Hb) általános képletű vegyületet folyékony ammóniában szuszpendáljuk, és melegítés közben autoklávban keverjük. Az ammónia elpárologtatása után a nyert maradékot oldószerben (például előnyösen diklór-metán) felvesszük, mossuk és szárítjuk.
Gyógyászati célokra az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói különösen előnyösnek bizonyultak. Különösen kedvezőek az (I) általános képletű vegyületek fumársavval képezett sói, azonban a többi felsorolt savval is gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sók képezhetők.
A megfelelő savat célszerűen izolálás előtt adhatjuk a megfelelő (I) általános képletű vegyülethez.
A kiindulási anyagként felhasznált (Ila) és (Ilb) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel, például a reakciósémákon feltüntetett módon állítjuk elő. így például az 1. reakciósémán bemutatott módon a Fischer-féle indolszintézis szerint egy arilhidrazont a megfelelő aldehiddel vagy ketonnal, valamely sav vagy fém-halogenid mint katalizátor jelenlétében, ammónia lehasadása közben ciklizálunk. A képletekben R1 -R6 jelentése a fent megadott.
A 2. reakciósémán feltüntetett módon a megfelelő indolszármazékokat a Synthesis (1985) 186. oldal közleményben leírtak szerint állíthatjuk elő. A képletekben R'-R4 jelentése a fent megadott és R’ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport.
Az aromás aldehidet azido-ecetsav-alkil-észterrel egylépéses reakcióban alkoxidkatalizált kondenzációnak vetjük alá, és az a-azido-fahéjsav-alkil-észtereket jó kitermeléssel kapjuk.
Forrásban levő xilolban végrehajtott termolízissel csaknem kvantitatív kitermeléssel nyerjük a megfelelő indol-2-karbonsav-alkil-észtereket. Az észtercsoportot önmagukban ismert módszerekkel hidrolizáljuk, majd a karboxilcsoportot termikus úton lehasítjuk.
Az indolvegyületeket továbbá a megfelelő helyettesített fenil-glicinek gyűrűzárásával, a 3. reakciósémán feltüntetett módon állíthatjuk elő. A képletekben R'-R4 jelentése a fent megadott és R8 és R9 jelentése azonos vagy különböző, kis szénatomszámú alkilcsoport.
Az (V) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel alkoholokkal reagáltatjuk, majd a kapott (VI) általános képletű vegyület gyűrűzárásával (VII) általános képletű indolhoz jutunk [J. Hét. Chem. 16, 221 (1979)]. A kapott (VII) általános képletű indolt valamely alkilezőszerrel (például dialkil-szulfát vagy diazo-metán) reagáltatva (VIII) általános képletű vegyületet nyerünk. A reakciót alkoholos oldószerben (például előnyösen metanolos közegben) szobahőmérsékleten végezhetjük el.
Az (I) általános képletű vegyületek előállításánál közbenső termékként felhasználható megfelelő indolok további előállítási eljárását a 4. reakciósémán tüntetjük fel. Ennek során szintén a megfelelően helyettesített (V) általános képletű fenil-glicinekből indulunk ki. A képletekben R'-R4 jelentése a fent megadott; R51 jelentése kis szénatomszámú alkoxicsoport és R jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport.
Az (V) általános képletű vegyületet valamely acetáttal (előnyösen nátrium-acetát) ecetsavanhidridben viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kapott (IX) általános képletű vegyületet hidrolízissel (például tömény kénsav) (X) általános képletű vegyületté alakítjuk. A (X) általános képletű vegyületek ismertek [Proc. Roy. Soc. London, 178 B, 781 (1958)] vagy analóg módon állíthatók elő.
A (X) általános képletű vegyületet szokásos alkilezőszerekkel (például dialkil-szulfátok) alkilezhetjük. A metilezést például dimetil-szulfáttal végezhetjük el. A (XI) általános képletű vegyületekhez vezető alkilezést a Bull. Soc. Chem. Francé 651 (1978) közleményben leírtakkal analóg módon hajthatjuk végre.
A (XI) általános képletű vegyületből az N-acetilcsoportot szokásos módszerekkel hasíthatjuk le, például nátrium-alkoholáttal alkoholos oldószerben (előnyösen nátrium-metiláttal metanolban) történő reagáltatással.
A (XII) általános képletű vegyületeket továbbá oly módon is előállíthatjuk, hogy egy (XIV) általános képletű indol-észtert hidrolizálunk (célszerűen alkálifémhidroxiddal), majd a kapott (XIII) általános képletű kar3
HU 218 669 Β bonsavat 300 °C és 320 °C közötti hőmérsékleten fémíurdőben hevítve dekarboxilezzük.
A (II) általános képletű vegyületeket az 5. reakciósémán feltüntetett módon (IV) általános képletű indolvegyületekből állíthatjuk elő. A képletekben RJ-R6 jelentése a fent megadott.
A (IV) általános képletű vegyületet megfelelő alkilezőszerrel (előnyösen 1,2-dibróm-etán) reagáltatva (Ilbj) általános képletű vegyületet nyerünk. A reakciót célszerűen a fázistranszfer-katalízis körülményei között hajthatjuk végre. A reakciót ennek megfelelően vízből és vízzel nem elegyedő szerves oldószerből álló kétfázisú rendszerben, erős bázis és fázistranszfer-katalizátor jelenlétében hajthatjuk végre. Szerves oldószerként célszerűen 1,2-dibróm-etán alkalmazható, amely egyúttal a reagens szerepét is betölti. Erős bázisként például kálium-hidroxid vagy nátrium-hidroxid használható. A reakciónál szokásos fázistranszfer-katalizátorok alkalmazhatók (például benzil-trimetil-ammónium-klorid, tetrabutil-ammónium-bromid vagy más hasonló vegyületek). A reakciót előnyösen körülbelül 20-80 °Cos hőmérséklet-tartományban végezhetjük el.
A (Ha,) általános képletű vegyületeket például a (IV) általános képletű vegyületek és valamely epoxid reakciójával állíthatjuk elő.
Az eljárás során a (IV) általános képletű vegyületet előnyösen nátrium-hidridből és tetrahidrofuránból álló szuszpenzióban, körülbelül 0 °C-on oldjuk, majd az alkil-oxiránnal reagáltatjuk. A reakció során a megfelelő (Ila^ általános képletű vegyület keletkezik.
A hidroxilcsoportot önmagukban ismert módszerekkel kilépőcsoportra cserélhetjük el. így például a (Ila!) általános képletű vegyületet valamely szulfonsav-kloriddal (például előnyösen metánszulfonsav-kloriddal) reagáltatva a megfelelő (IIa2) általános képletű szulfonáthoz jutunk, amelyet valamely aziddal (előnyösen nátrium-aziddal) poláros oldószerben (például dimetilformamidban) reagáltatunk, és ily módon a (IIa2) vagy (Ilbj) általános képletű vegyületet a megfelelő azidovegyületté alakíthatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik - mint már említettük - értékes farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a vegyületek a szerotoninreceptorokhoz kötődnek, és ezért a korábbiakban említett betegségek és zavarok kezelésére vagy megelőzésére alkalmasak és ilyen gyógyszerek előállítására alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek szerotoninreceptorokhoz történő kötődését a standard in vitro módszerekkel határozzuk meg. Az alábbi tesztmódszereket alkalmazzuk.
a) Az 5HT1A receptorhoz való kötődést a 3H-8-OH-DPAT-kötődési teszt szerint, Peroutka S. J. módszerével [Bioi. Psychiatry 20, 971-979 (1985)] határozzuk meg.
b) Az 5HT2C receptorhoz való kötődést a 3H-mesulergin-kötődési teszt szerint, Pazos A. és társai módszerével (Europ. J. Pharmacol. 706, 539-546), illetve Hoyer D. módszerével [Receptor Reasearch 8, 59-81 (1988)] határozzuk meg.
c) Az 5HT2a receptorhoz való kötődést a 3H-ketanszerin-kötődési teszt szerint, Leysen J. E. módszerével [Molecular Pharmacology 21, 301-304 (1981)] határozzuk meg.
A tesztvegyületek IC50-értékét meghatározzuk. IC50-értéknek a tesztvegyület azon koncentrációját tekintjük (nmol-ban), amely a receptorhoz kötődő ligand 50%-át leszorítja.
Az (I) általános képletű vegyületek és néhány referens összehasonlító vegyület aktivitási értékeit az I. táblázatban tüntetjük fel.
I. táblázat
Tesztvegyület Tesztmódszer
a b c
Buspiron 19,50 3700,0 990,0
NAN-190 0,56 1800,0 581,0
5HT 1,50 9,5 1730,0
Metergolin 4,80 5,5 64,9
mCPP 227,0 53,0 319,0
RU 24969 8,0 159,0 2500,0
CP93129 1620,0 2780,0 29200,0
Ritanserin 5740,0 37,0 3,1
Pirenperon 2870,0 37,0 2,9
I. táblázat (folytatás)
Teszt- vegyület A példa sorszáma Tesztmódszer
a b c
H 8. 5650 63 2490
I 9. 7220 81 740
J 10. 2420 13,5 922
K 11. 5070 113 1340
L 12. inact. 75 1430
M 14. 3080 9,5 860
N 13. 1570 44,5 893
O 15. 8650 77 1140
P 16. 4060 168 4000
u 24. 5590 25 403
Q 18. 2430 58 2700
R 20. inact. 47 2120
S 19. 5010 94 3260
T 23. 9450 14 402
V 25. 4740 629 5060
Az alábbi tesztvegyületeket alkalmazzuk:
H=(RS)-2-(5-klór-indol-l -il)-1 -metil-etil-amin-fumarát; I=(RS)-2-(5-fluor-indol-1 -il)-1 -metil-etil-amin-fumarát; J=(RS)-2-(6-klór-5-fluor-indol-1 -il)-1 -metil-etil-aminfumarát;
HU 218 669 Β
K=(R)-2-(5-fluor-indol-1 -il)-1 -metil-etil-amin-fumarát; L=(S)-2-(5-fluor-indol-1 - il)-1 -metil-etil-amin-fumarát; M=(S)-2-(6-klór-5-fluor-indol-1 -il)-1 -metil-etil-aminfumarát;
N=(R)-2-(6-klór-5-fluor-indol-l-il)-l-metil-etil-aminíumarát;
O=(RS)-2-(4-metil-indol-1 -il)-1 -metil-etil-amin-fumarát;
P=(RS)-2-(5-bróm-indol-l-il)-l-metil-etil-amin-fumarát; Q=(RS)-2-(6-fluor-indol-1 -il)-1 -metil-etil-amin-fumarát; R=(S)-2-(5,6-difluor-indol-1 -il)-1 -metil-etil-amin-fumarát;
S=(R)-2-(5,6-difluor-indol-1 -il)-1 -metil-etil-amin-fumarát;
T=(S)-2-(4-klór-5-fluor-indol-1 -il)-1 -metil-etil-aminfumarát;
U=(R)-2-(4-klór-5-fluor-indol-l-il)-l-metil-etil-aminfumarát;
V=(RS)-2-(5-metil-indol-1 -il)-1 -metil-etil-amin-fumarát;
II. módszer
a) A tesztvegyület 5HT1A receptorhoz történő kötődésének meghatározásához a leszorításos kísérletet [3H]-5-HT (1 nM) radioligand felhasználásával, egér 3T3 sejtekben kifejezett rekombináns humán 5HT1A receptorokon végezzük el. A 2 χ 105 sejtből kinyert membránokat alkalmazzuk, és a tesztvegyületet különböző koncentrációkban használjuk.
b) Az 5HT2C receptorhoz történő kötődést a [3H]-5-HT-kötődési teszt szerint, Peroutka S. J. módszerével [Brain Research 584, 191-196 (1992)] határozzuk meg.
c) Az 5HT2A receptorhoz történő kötődést a [3H]-DOB-kötődési teszt szerint, Branchek T. és társai módszerével [Molecular Pharmacology 38, 604-609 (1990)] határozzuk meg.
A tesztvegyületek pki-értékét adjuk meg (p|,,=-log 10 Ki).
A „Ki”-értékeket az alábbi képlet segítségével számítjuk ki:
+ -KJ K° .
IC50 =a tesztvegyület nM-ban kifejezett azon koncentrációja, amely a receptorhoz kötődő ligand 50%-át leszorítja;
[L] = a ligand koncentrációja;
KD =a ligand disszociációs állandója.
A fentiek szerint kapott aktivitási értékeket a II. táblázatban tüntetjük fel.
II. táblázat
Tesztvegyület, a példa sorszáma Tesztmódszer
a b c
30. 5,00 8,40 6,73
31. 5,50 7,91 6,61
32. 6,16 8,21 6,59
33. 5,00 8,46 6,91
Tesztvegyület, a példa sorszáma Tesztmódszer
a b c
34. 5,00 8,81 7,49
35. 5,00 8,28 6,86
36. 5,30 8,52 7,12
37. 4,98 8,57 8,50
38. <5 7,70 6,80
Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk:
30. =(S)-2-(3 -etil-5 -fluor-indol-1 -il)-1 -metil-etil-aminfumarát;
31. =(S)-2-(4-izopropil-5-fluor-indol-l-il)-l-metil-etilamin-fumarát;
32. =(S)-2-(6-izopropil-5-fluor-indol-l-il)-l-metil-etilamin-fumarát;
33. =(S)-2-(6-klór-5-fluor-3-etil-indol-l-il)-l-metiletil-amin-fümarát;
34. = (S)-2-(4-klór-5 -fluor-3-etil-indol-1 -il)-1 -metiletil-amin-fumarát;
35. = (S)-2-(5-fluor-3-metii-indol-l-il)-l-metil-etilamin-fumarát;
36. =(S)-2-(6-klór-5-fluor-3-metil-indol-1 -il)-1 -metiletil-amin-fumarát;
37. =(S)-2-(5-fluor-3-metoxi-4-metil-indol-l-il)-l-metiletil-amin-fumarát;
8. = (S)-2-(3-metoxi-4-metil-indol-1 -il)-1 -metil-etilamin-fumarát.
Péniszerekciö (patkányon)
A péniszerekciö az 5ΗΤ2ς receptor stimulálásától függ [lásd Berendsen és Broekkamp: J. Eur. J. Pharmacol. 135, 179-184 (1987)]. Az állatokon a tesztvegyület beadása után 45 percig a péniszerekciók számát meghatározzuk. ED50-értéknek az erekciók 50%-át előidéző dózist tekintjük. Az eredményeket a III. táblázatban foglaljuk össze.
111. táblázat
Tesztvegyület, a példa sorszáma ED50 (mg/kg, se.)
1. 0,49
2. 0,23
3. 2,70
4. 3,30
5. 0,27
6. 0,30
Az (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik a gyógyászatban alkalmazhatók. A gyógyászati készítmények például orálisan (például tabletták, bevonatos tabletták, drazsék, kemény- és lágyzselatin kapszulák, oldatok, emulziók vagy szuszpenziók, rektálisan (például kúpok), parenterálisan (például injekciós oldatok) vagy nazálisán adagolhatok.
A gyógyászati készítmények oly módon állíthatók elő, hogy valamely (I) általános képletü vegyületet
HU 218 669 Β vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját inért, szervetlen vagy szerves hordozóanyagokkal összekeverjük. A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatin kapszulák hordozóanyagként például laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb. tartalmazhatnak. A lágyzselatin kapszulák készítésénél hordozóanyagként például növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd vagy folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk; a lágyzselatin kapszulák azonban - a hatóanyag tulajdonságaitól függően - külön hordozóanyagok nélkül is előállíthatók. Az oldatok és szirupok hordozóanyagként például vizet, poliolokat, glicerint, növényi olajokat stb. tartalmazhatnak. A kúpok készítése során hordozóanyagként például természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, félfolyékony vagy folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk.
A gyógyászati készítmények továbbá konzerválószereket, oldásközvetítőket, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeálószereket, édesítő-, színező-, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás megváltoztatására szolgáló sókat, puffereket, bevonatanyagokat vagy antioxidánsokat, valamint további gyógyászati hatóanyagokat tartalmazhatnak.
Találmányunk hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját és inért hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítményekre is vonatkozik. Találmányunk tárgya továbbá eljárás a fenti gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját inért gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és galenikus formára hozzuk.
Találmányunk értelmében az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat központi idegrendszeri zavarok (például depressziók, bipoláris zavarok, szorongásos állapotok, alvási és szexuális zavarok, pszichózisok, skizofrénia, migrén és fejfájással vagy fájdalommal összefüggő más állapotok, személyiségzavarok vagy obszcesziós-kompulzív zavarok, szociális fóbiák vagy pánikszerű rohamok, mentális szerves zavarok, gyermekkori mentális zavarok, agresszivitás, öregkori emlékezetzavarok és viselkedési zavarok, narkománia, elhízás, bulimia stb.; az idegrendszer trauma által előidézett károsodásai, agyvérzés, neurodegeneratív megbetegedések stb.); kardiovaszkuláris zavarok (például magas vérnyomás, trombózis, agyvérzés) és gasztrointesztinális zavarok (például a gyomor-bél rendszer motilitászavarai) kezelésére vagy megelőzésére, illetve a fenti betegségek kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására alkalmazhatjuk. A hatóanyag dózisa tág határokon belül változhat, és természetesen az adott eset körülményeitől függ. A napi hatóanyagdózis orális adagolás esetén általában körülbelül 0,01 mg és körülbelül 500 mg közötti érték, (I) általános képletű vegyületre, illetve gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sójára vonatkoztatva. Szükség esetén a felső határnál nagyobb dózisokat is beadhatunk.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban megadott hőmérsékleti értékek °C-ban értendők.
1. példa
9,8 g (72,6 millimól) 5-fluor-indol és 360 ml 1,2dibróm-etán oldatát 180 ml 28%-os nátrium-hidroxidoldattal és 0,59 g (1,82 millimól) tetrabutil-ammóniumbromiddal elegyítjük. A reakcióelegyet 42 órán át 50 °C-on keverjük. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 1,9 liter folyékony ammóniában szuszpendáljuk és autoklávban 80 °C-on 15 órán át keverjük. Az ammónia elpárologtatása után a maradékot 500 ml diklór-metánban felvesszük, 100 ml vízzel és 100 ml telített konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 350 g kovasavgélen kromatografáljuk és 5:1 arányú etilacetát/metanol eleggyel eluáljuk. A kapott vöröses olajat (8,6 g) 970 ml éterben oldjuk, aktív szénnel kezeljük és szűrjük. A szűrlethez 5,6 g (48,2 millimól) frunársavat adunk, és 2 napon át keveijük. A kristályokat szűrjük és szárítjuk. 11,1 g 2-(5-fluor-indol-l-il)-etil-aminfumarátot (1:1,8) kapunk, kitermelés 39,5%, olvadáspont: 173-175 °C (bomlás).
