DK168290B1 - 4-Amino-2,3-alkylen-quinolinderivater, en fremgangsmåde til deres fremstilling og anvendelse til fremstilling af et lægemiddel med aktivitet til lettelse af hukommelses-dysfunktion samt farmaceutisk præparat indeholdende et af de nævnte derivater - Google Patents

Description

DK 168290 Bl i

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 4-amino-2,3-alkylen-quinolinderivater med den almene formel 5

Ri R2 \ /

N

x~f 1 JΓΟ " 15 (I) i hvilken n betyder 1 eller 2, X betyder hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, halo-20 gen, hydroxy, nitro eller trifluormethyl, R betyder hydrogen, benzyl eller alkanoyl med 2-12 car- bonatomer, idet gruppen -OR ikke kan befinde sig i 1-stillingen i treringsystemet, og Ri og R2 hver for sig betyder hydrogen, lavere alkyl eller 25 Ph- lavere alkyl, hvor Ph betegner en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret med 1, 2 eller 3 sub-stituenter, der hver for sig er lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen, hydroxy eller trifluormethyl, men ikke begge samtidig kan betyde Ph- lavere alkyl, 30 eller Rx og R2 kan tilsammen udgøre gruppen med form len //-NR3R4 , i hvilken R3 og R4 hver for sig betyder lavere alkyl, samt 35 stereoisomere deraf og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og solvater deraf.

2 DK 168290 B1

Endvidere angår opfindelsen et farmaceutisk præparat, der er ejendommeligt ved det i krav 10's kendetegnende del angivne, en anvendelse af en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling af et lægemiddel med aktivitet til lettelse af 5 hukommelses-dysfunktion, samt en fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 12's kendetegnende del angivne.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan anvendes ved 10 behandling af forskellige hukommelses-dysfunktioner, der er karakteriseret med nedsat cholinergisk funktion, f.eks. Alzheimer's sygdom, og de udmærker sig navnlig ved en overraskende lav toksicitet. Fra DK patentansøgning nr. 4888/85, jf. navnlig denne ansøgnings eksempler nr. 6 og 93, kendes 15 der forbindelser, der er beslægtede med forbindelserne ifølge opfindelsen og har samme virkning. Imidlertid er en typisk forbindelse ifølge opfindelsen, nemlig 9-amino-l,2,3,4-tetra-hydroacridin-4-ol, overraskende ca. 4 gange så aktiv til cholinesterase-inhibering som en typisk af de kendte forbin-20 delser, nemlig 9-amino-l,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]quin-olin-l-ol, jf. eksempel 93 i DK-ansøgningen, idet IC50-vær-dien for den førstnævnte forbindelse er 1,32 x 10“6 M og for den sidstnævnte forbindelse 5,97 x ΙΟ”6 M, og en typisk forbindelse ifølge opfindelsen, nemlig 9-amino-l,2,3,4-tetra-25 hydroacridin-2-ol, har vist sig at være overraskende mindre toksisk end en typisk af de kendte forbindelser, nemlig 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroacridin-l-ol (jf. eksempel 6 i DK-ansøgningen) ? ved forsøg med rotter er LD50 (mg/kg) for forbindelsen ifølge opfindelsen således højere end 80, medens 30 LD50 for den særdeles nært beslægtede kendte forbindelse er større end 40, men mindre end 80.

Forbindelser, der falder inden for rammerne af forbindelserne med formlen I, der er vist ovenfor, er forbindelserne med formlen la og formlen Ib: 35 3 DK 168290 B1 p p Ri R? \ /2 \ /

c N N

|h I

jT jT J H x—jT ~HR

^ n/Av^OR

10 (la) (Ib) hvor X, R, R1 og R2 har samme betydning som ovenfor.

15 I det følgende skal en given kemisk formel eller en kemisk betegnelse omfatte alle stereoisomere, geometriske isomere og optiske isomere deraf, når sådanne isomere eksisterer. Opfindelsen angår også de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlen I og solva-20 ter deraf, f.eks. hydrater.

De i det følgende angivne definitioner gælder i den resterende del af nærværende beskrivelse med krav.

Udtrykket "lavere alkyl" betegner en lige eller forgrenet alkylgruppe med fra 1-6 carbonatomer. Eksempler på 25 sådanne lavere alkylgrupper omfatter methyl, ethyl, n-propyl, isobutyl, pentyl og hexyl.

Udtrykket "cycloalkyl" betegner en alicyclisk carbon-hydridgruppe indeholdende 3-7 carbonatomer. Eksempler på sådanne cycloalkylgrupper omfatter cyclopropyl, cyclohexyl 30 og cycloheptyl.

Udtrykket "halogen" betegner fluor, chlor, brom og iod.

De her omhandlede forbindelser fremstilles ved anvendelse af et eller flere af de i det følgende beskrevne trin.

35 I hele beskrivelsen af syntesetrinnene gælder de ovenfor anførte definitioner for η, X, R, Ri og R2, med 4 DK 168290 B1 mindre andet er angivet.

Fremgangsmåde 1

Fremstilling af 2-oler med formlen 1(c) som nedenfor 5 angivet t

Ri R2 \ /

N

f 10 _ L

Ηίΐότι 15 n = 1 eller 2 j (le)

Trin 1(a) 20 En aminonitril-forbindelse som angivet nedenfor får lov at reagere med en cyclisk keton som angivet nedenfor til dannelse af en forbindelse med formlen II.

Γ,™ /γ°νΟ X--I + J-røn o 30

ZnCl2 y II I

" Χ·\ΛΝΛθΗ^ο^ν^ 35 (i·) hvor n er 1 eller 2.

5 DK 168290 B1

Denne reaktion udføres i nærværelse af en Lewis-syre, f.eks. zinkchlorid, og et egnet opløsningsmiddel, f.eks. nitrobenzen, toluen eller 1,2-dichlorethan, ved en temperatur på fra ca. 80 til ca. 150eC.

5

Trin libl

Forbindelsen med formlen 1' (i hvilken X ikke betegner OH) får lov at reagere med en forbindelse med formlen R]W, i hvilken er lavere alkyl eller Ph- lavere alkyl, og 10 hvor W betyder Cl, Br, I eller OSO3CH3 (mesyloxy) til dannelse af en forbindelse med formlen III. Denne reaktion udføres typisk i et bifasisk system indeholdende et egnet organisk opløsningsmiddel, f.eks. dichlormethan, chloroform, benzen eller toluen, en stærkt alkalisk vandig fase, f.eks.

15 50%'s vandig natriumhydroxidopløsning, udgangsforbindelseme samt en faseoverføringskatalysator, f.eks. tetrabutylam-moniumhydrogensulfat, ved en temperatur fra ca. o til ca. 50eC.

Ri M

20 \ /

N

R,^H

xyoH

30 n = 1 eller 2 (III)

En forbindelse svarende til formlen III, men hvor X

35 betegner OH, kan fremstilles ved at underkaste en forbindelse med den i det følgende angivne formel V, i hvilken X

6 DK 168290 B1 betyder en lavere alkoxygruppe, f.eks. en methoxygruppe, en spaltningsreaktion, der f.eks. udføres ved hjælp af pyridin-hydrochlorid ved en temperatur på omkring 180°C.

5 Trin lfc)

En forbindelse med formlen III får lov at reagere med en forbindelse med formlen R2W, i hvilken R2 er forskellig fra hydrogen, på i det væsentlige samme måde som i trin 1(b) til dannelse af en forbindelse med formlen IV.

10 Ri R2

V

15 ΜΗ,Ι^Η

20 X*0H

(jy) η = 1 eller 2

Som det fremgår af det foregående, kan R^ og R2 ikke samtidig betyde Ph- lavere alkyl.

