HU199806B

HU199806B - Process for producing (d-cis)-1,3,4,5-tetrahydro-4-phenyl-2h-benzazepin-2-one derivatives

Info

Publication number: HU199806B
Application number: HU885684A
Authority: HU
Inventors: Das; Floyd; Krapcho
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1985-12-12
Filing date: 1986-12-11
Publication date: 1990-03-28
Also published as: CA1294617C; JPS62164668A; NO865012D0; PL271723A1; PL262928A1; CN1017894B; DE3688788T2; PT83917A; NO168820C; PL150461B1; CZ278686B6; HUT43572A; DE3688788D1; AU6530386A; KR900001177B1; DK163731B; DK163731C; PT83917B; FI83775C; FI865056A

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új (d-cisz)- l,3,4,5-tetrahidro-4-fenil-2H-benzazepin2-on-származékok előállítására, amelyek értékes intermedierek értágító hatású, az 1-helyzetben aminoalkil-csoporttal helyettesített benzazepin- származékok szintézisében.

Az (I) általános képletben

Rt hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 2—4 szénatomos alkenilcsoport,

R2 trifluor-metilcsoport és

R₃ 1-4 szénatomos alkoxicsoport.

A fenti meghatározásokban az alkil-, alkenil- és alkoxicsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag hatásos benzazepin-származékokká való átalakítását a 196 760 számú magyar szabadalmi leírás ismerteti.

Az (I) általános képletű vegyületeket úgy lehet előállítani, hogy először (Π) általános képletű 2-nitro-toluol-származékot reagáltatunk (ΙΠ) általános képletű benzilidén-malonát- származékkal - Y jelentése az utóbbi képletben alkilcsoport. A reakciót valameIyen poláris, nemprotikus oldószerben - például dimetil-formamidban - lehet lejátszatni, valamilyen erős bázis - például nátrium-hidrid - jelenlétében. A reakció eredményeként (I) általános képletű vegyületek keletkeznek. A (IV) általános képletű vegyületek redukálásával a megfelelő (V) általános képletű vegyületeket lehet előállítani. A redukálást végre lehet hajtani katalitikus hidrogénezéssel, például faszénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében, vagy kémiai redukálószerek alkalmazásával (például ferro-szulfát vagy ón(H)-klorid alkalmazásával).

Ha az (V) általános képletű aminokat valamilyen alkálifém- alkoxiddal, például nátrium-metoxiddal, és valamilyen alkohollal, például metanollal kezelőjük, akkor a megfelelő, (VI) általános képletű benzazepinszármazékokat kapjuk.

A (VI) általános képletű vegyületeket erős bázissal, például lítium-diizopropil-amiddal vagy kálium-hexametil-diszilaziddal reagáltatjuk valamilyen, éterkötést tartalmazó oldószerben, például tetrahidrofuránban, csökkentett hőmérsékleten. Alkilezést hajtunk végre valamilyen alkilezőszerrel - például Rí- CH2-halogenid képletű vegyülettel -, és ilyen módon (VII) általános képletű vegyülethez jutunk.

Bizonyos esetekben az alkilezési reakciót teljesebbé lehet tenni olyan módon, hogy a (VI) általános képletű vegyület benzazepin- magjának a nitrogénatomját először megvédjük, hogy ne vegyen részt a reakcióban; például olyan módon, hogy a (VI) általános képletű benzazepint bázissal, például nátrium-hidriddel kezeljük, és ezt követően alkoxi-metilbromiddal reagáltatjuk. Miután az alkilezési reakció befejeződött, a nitrogént védő csoportot eltávolítjuk.

(VII) általános képletű vegyületeket a (IV) általános képletű vegyületekből elő lehet állítani más megoldással is. A (IV) általános képletű vegyületeket bázissal, pédlául nátrium- hidriddel kezeljük, majd valamilyen alkilezőszerrel, például Ri-CH2-halogenidde! reagáltatjuk, amelynek eredményeként (VIII) általános képletű vegyület keletkezik.