2. példa
a) 2,63 g (10,6 millimól) N-[3-(2-hidroxi-karbonil)4- fluor-fenil]-glicin és 2,63 g (32,06 millimól) nátriumacetát 25 ml ecetsavanhidriddel képezett szuszpenzióját visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 45 percen át forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 50 ml vízzel elegyítjük. A kristályokat szüljük, vízzel mossuk és szárítjuk. 2,7 g 3-acetoxi-l-acetil-klór5- fluor-indolt kapunk, kitermelés 94%. A sárga kristályok olvadáspontja 168-169 °C.
b) 20 ml 90%-os kénsavhoz 2,65 g (9,8 millimól) 3acetoxi-l-acetil-klór-5-fluor-indolt adunk, és a reakcióelegyet háromnegyed órás keverés után 100 ml jeges vízzel hígítjuk. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Világosbarna kristályok alakjában 2 g 1acetil-4-klór-5-fluor-indolin-3-ont kapunk, kitermelés 92,5%, olvadáspont: 203-204 °C.
c) 2 g (8,78 millimól) l-acetil-4-klór-5-fluor-indolin-3-on, 2 g porított nátrium-hidroxid és 30 ml dimetilszulfát elegyét szobahőmérsékleten 5 órán át keveqük. A reakcióelegyhez 250 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot adunk, majd egy éjjelen át keveqük és utána szűrjük. A maradékot 150 ml éterben és 100 ml etil-acetátban leszűrjük. Az oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Zöldes kristályok alakjában 2 g l-acetil-4-klór-5-fluor-3-metoxi-indolt kapunk, kitermelés 95%, olvadáspont: 114-115 °C.
d) 2 g (8,28 millimól) l-acetil-4-klór-5-íluor-3-metoxi-indolt és 0,48 g (8,8 millimól) nátrium-metilát 35 ml metanollal képezett oldatát szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, majd vízzel és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szá6
HU 218 669 Β rítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 100 g kovasavgélen kromatografáljuk és 3:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. 0,88 g 4-klór-5-fluor3-metoxi-indolt kapunk, kitermelés 53%.
e) 2 g (10 millimól) 4-klór-5-fluor-3-metoxi-indol és 50 ml 1,2-dibróm-etán oldatát 50 ml 28%-os nátrium-hidroxid-oldattal és 100 mg (0,3 millimól) tetrabutil-ammónium-bromiddal elegyítjük. A reakcióelegyet 15 órán át keverjük. A fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 200 ml folyékony ammóniában szuszpendáljuk és autoklávban 80 °C-on 18 órán át keverjük. Az ammónia elpárologtatása után a maradékot 50 ml diklór-metánban felvesszük, vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 200 ml éterben oldjuk és 0,7 g (6 millimól) fümársavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 napon át keverjük. A kiváló kristályokat izoláljuk és szárítjuk. Drapp kristályok alakjában 2 g 2-(4-klór-5-fluor-3-metoxi-indol-l-il)-etilamin-fumarátot (1:1) kapunk, kitermelés 55%, olvadáspont: 195-196°C.
3. példa
a) 20 ml 90%-os kénsavhoz 2,2 g (10 millimól) 3acetoxi-l-acetil-5-fluor-indolt adunk, és a reakcióelegyet 45 perces keverés után 100 ml jeges vízzel hígítjuk. A csapadékot szüljük, vízzel mossuk és szárítjuk. Drapp kristályok alakjában 1,6 g l-acetil-5-fluor-indolin-3-ont kapunk, kitermelés 83%, olvadáspont: 143-144 °C.
b) 1,6 g (8,3 millimól) l-acetil-5-fluor-indolin-3on, 1,9 g porított nátrium-hidroxid és 28 ml dimetilszulfát elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük. A reakcióelegyhez 240 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot adunk, egy éjjelen át keveijük, majd szűrjük. A maradékot 100 ml éterben és 100 ml etilacetátban felvesszük. Az oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Zöldes kristályok alakjában 1,47 g l-acetil-5-fluor-3-metoxi-indolt kapunk, kitermelés 86%, olvadáspont: 124-125 °C.
c) 1,25 g (6,03 millimól) l-acetil-5-fluor-3-metoxiindol és 0,35 mg (6,5 millimól) nátrium-metilát 23 ml metanollal képezett oldatát szobahőmérsékleten egy órán át keveijük. Az oldószer eltávolítása után a maradékot vízzel és etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot golyóshűtőben 200 °C fürdőhőmérsékleten és 50 mbar nyomáson ledesztilláljuk. 0,76 g 5-fluor-3-metoxiindolt kapunk, kitermelés 76%.
d) 0,76 g (4,6 millimól) 5-fluor-3-metoxi-indol és 25 ml 1,2-dibróm-etán oldatát 25 ml 28%-os nátriumhidroxid-oldattal és 40 mg (0,12 millimól) tetrabutilammónium-bromiddal elegyítjük. A reakcióelegyet 15 órán át 50 °C-on keverjük. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 60 g alumínium-oxidon kromatografáljuk és 5:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. A kapott sárga olajat 80 ml folyékony ammóniában szuszpendáljuk és autoklávban 80 °C-on 18 órán át keverjük. Az oldószer ledesztillálása után nyert maradékot diklór-metánban felvesszük, vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 90 ml éterben és 3 ml metanolban oldjuk, majd 0,35 g (3 millimól) ftimársav hozzáadása után 2 napon át keveijük. A kristályokat szüljük és szárítjuk. Drapp kristályok alakjában 0,56 g 2-(5-fluor-3-metoxi-indol-1 -il)-etil-amin-fumarátot (1:1) kapunk, kitermelés 37,5%, olvadáspont: 167 °C.
4. példa
a) 1 g (6,6 millimól) 5-klór-indol és 30 ml 1,2dibróm-etán oldatát 20 ml 28%-os nátrium-hidroxidoldattal és 80 mg (0,24 millimól) tetrabutil-ammónium-bromiddal elegyítjük. A reakcióelegyet 3 órán át 50 °C-on keverjük, majd a fázisokat szétválasztjuk, és a vizes réteget toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 150 g szilikagélen kromatografáljuk és 5:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. 1,17 g l-(2-brómetil)-5-klór-indolt kapunk, kitermelés 69%. A fehér kristályok olvadáspontja 71 °C.
b) 0,55 g (2,1 millimól) l-(2-bróm-etil)-5-klórindol és 60 ml folyékony ammónia szuszpenzióját autoklávban 18 órán át 80 °C-on keverjük. Az ammónia elpárologtatása után a maradékot diklór-metánban felvesszük, majd vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 60 ml éterben és 3 ml metanolban oldjuk, majd 0,25 g (2,1 millimól) fümársavat adunk hozzá, és 2 napon át keverjük. A kristályokat szűrjük és szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 0,51 g 2-(5-klór-indol-l-il)-etil-amin-fümarátot (1:0,7) kapunk, kitermelés 88%, olvadáspont: 167 °C.
5. példa
a) 145 ml (1,02 millimól) 2-metil-acetecetsav-észter 1 liter etanollal képezett oldatához 2-4 °C-on 400 ml 50%-os kálium-hidroxidot csepegtetünk 90 perc alatt. Az elegyhez 2 liter jeges vizet adunk, majd az alábbiak szerint elkészített diazóniumsó-oldattal gyorsan elegyítjük: 200 ml 25%-os sósavat jégfürdőn történő hűtés közben 145,6 g (1 mól) 3-klór-4-fluor-anilin 1 liter etanollal képezett oldatához csepegtetünk, majd 4 °C-on 90 perc alatt 137 ml (1,02 mól) izopentil-nitritet adunk hozzá. A diazóniumsó hozzáadásakor képződő narancsszínű emulziót 4 liter vízbe öntjük, és egyszer 4, majd kétszer 2 liter toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és
1,5 literre pároljuk be. Ezután 203 g (1,07 mól) p-toluolszulfonsav-monohidrát 1,5 liter toluollal képezett, vízelválasztón előzetesen 30 percen át főzött oldatát hozzáadjuk, és a reakcióelegyet vízelválasztó mellett további egy órán át melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd
1,5 liter 1 n sósavval, 1,5 liter 1 n nátrium-hidroxid7
HU 218 669 Β oldattal és 0,4 ml telített konyhasóoldattal extraháljuk A vizes fázisokat 1,5 liter toluollal utánmossuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 3 kg kovasavgélen kromatografáljuk és toluollal extraháljuk. 10,3 g nyers
6-klór-5-fluor-indol-2-karbonsav-etil-észtert kapunk, kitermelés 4,2%. A termék mintája toluolos átkristályosítás után 190-191 °C-on olvad. Második frakcióként barna kristályos alakjában 7 g 4-klór-5-fluor-indol-2karbonsav-etil-észtert kapunk, kitermelés 2,9%, olvadáspont: 179-182 °C.
b) 6,3 g (26 millimól) 4-klór-5-fluor-indol-2-karbonsav-etil-észtert 260 ml etanolban 130 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítünk és 3 órán át keverjük. Az etanolt eltávolítjuk, és a reakcióoldat pH-ját 25%-os sósavval 1-re állítjuk be. A kiváló csapadékot vízzel mossuk és szárítjuk. 5,3 g nyers 4-klór-5-fluorindol-2-karbonsavat kapunk (kitermelés 96%), amelyet a következő lépésben további tisztítás nélkül használunk fel.
c) Fémfürdőt 300-320 °C-ra hevítünk, majd 4,8 g (22,47 millimól) 4-klór-5-fluor-indol-2-karbonsavat adagolunk argonatmoszférában be, és a fémfürdőt 3 óra múlva eltávolítjuk. A reakcióelegyet golyóshűtőben 75 °C fürdőhőmérsékleten és 0,15 mbar nyomáson ledesztilláljuk. Fehér kristályok alakjában 3,15 g 4-klór5-fluor-indolt kapunk, kitermelés 83%, olvadáspont: 41-43°C.
d) 130 mg (0,75 millimól) 4-klór-5-fluor-indol és 3,7 ml 1,2-dibróm-etán oldatát 3,7 ml 28%-os nátriumhidroxid-oldattal és 7,7 mg (0,003 millimól) tetrabutilammónium-bromiddal elegyítjük. A reakcióelegyet 5 órán át 50 °C-on keverjük. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes réteget toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 15 g kovasavgélen kromatografáljuk és 5:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. A kapott sárga olajat 30 ml folyékony ammóniában szuszpendáljuk, autoklávban 16 órán át 80 °C-on keverjük, az ammóniát elpárologtatjuk, a maradékot diklór-metánban felvesszük, majd vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 15 g kovasavgélen kromatografáljuk és 5:1 arányú etil-acetát/metanol elegygyel eluáljuk. A kapott sárga olajat (110 mg) 16 ml éterben oldjuk, 60 mg (0,5 millimól) fumársavat adunk hozzá és 2 napon át keverjük. A kristályokat szűrjük és szárítjuk. 150 mg 2-(4-klór-5-fluor-indol-l-il)-etil-aminfumarátot (1:1) kapunk, kitermelés 59%, olvadáspont: 200-201 °C (bomlás).
példa
a) 21,8 g (90,2 millimól) 6-klór-5-fluor-indol-2-karbonsav-etil-észter és 450 ml etanol szuszpenzióját 180 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük, és a reakcióelegyet 21 órán át keverjük. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 450 ml vízben felvesszük és 60 ml 25%-os sósavval elegyítjük. A csapadékot vízzel mossuk és szárítjuk. 18,8 g 6-klór-5-fluor-indol-2-karbonsavat kapunk, kitermelés 97,7%. A termék mintája etanolos átkristályosítás után 274-276 °C-on olvad.
b) Fémfürdőt 300-320 °C-ra hevítünk, 6,4 g (30 millimól) 6-klór-5-fluor-indol-2-karbonsavat adagolunk argonatmoszférában be, majd a fémfürdőt 3 perc múlva eltávolítjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 25 g kovasavgélen kromatografáljuk és 4:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Drapp kristályok alakjában 4,17 g 6-klór-5-fluor-indolt kapunk, kitermelés 85%. A termék mintája hexános elkeverés után 96-98 °C-on olvad.
c) 0,95 g (5,6 millimól) 6-klór-5-fluor-indol és 30 ml 1,2-dibróm-etán oldatát 30 ml 28%-os nátriumhidroxid-oldattal és 60 mg (0,18 millimól) tetrabutilammónium-bromiddal elegyítjük. A reakcióelegyet 8 órán át keverjük, a fázisokat szétválasztjuk, a vizes réteget toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 100 g kovasavgélen kromatografáljuk és 6:1 arányú hexán/etilacetát eleggyel eluáljuk. A kapott világosbarna olajat 120 ml folyékony ammóniában szuszpendáljuk és autoklávban 16 órán át 80 °C-on keverjük. Az ammóniát elpárologtatjuk, a maradékot diklór-metánban felvesszük, vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 120 ml éterben és 6 ml metanolban oldjuk. 0,5 g (4,3 millimól) fumársavat adunk hozzá, és egy éjjelen át keverjük. A kristályokat szűrjük és szárítjuk. 1 g 2-(6-klór-5-fluor-indoll-il)-etil-amin-fumarátot (1:0,7) kapunk, kitermelés 61%, olvadáspont: 192-193 °C (bomlás).
7. példa
a) 1,76 g (7,54 millimól) 4-metil-3-metoxi-indol-2karbonsav-etil-észter és 90 ml etanol oldatához 45 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és a reakcióelegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Az alkoholt ledesztilláljuk, a maradékot 60 ml 2 n sósavval elegyítjük. A kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Barna kristályok alakjában 1,2 g 4-metil-3-metoxiindol-2-karbonsavat kapunk, kitermelés 78%, olvadáspont: 136 °C.
b) 1,2 g (5,85 millimól) 4-metil-3-metoxi-indol-2karbonsavat 150 °C-on a gázfejlődés abbamaradásáig melegítünk. 0,94 g nyers 4-metil-3-metoxi-indolt kapunk, amelyet a következő lépésben további tisztítás nélkül használunk fel, kitermelés: kvantitatív.
c) 0,94 g (5,8 millimól) 4-metil-3-metoxi-indol és 30 ml 1,2-dibróm-etán oldatát 30 ml 28%-os nátriumhidroxid-oldattal és 400 mg (112 millimól) tetrabutilammónium-bromiddal elegyítjük. A reakcióelegyet 24 órán át 40 °C-on keverjük, majd 150 ml toluollal hígítjuk, 50 ml vízzel és 25 ml telített konyhasóoldattal mossuk. A vizes fázist 75 ml toluollal utóextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 70 g kovasavgélen kromatografáljuk és 6:1 arányú hexán/etilacetát eleggyel eluáljuk. A kapott vörös olajat 20 ml folyékony ammóniában szuszpendáljuk, a reakcióelegyet
HU 218 669 Β autoklávban 16 órán át 80 °C-on keverjük. Az ammónia elpárologtatása után a maradékot diklór-metánban felvesszük, és vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 60 ml éterben oldjuk. 0,3 g (2,5 millimól) fümársavat adunk hozzá és 18 órán át keveijük. A kiváló kristályokat szűrjük és szárítjuk. 0,5 g 2-(4-metil-3-metoxi-indol-l-il)-etil-aminíümarátot (1:0,9) kapunk, kitermelés 28%, olvadáspont: 163-164 °C.
8. példa
a) 0,4 g (14,3 millimól, 80%-os) nátrium-hidriddiszperzió és 60 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához 0 °C-on 1,74 g (11,5 millimól) 5-klór-indolt adunk és egy órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután
1,6 ml (23 millimól) (RS)-metil-oxiránt adunk hozzá, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük, majd 11 ml vízzel elegyítjük. Az elegyet 300 ml éterrel hígítjuk, 140 ml vízzel és 70 ml telített konyhasóoldattal mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 60 g kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú toluol/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Sárga olaj alakjában 2,1 g (RS)-l-(5-klór-indol-l-il)-propán-2-olt kapunk, kitermelés 87%.
MS: m/e(% báziscsúcs): 209,211 (M+, 28), 164 (100).
b) 2 g (9,6 millimól) (RS)-l-(5-klór-indol-l-il)propán-2-ol és 50 ml diklór-metán oldatához 5,4 ml (38,7 millimól) trietil-amint adunk, és 0 °C-ra hűtjük. A kapott oldathoz 1,5 ml (19,3 millimól) metánszulfonsav-kloridot csepegtetünk, a reakcióelegyet egy órán át keveijük, majd 480 ml éterrel hígítjuk, 120 ml 1 mólos nátrium-karbonát-oldattal és 60 ml telített konyhasóoldattal mossuk, és a vizes fázist 240 ml éterrel utóextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 50 ml dimetil-formamidban oldjuk és 1,26 g (19,4 millimól) nátrium-azid hozzáadása után 7 órán át 60 °C-on keveijük. Az elegyet 500 ml éterrel hígítjuk, kétszer 240 ml vízzel, majd egyszer 60 ml telített konyhasóoldattal extraháljuk. A vizes fázist 240 ml éterrel utóextraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 46 g kovasavgélen kromatografáljuk és toluollal extraháljuk. Színtelen olaj alakjában 2 g (RS)-l-(2-azido-propil)-5-klór-indolt kapunk, kitermelés 90%.
MS: m/e (%báziscsúcs): 234,236 (M+, 20), 164 (100).
c) 0,2 g platina-oxid és 40 ml etanol szuszpenzióját hidrogénatmoszférában fél órán át keverjük, majd 1,9 g (8,1 millimól) (RS)-l-(2-azido-propil)-5-klór-indol 40 ml etanollal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán át keveijük. A katalizátort leszűrjük és etanollal mossuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 160 ml éterben oldjuk, 0,94 g (8,1 millimól) fümársavval elegyítjük, és egy éjjelen át keverjük. A kiváló kristályokat szűrjük és szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 1,85 g (RS)-2-(5-klór-indol-lil)-l-metil-etil-amin-fumarátot (1:1,9) kapunk, kitermelés 70%, olvadáspont: 183-185 °C (bomlás).
9. példa
a) 0,55 g (18,5 millimól, 80%-os) nátrium-hidriddiszperzió 75 ml tetrahidrofüránnal képezett szuszpenziójához 0 °C-on 2 g (14,8 millimól), 5-fluor-indolt adunk és az elegyet ezen a hőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezután 2,1 ml (30 millimól) (RS)-metil-oxiránt adunk hozzá, a reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük és 5 ml vízzel elegyítjük. A reakcióelegyet éterrel hígítjuk, háromszor 75 ml vízzel és 70 ml telített konyhasóoldattal mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 60 g kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú toluol/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Sárga olaj alakjában 1,8 g l-(5-fluor-indol-l-il)-propán-2olt kapunk, kitermelés 62%.