. 25 Trin lfdl

En forbindelse med formlen IVa, i hvilken Rj_ og R2 kan betyde hydrogen samt lavere alkyl eller Ph- lavere alkyl, n er 1 eller 2, og X har den ovennævnte betydning, bortset fra OH, underkastes hydrogenolyse på rutinemæssig måde som 30 kendt i teknikken, hvorved der fås en forbindelse med formlen V, hvor Ri og R2 betyder hydrogen, lavere alkyl eller Ph-lavere alkyl, idet R^ og R2 ikke samtidigt kan betyde Ph-lavere alkyl, og X betyder hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen, hydroxy eller trifluormethyl, og n betyder 35 1 eller 2 . En foretrukken katalysator til denne reaktion er palladium på carbon.

7 DK 168290 B1 R\ /*

N

χ/ΪΡΛ/ΥΊ vSA«» 10 (IVa) R\

N

15 I

H2. Pd/C X II 1

——► x“t” I J I

^OH

20 (V)

Trin 1(e)

Forbindelsen med formlen V får lov at reagere med et 25 acylchlorid med formlen VI eller en ester med formlen Via, hvor gruppen R5 i begge formler er en alkylgruppe med 1-11 carbonatomer, og gruppen Rg er en alkylgruppe med 1 eller 2 carbonatomer, på rutinemæssig måde som kendt i teknikken, hvor der fås en forbindelse med formlen VII, hvor n er 1 30 eller 2, R5 er en alkylgruppe med 1-11 carbonatomer, Rx og R2 er hydrogen, lavere alkyl, Ph- lavere alkyl, idet R^ og R2 ikke samtidigt kan være Ph- lavere alkyl, og X er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen, nitro eller tri-fluormethyl.

35 8 DK 168290 B1 R\ /R2

N

5 o (V) + R5COCl -► X--| ] Jj, (VI, \r5 10 o 010 (V) + Rj-C-OR*-► (VD) (Via) 15 Trin iff)

Forbindelsen med den ovenfor viste formel V får lov at reagere med en formamid-acetal med formlen VIII, i hvilken R3, R4 og R7 betyder lavere alkyl, på rutinemæssig måde som kendt i teknikken, hvorved der fås en forbindelse med formlen 20 IX, hvor n er 1 eller 2, R3 og R4 er lavere alkyl, og X er hydrogen, lavere alkyl, halogen, hydroxy, nitro eller tri-fluormethyl.

25 — NR3R4

(V)+R3R4NCH(OR7)2-► x_L. || J I

(vm)

30 OH

(IX)

Fremgangsmåde 2

Fremstilling af 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroacridin-3-35 -oler med formlen 1(d) som angivet nedenfor: 9 DK 168290 B1 ν' 10 (Id)

Trin 2 fa)

En aminonitril-forbindelse som angivet nedenfor får lov at reagere med den nedenfor angivne cydiske keton, hvorved der fås en forbindelse med formlen X. Denne reaktion 15 udføres i det væsentlige på samme måde som trin 1(a).

- 0l9 25 m 30 ZtiCli S' 35 d”) 10 DK 168290 B1

Trin 2(b^

En forbindelse med formlen I", hvor X er forskellig fra OH, får lov at reagere med en forbindelse med formlen R]W, hvor R*l er lavere alkyl eller Ph- lavere alkyl, på i 5 det væsentlige samme måde som i trin 1(b) til dannelse af en forbindelse med formlen XI.

V /H

N

(I") +RiW-► X-Y || I

ΛΛΛΛ^, 15 (XI)

Ri/axyoH

Trin 2(c)

Forbindelsen med formlen XI får lov at reagere med 20 en forbindelse med formlen R2W, hvor R2 er lavere alkyl eller Ph- lavere alkyl, på i det væsentlige samme måde som i trin 1(c) til dannelse af en forbindelse med formlen XII, hvor R^ og R2 betyder lavere alkyl eller Ph- lavere alkyl, idet Ri og R2 ikke samtidigt er Ph- lavere alkyl.

25

Ri p \

N

(XD + r2W-► X-1^ I j

kJ

(ΧΠ)

R^H, r2/h. XyOH

35 11 DK 168290 B1

Trin 2 (dl

En forbindelse med formlen Xlla, i hvilken Ri og R2 betyder hydrogen eller lavere alkyl eller Ph- lavere alkyl, idet Ri og R2 ikke begge samtidigt er Ph- lavere alkyl, og 5 X har den ovenfor angivne betydning, bortset fra OH, underkastes en hydrogenolyse, der udføres på i det væsentlige samme måde som i trin 1(d) til dannelse af en forbindelse med formlen XIII, hvor og R2 betyder hydrogen, lavere alkyl eller Ph- lavere alkyl, idet R^ og R2 ikke samtidigt 10 betyder Ph- lavere alkyl, og X har den ovenfor angivne betydning, bortset fra OH.

Ri R2 ν' (Xfla) 25 Ri R2 h2. Pd/c γ I] i 30 -"

^ N v OH

(Xm)

Trin 2 (el 35 Forbindelsen med formlen XIII får lov at reagere med et acylchlorid med formlen R5COCI, hvori R5 er en alkylgruppe 12 DK 168290 B1 med 1-11 carbonatomer, på 1 det væsentlige samme måde som i trin 1(e) til dannelse af en forbindelse med formlen XIV, hvori og R2 er hydrogen, lavere alkyl eller Ph- lavere alkyl, idet R]_ og R2 ikke samtidigt betyder Ph- lavere alkyl, 5 og X har den ovenfor angivne betydning, bortset fra OH, og R5 er en alkylgruppe med 1-11 carbonatomer.

Ri p \ /*2 :«ϊ 10 0

(xni)+R5COCI-► x—U II

\AnAa0/c\ r3 15 (XIV)

Fremgangsmåde 3

Fremstilling af de nedenfor angivne 4-oler: 20 o p \/

OR

30 (XV)

Trin 3 (al

En forbindelse med formlen XVI får lov at reagere med eddikesyreanhydrid på rutinemæssig måde som kendt i teknikken til dannelse af en forbindelse med formlen XVII.

35 Denne reaktion er kendt som Polonovsky-reaktionen: 13 DK 168290 B1 α x—fl || (ίΗ2)ι. + (CH3a%o i 10 °® (XVI) α

-* I

15 o

20 C

I!

O

(XVΠ) 25

Trin 3fb1

Forbindelsen med formlen XVII hydrolyseres først på rutinemæssig måde som kendt i teknikken til dannelse af den tilsvarende alkohol, hvorefter denne alkohol får lov at 30 reagere med benzylbromid i nærværelse af en stærk base, f.eks. natriumhydrid, på rutinemæssig måde som kendt i teknikken til dannelse af en forbindelse med formlen XVIII: 35 3 14 DK 168290 B1 5 1. K2cx>3 -(CH^

(XVII) +-► X—\— I

. 2. C6H5CH2Br. N«H

io (xvm)

Trin 3 (cl

Forbindelsen med formlen XVIII får lov at reagere med ammoniak i et egnet medium, f.eks. phenol, på rutinemæssig måde som kendt i teknikken til dannelse af en forbindelse 15 med formlen I"*: NH2 7 0 Phenol „

(XVn) + NH3-► I

^χο (I'") 25 Trin 3 (dl

En forbindelsen med formlen I"', i hvilken X har den ovennævnte betydning, bortset fra OH, får lov at reagere med en forbindelse med formlen R3W, i hvilken er lavere alkyl eller Ph- lavere alkyl, og W har den ovenfor angivne 30 betydning, på i det væsentlige samme måde som i trin 1(b) til dannelse af en forbindelse med formlen XX, hvor X har den ovennævnte betydning, bortset fra OH, og R^ har den ovennævnte betydning: 35 DK 168290 B1 15

Ri H

\/

N

5 v ι<ί#Γ'Υ"Ί—(°¾ (I"') +RjW-► X—f— j ^xo .

