HU208674B - Process for producing hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroaminoacrydines and pharamceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroaminoacrydines and pharamceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU208674B
HU208674B HU593189A HU593189A HU208674B HU 208674 B HU208674 B HU 208674B HU 593189 A HU593189 A HU 593189A HU 593189 A HU593189 A HU 593189A HU 208674 B HU208674 B HU 208674B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
tetrahydro
preparation
Prior art date
Application number
HU593189A
Other languages
English (en)
Other versions
HU895931D0 (en
HUT53087A (en
Inventor
Gregory Michael Shutske
John Dick Tomer
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Publication of HU895931D0 publication Critical patent/HU895931D0/hu
Publication of HUT53087A publication Critical patent/HUT53087A/hu
Publication of HU208674B publication Critical patent/HU208674B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08—Nitrogen atoms
    • C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08—Nitrogen atoms
    • C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
    • C07D219/12—Amino-alkylamino radicals attached in position 9

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás hidroxi-l,2,3,4-tetrahidroamino-akridinek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol X jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,
R jelentése hidrogénatom, benzil- vagy 2-12 szénatomos alkanoilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy az
OR-csoport nem lehet a gyűrűrendszer 1-es helyzetében és
Rj és R2 hidrogénatom, vagy
Rí és R2 együtt képezhet =CH-NR3R4 általános képletű csoportot, ahol
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek hasznosak különböző memóriarendellenesség kezelésében, melyeket a csökkent kolinergiás működés jellemez, ilyen például az Alzheimer-kór.
Az (I) általános képletű vegyületek közé értendők a sztereo-geometriai és optikailag aktív izomerek, ahol ilyen izomerek előfordulnak, valamint a gyógyászatilag elfogadható savak addíciós sói és szolvátok, például hidrátok.
A leírásban a rövid szénláncú alkil kifejezés egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelöl, például említhetjük a metil-, etil-, η-propil-, izobutil-, pentil- vagy hexilcsoportot.
A halogénatomon fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.
A találmány szerint a vegyületeket egy vagy több alábbi lépés segítségével állítjuk elő. A szintézis során η, X, R, Rj és R2 definíciója a fenti.
1. eljárás
Az (Ic) képletű 2-olokat a következőképpen állítjuk elő:
la) lépés
Az 1. reakcióvázlat szerint egy aminonitril-vegyiiletet reagáltatunk ciklusos ketonnal és így kapjuk a (II) általános képletű vegyületet.
A reakciót Lewis-sav, például cink-klorid és egy megfelelő oldószer, például nitrobenzol, toluol vagy
1,2-diklór-etán jelenlétében végezzük 80-150 °C-on.
lb) lépés
Egy (IVa) általános képletű vegyületet - ahol Rj és R2 hidrogénatom, valamint aril-rövid szénláncú alkil-csoport lehet hidrogenolízisnek vetünk alá ismert módon és így (V) általános képletű vegyület keletkezik. Előnyös katalizátor ehhez a reakcióhoz a palládium-csontszén-katalizátor, lásd 4. reakcióvázlat.
le) lépés
Egy (V) általános képletű vegyületet (VI) általános képletű arilkloriddal vagy (Via) általános képletű észterrel reagáltatunk, ahol R5 jelentése 1-11 szénatomos alkilcsoport és R6 jelentése egy vagy két szénatomos alkilcsoport. A reakciót ismén módon végezzük és (VII) általános képletű vegyületet kapunk: 5. reakcióvázlat.
ld) lépés
Egy (V) általános képletű vegyületet (VIII) általános képletű formamid-acetállá reagáltatunk, ahol R2, R4 és R7 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport - a reakciót ismert módon végezve (IX) általános képletű vegyületet kapunk: 6. reakcióvázlat.
2. eljárás (ld) általános képletű 9-amino-l,2,3,4-tetrahidroakridin-3-olok előállítása 2a) lépés
Egy 7. reakcióvázlatban megmutatott amino-nitrilt ciklusos ketonnal reagáltatunk, így (X) általános képletű vegyületet kapunk. A reakciót az la) lépéshez hasonlóan hajtjuk végre.
2b) lépés
Egy (Xlla) általános képletű vegyületet, ahol R, és R2 jelentése hidrogénatom, hidrogenolízisnek vetünk alá és ld) lépésben leírt módon és (XIII) általános képletű vegyületet kapunk a 10. reakcióvázlat szerint.
2c) lépés
Egy (XIII) általános képletű vegyületet reagáltatunk R3COC1 általános képletű acil-kloriddal lényegében az le) lépésben leírt módon és (XIV) általános képletű vegyületet kapunk all. reakcióvázlat szerint.
3. eljárás (XV) általános képletű 4-olok előállítása
3a) lépés
Egy (XVI) általános képletű vegyületet ecetsavanhidriddel reagáltatunk ismert módon és (XVII) képletű vegyületet kapunk a 12. reakcióvázlat szerint.
3b) lépés
Egy (XVII) képletű vegyületet először ismert módon hidrolizálunk, így a megfelelő alkoholt kapjuk, amelyet benzilbromiddal reagáltatunk erős bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében ismert módon és így (XVIII) általános képletű vegyületet kapunk a 13. reakcióvázlat szerint.
3c) lépés
Egy (XVIII) általános képletű vegyületet ammóniával reagáltatunk megfelelő közegben, például fenolban ismert módon és egy (XIX) általános képletű vegyület keletkezik: 14. reakcióvázlat.
Az (I) általános képletű vegyületeket különböző memóriarendellenességek kezelésére lehet alkalmazni, amelyeket csökkentett kolinergiás működés jellemez, mint például az Alzbeimer-betegség.
Ezt a hasznos tulajdonságot úgy mutathatjuk ki, hogy meghatározzuk a vegyületek azon képességét, mellyel gátolják az enzim acetilkolinészteráz aktivitást és ezáltal növelik abban az acetilkolin szintet.
Kolinészterázgátlás kísérlet
Az acetilkolinészteráz gátló hatást Ellmann és társai [Biochem. pharmacol 7, 88 (1961)] fotometriás módszerével határoztuk meg.