MS: m/e (% báziscsúcs): 193 (M+, 22), 148 (100).
b) 1,75 g (9 millimól) l-/5-fluor-indol-l-il)-propán2-ol és 45 ml diklór-metán oldatához 3,8 ml (27 millimól) trietil-amint adunk és 0 °C-ra hűtjük. A kapott oldathoz 1,4 ml (18 millimól) metánszulfonsav-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, éterrel hígítjuk, 1 mólos nátrium-karbonát-oldattal mossuk és a vizes fázist éterrel utóextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 45 ml dimetilformamidban oldjuk és 1,18 g (18,1 millimól) nátriumazid hozzáadása után 60 °C-on 6 órán át keveijük. Az elegyet éterrel hígítjuk, majd vízzel és 60 ml telített konyhasóoldattal extraháljuk. A vizes fázist éterrel utóextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 20 g kovasavgélen kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 1,8 g (RS)-l-(2azido-propil)-5-fluor-indolt kapunk, kitermelés 91%. MS: m/e (% báziscsúcs): 218 (M+, 19), 148 (100).
c) 1,7 g (7,7 millimól) (RS)-l-(2-azido-propil)-5fluor-indol és 80 ml etanol oldatát 170 mg (5%-os) palládium-szén jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és etanollal mossuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 240 ml éterben oldjuk, és 0,93 g (8 millimól) fümársavat adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át keveijük. A kiváló kristályokat szűrjük és szárítjuk. Színtelen kristályok alakjában 2,3 g (RS)-2(5-fluor-indol-l-il)-l-metil-etil-amin-fumarátot (1:1) kapunk, kitermelés 95,8%, olvadáspont: 169-170 °C (bomlás).
10. példa
a) 0,75 g (24 millimól, 80%-os) nátrium-hidrid-diszperzió 100 ml tetrahidrofüránnal képezett szuszpenziójához 0 °C-on 3,38 g (20 millimól) 6-klór-5-fluor-indolt adunk. Az elegyet ezen a hőmérsékleten egy órán át keverjük, majd 2,8 ml (40 millimól) (RS)-metil-oxiránt adunk hozzá. A reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 11 ml vízzel elegyítjük. Ezután éterrel hígítjuk, vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 75 g kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú toluol/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Drapp kristályok alakjában 2,87 g
HU 218 669 Β (RS)-1 -(6-klór-5-fluor-indol-1 -il)-propán-2-olt kapunk, kitermelés 63%, olvadáspont: 185-186 °C.
b) 2,85 g (12,5 millimól) (RS)-l-(6-klór-5-fluor-indol-l-il)-propán-2-ol és 60 ml diklór-metán oldatához 5,2 ml (37,6 millimól) trietil-amint adunk, és 0 °C-ra való hűtés után 1,9 ml (25,1 millimól) metánszulfonsav-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, éterrel hígítjuk, 1 mólos nátrium-karbonát-oldattal és telített konyhasóoldattal mossuk, majd a vizes fázist éterrel utóextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 60 ml dimetilformamidban oldjuk és 1,55 g (23,8 millimól) nátriumazid hozzáadása után 3 órán át 60 °C-on keveijük. Az elegyet éterrel hígítjuk, vízzel és telített konyhasóoldattal kétszer extraháljuk. A vizes fázist éterrel utóextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 60 g kovasavgélen kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. Sárgás olaj alakjában 2,87 g (RS)-l-(2azido-propil)-6-klór-5-fluor-indolt kapunk, kitermelés 92%.
MS: m/e(% báziscsúcs): 252,254 (M+, 20), 182 (100).
c) 0,26 g platina-oxid és 50 ml etanol szuszpenzióját hidrogénatmoszférában fél órán át keverjük, majd 2,8 g (11,7 millimól) (RS)-l-(2-azido-propil)-6-klór-5fluor-indol 50 ml etanollal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet két órán át szobahőmérsékleten keverjük. A katalizátort leszűrjük és etanollal mossuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 380 ml éterben oldjuk és 1,28 g (11 millimól) fumársavat adunk hozzá. Az elegyet egy éjjelen át keverjük. A kiváló kristályokat szűrjük és szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 3,6 g (RS)-2-(6-klór-5-fluor-indol-1 -il)-1 -metil-etil-amin-fumarátot (1:1) kapunk, olvadáspont: 174-175 °C (bomlás), kitermelés 95%.
11. példa
a) 0,26 g (8,75 millimól, 80%-os) nátrium-hidriddiszperzió 35 ml tetrahidrofúránnal képezett szuszpenziójához 0 °C-on 0,95 g (7 millimól) 5-fluor-indolt adunk, és az elegyet egy órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután 1 ml (14 millimól) (S)-metil-oxiránt adunk hozzá. A reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 7 ml vízzel elegyítjük. 180 ml éterrel hígítjuk, kétszer 90 ml, majd 50 ml telített konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 28 g kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú toluol/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Világosbarna olaj alakjában 1,15 g (S)-l-(5-fluor-indol-l-il)-propán-2-olt kapunk, kitermelés 84%, [a]20D=+48,4° (c=0,25, kloroform).
b) 1,1 g (5,7 millimól) (S)-l-(5-fluor-indol-l-il)-propán-2-ol és 30 ml diklór-metán oldatához 3,17 ml (38,7 millimól) trietil-amint adunk, és 0 °C-ra hűtjük. Az oldathoz 0,88 ml (11,4 millimól) metánszulfonsavkloridot csepegtetünk, a reakcióelegyet egy órán át keverjük, 280 ml éterrel hígítjuk, és kétszer 70 ml 1 mólos nátrium-karbonát-oldattal és 35 ml telített konyhasóoldattal mossuk. A vizes fázist 140 ml éterrel utóextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 30 ml dimetil-formamidban oldjuk, és 0,74 g (11,4 millimól) nátrium-azid hozzáadása után 7 órán át 60 °C-on keveijük. A reakcióelegyet 280 ml éterrel hígítjuk, kétszer 140 ml vízzel és egyszer 70 ml telített konyhasóoldattal extraháljuk. A vizes fázist 140 ml éterrel utóextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 25 g kovasavgélen kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. Sárgás olaj alakjában 1,14 g (R)-l(2-azido-propil)-5-fluor-indolt kapunk, kitermelés 95%. [a]11 * * * * * * * * 20D=-124° (c=0,25, kloroform).
c) 0,1 g platina-oxid és 25 ml etanol szuszpenzióját hidrogénatmoszférában félórán át keveijük, majd 0,92 g (4,8 millimól) (R)-l-(2-azido-propil)-5-fluor-indol 25 ml etanollal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük. A katalizátort leszűijük és etanollal mossuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 150 ml éterben oldjuk és 0,58 g (5 millimól) fumársawal elegyítjük. A reakcióelegyet egy éjjelen át keveijük. A kiváló kristályokat szüljük és szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 1,14 g (R)-2-(5fluor-indol-l-il)-l-metil-etil-amin-fumarátot (1:1) kapunk, kitermelés 88%, olvadáspont: 159-161 °C (bomlás), [a]20D=-38° (c=0,25, metanol).
12. példa
a) 0,26 g (8,75 millimól, 80%-os) nátrium-hidriddiszperzió 35 ml tetrahidrofúránnal képezett szuszpenziójához 0 °C-on 0,95 g (7 millimól) 5-fluor-indolt adunk, és egy órán át ezen a hőmérsékleten keveijük. Ezután 1 ml (14 millimól) (R)-metil-oxiránt adunk hozzá. A reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 7 ml vízzel elegyítjük, 180 ml éterrel hígítjuk, kétszer 90 ml vízzel és 50 ml telített konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 28 g kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú toluol/etilacetát eleggyel eluáljuk. Világosbarna olaj alakjában 1,09 g (R)-l-(5-fluor-indol-l-il)-propán-2-olt kapunk, kitermelés 80%, [a]20D=-48,8° (c=0,25, kloroform).
b) 1,04 g (5,3 millimól) (R)-l-(5-fluor-indol-l-il)propán-2-ol 30 ml diklór-metánnal képezett oldatához 3,17 ml (38,7 millimól) trietil-amint adunk, és 0 °C-ra hűtjük. A kapott oldathoz 0,88 ml (11,4 millimól) metánszulfonsav-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 280 ml éterrel hígítjuk, kétszer 70 ml 1 mólos nátriumkarbonát-oldattal és 35 ml telített konyhasóoldattal mossuk, és a vizes fázist 140 ml éterrel utóextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 30 ml dimetil-formamidban oldjuk és 0,74 g (11,4 millimól) nátrium-azid hozzáadása után 7 órán át 60 °C-on keverjük. A reakcióelegyet 280 ml éterrel hígítjuk és kétszer 140 ml vízzel, majd egyszer 70 ml telített konyhasóoldattal extraháljuk. A vizes fázist 140 ml éterrel utóextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolít10
HU 218 669 Β juk. A maradékot 25 g kovasavgélen kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. Sárgás olaj alakjában 1,14 g (S)-l(2-azido-propil)-5-fluor-indolt kapunk, kitermelés 97,4%, [a]20D=-119,2° (c=0,25, kloroform).
c) 0,1 g platina-oxid és 25 ml etanol szuszpenzióját hidrogénatmoszférában fél órán át keverjük, majd 1,12 g (5,13 millimól) (S)-l-(2-azido-propil)-5-fluorindol 26 ml etanollal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a katalizátort leszűijük és etanollal mossuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 150 ml éterben oldjuk, 0,58 g (5 millimól) fumársavat adunk hozzá, és egy éjjelen át keverjük. A kiváló kristályokat szűrjük és szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 1,42 g (S)-2-(6-klór-5fluor-indol-l-il)-l-metil-etil-amin-fumarátot (1:1) kapunk, kitermelés 90%, olvadáspont: 159-161 °C (bomlás), [oc]2OD=—34° (c=0,25, metanol).
13. példa
a) 0,11 g (3,7 millimól, 80%-os) nátrium-hidriddiszperzió és 15 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához 0 °C-on 0,5 g (3 millimól) 6-klór-5-fluor-indolt adunk, és az elegyet ezen a hőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezután 0,42 ml (6 millimól) (S)-metil-oxiránt adunk hozzá. A reakcióelegyet 85 órán át szobahőmérsékleten keveijük, vízzel elegyítjük, éterrel hígítjuk, majd vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 25 g kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú toluol/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Drapp kristályok alakjában 0,54 g (S)-l-(6-klór-5-fluorindol-l-il)-propán-2-olt kapunk, kitermelés 79%, olvadáspont: 99—101 °C.
b) 0,53 g (2,3 millimól) (S)-l-(6-klór-5-fluor-indoll-il)-propán-2-ol és 30 ml diklór-metán oldatához 1 ml (7 millimól) trietil-amint adunk, és 0 °C-ra hűtjük. A kapott oldathoz 0,36 ml (4,6 millimól) metánszulfonsavkloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, éterrel hígítjuk, 1 mólos nátrium-karbonát-oldattal és telített konyhasóoldattal mossuk, és a vizes fázist éterrel utóextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 10 ml dimetil-formamidban oldjuk és 0,3 g (4,6 millimól) nátrium-azid hozzáadása után 7 órán át 60 °C-on keveijük. A reakcióelegyet éterrel hígítjuk, majd vízzel és telített konyhasóoldattal extraháljuk. A vizes fázist éterrel utóextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 20 g kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú toluol/nhexán eleggyel eluáljuk. Sárgás olaj alakjában 0,54 g (R)-l-(2-azido-propil)-6-klór-5-fluor-indolt kapunk, kitermelés 92%, [a)20D=-131,6° (c=0,25, kloroform).
c) 0,05 g platina-oxid és 10 ml etanol szuszpenzióját hidrogénatmoszférában fél órán át keveijük, majd 0,51 g (2 millimól) (R)-l-(2-azido-propil)-klór-5-fluor-indol 10 ml etanollal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A katalizátort leszűijük és etanollal mossuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 60 ml éterben oldjuk és 0,23 g (1,98 millimól) fumársavat adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át keveijük. A kiváló kristályokat szűrjük és szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 0,55 g (R)-2(6-klór-5-fluor-indol-l-il)-l-metil-etil-amin-fumarátot (1:1) kapunk, kitermelés 69%, olvadáspont: 153-154 °C (bomlás), [a]20D=-28,8° (c=0,25, kloroform).
14. példa
a) 0,11 g (3,7 millimól, 80%-os) nátrium-hidriddiszperzió és 15 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához 0 °C-on 0,5 g (3 millimól) 6-klór-5-fluor-indolt adunk, és egy órán át ezen a hőmérsékleten keveijük. Ezután 0,42 ml (6 millimól) (R)-metil-oxiránt adunk hozzá. A reakcióelegyet 85 órán át szobahőmérsékleten keveijük, vízzel elegyítjük, éterrel hígítjuk, vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 25 g kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú toluol/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Fehér kristályok alakjában 0,51 g (R)-l-(6-klór-5-fluor-indoll-il)-propán-2-olt kapunk, kitermelés 74,6%, olvadáspont: 104-105 °C.
b) 0,28 g (1,2 millimól) (R)-l-(6-klór-5-fluor-indoll-il)-propán-2-ol és 6 ml diklór-metán oldatához 0,5 ml (3,8 millimól) trietil-amint adunk, és 0 °C-ra hűtjük. A kapott oldathoz 0,2 ml (2,5 millimól) metánszulfonsav-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, éterrel hígítjuk, 1 mólos nátrium-karbonátoldattal és telített konyhasóoldattal mossuk és a vizes fázist éténél utóextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 6 ml dimetil-formamidban oldjuk és 0,16 g (2,4 millimól) nátrium-azid hozzáadása után 7 órán át 60 °C-on keverjük. A reakcióelegyet éterrel hígítjuk, vízzel és telített konyhasóoldattal extraháljuk. A vizes fázist éterrel utóextraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 10 g kovasavgélen kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. Sárgás olaj alakjában 0,29 g (S)-l-(2-azido-propil)-6-klór-5-fluor-indolt kapunk, kitermelés 93,5%, [a]2%= +151,2° (c=0,25, kloroform).
c) 0,02 g platina-oxid és 5 ml etanol szuszpenzióját hidrogénatmoszférában fél órán át keverjük, majd 0,26 g (1,05 millimól) (S)-l-(2-azido-propil)-6-klór-5fluor-indol 5 ml etanollal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A katalizátor leszűijük és etanollal mossuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 30 ml éterben oldjuk és 0,12 g (1,03 millimól) fumársavat adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük. A kiváló kristályokat szüljük és szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 0,25 g (S)-2-(6-klór-5-fluor-indol-l-il)-l-metil-etil-amin-fumarátot (1:1,6) kapunk, kitermelés 58,8%, olvadáspont: 151-152 °C (bomlás), [a]20D=+31,6° (c=0,25, kloroform).
15. példa
a) 0,26 g (8,7 millimól, 80%-os) nátrium-hidriddiszperzió és 35 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához
HU 218 669 Β °C-on 0,95 g (7,25 millimól) 4-metil-indolt adunk, és egy órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután 1 ml (15 millimól) (RS)-metil-oxiránt adunk hozzá. A reakcióelegyet 48 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, vízzel elegyítjük, éterrel hígítjuk, majd vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 25 g kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú toluol/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Sárgás olaj alakjában 0,86 g (RS)-l-(4-metil-indol-l-il)propán-2-olt kapunk, kitermelés 62,7%,
MS: m/e (% báziscsúcs): 189 (M+, 26), 144 (100).
b) 0,74 g (4 millimól) (RS)-l-(4-metil-indol-l-il)propán-2-ol és 20 ml diklór-metán oldatához 1,6 ml (11 millimól) trietil-amint adunk és 0 °C-ra hűtjük. A kapott oldathoz 0,6 ml (7,7 millimól) metánszulfonsav-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, éterrel hígítjuk, 1 mólos nátrium-karbonátoldattal és telített konyhasóoldattal mossuk, és a vizes fázist éterrel utóextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 20 ml dimetil-formamidban oldjuk és 0,5 g (7,8 millimól) nátrium-azid hozzáadása után 7 órán át 60 °C-on keveijük. A reakcióelegyet éterrel hígítjuk, majd vízzel és telített konyhasóoldattal extraháljuk. A vizes fázist éterrel utóextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 30 g kovasavgélen kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. Narancsszínű olaj alakjában 0,68 g (RS)-l-(2-azido-propil)-4metil-indolt kapunk, kitermelés 81,2%,
MS: m/e (% báziscsúcs): 214 (M+, 20), 144 (100).
c) 0,67 g (3 millimól) (RS)-l-(2-azido-propil)-4-metil-indolt 30 ml etanolban 70 mg 5%-os palládium-szén jelenlétében hidrogénezünk. A katalizátort leszűijük és etanollal mossuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 90 ml éterben oldjuk és 0,35 g (3 millimól) fumársavat adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át keveijük. A kiváló kristályokat szűrjük és szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 0,88 g (RS)-2-(4-metil-indol-l-il)-l-metil-etil-amin-fumarátot (1:1) kapunk, kitermelés 92,3%, olvadáspont: 163-164 °C (bomlás).
16. példa
a) 0,56 g (18,75 millimól, 80%-os) nátrium-hidriddiszperzió és 75 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához 0 °C-on 2,95 g (15 millimól) 5-bróm-indolt adunk, és egy órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután 2,1 ml (30 millimól) (RS)-metil-oxiránt adunk hozzá. A reakcióelegyet 60 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 15 ml vízzel elegyítjük, 750 ml éterrel hígítjuk, kétszer 250 ml vízzel és 125 ml telített konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 120 g kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú toluol/etilacetát eleggyel eluáljuk. Sárga olaj alakjában 3,4 g (RS)-l-(5-bróm-indol-l-il)-propán-2-olt kapunk, kitermelés 89%.
MS: m/e (% báziscsúcs): 253, 255 (M+, 41), 208, 210 (100), 129 (70).
b) 3,36 g (13,2 millimól) (RS)-l-(5-bróm-indol-lil)-propán-2-ol és 60 ml diklór-metán oldatához 7,37 ml (53 millimól) trietil-amint adunk, és 0 °C-ra hűtjük. A kapott oldathoz 2 ml (26,4 millimól) metánszulfonsav-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet egy órán át keveijük, 660 ml éterrel hígítjuk, kétszer 135 ml 1 mólos nátrium-karbonát-oldattal és 80 ml telített konyhasóoldattal mossuk, és a vizes fázist 300 ml éterrel utóextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 60 ml dimetil-formamidban oldjuk és 1,72 g (11,4 millimól) nátrium-azid hozzáadása után 16 órán át 60 °C-on keverjük. A reakcióelegyet 660 ml éterrel hígítjuk, kétszer 330 ml vízzel és egyszer 80 ml telített konyhasóoldattal extraháljuk. A vizes fázist 330 ml éterrel utóextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 90 g kovasavgélen kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. Világossárga olaj alakjában 3,22 g (RS)-l-(2-azido-propil)-5-bróm-indolt kapunk, kitermelés 87,2%.