10 (XX)

Trin 3fe^

Forbindelsen med formlen XX får lov at reagere med en forbindelse med formlen R2W, i hvilken 1¾ er lavere alkyl 15 eller Ph- lavere alkyl, og W har den ovenfor angivne betydning, på i det væsentlige samme måde som i trin 1(c) til dannelse af en forbindelse med formlen XXI, hvori X har den ovennævnte betydning, bortset fra OH, og og R2 er lavere alkyl eller Ph- lavere alkyl, idet R^ og R2 ikke samtidigt 20 kan betyde Ph- lavere alkyl.

Ri R2 \/

N

25 π

(XX)+r2w-► x—(— I

^XG

30 (XXI)

Ri f H, R2/fH,Xf OH

Trin 3ffl ir 2r r

En forbindelse med formlen XXIa, hvor R^ og R2 betyder hydrogen, lavere alkyl eller Ph- lavere alkyl, idet Ri og 35 R2 ikke samtidigt betyder Ph- lavere alkyl, og X er forskellig fra OH, underkastes en solvolysereaktion til dannelse 16 DK 168290 B1 af en forbindelse med formlen XXII, hvori X har de ovennævnte betydninger, bortset fra OH, og R^ og R2 betyder lavere alkyl eller Ph- lavere alkyl, idet Ri og R2 ikke samtidigt kan være Ph- lavere alkyl. Denne solvolyse-reaktion udføres 5 typisk i nærværelse af hydrogenchlorid og eddikesyre.

*i r2 \/

N

10 jL

/YVf I n 15 (XXIa) r2/h.x^oh V* _T_ solvolyse y' + HCL, HOAc-X-- l**

OH

(XXII) 30 Trin 3 fol

En forbindelse med formlen XXII, hvori X har de ovennævnte betydninger, bortset fra OH, og R-± og R2 betyder lavere alkyl eller Ph- lavere alkyl, idet R1 og R2 ikke samtidigt kan være Ph- lavere alkyl, omsættes med et acyl- 35 chlorid med formlen R5COCI, hvor R5 er en alkylgruppe med 1-11 carbonatomer, på i det væsentlige samme måde som i 17 DK 168290 B1 trin 1(e) til dannelse af en forbindelse med formlen XXIII, i hvilken X har de ovennævnte betydninger, bortset fra OH, og og R2 betyder lavere alkyl eller Ph- lavere alkyl, idet Ri og R2 ikke samtidigt kan være Ph- lavere alkyl, og 5 R5 har den ovenfor angivne betydning:

Ri R2

\ X

10 XV XV

(ΧΧΠ) + I^COCl-► x..Ø o Re

II

(xxm) 0

Forbindelserne med formlen (I) ifølge den foreliggende 20 opfindelse kan anvendes til behandling af forskellige hukommelses-dysfunktioner, der er karakteriseret ved nedsatte cholinergiske funktioner, f.eks. Alzheimer's sygdom.

Denne anvendelighed for de omhandlede forbindelser kan påvises ved bestemmelse af forbindelsernes evne til at 25 inhibere aktiviteten af enzymet acetylcholinesterase, hvorved acetylcholin-niveauer i hjernen forøges.

Bestemmelse af cholinesterase-inhiberina.

Evnen til at inhibere acetylcholinesterase bestemmes ved den fotometriske metode ifølge Ellman et al., Biochem.

30 Pharmacol. 7, 88 (1961). Resultaterne for nogle af forbindelserne ifølge opfindelsen er angivet i den følgende tabel I sammen med resultaterne for en række referenceforbindelser.

DK 168290 Bl 18

Tabel I (Acetylcholinesterase-inhibering) 5 Forbindelser IC50(molær kone.) 2-Benzyloxy-l,2,3,4- tetrahydro-9-acridinamin >1,0 x 10”3 10 9-Amino-1,2,3,4- tetrahydroacridin-2-ol-maleinat 5,3 x 10“6 2-Acetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-15 9-acridinamin 6,5 x 10”6 2-Hexanoyloxy-l,2,3,4-tetrahydro- 9-acridinamin-fumarat 1,9 x 10“5 20 2-Heptanoyloxy-l ,2,3,4-tetrahydro- 9-acridinamin-fumarat 3,1 x 10”5 2-Lauroyloxy-l,2,3,4-tetrahydro- 9-acridinamin 1,6 x 10"4 25 2-Decanoyloxy-l ,2,3,4-tetrahydro- 9-acridinamin-fumarat >1,0 x 10-3 2-Nonanoyloxy-l ,2,3,4-tetrahydro-30 9-acridinamin-fumarat >1,0 x 10”3 4-Benzyloxy-l,2,3,4- tetrahydro-9-acridinamin 8,2 x 10“4 35 2-Butyryloxy-l,2,3,4-tetrahydro- 9-acridinamin-fumarat 4,8 x 10”® 2-Octanoyloxy-l ,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin-fumarat 2,3 x 10”5 40 2-Valeryloxy-l,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin-fumarat 1,2 x 10”5 9-Amino-l,2,3,4-tetrahydroacridin-45 amin-4-ol-hemifumarat 1,9 x 10“6 2-Hydroxy-N- (dimethylaminomethylen) - l,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin >1,0 x 10”3 50 (Referenceforbindelser) 9-Amino-l,2,3,4-tetrahydroacridin 3,1 x 10-7

Physostigmin 6,0 x 10”9 19 DK 168290 B1

Denne anvendelighed for de omhandlede forbindelser kan også fastslås ved bestemmelse af forbindelsernes evne til at genoprette cholinergisk deficient hukommelse ved mørke- undgåelses-forsøget ("Dark Avoidance Assay"). Ved 5 dette forsøg afprøves mus for deres evne til at erindre en ubehagelig stimulus i et tidsrum på 24 timer. En mus anbringes i et kammer, der indeholder en mørk afdeling. Et kraftigt strålende lys driver musen tilbage til den mørke afdeling, hyor et elektrisk chock administreres gennem metalplader på 10 gulvet. Dyret fjernes fra prøveapparatet og testes igen 24 timer senere for evnen til at erindre det elektriske chock.

Såfremt scopolamin, der er et anticholinergisk middel, der vides at forårsage hukommelsessvækkelse, indgives inden et dyrs første udsættelse for forsøgskammeret, går dyret 15 igen ind i den mørke afdeling kort tid efter at have været anbragt i forsøgskammeret 24 timer senere. Denne virkning af scopolamin blokeres med en aktiv forsøgsforbindelse, hvilket resulterer i et længere interval inden genindtræden i den mørke afdeling.

20 Resultaterne for en aktiv forbindelse udtrykkes som procentmængden af en gruppe dyr, hos hvilke virkningen af scopolamin blokeres, hvilket manifesterer sig ved et forlænget interval mellem anbringelsen i forsøgskammeret og genindtræden i den mørke afdeling. Resultaterne af mørkeundgåelses-25 -forsøget for repræsentative forbindelser ifølge opfindelsen og for referenceforbindelser fremgår af den følgende tabel II.