A találmány szerint előállított vegyülettel kapott eredményeket az 1. táblázat mutatja néhány referenciavegyülettel kapott eredménnyel együtt.
HU 208 674 Β
/. táblázat
Acetilkolinészteráz gátlása
Vegyület IC5q (mólkoncentráció)
2-benziloxi-1,2,3,4-tetrahidro-9akridinamin ι,οχίο-3
9-amino-l,2,3,4-tctrahidroakridin-2- ol-maleát 5,3x10-6
2-acetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-9akridinamin 6,5x1 (T6
2-hexanoiloxi-1,2,3,4-tctrahidro-9akridinamin-fumarát 1,9χ1(Γ5
2-heptanoiloxi-l,2,3,4-tetrahidro-9- akridinamin-fumarát 3,lxl0-5
2-lauiOÍloxi-1,2,3,4-tetrahidro-9akridinamin l,6xl0-4
2-dekanoiloxi-l,2,3,4-tetrahidro-9- akridinamin-fumarát ι,οχίο--1
2-nonanoiloxi-1,2,3,4-tctrahidro-9akridinamin-fumarát Ι,ΟχΙΟ-3
4-benziloxi-1,2,3,4-tctrahidro-9akridinamin LOxlO-3
2-butiril-oxi-1,2,3,4-tetrahidro-9akridinamin-fumarát 8,2x10-4
2-oktanoil-oxi-l,2,3,4-tetrahidro-9- akridinamin-fumarát 4,8xl0“6
2-valeril-oxi-1,2,3,4-tetrahidro-9akridinamin-fumarát l,2xl(r5
9-amino-1,2,3,4-tetrahidiOakridinamin-4-ol-hemifumarát l,9xl0-6
2-hidroxi-N-(dimctil-amino-metilén)- l,2,3,4-tetrahidro-9-akridinaniin LOxlO-3
(referenciavegyületek)
9-amino-l,2,3,4-tetrahidiOakridin 3,lxlO7
fizostigmin 6,0x10-9
Ezt a hasznos tulajdonságot biztosíthatjuk úgy is, hogy meghatározzuk a vegyületek azon képességét, mellyel visszaállítják sötétség elkerülési kísérletben a kolinergiás hiányos memóriát. Ebben a kísérletben egereket tesztelünk ama, hogy emlékezzenek 24 órás periódus alatt egy nem kellemes ingen-e. Egy egeret helyezünk egy sötét részt tartalmazó kamrába, erős izzó fényt vezetünk a sötét részbe, ahol a padlón fémlemezeken keresztül elektromos sokkot adagolunk. Az állatot a tesztkészülékből eltávolítjuk és 24 órával később ismét megvizsgáljuk, hogy emlékszik-e az elektromos sokkra.
Ha a memóriafokozóként ismert antikolinergiás szkopolamint alkalmazzuk, amelyet az előtt adagolunk, mielőtt az állatot kezdetben kitesszük a tesztkamra befolyásának, az állat ismét belép a sötét részbe röviddel azután, hogy 24 órával később a tesztkamrába helyeztük.
A szkopolaminnal ezt a hatását gátoljuk egy aktív tesztvegyiilettel és ennek eredményeképpen nagyobb lesz az az időköz, amely eltelik ahhoz, hogy ismét belépjen az állat a sötét helyiségbe.
A hatóanyaggal kapott eredményeket az állatok csoportjának százalékában fejezzük ki, amelyben blokkolva van a szkopolamin hatás és ez a tesztkamrába történő elhelyezés és a sötét helyiségbe történő ismételt belépés közötti megnövekedett intervallumban nyilvánul meg. A találmány szerint előállított néhány reprezentatív vegyülettel előállított kapott sötétség-elkerülési teszt eredményei és a referenciavegyületekkel kapott teszteredmények a 2. táblázatban találhatók.
Sötétségelkerülési kísérlet
2. táblázat
Vegyület Dózis mg/testsíily kg szubkután Szkopolaminnal indukált csökkentett memória megfordulása az állatok %-ában
9-amino-1,2,3,4-tetrahidroakridin-2-ol-malcát 5,0 20%
2-acetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-9-akridinamin 5,0 29%
2-propion il-oxi-1,2,3,4- tetrahidro-9-akridinamin- fumarát-hemihidrát 5,0 13%
2-hexanoil-oxi-l ,2,3,4- tetrahidro-9-akridinamin- fumarát 0,63 25%
(referenciavegyület)
fizostigmin 0,31 20%
A találmány szerint előállított vegyületek hatásos mennyiségét a páciensnek különféle módszerrel adagolunk, például orálisan, kapszula vagy tabletta formájában, parenterálisan steril oldatok vagy szuszpenziók formájában és bizonyos esetekben steril oldatok fonnájában intravénásán. A szabad bázis formájú végtermékek is hatásosak önmagukban, de ezeket kiszerelhetjük és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik fonnájában adagolhatjuk stabilitás kényelmes kristályosítás, megnövekedett oldékonyság céljából.
A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók előállításához használhatunk szervetlen savakat, például sósavat, hidrogén-bromidot, kénsavat, salétromsavat, foszforsavat, perklórsavat, valamint szerves savakat, például borkősavat, citromsavat, ecetsavat, borostyánkősavat, maleinsavat, fumársavat, oxálsavat.
A vegyületeket adagolhatjuk orálisan, például inért hígítóval vagy ehető hordozóval összekeverve vagy zselatinkapszulába vagy tablettába préselve. Orális adagolás céljából a hatóanyagokat különböző segédanyagokkal keverjük össze és használhatunk pirulát, kapszulát, elixírt, szuszpenziót, szirupot, ostyát, rágógumit stb. A készítmények legalább 0,5% hatóanyagot tartalmaznak, de ez a kiszerelési formától is függhet és lehet egységenként 4—70 tömeg%. A hatóanyag menynyiségét az ilyen készítményekben úgy választjuk meg,
HU 208 674 Β hogy megfelelő dózist kapjunk. Az előnyös készítmények órái dózisegység formája 1-300 mg hatóanyagot tartalmaz.
