NO168820B

NO168820B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepin-derivater

Info

Publication number: NO168820B
Application number: NO865012A
Authority: NO
Inventors: Jagabandhu Das; David Mack Floyd; John Krapcho
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1985-12-12
Filing date: 1986-12-11
Publication date: 1991-12-30
Also published as: DK163731C; KR870005999A; PT83917B; PT83917A; CA1294617C; AU6530386A; DK595686D0; CA1271748A; HU199806B; NZ218292A; FI83775B; HUT43572A; DK163731B; EP0229329B1; DE3688788D1; FI865056A; FI865056A0; NO168820C; DK595686A; DE3688788T2

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med vasodilaterende virkning som har formelen:

og farmasøytisk akseptable salter derav. I formel I og gjennom resten av denne beskrivelse er symbolene som definert i det følgende. R og R2 er hver hydrogen eller C1-C6alkyl, eller R er hydrogen og R]^ er C2-C7alkenyl eller C2-C7alkynyl; R2 og R3 uavhengig av hverandre er C^-Cgalkyl; R4 er hydrogen eller halogen; R5 er C^-Cgalkyl, C^-Cgalkoksy, aryloksy eller aryl-C^-C^alkoksy; og n er 2 eller 3; hvor yttrykket "aryl" betyr fenyl og fenyl substituert med 1, 2 eller 3 amino, alkylamino, dialkylamino, nitro, halogen, hydroksyl, trifluormetyl, alkyl med 1-4 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer, alkanoyloksy, karbamoyl eller karboksyl-grupper. Fremgangsmåten karakteriseres ved omsetning av en forbindelse med formelen:

med en forbindelse med formelen:

halogen-(CH2)n-NR2R3

og eventuelt omdannelse av produktet til et farmasøytisk akseptabelt salt.

Forbindelsene med formel I danner syreaddisjonssalter med uorganiske og organiske syrer. Disse syreaddisjonssaltene utgjør ofte egnede hjelpemidler for å isolerer produktene fra reaksjons-blandinger ved å danne saltet i et medium som det er uløselig i. Den frie base kan deretter oppnås ved nøytralisasjon, f. eks. med en base som natriumhydroksyd. Et hvilket som helst annet salt. kan da dannes av den frie base og den passende uorganiske eller organiske syre. Slike salter er hydrohalogenidene, spesielt hydrokloridet og hydrobromidet, sulfater, nitrater, fosfater, borater, acetater, tartrater, maleater, citrater, succinanter, benzoater, ascorbater, salisylater, metansulfonater, benzen-sulfonater, toluensulfonater og lignende.

Karbonatomene i benzazepinkjernens 3- og 4-stillinger er asymmetriske. Forbindelsene med formel I kan derfor forekomme i enantiomere og diastereoisomere former og som racemiske blandinger derav. Disse faller alle innenfor rammen av oppfinnelsen. Det antas at forbindelsen med formel I som har d-cis konfigurasjon, er mest potente, og disse er derfor foretrukket.

Forbindelsene med formel I og farmasøytisk akseptable salter derav kan benyttes som kardiovaskulære midler. Disse forbindelsene virker som vasodilatorer og er spesielt egnet som antihypertensive midler. Ved administrasjon av et preparat som inneholder én (eller en kombinasjon) av forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, reduseres pasientens (dyr eller menneske) blodtrykk. Daglige doser på ca. 0,1-100 mg/kg legems-vekt, fortrinnsvis 1-50 mg/kg, er passende for å redusere blodtrykket, og disse kan gis som en enkelt eller som avdelte doser. Substansen gis fortrinnsvis peroralt, men parenteral tilførsel, så som subkutan, intramuskulær eller intravenøs administrasjon kan også benyttes.

Som følge av den vasodilaterende virkning av forbindelse;ne med formel I, forventes at slike forbindelser foruten å være antihypertensive, også kan være egnet som anti-arytmiske midler, som anti-anginoide midler, som anti-fibrillatoriske midler, som antastmatika og som middel til bregrensning av myokardinfarkt.

Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan også kombineres med et diuretikum eller med et p<->adrenergt middel eller med en angiotensin-omdannende enzym-inhibitor. Egnede diuretika innbefatter tiazid-diuretika, så som hydroklortiazid og bendroflumetiazid, egnede P-adrenerge midler innbefatter Nadolol og egnede angiotensin-omdannende enzym-inhibitorer innbefatter Captopril.

Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved først å omsette et 2-nitrotoluen med formelen

med et benzylidenmalonat med formelen hvor Y er alkyl. Reaksjonen kan foretas i et polart aprotisk opp-løsningsmiddel (f.eks. dimetylformamid), i nærvær av en sterk base så som natriumhdyrid, og fører til et produkt med formelen

Reduksjon av en forbindelse med formel IV føer til den korresponderende forbindelse med formelen

V

Reduksjonen kan skje ved katalytisk hydrogenering (ved for eksempel å benytte palladium-på-kull som katalysator) eller ved et kjemisk reduksjonsmiddel (f.eks. jern(II)sulfat eller tinn-(II)klorid).

Behandling av aminet V med et alkalimetallalkoksyd (f.eks. natriummetoksyd) og en alkohol (f.eks. metanol) gir det korresponderende benzazepin med formelen

Omsetning av en forbindelse med formel VI med en sterk base

(f.eks. litiumdiisopropylamid eller kaliumheksametyldisilazid)

foretas i en eter, f.eks. tetrahydrofuran, ved redusert temperatur. Alkylering oppnås ved tilsetning av et alkyleringsmiddel (f.eks. R^-CfH-halogenid) og fører til en forbindelse med formelen

Noen ganger kan det oppnås mer fullstendig alkylering dersom nitrogenatomet i benzazepinkjernen i en forbindelse med formel VI først beskyttes mot deltagelse i omsetningen; f.eks. ved behandling av et benzazepin VI med en base, så som natriumhydrid, og påfølgende omsetning med et alkoksymetylbromid. Etter fullført alkylering fjernes nitrogen-beskyttelsesgruppen.

Fremstillingen av en forbindelse VII fra en forbindelse med formel IV kan oppnås ved den etterfølgende metode. Alkylering av en forbindelse IV ved behandling med en base, så som natriumhydrid, og etterfølgende omsetning med et alkyleringsmiddel

R

(f.eks. et R^Cl-H-halo<g>enid) fører til en forbindelse med formelen VIII

Reduksjon av forbindelsen VIII fører til den korresponderende forbindelse med formel

Reduksjonen kan utføres ved å benytte et kjemisk reduksjonsmiddel (f.eks. jern(II)sulfat eller tinn(II)klorid) eller ved katalytisk hydrogenering (f.eks. ved bruk av palladium-på-kull som katalysator) .

Behandling av aminet IX med et alkalimetallalkoksyd (f.eks. natriummetoksyd) og en alkohol (f.eks. metanol) gir det korresponderende benzazepin med formel VII.

Dekarboksylering av en forbindelse med formel VII kan oppnås ved å behandle forbindelsen med et litiumjodid-overskudd i varm pyridin for å oppnå en blanding av isomerer med formlene

Den foretrukne cis-isomer utgjør herunder vanligvis den dominerende isomer. Bruk av noen få dråper vann i reaksjonsblandingen øker forholdet mellom cis-isomer og trans-isomer. Isomerene kan separeres ved å benytte kjent teknikk så som krystallisasjon eller kromatografi.

Som et alternativ, kan de etterfølgende reaksjoner utføres ved å benytte diastereomerblandingen (blanding av forbindelser med formel X og XI). Isomerblandingen kan separeres i isomer-komponentene på et hvilket som helst punkt under reaksjonsserien.

Behandling av en forbindelse med formel X eller XI med et alkalimetallhydrid (f.eks. natriumhydrid) i et inert oppløsnings-middel så som dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd, og på-følgende omsetning med en forbindelse med formel

gir den korresponderende forbindelse med formel

eller den korresponderende trans-isomer.

De adskilte enantiomerene av de nye forbindelsene kan fremstilles ved å hydrolysere en forbindelse med formel VI for å oppnå den korresponderende karboksylsyre med formel Hydrolysen kan foretas for eksempel ved å behandle en forbindelse med formel VI med et alkalimetallhydroksyd i en alkohol (f.eks. kaliumhydroksyd i metanol).

En karboksylsyre med formel XIV kan spaltes i enantiomerene ved bruk av et chiralt amin. Omsetning av syren og aminet i et passende oppløsningsmiddel fører til de diastereoisomere saltene som kan spaltes ved hjelp av konvensjonell teknikk som f.eks. krystallisasjon. Regenerering av karboksylsyren fra det rene diastereomere salt etterfulgt av forestring gir den ønskede ikke-racemiske form av forbindelsen VI. Denne ikke-racemiske forbindelse kan omdannes til det korresponderende ikke-racemiske produkt med formel I via den ikke-racemiske form av mellom-produktene X og XI ved å benytte de ovenfor beskrevne fremgangsmåter .

Andre fremgangsmåter for fremstilling av de her beskrevne forbindelser er også mulig. For eksempel kan forbindelser med formel I hvor R]_ er alkyl, fremstilles ved å redusere den korresponderende forbindelse med formel X eller XI hvor R^ er alkenyl eller alkynyl, og deretter behandle den resulterende forbindelse med et alkalimetallhydrid etterfulgt av omsetning med en forbindelse med formel XII.

Foretrukne forbindelser innenfor hver av substituentgruppene av benzazepiner I er som følger: R og R-^ er hydrogen eller R er hydrogen og R± er vinyl eller metyl; n er 2; R2 og R3 er begge metyl; R4 er halogen eller trifluormetyl (spesielt 6- eller 7-trifluormetyl) og R5 er p-metoksy.

Eksempel 1

(cis)-7-klor-l-[2-(dimetylamino)etyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenvl)- 3- metyl- 2H- l- benzazepin- 2- on, monohydroklorid A) [2-(5-klor-2-nitrofenyl)-1-(4-metoksyfenyl)etyl]propan-disvre. dimetvlester

Til en omrørt oppløsning av dimetyl-p-metoksybenziliden-malonat (40 g, 0,16 mol) og 60% dispersjon av natriumhydrid (9,6 g, 0,24 mol) i 350 ml tørr dimetylformamid ble det i løpet av 2 timer dråpevis tilsatt en oppløsning av 5-klor-2-nitrotoluen (30 g, 0,176 mol) i 30 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer og omsetningen deretter stanset med iseddik (15,4 ml, 0,26 mol). Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet utgnidd med vann. Det gule faststoffet ble frafiltrert og utgnidd med metanol for å gi 50,3 g hvitt faststoff, smeltepunkt 128,5-130,5°C.