MS: m/e (% báziscsúcs): 278, 280 (M+, 16), 208, 210 (87), 129 (100).
c) 0,1 g platina-oxid és 20 ml etanol szuszpenzióját hidrogénatmoszférában fél órán át keverjük, majd 1,12 g (4 millimól) (RS)-l-(2-azido-propil)-5-brómindol 20 ml etanollal képezett oldatával és 2 ml 33%-os etanolos metil-amin-oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keveijük. A katalizátort leszűijük és etanollal mossuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 120 ml éterben és 2,5 ml metanolban oldjuk, majd 0,46 g (3,96 millimól) fumársavat adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át állni hagyjuk. A kiváló kristályokat szüljük és szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 1,38 g (RS)-2-(5-bróm-indol-l-il)1-metil-etil-amin-fumarátot (1:1) kapunk, kitermelés 93%, olvadáspont: 192-193 °C (bomlás).
17. példa
a) 0,28 g (9,35 millimól, 80%-os) nátrium-hidriddiszperzió és 40 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához 0 °C-on 0,98 g (7,5 millimól) 6-metil-indolt adunk, és ezen a hőmérsékleten egy órán át keveijük. Ezután 1 ml (15 millimól) (RS)-metil-oxiránt adunk hozzá. A reakcióelegyet 60 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 7 ml vízzel elegyítjük, 370 ml éterrel hígítjuk, kétszer 120 ml vízzel és 60 ml telített konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 35 g kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú toluol/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Világosbarna kristályok alakjában 0,5 g (RS)-l-(6-metil-indol-l-il)-propán-2-olt kapunk, kitermelés 35%, olvadáspont: 65-69 °C.
b) 0,49 g (13,2 millimól) (RS)-l-(6-metil-indol-lil)-propán-2-ol és 10 ml diklór-metán oldatához 1 ml (53 millimól) trietil-amint adunk és 0 °C-ra hűtjük. A kapott oldathoz 0,5 ml (26,4 millimól) metánszulfonsavkloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, éterrel hígítjuk, 1 molos nátrium-karbonát-oldattal és telített konyhasó-oldattal mossuk, és a vizes fázist
HU 218 669 Β éterrel utóextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 20 ml dimetil-formamidban oldjuk és 0,5 g (11,4 millimól) nátrium-azid hozzáadása után 16 órán át 60 °C-on keverjük. A reakcióelegyet 660 ml éterrel hígítjuk, vízzel kétszer és egyszer 80 ml telített konyhasó-oldattal extraháljuk, majd a vizes fázist éterrel utóextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 30 g kovasavgélen kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. Világossárga olaj alakjában 0,5 g (RS)-l-(2azido-propil)-5-metil-indolt kapunk, kitermelés 90%.
c) 0,5 g (3 millimól) (RS)-l-(2-azido-propil)-5-metil-indolt 20 ml etanolban 70 mg 5%-os palládium-szén jelenlétében hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és etanollal mossuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot
100 ml éterben oldjuk és 0,25 g (2,15 millimól) fumársavat adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük. A kiváló kristályokat szűrjük és szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 0,43 g (RS)-2-(6-metil-indoll-il)-l-metil-etil-amin-fumarátot kapunk, kitermelés 60,5%, olvadáspont: 152-153 °C (bomlás).
18. példa
a) 0,26 g (8,75 millimól, 80%-os) nátrium-hidriddiszperzió és 35 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához 0 °C-on 0,97 g (7,2 millimól) 6-fluor-indolt adunk, és egy órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután 1 ml (14 millimól) (RS)-metil-oxiránt adunk hozzá. A reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 7 ml vízzel elegyítjük, 180 ml éterrel hígítjuk, kétszer 90 ml vízzel és 50 ml telített konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 28 g kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú toluol/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 1,1 g (RS)-l-(6-fluor-indol-l-il)-propán-2-olt kapunk, kitermelés 79,3%.
b) 1,1 g (5,7 millimól) (RS)-l-(6-fluor-indol-l-il)propán-2-ol és 30 ml diklór-metán oldatához 3,17 ml (38,7 millimól) trietil-amint adunk és 0 °C-ra hűtjük. A kapott oldathoz 0,88 ml (11,4 millimól) metánszulfonsav-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet egy órán át keveqük, 280 ml éterrel hígítjuk, kétszer 70 ml 1 mólos nátrium-karbonát-oldattal és 35 ml telített konyhasóoldattal mossuk, majd a vizes fázist 140 ml éterrel utóextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 20 ml dimetil-formamidban oldjuk, és 0,5 g (11,4 millimól) nátrium-azid hozzáadása után 7 órán át 60 °C-on keveqük. A reakcióelegyet 280 ml éterrel hígítjuk, és kétszer 140 ml vízzel, majd 70 ml telített konyhasóoldattal extraháljuk, és a vizes fázist 140 ml éterrel utóextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 25 g kovasavgélen kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. Sárgás olaj alakjában 1 g (RS)-l-(2-azido-propil)-6-fluor-indolt kapunk, kitermelés 80,5%.
c) 1 g (3 millimól) (RS)-l-(2-azido-propil)-6-fluorindolt 30 ml etanolban 100 mg 5%-os palládium-szén jelenlétében hidrogénezünk. A katalizátort leszűqük és etanollal mossuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 100 ml éterben oldjuk és 0,5 g (4,3 millimól) fumársavat adunk hozzá. A kiváló kristályokat izoláljuk. A reakcióelegyet egy éjjelen át keveqük, a kiváló kristályokat szűrjük és szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 1,1 g (RS)-2-(6-fluor-indoU-il)-l-metil-etil-amin-fümarátot (1:1) kapunk, kitermelés 78%, olvadáspont: 158-159 °C (bomlás).
19. példa
a) 14,5 ml (102 millimól) 2-metil-acetecetsav-észter és 100 ml etanol oldatához 2-4 °C-on 40 ml 50%-os kálium-hidroxid-oldatot csepegtetünk. Ezután 200 ml jeges vizet adunk hozzá, és az alábbi módon elkészített diazóniumsó-oldattal elegyítjük: 20 ml 25%-os sósavat jégfurdőn való hűtés közben 10 ml (100 millimól) 3,4difluor-anilin és 100 ml etanol oldatához csepegtetünk. A reakcióelegyhez 4 °C-on 13,7 ml (102 millimól) izopentil-nitritet adunk. A diazóniumsó-oldat hozzáadása után kapott emulziót vízbe öntjük és toluollal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és 160 ml-re bepároljuk. Ezután 19 g (100 millimól) p-toluolszulfonsav-monohidrát 160 ml toluollal képezett, előzetesen vízelválasztó mellett egy órán át melegített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet további egy órán át melegítjük, majd lehűtjük és 1 n sósavval, 1 n nátrium-hidroxid-oldattal és telített konyhasóoldattal extraháljuk. A vizes fázist toluollal utánmossuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűqük és bepároljuk. A maradékot 170 g kovasavgélen kromatografáljuk és 2:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. 8,9 g (kitermelés 39%) nyers 4,5-difluor-indol-2-karbonsav-etil-észtert kapunk. A termék mintája hexán/etil-acetát elegyből történő átkristályosítás után 149-150 °C-on olvad.
b) 2,06 g (9,15 millimól) 5,6-difluor-indol-2-karbonsav-etil-észter és 90 ml etanol oldatát 45 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük, az alkoholt eltávolítjuk. A maradékot 50 ml 2 n sósavval elegyítjük. A kiváló kristályokat szűqük, vízzel mossuk és szárítjuk. Barna kristályok alakjában 1,78 g 5,6-difluor-indol-2-karbonsavat kapunk, kitermelés 98,8%, olvadáspont: 279-280 °C.
c) Fémfürdőt 330 °C-ra hevítünk, majd argonatmoszférában 1,74 g (8,83 millimól) 5,6-difluor-indol2-karbonsavat adagolunk be. A barna reakciómaradékot 60 g kovasavgélen kromatografáljuk és 4:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Világosbarna kristályok alakjában 1,11 g 5,6-difluor-indolt kapunk, kitermelés 82%. A termék mintája szublimálás után 89-91 °C-on olvad.
d) 0,12 g (4,1 millimól, 80%-os) nátrium-hidriddiszperzió és 15 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához 0 °C-on 0,5 g (3,2 millimól) 5,6-difluor-indolt adunk, és ezen a hőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezután 0,46 ml (6,5 millimól) (R)-metil-oxiránt adunk hozzá. A reakcióelegyet 60 órán át szobahőmérsékleten keverjük, vízzel elegyítjük, éterrel hígítjuk és vízzel kétszer,
HU 218 669 Β majd telített konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 35 g kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú toluol/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Sárgás kristályok alakjában 0,46 g (R)-l-(5,6-difluorindol-l-il)-propán-2-olt kapunk, kitermelés 66,5%. Olvadáspont: 114-116 °C, [a]20D=-44,4° (c=0,25, kloroform).
e) 0,43 g (2 millimól) (R)-l-(5,6-difluor-indol-l-il)propán-2-ol és 10 ml diklór-metán oldatához 0,86 ml (6,2 millimól) trietil-amint adunk és 0 °C-ra hűtjük. A kapott oldathoz 0,32 ml (4,14 millimól) metánszulfonsav-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet egy órán át keveijük, majd éterrel hígítjuk, 1 mólos nátrium-karbonát-oldattal és telített konyhasóoldattal mossuk, majd a vizes fázist éterrel utóextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 10 ml dimetil-formamidban oldjuk és 0,26 g (4,1 millimól) nátrium-azid hozzáadása után 7 órán át 60 °C-on keverjük. A reakcióelegyet éterrel hígítjuk és vízzel kétszer, majd telített konyhasóoldattal extraháljuk. A vizes fázist éterrel utóextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 15 g kovasavgélen kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. Sárgás olaj alakjában 0,4 g (S)-l(2-azido-propil)-5,6-difluor-indolt kapunk, kitermelés 83%, [a]20D=+97,2° (c=O,25, kloroform).
f) 0,37 g (1,5 millimól) (S)-l-(2-azido-propil)-5,6difluor-indolt 15 ml etanolban 40 mg 5%-os palládiumszén jelenlétében hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és etanollal mossuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 50 ml éterben oldjuk és 0,17 g (1,46 millimól) fumársavat adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át keveijük, a kiváló kristályokat szüljük és szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 0,43 g (S)-2-(5,6-difluorindol-l-il)-l-metil-etil-amin-fümarátot (1:1) kapunk, kitermelés 84%, olvadáspont: 159-160 °C (bomlás), [α]20ο=+35,2° (c=0,25, metanol).
20. példa
a) 0,12 g (4,1 millimól, 80%-os) nátrium-hidriddiszperzió és 15 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához 0 °C-on 0,5 g (3,2 millimól) 5,6-difluor-indolt adunk, és egy órán át ezen a hőmérsékleten keveijük. Ezután 0,46 g (6,5 millimól) (S)-metil-oxiránt adunk hozzá. A reakcióelegyet 60 órán át szobahőmérsékleten keverjük, vízzel elegyítjük, éterrel hígítjuk, vízzel kétszer, majd telített konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 35 g kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú toluol/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Sárgás kristályok alakjában 0,5 g (S)-l-(5,6-difluor-indoll-il)-propán-2-olt kapunk, kitermelés 74%, olvadáspont: 116-118 °C, [a]20D=+44,8° (c=0,25, kloroform).
b) 0,48 g (2,3 millimól) (S)-l-(5,6-difluor-indol-lil)-propán-2-ol és 10 ml diklór-metán oldatához 0,97 ml (6,9 millimól) trietil-amint adunk és 0 °C-ra hűtjük. A kapott oldathoz 0,36 ml (4,6 millimól) metánszulfonsav-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, majd éterrel hígítjuk, 1 mólos nátrium-karbonát-oldattal és telített konyhasóoldattal mossuk, majd a vizes fázist éterrel utóextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 10 ml dimetil-formamidban oldjuk és 0,29 g (4,6 millimól) nátrium-azid hozzáadása után 7 órán át 60 °C-on keverjük. A reakcióelegyet éterrel hígítjuk, vízzel kétszer és telített konyhasóoldattal extraháljuk. A vizes fázist éterrel utóextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 15 g kovasavgélen kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. Sárgás olaj alakjában 0,48 g (R)l-(2-azido-propil)-5,6-difluor-indolt kapunk, kitermelés 89,4%, [a]20D=-98° (c=0,25, kloroform).
c) 0,45 g (1,9 millimól) (R)-l-(2-azido-propil)-5,6difluor-indolt 20 ml etanolban 40 mg 5%-os palládium/szén jelenlétében hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és etanollal mossuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 50 ml éterben oldjuk és 0,21 g (1,8 millimól) fumársavat adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük, a kiváló kristályokat szűrjük és szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 0,51 (R)-2-(5,6-difluorindol-l-il)-l-metil-etil-amin-fumarátot (1:1) kapunk, kitermelés 82%, olvadáspont: 161-162 °C (bomlás), [a]2°D=-34,4° (c=0,25, metanol).
21. példa
a) 20,3 ml (143 millimól) 2-metil-acetecetsav-észter és 140 ml etanol oldatához 2-4 °C-on 56 ml 50%os kálium-hidroxid-oldatot csepegtetünk. Ezután 280 ml jeges vizet adunk hozzá, majd az alábbi módon készített diazóniumsó-oldattal gyorsan elegyítjük. 28 ml 25%-os sósavat jégfürdőn történő hűtés közben 25 ml (140 millimól) 4-fluor-3-(trifluor-metil)-anilin 140 ml etanollal képezett oldatához csepegtetünk. A reakcióelegyhez 4 °C-on 19,2 ml (143 millimól) izopentil-nitritet adunk. A diazóniumsó-oldat hozzáadása után képződő emulziót vízbe öntjük és toluollal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és 250 ml-re bepároljuk. Ezután 26,6 g (140 millimól) p-toluolszulfonsav-monohidrát 250 ml toluollal képezett, előzetesen vízelválasztón 30 percen át melegített oldatát adjuk hozzá, és az elegyet további egy órán át melegítjük. Lehűlés után 1 n sósavval, 1 n nátrium-hidroxid-oldattal és telített konyhasóoldattal extraháljuk. A vizes fázist toluollal utánmossuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és lepároljuk. A maradékot 200 g kovasavgélen kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. 3,2 g nyers 5-fluor-6-(trifluor-metil)-indol-2-karbonsav-etilésztert kapunk, kitermelés 6,3%. A termék mintája hexános elkeverés után 159-162 °C-on olvad. Második frakcióként 1,4 g 5-fluor-4-(trifluor-metil)-indol-2-karbonsav-etil-észtert kapunk, kitermelés 3,6%. Olvadáspont: 121-124°C.
b) 2,24 g (8,14 millimól) 5-fluor-4-(trifluor-metil)indol-2-karbonsav-etil-észter és 80 ml etanol oldatát 40 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük és egy
HU 218 669 Β órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az alkoholt ledesztilláljuk és a pH-t 2 n sósavval 1-re állítjuk be. A kiváló kristályokat izoláljuk, vízzel mossuk és szárítjuk. 1,7 g 5-fluor-4-(trifluor-metil)-indol-2-karbonsavat kapunk, kitermelés 85%. A drapp színű kristályok olvadáspontja 204-210 °C.
c) 0,8 g (3,2 millimól) 5-fluor-4-(trifluor-metil)-indol-2-karbonsav és 16 ml difenil-éter szuszpenzióját 4 órán át 260 °C-on keveijük, majd 0 °C-ra hűtjük és 16 ml tetrahidrofüránnal hígítjuk. Ezután 122 mg (4 millimól, 80%-os) nátrium-hidrid-diszperziót adunk hozzá, és egy órán át keverjük. Az elegyhez 0,46 ml (6,5 millimól) (S)-metil-oxiránt adunk. A reakcióelegyet 60 órán át szobahőmérsékleten keverjük, dietiléterrel, vízzel és telített konyhasóoldattal extraháljuk, majd a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 40 g kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú hexán-toluol eleggyel, majd 15:1 arányú toluol/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Világosbarna kristályok alakjában 0,3 g (R)1 -[5-fluor-4-(trifluor-metil)-indol-1 -il]-propán-2-olt kapunk, kitermelés 35,5%, [a]20D=+34,4° (c=0,25, kloroform).
d) 0,27 g (0,57 millimól) (R)-l-[5-fluor-4-(trifluormetil)-indol-l-il]-propán-2-ol és 5 ml diklór-metán oldatához 0,44 ml (3,2 millimól) trietil-amint adunk és 0 °C-ra hűtjük. A kapott oldathoz 0,16 ml (2,1 millimól) metánszulfonsav-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, éterrel hígítjuk, 1 mólos nátrium-karbonát-oldattal és telített konyhasóoldattal kétszer mossuk, majd a vizes fázist éterrel utóextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 5 ml dimetil-formamidban oldjuk, majd 0,13 g (1,1 millimól) nátrium-azid hozzáadása után 7 órán át 60 °C-on keverjük. A reakcióelegyet éterrel hígítjuk, majd vízzel kétszer és telített konyhasóoldattal egyszer extraháljuk. A vizes fázist éterrel utóextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 10 g kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú toluol/hexán eleggyel eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 0,26 g (S)-1 -(2-azido-propil)-5-fluor-4-(trifluor-metil)-indolt kapunk, kitermelés 87,8%.
MS: m/e (% báziscsúcs): 286 (M+, 12), 216 (100).
e) 26 mg platina-oxid és 4,5 ml etanol szuszpenzióját hidrogénatmoszférában fél órán át keverjük, majd 0,26 g (0,9 millimól) (S)-l-(2-azido-propil)-5-fluor-4(trifluor-metil)-indol 4,5 ml etanollal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keveijük. A katalizátort leszűrjük és etanollal mossuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 27 ml éterben és 0,3 ml metanolban oldjuk, majd 105 mg (0,9 millimól) fumársavat adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük, a kiváló kristályokat szűrjük és szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 0,32 g (S)2-[5-fluor-4-(trifluor-metil)-indol-1 -il]-1 -metil-etil-aminfúmarátot (1:1) kapunk, kitermelés 93,6%, olvadáspont: 180-181 °C; (bomlás), [a]2%=+36,8° (c=0,25, metanol).