A tabletták, pirulák, kapszulák, pasztillák stb. az alábbi komponenseket is tartalmazhatják: kötőanyagot, például mikrokristályos cellulózt, tragantmézgát vagy zselatint, segédanyagot, például keményítőt vagy laktózt, szétesést elősegítő szert, alginsavat, primogélt, kukoricakeményítőt stb. Kenőanyagot, például magnézium-sztearátot vagy Sterotexet, csúszást elősegítő szert, például kolloid szilícium-dioxidot, édesítőszert, például szacharózt vagy szacharint, ízesítőszert, például fodormentát, metilszalicilátot vagy narancsízesítést. Ha a dózisegységforma kapszula, tartalmazhat a fenti típusú anyagokon kívül folyékony hordozót, például zsírolajat. Más dózisegységformák tartalmazhatnak még különböző anyagokat, melyek a dózisegység fizikai formáját befolyásolják, például bevonatot. A tablettákat vagy pirulákat bevonhatjuk cukorral, sellakkal vagy más enteroszolvos bevonóanyaggal. Egy szirup tartalmazhat még a hatóanyagon kívül szacharózt mint édesítőszert és bizonyos konzerválóanyagokat, festékeket, színezékeket és ízesítőanyagokat. A készítmények előállításához szükséges anyagok gyógyászatilag tiszták és nem toxikusak, szükségszerűen a felhasznált mennyiségben.
Parenterális gyógyadagolás céljából a hatóanyagot oldatba vagy szuszpenzióba vihetjük. Ezek a készítmények legalább 0,1% hatóanyagot tartalmaznak, de a hatóanyag-tartalom 0,5-30 tömeg% között változhat. Az ilyen készítményekben olyan mennyiségű hatóanyagot alkalmazunk, hogy megfelelő dózist kapjunk. Az előnyös készítmények parenterális dózisegysége 0,5-100 mg hatóanyagot tartalmaz.
A találmány szerint előállított vegyületekre példaképpen a következőket soroljuk fel: 2-benziloxi-l,2,3,4-tetrahidro-9-akridinamin,
9-am ino-1,2,3,4-tetrahidroakrid in-2-ol, 2-hidroxi-N-(dimetil-amino-metilén)-1,2,3,4-tetrahidro-9-akridinamin,
2-acetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-9-akridinamin,
2-propionil-oxi-l,2,3,4-tetrahidro-9-akridinamin,
2-butiril-oxi-l,2,3,4-tetrahidro-9-akridinamin,
2-valeroil-oxi-l,2,3,4-tetrahidro-9-akrid inamin,
2-hexanoil-oxi-l,2,3,4-tetrahidro-9-akridinamin,
2-heptanoil-oxi-l,2,3,4-tetrahidro-9-akridinamin,
2-oktanoil-oxi-1,2,3,4-tetrahidro-9-akrid inamin,
2-nonanoil-oxi-l,2,3,4-tetrahidro-9-akridinamin,
2-dekanoil-oxi-l,2,3,4-tetrahidro-9-akridinamin,
2-lauroil-oxi-l,2,3,4-tetrahidro-9-akridinamin,
4-benzil-oxi-l,2,3,4-tetrahidro-9-akridinamin,
9-amino-l,2,3,4-tetrahidroakridin-4-ol.
A találmány további részleteit a példákkal illusztráljuk.
1. példa
2-Benzil-oxi-l,2,3,4-tetrahidro-9-akridinamin
14,86 g 4-benzil-oxi-ciklohexanont1 és 8,90 g ant ’j. Chem. Soc. Chem. Commun. 1984, 721.
ranilonitrilt feloldunk 100 ml nitrobenzolban, amelyhez 0,9 g frissen ömlesztett cinkkloridot adagolunk. A reakcióelegyet 60 °C-on melegítjük 90 percig, majd a hőmérsékletet 120 °C-ra emeljük és ezt a hőmérsékletet 3 óra hosszat tartjuk. Az idő letelte után 200 ml vízmentes dietil-étert adunk hozzá és az elegyet zavartalanul állni hagyjuk egész éjjel. A granuláris csapadékot leszűrjük, dietiléterrel mossuk, és vizes ammónia és 2-butanon között kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk és a kapott szilárd anyagot dietil-éterrel jól eldörzsölve 17,19 g termék keletkezik, amely 188— 190 °C-on olvad. Analitikai tisztaságú anyagot kapunk metanol és víz elegyéből történő átkristályosítás után, amely 190-191 “C-on olvad.
Analízis a C20H20N2O képlet alapján:
számított: C% = 78,92; H% = 6,62; N% = 9,21 talált: 78,86; 6,64; 9,24.
2. példa
9-Amino-1,2,3,4-tetrahidroakridin-2-ol-maleát
18,75 g 2-benzil-oxi-l,2,3,4-tetrahidro-9-akridinamint 10%-os palládium-csontszén katalizátor segítségével hidrogénezünk 1 liter abszolút etanolból és
56,83 ml koncentrált sósavból készített oldatban egész éjjel 4 atm. nyomáson.
A reakcióelegyet celiten keresztül leszűrjük, 100 ml ionmentes vízben feloldjuk, majd hozzácsepegtetünk 55 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot, mialatt az elegyet jeges fürdőn keverjük. A fennmaradó szilárd anyagot leszűrjük, ionmentes vízzel mossuk, szárítjuk és
11,82 g kívánt 9-amino-l,2,3,4-tetrahidroakridint kapunk. A termék egy részét metanolban maleáttá alakítjuk és metanol és trietil-éter elegyéből átkristályosítjuk.
Op.: 222-225 °C (bomlik).
Analízis a C,3^41^0x0^404 képlet alapján: számított: C% = 61,81; H% = 5,49; N% = 8,48;
talált: 61,64; 5,61; 8,42.