20 DK 168290 B1 Mørkeundoåelses-forsøq f11 Dark Avoidance Assay”)

Tabel II

5 Forbindelse Dosis (mg/kg % dyr med kropsvægt, reversering subcutant) af scopolarain- induceret hukommelses- 10 svækkelse 9-Amino-l,2,3,4-15 tetrahydroacridin- -2-ol- -meleinat 5,0 20% 2-Acetoxy-l,2,3,4- 20 tetrahydro-9-acridinamin 5,0 29% 2-Propionyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin- -fumarat-hemihydrat 5,0 13% 25 2-Hexanoyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin- -fumarat 0,63 25% 30 _ (Referenceforbindelse}

Physostigmin 0,31 20% 35 _

Virksomme mængder af forbindelserne ifølge opfindelsen kan indgives til en patient ved hjælp af enhver af en række forskellige metoder, f.eks. oralt i kapsler eller tabletter, 40 parenteralt i form af sterile opløsninger eller suspensioner, og i nogle tilfælde intravenøst i form af sterile opløsninger. Slutprodukterne i form af de frie baser, omend disse er virksomme i sig selv, kan anvendes til fremstilling af præparater og indgives i form af deres farmaceutisk accep-45 table syreadditionssalte af hensyn til stabilitet, bekvem krystallisation, forøget opløselighed og lignende forhold.

21 DK 168290 B1

Syrer, der kan anvendes til fremstilling af de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte ifølge opfindelsen, omfatter uorganiske syrer såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, salpetersyre, phosphorsyre og perchlorsyre, samt 5 organiske syrer, f.eks. vinsyre, citronsyre, eddikesyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre og oxalsyre.

De aktive forbindelser ifølge opfindelsen kan indgives oralt, f.eks. sammen med et indifferent fortyndingsmiddel eller sammen med en spiselig bærer, eller de kan indesluttes 10 i gelatinekapsler eller sammenpresses til tabletter. Til oral terapeutisk indgivelse kan de aktive forbindelser ifølge opfindelsen inkorporeres sammen med strækkemidler og anvendes i form af tabletter, piller, kapsler, eliksirer, suspensioner, sirupper, vafler, tyggegummi og lignende. Disse 15 præparater bør indeholde mindst 0,5% aktive forbindelser, men mængden kan variere afhængigt af den bestemte indgivelsesform, der anvendes, og kan bekvemt ligge mellem ca. 4 og ca. 70 vægtprocent af enheden. Mængden af aktiv forbindelse i sådanne præparater er afpasset således, at der fås en 20 passende dosis. Foretrukne præparater og sammensætninger ifølge opfindelsen fremstilles således, at en enhedsdosisform til oral indgivelse indeholder mellem 1,0 og 300 milligram aktiv forbindelse.

Tabletterne, pillerne, kapslerne, pastillerne og 25 lignende kan også indeholde følgende bestanddele: et bindemiddel, f.eks. mikrokrystallinsk cellulose, tragacant-gummi eller gelatine, et strækkemiddel, f.eks. stivelse eller lactose, et desintegreringsmiddel såsom alginsyre, primogel, majsstivelse og lignende, et smøremiddel, f.eks. magnesium-30 stearat eller sterotex, et gi idemiddel, f.eks. kolloidt sili-ciumdioxid, og et sødemiddel, f.eks. sucrose eller saccharin, eller et smagsgivende middel, f.eks. pebermynte, methyl-salicylat eller orangearoma. Når dosisenhedsformen er en kapsel, kan den ud over materialer af den ovenfor nævnte 35 type indeholde et flydende bærestof, f.eks. en fedtolie. Andre dosisenhedsformer kan indeholde andre forskellige 22 DK 168290 B1 materialer, der modificerer den fysiske form af dosisenheden, f.eks. overtræk. Tabletter eller piller kan således overtrækkes med sukker, shellak eller andre enteriske overtræksmidler. En sirup kan ud over de aktive forbindelser indeholde 5 sucrose som et sødemiddel og visse konserveringsmidler, farvestoffer, farvende midler og aromastoffer. Materialer, der anvendes til fremstilling af disse forskellige præparater, bør være farmaceutisk rene og ikke-toksiske i de anvendte mængder.

10 Til parenteral terapeutisk indgivelse kan de aktive forbindelser ifølge opfindelse inkorporeres i en opløsning eller suspension. Disse præparater bør indeholde mindst 0,1% aktiv forbindelse, men mængden kan variere mellem 0,5 og ca. 30 vægtprocent deraf. Mængden af aktiv forbindelse i 15 sådanne præparater er en sådan, at der opnås en passende dosis. Foretrukne præparater og sammensætninger ifølge opfindelsen fremstilles således, at en parenteral dosisenhed indeholder mellem 0,5 og 100 milligram aktiv forbindelse.

Eksempler på forbindelserne ifølge opfindelsen omfat-20 ter følgende: 2-Benzyloxy-l, 2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin; 9-Amino-l,2,3,4-tetrahydroacridin-2-ol; 2-Hydroxy-N- (dimethylaminomethylen) -1,2,3,4-tetrahydro-25 -9-acridinamin; 2-Acetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin; 2-Propionyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin; 2-Butyryloxy-l,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin; 2-Valeroyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin; 30 2-Hexanoyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin; 2-Heptanoyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin ? 2-0ctanoyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin; 2-Nonanoyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin; 2-Decanoyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin; 35 2-Lauroyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin; 23 DK 168290 B1 4-Benzyloxy-l ,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin; 9-Amino-l, 2,3,4-tetrahydroacridin-4-ol.

De følgende udførelseseksempler tjener til nærmere belysning af fremstillingen af de omhandlede forbindelser.

5

Eksempel 1 2-Benzvloxv-l.2.3.4-tetrahvdro-9-acridinamin 14,86 g 4-benzyloxycycl ohexanon, jfr. J. Chem. Soc., 10 Chem. Commun. 1984, 721, og 8,90 g anthranilonitril opløses i 100 ml nitrobenzen, hvortil der sættes 0,9 g smeltet ZnCl2· Reaktionsblandingen opvarmes til 60°C i 90 minutter, hvorpå temperaturen hæves til 120°C, og denne temperatur opretholdes i 3 timer. Ved afslutningen af dette tidsrum 15 tilsættes der 200 ml vandfri diethylether, og blandingen får lov at forblive uforstyrret natten over. Den på denne måde opnåede granulære fældning skilles derefter fra ved filtrering, vaskes grundigt med diethylether og fordeles mellem vandig ammoniak og 2-butanon. Den organiske fase 20 tørres og koncentreres, hvorved der fås et fast stof, som tritureres grundigt med diethylether, hvorved der fås 17,19 g produkt med smp. 188-190*C. Materiale med analytisk renhed fås ved omkrystallisation fra en blanding af MeOH og H20, og smeltepunktet er herefter 190-191*C.

25 ANALYSE;

Beregnet for C2qH20N20: 78,92%C 6,62%H 9,21%N

Fundet: 78,86%C 6,64%H 9,24%N

30 Eksempel 2 9-Amino-l .2.3.4-tetrahvdroacridin-2-ol-maleinat.

18,75 g 2-benzyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin hydrogeneres med 10% palladium på carbon i en opløsning 35 fremstillet ud fra 1 liter absolut ethanol og 56,83 ml koncentreret HCl natten over ved et tryk på ca. 4,2 kg/cm2.

24 DK 168290 B1

Reaktionsblandingen filtreres gennem cel it, koncentreres, opløses i 110 ml af ioniseret vand, og der tilsættes derefter dråbevis 55 ml 10%' s natriumhydroxidopløsning, ' medens blandingen omrøres i et isbad. Det fremkomne faste 5 stof skilles fra ved filtrering, vaskes med afioniseret vand og tørres, hvorved der fås 11,82 g af den ønskede 9--amino-l,2,3,4-tetrahydroacridin-2-ol. En portion af produktet omdannes til maleinatet i en MeOH og omkrystalliseres fra en blanding af MeOH og Et20 og har smp. 225*C under søn-10 derdeling.