22. példa
a) 1,85 g (6,7 millimól) 5-fluor-6-(trifluor-metil)indol-2-karbonsav-etil-észter és 60 ml etanol oldatát 30 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük, és egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az alkoholt ledesztilláljuk és az oldat pH-ját 2 n sósavval 1-re állítjuk be. A kiváló kristályokat szüljük, vízzel mossuk és szárítjuk. Barna kristályok alakjában 1,5 g 5-fluor-6-(trifluor-metil)-indol-2-karbonsavat kapunk, kitermelés 90%, olvadáspont: 178-180 °C.
b) 0,75 g (3 millimól) 5-fluor-6-(trifluor-metil)indol-2-karbonsav és 16 ml difenil-éter szuszpenzióját 4 órán át 260 °C-on keveijük, majd 0 °C-ra hűtjük és 16 ml tetrahidrofüránnal hígítjuk. Ezután 113 mg (3,8 millimól, 80%-os) nátrium-hidrid-diszperziót adunk hozzá, és egy órán át keveijük. Az elegyhez 0,43 ml (6,14 millimól) (R)-metil-oxiránt adunk. A reakcióelegyet 60 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd dietil-éterrel, vízzel és telített konyhasóoldattal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 40 g kovasavgélen kromatografáljuk, és előbb 1:1 arányú hexán-toluol eleggyel, majd 15:1 arányú toluol/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Világosbarna kristályok alakjában 0,15 g (R)l-[5-fluor-6-(trifluor-metil)-indol-l-il]-propán-2-olt kapunk, kitermelés 18,9%.
c) 0,15 g (0,57 millimól) (R)-l-[5-fluor-6-(trifluormetil)-indol-l-il]-propán-2-ol és 3 ml diklór-metán oldatához 0,24 ml (1,73 millimól) trietil-amint adunk és 0 °C-ra hűtjük. A kapott oldathoz 0,09 ml (1,1 millimól) metánszulfonsav-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet egy órán át keveijük, éterrel hígítjuk, 1 mólos nátrium-karbonát-oldattal és telített konyhasóoldattal mossuk, majd a vizes fázist éterrel utóextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 3 ml dimetil-formamidban oldjuk, majd 0,07 g (1,1 millimól) nátrium-azid hozzáadása után 7 órán át 60 °C-on keverjük. A reakcióelegyet éterrel hígítjuk, és vízzel kétszer, majd telített konyhasóoldattal egyszer extraháljuk. A vizes fázist éterrel utóextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 8 g kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú toluol-hexán eleggyel eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 0,13 g (S)-l(2-azído-propil)-5-fluor-6-(trifluor-metil)-indolt kapunk, kitermelés 79,2%.
MS: m/e (%báziscsúcs): 286 (M+, 12), 216 (100).
d) 13 mg platina-oxid és 23,5 ml etanol szuszpenzióját fél órán át hidrogénatmoszférában keveijük, majd 0,13 g (0,4 millimól) (S)-l-(2-azido-propil)-5-fluor-6(trifluor-metil)-indol 2,5 ml etanollal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keveijük. A katalizátort leszűrjük és etanollal mossuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 14 ml éterben és 0,1 ml metanolban oldjuk, és 53 mg (0,45 millimól) fumársavat adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük. A kiváló kristályokat szűqük és szárítjuk. 0,16 g (S)-2-[5-fluor-6-(trifluor-metil)-indol-l-il]1-metil-etil-amin-fúmarátot (1:1) kapunk, kitermelés
HU 218 669 Β
93,5%, olvadáspont: 170-171 °C (bomlás), [a]20D=+24° (c=0,25, metanol).
23. példa
a) 0,11 g (3,7 millimól, 80%-os) nátrium-hidriddiszperzió és 15 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához 0 °C-on 0,5 g (3 millimól) 4-klór-5-fluor-indolt adunk és egy órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután 0,4 ml (6 millimól) (R)-metil-oxiránt adunk hozzá. A reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, vízzel elegyítjük, éterrel hígítjuk, majd vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 30 g kovasavgélen kromatografáljuk és 33:1 arányú toluol/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Sárga olaj alakjában 0,5 g (R)-l-(4-klór-5-fluor-indol-l-il)propán-2-olt kapunk, kitermelés 74,5%.
MS: m/e (% báziscsúcs): 227, 229 (M+, 32), 182, 184 (100).
b) 0,49 g (2,1 millimól) (R)-l-(4-klór-5-fluor-indoll-il)-propán-2-ol és 11 ml diklór-metán oldatához 0,9 ml (6,5 millimól) trietil-amint adunk, és 0 °C-ra hűtjük. A kapott oldathoz 0,33 ml (4,3 millimól) metánszulfonsav-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, éterrel hígítjuk, 1 mólos nátriumkarbonát-oldattal és telített konyhasóoldattal mossuk, majd a vizes fázist éterrel utóextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 8 ml dimetil-formamidban oldjuk, majd 0,22 g (3,4 millimól) nátriumazid hozzáadása után 7 órán át 60 °C-on keverjük. A reakcióelegyet éterrel hígítjuk, vízzel kétszer, majd telített konyhasóoldattal egyszer extraháljuk. A vizes fázist éterrel utánextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 12 g kovasavgélen kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 0,4 g (S)-l-(2-azido-propil)-4-klór-5-fluor-indolt kapunk, kitermelés 73,5%.
MS: m/e (% báziscsúcs): 252, 254 (M+, 34), 182, 184(100).
c) 40 mg platina-oxid és 8 ml etanol szuszpenzióját hidrogénatmoszférában fél órán át keveijük, majd 0,4 g (1,5 millimól) (S)-l-(2-azido-propil)-4-klór-5-fluor-indol 8 ml etanollal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keveijük. A katalizátort leszűijük és etanollal mossuk. Az oldatot bepároljuk. A maradékot 46 ml éterben és 0,3 ml metanolban oldjuk, és 180 mg (1,55 millimól) fumársavat adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük, a kiváló kristályokat szüljük és szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 0,48 g (S)-2-(4-klór-5-fluor-indol-l-il)-l-metil-etil-amin-fumarátot (1:1) kapunk, kitermelés 83,8%, olvadáspont: 183-184 °C (bomlás), [a]20D= + 32,4° (c=0,25, metanol).
24. példa
a) 0,11 g (3,7 millimól, 80%-os) nátrium-hidriddiszperzió és 15 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához 0 °C-on 0,5 g (3 millimól) 4-klór-5-fluor-indolt adunk, és egy órán át ezen a hőmérsékleten keveijük. Ezután 0,4 ml (6 millimól) (S)-metil-oxiránt adunk hozzá. A reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, vízzel elegyítjük, éterrel hígítjuk, vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 30 g kovasavgélen kromatografáljuk és 33:1 arányú toluol/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Sárga olaj alakjában 0,53 g (S)-l-(4-klór-5-fluor-indol-l-il)-propán-2-olt kapunk, kitermelés 78,9%.
MS: m/e (% báziscsúcs): 227, 229 (M+, 32), 182, 184 (100).
b) 0,52 g (2,3 millimól) (S)-l-(4-klór-5-fluor-indoll-il)-propán-2-ol és 11 ml diklór-metán oldatához 0,97 ml (6,9 millimól) trietil-amint adunk, és 0 °C-ra hűtjük. A kapott oldathoz 0,36 ml (4,6 millimól) metánszulfonsav-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, éterrel hígítjuk, 1 mólos nátriumkarbonát-oldattal és telített konyhasóoldattal mossuk, majd a vizes fázist éterrel utánextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 8 ml dimetilformamidban oldjuk, majd 0,22 g (3,4 millimól) nátrium-azid hozzáadása után 7 órán át 60 °C-on keverjük. A reakcióelegyet éterrel hígítjuk, vízzel kétszer, majd telített konyhasóoldattal egyszer extraháljuk. A vizes fázist éterrel utánextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 12 g kovasavgélen kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 0,4 g (R)-l-(2-azido-propil)-4-klór-5-fluor-indolt kapunk, kitermelés 70%.
MS: m/e (% báziscsúcs): 252, 254 (M+, 34), 182, 184(100).
c) 40 mg platina-oxid és 8 ml etanol szuszpenzióját hidrogénatmoszférában fél órán át keverjük, majd 0,4 g (1,5 millimól) (R)-l-(2-azido-propil)-4-klór-5-fluor-indol 8 ml etanollal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. A katalizátort leszűijük és etanollal mossuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 46 ml éterben és 0,3 ml metanolban oldjuk, majd 180 mg (1,55 millimól) fumársavat adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át keveijük. A kiváló kristályokat szűrjük és szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 0,48 g (R)-2-(4-klór-5-fluor-indol-l-il)1-metil-etil-amin-fumarátot (1:1) kapunk, kitermelés 83,8%, olvadáspont: 186-187 °C. [a]20D=-32,4° (c=0,25, metanol).
25. példa
a) 0,26 g (8,7 millimól, 80%-os) nátrium-hidriddiszperzió és 35 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához 0 °C-on 0,95 g (7,25 millimól) 5-metil-indolt adunk, és egy órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután 1 ml (14 millimól) (RS)-metil-oxiránt adunk hozzá. A reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, vízzel elegyítjük, éterrel hígítjuk, vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk, majd a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 30 g kovasavgélen kromatografáljuk és
HU 218 669 Β
19:1 arányú toluol/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Sárga olaj alakjában 0,86 g (RS)-l-(5-metil-indol-l-il)propán-2-olt kapunk, kitermelés 62,7%.
b) 0,86 g (4,5 millimól) (RS)-l-(5-metil-indol-l-il)propán-2-ol és 20 ml diklór-metán oldatához 1,6 ml (11 millimól) trietil-amint adunk és 0 °C-ra hűtjük. A kapott oldathoz 0,6 ml (7,7 millimól) metánszulfonsavkloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, éterrel hígítjuk, 1 mólos nátrium-karbonátoldattal és telített konyhasóoldattal mossuk, majd a vizes fázist éterrel utánextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 20 ml dimetil-formamidban oldjuk, majd 0,6 g (9,2 millimól) nátrium-azid hozzáadása után 7 órán át 60 °C-on keverjük. A reakcióelegyet éterrel hígítjuk, vízzel és telített konyhasóoldattal extraháljuk, majd a vizes fázist éterrel utánextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 30 g kovasavgélen kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. Sárga olaj alakjában 0,68 g (RS)-l-(2-azido-propil)-5metil-indolt kapunk, kitermelés 71,6%.
MS: m/e (% báziscsúcs): 214 (M+, 20), 144 (100).
c) 0,6 g (2,6 millimól) (RS)-l-(2-azido-propil)-5metil-indolt 20 ml etanolban 50 mg 5%-os palládiumszén jelenlétében hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és etanollal mossuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 90 ml éterben oldjuk és 0,35 g (3 millimól) fumársavat adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük. A kiváló kristályokat szűrjük és szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 0,83 g (RS)-2-(5-metil-indol-l-il)-l-metil-etil-amin-fumarátot (1:1) kapunk, kitermelés 87%, olvadáspont: 165-167 °C (bomlás).
26. példa
a) 1,35 g (58,7 millimól) nátriumot jeges fürdővel történő hűtés közben 30 ml metanolban oldunk, majd 4,65 g (29,3 millimól) 3-klór-4-fluor-benzaldehid és 6,75 g (58,6 millimól) azido-ecetsav-metil-észter 10 ml metanollal képezett oldatát adjuk 20 perc alatt hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 n sósavval semlegesítjük. Az elegyet etilacetáttal extraháljuk, vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 250 g kovasavgélen kromatografáljuk és 2:1 arányú n-hexán/toluol eleggyel eluáljuk. Sárga kristályok alakjában 2,5 g 3-klór-4-fluor-a-azido-fahéjsav-metil-észtert kapunk, kitermelés 33%, olvadáspont: 72-74 °C.
b) 2,38 g (9,3 millimól) 3-klór-4-fluor-a-azidofahéjsav-metil-észter és 180 ml xilol elegyét 45 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk. Világossárga kristályok alakjában az 5-klór-6-fluor-indol-2-karbonsav-metil-észter és 7-klór-6-fluor-indol-2-kabonsav-metil-észter körülbelül 1:1 arányú keverékét kapjuk, amelyet a következő lépésben további tisztítás nélkül használunk fel. Kitermelés 2,04 g (kvantitatív).
c) 2,04 g (9 millimól) 5-klór-6-fluor-indol-2-karbonsav-metil-észter és 7-klór-6-fluor-indol-2-karbonsav-metil-észter körülbelül 1:1 arányú keverékét 90 ml etanolban és 45 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatban felvesszük és a képződő szuszpenziót egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az alkoholt eltávolítjuk és a maradékot 55 ml 2 n sósavval elegyítjük. A kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Sárga kristályok alakjában az 5-klór-6-fluor-indol-2-karbonsav és 7-klór-6-fluor-indol-2-karbonsav körülbelül 1:1 arányú keverékét kapjuk. Kitermelés 1,92 g (kvantitatív).
d) 1,92 g (9 millimól) 5-klór-6-fluor-indol-2-karbonsav és 7-klór-8-fluor-indol-2-karbonsav körülbelül 1:1 arányú keverékét 45 ml difenil-éterben felvesszük, és a képződő szuszpenziót 4 órán át 260 °C-on keveijük. A reakcióelegyet 100 g kovasavgélen kromatografáljuk és hexánnal, majd 3:1 arányú hexán-toluol eleggyel eluáljuk. Világosbarna kristályok alakjában 0,6 g (39%) 5-klór-6-fluor-indolt (olvadáspont: 88-90 °C) és sötétbarna olaj alakjában 0,22 g (14%) 7-klór-6-fluor-indolt kapunk.
e) 128 mg (4,25 millimól, 80%-os) nátrium-hidriddiszperzió és 8 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához 0 °C-on 0,57 g (3,4 millimól) 5-klór-6-fluor-indolt adunk, majd ezen a hőmérsékleten egy órán át keveijük. Ezután 0,48 ml (6,8 millimól) (R)-metil-oxiránt adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keveijük, vízzel elegyítjük, éténél hígítjuk, vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk, majd a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 25 g kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú toluol/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Drapp kristályok alakjában 0,59 g (R)-l-(5-klór-6-fluorindol-l-il)-propán-2-olt kapunk, kitermelés 77%, olvadáspont: 108-110 °C
f) 0,57 g (2,5 millimól) (R)-l-(5-klór-6-fluor-indoll-il)-propán-2-ol és 12 ml diklór-metán oldatához 0,4 ml (5 millimól) trietil-amint adunk és 0 °C-ra hűtjük. A kapott oldathoz 0,2 ml (2,3 millimól) metánszulfonsavkloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet egy órán át keveijük, éterrel hígítjuk, 1 mólos nátrium-karbonát-oldattal és telített konyhasóoldattal mossuk, majd a vizes fázist éterrel utánextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 12 ml dimetil-formamidban oldjuk, majd 0,32 g (5 millimól) nátrium-azid hozzáadása után 7 órán át 60 °C-on keveijük. A reakcióelegyet éterrel hígítjuk, vízzel és telített konyhasóoldattal extraháljuk, majd a vizes fázist éterrel utánextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 15 g kovasavgélen kromatografáljuk és 3:1 arányú toluol/n-hexán eleggyel eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 0,58 g (S)-l-(2-azidopropil)-5-klór-6-fluor-indolt kapunk, kitermelés 92%. MS: m/e (% báziscsúcs): 252, 254 (M+, 10), 182, 184 (100).
g) 57 mg platina-oxid és 10 ml etanol szuszpenzióját hidrogénatmoszférában fél órán át keverjük, majd 0,57 g (2,25 millimól) (S)-l-(2-azido-propil)-5-klór-6fluor-indol 10 ml etanollal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keveijük. A katalizátort leszűrjük és etanollal mossuk.
HU 218 669 Β
Az oldatot bepároljuk, a maradékot 70 ml éterben és 2 ml metanolban oldjuk, majd 262 mg (2,25 millimól) fumársavat adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át keveijük, a kiváló kristályokat szűrjük és szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 0,63 g (S)-2-(5-klór-fluorindol-l-il)-l-metil-etil-amin-fumarátot (1:1) kapunk, kitermelés 82%, olvadáspont: 159-161 °C (bomlás).
27. példa
a) 45 mg (1,5 millimól, 80%-os) nátrium-hidriddiszperzió és 10 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához 0 °C-on 0,2 g (1,2 millimól) 7-klór-fluor-indolt adunk, és ezen a hőmérsékleten egy órán át keveqük. Ezután 0,17 ml (2,4 millimól) (RS)-metil-oxiránt adunk hozzá. A reakcióelegyet négy napon át szobahőmérsékleten keverjük, vízzel elegyítjük, éterrel hígítjuk, vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 15 g kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú toluol/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Fehér kristályok alakjában 0,21 g (RS)-l-(7-klór-6-fluor-indol-l-il)-propán-2olt kapunk, kitermelés 77,8%, olvadáspont: 85-87 °C.
b) 0,2 g (0,9 millimól) (RS)-l-(7-klór-6-fluor-indol-l-il)-propán-2-ol és 4,5 ml diklór-metán oldatához 0,4 ml (2,7 millimól) trietil-amint adunk és 0 °C-ra hűtjük. A kapott oldathoz 0,14 ml (1,81 millimól) metánszulfonsav-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, éterrel hígítjuk, 1 mólos nátriumkarbonát-oldattal és telített konyhasóoldattal mossuk, majd a vizes fázist éterrel utánextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 6 ml dimetilformamidban oldjuk és 0,15 g (2,3 millimól) nátriumazid hozzáadása után 7 órán át 60 °C-on keverjük. A reakcióelegyet éterrel hígítjuk, vízzel és telített konyhasóoldattal extraháljuk, majd a vizes fázist éterrel utánextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 10 g kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú toluol/n-hexán eleggyel eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 0,17 g (RS)-l-(2-azido-propil)-7-klór-6fluor-indolt kapunk, kitermelés 80%.
c) 17 mg platina-oxid és 4 ml etanol szuszpenzióját hidrogénatmoszférában fél órán át keverjük, majd 0,16 g (0,65 millimól) (RS)-l-(2-azido-propil)-7-klór6-fluor-indol 4 ml etanollal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a katalizátort leszűrjük és etanollal mossuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 20 ml éterben és 0,2 ml metanolban oldjuk, majd 74 mg (0,63 millimól) fumársavat adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át keveqük. A kiváló kristályokat szűrjük és szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 0,19 g (RS)-2-(7-klór-6fluor-indol-l-ilj-l-metil-etil-amin-fumarátot (1:1) kapunk, kitermelés 86,5%, olvadáspont: 187-188 °C (bomlás).