3. példa
2-Hidroxi-N-(dimetil-amino-metilén)-l,2,3,4tetrahidro-9-akridinamin
10,97 g 9-amino-l,2,3,4-tetrahidroakridin-2-olt visszafolyató hűtő alatt melegítünk 329 ml dimetilformamid-dimetil-acetálban két óra hosszat. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 1 liter telített kálium-karbonáttal hígítjuk és 2x600 ml etil-acetáttal extraháljuk. Aktív szénben fél óra hosszat keverjük, celiten keresztül leszűrjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva szilárd anyagot kapunk, melyet dietil-éterrel eldörzsölve 5,68 g termék keletkezik. Metilén-kloridos hexán elegyéből átkristályosítva magas vákuumban szárítva 3-hexanonban visszafolyató hűtő alatt 24 óra hosszat forralva 4,37 g szilárd anyag keletkezik, amely bomlás közben 158 °C-on olvad.
Analízis a C|6H19N3O képlet alapján:
számított: C% = 71,35; H% = 7,11; N% = 15,60; talált: 70,86; 6,90; 15,40.
4. példa
2-Acetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-9-akridinamin
HU 208 674 Β
10,97 g 2-benzil-oxi-1,2,3,4-tetrahidro-9-akridinamint 500 ml folyékony ammóniában szuszpendálunk 65 ’C-on. Ezután kis darabokban nátriumot adagolunk hozzá (2,2 g mennyiségben), amíg a kék szín megmarad. A reakciót ezután szilárd ammónium-klorid hozzáadásával befagyasztjuk, majd az ammóniát hagyjuk elpárologni és a maradékot jól átmossuk etil-acetáttal. Az etil-acetátos mosófolyadékot bepároljuk és ez 2acetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-9-akridinamint tartalmaz. Ezt szilikagéloszlopon engedjük keresztül (5% trietilamin/etil-acetát), majd a terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk és a maradékot éteres sósavban hidrokloriddá alakítjuk. Metanol és trietil-éter elegyéből átkristályosítva 2,30 g 178-181 ’C-on olvadó terméket kapunk.
Analízis a C^HigNjC^HCl képlet alapján:
számított: C% = 61,53; H% = 5,85; N% = 9,57; talált: 60,88; 5,71; 9,38.
5. példa
2-Propionil-oxi-l,2,3,4-tetrahidro-9-akridinaminfumarát-hemihidrát g 9-amino-1,2,3,4-tetrahidroakridin-2-ol-hidroklorid 6,15 ml piridinnel és 240 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 2,17 ml propionilkloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, hozzáadunk további 1 ml propionil-kloridot, majd a reakcióelegyet 64 óra hosszat 45 ’C-on tartjuk.
A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 400 ml telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és 400 ml ionmentes vízzel hígítjuk, 5x300 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves anyagot magnézium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk és így 4,03 g nyers terméket kapunk. Dietil-éterrel eldörzsölve tisztítjuk, továbbá 5% trietilamint és etil-acetátot tartalmazó eleggyel gyorskromatografáljuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. 1,88 g terméket kapunk.
Ezt még egy sarzzsal egyesítjük és izopropanol oldószer segítségével fumarát-sót állítunk elő. Etil-acetátból átkristályosítva és magas vákuumban szárítva, továbbá xilolokban visszafolyató hűtő alatt 36 órát forralva 2,7 g fehéres színű mikrotűket kapunk, amelyek bomlás közben 220 °C-on olvadnak.
Analízis a C16H18N2O2xC4H4O4x0,5 H2O képlet alapján:
számított: C% = 60,75; H% = 5,86; N% = 7,09; talált: 60,98; 5,47; 7,11.
6. példa
2-Butiril-oxi-1,2,3,4-tetrahidro-9-akridinamin-fumarát
8,0 g 9-amino-l,2,3,4-tetrahidro-akridin-2-ol-hidroklorid 11,16 ml piridinnel és 376 ml vízmentes N,Ndimetil-formamiddal készített szuszpenziójához
4,67 ml butiril-kloridot adunk. A reakcióelegyet 80 ’Cos előmelegített olajfürdőn 1/2 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk még 4,67 ml butiril-kloridot és még 15 percig melegítjük 80 ’C-on. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, 1 liter telített kálium-karbonáttal hígítjuk és 2x700 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 2x500 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepárolva olajat kapunk. Gyorskromatografálással tisztítjuk [1,5% trietilamin/etil-acetát] és dietil-éter-hexán 1 : 1 arányú elegyével eldörzsölve 2,67 g terméket kapunk. A fumarátot izopropanol oldószer segítségével állítjuk elő. Etanol és hexán elegyéből átkristályosítva 2,74 g fehér szilárd anyagot kapunk, amely bomlás közben 222 ’Con olvad.
Analízis a C17H20N2O2xC4H4O4 képlet alapján: számított: C% = 62,99; H% = 6,04; N% = 7,00;
talált: 62,66; 5,96; 6,98.
7. példa
2-Valeril-oxi-l,2,3,4-tetrahidro-9-akridinamin-fumarát g 9-amino-1,2,3,4-tetrahidro-akridin-2-ol-hidroklorid 11,16 ml piridinnel és 376 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 5,43 ml valeril-kloridot adunk. A reakcióelegyet 80 ’C-os előre melegített olajfürdőn fél óra hosszat keverjük, hozzáadunk még 5,43 ml valeril-kloridot és még 20 percig keverjük 80 ’C-on. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, 1 liter telített kálium-karbonáttal hígítjuk, 250 ml etil-acetáttal extraháljuk és a szerves fázist 2x350 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva olajat kapunk.
Gyorskromatografálással tisztítjuk (1,5% trietilamin/etil-acetát) és 1:3 arányú dietil-éter-hexán eleggyel eldörzsöljük. 3,85 g (41%) terméket kapunk. Izopropanol oldószer alkalmazásával kapjuk a fumarátot. Metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítva és magas vákuumban szárítva visszafolyató hűtő alatt melegítve xilolokban 48 óra hosszat, 4,54 g szilárd anyagot kapunk, amely 210 ’C-on olvad bomlás közben. Analízis a C18H22N2O2xC4H4O4 képlet alapján: számított: C% = 63,75; H% = 6,32; N% = 6,76;
talált: 63,53; 6,31; 6,71.