B) [2-(2-amino-5-klorfenyl)-1-(4-metoksyfenyl)etyl]propan-disyre, dimetylester

Til en kokende blanding av [2-(5-klor-2-nitrofenyl)-1-(4-metoksyfenyl)etyl]propandisyre, dimetylester (40 g, 95,0 mmol)

og hydrert jern(II)sulfat (184,5 g, 0,663 mol) i en (1:10 oppløsning av metanol:vann (1,2 liter) ble det tilsatt konsentrert ammoniumhydroksyd (142,5 ml) i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt under tilbakeløpsbetingelser i 2 0 minutter og deretter avkjølt til romtemperatur. Etylacetat og Celite ble tilsatt og blandingen filtrert gjennom Celite. Filtratet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Produktet ble omkrystallisert fra isopropylalkohol for å gi 28,22 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 114-116°C.

C) 7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksykarbonyl)-4-(4-metoksyfenyl) - 2H- l- benzazepin- 2- on

Til en oppløsning av [2-(2-amino-5-klorfenyl)-1-(4-metoksyfenyl) etyl]propandisyre, dimetylester (23,2 g, 59,2 mmol) i metanol (200 ml) ble det tilsatt en 25% oppløsning av natriummetoksyd i metanol (16 ml, 69,97 mmol). Oppløsningen ble tilbake-løpsbehandlet i 3 timer under argon. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og behandlet med 200 ml IN saltsyre. Det hvite bunnfall ble frafiltrert og vasket med vann og metanol og ble deretter tørket i vakuum for å gi 19,5 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 189-190,5°C.

D) 7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksykarbonyl)-4-(4-metoksyfenyl) - 3- metyl- 2H- l- benzazepin- 2- on

Til 25 mmol (3 ekv.) av en nylig fremstillet oppløsning av litiumdiisopropylamid i tetrahydrofuran (fremstillet ved tilsetning av 9,6 ml av en 2,6M oppløsning av n-butyllitium i heksan til 7,5 ml nylig destillert diisopropylamin i 50 ml tetrahydrofuran ved -78°C) ble det tilsatt 3,0 g 7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-3- (metoksykarbonyl) -4- (4-metoksyfenyl) -2H-l-benzazepin-2-on (8,35 mmol). Etter omrøring ved -78°C i 1,5 timer, ble 1,5 ml heksametylfosforsyretriamid tilsatt sammen med 5,9 g jodmetan (41,7 mmol, 5 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C til 20°C i 6 timer, hvorpå reaksjonen ble stanset med 50 ml IN saltsyre. Omrøringen ble fortsatt ved 50°C i 30 minutter, hvorpå lagene ble separert. Det vandige lag ble ekstrahert med to 50 ml porsjoner etylacetat. De kombinerte organiske lagene ble vasket med to 20 ml porsjoner mettet natriumbikarbonat, 20 ml vann og deretter tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert. Residuet ble renset på en silikagelkolonne. Eluering med 25% etylacetat/heksan ga 1,4 g 7-klor-l ,3 ,4 ,5-tetrahydro-3-(metoksykarbonyl) -4-(4-metoksyfenyl)-3-metyl-2H-l-benzazepin-2-on som et hvitt faststoff.

E) (cis) -7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl)-3-metyl-2H- l- benzazepin- 2- on

En blanding av 800 mg 7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksy-karbonyl) -4-(4-metoksyfenyl)-3-metyl-2H-l-benzazepin-2-on (2,16 mmol), 1,14 g litiumjodid (8,56 mmol, 4 ekv.) i 20 ml pyridin ble tilbakeløpsbehandlet i 20 timer. Den avkjølte blanding ble fortynnet med 2 00 ml etylacetat og deretter vasket med fire 30 ml porsjoner IN saltsyre, to 30 ml porsjoner mettet kobber(II)sulfat og 30 ml vann. Det organiske lag ble tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert. Residuet ble utgnidd med eter for å gi 400 mg (cis)-7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl) -3-metyl-2H-l-benzazepin-2-on som et hvitt faststoff.

F) (cis)-7-klor-l-[2-(dimetylamino)etyl]-1,3,4, 5-tetrahydro-4-( 4- metoksvfenyl)- 3- metyl- 2H- l- benzazepin- 2- on, monohvdroklorid

Til en oppslemming av heksan-vasket natriumhydrid (132 mg av 50% natriumhydrid i mineralolje, 2,74 mmol) i 20 ml dimetylformamid ble det ved 25°C tilsatt 720 mg (cis)-7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl)-3-metyl-2H-l-benzazepin-2-on (2,28 mmol). Etter omrøring ved 25°C i 1 time ble oppløsningen klar, og den ble deretter tilsatt 6,7 ml av en 1.7M oppløsning av 2-dimetylaminoetylklorid (11,4 mmol, 5 ekv.) i toluen. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved 80°C og deretter avkjølt til 25°C, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med IN saltsyre og blandingen gjort alkalisk med IN natriumhydroksyd og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert. Residuet ble fortynnet med eter og behandlet med en mettet oppløsning av saltsyre i eter og deretter konsentrert. Residuet ble utgnidd med eter og filtrert. Faststoffet ble vasket med eter og tørket for å gi 780 mg av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, smeltepunkt 228-231°C.

TLC: silikagel; 10% metanol/diklormetan; Rf = 0,48.

Analyse beregnet for

C22<H>28<N>2°2C1-°'8H20: C' 60,36; H, 6,82; N, 6,40; Cl, 16,20 Funnet: C, 60,39; H, 6,45; N, 6,32; Cl, 16,40.

Eksempel 2

(cis)-7-klor-l-[2-(dimetylamino)etyl]-3-etyl-l,3,4,5-tetrahydro-4-( 4- metoksyfenyl)- 2H- l- benzazepin- 2- on, monohvdroklorid

A) 7-klor-3-etyl-l,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksykarbonyl)-4-(4-metoksvfenyl)- 2H- l- benzazepin- 2- on

Til en nylig fremstillet oppløsning av litiumdiisopropylamid i tetrahydrofuran (6 ekvivalenter; fremstillet ved tilsetning av 19,2 ml 2,6M oppløsning av n-butyllitium i heksan til 15 ml nylig destillert diisopropylamin i 80 ml tetrahydrofuran) ved -78°C, ble det tilsatt 3,0 g (8,35 mmol) 7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksykarbonyl)-4-(4-metoksyfenyl)-2H-l-benzazepin-2-on (se Eksempel 1C). Etter omrøring ved -78°C i 1,5 timer, ble 3 ml heksametylfosforsyretriamid tilsatt sammen med 13,6 ml jodetan

(filtrert gjennom aluminiumoksyd for å fjerne jod). Blandingen ble omrørt ved -78°C i 30 minutter (under argon), og deretter ved -20°C (tørris/tetraklormetan-bad) i 6 dager. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av IN saltsyre (50 ml), hvorpå det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat (3 ganger). Etylacetat-ekstraktene og tetrahydrofuranet ble samlet, vasket med mettet natriumbikarbonat og mettet natriumklorid og deretter tørket (magnesiumsulfat). Oppløsningen ble konsentrert, kombinert med 0,31 g av tidligere fremstillet råprodukt og hurtigkromatografert (flash chromatography) (silikagel/3:1 heksan:etylacetat), hvorved 0,61 g produkt ble oppnådd.

B) 7-klor-3-etyl-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl)-2H-1-benzazepin- 2- on

Litiumjodid (0,65 g; 4,84 mmol) ble tilsatt til 7-klor-3-etyl-1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksykarbonyl)-4-(4-metoksyfenyl)-2H-l-benzazepin-2-on (0,47 g; 1,21 mmol) i pyridin (15 ml) og vann (3 dråper) og tilbakeløpsbehandlet under omrøring i 33 timer. Blandingen ble avkjølt, oppløst i etylacetat og vasket med IN saltsyre (3 ganger). De kombinerte etylacetatlagene ble tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert for å gi 0,40 g råmateriale. Dette materialet ble kombinert med en annen porsjon råmateriale (totalt 0,49 g) ; rensing ved hurtigkromatografi (silikagel/1:1 heksan:etylacetat) ga 0,38 g av tittelforbindelsen.

C) (cis)-7-klor-l-[2-(dimetylamino)etyl]-3-etyl-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl)-2H-l-benzazepin-2-on, monohydroklorid

Til en oppslemming av vasket (heksan) natriumhydrid (ca. 50% i mineralolje) (0,064 g; 1,34 mmol; 1,2 ekv.) i tørr dimetylformamid (10 ml) ble det tilsatt 7-klor-3-etyl-l,3,4,5-tetra-hydro-4-(4-metoksyfenyl)-2H-l-benzazepin-2-on (370 mg;

1,12 mmol). Etter omrøring av blandingen ved 25°C i 1 time ble 3,2 ml (5,6 mmol) 1,7N N,N-dimetyl-2-kloretylamin (i toluen) tilsatt, og oppløsningen ble oppvarmet til 80°C i 24 timer. Reaksjonen ble avbrutt med IN saltsyre, gjort basisk med 50% natriumhydroksydoppløsning, ekstrahert med etylacetat (2

ganger) og tørket (magnesiumsulfat). Etter fjerning av oppløs-ningsmidlet ble det tilbake 0,49 g av en brun olje. Dette produktet ble renset ved hurtigkromatografi (silikagel/3:1-

heksan:etylacetat og deretter med 2:1-heksan:etylacetat, deretter 1:1-heksan:etylacetat og deretter etylacetat). Fraksjoner som inneholdt cis-amin produktet ble oppløst i eter. Saltet ble utfelt ved dråpevis tilsetning av eter mettet med hydrogenklorid. Det resulterende hvite faststoff ble samlet opp ved filtrering under sug, hvorved 200 mg ble oppnådd. Trans-isomeren av tittelforbindelsen, som hadde lavere Rf-verdi ble likeledes oppnådd (10 mg) sammen med en cis-trans-blanding (50 mg) og uomsatt utgangsmateriale (40 mg). Analyse beregnet for <C>23<H>29C1N202-HC1'°'23H20: C> 62»565 H» 6,95; N, 6,36; Cl, 16,06 Funnet: C, 62,56; H, 6,80; N, 6,22; Cl, 16,00

Eksempel 3

(cis)-7-klor-l-[2-(dimetylamino)etyl]-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl)-3-(2-propenyl)-2H-l-benzazepin-2-on, monohydroklorid

A) 7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksykarbonyl)-1-(metoksy-metvl)- 4-( 4- metoksyfenyl)- 2H- l- benzazepin- 2- on

Til en oppløsning av 7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksy-karbonyl) -4- (4-metoksyfenyl) -2H-l-benzazepin-2-on (270 mg;

0,75 mmol); se Eksempel 1C) i dimetylformamid (10 ml), avkjølt til 0-5°C i et is/vannbad, ble det tilsatt 50% natriumhydrid

(72 mg; 1,5 mmol). Etter omrøring ved 0-5°C i 15 minutter, ble metoksymetylbromid (240 pl; 3 mmol) dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0-5°C i ytterligere 2 timer. Overskudd av natriumhydrid ble destruert ved tilsetning av vann, og den resulterende blanding ble ekstrahert med eter. Det vandige lag ble ekstrahert med eter (3 ganger), og de kombinerte organiske lag ble tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert. Det rå residuum ble hurtigkromatografert (silikagel/5-20% etylacetat:heksan), og ga som utbytte 233 mg av tittelforbindelsen som en olje.