ANALYSE:

Beregnet for C^H^^O·C4H4O4: 61,81%C 5,49%H 8,48%N

Fundet: 61,64%C 5,61%H 8,42%N

15

Eksempel 3 2-Hvdroxv-N- (dime thyl aminomethvlen) -1.2.3.4--tetrahvdro-9-acridinamin 20 10,97 g 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroacridin-2-ol til bagesvales i 329 ml dimethylformamid-dimethylacetal i 2 timer. Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur, fortyndes med 1 liter mættet kaliumcarbonatopløsning, ekstrahe-res med 2 x 600 ml ethylacetat, omrøres i aktiveret kulstof 25 i h time, filtreres gennem celit, tørres ved hjælp af magnesiumsulfat og koncentreres til dannelse af et fast stof.

Det faste stof tritureres i diethylether, hvorved der fås 5,68 g produkt. Ved omkrystallisation fra en blanding af methylenchlorid og hexan og tørring under højvakuum med 30 tilbagesvalende 3-hexanon i 24 timer fås der 4,37 g af et fast stof med smp. 158°c under sønderdeling.

ANALYSE:

Beregnet for C16H19N30: 71,35%C 7,11%H 15,60%N

35 Fundet: 70,86%C 6,90%H 15,40%N

25 DK 168290 B1

Eksempel 4 2-Acetoxv-l .2.3.4-tetrahvdro-9-acridinamin 10,97 g 2-benzyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin 5 suspenderes i 500 ml flydende ammoniak ved en temperatur på -65*C. Der tilsættes derefter natrium i små blokke, indtil den blå farve er vedvarende (der anvendes 2,2 g). Reaktionen standses derefter ved tilsætning af fast ammoniumchlorid, og ammoniakken får derefter lov at fordampe, og remanensen 10 vaskes grundigt med ethylacetat, og der skilles fra ved filtrering. Ethylacetat-vaskevæsken koncentreres og viser sig at indeholde 2-acetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin. Dette materiale skylles over en silicagelsøjle (5%

Et3N/EtOAc), hvorpå de produktholdige fraktioner koncentre-15 res, og remanensen omdannes til hydrochloridet i etherisk HC1. Ved omkrystallisation fra en blanding af en MeOH og Et2O fås der 2,30 g med smp. 178-181°C.

ANALYSE:

20 Beregnet for C15H16N202*HCl: 61,53%C 5,85%H 9,57%N

Fundet: 60,88%C 5,71%H 9,38%N

Eksempel 5 2-Propionvloxv-l .2.3.4-tetrahvdro-9-acridinamin-25 -fumarat-hemihvdrat

Til en suspension af 5,0 g 9-amino-l,2,3,4-tetrahydro-acridin-2-ol-hydrochlorid i 6,15 ml pyridin og 240 ml tørt Ν,Ν-dimethylformamid sættes der dråbevis 2,17 ml propionyl-30 chlorid. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer, der tilsættes yderligere 1,0 ml propionylchlorid, og reaktionsblandingen holdes ved 45° C i 64 timer.

Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur, fortyndes med 400 ml mættet natriumhydrogencarbonatopløsning 35 og 400 ml afioniseret vand og ekstraheres med 5 x 300 ml ethylacetat. De organiske stoffer tørres ved hjælp af mag- 26 DK 168290 B1 nesiumsulfat og koncentreres, hvorved der fås 4,03 g råprodukt. Ved rensning ved triturering med Et20, flash-chro-matografi (5% Et3N/EtOAc) og omkrystallisation fra ethylace-tat fås der 1,88 g produkt.

5 Dette produkt kombineres med et yderligere udbytte, og fumaratsaltet fremstilles under anvendelse af isopropanol som opløsningsmiddel. Ved omkrystallisation fra ethylacetat og tørring under høj vakuum med tilbagesvalende xylener i 36 timer fås der 2,7 g gråligt-hvide mikronåle med smp. 220°C 10 under sønderdeling.

ANALYSE;

Beregnet for C^6Hi3N202 · C4H4O4 · 0,5¾°; 60,75%C 5,86%H 7,09%

15 Fundet: 60,98%C 5,47%H 7,11%N

Eksempel 6 2-Butvrvloxv-l .2.3.4-tetrahvdro-9-acridinamin-fumarat 20 Til en suspension af 8,0 g 9-amino-l,2,3,4-tetrahydro- acridin-2-ol-hydrochlorid i 11,16 ml pyridin og 376 ml tørt Ν,Ν-dimethylformamid sættes der 4,67 ml butyrylchlorid. Reaktionsblandingen omrøres i et forvarmet oliebad (80°C) i ½ time, der tilsættes yderligere 4,67 ml butyrylchlorid, og 25 opvarmningen fortsættes ved 80° C i 15 minutter. Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur, fortyndes med 1 liter mættet kaliumcarbonatopløsning og ekstraheres med 2 x 700 ml ethylacetat, og den organiske fase vaskes med 2 x 500 ml vand, tørres ved hjælp af magnesiumsulfat og koncentreres, 30 hvorved der fås en olie.

Rensning ved flash-chromatografi (1,5% Et3N/EtOAc) og triturering (Et20/hexan (1:1)) giver 2,67 g produkt. Fumaratet fremstilles under anvendelse af isopropanol som opløsningsmiddel. Ved omkrystallisation fra en blanding af 35 ethanol og hexan fås der 2,74 g af et hvidt fast stof med smp. 222°C under sønderdeling.

27 DK 168290 B1 ANALYSE;

Beregnet for C17H2oN202*C4H4°4: 62,99%C 6,04%H 7,00%N

Fundet; 62,66%C 5,96%H 6,98%N

5 Eksempel 7 2-Valervloxv-l .2.3.4-tetrahvdro-9 -acr idinamin-fumarat

Til en suspension af 8,0 g 9-amino-l,2,3,4-tetrahydro-acridin-2-ol-hydrochlorid i 11,16 ml pyridin og 376 ml tørt 10 Ν,Ν-dimethylf ormamid sættes der 5,43 ml valerylchlorid. Reaktionsblandingen opvarmes i et forvarmet oliebad (80*C) 1 ½ time, der tilsættes yderligere 5,43 ml valerylchlorid, og opvarmningen fortsættes ved 80'C i 20 minutter. Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur, fortyndes med 1 15 liter mættet kaliumcarbonatopløsning og ekstraheres med 750 ml ethylacetat, og den organiske fase vaskes med 2 x 350 ml vand, tørres ved hjælp af magnesiumsulfat og koncentreres, hvorved der fås en olie.

Rensning ved flash-chromatografi (1,5% Et3N/EtOAc) 20 og triturering (Et20/hexan (1:3)) giver 3,85 g (41%) produkt. Fumaratet fremstilles under anvendelse af isopropanol som opløsningsmiddel. Ved omkrystallisation fra en blanding af methanol og diethylether under tørring af højvakuum med tilbagesvalende xylener i 48 timer fås der 4,54 g af et 25 fast stof med smp. 210“C under sønderdeling.

ANALYSE:

Beregnet for C18H22N202*C4H404; 63,75%C 6,32%H 6,76%N

Fundet: 63,53%C 6,31%H 6,72%N

30

Eksempel 8 2-Hexanoyloxv-l .2.3.4-tetrahvdro-9-acridinamin-fumarat

Til en suspension af 3,0 g 9-amino-l,2,3,4-tetrahydro-35 acridin-2-ol-hydrochlorid i 3,63 ml pyridin og 141 ml tørt Ν,Ν-dimethylf ormamid sættes der dråbevis 2,19 ml hexanoyl- 28 DK 168290 B1 chlorid. Reaktionsblandingen omrøres i et forvarmet oliebad (80eC) i 1 time, der tilsættes yderligere 2,19 ml hexanoyl-chlorid, opvarmningen fortsættes i 1 time, og reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur.

5 Reaktionsblandingen fortyndes med 600 ml mættet kali- umcarbonatopløsning og ekstraheres med 400 ml ethylacetat, og den organiske fase vaskes med 2 x 250 ml vand, tørres ved hjælp af magnesiumsulfat og koncentreres, hvorved der fås en olie.