8. példa
2-Hexanoil-oxi-l,2,3,4-tetrahidro-9-akridinaminfumarát
3,0 g 9-amino-l,2,3,4-tetrahidroakridin-2-ol-hidroklorid, 3,63 ml piridinnel és 141 ml N,N-dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához hozzácsepegtetünk 2,19 ml hexanoil-kloridot. A reakcióelegyet előre melegített 80 ’C-os olajfürdőn 1 óra hosszat keverjük, hozzáadunk még 2,19 ml hexanoil-kloridot, még egy óra hosszat melegítjük és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük. A reakcióelegyet 600 ml telített kálium-karbonáttal hígítjuk, 400 ml etil-acetáttal extraháljuk és a szerves fázist 2x250 ml vízzel mossuk. Magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepárolva olajat kapunk.
Ezt az olajat még egy sarzzsal egyesítjük és gyorskromatografálással tisztítjuk (1,5% trietil-amin/etilacetát). Dietil-éterrel eldörzsölve 2,35 g terméket kapunk. 50 ml izopropanol oldószerrel fumarátot állítunk elő. Etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítva magas vákuumban szárítva visszafolyató hűtő alatt xilolokban
HU 208 674 Β óra hosszat forralva 2,41 g mikrokristályt kapunk, amely bomlás közben 205 ’C-on olvad.
Analízis a C19H24N2O2xC4H4O4 képlet alapján: számított: C% = 64,47; H% = 6,59; N% = 6,54;
talált: 64,34; 6,45; 6,55.
9. példa
2-Heptanoil-oxi-1,2,3,4-tetrahidro-9-akridin-aminfumarát
5,0 g 9-amino-l,2,3,4-tetrahidroakridin-2-ol-hidrokloridot 6,93 ml piridinben és 235 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 4,32 ml heptanoil kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 80 °C-os, előre melegített olajfürdőn 1/2 óra hosszat keverjük, még 4,32 ml heptanoil-kloridot adunk hozzá és 5 óra hosszat továbbmelegítjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük. A reakcióelegyet 750 ml telített kálium-karbonáttal hígítjuk, 660 ml etil-acetáttal extraháljuk és a szerves fázist 200 ml vízzel mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, olajat kapunk.
Gyorskromatográfiásan tisztítjuk (2,5% trietil-amin/etilacetát) és dietil-éter és hexán 1 : 1 arányú elegyével eldörzsölve 2,65 g terméket kapunk. 30 ml izopropanol oldószerrel fumarátot állítunk elő. Etanol és hexán elegyéből átkristályosítva és visszafolyató hűtő alatt N-butil-acetáttal 16 óra hosszat forralva magas vákuumban szárítva 2,49 g mikrokristályt kapunk. Op.: 195 ’C.
Analízis a C20H26N2O2xC4H4O4 képlet alapján: számított: C%- 65,14; H% = 6,83; N% = 6,33;
talált: 64,86; 6,63; 6,24.
10. példa
2-Oktanoil-oxi-l,2,3,4-tetrahidro-9-akridinaminfumarát
8,0 g 9-amino-1,2,3,4-tetrahidroakridin-2-ol-hidrokloridot 11,16 ml piridinben és vízmentes, 376 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához
7,68 ml oktanoil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 80 °C-os előmelegített olajfürdőn 1/2 óra hosszat keverjük és hozzáadunk még 7,68 ml oktanoilkloridot és fél óra hosszat tovább melegítjük 80 ’C-on. A reakcióelegyet tovább hűtjük szobahőmérsékletre, 1 liter telített kálium-karbonáttal hígítjuk, 800 ml etilacetáttal extraháljuk és a szerves fázist 2x250 ml vízzel mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és olajat kapunk, amely éjjel megszilárdul. Pentán és dietil-éter elegyével eldörzsölve tisztítjuk és így 2,83 g terméket kapunk. Izopropanol oldószerrel állítjuk elő a fumarátot és metanol/dietil-éter elegyéből átkristályosítva magas vákuumban xilolokban visszafolyató hűtő alatt 19 óra hosszat forralva 2,87 g fehér szilárd anyag keletkezik, amely bomlás közben 199 ’C-on olvad. Analízis a C21H28N2O2xC4H4O4 képlet alapján: számított: C% = 65,77; H% = 7,07; N% = 6,14;
talált: 65,68; 7,16; 6,15.
11. példa
2-Nonanoil-oxi-1,2,3,4-tetrahidro-9-akridinaminfumarát g 9-amino-1,2,3,4-tetrahidroakridin-2-ol-hidroklorid 5,56 ml piridinnek és 188 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához hozzácsepegtetünk 4 ml nonanoil-kloridot. A reakcióelegyet 80 °C-os előmelegített olajfürdőn keverjük és hozzáadunk még 4 ml nonanoil-kloridot és még fél óra hosszat melegítjük, majd lehűtjük az elegyet szobahőmérsékletre. A reakcióelegyet 1 g próbareakcióval egyesítjük, 1 liter telített kálium-karbonáttal hígítjuk, 250 ml etil-acetáttal extraháljuk és a szerves fázist 2x500 ml vízzel mossuk, magnézium szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és így egy olajat kapunk. Gyorskromatografálással tisztítjuk (1,5% trietilamin/etil-acetát) és pentán és dietil-éter elegyével eldörzsölve 2,02 g terméket kapunk, melyet még 3 g további sarzzsal egyesítünk és a fumarátot izopropanol oldószerrel állítjuk elő. Etanol és hexán elegyéből átkristályosítva és magas vákuumban szárítva, miközben visszafolyató hűtő alatt xilolokban forraljuk egész éjjel, 3 g fehér szilárd anyagot kapunk, amely bomlás közben 203 ’C-on olvad.
Analízis a C22H30N2O2xC4H4O4 képlet alapján: számított: C% = 66,36; H% = 7,28; N% = 5,95;
talált: 66,23; 7,19; 6,91.