A (VIII) általános képletű vegyületeket redukálva (IX) általános képletű vegyületeket kapunk. A redukciót végre lehet hajtani kémiai redukálószerek - például Fe(II)-szulfát vagy Sn(II)-klorid alkalmazásával, illetve katalitikus hidrogénezéssel, amelyhez például faszénre felvitt palládiumot használunk katalizátorként.

Ha (IX) általános képletű aminokat alkálifém-oxidokkal, például nátrium-metoxiddal és alkohollal, például metanollal kezeljük, akkor a megfelelő, (VII) általános képletű benzazepinszármazékokat kapjuk.

A (VII) általános képletű vegyületeknek a dekraboxilezését végre lehet hajtani olyan módon, hogy ezeket a benzazepinszármazékokat feleslegben alkalmazott lítium-jodiddal kezeljük forró piridinben. Ennek eredményeként (X) és (XI) általános képletű cisz-, illetve transz-izomerek elegye keletkezik. A reakcióelegyben általában a kívánt cisz-izomer van túlnyomórészben jelen.

Abban az esetben, ha néhány csepp vizet teszünk az előző bekezdésben említett reakc ióelegybe, megnő a cisz-izomer mennyisége a transz-izomer rovására. Ezeket az izomereket a szakterületen ismert megoldásokkal, például kristályosítással vagy kromatografálással lehet elválasztani. Alternatív megoldásként úgy is el lehet járni, hogy az előzőekben ismertetett reakciókat diasztereomer elegyből kiindulva játszatjuk le. A reakciósorozat során bármikor szét lehet választani az izomereket tartalmazó elegyet komponenseire.

A találmány szerinti eljárás részletes bemutatására - az oltalmi kör korlátozása nélkül - a következő példák szolgálnak.

1. példa

A) [2-(2-Amino-6-trifluor-metil-fenil)-1 -(4-metoxifenil)-etil]- propándikarbonsav-dimetil-észter előállítása

40,4 g (0,088 mól) mennyiségű [2-(2-nitro-6-trif luor-metil- fenil)-1 -(4-metc ^v i-fenil)-etil]-propándikai bonsav-dimetil-észter metanolos szuszpenziójához hozzáadtuk nitrogénatmoszférában 5 tömegszázalék palládiumot tartalmazó faszén hideg, metanolos szuszpenzióját, majd az így kapott szuszpenzióelegyet Parrkészülékben 400 kPa-os hidrogénnyomás alá helyeztük. Az elegyet 1 órán keresztül 50-55 ’C hőmérsékleten tartottuk, hogy biztosítsuk a kiindulási anyag oldódásai teljes mértékben. Az elegyet eltávolítottuk a Parr-készülékből és egy éjszakán át hagytuk állni szobahőmérsékleten. A lombikot felmelegítettük, hogy feloldódjék a kikristályosodott termék, majd a meleg oldatot átszűrtük Celit-tölteten nitrogénatmosférában, és meleg metanollal mostuk. A színtelen szürletet bepároltuk egy forgó bepárlókészülékben. Ilyen módon 36,9 g mennyiségben kaptuk meg a cím szerinti vegyületet, amelynek az olvadáspontja 111-113 °C. A kapott anyagot átkristályosítottuk metanolból, így az olvadáspont 112-114 ’C lett.

Β) 1,3,4,5-Tetrahidro-3-(metoxi-karbonil)-4-(4-metoxi-fenil)-6- (trifluor-metil)-2H-1 -benzazepin-2-on előállítása

Egy száraz, kétliteres, háromnyakú lombikba bemértünk 34,59 (0,081 mól) [2-(2-amino-6-trifluor-metil-fenil)-1 -(4-metoxi- fenil)-etil]-propándikarbonsavdimetil-észtert és 350 ml metanolt. A szuszpenziót felmelegítettük 45 °C-ra és a keletkezett oldatot 30 °C-ra hűtöttük, majd 23 ml mennyiségű, 25 tömegszázalékos, metanolos nátrium-metoxid-oldattal kezeltük. Ezt az elegyet felmelegítettük, majd egy órán