10 Denne olie kombineres med et yderligere udbytte og renses ved hjælp af flash-chromatografi (1,5% Et3N/EtOAc).

Ved triturering med diethylether fås der 2,35 g produkt. Fumaratet fremstilles under anvendelse af 50 ml isopropanol som opløsningsmiddel. Ved omkrystallisation fra en blanding 15 af ethanol og diethylether og tørring under højvakuum med tilbagesvalende xylener i 52 timer fås der 2,41 g mikrokry-staller med smp. 205°C under sønderdeling.

ANALYSE:

20 Beregnet for (^91124^02^0411404: 64,47%C 6,59%H 6,54%N

Fundet: 64,34%C 6,45%H 6,55%N

Eksempel 9 2-Heptanovloxv-l .2.3.4-tetrahvdro-9-acridinamin-fuma-25 rat

Til en suspension af 5,0 g 9-amino-1,2,3,4-tetrahydro-acridin-2-ol-hydrochlorid i 6,93 ml pyridin og 235 ml tørt Ν,Ν-dimethylformamid sættes der dråbevis 4,32 ml heptanoyl-30 chlorid. Reaktionsblandingen omrøres i et forvarmet oliebad (80eC) i ½ time, der tilsættes yderligere 4,32 ml heptanoyl-chlorid, opvarmningen fortsættes i 5 timer, og reaktionsblandingen omrøres derefter ved stuetemperatur natten over.

Reaktionsblandingen fortyndes med 750 ml mættet kali-35 umcarbonatopløsning og ekstraheres med 660 ml ethylacetat, og den organiske fase vaskes med 700 ml vand, tørres ved 29 DK 168290 B1 hjælp af magnesiumsulfat og koncentreres, hvorved der fås en olie. Rensning ved flash-chromatografi (2,5% Et3N/EtOAc) og triturering (Et20/hexan (1:1)) giver 2,65 g produkt. Fumaratet fremstilles under anvendelse af 30 ml isopropanol 5 som opløsningsmiddel. Ved omkrystallisation fra en blanding af ethanol og hexan og tørring under højvakuum med tilbage-svalende n-butylacetat i 16 timer fås der 2,49 g mikrokry-staller med smp. 195°C under sønderdeling.

10 ANALYSE:

Beregnet for 02οΗ26Ν2°2*C4H4°4: 65,14%C 6,83%H 6,33%N

Fundet: 64,86%C 6,63%H 6,24%N

Eksempel 10 15 2 -Octanovloxy-1.2.3.4-tetrahvdro-9-acridinamin-fumarat

Til en suspension af 8,0 g 9-amino-l,2,3,4-tetrahydro-acridin-2-ol-hydrochlorid i 11,16 ml pyridin og 376 ml tørt Ν,Ν-dimethylformamid sættes der dråbevis 7,68 ml octanoyl-20 chlorid. Reaktionsblandingen omrøres i et forvarmet oliebad (80°C) i h time, der tilsættes yderligere 7,68 ml octanoyl-chlorid, og opvarmningen fortsættes ved 80°C i ½ time. Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur, fortyndes med 1 liter mættet kaliumcarbonatopløsning og ekstraheres med 25 800 ml ethylacetat, og den organiske fase vaskes med 2 x 250 ml vand, tørres med magnesiumsulfat og koncentreres, hvorved der fås en olie, der størkner natten over.

Rensning ved triturering (pentan/diethylether) giver 2,85 g produkt. Fumaratet fremstilles under anvendelse af 30 isopropanol som opløsningsmiddel. Ved omkrystallisation fra en blanding af methanol og diethylether og tørring under høj vakuum med tilbagesvalende xylener i 19 timer fås der 2,87 g af et hvidt fast stof med smp. 199*C under sønderdeling.

35 30 DK 168290 B1 ANALYSE;

Beregnet: for C2iH28n2®2*c4^4°4: 65,77%C 7,07%H 6,14%N

Fundet; 65/68%C 7,16%H 6,15%N

5 Eksempel 11 2-Nonanovloxv-l .2.3.4-t etrahvdro-9-acridinamin-fumarat

Til en suspension af 4,0 g 9-amino-l,2,3,4-tetrahydro-acridin-2-ol-hydrochlorid i 5,56 ml pyridin og 188 ml tørt 10 Ν,Ν-dimethyl formamid sættes der dråbevis 4,0 ml nonanoylchlo-rid. Reaktionsblandingen omrøres i et forvarmet oliebad (80°G) i 1 time, der tilsættes yderligere 4,0 ml nonanoyl-chlorid, opvarmningen fortsættes i ½ time, og reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur.

15 Reaktionsblandingen kombineres med 1,0 g sonde-reak tion ("probe reaction"), fortyndes med 1 liter mættet kalium-carbonatopløsning og ekstraheres med 750 ml ethylacetat, og den organiske fase vaskes med 2 x 500 ml vand, tørres med magnesiumsulfat og koncentreres, hvorved der fås en olie.

20 Rensning ved flash-chromatografi (1,5% Et3N/EtOAc) og tritu-rering med en blanding af pentan og diethylether giver 2,02 g produkt. Dette kombineres med et yderligere udbytte på 3,0 g, og fumaratet fremstilles under anvendelse af isopropanol som opløsningsmiddel. Ved omkrystallisation fra en blanding 25 af ethanol og hexan og tørring under højvakuum med tilbage-svalende xylener natten over fås der 3,0 g af et hvidt fast stof med smp. 203*C under sønderdeling.

ANALYSE;

30 Beregnet for 022^0^02^411404: 66,36%C 7,28%H 5,95%N

Fundet: 66,23%C 7,19%H 5,91%N

31 DK 168290 B1

Eksempel 12 2-Decanovloxy-l ,2.3.4-tetrahvdro-9-acridinamin-fumarat

Til en suspension af 5,31 g 9-amino-l,2,3,4-tetrahy-5 droacridin-2-ol-hydrochlorid i 7,28 ml pyridin og 247 ml tørt Ν,Ν-dimethylformamid sættes der dråbevis 6,02 ml deca-noylchlorid. Reaktionsblandingen omrøres i et forvarmet oliebad (45°C) i % time, der tilsættes yderligere 6,02 ml decanoylchlorid, og opvarmningen fortsættes ved 45"C natten 10 over. Reaktionsblandingen opvarmes til 80°C i 1 time, afkøles til stuetemperatur, fortyndes med 700 ml mættet kaliumcar-bonatopløsning, ekstraheres med 600 ml ethylacetat, vaskes med 500 ml af ioniseret vand, tørres med magnesiumsul fat og koncentreres, hvorved der fås en olie. Rensning ved flash-15 -chromatografi (2,5% Et3N/hexan) og tri turering med en blanding af diethylether og hexan i forholdet 1:3 giver 3,67 g produkt. Fumaråtet fremstilles tinder anvendelse af isopropa-nol som opløsningsmiddel. Ved omkrystallisation fra en blanding af ethanol og hexan og tørring under højvakuum med 20 tilbagesvalende xylener natten over fås der 3,8 g mikrokry-staller med smp. 212°C under sønderdeling.

ANALYSE:

Beregnet for 022Ά32^202^ΑηΑΌ4: 66,92%C 7,49%H 5,78%N

25 Fundet: 67,10%C 7,47%H 5,73%N

Eksempel 13 2-Laurovloxv-l .2.3.4-tetrahvdro-9-acridinamin 30 Til en suspension af 6,0 g 9-amino-1,2,3,4-tetrahydro- acridin-2-ol-hydrochlorid i 8,32 ml pyridin og 282 ml tørt Ν,Ν-dimethylf ormamid sættes der dråbevis 7,74 ml lauroylchlo-rid. Reaktionsblandingen omrøres i et forvarmet oliebad (80°C) i ½ time, der tilsættes yderligere 7,74 ml lauroyl-35 chlorid, opvarmningen fortsættes i 1 time, og reaktionsblandingen omrøres derefter ved stuetemperatur natten over.