B) 7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksykarbonyl)-l-(metoksy-metvl)- 4-( 4- metoksyfenyl)- 3-( 2- propenyl)- 2H- l- benzazepin- 2- on

Til en suspensjon av 50% natriumhydrid (48 mg; 1 mmol) i dimetylformamid (5 ml) avkjølt til 0-5°C ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksykarbonyl)-1-(metoksymetyl)-4-(4-metoksyfenyl)-2H-l-benzazepin-2-on (102 mg; 0,25 mmol) i dimetylformamid (1 ml). Etter omrøring ved 0-5°C i 20 minutter, ble allylbromid (360 pl; 4 mmol) dråpevis tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved 0°C til romtemperatur i 2 timer. Overskudd av natriumhydrid ble destruert med vann og blandingen ble ekstrahert med eter (2 ganger). De kombinerte organiske lagene ble tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert.

Det rå residuum ble utgnidd med heksan (20 ml) for å oppnå

93 mg hvitt, krystallinsk tittelforbindelse. [Moderluten inneholdt mer av produktet].

C) 7-klor-l,3 ,4 ,5-tetrahydro-3-(metoksykarbonyl)-4-(4-metoksyfenyl)- 3-( 2- propenyl)- 2H- l- benzazepin- 2- on

Til en suspensjon av 7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksy-karbonyl) -1-(metoksymetyl)-4-(4-metoksyfenyl)-3-(2-propenyl)-2H-l-benzazepin-2-on (715 mg; 1,61 mmol) i metanol (40 ml) ble det under omrøring tilsatt konsentrert svovelsyre (6 ml). Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet (bad-temperatur 75-80°C) i 8 timer og ble deretter fortynnet med diklormetan. Svovelsyren ble forsiktig nøytralisert ved tilsetning av mettet natriumbi-karbonatoppløsning. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan (2 ganger) og de kombinerte ekstraktene ble tørket over vannfri magnesiumsulfat. Den konsentrerte oppløsning ble hurtigkromato-graf ert (silikagel/10-3 0% etylacetat:heksan) for å oppnå 700 mg av tittelforbindelsen.

D) 7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl)-3-(2-propenyl)-2H- l- benzazepin- 2- on

Litiumjodid (0,90 g; 6,7 mmol) ble tilsatt til 7-klor-1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksykarbonyl)-4-(4-metoksyfenyl)-3-(2-propenyl)-2H-l-benzazepin-2-on (670 mg; 1,68 mmol) i pyridin (5 ml), 3 dråper vann ble tilsatt og blandingen ble tilbakeløps-behandlet under omrøring natten over. Oppløsningen ble løst opp i etylacetat og vasket med IN saltsyre (3 ganger). Det organiske lag ble tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert. Det rå, brun-aktige faststoff ble oppløst i etylacetat og filtrert under sug gjennom et lag av silikagel (for å fjerne noe av den brune farven). Silikagelet ble skylt flere ganger med etylacetat og den organiske oppløsning ble konsentrert og vakuumtørket, hvorved det ble igjen 0,52 g tittelforbindelse som et gråhvitt faststoff.

E) (cis)-7-klor-l-[2-(dimetylamino)etyl]-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl)-3-(2-propenyl)-2H-l-benzazepin-2-on, monohvdroklorid

Til en oppslemming av vasket (heksan) natriumhydrid (ca. 50% i mineralolje) (0,09 g; 1,83 mmol; 1,2 ekv.) i dimetylformamid (13 ml) ble det tilsatt 7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl) -3-(2-propenyl)-2H-l-benzazepin-2-on (520 mg; 1,52 mmol) under omrøring. Etter 1 times omrøring ved 25°C ble 1,7N N,N-dimetyl-2-kloretylamin (i toluen) (4,5 ml; 7,60 mmol) tilsatt,

og blandingen ble oppvarmet til 80°C under omrøring i 3 timer. Reaksjonen ble avbrutt med IN saltsyre. Blandingen ble deretter gjort basisk med 50% natriumhydroksydoppløsning, ekstrahert med etylacetat (2 ganger), tørket (magnesiumsulfat), konsentrert og tørket i vakuum. Råmaterialet ble hurtigkromatografert (silikagel/ 1% metanol:diklormetan, etterfulgt av 2% metanoldiklormetan) . Cis-isomerholdige fraksjoner ble kombinert og konsentrert og ga ca. 400 mg halvfast materiale. Residuet ble igjen inndampet med eter og ga 310 mg av et luftig, hvitt faststoff. Dette materialet ble løst opp i eter og tilsatt hydrogenklorid mettet med eter for å gi et hvitt bunnfall som ble oppsamlet ved sug-filtrering og ga 200 mg av tittelforbindelsen. En cis/trans-blanding og noe rent trans-produkt ble også oppnådd ved hurtig-kromatogra f i.

Analyse beregnet for

C24H29C1N2°2-HC1: C, 64,14; H, 6,73; N, 6,23; Cl, 15,78 Funnet: C, 63,92; H, 6,72; N, 6,13; Cl, 15,74.

Eksempel 4

(cis)-1-[2-(dimetylamino)etyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl) -3-metyl-7-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on, monohydroklorid

A) [2-(2-nitro-5-trifluormetylfenyl)-1-(4-metoksyfenyl)etyl]-

propandisyre, dimetylester

Til en to liter tre-halset kolbe (under nitrogen) ble det tilsatt 67,0 g (0,293 mol) dimetyl-p-metoksybenzyliden-malonat og 450 ml dimetylformamid. Den omrørte oppløsning ble behandlet med 18,7 g (0,39 mol) av en 50% natriumhydrid-dispersjon. Denne blanding ble dråpevis behandlet med en oppløsning av 60,5 g (0,253 mol) 2-nitro-5-(trifluormetyl)toluen i 50 ml dimetylformamid i løpet av 1 time mens temperaturen ble holdt ved 28-32°C (mot slutten av tilsetningen steg temperaturen til 38°C, og blandingen ble hurtig avkjølt til 30°C). Blandingen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur, avkjølt, behandlet porsjonsvis med 25 ml eddiksyre og helt over i 2,5 liter isvann. Blandingen ble ekstrahert med 250 ml diklormetan (3 ganger), tørket (magnesiumsulfat) , filtrert og oppløsningsmidlet ble fordampet for å gi 126 g av et blekbrunt halvfast stoff. Det siste ble oppløst i 270 ml metanol, avkjølt og filtrert for å gi 72,8 g av et blekgult produkt, smeltepunkt 110-112°C, Rf = 0,74 (1:1 etylacetat-heksan). En prøve omkrystallisert fra metanol smeltet ved 111-113°C.

B) cx-metyl- [2- (2-nitro-5-trif luormetyl fenyl) -1-(4-metoksyfenyl) etyl1propandisyre, dimetylester

[2-(2-nitro-5-trifluormetylfenyl)-1-(4-metoksyfenyl)etyl]-propandisyre, dimetylester (7,00 g; 15,4 mmol) ble løst opp i tørr dimetylformamid (35 ml) under argon. 50% natriumhydrid (0,89 g; 18,4 mmol) som på forhånd var vasket (heksan) ble tilsatt under omrøring. Omrøringen ble fortsatt i 20 minutter før dråpevis tilsetning av jodmetan (filtrert gjennom aluminiumoksyd)

(11,6 g; 5,1 ml; 81,5 mmol; sp.v., gr = 2,24-2,27; 5 ekv.). Blandingen ble omrørt i tilsammen 4,5 timer. Oppløsningen ble fordelt mellom etylacetat og IN saltsyre, og det organiske lag ble oppsamlet og vasket igjen med IN saltsyre, mettet kaliumkarbonat, mettet natriumklorid, og tørket (magnesiumsulfat). Det konsentrerte residuum ble hurtigkromatografert (silikagel/9:1-heksan:etylacetat, etterfulgt av 8:2-heksan:etylacetat). Produktet ble samlet fra passende fraksjoner og konsentrert til 6,90 g av tittelforbindelsen som en viskøs olje.

C) a-metyl-[2-(2-amino-5-trifluormetylfenyl)-1-(4-metoksyfenyl) etyl] propandisyre, dimetylester

a-metyl-[2-(2-nitro-5-trifluormetylfenyl)-1-(4-metoksyfenyl) etyl] propandisyre , dimetylester (6,80 g; 14,9 mmol) ble oppløst i metanol (200 ml) under argon ved romtemperatur. Pulverisert tinn(II)klorid-dihydrat (17,48 g; 77,5 mmol) ble

tilsatt fulgt av konsentrert saltsyre (19 ml) under omrøring. Etter 1,5 timer ble Celite, etylacetat og mettet kaliumkarbonat-oppløsning tilsatt under omrøring (kaliumkarbonatet ble tilsatt porsjonsvis). Suspensjonen ble filtrert gjennom et Celite-lag. Laget ble renset med etylacetat (3 ganger). Filtratet ble konsentrert og det resulterende hvite faststoff ble utgnidd med 10% metanol:vann og tørket og ga 6,02 g av tittelforbindelsen.

D) 1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksykarbonyl)-4-(metoksyfenyl)-3-metyl- 7-( trifluormetyl)- 2H- l- benzazepin- 2- on

25% vektprosent natriummetoksyd i metanoloppløsning

(14,2 ml; 625 mmol; 4,6 ekv.; d = 0,945) og a-metyl-[2-(2-amino-5-trifluormetylfenyl)-1-(4-metoksyfenyl)etyl]propandisyre, dimetylester (5,96 g; 13,56 mmol) i metanol (30 ml) og tørr dimetylformamid (35 ml) ble tilbakeløpsbehandlet (ca. 95°C) natten over. IN saltsyre ble tilsatt under omrøring og ga et hvitt bunnfall som ble samlet ved sug-filtrering, vasket med vann (3 ganger) og tørket i vakuum for å gi 4,88 g av et hvitt faststoff som ifølge NMR inneholdt en forurensning. Forurensn-ningen forsvant ved henstand av prøven natten over.