HU 199806 Β keresztül forraltuk. A kapott zagyot lehűtöttük 15 ’C-ra és hozzáadtunk egy olyan oldatot, amely 30 ml 6 normál sósavoldatot és 350 ml vizet tartalmazott Az elegyet jeges vizes fürdőn két órán keresztül kevertettük, a keletkezett halványszürke szilárd anyagot szűrtük és szárítottuk. Ilyen módon 30,8 g mennyiségű anyagot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 214-216 ’C. Az anyagot metanolból átkrístályosítottuk, így az olvadáspont 218-220 ’C lett

C) 3-Karboxi-1,3,4,5-tetrahidro-4-(4-metoxi-fenil)6-(trifluor- metil)-2H-l-benzazepin-2-on előállítása

500 ml metanolban feloldottunk 58,0 g (0,88 mól) kálium- hidroxidot (85%), majd a meleg, kevert oldathoz részletekben hozzáadtunk 81,7 g (0,21 mól)

1,3,4,5-tetrahidro-3-(metoxi- karbonil)-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin- 2-ont. A szilárd anyag legnagyobb része feloldódott. Az elegyet 100 ml dioxánnal hígítottuk és a keletkezett oldatot 6 órán keresztül forraljuk. Az oldatot állni hagytuk szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül, majd az oldószernek mintegy 50%-át elpárologtattuk egy forgó bepárlókészülékben. A maradékhoz 4 liter hideg vizet adtunk Az oldhatatlan anyagot kiszűrtük és szárítottuk (10 g), a szürletet lehűtöttük és részletekben 270 ml ecetsavval kezeltük. Ilyen módon színtelen, szilárd anyagot állítottunk elő, granulált állapotban. Ezt az anyagot kiszűrtük, hideg vízzel mostuk és exszikkátorban szárítottuk. Ilyen módon 69,0 g anyagot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 179-181 ’C volt (128 ’C zsugorodik).

D) d-transz-3-Karboxi-1,3,4,5-tetrahidro-4-(4-metoxi-fenil)-6- (trifluor-metil)-2H-1 -benzazepin-2-on(-)-alfa-metil-benzil- amin-só előállítása

67,0 g (0,176 mól) 3-karboxi-1,3,4,5-tetrahidro-4(4-metoxi- fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-1 -benzazepin2-on és 1 liter etanol elegyét felmelegítettük, majd a keletkezett 52 °C-os oldatot 100 ml etanolban feloldott 21,4 g (0,176 mmol) (-)alfa-metil-benzilaminnal kezeltük. Az igy keletkezett oldatot beoltottuk, majd zavartalan körülmények között állni hagytuk szobahőmérsékleten 24 órán keresztül. A lombik falán képződött, jól kialakult kristályokból álló terméket elválasztottuk. Az anyalugot dekantáltuk a szilárd anyagról, amit 70 ml etanolban szuszpendáltunk, szűrtük, friss etanollal mostunk. Az így kapott 34,6 g mennyiségű anyag színtelen, szilárd termék, amelynek az olvadáspontja 156 ’C (bomlik), az [a]D értéke -10,3 ’C (c, 1% metanol).

E) d-transz-3-Karboxi-1,3,4,5-tetrahidro-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-1-benzazepin-2-on előállítása

780 ml diklór-metánban és 390 ml vízben kevertettünk 34,0 g (67,9 mmól) d-transz-3-karboxi-1,3,4,5tetrahidro-4-(4-metoxi-fenil)-6- (trifluormetil)-2H-1 benzezepin-2-on-(-)-alfa-metil-benzil-amin- sót, majd az elegyhez hozzáadtunk 78 ml 1 normál sósavoldatot. Az oldódás meggyorsítására 195 ml metanolt adagoltunk be. 15-20 perc elteltével két réteget kaptunk (áttetszők voltak). A szerves fázist elkülönítettük. A vizes fázist kétszer extraháltuk diklór- metánnal és az egyesített szerves fázisokat 200 ml vízzel mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk. A maradékot acetonnal együtt bepároltuk háromszor. 27,1 g nyersterméket kaptunk.