32 DK 168290 B1

Reaktionsb 1 andingen fortyndes ned 1200 ni nættet kaliumcarbonatopløsning, ekstraheres med 800 ml ethylacetat, vaskes med 500 ml vand, tørres med magnesiumsulfat og koncentreres, hvorved der fås et gummiagtigt fast stof. Det 5 faste stof renses ved flash-chromatografi (2,5% Et3N/EtOAc) og triturering med en blanding af diethylether og hexan i forholdet 1:1, hvorved der fås 5,25 g produkt. Ved omkrystallisation fra en blanding af diethylether, hexan og ethanol og tørring under høj vakuum med tilbagesvalende ethanol i 18 10 timer fås der 4,0 g fast stof med smp. 115°C linder sønderdeling.

ANALYSE:

Beregnet for C25H36N202: 75,72%C 9,15%H 7,06%N

15 Fundet: 75,60%C 9,19%H 7,10%N

Eksempel 14 4-Acetoxv-9-chlor-l .2.3.4-tetrahvdroacridin 20 40,12 g 9-chlor-l,2,3,4-tetrahydroacridin-N-oxid tilbagesvales i 30 minutter i 200 ml eddikesyreanhydrid.

Ved afslutninglen af dette tidsrum fordampes eddikesyrean-hydridet, og reaktionsblandingen renses ved præparativ HPLC (20% EtOAc/hexan, to søjler, to gennemløb). Ved kon-25 centrering af de produktholdige fraktioner og triturering med pentan fås der 33,1 g produkt roed smp. 83-85*C. Analytisk rent materiale fås ved omkrystallisation fra hexan, og dette stof har smp. 85-87*C.

30 ANALYSE!

Beregnet for C13H14C1N02: 65,33%C 5,12%H 5,08%N

Fundet: 65,51%C 5,15%H 5,07%N

33 DK 168290 B1

Eksempel 15 4-Benzvloxv-9-chlor-l .2.3.4-tetrahvdroacridin 20,78 g 9-chlor-4-hydroxy-l, 2,3,4-tetrahydroacridin 5 opløses i 500 ml dimethyl formamid, hvortil der dernæst sættes 30,8 g benzylbromid. 4,80 g af en 50%'s suspension af natriu-mhydrid tilsættes, og reaktionsblandingen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur. Ved afslutningen af dette tidsrum fordeles reaktionsblandingen mellem diethylether og vand, hvor-10 efter den organiske fase skilles fra, vaskes grundigt med vand, tørres og koncentreres. Remanensen tritureres med pentan, hvorved der fås 19,60 g produkt med smp. 73-75eC. Pentan-vaskevæsken viser sig ved TLC stadig at indeholde en betydelig mængde produkt, hvorfor den renses yderligere ved 15 flash-chromatografi (10% EtAOc/hexan), hvorved der fås yderligere 7,42 g produkt meld smp. 74-75°C. Materiale med analytisk renhed fås ved omkrystallisation fra pentan, og smeltepunktet er herefter 75-76°C.

20 ANALYSE;

Beregnet for C20H18ClNO2: 74,18%C 5,60%H 4,33%N

Fundet; 74,12%C 5,57%H 4,29%N

Eksempel 16 25 4-Benzvloxv-l .2.3.4-tetrahvdro-9-acridinamin 24,0 g 4-benzyloxy-9-chlor-l,2,3,4-tetrahydroacridin opløses i 150 ml phenol ved 130eC, og der ledes ammoniak gennem opløsningen i 2 timer. Ved afslutningen af dette tidsrum fordeles reaktionsblandingen mellem diethylether og 30 10%*s natriumhydroxidopløsning, hvorefter den organiske fase igen vaskes med 10%'s natriumhydroxidopløsning og dernæst med vand. Den organiske fase tørres og koncentreres, hvorefter den renses ved flash-chromatografi (EtOAc). Ved koncentrering af de produktholdige fraktioner og triturering 35 af remanensen med diethylether fås der 10,12 g produkt.

34 DK 168290 B1 ANALYSE; ' = -

Beregnet for C2oH2oN2°: 78,92%C 6,62%H 9,20%N

Fundet; 78,67%C 6,52%H 9,09%N

5 Eksempel 17 9-Amino-l .2.3.4-tetrahvdroacridinam:m-4-ol-hemifumarat 6 , 0 g 4-benzyloxy-l ,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin tilbagesvales i 1 time i en blanding af 50 ml iseddike og 10 50 ml koncentreret saltsyre. Ved afslutningen af dette tids rum koncentreres reaktionsblandingen under formindsket tryk, og remanensen renses ved flash-chromatografi (5% Et3N/EtOAc), hvorved der fås 2,83 g fri base. Fumaratet dannes i isopro-panol og omkrystalliseres fra vand, hvorved der fås 2,63 g 15 af hemi-fumaratet med smp* 225eC under sønderdeling.

ANALYSE:

Beregnet for 013Η14Ν20-0,50411404: 66,16%C 5,92%H 10,29%N

Fundet: 65,80%C 5,88%H 10,16%N

20

Eksempel 18 6-Chlor-2-benzyloxv-l .2.3.4-tetrahvdro-9-acridinamin

Til en mekanisk omrørt opløsning af 10,77 g 4-ben-25 zyloxycyclohexanon, jfr. J.Chem. Soc., Chem. Commum. 1984.

721, og 7,93 g 4-chloranthranilonitril, jfr. J. Amer. Chem.

Soc., 1947, bind 69, 940, i 72,6 ml nitrobenzen sættes der 7,9 g frisk smeltet zinkchlorid. Blandingen opvarmes til 60*C i 90 minutter og dernæst til 120°C i 3 timer. Reak-30 tionsblandingen afkøles til stuetemperatur, der tilsættes dråbevis 170 ml vandfri diethylether, og fældningen skilles fra ved filtrering, vaskes grundigt med diethylether og opløses i 200 ml methanol. Der tilsættes dråbevis 200 ml mættet ammoniumhydroxidopløsning, medens blandingen afkøles 35 i et isbad. Det fremkomne faste stof skilles fra ved filtrering, vaskes i rækkefølge med afioniseret vand og diethyl- "v.

35 DK 168290 B1 ether og lufttørres, hvorved der fås 7,2 g af et hvidt fast stof. En portion på 4,86 g omkrystalliseres fra en blanding af ethanol og hexan og tørres under høj vakuum ved hjælp af tilbagesvalende xylener, hvorved der fås 3,5 g produkt med 5 smp. 220°C under sønderdeling.

ANALYSE:

Beregnet for C20H19N2OC1: 70,90%C 5,65%H 8,27%N

Fundet: 70,71%C 5,60%H 8,21%N

10

Eksempel 19 4-Acetoxy-l.2,3.4-tetrahvdro-9-acridinamin-fumarat--hemihvdrat 15 2,40 g 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroacridin-4-ol til bagesvales i 2 timer i 20 ml eddikesyreanhydrid. Reaktionsblandingen koncentreres derefter og fordeles mellem 2-butanon og natriumhydrogencarbonatopløsning. Ved koncentrering af den organiske fase fås der en remanens, der tritureres med 20 diethylether, hvorved der fås et råprodukt i form af en fri base. Fumaratet fremstilles i isopropanol, og der fås et udbytte på 1,82 g, der analyseres som fumarat-hemihydratet med smp. 258®C under sønderdeling.

25 ANALYSE:

Beregnet for gN202*0411404·0,5Η20: 59,83%C 5,55%H 7,35%N Fundet: 59,59%C 5,71%H 6,99%N.