28. példa
a) 75 mg (2,5 millimól, 80%-os) nátrium-hidriddiszperzió és 15 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához °C-on 0,33 g (2 millimól) 5-klór-2-metil-indolt adunk, és egy órán át ezen a hőmérsékleten keveqük. Ezután 0,28 ml (4 millimól) (RS)-metil-oxiránt adunk hozzá. A reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, vízzel elegyítjük, éterrel hígítjuk, vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 13 g kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú toluol/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Sárga olaj alakjában 0,27 g (RS)-l-(5-klór-2-metil-indol-l-il)-propán-2olt kapunk, kitermelés 61,7%.
MS: m/e (% báziscsúcs): 223, 225 (M+, 26), 178, 180 (100).
b) 0,26 g (1,1 millimól) (RS)-l-(5-klór-2-metil-indol-l-il)-propán-2-ol és 6 ml diklór-metán oldatához 0,5 ml (3,5 millimól) trietil-amint adunk, és 0 °C-ra hűtjük. A kapott oldathoz 0,2 ml (2,3 millimól) metánszulfonsav-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, éterrel hígítjuk, 1 mólos nátrium-karbonát-oldattal és telített konyhasóoldattal mossuk, majd a vizes fázist éterrel utánextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 6 ml dimetilformamidban oldjuk, majd 0,15 g (2,3 millimól) nátrium-azid hozzáadása után 7 órán át 60 °C-on keverjük. A reakcióelegyet éterrel hígítjuk, vízzel és telített konyhasóoldattal extraháljuk, majd a vizes fázist éterrel utánextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. Színtelen olaj alakjában 0,17 g (RS)-l-(2-azido-propil)-5-klór-2-metil-indolt kapunk, kitermelés 58,61%.
MS: m/e (% báziscsúcs): 248, 250 (M+, 16), 178, 180(100).
c) 16 mg platina-oxid és 4 ml etanol szuszpenzióját hidrogénatmoszférában fél órán át keverjük, majd 0,16 g (0,65 millimól) (RS)-l-(2-azido-propil)-5-klór2-metil-indol 4 ml etanollal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. A katalizátort leszűqük és etanollal mossuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 20 ml éterben és 0,2 ml metanolban oldjuk, majd 74 mg (0,63 millimól) fumársavat adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük. A kiváló kristályokat szüljük és szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 0,19 g (RS)-2-(5-klór-2metil-indol-l-il)-l-metil-etil-amin-fumarátot (1:1) kapunk, olvadáspont: 193-194 °C (bomlás). Kitermelés 86,5%.
29. példa
a) 263 mg (8,75 millimól, 80%-os) nátrium-hidriddiszperzió és 35 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához 0 °C-on 0,94 g (7 millimól) 5-fluor-indolt adunk, és egy órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután 1,22 ml (14 millimól) (RS)-butilén-oxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 96 órán át szobahőmérsékleten keverjük, vízzel elegyítjük, éterrel hígítjuk, vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 60 g kovasavgélen kromatografáljuk és toluol18
HU 218 669 Β lal eluáljuk. Sárga olaj alakjában 1,2 g (RS)-l-(fluor-indol-l-il)-bután-2-olt kapunk, kitermelés 83%.
MS: m/e (% báziscsúcs): 207 (M+, 22), 148 (100).
b) 1,15 g (5,55 millimól) (RS)-1-(fluor-indol-1-il)bután-2-ol és 28 ml diklór-metán oldatához 3 ml (22 millimól) trietil-amint adunk, és 0 °C-ra hűtjük. A kapott oldathoz 0,86 ml (11,1 millimól) metánszulfonsav-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet egy órán át keveijük, éterrel hígítjuk, 1 mólos nátrium-karbonát-oldattal és telített konyhasóoldattal mossuk, és a vizes fázist éterrel utánextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 28 ml dimetil-formamidban oldjuk, majd 0,72 g (11,1 millimól) nátriumazid hozzáadása után 15 órán át 60 °C-on keverjük. A reakcióelegyet éterrel hígítjuk, vízzel és telített konyhasóoldattal extraháljuk, majd a vizes fázist éterrel utánextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 34 g kovasavgélen kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. Sárga olaj alakjában 1,21 g (RS)l-(3-azido-butil)-5-fluor-indolt kapunk, kitermelés 94%.
MS: m/e (% báziscsúcs): 232 (M+, 14), 148 (100).
c) 1,18 g (5,08 millimól) (RS)-l-(3-azido-butil)-5fluor-indolt 25 ml etanolban 120 mg 5%-os palládiumszén jelenlétében hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és etanollal mossuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 150 ml éterben és 3 ml metanolban oldjuk és 0,47 g (4,05 millimól) fumársavat adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük. A kiváló kristályokat szűrjük és szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 1,26 g (RS)-l-etil-2-(5-fluor-indol-l-il)-etil-amin-fűmarátot (1:1) kapunk, kitermelés 77%, olvadáspont: 169-171 °C (bomlás).
30. példa
a) 4,4 g (25,5 millimól) 2-propil-acetecetsav-észter és 26 ml etanol oldatához 2-4 °C-on 10 ml 50%-os kálium-hidroxid-oldatot csepegtetünk 10 perc alatt. Ezután 50 ml jeges vizet adunk hozzá, majd gyorsan az alábbi módon készített diazóniumsó-oldattal elegyítjük: 2,4 ml (25 millimól) 4-fluor-anilin és 25 ml etanol oldatához jégfürdőn történő hűtés közben 5 ml 25%-os sósavat csepegtetünk. A reakcióelegyhez 4 °C-on 10 perc alatt 3,4 ml (25,5 millimól) izopentil-nitritet adunk. A diazóniumsó-oldat hozzáadásakor képződő narancsszínű emulziót 100 ml vízbe öntjük, majd egyszer 100 ml és kétszer 50 ml toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és 50 ml-re bepároljuk. Ezután 7,13 g (37,5 millimól) p-toluolszulfonsav-monohidrát 50 ml toluollal képezett, előzetesen vizel választón 30 percen át főzött oldatát adjuk hozzá, majd a reakcióelegyet vízelválasztón további egy órán át melegítjük. Lehűlés után 50 ml 1 n sósavval, 50 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal és 25 ml telített konyhasóoldattal extraháljuk. A vizes fázist 50 ml toluollal utánmossuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 105 g kovasavgélen kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. 4,27 g nyers 3-etil-5-fluorindol-2-karbonsav-etil-észtert kapunk, kitermelés 72,6%. A termék mintája hexános átkristályosítás után 111-113 °C-on olvad.
b) 1,4 g /6 millimól) 3-etil-5-fluor-indol-2-karbonsav-etil-észter 30 ml etanollal képezett szuszpenzióját 12 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük és 16 órán át keveijük. Az etanolt eltávolítjuk. A reakcióoldat pHját 25%-os sósavval 1-re állítjuk be. A kiváló csapadékot vízzel mossuk és szárítjuk. 1,22 g nyers 3-etil-5-fluorindol-2-karbonsavat kapunk, amelyet a következő lépésnél további tisztítás nélkül használunk fel. Kitermelés 98%.
c) 1,21 g (5,8 millimól) 3-etil-5-fluor-indol-2-karbonsav és 16 ml difenil-éter szuszpenzióját 2 órán át 260 °C-on keveijük. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük, majd 29 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk. Ezután 218 mg (7,28 millimól, 80%-os) nátrium-hidrid-diszperziót adunk hozzá, és egy órán át keveijük. Az elegyhez 0,61 ml (8,74 millimól) (R)-metil-oxiránt adunk. A reakcióelegyet 90 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd dietil-éterrel, vízzel és telített konyhasóoldattal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 120 g kovasavgélen kromatografáljuk és előbb 1:2 arányú hexán-toluol eleggyel, majd 19:1 arányú tohiol/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Világosbarna kristályok alakjában 0,8 g (R)-l-(3-etil-5-fluor-indol-l-il)-propán-2-olt kapunk, kitermelés 62%, olvadáspont: 65-67 °C.
d) 0,77 g (3,48 millimól) (R)-l-(3-etil-5-fluor-indol-l-il)-propán-2-ol és 17 ml diklór-metán oldatához 1,9 ml (13,9 millimól) trietil-amint adunk, és 0 °C-ra hűtjük. A kapott oldathoz 0,54 ml (6,96 millimól) metánszulfonsav-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, éterrel hígítjuk, 1 mólos nátriumkarbonát-oldattal és telített konyhasóoldattal mossuk, majd a vizes fázist éterrel utánextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 17 ml dimetilformamidban oldjuk, majd 0,45 g (6,96 millimól) nátrium-azid hozzáadása után egy éjjelen át 60 °C-on keverjük. A reakcióelegyet éterrel hígítjuk, vízzel és telített konyhasóoldattal extraháljuk, majd a vizes fázist éterrel utánextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 15 g kovasavgélen kromatografáljuk és 2:1 arányú toluol-hexán eleggyel eluáljuk. Sárga olaj alakjában 0,78 g (S)-l-(2-azido-propil)-3-etil-5fluor-indolt kapunk, kitermelés 91%.
MS: m/e (% báziscsúcs): 246 (M+, 20), 176 (100).
e) 76 mg platina-oxid és 15 ml etanol szuszpenzióját hidrogénatmoszférában fél órán át keveijük, majd 0,76 g (3,09 millimól) (S)-l-(2-azido-propil)-3-etil-5fluor-indol 15 ml etanollal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A katalizátort leszűrjük és etanollal mossuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 90 ml éterben és 1,9 ml metanolban oldjuk, majd 358 mg (3 millimól) fumársavat adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük. A kiváló kristályokat szüljük és szárítjuk.
HU 218 669 Β
Fehér kristályok alakjában 0,91 g (S)-2-(2-etil-5-fluorindol-l-il)-l-metil-etil-amin-fumarátot (1:1) kapunk, kitermelés 88%, olvadáspont: 164—166 °C (bomlás).
31. példa
a) 0,16 g (6 millimól, 80%-os) nátrium-hidrid-diszperzió és 22 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához 0 °Con 0,38 g (2,14 millimól) 4-izopropil-5-fluor-indolt adunk, és ezen a hőmérsékleten egy órán át keveijük. Ezután 0,6 ml (8,6 millimól) (R)-metil-oxiránt adunk hozzá. A reakcióelegyet 120 órán át szobahőmérsékleten keveijük, vízzel elegyítjük, éterrel hígítjuk, vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist 25 g kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú toluol/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Sárga olaj alakjában 0,41 g (R)-l-(4-izopropil-5-fluor-indol-l-il)-propán-2olt kapunk, kitermelés 81%.
MS: m/e (% báziscsúcs): 235 (M+, 32), 190 (100).
b) 0,41 g /1,74 millimól) (R)-l-(4-izopropil-5fluor-indol-l-il)-propán-2-ol és 10 ml diklór-metán oldatához 0,74 ml (5,3 millimól) trietil-amint adunk, és 0 °C-ra hűtjük. A kapott oldathoz 0,27 ml (3,4 millimól) metánszulfonsav-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, éterrel hígítjuk, 1 mólos nátrium-karbonát-oldattal és telített konyhasóoldattal mossuk, majd a vizes fázist éterrel utánextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 10 ml dimetil-formamidban oldjuk, és 0,22 g (3,4 millimól) nátrium-azid hozzáadása után egy éjjelen át 60 °C-on keverjük. A reakcióelegyet éterrel hígítjuk, vízzel és telített konyhasóoldattal extraháljuk, majd a vizes fázist éterrel utóextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Sárga olaj alakjában 0,4 g (S)-l-(2-azido-propil)-4-izopropil-5fluor-indolt kapunk, kitermelés 90%.
MS: m/e(%báziscsúcs): 260(M+, 18), 190(100).
c) 0,4 g (1,5 millimól) (S)-l-(2-azido-propil)-4-izopropil-5-fluor-indolt 15 ml etanolban 40 mg 5%-os palládium-szén jelenlétében hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és etanollal mossuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 45 ml éterben és 2 ml metanolban oldjuk, majd 0,17 g (1,5 millimól) fumársavat adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük. A kiváló kristályokat szüljük és szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 0,43 g (S)-2-(4-izopropil-5-fluor-indol-l-il)-lmetil-etil-amin-fumarátot (1:1) kapunk. Kitermelés 80%, olvadáspont: 166-167 °C (bomlás).
32. példa
a) 0,05 g (1,6 millimól, 80%-os) nátrium-hidriddiszperzió és 10 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához 0 °C-on 0,23 g (2,14 millimól) 6-izopropil-5-fluor-indolt adunk, és ezen a hőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezután 0,18 ml (2,6 millimól) (R)-metil-oxiránt adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 70 órán át keveijük, vízzel elegyítjük, éterrel hígítjuk, vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 15 g kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú toluol/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Sárga olaj alakjában 0,08 g (R)-l-(6-izopropil-5fluor-indol-l-il)-propán-2-olt kapunk, kitermelés 27%. MS: m/e (% báziscsúcs): 235 (M+, 46), 190 (100).
b) 0,08 g (0,34 millimól) (R)-l-(6-izopropil-5fluor-indol-l-il)-propán-2-ol és 1,7 ml diklór-metán oldatához 0,14 ml (1 millimól) trietil-amint adunk, és 0 °C-ra hűtjük. A kapott oldathoz 0,05 ml (0,68 millimól) metánszulfonsav-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 2 órán át keveijük, éterrel hígítjuk, 1 mólos nátrium-karbonát-oldattal és telített konyhasóoldattal mossuk, majd a vizes fázist éterrel utánextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 1,7 ml dimetil-formamidban oldjuk és 0,04 g (0,6 millimól) nátrium-azid hozzáadása után egy éjjelen át 60 °C-on keverjük. A reakcióelegyet éterrel hígítjuk, vízzel és telített konyhasóoldattal extraháljuk, majd a vizes fázist éterrel utánextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. Színtelen olaj alakjában 0,06 g (S)-l-(2-azido-propil)-6-izopropil-5-fluor-indolt kapunk, kitermelés 75%. MS: m/e (% báziscsúcs): 260 (M+, 22), 190 (100).
c) 0,05 g (0,2 millimól) (S)-l-(2-azido-propil)-6-izopropil-5-fluor-indolt 2 ml etanolban 5 mg 5%-os palládium-szén jelenlétében hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és etanollal mossuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 6 ml éterben oldjuk és 0,02 g (0,17 millimól) fumársavat adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük. A kiváló kristályokat szűrjük és szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 0,07 g (S)-2-(6-izopropil-5-fluor-indol-1 -il)-1 -metil-etil-amin-fumarátot (1:1,2) kapunk, kitermelés 97%, olvadáspont: 168-169 °C (bomlás).
33. példa
a) 1,16 g (4,8 millimól) 6-klór-5-fluor-3-etil-indol2-karbonsav és 16 ml difenil-éter szuszpenzióját 4 órán át 260 °C-on keverjük, majd 0 °C-ra hűtjük és 24 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk. Az elegyhez 180 mg (6 millimól, 80%-os), nátrium-hidrid-diszperziót adunk, és egy órán át keveijük. Ezután 0,5 ml (7,2 millimól) (R)metil-oxiránt adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 112 órán át keverjük, dietil-éterrel, vízzel és telített konyhasóoldattal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 120 g kovasavgélen kromatografáljuk és előbb 1:2 arányú hexán-toluol eleggyel, majd 9:1 arányú toluol/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Világosbarna kristályok alakjában 0,97 g (R)-l-(6-klór-5fluor-3-etil-indol-l-il)-propán-2-olt kapunk, kitermelés 79%, olvadáspont: 112-114 °C.
b) 0,93 g (3,66 millimól) (R)-l-(6-klór-5-fluor-3etil-indol-l-il)-propán-2-ol és 18 ml diklór-metán oldatához 2 ml (14,6 millimól) trietil-amint adunk, és 0 °Cra hűtjük. A kapott oldathoz 0,57 ml (7,3 millimól) metánszulfonsav-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 2 órán át keveijük, éterrel hígítjuk, 1 mólos nátrium-karbonát-oldattal és telített konyhasóoldattal mossuk, majd a vizes fázist éterrel utánextraháljuk. Az
HU 218 669 Β egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 18 ml dimetil-formamidban oldjuk, majd 0,47 g (7,3 millimól) nátrium-azid hozzáadása után egy éjjelen át 60 °C-on keverjük. A reakcióelegyet éterrel hígítjuk, vízzel és telített konyhasóoldattal extraháljuk, majd a vizes fázist éterrel utánextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 20 g kovasavgélen kromatografáljuk és 2:1 arányú toluol-hexán eleggyel eluáljuk. Sárga olaj alakjában 1 g (S)-l-/2-azido-propil)-6-klór-5-fluor-3-etil-indolt kapunk, kitermelés 97%.
MS: m/e (% báziscsúcs): 280 (M+, 20), 210 (100).
c) 100 mg platina-oxid és 17 ml etanol szuszpenzióját hidrogénatmoszférában fél órán át keverjük, majd 0,97 g (3,5 millimól) (S)-l-(2-azido-propil)-6-klór-5fluor-3-etil-indol 17 ml etanollal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. A katalizátort leszűrjük és etanollal mossuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 100 ml éterben és 2 ml metanolban oldjuk, és 400 mg (3,5 millimól) fumársavat adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük. A kiváló kristályokat szűrjük és szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 1,18 g (S)-2-(6-klór-5-fluor3-etil-indol-l-il)-l-metil-etil-amin-fumarátot (1:1) kapunk, kitermelés 92%, olvadáspont: 172-173 °C (bomlás).