F) d-transz-1,3,4,5-Tetrahidro-3-(metoxi-karbonil)4-(metoxi- fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-1 -benzazepin2-on előállítása

200 ml acetonban feloldottunk 25,75 g (67,87 mmol) d-transz-3- karboxi-1,3,4,5-tetrahidro-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)- 2H-1 -benzazepin-2-ont. Az oldathoz hozzáadtunk állandó keverés közben szobahőmérsékleten 10,54 g (10,4 ml, 69,22 mmol, 1,01 ekvivalens) mennyiségű, 1,018 g/cm³ fajlagos sűrűségű 1,8- diaza-biciklo [5.4.0]undec-7-ént. Egy percnél kevesebb idő alatt fehér színű csapadék képződött 43 ml (96,3 g, 678,7 mmol, 10 ekvivalens) mennyiségű, 2,24-2,26 g/cm³ fajlagos sűrűségű metil-jodidot adtunk a reakcióelegyhez, majd az így keletkezett elegyet felmelegítettük körülbelül 45 ’C hőmérsékletre. Mintegy 1 perc elteltével az oldat homogénné vált és sárga színű lett Az elegyet még 15 percen keresztül kevertettük, majd bepároltuk és a keletkezett maradékot megosztottuk kloroform és telített kálium- hidrogén-szulfát-oldat között. A vizes fázist négyszer extraháltuk kloroformmal, és az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítottuk. A szárítás után bepárlás következett; ilyen módon

51,74 g mennyiségű, sárga színű, viszkózus olajat kaptunk. A maradékot éterrel együttesen bepároltuk. Kissé sárga színű, szilárd anyagot kaptunk. Ezt az anyagot 60-200 mesh szemcsefinomságú szilikagélen előzetesen adszorbeáltattuk, majd ilyen állapotban egy 10 cm magas, szilikagéllel töltött oszlopba helyeztük, a szilikagél-töltetre rétegezett állapotban. 1:1 térfogatamyú hexán/etil-acetát legyet használtunk arra, hogy az anyagot az oszlopból lemossuk, a szennyezések az alapvonalon maradtak. A szürletet magnézium- szulfáton szárítottuk, éterrel együttesen kétszer bepárolva koncentráltuk és vákuumban szárítottuk. Ilyen módon 24,78 g cím szerinti vegyületet kaptunk.

G) d-transz-1,3,4,5-Tetrahidro-3-(metoxi-karbonil)1 -(metoxi- metil)-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)2H-l-benzazepin-2-on előállítása

Úgy jártunk el, a ahogy azt a 196 760 számú magyar szabadalmi leírás 5. példa I. módszerének C részében leírtuk, csak 10,87 g (27,63 mmol) d-transz1,3,4,5-tetrahidro-3-(metoxi-karbonil)-4- (4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-ont, 2,5 ml (3,8 g, 30,39 mmol, 1,1 ekvivanlens) mennyiségű, 1,531 g/cm³ fajlagos sűrűségű, frissen desztillált metoxi-metil- bromidot, 0,86 g (35,92 mmol, 1,3 ekvivalens) mennyiségű, éterrel előzetesen mosott nátrium-hidridet és 110 ml dimetil-formamidot alkalmaztunk. Ilyen módon 15,38 g mennyiségben kaptuk meg a cím szerinti vegyületet, nyerstermék formájában. A nyersterméket flash-kromatografáltuk. Eluálószerként olyan etil-acetát/hexán elegyeket használtunk, amelyeknek az etil-acetát-tartalma fokozatosan nőtt 10 térfogatszárzaléktól 20 térfogatszázalékig. 4,23 g mennyiésgű, tiszta anyag keletkezett, emelett 4,44 g mennyiségű, kiindulási anyagot tartalmazó elegyet és

1,98 g mennyiségű, visszanyert tiszta kiindulási anyagot is kaptunk.