E) 1,3,4,5-tetrahydro-4-(metoksyfenyl)-3-metyl-7-(trifluormetyl) - 2H- l- benzazepin- 2- on

Litiumjodid (5,26 g; 39,3 mmol) ble tilsatt til 1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksykarbonyl)-4-(metoksyfenyl)-3-metyl-7-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on (4,00 g; 9,82 mmol) i pyridin (4 0 ml) (5 dråper vann ble tilsatt), og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet under omrøring i 8,5 timer. Oppløsningen ble løst opp i etylacetat og vasket med IN saltsyre (3 ganger). Det organiske lag ble tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert for å gi 3,43 g av tittelforbindelsen som et faststoff.

F) (cis)-l-[2-(dimetylamino)etyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl)-3-metyl-7-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on, monohydroklorid

Til en oppløsning av 1,3,4,5-tetrahydro-4-(metoksyfenyl)-3-metyl-7-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on (3,37 g; 9,65 mmol) i tørr dimetylformamid (75 ml) ble det tilsatt vasket (heksan) 50% natriumhydrid (5,56 g; 11,58 mmol; 1,2 ekv.) under omrøring. Etter ca. 20 minutter ble 1,7N (i toluen) N,N-dimetyl-2-kloretyl-amin (24,0 ml; 40,8 mmol) tilsatt, og blandingen ble oppvarmet ved 85°C i 4 timer. Blandingen ble gjort basisk med 50% natriumhydrid og ekstrahert med etylacetat (3 ganger). De kombinerte organiske lag ble tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert, og det mørke oljeaktige residuum ble satt under vakuum. Råmaterialet ble hurtigkronratografert (silikagel/1% metanol:diklormetan, etterfulgt av 3% metanol:diklormetan). Det surgjorte (hydrogenklorid-mettet eter) produkt veide 1,06 g.

Analyse beregnet for

<C>23<H>27<F>3<N>2°2-H2°-HC1: C» 58,10; H, 6,36; N, 5,89; Cl, 7,46;

F, 12,0

Funnet: C, 58,10;, H, 5,90; N, 5,75; Cl, 7,94;

F, 11,5.

Eksempel 5

(cis)-1-[2-(dimetylamino)etyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl) -3-(2-propenyl)-7-trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on, monohvdroklorid

Metode I

A) [2-(2-amino-5-trifluormetylfenyl)-1-(4-metoksyfenyl)etyl]-

propandisyre. dimetylester

En suspensjon av 25,0 g (0,055 mol) [2-(2-nitro-5-trifluor-metylf enyl) -1-(4-metoksyfenyl)etyl]propandisyre, dimetylester (se Eksempel 4A) i 200 ml metanol ble behandlet med en kald suspensjon av 2,5 g 5% palladium på kull i 50 ml metanol (under nitrogen) og ble anbrakt i et Parr apparat under 4,1 kg/cm<2 >hydrogen. Den teoretiske hydrogenmengde ble konsumert i løpet av ca. 30 minutter og blandingen ble deretter oppvarmet ved 50-55°C i 1 time for å sikre at nitroforbindelsen var fullstendig oppløst. Blandingen ble fjernet fra Parr-apparatet og fikk stå natten over ved romtemperatur. Kolben ble oppvarmet for å løse opp det krystallinske produkt, og den varme oppløsningen ble filtrert gjennom Celite (under nitrogen) og vasket med varm metanol. Det farveløse filtrertet ble konsentrert i en rotasjonsfordamper til 22,2 g av et nesten farveløst faststoff. Faststoffet ble utgnidd med 100 ml heksan og deretter med 50 ml heksan. Oppløsningsmidlet ble avdekantert og det medfølgende oppløsningsmiddel fjernet i en rotasjonsfordamperfor å gi 21,3 g av produktet, smeltepunkt 124-127°C. En prøve av materialet smeltet etter krystallisasjon fra metanol, ved 125-127°C.

B) 1,3,4 ,5-tetrahydro-3-(metoksykarbonyl)-4-(metoksyfenyl)-7-( trifluormetyl)- 2H- l- benzazepin- 2- on

Under argonatmosfære ble en omrørt oppløsning av [2-(2-amino-5-trifluormetylfenyl)-1-(4-metoksyfenyl)etyl]propandisyre, dimetylester (20,0 g; 0,047 mol) i 200 ml metanol behandlet med 13,3 ml 25% natriummetoksyd i metanol og oppvarmet til koke-punktet. Etter ca. 2,75 timers oppvarming ble blandingen avkjølt i isvann og IN saltsyre ble tilsatt for utfelling av produktet. Omrøring i et is/vann-bad etterfulgt av filtrering, vask med vann og lufttørking ga 19,0 g produkt. Produktet ble suspendert i 30 ml isopropanol, fikk stå i 1 time, ble så filtrert og vasket med isopropanol og heksan for å gi 13,64 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 161-163°C.

C) 1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksykarbonyl)-1-(metoksymetyl)-4-( metoksyfenyl)- 7-( trifluormetyl)- 2H- l- benzazepin- 2- on

Til en suspensjon av natriumhydrid (360 mg; 7,5 mmol; 50% oljedispersjon/på forhånd vasket flere ganger med tørr eter) i tørr dimetylformamid (30 ml), avkjølt til 0-5°C ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksykarbonyl)-4-(metoksyfenyl)-7-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on (1,9 g; 5 mmol) i tørr dimetylformamid (15 ml) under omrøring. Blandingen ble omrørt i ytterligere 20 minutter ved 0-5°C hvoretter brom-metylmetyleter (800 pl; 10 mmol) dråpevis ble tilsatt og om-røringen fortsatt ved denne temperatur i ytterligere 1 time. Overskudd av natriumhydrid ble destruert ved tilsetning av vann og blandingen ble fortynnet med eter og vasket med vann. Det vandige lag ble ekstrahert med eter (3 ganger) og de kombinerte ekstraktene ble tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert. Det rå oljeaktige residuum ble hurtigkromatografert (silikagel/5-25% etylacetat:heksan) for å gi 1,67 g av tittelforbindelsen som en olje.

D) 1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksykarbonyl)-1-(metoksymetyl)-4-

(metoksyfenyl)-3-(2-propenyl)-7-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2- on

Til en suspensjon av natriumhydrid (384 mg; 8 mmol; 50% oljedispersjon) i tørr dimetylformamid (35 ml), avkjølt i et is/vann-bad, ble det tilsatt en oppløsning av 1,3,4,5-tetrahydro-3- (metoksykarbonyl)-1-(metoksymetyl)-4-(metoksyfenyl)-7-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on (917 mg; 21 mmol) i dimetylformamid (8 ml) under omrøring. Etter omrøring ved 0-5°C i 30

minutter ble allylbromid (1,5 ml) tilsatt i én porsjon. Blandingen fikk stå ved 0-5°C i ytterligere 3 timer, hvorpå overskudd av natriumhydrid ble destruert ved tilsetning av vann. Blandingen ble fortynnet med eter og vasket med vann. Det vandige lag ble ekstrahert med eter (3 ganger) og de kombinerte eterekstraktene ble tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert. Det rå residuum ble hurtigkromatografert (silikagel/5-20% etylacetat:heksan) for å oppnå 905 mg av tittelforbindelsen i krystallinsk form.

E) 1,3,4 ,5-tetrahydro-3-(metoksykarbonyl)-4-(metoksyfenyl)-3-( 2- propenyl)- 7-( trifluormetyl)- 2H- l- benzazepin- 2- on

Konsentrert svovelsyre (8 ml) og vannfri litiumbromid

(720 mg; 8 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av 1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksykarbonyl)-1-(metoksymetyl)-4-(metoksyfenyl)-3-(2-propenyl)-7-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on (905 mg;

1,9 mmol) i metanol (40 ml) under omrøring. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling (bad-temperatur = 80-85°C)

i 9 timer og fikk deretter stå natten over ved romtemperatur.

Syren ble forsiktig nøytralisert ved tilsetning av mettet natriumbikarbonatoppløsning og ekstrahert med etylacetat (3 ganger). De kombinerte organiske lag ble tørket (magnesiumsulfat)

og konsentrert for å gi 858 mg av tittelforbindelsen som et faststoff.

F) 1,3,4,5-tetrahydro-4-(metoksyfenyl)-3-(2-propenyl)-7-( trifluormetyl)- 2H- l- benzazepin- 2- on

Litiumjodid (1,08 g; 8,04 mmol) ble tilsatt til 1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksykarbonyl)-4-(metoksyfenyl)-3-(2-propenyl)-7-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on (870 mg; 2,01 mmol) i pyridin (14 ml), 3 dråper vann ble tilsatt og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet under omrøring i 6,5 timer. Oppløsningen ble løst opp i etylacetat og vasket med IN saltsyre (3 ganger). Det organiske lag ble tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert og ga 0,79 g faststoff. Det rå materialet ble benyttet som det var i det neste trinn.

G) (cis)-1-[2-(dimetylamino)etyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl)-3-(2-propenyl)-7-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2- on. monohvdroklorid

Til en oppslemming av vasket (heksan) natriumhydrid (ca. 50% i mineralolje) (0,10 g; 2,11 mmol) i dimetylformamid (13 ml) ble det tilsatt 1,3,4,5-tetrahydro-4-(metoksyfenyl)-3-(2-propenyl)-7-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on (660 mg; 1,76 mmol) under omrøring. Etter 1 time ved 25°C ble 1,7N N,N-dimetyl-2-kloretyl-amin (i toluen) (5,2 ml; 8,80 mmol) tilsatt, hvorpå blandingen ble oppvarmet til 80°C under omrøring natten over. Reaksjonen ble avbrutt med IN saltsyre, gjort basisk med 50% natriumhydroksyd-oppløsning, ekstrahert med etylacetat (2 ganger) og tørket (magnesiumsulfat). Den konsentrerte rå blanding veide 0,77 g. Faststoffet ble hurtigkromatografert (silikagel/1% metanol:diklormetan, fulgt av 2% metanol:diklormetan, fulgt av 3% metanol:-diklormetan). Passende fraksjoner inneholdt det ønskede cis-frie aminprodukt som ble oppsamlet (rotasjonsinndampede fraksjoner)

og løst opp i eter. Noe eter-uløselig materiale (antagelig silikagel) ble frafiltrert, og filtratet ble behandlet med hydrogenk-lorid-mettet eter. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved sug-filtrering og renset med eter. Tittelforbindelsen veide 190 mg. En blanding av cis/trans-produkt så vel som rent trans-produkt ble også oppnådd ved hurtigkromatografi.