12. példa
2-Dekanoil-oxi-1,2,3,4-tetrahidro-9-akridinaminfumarát
5,31 g 9-amino-1,2,3,4-tetrahidroakridin-2-ol-hidroklorid 7,28 ml piridinnel és 247 ml vízmentes N,Ndimetilformamiddal készített szuszpenziójához hozzácsepegtetünk 6,02 ml dekanoilkloridot. A reakcióelegyet 45 ’C-ra előmelegített olajfürdőn 1/2 óra hosszat keverjük, hozzáadunk 6,02 ml dekanoil-kloridot és még egész éjjel keverjük 45 ’C-on. A reakcióelegyet 60 ’C-ra melegítjük 1/2 óra hosszat, lehűtjük szobahőmérsékletre, 700 ml telített kálium-karbonáttal hígítjuk, 600 ml etil-acetáttal extraháljuk és 500 ml ionmentes vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és olajat kapunk. Gyorskromatografálással tisztítjuk (2,5% trietil-amin/hexán) és dietiléter és hexán 1 : 3 arányú elegyével eldörzsölve 3,67 g terméket kapunk. A fumarátot izopropanol oldószerrel állítjuk elő. Etanol és hexán elegyéből átkristályosítva és nagy vákuumban szárítva, miközben visszafolyató hűtő alatt xilolban melegítjük egész éjjel, 3,8 g mikrokristályt kapunk, ami bomlás közben 212 ’C-on olvad. Analízis a C23H32N2O2xC4H4O4 képlet alapján: számított: C% = 66,92; H% = 7,49; N% = 5,78;
talált: 67,10; 7,47; 5,73.
13. példa
2-Lauroil-oxi-l,2,3,4-tetrahidro-9-akridinamin
6,0 g 9-amino-1,2,3,4-tetrahidroakridin-2-ol-hidrokloridot 8,32 ml piridinben és 282 ml vízmentes Ν,Νdimetil-formamiddal készített szuszpenziójához hozzácsepegtetünk 7,74 ml lauroil-kloridot. A reakcióelegyet 80 ’C-ra előmelegített olajfürdőn 1/2 óra hosszat keverjük és még 7,74 ml lauroil-kloridot adunk hozzá. A melegítést 1 óra hosszat folytatjuk, majd az elegyet szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük. A reakció6
HU 208 674 Β elegyet 1200 ml telített káliumkarbonáttal hígítjuk, 800 ml etil-acetáttal extraháljuk és 500 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepárolva gumiszerű szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot gyorskromatografálással tisztítjuk (5,5% trietilamin/etil-acetát) és dietil-éter és hexán 1 : 1 arányú elegyével eldörzsölve 5,25 g terméket kapunk. Dietiléter, hexán és etanol elegyéből átkristályosítva és magas vákuumban szárítva visszafolyató hűtő alatt etanollal melegítve 18 óra hosszat 4 g szilárd anyagot kapunk, amely bomlás közben 115 °C-on olvad.
Analízis a C25H36N2O2 képlet alapján:
számított: C% - 75,72; H%-9,15; N% = 7,06; talált: 75,60; 9,19; 7,10.
14. példa
4-Acetoxi-9-klór-l,2,3,4-tetrahidroakridin 40,12 g 9-Klór-l,2,3,4-tetrahidroakridin-N-oxidot percig melegítünk visszafolyató hűtő alatt 200 ml ecetsavanhidridben. A 30 perc végén az ecetsavanhidridet lepároljuk és a reakcióelegyet preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítjuk (20% etil-acetát/hexán, két oszlop, két menet). A terméket tartalmazó frakciókat bepárolva és pentánban eldörzsölve 33,1 g terméket kapunk, amely 83-85 ’Con olvad. Hexánból átkristályosítva analitikai tisztaságú anyagot kapunk, amely 85-87 ’C-on olvad.
Analízis a C13H14C1NO2 képlet alapján:
számított: C% = 65,33; H% = 5,12; N% = 5,08; talált: 65,51; 5,15; 5,07.
15. példa
4-Benzil-oxi-9-klór-l,2,3,4-tetrahidroakridin
20,78 g 9-klór-4-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidroakridint feloldunk 500 ml dimetil-formamidban, melyhez
30,8 g benzil-bromidot adtunk. 4,80 g 50%-os szuszpenzió formájában nátrium-hidridet adunk hozzá és az elegyet 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet dietil-éter és víz között kirázzuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízzel jól átmossuk, szárítjuk, bepároljuk. A maradékot pentánnal eldörzsölve 19,60 g terméket kapunk, amely 7375 ’C-on olvad. A pentános mosóanyagot vékonyrétegkromatográfiásan vizsgálva azt találjuk, hogy még jelentős mennyiségű terméket tartalmaz, tehát ezt gyorskromatográfiásan továbbtisztítjuk (10% etil-acetát/hexán) és így további 7,42 g terméket kapunk, amely 73-75 ’C-on olvad. Analitikai tisztaságú anyagot kapunk pentánból átkristályosítva, amely 7576 ’C-on olvad.
Analízis a C20H18ClNO2 képlet alapján: számított: C% =74,18; H% = 5,60; N% = 4,33;
talált: 74,12; 5,57; 4,29.
16. példa
4-Benzil-oxi-l,2,3,4-tetrahidro-9-akridinamin 24,0 g 4-benzil-oxi-9-klór-1,2,3,4-tetrahidroakridint 150 ml fenolban feloldunk 130 ’C-on és ammóniát engedünk az oldatba 2 órán keresztül. Ezután a reakcióelegyet dietil-éter és 10%-os nátrium-hidroxid között szétválasztjuk, majd a szerves fázist ismét mossuk 10%-os nátrium-hidroxiddal, majd vízzel. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, majd gyorskromatográfiásan tisztítjuk (etil-acetát). A terméket tartalmazó frakciókat bepárolva és a maradékot dietil-éterrel eldörzsölve 10,12 g terméket kapunk.