H) d-1,3,4,5-tetrahidro-3-(metoxi-karbonil)-1 -(metoxi-metil)^- (4-metoxi-fenil)-3-(2-propenil)-6-(trífluor-metil)-2H-l- benzazepin-2-on előállítása

Úgy jártunk el, ahogy azt a 196 760 számú magyar szabadalmi leírás 5. példa I. módzserének

D) műveletének ismertetésekor leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 10,39 g (23,7 mmol) d-transz3

HU 199806 Β l,3,4,5-tetrahidro-3-(metoxi-karbonil)-l-(metoxi-meti

1)-4-(4- metoxi-fenil)-6-trifluor-metil-2H-l-benzazepin-2-ont, 4,1 ml (5,75 g, 47,5 mmol, 2 ekvivalens) mennyiségű, 1,398 g/cm³ fajlagos sűrűségű allil-bromidot, 2,28 g (47,5 mmol, 2 ekvivalens) mennyiségű 50 tömegszárzalékos nátrium-hidridet és 110 ml száraz dimetil-formamidot alkalmaztunk. Ilyen módon 17,84 g mennyiségű, sárga, olajszerű nyerstermék formájában kaptuk meg a cím szerinti vegyűletet. Éterrel végrehajtott együttes bepárlással ezt az anyagot szilárd termékké alakítottuk.

I) d-1,3,4,5-Tetrahidro-3-(metoxi-karbonil)-4-(4metoxi-fenil)-3- (2-propenil)-6-(trifluor-metil)-2H-1 benzezepin-2-on előállítása

Úgy jártunk el, ahogy azt a 196 760 számú magyar szabadalmi leírás 5. példa I. módszerének

E) műveletét leírva ismertettük; azzal a különbséggel, hogy 11,27 g (23,62 mmol) d-l,3,4,5- tetrahidro-3(metoxi-karbonil)-1 -(metoxi-metil)-4-(4-metoxi- fenil)-3-(2-prpenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin2-ont, 240 ml metanolt, 40 ml kénsavat, 8,65 g (99,6 mmol) lítium- bromidot (száraz állapotban) alkalmaztunk. Ilyen módon a cím szerinti vegyűletet sárga, olajos maradékként kaptuk meg. Ezt a maradékot feloldottuk etil-acetátban, majd szilikagél-tölteten keresztül nuccsoltuk. A tiszta szürletet (sárga színű) bepárolva világossárga, félig szilárd anyagot kaptunk.

J) d-cisz-1,3,4,5-tetrahidro^f-(4-metoxi-fenil)-3-(2propenil)-6- (trifluor-metil)-2H-1 -benzazepin-2-on előállítása

F) műveletét ismertetve leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 10,20 g (23,53 mmol) mennyiségű d- 1,3,4,5tetrahidro-3-(metoxi-karbonil-4-(4-metoxi-fenil)-3-(2propenil-6-(trifluor-metil)-2H-1-benzazepin-2-ont, 12,60 g (94,12 mmol, 4 ekvivalens) lítium-jodidot, 210 ml piridint, valamint 4 ml vizet alkalmaztunk. Ilyen módon 8,95 g mennyiségben, nyerstermékként kaptunk cím szerinti vegyűletet.