Analyse beregnet for

C25<H>29F3N2°2-HC1*°'44H20: c> 61,17; H, 6,34; N, 5,71; Cl, 7,22; F, 11,61

Funnet: C, 61,17; H, 6,07; N, 5 ,58; Cl, 6,98 F, 11,32.

Metode II

A) cx-(2-propenyl) -[2-(2-nitro-5-trif luormetylf enyl) -l-(4-metoksyfenyl) etyl1propandisyre, dimetylester

[2-(2-nitro-5-trifluormetylfenyl)-1-(4-metoksyfenyl)etyl]-propandisyre, dimetylester (46,54 g; 0,102 mol; se Eksempel 4A) ble oppløst i tørr dimetylformamid (290 ml) under argon. 50% natriumhydrid (5,89 g; 0,123 mol; heksanvasket) ble tilsatt under omrøring som ble fortsatt i 20 minutter før dråpevis tilsetning av allylbromid (44 ml; 61,7 g; 0,510 mmol; d = 1,398; 5 ekv.). Etter 6 timer og 40 minutter ble reaksjonen avbrutt med IN saltsyre. Oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat (2 ganger), og ekstraktet ble vasket med IN saltsyre (2 ganger), mettet kaliumkarbonat (2 ganger), mettet natriumklorid og tørket (magnesiumsulfat). Den konsentrerte oppløsning (viskøs olje) ble hurtigkromatografert (silikagel/9:1-heksan:etylacetat) etterfulgt av 8:2-heksan:etylacetat) i to porsjoner. Etter tørking i vakuum over natten veide den gule, viskøse olje 54,77 g. Produktet ble. benyttet som det var i det neste trinn.

B) a-(2-propenyl)-[2-(2-amino-5-trifluormetylfenyl)-l-(4-metoksyfenyl) etyl1propandisyre. dimetylester

a-(2-propenyl)-[2-(2-nitro-5-trifluormetylfenyl)-1-(4-metoksyfenyl)etyl]propandisyre, dimetylester (50,49 g; 0,102 mol) ble løst opp i metanol (350 ml) under argon ved romtemperatur. Pulverisert tinn(II)klorid-dihydrat (119,67 g; 0,53 mol; 5,2 ekv.) ble tilsatt fulgt av konsentrert saltsyre (155 ml) under omrøring. Celite, etylacetat og mettet kaliumkarbonatoppløsning ble tilsatt under omrøring (kaliumkarbonatet ble tilsatt porsjonsvis). Suspensjonen ble filtrert gjennom et■Celite-lag (renset 3 ganger med etylacetat), rotasjonsinndampet og sug-filtrert. Det oppsamlede hvite faststoff ble renset med 10% metanol:vann og tørket for å gi 51,97 g av tittelforbindelsen.

C) 1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksykarbonyl)-4-(metoksyfenyl)-3-( 2- propenyl)- 7- ftrifluormetyl)- 2H- l- benzazepin- 2- on a-(2-propenyl)-[2-(2-amino-5-trifluormetylfenyl)-1-(4-metoksyfenyl)etyl]propandisyre, dimetylester (47,47 g; 0,102 mol) og en 25 vektprosent oppløsning natriummetoksyd i metanol (107 ml; 0,469 mol; d = 0,945; 4,6 ekv.) i metanol (200 ml) og tørr dimetylformamid (200 ml) ble tilbakeløpsbehandlet (ca. 95°C) over natten. IN saltsyre ble tilsatt under omrøring og førte til et bunnfall som ble samlet ved sug-filtrering og utgnidd med vann (2 ganger). Faststoffet ble oppslemmet i karbontetraklorid og rotasjonsinndampet, fulgt av vakuum-tørking for å gi 42,99 g råprodukt.

D) 1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl)-3-(2-propenyl)-7-( trifluormetyl)- 2H- l- benzazepin- 2- on

Litiumjodid (13,75 g; 102,6 mmol) ble tilsatt til 1,3,4,5-tetrahydro-3- (metoksykarbonyl) -4- (metoksyfenyl) -3- (2-propenyl) - 7-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on (42,94 g; 99 mmol) i pyridin (3 00 ml), noen få dråper vann ble tilsatt og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet under omrøring i 2 dager. Pyridin ble fradestillert i vakuum og det nesten tørre residuum ble løst opp i kloroform og vasket med IN saltsyre (4 ganger), mettet natriumklorid og tørket (magnesiumsulfat). Den organiske oppløsning ble konsentrert og vakuumtørket over natten og ga et utbytte på 35,12 g rødaktig råprodukt. Dette materialet ble utgnidd med metanol og etterlot 19,87 g av tittelforbindelsen som et faststoff.

E) (cis)-l-[2-(dimetylamino)etyl]-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl)-3-(2-propenyl)-7-trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on. monohvdroklorid

Til en oppslemming av vasket natriumhydrid (32 0 mg 60% natriumhydrid i mineralolje) i 30 ml dimetylformamid ble ved 25°C tilsatt 2,5 g 1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl)-3-(2-propenyl) -7- (trif luormetyl) -2H-l-benzazepin-2-on. Etter omrøring i 1 time ved 25°C ble 4,65 ml av en 2,15M oppløsning 2-dimetylaminoetylklorid (9,99 mmol; 1,5 ekv.) i toluen tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved 80°C og deretter avkjølt til 25°C, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med IN saltsyre, blandingen gjort basisk med IN natriumhydroksyd og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert og residuet ble hurtigkromato-graf ert på en vasket silikagelkolonne. De passende fraksjoner ble kombinert, konsentrert og vakuumtørket over natten for å gi 1,92 g fritt aminprodukt. Dette materialet ble oppløst i eter og hydrogenkloridmettet eter ble tilsatt og ga et utbytte på 2,08 g av tittelforbindelsen.

Analyse beregnet for

C25<H>29<F>3<N>2°2-HC1-°'22H20: c» 61,66; H,6,30; N, 5,75; Cl,

7,28; F, 11,70

Funnet: C, 61,66; H,6,15; N, 5,73; Cl,

7,17; F, 11,46.

Eksempel 6

(cis)-l-[2-(dimetylamino)etyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl) -3-propyl-7-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on, monohvdroklorid

A) 1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl)-3-propyl-7-(trifluormetyl)- 2H- l- benzazepin- 2- on

1,3,4 ,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl)-3-(2-propenyl)-7-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on (3,50 g; 9,32 mmol; se Eksempel 5, Metode II, del D) ble løst opp i iseddik (100 ml) og trifluor-eddiksyre (50 ml). Palladium-på-kull (0,71 g) ble tilsatt til den av-gassede oppløsning og blandingen ble anbrakt på et Parr-apparat i 4 timer. Oppløsningen ble deretter filtrert gjennom et Celite-lag og Celiten ble renset flere ganger med etylacetat. Den konsentrerte blanding ble vakuumtørket og ga 3,53 g av tittelforbindelsen som et faststoff. B) (cis)-l-[2-(dimetylamino)etyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl)-3-propyl-7-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on,

monohvdroklorid

Kaliumbikarbonat (1,86 g; 18,5 mmol), 1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl)-3-propyl-7-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on (3,50 g; 9,27 mmol) og kaliumjodid (katalytisk mengde) ble suspendert i metyletylketon (55 ml). 2-dimetylaminoetylklorid (5,5 ml av 2,15M oppløsning i toluen; 11,9 mmol) ble tilsatt under omrøring og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 1 time. Ytterligere 5,5 ml 2-dimetylaminoetylklorid ble tilsatt og tilbakeløpsbehandlingen fortsatt i 2 timer. Dimetylformamid (10 ml) ble tilsatt og etter ytterligere 4 timers tilbakeløps-behandling,ble oppløsningen inndampet på rotasjonsfordamper og dimetylformamid fjernet ved hjelp av en høyvakuum-pumpe. Residuet ble fordelt mellom etylacetat/vann og det organiske lag ble tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert. Det rå frie amin av tittelforbindelsen (4,29 g) ble hurtigkromatografert under bruk av 0,i%-2,0% metano:diklormetan og ga 2,28 g produkt. Dette produkt ble omdannet til hydrokloridet av tittelforbindelsen ved å benytte hydrogenklorid-mettet eter; smeltepunkt 233,5-2 3 5°C.

Analyse beregnet for

<C>25H31F3N2°2-HC1: c» 61,91; H, 6,65; N, 5,78; Cl, 7,31;

F, 11,75

Funnet: C, 61,79; H, 6,31; N, 5,73; Cl, 7,05;

F, 11,71.

Eksempel 7

(cis)-l-[2-(dimetylamino)etyl]-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl)- 3-( 2- propenvl)- 6-( trifluormetyl)- 2H- l- benzazepin- 2- on A) [2-(2-nitro-6-trifluormetylfenyl)-1-(4-metoksyfenyl)etyl]-propandisyre, dimetylester

Til en tørr to liter trehalset kolbe ble det tilsatt 52,7 g (0,21 mol) p-metoksybenzyliden-malonat og 350 ml dimetylformamid. Denne oppløsning ble omrørt (under nitrogen), behandlet med

11,0 g (0,27 mol) 60% natriumhydrid-dispersjon og denne oppslemming ble dråpevis behandlet med en oppløsning av 43,0 g (0,21 mol) 2-nitro-6-(trifluormetyl)toluen i 50 ml dimetylformamid i løpet av 30 minutter mens temperaturen ble holdt på 28-30°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer, fikk stå natten over ved romtemperatur, ble avkjølt og porsjonsvis behandlet med 20 ml eddiksyre. Oppslemmingen ble helt over i 2 liter isvann og ekstrahert med 500 ml diklormetan. Det vandige lag ble ekstrahert med 250 ml diklormetan og deretter med 100 ml diklormetan (2 ganger). De organiske faser ble kombinert, ekstrahert med 500 ml vann (3 ganger), tørket (magnesiumsufat), filtrert og oppløsningsmidlet ble inndampet for å gi 99,1 g granulært faststoff. Dette ble utgnidd med 150 ml varm metanol. Suspensjon fikk avkjøles til romtemperatur, ble avkjølt natten over, filtrert, vasket med kald metanol og tørket for å gi 78,3 g faststoff, smeltepunkt 117-119°C.