Analízis a C2oH20N20 képlet alapján:
számított: C% = 78,92; H% = 6,62; N% = 9,20; talált: 78,67; 6,52; 9,09.
17. példa
9-Amino-l,2,3,4-tetrahidroakridin-4-ol-hemifumarát
6,0 g 4-benzil-l,2,3,4-tetrahidro-9-akridinamint óra hosszat melegítünk visszafolyató hűtő alatt 50 ml jégecet és 50 ml koncentrált sósav elegyében. Ezután az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk (5% trietilamin/etil-acetát) és 2,83 g szabad bázist kapunk. A fumarátot izopropanolban állítjuk elő, vízből átkristályosítva 2,63 g hemifumarát keletkezik, amely bomlás közben 225 ’C-on olvad.
Analízis a C13H14N2OxO,5 C4H4O4 képlet alapján:
18. példa
6-Klór-2-benzil-oxi-1,2,3,4-tetrahidro-9-akridinamin
10,77 g 4-benzil-oxi-ciklohexanon1 és 7,93 g 4klór-antranilonitril2 72,6 ml nitrobenzollal készített, mechanikusan kevert oldatához 7,9 g frissen olvasztott cink-kloridot adunk. A reakcióelegyet 60 ’C-on 90 percig melegítjük, majd 120 ’C-on még 3 óra hosszat melegítjük. Az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, hozzácsepegtetünk 170 ml vízmentes dietil-étert és a csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel jól mossuk és 200 ml metanolban feloldjuk. 200 ml telített ammónium-hidroxidot csepegtetünk hozzá, mialatt az elegyet jeges fürdőn hűtjük. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, egymás után ionmentes vízzel, majd dietil-éterrel mossuk, levegőn szárítjuk, 7,2 g szilárd, fehér anyagot kapunk.
4,86 g-os adagot etanol és hexán elegyéből átkristályosítunk, magas vákuumban szárítjuk, mialatt visszafolyató hűtő alatt xilolban melegítjük. 3,5 g terméket kapunk, amely 220 ’C-on olvad bomlás közben. Analízis a ΰ20Η19Ν20Ο képlet alapján:
számított: C% = 70,90; H% = 5,65; N% = 8,27; talált: 70,71; 5,60; 8,21.
19. példa
4-Acetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-9-akridinamin-fumarát-hemihidrát
2,40 g 9-amino-l,2,3,4-tetrahidroakridin-4-ok óra hosszat melegítünk visszafolyató hűtő alatt 20 ml ecetsavanhidridben. A reakcióelegyet ezután bepároljuk és 2-butanon és nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist bepárolva maradékot kapunk, amelyet dietil-éterrel eldörzsölünk és így nyers terméket kapunk szabad bázis formájában. Izo1 Chem. Soc., Chem. Commun. 1984,721 2 Amer. Chem. Soc. 1947, 89. kötet, 940.
HU 208 674 Β propanollal fumarátot képezünk, amely 1,82 g mennyiségben keletkezik, és amely fumarát-hemihidrátnak mutatkozik az analízis során, amely 258 ’C-on bomlás közben olvad.
Analízis a C]5H16N2O2xC4H4O4x0,5 H2O képlet alapján:
számított: C% = 59,83; H% = 5,55; N% = 7,35; talált: 59,95 ; 5,71; 6,99.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol X jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,
    R jelentése hidrogénatom, benzil- vagy 2-12 szénatomos alkanoilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy
    -OR nem lehet a gyűrűrendszer 1 -es helyzetében és Rj és R2 hidrogénatom, vagy
    Rj és R2 együtt =CH-NR3R4 általános képletű csoportot képez, ahol R3 és R4 egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (A) általános képletű vegyületet egy (B) képletű vegyülettel reagáltatunk (Γ) általános képletű vegyület előállítására, ahol X jelentése a fenti, vagy
    b) egy (XVIII) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése a fenti - ammóniával reagáltatunk (Γ) általános képletű vegyület előállítására, ahol X jelentése a fenti c) kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése a 2 vagy 3-as helyzetben van, R jelentése benzilcsoport, RI; R2 jelentése hidrogénatom, és X jelentése a fenti - hidrogenolizálunk olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol R jelentése hidrogénatom, vagy
    d) kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet - ahol az OR csoport a 4-es helyzetben van, R jelentése benzilcsoport, Rb R2 és X jelentése a fenti szol vol izálunk olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol R jelentése hidrogénatom,
    e) kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése hidrogénatom, R,, R2 és X jelentése a fenti - R5COC1 általános képletű acil-kloriddal vagy R5COOR6 általános képletű észterrel reagáltatunk, ahol R5 jelentése 1-11 szénatomos alkilcsoport, R6 jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport, olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol R jelentése 2-12 szénatomos alkanoilcsoport, Rb R2 és X jelentése a fenti és
    f) kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése hidrogénatom, Rb R2 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil- vagy aril-rövid szénláncú alkilcsoport, X jelentése a fenti - (VIII) általános képletű formamid-acetállal reagáltatunk ahol R3, R4 és R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport - olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol R[ és R2 jelentése =CH-NR3R4 általános képletű csoport - ahol R3 és R4 jelentése a fenti.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol
    -OR a 2-es vagy 4-es helyzetben van előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás Rb R2 és X helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás R helyén hidrogénatomot vagy 2-6 szénatomos alkanoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-amino-l,2,3,4tetrahidroakridinamin-4-ol vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-amino-l,2,3,4tetrahidroakridin-2-ol vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-acetoxi-l,2,3,4tetrahidro-9-akridinamin vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-butiril-oxil,2,3,4-tetrahidro-9-akridinamin vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-hexanoil-oxil,2,3,4-tetrahidro-9-akridinamin vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  10. 10. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját - ahol Rb R2, X és R jelentése az 1. igénypontban megadott gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
    HU 208 674 Β