2. példa

A) d-1,3,4,5-Tetrahidro-3-(metoxi-karboonil)-1 (metoxi-metil)-4- (4-metoxi-fenil)-3-etil-6-(trifluormetil)-2H- l-benzezepin-2-on előállítása ml dimetil-formamidban szuszpendáltunk 1,2 g (25 mmol) mennyiségű, előzetesen éterrel mosott nátrium-hidridet 50 tömegszázalékos diszperzió formájában. A szuszpenziót jeges vizes fürdőn lehűtöttük O-5 ’C-ra és állandó keverés közben hozáadtunk 5,2 g nyers, szilárd d-transz-1,3,4,5-tetrahidro-3-(metoxikarbonil)-1 -(metoxi-metil)-4-(4-metoxi-fenil)-6-( trifl uor-metil)- 2H-1-benzazepin-2-ont kis részletekben. Az utóbbi megnevezett vegyűletet az 1. példa G) műveletet szerint állítottuk elő. A reakcióelegyet 0-5 ’C közötti hőmérsékleten kevertettük 20 percen keresztül, majd cseppenként 2 ml (25 mmol, 2 ekvivalens) jód- etánt adtunk hozzá. A reakcióelegyet 0 ’C-tól a szobahőmérsékletig terjedő hőmérsékleten kevertettük 20 percen keresztül, majd cseppenként 2 ml (25 mmol, 2 ekvivalens) jód- etánt adtunk hozzá. A reakcióelegyet 0 ’C-tól a szobahőmérsékletig terjedő hőmérsékletintervallumba eső hőmérsékleteken állni hagytuk két óra hosszat, majd ezt követően a hidrid-felesleget óvatosan elbontottuk víz adagolásával. 4

A reakcióelegyet éterrel hígítottuk és vízzel mostuk. Az egyesített vizes fázisokat éterrel extraháltuk egy alkalommal. Az éteres fázist vízmentes magnéziumszulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomáson bepároltuk. A nyers, sárga színű maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáltuk. Eluálószerként 5-20 térfogatszárzalék etil-acetátot tartalmazó etil-acetát/hexán elegyeket alkalmaztunk. Ilyen módon 5,01 g mennyiségben kaptuk meg olajszerű anyag formájában a cím szerinti vegyűletet.

B) d-l ,3,4,5-Tetrahidro-3-(metoxi-karbonil)-4-(4metoxi-fenil)-3- etil-6-(trifluor-metil)-2H-1 -benzazepin-2-on előállítása

100 ml metanolban feloldottunk 4,85 g (10,7 mmol) d-1,3,4,5- tetrahidro-3-(metoxi-karbonil)-1 -(metoximetil)-4-(4-metoxi- fenil)-3-etil-6-(trifluor-metil)-2Hl-benzezepin-2-ont, az oldatot jeges vizes fürdőben lehűtöttük, majd cseppenként hozzáadtunk 20 ml koncentrált kénsavat, és az így keletkezett oldathoz hozzáadtunk 2,7 g vízmentes lítium-bromidot. A hűtőfürdőt eltávolítottuk és a reakcióelegyet melegítve forraltuk. (80 ’C volt a fürdő hőmérséklete.) A reakcióelegy melegítését 2,5 órán keresztül folytattuk, majd a reakcióelegyet jeges vizes fürdőn lehűtöttük és vízzel hígítottuk. A savat gondosan semlegesítettük szilárd nátrium-hidrogén-karbonát adagolásával, majd a reakcióelegyet gondosan extraháltuk - négy alkalommal etil-acetáttal. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnéziumszulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A nyers maradékot szilikagél-töltettel ellátott oszlopon kromatografáltuk; eluálószerként 20-50 térfogatszázalék etil- acetátot tartalmazó etil-acetát/hexán elegyeket alkalmaztunk. Ilyen módon 4,36 g mennyiségű, fehér, kristályos anyagot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 77—81 ’C.