34. példa
a) 1,2 g (4,9 millimól) 4-klór-5-fluor-3-etil-indol-2karbonsav és 16 ml difenil-éter szuszpenzióját 4 órán át 260 °C-on keveijük, majd 0 °C-ra hűtjük és 24 ml tetrahidrofüránnal hígítjuk. Az elegyhez 186 mg (6,2 millimól, 80%-os) nátrium-hidrid-diszperziót adunk, egy órán át keveijük, majd 0,5 ml (7,2 millimól) (R)-metiloxiránt adagolunk be. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 114 órán át keveijük, dietil-éterrel hígítjuk, vízzel és telített konyhasóoldattal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 120 g kovasavgélen kromatografáljuk és előbb 1:2 arányú hexán-toluol eleggyel, majd 19:1 arányú toluol/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Világosbarna kristályok alakjában 1,02 g (R)-l-(4-klór-5-fluor3-etil-indol-l-il)-propán-2-olt kapunk, kitermelés 80%, olvadáspont: 87-88 °C.
b) 0,98 g (3,85 millimól) (R)-l-(4-klór-5-fluor-3etil-indol-l-il)-propán-2-ol és 19 ml diklór-metán oldatához 2 ml (14,6 millimól) trietil-amint adunk, és 0 °Cra hűtjük. A kapott oldathoz 0,6 ml (7,7 millimól) metánszulfonsav-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, éterrel hígítjuk, 1 mólos nátriumkarbonát-oldattal és telített konyhasóoldattal mossuk, majd a vizes fázist éterrel utánextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 19 ml dimetilformamidban oldjuk, majd 0,5 g (7,7 millimól) nátrium-azid hozzáadása után egy éjjelen át 60 °C-on keverjük. A reakcióelegyet éterrel hígítjuk, vízzel és telített konyhasóoldattal extraháljuk, majd a vizes fázist éterrel utánextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 20 g kovasavgélen kromatografáljuk és 2:1 arányú toluol-hexán eleggyel eluáljuk. Sárga olaj alakjában 1,04 g (S)-l-(2-azido-propil)-4-klór-5fluor-3-etil-indolt kapunk, kitermelés 96%.
MS: m/e (% báziscsúcs): 280 (M+, 26), 210 (100).
c) 100 mg platina-oxid és 18 ml etanol szuszpenzióját hidrogénatmoszférában fél órán át keverjük, majd 1,02 g (3,6 millimól) (S)-l-(2-azido-propil)-4-klór-5fluor-3-etil-indol 18 ml etanollal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keveijük, a katalizátort leszűrjük és etanollal mossuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 100 ml éterben és 2 ml metanolban oldjuk, majd 416 mg (3,5 millimól) fumársavat adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük. A kiváló kristályokat szűrjük és szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 1,23 g (S)-2-(4-klór-5-fluor3-etil-indol-l-il)-l-metil-etil-amin-fumarátot (1:1) kapunk, kitermelés 91%, olvadáspont: 178-181 °C (bomlás).
35. példa
a) 1,16 g (4,9 millimól) 5-fluor-3-metil-indol-2karbonsav és 16 ml difenil-éter szuszpenzióját 5 órán át 260 °C-on keverjük, majd 0 °C-ra hűtjük és 30 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk. Az elegyhez 225 mg (7,5 millimól, 80%-os) nátrium-hidrid-diszperziót adunk, egy órán át keverjük, majd 0,63 ml (7,2 millimól) (R)-metiloxiránt adagolunk be. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 90 órán át keveijük, majd dietil-éterrel, vízzel és telített konyhasóoldattal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 120 g kovasavgélen kromatografáljuk és előbb 1:1 arányú hexán-toluol eleggyel, majd 19:1 arányú toluol/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Világosbarna olaj alakjában 0,87 g (R)-l-(5-fluor-3-metil-indoll-il)-propán-2-olt kapunk, kitermelés 70%.
MS: m/e (% báziscsúcs): 207 (M+, 22), 207 (100).
b) 0,84 g (4,05 millimól) (R)-l-(5-fluor-3-metilindol-l-il)-propán-2-ol és 20 ml diklór-metán oldatához 2 ml (14,6 millimól) trietil-amint adunk, és 0 °C-ra hűtjük. A kapott oldathoz 0,63 ml (8,1 millimól) metánszulfonsav-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, éterrel hígítjuk, 1 mólos nátriumkarbonát-oldattal és telített konyhasóoldattal mossuk, majd a vizes fázist éterrel utánextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 20 ml dimetil-formamidban oldjuk, majd 0,52 g (8,1 millimól) nátrium-azid hozzáadása után egy éjjelen át 60 °C-on keverjük. A reakcióelegyet éterrel hígítjuk, vízzel és telített konyhasó-oldattal extraháljuk, majd a vizes fázist éterrel utánextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 90 g kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú toluol-hexán eleggyel eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 0,87 g (S)-l-(2-azido-propil)-5-fluor-3metil-indolt kapunk, kitermelés 90%.
MS: m/e (% báziscsúcs): 280 (M+, 26), 210 (100).
HU 218 669 Β
c) 0,85 g (3,66 millimól) (S)-l (2-azido-propil)-5fluor-3-metil-indolt 37 ml etanolban 85 mg 5%-os palládium-szén jelenlétében hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és etanollal mossuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 100 ml éterben és 5 ml metanolban oldjuk, majd 0,42 g (3,6 millimól) fumársavat adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át keveijük, a kiváló kristályokat szűrjük és szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 1,02 g (S)-2-(5 fluor-3-metil-indol-l-il)-l-metil-etil-amin-fumarátot (1:1) kapunk, kitermelés 86%, olvadáspont: 167-168 °C (bomlás).
36. példa
a) 0,07 g (2,3 millimól, 80%-os) nátrium-hidriddiszperzió és 10 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához 0 °C-on 0,33 g (1,82 millimól) 6-klór-5-fluor-3-metilindolt adunk, és a fenti hőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezután 0,19 ml (2,7 millimól) (R)-metil-oxiránt adunk hozzá. A reakcióelegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük, vízzel elegyítjük, éterrel hígítjuk, vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 20 g kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú toluol/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Sárga olaj alakjában 0,22 g (R)-l-(6-klór-5-fluor3-metil-indol-l-il)-propán-2-olt kapunk, kitermelés 50%.
MS: m/e (% báziscsúcs): 241 (M+, 28), 196 (100).
b) 0,2 g (0,85 millimól) (R)-l-(6-klór-5-fluor-3-metil-indol-l-il)-propán-2-ol és 4 ml diklór-etán oldatához 0,47 ml (3,4 millimól) trietil-amint adunk, és 0 °C-ra hűtjük. A kapott oldathoz 0,13 ml (1,69 millimól) metánszulfonsav-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 5 órán át keverjük, éterrel hígítjuk, 1 mólos nátriumkarbonát-oldattal és telített konyhasóoldattal mossuk, majd a vizes fázist éterrel utánextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 4 ml dimetilformamidban oldjuk, majd 0,1 g (1,66 millimól) nátrium-azid hozzáadása után egy éjjelen át 60 °C-on keverjük. A reakcióelegyet éterrel hígítjuk, vízzel és telített konyhasóoldattal extraháljuk, majd a vizes fázist éterrel utánextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 4,5 g kovasavgélen kromatografáljuk és 2:1 arányú toluol-hexán eleggyel eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 0,2 g (S)-l-(2-azido-propil)-6-klór-5fluor-3-metil-indolt kapunk, kitermelés 93%.
MS: m/e (% báziscsúcs): 266 (M+, 20), 296 (100).
c) 20 mg platina-oxid és 3,6 ml etanol szuszpenzióját hidrogénatmoszférában fél órán át keverjük, majd 0,19 g (0,7 millimól) (S)-l-(2-azido-propil)-6-klór-5fluor-3-metil-indol 3,6 ml etanollal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük. A katalizátort leszűrjük és etanollal mossuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 20 ml éterben és 0,4 ml metanolban oldjuk, majd 76 mg (0,65 millimól) fumársavat adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át keveijük, a kiváló kristályokat szűrjük és szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 0,18 g (S)2-(6-klór-5-fluor-3-metil-indol- 1-il)-1 -metil-etil-aminfumarátot (1:1) kapunk, kitermelés 74%, olvadáspont: 174-176 °C (bomlás).
37. példa
a) 1,98 g (8,87 millimól) 5-fluor-3-metoxi-4-metilindol-2-karbonsav és 16 ml difenil-éter szuszpenzióját fél órán át 260 °C-on keverjük, majd C °C-ra történő lehűtés után 44 ml tetrahidrofuránnal elegyítjük. Ezután 0,33 g (11 millimól, 80%-os) nátrium-hidrid-diszperziót adunk hozzá, egy órán át keverjük, majd 1 ml (13,3 millimól) (R)-metil-oxiránt adagolunk be. A reakcióelegyet 90 órán át szobahőmérsékleten keverjük, dietil-éterrel, vízzel és telített konyhasóoldattal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 120 g kovasavgélen kromatografáljuk és előbb toluollal, majd 9:1 arányú toluol/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Világosbarna olaj alakjában 1,69 g (R)-l-(5-fluor-3-metoxi-4-metilindol-l-il)-propán-2-olt kapunk, kitermelés 80%.
MS: m/e (% báziscsúcs): 237 (M+, 56), 192 (100).
b) 1,64 g (6,91 millimól) (R)-l-(5-fluor-3-metoxi4-metil-indol-l-il)-propán-2-ol és 35 ml diklór-metán oldatához 3,85 ml (27,6 millimól) trietil-amint adunk, és 0 °C-ra hűtjük. A kapott oldathoz 1,07 ml (13,8 millimól) metánszulfonsav-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 2 órán át keveijük, éterrel hígítjuk, 1 mólos nátrium-karbonát-oldattal és telített konyhasóoldattal mossuk, majd a vizes fázist éterrel utánextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 30 ml dimetil-formamidban oldjuk, majd 0,82 g (12,6 millimól) nátrium-azid hozzáadása után 3 órán át 60 °C-on keverjük. A reakcióelegyet éterrel hígítjuk, vízzel és telített konyhasóoldattal extraháljuk, majd a vizes fázist éterrel utánextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 50 g kovasavgélen kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. Sárga olaj alakjában 1,82 g (S)-l(2-azido-propil)-5-fluor-3-metoxi-4-metil-indolt kapunk, kitermelés 77%.
MS: m/e (% báziscsúcs): 262 (M+, 18), 192 (100).
c) 127 mg platina-oxid és 24 ml etanol szuszpenzióját hidrogénatmoszférában fél órán át keveijük, majd 1,27 g (4,84 millimól) (S)-l-(2-azido-propil)-5-fluor-3metoxi-4-metil-indol 3,6 ml etanollal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A katalizátort leszűijük és etanollal mossuk. Az oldatot bepároljuk és a maradékot 145 ml éterben és 3 ml metanolban oldjuk, majd 0,56 g (4,84 millimól) fumársavat adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át keveijük. A kiváló kristályokat szüljük és szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 1,5 g (S)-2-(5-fluor-3metoxi-4-metil-indol-1 -il)-1 -metil-etil-amin-fumarátot (1:1) kapunk, kitermelés 88%, olvadáspont: 173-176 °C (bomlás).
38. példa
a) 1,4 g (6,8 millimól) 3-metoxi-4-metil-indol-2-karbonsavat argonatmoszférában 5 percen át 160 °C-on
HU 218 669 Β melegítünk, majd 0 °C-ra történő lehűtés után 34 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk. Ezután 01,25 g (8,5 millimól, 80%-os) nátrium-hidrid-diszperziót adunk hozzá, egy órán át keverjük, majd 0,72 ml (10,2 millimól) (R)-metil-oxiránt adagolunk be. A reakcióelegyet 60 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd dietiléterrel, vízzel és telített konyhasóoldattal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 60 g kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú toluol/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Világosbarna olaj alakjában 0,8 g (R)-1 -(3-metoxi-4-metil-indol-1 -il)-propán-2-olt kapunk, kitermelés 54%.
b) 0,8 g (3,644 millimól) (R)-l-(3-metoxi-4-metilindol-l-il)-propán-2-ol és 18 ml diklór-metán oldatához 2 ml (14,5 millimól) trietil-amint adunk, és 0 °C-ra hűtjük. A kapott oldathoz 0,5 ml (7,28 millimól) metánszulfonsav-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, éterrel hígítjuk, 1 mólos nátriumkarbonát-oldattal és telített konyhasóoldattal mossuk, majd a vizes fázist éterrel utánextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 18 ml dimetilformamidban oldjuk, majd 0,43 g (6,6 millimól) nátrium-azid hozzáadása után 3 órán át 60 °C-on keverjük. A reakcióelegyet éterrel hígítjuk, vízzel és telített konyhasóoldattal extraháljuk, majd a vizes fázist éterrel utánextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 22 g kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú toluol-hexán eleggyel eluáljuk. Sárga olaj alakjában 0,46 g (S)-l-(2-azido-propil)-3-metoxi-4-metil-indolt kapunk, kitermelés 57%.
MS: m/e (% báziscsúcs): 244 (M+, 16), 174 (100).
c) 45 mg platina-oxid és 9 ml etanol szuszpenzióját hidrogénatmoszférában fél órán át keverjük, majd 0,45 g (1,84 millimól) (S)-l-(2-azido-propil)-3-metoxi4-metil-indol 9 ml etanollal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A katalizátort leszűrjük és etanollal mossuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 55 ml éterben és 1 ml metanolban oldjuk, majd 214 mg (1,8 millimól) fumársavat adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük. A kiváló kristályokat szűrjük és szárítjuk. Világossárga kristályok alakjában 0,53 g (S)-2-(3metoxi-4-metil-indol- 1-il)-1 -metil-etil-amin-fumarátot (1:1) kapunk, kitermelés 86%, olvadáspont: 161-162 °C (bomlás).
39. példa
A gyógyszergyártás szokásos módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítünk:
Komponens Mennyiség, mg/tabletta
Hatóanyag 100
Laktóz, pulv. 95
Fehér kukoricakeményítő 35
Poli(vinil-pirrolidon) 8
Nátrium-karboxi-metil-keményítő 10
Magnézium-sztearát 2
Tabletta össztömege 250
40. példa
A gyógyszergyártás szokásos módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítünk:
Komponens Mennyiség, mg/tabletta
Hatóanyag 200
Laktóz, pulv. 100
Fehér kukoricakeményítő 64
Poli( vinil-pirrolidon) 12
Nátrium-karboxi-metil-keményítő 20
Magnézium-sztearát 4
Tabletta össztömege 400
41. példa
A gyógyszergyártás szokásos módszereivel alábbi összetételű kapszulákat készítünk:
Komponens Mennyiség, mg/kapszula
Hatóanyag 50
Laktóz, kristályos 60
Mikrokristályos cellulóz 34
Talkum 5
Magnézium-sztearát 1_
Kapszula töltőtömege 150
A megfelelő szemcsenagyságú hatóanyagot, kristályos laktózt és a mikrokristályos cellulózt homogénen összekeverjük, szitáljuk, majd a talkumot és a magnézium-sztearátot hozzákeverjük. A kapott keveréket megfelelő nagyságú keményzselatin kapszulákba töltjük.

Claims (12)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek - mely képletben
    R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-7 szénatomos alkil- vagy trifluor-metil-csoport;
    R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1 -7 szénatomos alkilcsoport;
    R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-7 szénatomos alkil- vagy trifluor-metil-csoport;
    R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
    R5 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil- vagy
    1-7 szénatomos alkoxicsoport;
    R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport; és
    R7 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R7 jelentése metilcsoport.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R5 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R5 és R6 jelentése hidrogénatom.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben
    R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy fluoratom; R3 jelentése hidrogén- vagy klóratom és R4 jelentése hidrogénatom.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti (S)-2-(6-klór-5-fluor-indol-l-il)-l-metil-etil-amin.
    HU 218 669 Β
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti alábbi vegyületek: (RS)-2-(5-klór-indol-1 -il)-1 -metil-etil-amin; (RS)-2-(5-fluor-indol-l-il)-l-metil-etil-amin; (RS)-2-(6-klór-5-fluor-indol-1 -il)-1 -metil-etil-amin;
    (R) -2-(5-fluor-indol-1 -il)-1 -metil-etil-amin;
    (S) -2-(6-klór-5-fluor-indol-l-il)-l-metil-etil-amin;
    (R) -2-(6-klór-5-fluor-indol-1 -il)-1 -metil-etil-amin; (RS)-2-(4-metil-indol-l-il)-l-metil-etil-amin; (RS)-2-(5-bróm-indol-1 -il)-1 -metil-etil-amin; (RS)-2-(6-fluor-indol-1 -il)-1 -metil-etil-amin;
    (S) -2-(5,6-difluor-indol-1 -il)-1 -metil-etil-amin;
    (R) -2-(5,6-difluor-indol-1 -il)-1 -metil-etil-amin;
    (S) -2-[5-fluor-4-(trifluor-metil)-indol-l-il]-l-metil-etilamin;
    (S)-2-[5-fluor-6-(trifluor-metil)-indol-1 -il] -1 -metil-etilamin;
    (S)-2-(4-klór-5-fluor-indol-l-il)-l-metil-etil-amin; (R)-2-(4-klór-5-fluor-indol-l -il)-1 -metil-etil-amin.
  8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik, gyógyászati készítmények hatóanyagaként történő alkalmazásra.
  9. 9. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik alkalmazása központi idegrendszeri zavarok (például depressziók, bipoláris zavarok, szorongásos állapotok, alvási és szexuális zavarok, pszichózisok, skizofrénia, migrén és fejfájással vagy fájdalommal összefüggő más állapotok, személyiségzavarok vagy obszcesziós-kompulzív zavarok, szociális fóbiák vagy pánikszerű rohamok, mentális szerves zavarok, gyermekkori mentális zavarok, agresszivitás, öregkori emlékezetzavarok és viselkedési zavarok, narkománia, elhízás, bulimia stb.; az idegrendszer trauma által előidézett károsodásai, agyvérzés, neurodegeneratív megbetegedések stb.); kardiovaszkuláris zavarok (például magas vérnyomás, trombózis, agyvérzés) és gasztrointesztinális zavarok (például a gyomor-bél rendszer motilitászavarai) kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
  10. 10. Eljárás az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek (mely képletben
    R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-7 szénatomos alkil- vagy trifluor-metil-csoport;
    R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport;
    R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-7 szénatomos alkil- vagy trifluor-metil-csoport;
    R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
    R5 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil- vagy
    1-7 szénatomos alkoxicsoport;
    R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport; és
    R7 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport) és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (Ha) általános képletű vegyületet - mely képletben R'-R7 jelentése a fent megadott és R81 jelentése nitro- vagy azidocsoport - a megfelelő aminovegyületté alakítunk; vagy
    b) valamely (Ilb) általános képletű vegyületet - mely képletben R*-R7 jelentése a fent megadott és R82 jelentése kilépőcsoport - ammóniával reagáltatunk; és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk.
  11. 11. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként valamely, az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és inért gyógyászati hordozóanyagot tartalmaz.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti gyógyászati készítmény központi idegrendszeri zavarok (például depreszsziók, bipoláris zavarok, szorongásos állapotok, alvási és szexuális zavarok, pszichózisok, skizofrénia, migrén és fejfájással vagy fájdalommal összefüggő más állapotok, személyiségzavarok vagy obszcessziós-kompulzív zavarok, szociális fóbiák vagy pánikszerű rohamok, mentális szerves zavarok, gyermekkori mentális zavarok, agresszivitás, öregkori emlékezetzavarok és viselkedési zavarok, narkománia, elhízás, bulimia stb.; az idegrendszer trauma által előidézett károsodásai, agyvérzés, neurodegeneratív megbetegedések stb.); kardiovaszkuláris zavarok (például magas vérnyomás, trombózis, agyvérzés) és gasztrointesztinális zavarok (például a gyomor-bél rendszer motilitászavarai) kezelésére vagy megelőzésére.