B) a-(2-propenyl)-[2-(2-nitro-6-trifluormetylfenyl)-1-(4-metoksvfenyl) etyl1propandisyre, dimetylester

[2-(2-nitro-6-trifluormetylfenyl)-1-(4-metoksyfenyl)etyl]-propandisyre, dimetylester (14,55 g; 31,96 mmol) ble løst opp i tørr dimetylformamid (90 ml) under argon. Vasket 50% natriumhydrid (1,85 g; 38,5 mmol) ble tilsatt under omrøring, og omrøringen ble fortsatt i 20 minutter før dråpevis tilsetning av allylbromid (19,33 g; 159,8 mmol; 13,8 ml; d = 1,398; 5 ekv.). Reaksjonen ble avbrutt (IN saltsyre) etter få minutters reaksjon og ekstrahert med etylacetat (2 ganger). Den organiske ekstrakten ble vasket med mettet kaliumkarbonat (2 ganger), mettet natriumklorid og tørket (magnesiumsulfat). Oppløsningen ble konsentrert på en høyvakuum-pumpe og etterlot 23,0 g. Dette materialet ble hurtigkromatografert (silikagel/9:1-heksan:etylacetat) og de passende fraksjoner ble kombinert og konsentrert for å gi 15,45 g av tittelforbindelsen som en olje.

C) a-(2-propenyl)-[2-(2-amino-6-trifluormetylfenyl)-l-(4-metoksyfenyl) etyl1propandisyre, dimetylester

a-(2-propenyl)-[2-(2-nitro-6-trifluormetylfenyl)-1-(4-metoksyfenyl)etyl]propandisyre, dimetylester (15,42 g;

31,12 mmol) ble løst opp i metanol (110 ml) under argon ved romtemperatur. Pulverisert tinn(II)klorid-dihydrat (36,52 g; 161,8 mmol; 5,2 ekv.) ble tilsatt etterfulgt av konsentrert saltsyre (50 ml) under omrøring. Etter ca. 1,5 timer ble Celite, etylacetat og mettet kaliumkarbonatoppløsning tilsatt under omrøring (kaliumkarbonatoppløsningen ble tilsatt porsjonsvis). Suspensjonen ble filtrert og faststoffet renset med etylacetat (3 ganger). Filtratet ble konsentrert og residuet ble vasket med 10% metanol/vann. Vaskevæskene ble konsentrert og tørket i vakuum for å gi ca. 16 g gul olje. Faststoffene (tinnsalter, Celite, kaliumbikarbonat, etc.) som var filtrert fra reaksjonsblandingen ble utgnidd i aceton (flere ganger) og sug-filtrert gjennom et lag av Celite. Acetonfiltratet ble konsentrert og det gjenværende residuum fordelt mellom kloroform og vann. Kloroformlaget ble tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert og etterlot 9,06 g av tittelforbindelsen som et faststoff. Det gjenværende produkt ble antatt å være i den før

nevnte ca.16 g gule olje. Den gule olje ble benyttet som den var i det neste trinn som 9,06 g faststoff. D) 1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksykarbonyl)-4-(metoksyfenyl)-3-( 2- propenyl)- 6-( trifluormetyl)- 2H- l- benzazepin- 2- on a-(2-propenyl)-[2-(2-amino-6-trifluormetylfenyl)-1-(4-metoksyfenyl)etyl]propandisyre, dimetylester (9,03 g; 19,4 mmol) og 25 vektprosent natriummetoksyd i metanoloppløsning (20,5 ml; 89,5 mmol; d = 0,945; 4,6 ekv.) i metanol (100 ml) og tørr dimetylformamid (100 ml) ble tilbakeløpsbehandlet (ca. 95°C) i 4 timer. IN saltsyre ble tilsatt under omrøring og ga et bunnfall som ble oppsamlet ved sug-filtrering, vasket med vann (3 ganger) og tørket i vakuum for å gi ca. 10 g av tittelforbindelsen som et faststoff. Det "rå" materialet ble benyttet som det var. E) 1,3,4 ,5-tetrahydro-4-(metoksyfenyl)-3-(2-propenyl)-6-( trifluormetyl)- 2H- l- benzazepin- 2- on

Litiumjodid (11,98 g; 89,44 mmol) ble tilsatt til 1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksykarbonyl)-4-(metoksyfenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on (9,69 g; 22,36 mmol) i pyridin (40 ml) og vann (noen få dråper). Blandingen ble tilbake-løpsbehandlet under omrøring i 11 timer. Pyridinet ble fradestillert i vakuum og residuet løst opp i metanol og vasket med IN saltsyre (3 ganger) og mettet natriumklorid, og tørket (magnesiumsulfat). Det konsentrerte residuum var sort og tydet på at en viss dekomponering fant sted. 9,67 g av dette sorte residuum ble hurtigkromatografert (silikagel/3:1-heksan-etylacetat, fulgt av 1:1-heksan/etylacetat). Passende fraksjoner ble kombinert og konsentrert for å gi 5,87 g av tittelforbindelsen som et faststoff.

F) (cis)-l-[2-(dimetylamino)etyl]-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluormetyl)-2H-1-benzazepin- 2- on

Til 1,3,4 ,5-tetrahydro-4-(metoksyfenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on (3,40 g; 9,05 mmol), kaliumbikarbonat (1,81 g; 18,1 mmol) og kaliumjodid (katalytisk mengde) suspendert i metyletylketon (55 ml) ble det tilsatt en 2,15M oppløsning av 2-dimetylaminoetylklorid (5,1 ml; 10,9 mmol) i toluen under omrøring. Etter tilbakeløpsbehandling i ca. 3 0 minutter ble ytterligere 5,1 ml av aminet tilsatt og ytterligere 1,81 g kaliumbikarbonat ble tilsatt etter 1,5 timers tilbakeløps-behandling. Etter 6 timers tilbakeløpsbehandling ble blandingen rotasjonsinndampet og residuet løst opp i etylacetat og vasket med vann. Det organiske lag ble tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert og etterlot 4,07 g viskøs, oljefritt amin av tittelforbindelsen. Dette materialet ble hurtigkromatografert (silikagel/0,5%-3% gradient metanol:diklormetan) og de cis-holdige fraksjonene ble kombinert og konsentrert, oppløst i eter, vasket med IN natriumbikarbonat, tørket (magnesiumsulfat) og surgjort med hydrogenklorid-mettet eter. Blandingen ble konsentrert, og det hvite faststoff utgnidd i eter. Faststoff-produktet ble oppsamlet ved sug-filtrering og ga et utbytte på I, 39 g av tittelforbindelsen; smeltepunkt 226-228°C.

Analyse beregnet for

c25H30N2ClF3°2-°'23H2O: C' 61,63; H, 6,30; N, 5,75; F,

II, 70; Cl, 7,28

Funnet: C, 61,63; H, 6,26; N, 5,62; F,

11,60; Cl, 7,53.

Eksempel 8

(cis)-1-[2-(dimetylamino)etyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl) -3-propyl-6-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on, monohydroklorid

A) 1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl)-3-propyl-6-(trifluormetyl ) - 2H- l- benzazepin- 2 - on

(cis)-l-[2-(dimetylamino)etyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on (4,25 g; 11,3 mmol) ble løst opp i etylacetat (65 ml). Palladium-på-kull (0,86 g) ble tilsatt til den avgassede opp-løsning og blandingen ble anbrakt i et Parr-apparat i 4 timer. Materialet ble filtrert gjennom et Celite-lag og konsentrert for å gi 4,3 g krystallinsk faststoff.

B) (cis)-l-[2-(dimetylamino)etyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl)-3-propyl-6-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on, monohydroklorid

Til 1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl)-3-propyl-6-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on (4,23 g; 11,21 mmol), kaliumbikarbonat (4,49 g; 44,8 mmol; 4 ekv.) og kaliumjodid (katalytisk mengde) suspendert i metyletylketon (70 ml) ble tilsatt til en 2,15M oppløsning av 2-dimetylaminoetylklorid (12,6 ml; 27,0 mmol; 2,4 ekv.) i toluen under omrøring. Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 10,5 timer og deretter konsentrert. Residuet ble oppløst i etylacetat og vasket med vann. Det organiske lag ble tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert. Residuet ble hurtigkromatografert

(silikagelkolonne/O,5% metanol:diklormetan etterfulgt av 2% metanol:diklormetan) og passende fraksjoner slått sammen og konsentrert. Residuet ble oppløst i eter og hydrogenklorid-mettet eter ble tilsatt. Blandingen ble konsentrert og inndampet med eter flere ganger. Faststoffet ble fordelt mellom eter og IN natriumbikarbonat. Eterlaget ble tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert. Etter henstand over natten var det faste residuum mye mindre løselig i eter. Faststoffet ble utgnidd i eter og blandingen ble sentrifugert hvorved det ble oppnådd et faststoff. Omdannelse til hydrokloridsaltet under bruk av hydrogenklorid-mettet eter ga tittelforbindelsen, smeltepunkt 180,5-182,5°C.

Analyse beregnet for

C25H31<F>3N202-HC1-°>4H20: c» 60,94; H, 6,71; N, 5,69; Cl,

7,20; F, 11,57

Funnet: C, 60,94; H, 6,58; N, 5,65; Cl,

7,38; F, 11,32.

Eksempel 9

(d-cis)-l-[2-(dimetylamino)etyl]-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl) -3-(2-propenyl)-6-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on, monohydroklorid

A) [2-(2-amino-6-trifluormetylfenyl)-1-(4-metoksyfenyl)etyl]-propandisyre. dimetylester

En suspensjon av 40,4 g (0,088 mol) [2-(2-nitro-6-trifluor-metylfenyl)-1-(4-metoksyfenyl)etyl]propandisyre, dimetylester (se Eksempel 7A) i metanol, ble behandlet med en kald suspensjon av 5% palladium-på-kull i metanol (under nitrogen) og anbrakt i et Parr-apparat ved 4,1 kg/cm<2> hydrogen. Blandingen ble oppvarmet ved 50-55°C i 1 time for å sikre at alt utgangsmateriale var oppløst. Blandingen ble fjernet fra Parr-apparatet og fikk stå ved romtemperatur over natten. Kolben ble oppvarmet for å løse opp det krystallinske produkt og den varme oppløsningen ble filtrert gjennom Celite (under nitrogen) og vasket med varm metanol. Det farveløse filtratet ble konsentrert på en rotasjonsfordamper for å gi 3 6,9 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 111-113°C. En prøve krystallisert fra metanol smeltet ved 112-114°C. B) 1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksykarbonyl)-4-(metoksyfenyl)-6-( trifluormetyl)- 2H- l- benzazepin- 2- on

Til en tørr 2 liter trehalset kolbe ble det tilsatt 34,5 g (0 ,081 mol) [ 2-(2-amino-6-trif luormetylf enyl) -1- (4-metoksyfenyl) - etyl]propandisyre, dimetylester og 350 ml metanol. Suspensjonen ble oppvarmet til 45°C og den resulterende oppløsning ble avkjølt til 3 0°C og behandlet med 23 ml 25% oppløsning av natriummetoksyd i metanol. Denne blanding ble oppvarmet og tilbakeløpsbehandlet i 1 time. Oppslemmingen ble avkjølt til 15°C og behandlet med en oppløsning av 30 ml 6N saltsyre i 350 ml vann. Etter omrøring i et isbad i 2 timer ble det blekgrå faststoff frafiltrert og tørket; utbytte 30,8 g, smeltepunkt 214-216°C. En prøve krystallisert fra metanol smeltet ved 218-220°C.

C) 3-karboksy-l,3,4,5-tetrahydro-4-(metoksyfenyl)-6-(trifluormetyl)- 2H- l- benzazepin- 2- on

Til en omrørt, varm oppløsning av 58,0 g (0,88 mol) kaliumhydroksyd (85%) i 500 ml metanol ble det porsjonsvis tilsatt 81,7 g (0,21 mol) 1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksykarbonyl)-4-(metoksyfenyl)-6-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on. Det meste av faststoffet gikk i oppløsning. Blandingen ble fortynnet med 100 ml dioksan og den resulterende oppløsning ble tilbakeløps-behandlet i 6 timer. Etter henstand over natten ved romtemperatur ble ca. 50% av oppløsningsmidlet fjernet på en rotasjonsfordamper og residuet ble fortynnet med 4 liter kaldt vann.

Det uløselige materialet ble frafiltrert og tørket (10 g) og filtratet ble avkjølt og behandlet porsjonsvis med 270 ml eddiksyre for å gi et farveløst granulert faststoff. Faststoffet ble frafiltrert, vasket med kaldt vann og tørket i en eksikkator; utbytte 69,0 g, smeltepunkt 179-181°C (s. 128°C).

D) (d-trans)-3-karboksy-l,3,4,5-tetrahydrc—4-(metoksyfenyl)-6-( trifluormetyl)- 2H- l- benzazepin- 2- on, (-)- a- metylbenzylaminsalt

En blanding av 67,0 g (0,176 mol) 3-karboksy-l,3,4,5-tetrahydro-4-(metoksyfenyl)-6-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on og 1 liter etanol ble varmet og den resulterende oppløsning (52°C) ble behandlet med en oppløsning av 21,4 g (0,176 mol) (-) -cx-metylbenzylamin i 100 ml etanol. Oppløsningen ble tilsatt en podekim og fikk stå i ro i 24 timer ved romtemperatur.Produktet utskiltes som velformede krystaller på kolbeveggene. Moderluten ble dekantert fra faststoffet og det sistnevnte ble suspendert i 70 ml etanol, filtrert og vasket med frisk etanol for å gi 34,6 g av et farveløst faststoff, smeltepunkt 156°C (dekomp.); [cx]D - 10,3° (c, 1% metanol).

E) (d-trans)-3-karboksy-l,3,4,5-tetrahydro-4-(metoksyfenyl)-6-( trifluormetyl)- 2H- l- benzazepin- 2- on

(d-trans)-3-karboksy-l,3,4,5-tetrahydro-4-(metoksyfenyl)-6-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on, (-)-a-metylbenzylaminsalt (34,0 g; 67,9 mmol) ble omrørt i diklormetan (780 ml) og vann (390 ml) og behandlet med IN saltsyre (78 ml). Metanol (195 ml) ble tilsatt i økende mengder for å fremskynde oppløsning. Etter at 2 klare lag var oppnådd (15-2 0 minutter) ble det organiske lag fraskilt. Det vandige lag ble ekstrahert med diklormetan (2 ganger) og de kombinerte organiske lag ble vasket med vann (200 ml). Det organiske lag ble tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert. Residuet ble inndampet sammen med aceton (3 ganger). Råutbytte = 27,1 g.

F) ' (d-trans)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksykarbonyl)-4-(metoksyfenyl)- 6-( trifluormetyl)- 2H- l- benzazepin- 2- on

(d-trans)-3-karboksy-l,3,4,5-tetrahydro-4-(metoksyfenyl)-6-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on (25,75 g; 67,87 mmol) ble oppløst i aceton (200 ml) og 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en (10,54 g; 10,4 ml; 69,22 mmol; 1,01 ekv.; d = 1,018) ble tilsatt under omrøring ved romtemperatur. (Etter mindre enn ett minutt dannet det seg et hvitt bunnfall). Metyljodid (43 ml; 96,3 g; sp.

v. 2,24-2,26; 678,7 mmol; 10 ekv.) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til ca. 45°C. (etter ca. 1 minutt ble oppløsningen homogen og gul). Blandingen ble omrørt i 15 minutter før konsen-trering og fordeling av residuet mellom kloroform og mettet kaliumbisulfat. Den vandige fase ble ekstrahert med kloroform (4 ganger) og de kombinerte organiske lag ble tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert for å gi 51,74 g av en gul viskøs olje.

Et lett gult faststoff ble oppnådd ved inndampning av residuet "sammen med eter. Dette materialet ble preabsorbert på 60-200 mesh silikagel og lagt oppå en silikagelkolonne (10 cm høy). 1:1 heksan:etylacetat ble benyttet for å vaske produktet ut av kolonnen, hvorved basislinje-forurensningen ble igjen på toppen. Filtratet ble tørket (magnesiumsulfat), konsentrert og inndampet sammen med eter (2 ganger) og vakuumtørket for å gi 24,78 g av tittelforbindelsen.

G) (d-trans)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksykarbonyl)-1-( metoksymetyl)- 4-( metoksyfenyl)- 6- ftrifluormetyl)- 2H- l- benzazepin- 2- on

Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 5, Metode I, del C, men benytte (d-trans)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksykarbonyl)-4-(metoksyfenyl)-6-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on (10,87 g; 27,63 mmol), nylig destillert metoksymetylbromid (2,5 ml; 3,8 g; 30,39 mol; d = 1 ,531; 1,1 ekv.), vasket (eter) natriumhydrid (0,86 g; 35,92 mmol; 1,3 ekv.) og dimetylformamid (110 ml) ble den rå tittelforbindelsen oppnådd (15,83 g). Råmaterialet ble hurtigkromatografert ved bruk av en gradient på 10% etylacetat/- heksan til 2 0% etylacetat-heksan. Utbyttet av rent produkt var 4,23 g. Ytterligere 4,44 g av utgangsmaterial-produktblandingen og 1,98 g rent gjenvunnet utgangsmateriale ble også oppnådd.

H) (d)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksykarbonyl)-1-(metoksymetyl)-4-(metoksyfenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin- 2- on

Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 5, Metode I, del D, men benytte (d-trans)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksykarbonyl)-1-(metoksymetyl)-4-(metoksyfenyl)-6-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on (10,39 g; 23,7 mmol), allylbromid (4,1 ml; 5,75 g; 47,5 mmol; d = 1,398; 2 ekv.), 50% natriumhydrid (2,28 g;

47,5 mmol; 2 ekv.) og tørr dimetylformamid (110 ml) ble den rå tittelforbindelsen (17,84 g) oppnådd som en gul olje. Oljen gikk over i fast form ved inndampning sammen med eter.

I) (d)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksykarbonyl)-4-(metoksyfenyl)-3-( 2- propenvl)- 6-( trifluormetyl)- 2H- l- benzazepin- 2- on Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 5, Metode I, del E, men benytte (d)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksykarbonyl)-1-(met-oksymetyl) -4-(metoksyfenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluormetyl)-2H-1- benzazepin-2-on (11,27 g; 23,62 mmol), metanol (240 ml), svovelsyre (40 ml), tørr litiumbromid (8,65 g; 99,6 mmol) ble den rå tittelforbindelsen oppnådd som et gult oljeaktig residuum. Residuet ble løst opp i etylacetat og sug-filtrert gjennom et lag av silikagel. Det klare, gule filtrat ble konsentrert og dannet et lysegult halvfast stoff.

J) (d-cis)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(metoksyfenyl)-3-(2-propenyl)-6- ( trif luormetyl) - 2H- l- benzazepin- 2- on

Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 5, Metode I, del F, men benytte (d)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksykarbonyl)-4-(metoksyfenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2- on (10,20 g; 23,53 mmol), litiumjodid (12,60 g; 94,12 mmol; 4 ekv.), pyridin (210 ml) og vann (4 ml) ble 8,95 g rå tittelforbindelse oppnådd.

K) (cis)-l-[2-(dimetylamino)etyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl)-3-propyl-6-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on, monohvdroklorid

Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 5, Metode I, del G, men benytte (d-cis)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(metoksyfenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on (8,79 g;

23,42 mmol), kaliumjodid (katalytisk mengde), kaliumbikarbonat (9,47 g; 93,68 mmol), metyletylketon (105 ml), 2.15M N,N-dimetyl-2-kloretylamin i toluen (27,2 ml; 58,55 mmol) ble den rå tittelforbindelsen oppnådd. Omkrystallisasjon (heksan) av råproduktet fulgt av utgnidning av bunnfallet med heksan ga rent cis-materiale som ble oppløst i eter og behandlet med saltsyre. Det resulterende hydrokloridsalt ble omkrystallisert fra etylacetat for å gi 3,55 g tittelforbindelse, smeltepunkt 225-227°C (dekomp.), [a]D + 96,7°.

Analyse beregnet for

C25<H>29<F>3<N>2°2-HC1-1'8H20: C' 58,28; H, 6,57; N, 5,43; Cl,

6,88; F, 11,06;

Funnet: C, 58,25; H, 6,15; N, 5,39; Cl,

6,70; F, 11,00

Eksempel 10

(d-cis)-l-[2-(dimetylamino)etyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl) -3-etyl-6-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on, monohydroklorid

A) (d)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksykarbonyl)-1-(metoksymetyl)-4-( metoksyfenyl)- 3- etyl- 6-( trifluormetyl)- 2H- l- benzazepin- 2- on

Til en suspensjon av 1,2 g natriumhydrid (25 mmol; 50% oljedispersjon som var vasket med eter) i 50 ml dimetylformamid, avkjølt til 0-5°C i et is/vann-bad, ble det under omrøring tilsatt 5,2 g av det rå faststoff (d-trans)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksykarbonyl)-1-(metoksymetyl)-4-(metoksyfenyl) -6-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on (se Eksempel 9G) i små porsjoner. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0-5°C i 20 minutter, hvoretter 2 ml jodmetan dråpevis ble tilsatt (25 mmol; 2 ekv.). Reaksjonsblandingen fikk stå ved 0°C til romtemperatur i 2 timer, hvoretter overskudd av hydrid ble destruert ved forsiktig tilsetning av vann. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med eter og vasket med vann. De kombinerte, vandige lag ble ekstrahert en gang med eter. Eterlaget ble tørket med vannfri mangesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Det rå

gule residuum ble kromatografert på en silikagelkolonne og eluert med 5-2 0% etylacetat i heksan for å oppnå 5,01 g av tittelforbindelsen som en olje.

B) (d)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksykarbonyl)-4-(metoksyfenyl)-3- etyl- 6-( trifluormetyl)- 2H- l- benzazepin- 2- on

Til en oppløsning av 4,85 g (10,7 mmol) (d)-1,3,4,5-tetra-hydro-3-(metoksykarbonyl)-1-(metoksymetyl)-4-(metoksyfenyl)-3-etyl-6-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on i 100 ml metanol, avkjølt i et is/vann-bad, ble det dråpevis tilsatt 20 ml konsentrert svovelsyre. Til denne blanding ble det tilsatt 2,7 g vannfri litiumbromid. Kjølebadet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløpsbehandling (bad-temperatur 80°C). Oppvarming ble fortsatt i 2,5 timer, hvoretter reaksjonsblandingen ble avkjølt (is/vann-bad) og fortynnet med vann. Et hvitt bunnfall ble observert. Syren ble forsiktig nøytralisert ved tilsetning av fast natriumbikarbonat. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert grundig med etylacetat (4 ganger). De kombinerte etylekstraktene ble vasket med mettet saltoppløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Det rå residuum ble kromatografert på en silikagelkolonne og eluert med 20-50% etylacetat i heksan for å oppnå 4,36 g av et hvitt krystallinsk produkt; smeltepunkt 77-81°C.

C) (d-cis)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(metoksyfenyl)-3-etyl-6-(trifluormetyl)- 2H- l- benzazepin- l- on

Litiumjodid (3,96 g; 29,6 mmol) ble tilsatt til (d)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksykarbonyl)-4-(metoksyfenyl)-3-etyl-6-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on (3,12 g; 7,4 mmol) i 40 ml pyridin og 3 ml vann og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 4,5 timer ved 133°C. Mer litiumjodid (1,00 g) og dimetylformamid (10 ml) ble tilsatt og tilbakeløpsbehandlingen fortsatt over natten. Blandingen ble avkjølt og fordelt mellom eter og IN saltsyre. Det vandige lag ble ekstrahert flere ganger med eter og de kombinerte organiske lagene ble tørket (magnesiumsulfat)

og konsentrert. Det rå, mørke oljeaktige residuum ble hurtig-kromatograf ert (silikagel; 1%-10% pyridin:heksan) og ga 2,65 g rå (d-cis)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(metoksyfenyl)-3-etyl-6-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-l-on (en omtrentlig 80:20-cis:trans-blanding ble oppnådd).

D) (d-cis)-l-[2-(dimetylamino)etyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl)-3-etyl-6-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on, monohydroklorid

Vasket (heksan) natriumhydrid (0,26 g; 10,7 mmol) og (d-cis)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(metoksyfenyl)-3-etyl-6-(trifluormetyl ) -2H-l-benzazepin-l-on (2,60 g; 7,15 mmol) ble omrørt i 50 ml tørr dimetylformamid i 35 minutter. En 2,15M toluen-oppløsning av N,N-dimetyl-2-kloretylamin (13,3 ml; 28,6 mmol) ble deretter tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved 80°C i 1,5 timer under omrøring. Reaksjonen ble avbrutt med IN saltsyre, gjort basisk med 50% natriumhydroksydoppløsning og fordelt mellom etylacetat og vann. Det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat og de kombinerte organiske lag ble tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert. Det frie amin ble omkrystallisert fra varm heksan (3 ganger), oppløst i etylacetat og vasket med IN natriumbikarbonat. Etylacetatlaget ble tørket (magnesiumsulfat) og deretter behandlet med mettet saltsyre i eter. Den konsentrerte blanding ble vakuumtørket over natten og ga 0,52 g hvitt fast produkt, smeltepunkt 162-164°C, [a]D + 112°. (Moderluten inneholdt ytterligere noe av produktet).

Analyse beregnet for

c24<H>29<N>2°2F3-Hcl-0'95H2O: c» 59,07; H, 6,59; N, 5,74; F, 11,67 Cl, 7,26

Funnet: C, 59,07; H, 6,71; N, 5,76; F, 11,89 Cl, 7,51.

Eksempel 11

(d-cis)-1-[2-(dimetylamino)etyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl) -3-metyl-6-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on, monohydroklorid

A) (d)-l,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksykarbonyl)-1-(metoksymetyl)-4-( metoksyfenyl)- 3- metyl- 6-( trifluormetyl)- 2H- l- benzazepin- 2- on

Til en suspensjon av 1,2 g natriumhydrid (25 mmol) i 50 ml tørr dimetylformamid, avkjølt i et is/vann-bad, ble det tilsatt under omrøring 5,2 g (d-trans)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksy-karbonyl) -1-(metoksymetyl)-4-(metoksyfenyl)-6-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on (12 mmol, råprodukt; se Eksempel 9G) i små porsjoner. Etter omrøring i 20 minutter ved 0-5°C ble 1,6 ml jodmetan (25 mmol) raskt tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk stå ved 0°C til romtemperatur i 3 timer, hvoretter overskudd av hydrid ble fjernet ved forsiktig tilsetning av vann. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med eter og vasket med vann. Det vandige lag ble ekstrahert med eter. Den kombinerte eterekstrakten ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den rå gule olje ble kromatografert på en silikagelkolonne og eluert med 5-2 0% etylacetat i heksan for å oppnå 4,68 g av tittelforbindelsen.

B) (d) -1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksykarbonyl)-4-(metoksyfenyl)-3- metyl- 6-( trifluormetyl)- 2H- l- benzazepin- 2- on

Til en oppløsning av 4,37 g (d)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksykarbonyl) -1- (metoksymetyl) -4-(metoksyfenyl) -3-metyl-6-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on (9,7 mmol) i 100 ml metanol, avkjølt i et is/vann-bad, ble det tilsatt 2,7 g vannfri litiumbromid fulgt av dråpevis tilsetning av 20 ml konsentrert svovelsyre. Kjølebadet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløpsbehandling (bad-temperatur 80-85°C) i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og fortynnet med iskaldt vann. Syren ble nøytralisert ved forsiktig tilsetning av fast natriumbikarbonat, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket en gang med saltoppløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Konsen-trering under redusert trykk etterlot et gult, oljeaktig residuum som ble kromatografert på en silikagelkolonne.

Eluering med 5-25% etylacetat i heksan ga 1,6 g av det ønskede hvite, krystallinske produkt, smeltepunkt 71-76°C.

C) (d-cis) -1,3,4,5-tetrahydro-4-(metoksyfenyl)-3-metyl-6-( trifluormetyl- 2H- l- benzazepin- 2- on

Til en oppløsning av 1,5 g (d)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(met-oksykarbonyl ) -4-(metoksyfenyl)-3-mety1-6-(trifluormetyl)-2H-1-benzazepin-2-on (4 mmol) i 12 ml dimetylformamid ble det under omrøring tilsatt 2 g vannfri litiumbromid og 920 mg p-aminotio-fenol (ca. 8 mmol). Reaksjonsblandingen ble anbrakt i et oljebad og oppvarmet til 135°C under argonatmosfære i 5 timer. Den ble avkjølt og fortynnet med isvann. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med eter (3 ganger) og de kombinerte eterekstraktene ble vasket med vann, IN vandig saltsyre (2 ganger) og tilslutt med mettet natriumkloridoppløsning. Eterlaget ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk for å oppnå 1,3 g av en lysegul viskøs olje. NMR-spekteret av råproduktet viste at cis/trans-forholdet var ca. 20:1.

D) (d-cis) -l-[2-(dimetylamino)etyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksyfenyl)-3-metyl-6-(trifluormetyl)-2H-l-benzazepin-2-on, monohydroklorid

Til en oppslemming av vasket (eter) natriumhydrid (0,13 g; 5,58 mmol) i tørr dimetylformamid (15 ml) ble det tilsatt (d-cis)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(metoksyfenyl)-3-metyl-6-(trifluormetyl) -2H-l-benzazepin-2-on (1,27 g; 3,64 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 35 minutter før en 2,15M toluen-oppløsning av N,N-dimetyl-2-kloretylamin (5,2 ml; 11,2 mmol) ble tilsatt og oppløsningen ble oppvarmet til 80°C i 6 timer. Reaksjonen ble avbrutt med IN saltsyre, gjort basisk med 50% natriumhydroksydoppløsning, ekstrahert med etylacetat (3 ganger) og tørket over magnesiumsulfat. Det konsentrerte residuum ble inndampet sammen med heksan (3 ganger) og anbrakt under vakuum over natten. Råmaterialet ble renset ved preparativ plate-kromatografi (silikagel, 5% metanol:diklormetan utviklet 3 ganger), oppløst i etylacetat, vasket med IN natriumbikarbonat og tørket (magnesiumsulfat). Oppløsningen ble behandlet med eterisk saltsyre, konsentrert, inndampet sammen med eter (4 ganger) og tørket i vakuum for å gi 870 mg hvitt fast produkt, smeltepunkt 146-148°C, [a]D + 100,4° (metanol).

Analyse beregnet for

C23H27<N>2°2F3-HC1-1'91H20: C' 56,23; H, 6,53; N, 5,70;

Cl, 11,60; F, 7,22

Funnet: C, 56,44; H, 6,69; N, 5,83;

Cl, 11,62; F, 7,04.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen:

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R og R^ er hver hydrogen eller C^Cgalkyl, eller R er hydrogen og Rx er C2-C7alkenyl eller C2-C7alkynyl; R2 og R3 uavhengig av hverandre er C1-C6alkyl; R4 er hydrogen eller halogen; R5 er C-L-Cgalkyl, C^^-Cgalkoksy, aryloksy eller aryl-C^-Cgalkoksy; og n er 2 eller 3;

hvor uttrykket "aryl" betyr fenyl og fenyl substituert med 1, 2 eller 3 amino, alkylamino, dialkylamino, nitro, halogen, hydroksyl, trifluormetyl, alkyl med 1-4 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer, alkanoyloksy, karbamoyl eller karboksyl-grupper;

karakterisert ved omsetning av en forbindelse med formelen:

med en forbindelse med formelen: halogen-(CH2)n-NR2R3 og eventuelt omdannelse av produktet til et farmasøytisk akseptabelt salt.