    Int. Cl.5: C 07 D 219/10
HU593189A 1988-11-16 1989-11-16 Process for producing hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroaminoacrydines and pharamceutical compositions comprising such compounds HU208674B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27178888A 1988-11-16 1988-11-16

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU895931D0 HU895931D0 (en) 1990-02-28
HUT53087A HUT53087A (en) 1990-09-28
HU208674B true HU208674B (en) 1993-12-28

Family

ID=23037088

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU593189A HU208674B (en) 1988-11-16 1989-11-16 Process for producing hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroaminoacrydines and pharamceutical compositions comprising such compounds
HU95P/P00336P HU211701A9 (en) 1988-11-16 1995-06-22 Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroaminoacridines, a process for their preparation and their use as medicaments

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00336P HU211701A9 (en) 1988-11-16 1995-06-22 Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroaminoacridines, a process for their preparation and their use as medicaments

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0369388B1 (hu)
KR (1) KR0156241B1 (hu)
AT (1) ATE89553T1 (hu)
CA (1) CA2003023C (hu)
DE (1) DE68906647T2 (hu)
DK (1) DK168290B1 (hu)
ES (1) ES2054987T3 (hu)
FI (1) FI90417C (hu)
HU (2) HU208674B (hu)
IE (1) IE63038B1 (hu)
IL (1) IL92307A0 (hu)
NO (1) NO894547L (hu)
NZ (1) NZ231376A (hu)
PT (1) PT92319B (hu)
ZA (1) ZA898720B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200462B (hu) * 1990-09-27 1993-02-21 Hoechst Roussel Pharma
GB2264707A (en) * 1991-06-18 1993-09-08 Roger Michael Marchbanks Acridine derivatives for treating alzheimer's disease
US5466696A (en) * 1992-09-10 1995-11-14 Warner Lambert Company Tacrine and cytochrome P450 oxidase inhibitors and methods of use
US5422350A (en) * 1992-09-10 1995-06-06 Warner-Lambert Company Nitrogen substituted acridine and cytochrome P450 inhibitors and methods of use
WO2019207604A1 (en) * 2018-04-25 2019-10-31 Rajiv Gandhi Centre For Biotechnology Tacrine derivatives targeting nmda receptor, acetylcholine esterase, butyryl choline and beta secretase activity

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0179383B1 (en) * 1984-10-25 1991-05-29 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments
NZ223875A (en) * 1987-03-17 1991-01-29 Hoechst Roussel Pharma 9-aminotetrahydroacridines and related homologues and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
KR900007809A (ko) 1990-06-02
HU895931D0 (en) 1990-02-28
IL92307A0 (en) 1990-07-26
PT92319B (pt) 1995-08-09
ZA898720B (en) 1990-08-29
NO894547D0 (no) 1989-11-15
HU211701A9 (en) 1995-12-28
FI895416A0 (fi) 1989-11-14
IE63038B1 (en) 1995-03-22
KR0156241B1 (ko) 1998-11-16
EP0369388A1 (en) 1990-05-23
HUT53087A (en) 1990-09-28
EP0369388B1 (en) 1993-05-19
FI90417C (fi) 1994-02-10
FI90417B (fi) 1993-10-29
DK571989D0 (da) 1989-11-15
CA2003023C (en) 2001-05-29
ES2054987T3 (es) 1994-08-16
PT92319A (pt) 1990-05-31
IE893659L (en) 1990-05-16
ATE89553T1 (de) 1993-06-15
DK168290B1 (da) 1994-03-07
CA2003023A1 (en) 1990-05-16
DK571989A (da) 1990-05-17
DE68906647T2 (de) 1993-10-07
NZ231376A (en) 1992-05-26
NO894547L (no) 1990-05-18
DE68906647D1 (de) 1993-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4695573A (en) 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds
EP0653427B1 (en) Galanthamine derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments
EP0648771B1 (en) Galanthamine derivative, a process for its preparation and its use as a medicament
EP0415102B1 (en) 1,3-Dihydro-1-(pyridinylamino)-2H-indol-2-ones, a process for their preparation and their use as medicaments
EP0892796B1 (en) Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics
DE69433148T2 (de) Tricyclische kondensierte heterocyclische Verbindungen zur Behandlung von seniler Demenz
HU208674B (en) Process for producing hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroaminoacrydines and pharamceutical compositions comprising such compounds
HU208530B (en) Process for producing 1,2,3,4-tetrahydro-1,9-acridine-diamines and pharmaceutical compositions containing them
HU209674B (en) Apparatus for burning fat, mainly of animal origin
US4897392A (en) 4H-indolo(1,2-d)(1,2,4)triazolo(4,3-A)(1,4)benzodiazepines
EP0370449B1 (en) Fused heterocyclic derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroacridine, a process for their preparation and their use as medicaments
US4438121A (en) Isoquinoline amidoxime derivatives
FR2601951A1 (fr) Nouvelles tetrahydrocarbazolones, composition pharmaceutique les contenant et leur procede de preparation
US6100276A (en) Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics
AU621416B2 (en) Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroaminoacridines, a process for their preparation and their use as medicaments
HU207520B (en) Process for producing pyrido/3,4-b/pyrrolo/1,2-e//1,4,5/oxadiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AU716997C (en) Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics
US4914201A (en) Indolo[1,2-d][1,4]benzodiazepin-6(7H)-thiones
US6248750B1 (en) 9-hydroxyamino tetrahydroacridine and related compounds
JPH01224376A (ja) インドロ［３，２，１―ｄｅ］［１，４］オキサジノ［２，３，４―ｉｊ］［１，５］ナフチリジンの新誘導体、その製造法及び得られる新中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する組成物
HU206115B (en) Process for producing tetrahydroisoquinolino /2,1-c/ /1,3/ benzodiazepines qnd pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
IL98094A (en) Acylmethyl substituted pyrrolo (2,3-B) indoles and analogs a process for their preparation and their use as medicaments
EP0532754A1 (en) Tetrahydroimidazopyridine derivative or its salt
JPH0324081A (ja) ７Ｈ―ベンゾ〔ｂ〕ピラジノ〔１，２‐ｄ〕ピロロ〔３，２，１―ｊｋ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンおよびその製法