Claims (5)

1. 36 DK 168290 B1 Patentkrav. 1. 4-Amino-2,3-alkylen-quinolinderivater, kendetegnet ved, at de har den almene formel \ /* N rfys—(W (I)

   10. L JL Av i hvilken n betyder 1 eller 2, 15. betyder hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, halo gen, hydroxy, nitro eller trifluormethyl, R betyder hydrogen, benzyl eller alkanoyl med 2-12 carbonatomer, idet gruppen -OR ikke kan befinde sig i 1-stillingen i treringsystemet, og 20 R^ og R2 hver for sig betyder hydrogen, lavere alkyl eller Ph- lavere alkyl, hvor Ph betegner en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret med 1, 2 eller 3 sub-stituenter, der hver for sig er lavere a.lkyl, lavere alkoxy, halogen, hydroxy eller trifluormethyl, idet 25 begge ikke kan betegne Ph- lavere alkyl samtidigt, I eller alternativt kan R^ og R2 tilsammen udgøre grup pen med formlen Π *®3r4 30. hvilken R3 og R4 hver for sig betyder lavere alkyl, eller er stereoisomere deraf eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller solvater deraf.
2. 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at n betyder 2, og at gruppen OR befinder sig i 2- 35 eller i 4-stilling. 37 DK 168290 B1
3. 3. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at Ri, R2 og X betyder hydrogen.
4. 4. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at R betyder hydrogen eller C2-C6-alkanoyl.

   5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 9-aitiino-l,2,3,4-tetrahydroacridinamin-4-ol eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

   6. Forbindelse ifølge krav l, kendetegnet ved, at den er 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-2-ol eller 10 et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

   7. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 2-acetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

   8. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 15 ved, at den er 2-butyryloxy-l,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

   9. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 2-hexanoyloxy-l ,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

   10. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det som den aktive bestanddel indeholder en forbindelse ifølge krav 1 og et egnet bærestof for denne forbindelse.

   11. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav 1 til 25 fremstilling af et lægemiddel med aktivitet til lettelse af hukommelses-dysfunktion.

   12. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1 og med formlen I, hvor m, X, R, Rj^ og R2 har de i krav 1 angivne betydninger, kendetegnet 30 ved, at man a) omsætter en forbindelse med formlen NH, 38 DK 168290 B1 hvor X har den ovenfor angivne betydning, a-jj med en forbindelse med formlen 5 i hvilken n betyder 1 eller 2, til dannelse af en forbindelse med formlen 10 nh2 15. hvilken X og n har den ovenfor angivne betydning, eller a2> ned en forbindelse med formlen 0 20 ! til dannelse af en forbindelse med formlen 25 JP2 1,1 30. hvilken X har den ovenfor angivne betydning, eller at man b) omsætter en forbindelse med formlen Cl 39 DK 168290 B1 i hvilken X og n har den ovenfor angivne betydning, med ammoniak til dannelse af forbindelse med formlen

   5 NH2 'w,xb "" 10 i hvilken X og n har den ovenfor angivne betydning, hvorefter man eventuelt omsætter en fremstillet forbindelse med formlen I', I" eller I''', hvor X og n har de ovennævnte 15 betydninger, bortset fra, at X ikke betyder OH, med en forbindelse med formlen R^W, hvor W betyder Cl, Br, I eller -OSO3CH3, og Ri betyder lavere alkyl eller Ph- lavere alkyl, til dannelse af en forbindelse med formlen I, i hvilken R betyder benzyl, R^ betyder lavere alkyl eller Ph- lavere 20 alkyl, R2 betegner hydrogen, X har den ovenfor angivne betydning, dog med undtagelse af OH, og n betyder 1 eller 2, hvorefter man om ønsket omsætter en fremstillet forbindelse med formlen I, i hvilken R betyder benzyl, R^ betyder lavere alkyl eller Ph- lavere alkyl, R2 er hydrogen, X har den oven-25 for angivne betydning, dog ikke OH, og n betyder 1 eller 2, med en forbindelse med formlen R2W, hvor W er som angivet ovenfor, og R2 betyder lavere alkyl eller Ph- lavere alkyl, idet R2 ikke kan betyde Ph- lavere alkyl, når R^ betyder Ph- lavere alkyl, til dannelse af en forbindelse med formlen 30 I, i hvilken R betyder benzyl, og R^ og R2 betyder lavere alkyl eller Ph- lavere alkyl, idet begge ikke kan betyde Ph- lavere alkyl samtidigt, og X og n har den ovenfor angivne betydning, med undtagelse af X=0H, hvorefter man om ønsket underkaster en fremstillet forbin-35 delse med formlen I, i hvilken OR-gruppen befinder sig i 2-eller 3-stillingen, og R betyder benzyl, R^ og R2 betyder 40 DK 168290 B1 hydrogen, lavere alkyl eller Ph- lavere alkyl, idet begge ikke kan betegne Ph- lavere alkyl samtidigt, og X og n har den ovenfor angivne betydning, dog ikke X = OH, en hydro-genolyse til dannelse af en forbindelse med formlen I, i 5 hvilken R betyder hydrogen, R]^ og R2 betyder hydrogen, lavere alkyl eller Ph- lavere alkyl, idet begge ikke kan betegne Ph- lavere alkyl samtidigt, og n og X har de ovenfor angivne betydninger, eller om ønsket underkaster en fremstillet forbindelse med formlen 10 I, i hvilken n betyder 2, OR-gruppen befinder sig i 4-stil-lingen, R betyder benzyl, R^ og R2 betyder lavere alkyl eller Ph- lavere alkyl, idet begge ikke kan betyde Ph- lavere alkyl samtidigt, og X har den ovenfor angivne betydning, idet X ikke betyder OH, en solvolyse-reaktion til dannelse 15 af en forbindelse med formlen I, i hvilken R betyder hydrogen, Ri og R2 betyder hydrogen, lavere alkyl eller Ph-lavere alkyl, idet begge ikke kan betegne Ph- lavere alkyl samtidigt, og n og X har de ovenfor angivne betydninger, idet X ikke betyder OH, 20 hvorefter man om ønsket omsætter en fremstillet forbindelse med formlen I, i hvilken R betyder hydrogen, og R^ og R2 betyder lavere alkyl eller Ph- lavere alkyl, idet begge ikke kan betegne Ph- lavere alkyl. samtidigt, og X og n har den ovenfor angivne betydning, idet X dog ikke er OH, med 25 et acylchlorid med formlen R5C0C1 eller en ester med formlen R5-C-0R6 i II o hvor R5 i begge formler betyder C^-Cn-alkyl, og R6 betyder 30 C^-C2-alkyl, til dannelse af en forbindelse med formlen I, i hvilken R betyder C2-C12-alkanoyl, og R^ og R2 betyder lavere alkyl eller Ph- lavere alkyl, idet begge ikke kan betegne Ph- lavere alkyl samtidigt, og X og n har den ovenfor angivne betydning, idet dog X ikke er OH, og 35 om ønsket omsætter en fremstillet forbindelse med formlen I, i hvilken R betyder hydrogen, R^ og R2 betyder hydrogen, lavere alkyl eller Ph- lavere alkyl, idet begge ikke kan i 41 DK 168290 B1 betyde Ph- lavere alkyl samtidigt, og X og n har den ovenfor angivne betydning idet X dog ikke er OH, med en formamid-acetal med formlen
5. 5 R3R4NCH (0R7) 2 VIII i hvilken R3, R4 og R7 betyder lavere alkyl, til dannelse af en forbindelse med formlen I, i hvilken R^ og R3 tilsammen betegner gruppen =CH-NR3R4, hvor R3 og R4 har den ovenfor 10 angivne betydning, og R betyder hydrogen, og X og n har den ovenfor angivne betydning.