C) d-cisz-1,3,4,5-Tetrahidro-4-(4-metoxi-fenil)-3etil-6- (trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-l-on előállítása

3,96 g (29,6 mmol) lítium-jodidot adtunk egy olyan elegyhez, amely 3,12 g (7,4 mmol) d-l,3,4,5tetrahidro-3-(metoxi-karbonil)- 4-(4-metoxi-fenil)-3etil-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2- ont, 40 ml piridint és 3 ml vizet tartalmazott. A kapott elegyet

4,5 óra hosszat 133 ’C-on. Az elegyhez ezután még 1,00 g lítium- jodidot és 10 ml dimetil-formamidot adagoltunk, majd egy éjszakán keresztül folytattuk a forralást. Az elegyet lehűtöttük és megosztottuk éter és 1 normál sósavoldat között. A vizes réteget extraháltuk néhányszor éténél, az egyesített szerves fázisokaat magnézium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk. A nyers, sötét színű, olajszerű maradékot flashkromatografáltuk szilikagélen. Eluálószerként 1-10 térfogatszárazlék piridint tartalmazó piridin/hexán elegyeket alkalmaztunk. Ilyen módon 2,65 g nyersterméket kaptunk, amely hozzávetőlegesen 80%-ban tartalmaz d-cisz-1,3,4,5-tetrahidro-4-(4-metoxi-fenil)-3etil-6-(trifluor- metil)-2H-l-benzezepin-l-ont. (A nyersterméknek körülbelül a 20%- a transz-izomer.) Olvadáspontja 65-66 ’C.

3. példa

A) d-l,3,4,5-Tetrahidro-3-(metoxi-karbonil)-l-(metoxi-metil)-4- (4-metoxi-fenil)-3-metil-6-(trifulor-metil)-2H- l-benzazepin-2-on előállítása

HU 199806 Β ml száraz dimetil-formamidban szuszpendálunk

1.2 g (25 mmol) nátrium-hidridiet és a szuszpenziót jeges vizes fürdőn lehűtjük. Ehhez a szuszpenzióhoz kis részletekben állandó keverés mellett hozzáadunk

5.2 g d-transz-1,3,4,5-tetrahidor-3-(metoxi-karbonil)l-(metoxi-metil)-4-(4-metoxi-fenil)-6-( trifluor-metil) -2H-1- benzazepin-2-ont (12 mmol) mennnyiségű nyerstermék, amelyet az 1. példa G) művelete szerint állítottunk elő. Az elegyet 20 percen keresztül kevertettük 0-5 ’C hőmérsékleten majd gyorsan hozzáadtunk az elegyhez 1,6 ml (25 mmol) jód-metánt. A reakcióelegyet állni hagytuk a 0 ’C és a szobahőmérséklet közötti intervallumba eső hőmérsékleten 3 óra hosszat, majd a hidrid- felesleget eltávolítottuk víz óvatos adagolásával. A reakcióelegyet felhígítottuk éterrel, majd vízzel mostuk. A vizes fázist éterrel extraháltuk. Az egyesített éteres extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. Az így kapott sárga, olajszerű anyagot szilikagél-oszlopon kromatografáltuk. Eluálószerként 5-20 térfogatszázalék etil-acetátot tartalmazó etil-acetát/hexán elegyeket használtunk. A cím szerinti vegyületet 4,68 g mennyiségben állítottuk elő.

B) d-1,3,4,5-Tetrahidro-3-(metoxi-karbonil)-4-(4metoxi-fenil)-3- metil-6-(trifluor-metil)-2H-1 -benzazepin-2-on előállítása

100 ml metanolban feloldottunk 4,37 g (9,7 mmol) d-1,3,4,5- tetrahidro-3-(metoxi-karbonil)-l-(metoximetil)-4-(4-metoxi- fenil)-3-metil-6-(trifluor-metil)2H-l-benzezepin-2-ont, majd miután az oldatot jeges vizes fürdőn lehűtöttük, hozzáadtunk 2,7 g mennyiségű vízmentes lítium-bromidot, majd -cseppenként20 ml koncentrált kénsavat. A hűtőfürdőt eltávolítottuk és a reakcióelegyet visszafolyatás közben melegítettük. (A fürdő hőmérséklete 80-85 “C volt és a forralás 4 óra hosszat tartott.) A reakcióelegyet lehűtöttük és jeges vízzel hígítottuk. A savat nátriumhidrogén-karbonát óvatos adagolásával semlegesítettük, majd etil-acetáttal extraháltunk. Az egyesített szerves extraktumokat egyszer mostuk nátrium-klorid-oldattal, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. Ilyen módon sárga színű, olajszerű maradékot kaptunk, amelyet szilikagél oszlopon kromatografáltunk. Az eluálást 5-25 térfogatszázalék etil-acetátot tartalmazó etil-acetát/hexán elegyekkel végeztük. Elyen módon

1,6 g mennyiségben kaptuk meg a kívánt vegyületet, fehér, kristályos termék formájában, amelynek az olvadáspontja 71-76 °C volt.