HU9402983A 1993-10-22 1994-10-17 1-(Amino-etil)-indol-származékok, előállításuk és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények HU218669B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH320193 1993-10-22

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9402983D0 HU9402983D0 (en) 1995-02-28
HUT70848A HUT70848A (en) 1995-11-28
HU218669B true HU218669B (hu) 2000-10-28

Family

ID=4250849

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9402983A HU218669B (hu) 1993-10-22 1994-10-17 1-(Amino-etil)-indol-származékok, előállításuk és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5494928A (hu)
EP (1) EP0655440A3 (hu)
JP (1) JP2638752B2 (hu)
KR (1) KR950011406A (hu)
CN (1) CN1061341C (hu)
AU (1) AU685841B2 (hu)
BR (1) BR9404203A (hu)
CA (1) CA2132883A1 (hu)
CO (1) CO4290356A1 (hu)
CZ (1) CZ260494A3 (hu)
FI (1) FI944969A (hu)
HU (1) HU218669B (hu)
IL (1) IL111314A (hu)
NO (1) NO301369B1 (hu)
NZ (1) NZ264713A (hu)
PL (1) PL179561B1 (hu)
RU (1) RU2136662C1 (hu)
TW (1) TW270114B (hu)
ZA (1) ZA948094B (hu)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9523999D0 (en) 1995-11-23 1996-01-24 Lilly Co Eli Indolyl neuropeptide y receptor antagonists
WO1997009308A1 (en) * 1995-09-01 1997-03-13 Eli Lilly And Company Indolyl neuropeptide y receptor antagonists
AU3255697A (en) * 1996-06-12 1998-01-07 F. Hoffmann-La Roche Ag A process for the manufacture of 1-(amino-alkyl)-indoles
AU727654B2 (en) * 1997-06-13 2000-12-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclic pyrazole derivative
WO1999007667A1 (fr) * 1997-08-07 1999-02-18 Fujimoto Brothers Co., Ltd. Nouveaux derives d'ethylamine
US6960579B1 (en) 1998-05-19 2005-11-01 Alcon Manufacturing, Ltd. Serotonergic 5HT7 receptor compounds for treating ocular and CNS disorders
TR200102259T2 (tr) * 1998-08-21 2002-06-21 Novartis Ag Yeni oral formülasyon
GB9819019D0 (en) 1998-09-01 1998-10-28 Cerebrus Ltd Chemical compounds II
GB9819032D0 (en) * 1998-09-01 1998-10-28 Cerebrus Ltd Chemical compounds IV
GB9819033D0 (en) * 1998-09-01 1998-10-28 Cerebrus Ltd Chemical compounds VI
US6326379B1 (en) 1998-09-16 2001-12-04 Bristol-Myers Squibb Co. Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
WO2000016761A2 (en) 1998-09-18 2000-03-30 Alcon Laboratories, Inc. Serotonergic 5ht2 agonists for treating glaucoma
FR2788772B1 (fr) * 1999-01-26 2001-03-02 Adir Nouveaux composes cyano-indoles inhibiteurs de recapture de serotonine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2792313A1 (fr) * 1999-04-13 2000-10-20 Synthelabo Derives de 2-aminoethyl-indole, leur preparation et leur application en therapeutique
US6465467B1 (en) 1999-05-21 2002-10-15 Biovitrum Ab Certain aryl-aliphatic and heteroaryl-aliphatic piperazinyl pyrazines and their use in the treatment of serotonin-related diseases
GB9918962D0 (en) * 1999-08-11 1999-10-13 Cerebrus Ltd Chemical compounds xxii
GB9918965D0 (en) * 1999-08-11 1999-10-13 Cerebrus Ltd Chemical compounds xxi
NZ530450A (en) * 1999-11-05 2004-06-25 Emisphere Tech Inc Phenoxy carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents
AU2042301A (en) * 1999-12-03 2001-06-12 Alcon Universal Limited 1-aminoalkyl-1H-indoles for treating glaucoma
JP3585796B2 (ja) 1999-12-17 2004-11-04 新光電気工業株式会社 多層配線基板の製造方法、及び半導体装置
EP1132389A1 (en) * 2000-03-06 2001-09-12 Vernalis Research Limited New aza-indolyl derivatives for the treatment of obesity
US6956036B1 (en) 2000-03-17 2005-10-18 Alcon, Inc. 6-hydroxy-indazole derivatives for treating glaucoma
EP1263434A1 (en) * 2000-03-17 2002-12-11 Alcon, Inc Compounds with 5-ht 2 and 5-ht 1a agonist activity for treating glaucoma
US7005443B1 (en) * 2000-03-17 2006-02-28 Alcon, Inc. 5-Hydroxy indazole derivatives for treating glaucoma
WO2001070705A1 (en) 2000-03-17 2001-09-27 Alcon, Inc. 2-acylaminobenzimidazole derivatives for treating glaucoma
US6806285B1 (en) 2000-03-17 2004-10-19 Alcon, Inc. 5-Hydroxyl indole derivatives for treating glaucoma
US7012090B1 (en) 2000-03-17 2006-03-14 Alcon, Inc. Pyranoindoles for treating glaucoma
CA2397203A1 (en) * 2000-03-31 2001-10-11 Sandra C. Tobias Phosphoramidate prodrugs
TWI288745B (en) 2000-04-05 2007-10-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
WO2001083487A1 (fr) * 2000-04-28 2001-11-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de froindazole
MXPA03003246A (es) * 2000-10-16 2003-06-06 Hoffmann La Roche Derivados de indolina y su uso como ligandos del receptor 5-ht2.
CA2449899C (en) 2000-11-20 2010-04-06 Biovitrum Ab Piperazinylpyrazines compounds as antagonists of serotonin 5-ht2 receptor
SE0004245D0 (sv) 2000-11-20 2000-11-20 Pharmacia Ab Novel compounds and their use
WO2004098807A1 (en) * 2000-11-21 2004-11-18 Barsplice Products, Inc. Method of making steel couplers for joining concrete reinforcing bars
GB0030710D0 (en) * 2000-12-15 2001-01-31 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
CA2432122A1 (en) 2000-12-20 2002-08-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Aryl and aminoaryl substituted serotonin receptor agonist and antagonist ligands
WO2002051844A1 (en) 2000-12-27 2002-07-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Indole derivatives and their use as 5-ht2b and 5-ht2c receptor ligands
AU2002336273A1 (en) 2001-03-09 2002-09-24 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Heterocyclic compounds and their use as histamine h4 ligands.
EP1392292B1 (en) * 2001-06-01 2006-03-01 Alcon, Inc. Pyranoindazoles and their use for the treatment of glaucoma
EP1392269A1 (en) * 2001-06-01 2004-03-03 Alcon, Inc. Novel arylaminopropane analogues and their use for the treatment of glaucoma
JP2004532887A (ja) * 2001-06-01 2004-10-28 アルコン，インコーポレイテッド 新規な融合インダゾールおよびインドールおよび緑内障治療へのこれらの使用
WO2003000657A1 (fr) 2001-06-20 2003-01-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de diamine
EP1405852B9 (en) 2001-06-20 2013-03-27 Daiichi Sankyo Company, Limited Diamine derivatives
US6884816B2 (en) 2001-08-31 2005-04-26 Alcon, Inc. Hydroxy substituted fused naphthyl-azoles and fused indeno-azoles and their use for the treatment of glaucoma
TW593302B (en) * 2001-12-20 2004-06-21 Alcon Inc Novel benzodifuranimidazoline and benzofuranimidazoline derivatives and their use for the treatment of glaucoma
CN100484933C (zh) 2002-06-19 2009-05-06 比奥维特罗姆股份公开公司 新的吡嗪化合物及其在制备用于治疗与5-羟色胺相关的疾病的药物中的用途
BR0314419A (pt) * 2002-08-30 2005-07-19 Alcon Inc Compostos de 5-croman-5-il-etilamina substituìdos, seu uso e composição farmacêutica incluindo-o
CN1694704A (zh) 2002-09-06 2005-11-09 詹森药业有限公司 （1h－苯并咪唑－2－基）－（哌嗪基）－甲酮衍生物及其相关化合物作为组胺h4受体拮抗剂用于治疗炎性和过敏性疾病
US20040127395A1 (en) * 2002-09-06 2004-07-01 Desai Pragnya J. Use of histamine H4 receptor modulators for the treatment of allergy and asthma
MXPA05006277A (es) * 2002-12-13 2005-09-08 Alcon Inc Analogos de benzopirano novedosos y su uso para el tratamiento de glaucoma.
CL2004000826A1 (es) 2003-04-25 2005-03-04 Pfizer Uso de un agonista para el receptor 5-ht2c para preparar un medicamento util en el tratamiento de la incontinencia urinaria provocada por estres, con la condicion de que el agonista no sea 1-[6-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]piperazina (org-129
GB0314967D0 (en) 2003-06-26 2003-07-30 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
US7476687B2 (en) * 2003-11-26 2009-01-13 Alcon, Inc. Substituted furo[2,3-g]indazoles for the treatment of glaucoma
US7129257B1 (en) 2003-12-15 2006-10-31 Alcon, Inc. Pyrazolo[3,4- e]benzoxazoles for the treatment of glaucoma
WO2005058911A2 (en) * 2003-12-15 2005-06-30 Alcon, Inc. Substituted [1,4]oxazino[2,3-g]indazoles for the treatment of glaucoma
US7338972B1 (en) 2003-12-15 2008-03-04 Alcon, Inc. Substituted 1-alkylamino-1H-indazoles for the treatment of glaucoma
EP2248524A3 (en) 2004-08-25 2011-03-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preventives/remedies for stress urinary incontinence and method of screening the same
US20060073172A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-06 Schneider L W Stabilized ophthalmic solution for the treatment of glaucoma and lowering intraocular pressure
US7425572B2 (en) * 2004-12-08 2008-09-16 Alcon, Inc. Use of dioxindoindazoles and dioxoloindazoles for treating glaucoma
WO2006103511A1 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Pfizer Products Inc. Cyclopentapyridine and tetrahydroquinoline derivatives
TW200744567A (en) * 2005-09-23 2007-12-16 Alcon Inc Phenylethylamine analogs and their use for treating glaucoma
EP2742936A1 (en) 2006-05-16 2014-06-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound and use thereof
WO2007149728A2 (en) * 2006-06-20 2007-12-27 Alcon Research, Ltd. Aryl and heteroaryl tetrahydrobenzazepine derivatives and their use for treating glaucoma
CA2657640A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-24 Pfizer Products Inc. Tartrate salt of (7s)-7-[(5-fluoro-2-methyl-benzyl)oxy]-2-[(2r)-2-methylpiperazin-1-yl]-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridine
EP2789338A3 (en) 2007-11-15 2015-01-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed pyridine derivate and use thereof
DE102008009609A1 (de) 2008-02-18 2009-08-20 Freie Universität Berlin Substituierte 4-(Indol-3-yl)chinazoline und deren Verwendung und Herstellung
KR101062376B1 (ko) 2008-04-10 2011-09-06 한국화학연구원 신규 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 조성물
JPWO2011071136A1 (ja) 2009-12-11 2013-04-22 アステラス製薬株式会社 線維筋痛症治療剤
US20130267500A1 (en) 2010-09-01 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists in the treatment of disorders ameliorated by reduction of norepinephrine level
CN102702066A (zh) * 2011-03-28 2012-10-03 苏州百灵威超精细材料有限公司 一种用于合成抗癌和减肥药物中间体6-氯-5-氟吲哚的制备新方法
US9540365B2 (en) 2013-03-14 2017-01-10 Osteoqc Inc. Compounds for bone growth
EP3733204A4 (en) 2017-12-27 2021-09-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited THERAPEUTIC FOR EXERCISE INCONTINENCE AND STAIR INCONTINENCE
AU2019321434A1 (en) 2018-08-14 2021-03-04 Osteoqc Inc Pyrrolo - dipyridine compounds
WO2020037001A1 (en) 2018-08-14 2020-02-20 Osteoqc Inc. FLUORO β-CARBOLINE COMPOUNDS
AU2020229779A1 (en) 2019-02-27 2021-09-09 The Regents Of The University Of California Azepino-indoles and other heterocycles for treating brain disorders
AU2020228289A1 (en) 2019-02-27 2021-09-09 The Regents Of The University Of California N-substituted indoles and other heterocycles for treating brain disorders

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE791899A (fr) * 1971-11-26 1973-05-24 Ciba Geigy Procede de preparation d'indoles n-substitues
US3904617A (en) * 1972-10-12 1975-09-09 Ayerst Mckenna & Harrison Process for preparing new heterocyclic derivatives
IE37234B1 (en) * 1972-02-14 1977-06-08 Ayerst Mckenna & Harrison Fused-ring indole derivatives
DE2430682A1 (de) * 1974-06-26 1976-01-15 Bayer Ag Indolyl-mono-azofarbstoffe
FR2355006A1 (fr) * 1976-06-17 1978-01-13 Labaz Nouveaux derives d'indole et procedes pour les preparer
DE2824447A1 (de) * 1978-06-03 1979-12-13 Cassella Ag Pyrazino-carbazole, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches mittel
DE3022648A1 (de) * 1979-06-29 1981-01-15 Sandoz Ag Neue organische verbindungen, ihre herstellung und pharmazeutischen praeparate, welche diese verbindungen enthalten
FR2564465B1 (fr) * 1984-05-16 1986-10-03 Cortial Nouveaux diamino-1,3 propanols-2, leurs methodes de preparation et leurs applications therapeutiques
PH23498A (en) * 1984-08-06 1989-08-16 Sterling Drug Inc 3-carbonyl-1-aminoalkyl-1h-indoles,composition and use thereof
US4660060A (en) * 1985-06-17 1987-04-21 The Hilton-Davis Chemical Co. Imaging systems containing 3-(indol-3-yl)-3-(4-substituted aminophenyl)phthalides
NZ227850A (en) * 1988-02-10 1991-11-26 Hoffmann La Roche Indole substituted pyrrole derivatives; preparatory process and medicaments for use against inflammatory immunological, bronchopulmonary or vascular disorders
FR2679561A1 (fr) * 1991-07-26 1993-01-29 Schneider Marc Nouveaux derives de l'(indolyl-1) alkylamine substituee par une chaine presentant des groupements carbonyles conjugues a un noyau aromatique.
US5252732A (en) * 1991-09-09 1993-10-12 Merck & Co., Inc. D-heteroaryl, O-alkylheteroaryl, O-alkenylheteroaryl and O-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
EP0572863A1 (de) * 1992-06-05 1993-12-08 F. Hoffmann-La Roche Ag ZNS Pyrazinoindole
US5310901A (en) * 1993-03-05 1994-05-10 Merck & Co., Inc. O-heteroaryl, O-alkylheteroaryl, O-alkenylheteroaryl and O-alkynlheteroarylrapamycin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CN1105988A (zh) 1995-08-02
EP0655440A3 (de) 1996-11-06
FI944969A (fi) 1995-04-23
JPH07149723A (ja) 1995-06-13
CO4290356A1 (es) 1996-04-17
CA2132883A1 (en) 1995-04-23
US5494928A (en) 1996-02-27
NO301369B1 (no) 1997-10-20
AU7583794A (en) 1995-05-11
HUT70848A (en) 1995-11-28
HU9402983D0 (en) 1995-02-28
NO943999D0 (no) 1994-10-21
FI944969A0 (fi) 1994-10-21
NO943999L (no) 1995-04-24
RU2136662C1 (ru) 1999-09-10
CZ260494A3 (en) 1995-10-18
RU94037964A (ru) 1996-09-10
TW270114B (hu) 1996-02-11
BR9404203A (pt) 1995-07-04
IL111314A0 (en) 1994-12-29
NZ264713A (en) 1996-05-28
AU685841B2 (en) 1998-01-29
IL111314A (en) 1999-08-17
ZA948094B (en) 1995-04-24
PL305543A1 (en) 1995-05-02
EP0655440A2 (de) 1995-05-31
CN1061341C (zh) 2001-01-31
JP2638752B2 (ja) 1997-08-06
KR950011406A (ko) 1995-05-15
PL179561B1 (pl) 2000-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU218669B (hu) 1-(Amino-etil)-indol-származékok, előállításuk és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények
JP3263081B2 (ja) バソプレシンおよび／またはオシトシン作動薬および／または拮抗薬としての窒素基によって３位において置換されている１，３−ジヒドロインドール−２−オン誘導体
CA1256437A (en) 1-(4&#39;-fluorophenyl)-3,5-substituted indoles useful in the treatment of psychic disorders
JP2983248B2 (ja) マレインイミド誘導体および医薬としてのそれらの使用
US3471515A (en) (2-hydroxy-3-substituted aminopropoxy)indoles
JP2755560B2 (ja) 三環式ピラゾール誘導体
JPH0710837B2 (ja) ピペラジニルー複素環式化合物
US20040242589A1 (en) 3-arylsulfonyl-7-piperzinyl-indoles-benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders
WO1993012786A1 (en) Indolinone derivatives
NZ265269A (en) Substituted indole derivatives, preparation and medicaments thereof
FR2796644A1 (fr) Nouveaux derives de beta-carboline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
KR20020063285A (ko) 4-페닐-1-피페라지닐,-피페리디닐 및 -테트라히드로피리딜유도체
US3860609A (en) 3-aminoalkyloxyindoles
CA2720275A1 (en) Indolinone compound
NZ286090A (en) 1,2,5-thiadiazole derivatives of indolylalkyl-pyridinyl- and pyrimidinylpiperazine, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US3361759A (en) 3-(2-pyrrolidinyl)-indoles and method of preparation
JPH06128228A (ja) インドール誘導体
EP1751105B1 (en) Piperazine derivatives of alkyl oxindoles
RU2712036C2 (ru) Производные индолинона, обладающих свойствами лигандов мелатонинового рецептора и их применение
AU2005240842B2 (en) Piperazine derivatives of alkyl oxindoles
IE54878B1 (en) 3,3-dialkyl- and 3,3-alkylene-indoline derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions comprising them
US4292323A (en) Phenyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles and use thereof
AU596494B2 (en) 1-((4-morpholinyl)alkyl)-1h-indoles useful as analgesics and preparation thereof
WO1995021844A1 (en) 5ht2b receptor antagonists condensed indoles
US3562294A (en) Indolyl-2-amino-2-methylpropanones

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee