FI90417B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten hydroksi-1,2,3,4-tetrahydroaminoakridiinien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten hydroksi-1,2,3,4-tetrahydroaminoakridiinien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90417B FI90417B FI895416A FI895416A FI90417B FI 90417 B FI90417 B FI 90417B FI 895416 A FI895416 A FI 895416A FI 895416 A FI895416 A FI 895416A FI 90417 B FI90417 B FI 90417B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- tetrahydro
- acridinamine
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
- C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
- C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
- C07D219/12—Amino-alkylamino radicals attached in position 9
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
1 90417
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten hydroksi-1,2,3,4-tetrayhydroaminoakridiinien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää yhdisteiden valmis-5 tamiseksi, joilla on kaava WH2
0R
1° X—(I' jossa 15 X on vety tai halogeeni, R on vety tai alkanoyyli, jossa on 2 - 6 hiili-atomia, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditio-suolan valmistamiseksi, jolloin menetelmälle on tunnus-20 omaista, että yhdiste, jolla on kaava NH vv I 2
aV U
x—r ill 1-1 30 jossa X on edellä määritelty, a) hydrataan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety, tai b) haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety ja X on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan 35 asyylikloridin kanssa, jolla on kaava R5C0C1, tai esterin kanssa, jolla on kaava 2 90417 ~ ^ - OR6, 0 joissa kaavoissa R5 on C^-alkyyli ja R6 on C1.2-alkyyli, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on 5 C2_6-alkanoyyli ja X on edellä määritelty, ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolak-seen.
Yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa erilai-10 siä muistin toimintahäiriöitä, joille on tunnusomaista kolinerginen funktio, kuten Alzheimer'in sairautta.
Läpi koko selityksen ja oheisten vaatimusten tarkoittaa ilmoitettu kemiallinen kaava tai nimi kaikkia yhdisteen stereo-, geometrisia ja optisia isomeerejä, joissa 15 tällaiset isomeerit voivat esiintyä, samoin kuin näiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ja näiden solvaatteja, kuten esimerkiksi hydraatteja.
Seuraavat määritelmät koskevat koko selitystä ja oheisia vaatimuksia.
20 Ellei toisin ole mainittu tai näytetty, tarkoittaa halogeeni fluoria, klooria, bromia tai jodia.
Tämän keksinnön mukaista menetelmää kuvataan seu-raavassa yksityiskohtaisemmin. Synteettisten vaiheiden kuvauksessa n on 2, X ja R ovat samat kuin edellä on esi-25 tetty, ellei toisin ole mainittu tai näytetty, ja Rx ja R2 ovat vetyjä.
Kaavio 1:
Seuraavassa esitetyn kaavan 1(c) mukaisten 2-olien valmistus 30 R| ^ /^R2
N
-1 (Ic)
35 X—H I I
m = 2 3 90417
Vaihe 1(a)
Seuraavassa kuvattu aminonitriiliyhdiste saatetaan reagoimaan seuraavassa kuvatun syklisen ketonin kanssa kaavan II mukaisen yhdisteen saamiseksi 5 Γ^Ί II J 4-(CH^ o nh2 15 Μ2 --- —* X_x 1 1 JL /v ^ 20
(ID
Mainittu reaktio suoritetaan niin, että läsnä on Lewis-happoa, kuten sinkkikloridia, ja sopivaa liuotinta, 25 kuten nitrobentseeniä, tolueenia tai 1,2-dikloorietaania, välillä noin 80 - 150 eC olevassa lämpötilassa.
Vaihe 1(b)
Kaavan II mukaiselle yhdisteelle suoritetaan hydro-genolyysi normaalilla tavalla, joka on tunnettu, kaavan 30 III mukaisen yhdisteen saamiseksi. Edullinen katalysaattori tälle reaktiolle on palladium hiilellä.
4 9Q417 R\ /R>
N
10 (Ha) R'\ /Ri
15 NnX
(HI) 25 Vaihe 1(c)
Yhdiste III saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen asyylikloridin tai kaavan iva mukaisen esterin kanssa, joissa kaavoissa ryhmä Rs on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, ja ryhmä R6 on alkyyliryhmä, jossa on 1 tai 2 30 hiiliatomia, tällä alalla tunnetulla rutiinimenetelmällä kaavan V mukaisen yhdisteen saamiseksi.
35 5 90417
Rj p \ / 2
N
5 I
(V) + R5COCI -► X—— | ^--1 W
,IV, 1^AnA«11^0^C\Rj 10 (VII) 0
II
(V) + R5-C-OR6 -► (VU) 15 (IVa)
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä, joilla on kaava I, voidaan käyttää muistin 20 erilaisten toimintahäiriöiden käsittelemiseen, joille on tunnusomaista heikentyneet kolinergiset funktiot, kuten Alzheimer'in sairauden hoitamiseen.
Tämä käyttökelpoisuus voidaan selvittää määrittämällä näiden yhdisteiden kyky ehkäistä asetyylikoliini-25 esteraasientsyymin aktiivisuutta ja siten suurentaa ase-tyylikoliinimääriä aivoissa.
Koliiniesteraasin ehkäisvkoe
Kyky ehkäistä asetyylikoliiniesteraasia määritettiin Ellman'in ja muiden fotometrisellä menetelmällä, Bio-30 chem. Pharmacol. 7 (1961) 88. Joidenkin kaavan I mukaisten yhdisteiden tuloksia esitetään seuraavassa taulukossa 1 yhdessä muutamien vertailuyhdisteiden kanssa.
6 90417
Taulukko 1 (asetyylikoliiniesteraasin ehkäisy)
Yhdiste_ICca (molaarinen konsentraatio) 5 9-amino-l,2,3,4-tetrahyd- _g roakridin-2-oli, maleaatti 5,3x10 2-asetoksi-l,2,3,4-tetrahydro- 9-akridiiniamiini 6,5x10 10 2-heksanoyylioksi-l,2,3,4- tetrahydro-9-akridiiniamiini, c fumaraatti 1,9x10 15 2-butyryylioksi-l,2,3,4-tetrahydro- 9 -akridiiniamiini , , fumaraatti 4,8x10 2-valeryylioksi-l,2,3,4-tetra-20 hydro-9-akridiiniamiini, _5 fumaraatti 1,2x10 (Vertailuyhdisteet) 25 9-amino-l,2,3,4-tetrahydro- _7 akridiini 3,1x10 -9 fysostigmiinx 6,0x10 30 Tämä käyttökelpoisuus voidaan myös varmistaa määrittämällä näiden yhdisteiden kyky palauttaa ennalleen kolinergisesti vajavainen muisti pimeänvälttämiskokeessa. Tässä kokeessa koestetaan hiirien kyky muistaa epämiel-35 lyttävä ärsyke 24 tunnin ajan. Hiiri pannaan kammioon, jossa on pimeä osasto; voimakkaasti hehkuva valo ajaa sen pimeään osastoon, jossa aiheutetaan sähköisku lattiassa olevien metallilevyjen avulla. Eläin poistetaan koestuslaitteesta ja sen kyky muistaa sähköisku koestetaan uudel-40 leen 24 tuntia myöhemmin.
Jos skopolamiinia, erästä antikolinergistä ainetta, jonka tiedetään aiheuttavan muistin heikkenemistä, annetaan ennen eläimen panemista aluksi koekammioon, eläin menee uudelleen pimeään osastoon heti, kun se on pantu 7 90417 koestuskammioon 24 tuntia myöhemmin. Skopolamiinin tämän vaikutuksen salpaa aktiivinen koeyhdiste, jolloin tuloksena on pitempi väliaika ennen palamista takaisin pimeään osastoon.
5 Aktiiviselle yhdisteelle saadut tulokset ilmais taan prosenttina niiden eläinten ryhmän %-määränä, joiden kohdalla skopolamiinin vaikutus estyy, mikä ilmenee pidentyneenä aikavälinä koestuskammioon panemisen ja pimeään osastoon takaisinsiirtymisen välillä. Pimeänvälttämisko-10 keen tulokset tämän keksinnön mukaisesti valmistetuille, tyypillisille yhdisteille ja vertailuyhdisteille esitetään taulukossa 2.
Pimeänvälttämiskoe 15 Taulukko 2
Yhdiste Annos Niiden eläimien %- (mg/kg määrä, joilla skopol-kehon amiinin aiheuttama 20 painoa, muistivaje kumoutui _s.c. )___________________ 9-amino-l,2,3,4-tetra-hydroakridin-2-oli, maleaatti 5,0 20 % 25 2-asetoksi-l,2,3,4-tetrahydro-9-akridiini- amiini 5,0 29 % 30 2-propionyylioksi- 1,2,3,4-tetrahydro-9-akridiiniamiini, fuma- raattihemihydraatti 5,0 13 % 35 2-heksanoyylioksi-l,2,3,4- tetrahydro-9-akridiini- amiini, fumaraatti 0,63 25 % (Vertailuyhdiste) 40 fysostigmiini 0,31 20 % 8 90417 Jäljempänä olevassa taulukossa 3 esitetään koetuloksia, joissa keksinnön mukaisesti valmistettuja kaavan I mukaisia yhdisteitä on verrattu läheistä tunnettua tekniikkaa edustaviin yhdisteisiin, ts. julkaisusta W088/ 5 02256 tunnettuihin yhdisteisiin (1- ja 4-hydroksiyhdis- teet) ja FI-patenttihakemusjulkaisusta 854156 tunnettuihin yhdisteisiin (vain 1-hydroksiyhdiste). Näistä koetuloksista käy selvästi ilmi, että keksinnön mukaisesti valmistettu 2-hydroksiyhdiste on vähemmän toksinen kuin 1- ja 4-10 hydroksiyhdisteet, mutta inhibitiovaikutus on lähes sama.
Näissä vertailukokeissa akuutin toksisuuden rotille määrittämisessä käytettiin Wistar-urosrottia. Koeyhdistei-tä annettiin ensin pitoisuutena 80 mg/kg i.p. ja jos 24 tunnin sisällä vähemmän kuin kaksi rottaa kuoli, LD50-tu-15 lokseksi merkittiin >80 mg/kg. Jos kaksi rottaa kuoli, LD50-arvoksi merkittiin n. 80 mg/kg. Jos useampia kuin kaksi rottaa kuoli, annosta pienennettiin tarpeen mukaan 40, 20, 10 ja 5 mg/kg:aan, kunnes kaksi eläintä tai vähemmän kuoli 24 tunnin sisällä ja LD50 merkitiin vastaavasti.
20 Koeyhdisteiden kyky inhiboida asetyylikoliinieste- raasia määritettiin käyttäen Ellman e ai.'n, Biochem, Pharmacol, 7 (1961) 88, fotometristä menetelmää.
Taulukko 3
Yhdiste Akuutti Kuolleiden Asetyyli- 25 toksisuus rottien koliini- rotilla: lukumäärä esteraasin LD__ annoksella inhibitio _mo7Rg i.p. 80 mg/kg_lC-n,_M_
9-amino-1,2,3,4- DU
30 tetrahydroakridin- , 1-oli, maleaatti <80>40 3 4x10" 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridin- 35 4-oli-hemifuma- , raatti <40>20 4 1,9x10 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridin- 40 2-oli, maleaatti >80 0 5,3x10 9 90417
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden tehokkaita määriä voidaan antaa potilaalle jollakin useista menetelmistä, esimerkiksi oraalisesti kapseleissa tai tableteissa, parenteraalisesti steriilien liuosten tai 5 suspensioiden muodossa, ja joissakin tapauksissa suonensisäisesti steriilien liuosten muodossa. Vapaina emäksinä olevista lopputuotteista, vaikkakin ne ovat itsestään tehokkaita, voidaan tehdä valmisteita ja antaa niitä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen muo-10 dossa stabiliteetin, kiteyttämisen helppouden, suurentuneen liukoisuuden ja näiden kaltaisten syiden johdosta.
Happoja, jotka ovat käyttökelpoisia kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, ovat epäorgaaniset hapot, 15 kuten kloorivety-, bromivety-, rikki-, typpi-, fosforeja perkloorihapot, samoin kuin orgaaniset hapot, kuten viini-, sitruuna-, etikka-, meripihka-, maleiini-, fumaa-ri- ja oksaalihapot.
Kaavan I mukaisia aktiivisia yhdisteitä voidaan 20 antaa oraalisesti, esimerkiksi inertisen laimennusaineen tai syötävän kantaja-aineen kanssa, tai ne voidaan sulkea gelatiinikapseleihin, tai ne voidaanpuristaa tableteiksi. Lääkkeen terapeuttista antamista varten voidaan aktiivisiin yhdisteisiin sisällyttää eksipienttejä ja niitä voi-25 daan käyttää tablettien, lääkenappien, kapselien, eliksii rien, suspensioiden, siirappien, öylättien, purukumin tai näiden kaltaisten muodossa. Näiden valmisteiden tulee sisältää vähintään 0,5 % aktiivisia yhdisteitä, mutta määrää voidaan vaihdella riippuen kulloisestakin muodosta ja se 30 voi olla sopivasti välillä 4 - noin 70 % yksikön painosta. Aktiivisen yhdisteen määrä tällaisissa koostumuksissa on sellainen, että saavutetaan sopiva annostus. Edullisia koostumuksia ja valmisteita valmistetaan siten, että oraalinen annostusyksikkömuoto sisältää 1,0 - 300 mg aktiivis-35 ta yhdistettä.
10 9041 7
Tabletit, pillerit, kapselit, lääkenapit ja näiden kaltaiset voivat sisältää myös seuraavia aineksia: sideainetta, kuten mikrokiteistä selluloosaa, arabikumia tai laktoosia, hajottavaa ainetta, kuten viinihappoa, Primo-5 gel’iä, maissitärkkelystä ja näiden kaltaisia; voiteluainetta, kuten magnesiumstearaattia tai Sterotex'iä, liu-kuainetta, kuten kolloidista piidioksidia; ja makeu-tusainetta, kuten sakkaroosia, tai sakkariinia voidaan lisätä tai maustetta, kuten piparminttua, metyylisalisy-10 laattia tai appelsiinimaustetta. Jos annostusyksikkömuoto on kapseli, voi se sisältää edellä esitetyn tyyppisten aineiden lisäksi nestemäistä kantaja-ainetta, kuten rasva-öljyä. Muut annostusyksikkömuodot voivat sisältää muita erilaisia aineita, jotka muuttavat annostusyksikön muotoa, 15 esimerkiksi pinnoitteina. Niinpä tabletit tai pillerit voidaan päällystää sokerilla, shellakalla tai muilla syötäväksi kelpaavilla pinnoitusaineilla. Siirappi voi sisältää aktiivisten yhdisteiden lisäksi sakkaroosia makeutus-aineena ja määrättyjä säilöntäaineita, väriaineita, vär-20 jääviä aineita ja mausteita. Näiden eri koostumusten valmistukseen käytettyjen aineiden tulee olla farmaseuttisesti puhtaita ja ei-myrkyllisiä käytetyissä määrissä.
Parenteraalista terapeuttista lääkkeen antamista varten voidaan aktiivisia yhdisteitä sisällyttää liuokseen 25 tai suspensioon. Näiden valmisteiden tulee sisältää vähintään 0,1 paino-% aktiivista yhdistettä, mutta määrä voi vaihdella välillä 0,5 - noin 30 paino-%. Aktiivisen yhdisteen määrä tällaisissa koostumuksissa on sellainen, että saadaan sopiva annostus. Edullisia koostumuksia ja valmis-30 teitä valmistetaan siten, että parenteraalinen annostusyk- sikkö sisältää 0,5 - 100 mg aktiivista yhdistettä.
Esimerkkejä tämän keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä ovat: 2-asetoksi-l,2,3,4-tetrahydro-9-akridiiniamiini 35 2-propionyylioksi-l,2,3,4-tetrahydro-9-akridiiniamiini 2-butyryylioksi-l,2,3,4-tetrahydro-9-akridiiniamiini 11 9041 7 2-valeroyylioksi-l,2,3,4-tetrahydro-9-akridiiniamiini 2-heksanoyylioksi-l,2,3,4-tetrahydro-9-akridiiniamiini.
Seuraavat esimerkit esitetään tämän keksinnön valaisemiseksi .
5 Esimerkki 1 2-bentswlioksi-l. 2.3.4-tetrahvdro-9-akridiiniamiini 4-bentsyylioksisykloheksanonia1 (14,86 g) ja antra-nilonitriiliä (8,90 g) liuotettiin 100 ml:aan nitro-bent-seeniä, johon oli lisätty vastasulatettua ZnCl2:a (0,9 g). 10 Reaktioseosta lämmitettiin 60 °C:ssa 90 minuuttia ja sen jälkeen lämpötila kohotettiin 120 °C:seen ja pysytettiin tässä lämpötilassa 3 tuntia. Tämän ajan päätyttyä lisättiin 200 ml vedetöntä Et20:a ja seoksen annettiin seistä häiriintymättömänä yön yli. Tällä tavalla saatu rakeinen 15 sakka erotettiin sen jälkeen suodattamalla, pestiin hyvin Et20:lla ja jaettiin NH3:n vesiliuoksen ja 2-butanonin kesken. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin kiinteätä ainetta, jota hierrettiin hyvin Et20:n kanssa, jolloin saatiin 17,19 g tuotetta, sp. 188 -20 190 °C. Analyyttisesti puhdasta ainetta saatiin kiteyttä mällä uudelleen Me0H/H20-seoksesta, sp. 190 - 191 °C. Analyysi:
Lasketut arvot kaavalle C20H20N2O:
78,92 % C 6,6 % H 9,21 % N 25 Saadut arvot: 78,86 % C 6,64 % H 9,24 % N
1J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1984, 721.
Esimerkki 2 9-amino-l.2.3.4-tetrahvdroakridin-2-oli. maleaatti 2-bentsyylioksi-l, 2,3,4-tetrahydro-9-akridiiniamii-30 nia (18,75 g) hydrattiin käyttämällä 10-%:ista palladium/-hiilellä-katalysaattoria liuoksessa, joka oli valmistettu absoluuttisesta etanolista (1 litra) ja väkevästä HCl:sta (56,83 ml), 413,7 kPa:n paineessa 60 psi (4,2 kg/cm2).
Reaktioseos suodatettiin seliitin läpi, haihdutet-35 tiin, liuotettiin deionisoituun veteen (110 ml) ja sen jälkeen siihen lisättiin tipoittain 10-%:ista NaOH (55 ml) i2 90 41 7 samalla kun seosta sekoitettiin jääkylvyssä. Saatu kiinteä aine suodatettiin, pestiin deionisoidulla vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 11,82 g toivottua 9-amino-l,2,3, 4-tetrahydroakridin-2-olia. Osa tuotteesta muutettiin ma-5 leaatiksi MeOHrssa ja kiteytettiin uudelleen Me0H/Et20-seoksesta, sp. 225 eC (hajoaa).
Analyysi:
Lasketut arvot kaavalle C13H14N20*C4H404:
61,81 % C 5,49 % H 8,48 % N 10 Saadut arvot: 61,64 % C 5,61 % H 8,42 % N
Esimerkki 3 2-asetoksi-l.2.3.4-tetrahvdro-9-akridiiniamiini 2-bentsyylioksi-l, 2,3,4-tetrahydro-9-akridiiniamii-nia (10,97 g) suspendoitiin 500 ml:aan nestemäistä NH3:a 15 -65 °C:ssa. Sen jälkeen lisättiin natriumia pieninä annok sina siksi kunnes sininen väri jäi pysyväksi (käytettiin 2,2 g). Reaktio tukahdutettiin lisäämällä kiinteätä NH4Cl:a ja sen jälkeen saatettiin NH3 haihtumaan, ja jäännös pestiin hyvin etyyliasetaatilla ja erotettiin suodat-20 tamalla. Etyyliasetaattipesuneste haihdutettiin ja sen todettiin sisältävän 2-asetoksi-l,2,3,4-tetrahydro-9-ak-ridiiniamiinia.Tämä huuhdottiin piihappogeelipylväässä (5-%:inen Et3N/EtOAc-liuos ja sen jälkeen haihdutettiin tuotetta sisältävät fraktiot ja jäännös muutettiin hydro-25 kloridiksi HCl:n eetteriliuoksessa. Uudelleenkiteytys
Me0H/Et20-seoksesta antoi 2,30 g, sp. 178 - 181 °C. Analyysi:
Lasketut arvot kaavalle C15H16N202*HC1:
61,53 % C 5,85 % H 9,57 % N 30 Saadut arvot: 60,88 % C 5,71 % H 9,38 % N
Esimerkki 4 2-propionyylioksi-l,2,3,4-tetrahydro-9-akridiiniamiini, fumaraattihemihvdraatti_______
Suspensioon, joka sisälsi 9-amino-l,2,3,4-tetra-35 hydroakridin-2-olihydrokloridia (5,0 g) seoksessa, jossa oli pyridiiniä (6,15 ml) ja kuivaa N,N-dimetyyliformamidia i3 9041 7 (240 ml), lisättiin tipoittain propionyylikloridia (2,17 ml). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaksi tuntia, sen jälkeen lisättiin vielä 1,0 ml propionyylikloridia ja reaktioseosta pidettiin 45 °C:ssa 64 tuntia.
5 Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, lai mennettiin kyllästetyllä NaHC03:lla (400 ml) ja deioni-soidulla vedellä (400 ml), ja uutettiin etyyliasetaatilla (5 x 300 ml). Orgaaniset aineet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin 4,03 g raakaa tuotetta. 10 Puhdistus hiertämällä (Et20), flash-kromatografiän avulla (5-%:inen Et3N/EtOAc-liuos) ja uudelleen kiteyttämällä etyyliasetaatista antoi 1,88 g tuotetta.
Tämä yhdistettiin lisäerän kanssa ja fumaraattisuo-laa valmistettiin käyttämällä liuottimena isopropanolia. 15 Uudelleenkiteytys etyyliasetaatista ja kuivaus korkeassa tyhjössä palautustislausolosuhteissa kuumennettujen ksy-leenien kanssa 36 tuntia antoivat 2,7 g harmahtavia mikro-neuloja, sp. 220 °C (aine hajoaa).
Analyysi: 20 Lasketut arvot kaavalle C16H18N202 · C4H404 · 0,5H20:
60,75 % C 5,86 % H 7,09 % N Saadut arvot: 60,98 % C 5,47 % H 7,11 % N
Esimerkki 5 2-butyryylioksi-l,2,3,4-tetrahydro-9-akridiiniamiini, 25 fumaraatti_
Suspensioon, joka sisälsi 9-amino-l,2,3,4-tetra-hydroakridin-2-oli-hydrokloridia (8,0 g) seoksessa, jossa oli pyridiiniä (11,16 ml) ja kuivaa N,N-dimetyyliformami-dia (376 ml), lisättiin butyryylikloridia (4,67 ml). Reak-30 tioseosta sekoitettiin esikuumennetussa öljyhauteessa (80 eC) % tuntia, jonka jälkeen lisättiin vielä 4,67 ml butyryylikloridia ja kuumentamista jatkettiin 80 °C:ssa 15 minuuttia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, laimennettiin kyllästetyllä K2C0,:lla (1 litra) ja 35 uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 700 ml), ja orgaaninen faasi pestiin vedellä (2 x 500 ml), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä.
i4 9041 7
Puhdistus flash-kromatografiän avulla (l,5-%:inen Et3N/EtOAc-liuos) ja hiertäminen (Et20/heksaani (l:l-seos) antoivat 2,67 g tuotetta. Fumaraattia valmistettiin käyttämällä liuottimena isopropanolia. Uudelleenkiteytys eta-5 noli/heksaani-seoksesta antoi 2,74 g valkoista kiinteätä ainetta, sp. 222 °C (hajoaa).
Analyysi:
Lasketut arvot kaavalle C17H20N202*C4H404:
62,99 % C 6,04 % H 7,00 % H 10 Saadut arvot: 62,66 % C 5,96 % H 6,98 % N
Esimerkki 6 2-valeryylioksi-l,2,3,4-tetrahydro-9-akridiiniamiini, fumaraatti_
Suspensioon, joka sisälsi 9-amino-l,2,3,4-tetra-15 hydroakridin-2-oli-hydrokloridia (8,0 g) seoksessa, jossa oli pyridiiniä (11,16 ml) ja kuivaa N,N-dimetyyliformami-dia (376 ml), lisättiin valeryylikloridia (5,43 ml). Reaktioseosta sekoitettiin esikuumennetussa öljyhauteessa (80 °C) h tuntia, joukkoon lisättiin vielä 5,43 ml vale-20 ryylikloridia ja kuumentamista jatkettiin 80 °C:ssa 20 minuuttia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, laimennettiin kyllästetyllä K2C03:lla (1 litra) ja uutettiin etyyliasetaatilla (750 ml), ja orgaaninen faasi pestiin vedellä (2 x 350 ml), kuivattiin (MgS04) ja väkevöi-25 tiin öljyn saamiseksi.
Puhdistus flash-kromatografiän avulla (l,5-%:inen EtjN/EtOAc-liuos) ja hiertäminen (Et20/heksaani (1:3) seos) antoivat 3,85 g (41 %) tuotetta. Fumaraattia valmistettiin käyttämällä isopropanolia liuottimena. Uudelleenkiteytys 30 metanoli/dietyylieetteri-seoksesta ja kuivaus korkeassa tyhjössä palautustilausolosuhteissa kuumemnettujen ksylee- nien kanssa 48 tuntia antoivat 4,45 g kiinteätä ainetta, sp. 210 °C (hajoaa).
Analyysi: 35 Lasketut arvot kaavalle C18H22N202*C4H404:
63,75 % C 6,32 % H 6,76 % H Saadut arvot: 63,53 % C 6,31 % H 6,71 % N
is 9041 7
Esimerkki 7 2-heksanoyylioksi-l,2,3,4-tetrahydro-9-akridiiniamiini, fumaraatti_
Suspensioon, joka sisälsi 9-amino-l,2,3,4-tetra-5 hydroakridin-2-oli-hydrokloridia (3,0 g) seoksessa, jossa oli pyridiiniä (3,63 ml) ja kuivaa N,N-dimetyyliformami-dia (141 ml), lisättiin tipoittain heksanoyylikloridia (2,19 ml). Reaktioseosta sekoitettiin esikuumennetussa öljyhauteessa (80 °C) tunnin ajan, jonka jälkeen lisät-10 tiin vielä 2,19 ml heksanoyylikloridia, kuumentamista jat kettiin tunnin ajan ja reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan.
Reaktioseos laimennettiin kyllästetyllä K2C03:lla (600 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (400 ml), ja or-15 gaaninen faasi pestiin vedellä (2 x 250 ml), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä.
Tähän yhdistettiin lisäerä ja puhdistettiin flash-kromatografian avulla (l,5-%:inen Et3N/EtOAc-liuos). Hiertäminen (Et20) antoi 2,35 g tuotetta. Fumaraattia valmis-20 tettiin käyttämällä liuottimena isopropanolia (50 ml).
Uudelleenkiteytys etanoli/dietyylieetteri-seoksesta ja kuivaus korkeassa tyhjössä palautustislausolosuhteissa kuumennettujen ksyleenien kanssa 52 tuntia antoivat 2,41 g mikrokiteitä, sp. 205 °C (aine hajoaa).
25 Analyysi:
Lasketut arvot kaavalle C19H24N202*C4H404:
64,47 % C 6,59 % H 6,54 % N Saadut arvot 64,34 % C 6,45 % H 6,55 % N
Claims (6)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 5 NH2 x—r (Γ T I (i)
10. Ay jossa X on vety tai halogeeni, 15. on vety tai alkanoyyli, jossa on 2 - 6 hiili- atomia, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditio-suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava 20 rXyT)
25 X Γ ill ^ N ^ jossa X on edellä määritelty, 30 a) hydrataan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety, tai b) haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety ja X on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan asyylikloridin kanssa, jolla on kaava R5C0C1, tai esterin 35 kanssa, jolla on kaava 17 9041 7 r5 - c - or6, 0 joissa kaavoissa R5 on C^-alkyyli ja R6 on C^-alkyyli, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on 5 C2_6-alkanoyyli ja X on edellä määritelty, ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditio-suolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että X on vety.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 9-amino- 1.2.3.4- tetrahydroakridiiniamin-2-olia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-asetoksi- 1.2.3.4- tetrahydro-9-akridiiniamiinia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että valmistetaan 2-butyryyli-oksi-1,2,3,4-tetrahydro-9-akridiiniamiinia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-heksanoyyli- 25 oksi-1,2,3,4-tetrahydro-9-akridiiniamiinia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa. 18 9041 7
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27178888A | 1988-11-16 | 1988-11-16 | |
| US27178888 | 1988-11-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI895416A0 FI895416A0 (fi) | 1989-11-14 |
| FI90417B true FI90417B (fi) | 1993-10-29 |
| FI90417C FI90417C (fi) | 1994-02-10 |
Family
ID=23037088
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI895416A FI90417C (fi) | 1988-11-16 | 1989-11-14 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten hydroksi-1,2,3,4-tetrahydroaminoakridiinien valmistamiseksi |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0369388B1 (fi) |
| KR (1) | KR0156241B1 (fi) |
| AT (1) | ATE89553T1 (fi) |
| CA (1) | CA2003023C (fi) |
| DE (1) | DE68906647T2 (fi) |
| DK (1) | DK168290B1 (fi) |
| ES (1) | ES2054987T3 (fi) |
| FI (1) | FI90417C (fi) |
| HU (2) | HU208674B (fi) |
| IE (1) | IE63038B1 (fi) |
| IL (1) | IL92307A0 (fi) |
| NO (1) | NO894547L (fi) |
| NZ (1) | NZ231376A (fi) |
| PT (1) | PT92319B (fi) |
| ZA (1) | ZA898720B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200462B (fi) * | 1990-09-27 | 1993-02-21 | Hoechst Roussel Pharma | |
| GB2264707A (en) * | 1991-06-18 | 1993-09-08 | Roger Michael Marchbanks | Acridine derivatives for treating alzheimer's disease |
| US5422350A (en) * | 1992-09-10 | 1995-06-06 | Warner-Lambert Company | Nitrogen substituted acridine and cytochrome P450 inhibitors and methods of use |
| US5466696A (en) * | 1992-09-10 | 1995-11-14 | Warner Lambert Company | Tacrine and cytochrome P450 oxidase inhibitors and methods of use |
| WO2019207604A1 (en) * | 2018-04-25 | 2019-10-31 | Rajiv Gandhi Centre For Biotechnology | Tacrine derivatives targeting nmda receptor, acetylcholine esterase, butyryl choline and beta secretase activity |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0179383B1 (en) * | 1984-10-25 | 1991-05-29 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments |
| IL85741A (en) * | 1987-03-17 | 1996-05-14 | Hoechst Roussel Pharma | Transformed Tetra-Hydroacridines Process for their preparation and pharmaceutical preparations containing A-amino-Tetra-Transformed Hydroacridines |
-
1989
- 1989-11-14 KR KR1019890016456A patent/KR0156241B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-11-14 EP EP89121037A patent/EP0369388B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-14 FI FI895416A patent/FI90417C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-11-14 DE DE89121037T patent/DE68906647T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-14 NZ NZ231376A patent/NZ231376A/en unknown
- 1989-11-14 IL IL92307A patent/IL92307A0/xx unknown
- 1989-11-14 AT AT89121037T patent/ATE89553T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-11-14 ES ES89121037T patent/ES2054987T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-15 NO NO89894547A patent/NO894547L/no unknown
- 1989-11-15 DK DK571989A patent/DK168290B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-11-15 CA CA002003023A patent/CA2003023C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-15 IE IE365989A patent/IE63038B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-15 PT PT92319A patent/PT92319B/pt active IP Right Grant
- 1989-11-15 ZA ZA898720A patent/ZA898720B/xx unknown
- 1989-11-16 HU HU593189A patent/HU208674B/hu unknown
-
1995
- 1995-06-22 HU HU95P/P00336P patent/HU211701A9/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK571989A (da) | 1990-05-17 |
| IL92307A0 (en) | 1990-07-26 |
| HU211701A9 (en) | 1995-12-28 |
| NZ231376A (en) | 1992-05-26 |
| FI895416A0 (fi) | 1989-11-14 |
| DE68906647T2 (de) | 1993-10-07 |
| IE63038B1 (en) | 1995-03-22 |
| ZA898720B (en) | 1990-08-29 |
| ATE89553T1 (de) | 1993-06-15 |
| EP0369388B1 (en) | 1993-05-19 |
| DK168290B1 (da) | 1994-03-07 |
| PT92319B (pt) | 1995-08-09 |
| CA2003023C (en) | 2001-05-29 |
| KR0156241B1 (ko) | 1998-11-16 |
| NO894547D0 (no) | 1989-11-15 |
| PT92319A (pt) | 1990-05-31 |
| KR900007809A (ko) | 1990-06-02 |
| DE68906647D1 (de) | 1993-06-24 |
| ES2054987T3 (es) | 1994-08-16 |
| HUT53087A (en) | 1990-09-28 |
| HU208674B (en) | 1993-12-28 |
| HU895931D0 (en) | 1990-02-28 |
| IE893659L (en) | 1990-05-16 |
| EP0369388A1 (en) | 1990-05-23 |
| NO894547L (no) | 1990-05-18 |
| CA2003023A1 (en) | 1990-05-16 |
| DK571989D0 (da) | 1989-11-15 |
| FI90417C (fi) | 1994-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4839364A (en) | 9-Amino-3,4-dihydroacridines and related compounds useful for enhancing memory | |
| FI91401B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen 9-aminotetrahydroakriinien ja niille läheisten yhdisteiden valmistamiseksi | |
| US4695573A (en) | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds | |
| FI101297B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten £(N-bentsyylipiperidin-4-yy li)metyyli|-(tetra- tai heksahydro)asetnaftylen-1-onien tai -olien val mistamiseksi | |
| EP0496314B1 (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[b]indoles and related compounds, intermediates and a process for the preparation thereof and their use as medicaments | |
| US4742171A (en) | Method of synthesizing 1,4-dihydro-benzo[c]-1,5-naphthyridin-2(3H)-ones | |
| FI90417B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten hydroksi-1,2,3,4-tetrahydroaminoakridiinien valmistamiseksi | |
| US4754050A (en) | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds | |
| US4778812A (en) | 2,3-dihydro-9-methyl-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-1-amines and derivatives thereof | |
| NO168820B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepin-derivater | |
| US4999358A (en) | (1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds | |
| US4927820A (en) | Fused heterocyclic derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroacridine | |
| US4438121A (en) | Isoquinoline amidoxime derivatives | |
| FI89801C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva kinolinderivat | |
| US4652567A (en) | Benzo(c)-1,5-naphthyridines useful for treating a patient having drug induced memory impairment in need of memory enhancement | |
| US5514700A (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent b!indoles, compositions and use | |
| US4617313A (en) | Alpha2 -antagonistic 2-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-pyrrolo[3,2,1-hi]indoles | |
| US5192789A (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[b]indoles and related compounds | |
| NZ238151A (fi) | ||
| US4670562A (en) | Dihydropyrrolo[1,2-b]isoquinolinedione oximes | |
| AU621416B2 (en) | Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroaminoacridines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| IL94664A (en) | History A, 54,5, 6-Tetrahydro-H3-Isoxazolo-] LK-3, 4, 4 [Acridine, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing the same | |
| US4942237A (en) | Method of preparing isoxazolo(5,4,3-kl)acridines | |
| US4293694A (en) | Pyrido[3,2,1-jk]carbazols | |
| FI90872B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1,2,3a,4,5,6-heksahydro/1,3/oksatsino/6,5,4-kl/akridiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INC. |
|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL INC., INC. |