C) d-cisz-1,3,4,5-Tetrahidro-4-(4-metoxi-fenil)-3metil-6- (trifluor-metil)-2H-l-benzezepin-2-on előállítása ml dimetil-formamidban feloldottunk 1,5 g (4 mmol) d-1,3,4,5- tetrahidro-3-(metoxi-karbonil)-4-(4metoxi-fenil)-3-metil-6- (trifluor-metil)-2H-1 -benzazepin-2-ont, majd ehhez az oldathoz keverés közben hozzáadtunk 2 g vízmentes lítium-bromidot és 920 mg (mintegy 8 mmol) p-amino-tiofenolt. A reakcióelegyet olajfürdőre helyeztük és argonatmoszférában 135 'Con tartottuk 5 órán kersztül. A reakcióelegyet lehűtöttük és háromszor extraháltuk éterrel. Az egyesített éteres extraktumokat vízzel mostuk először, majd 1 normál vizes sősavoldattal, végül telített nátrium-klorid-oldattal. Az éteres fázist vízmentes magnézium- szulfáton szárítottuk, majd csökkentett nyomáson bepároltuk. Ilyen módon 1,3 g mennyiségű, világossárga, viszkózus, olajszerű anyagot kaptunk. Ebben a nyerstermékben - az NMR-spektrum tanúsága szrint - hozzávetőlegesen 20:1 a cisz- és a transzizomerek aránya.

A példákban előállított vegyületek ¹ H-NMR spektrumai a következők:

l.F. ¹ H-NMR (pir-d5+TMS): 8 11,4 (széles S, IH), 7,3 (m, 5H), 6,8 (d, 2H), 4,45 (m, IH), 4,0 (d, IH), 3,5 (S, 3H),3,25 (S, 3H), 3,2 (m, 2H).

1.1. ¹ H-NMR (CDCl₃+aceton-d6+TMS): δ 9,35 (S, IH), 7,4 (m, 3H), 7,1 (d, 2H), 6,8 (d, 2H), 5,65 (m, IH), 5,1 (dd, 2H), 4,0 (dd, IH), 3,8 (S, 3H),

3,55 (S, 3H), 3,35 (t, IH), 3,1 (d, IH), 2,75 (dd, IH), 2,5 (dd, IH).

IJ. ¹ H-NMR (CDCb+pi): δ 10,0 (s, IH), 7,5 (d, IH), 7,35 (m, 2H), 7,25 (d, 2H), 6,8 (d, 2H), 5,65 (m, IH), 4,9 (m, 2H), 3,7 (S, 3H), 3,55 (m, IH),

3.3 (dd, IH), 3,0 (t, IH), 2,7 (q, IH), 2,3 (Ν, IH),

1,85 (m, IH).

3.A. ‘H-NMR (CDCI3+TMS): δ 7,65 (dd, 2H),

7.4 (m, 3H), 6,8 (d, 2H), 5,3 (d, IH), 5,05 (d, IH), 3,75 (S, 3H), 3,5 (S, 3H), 3,45 (m, 3H), (3,2 (S, 3H), 1,2 (S, 3H).

3.C. ¹ H-NMR (CDCI3): δ 7,43 (d, IH), 7,26 (t, IH), 7,15 (d, IH), 7,09 (d, 2H), 6,72 (d, 2H), 3,67 (S, 3H), 3,35 (Μ, IH), 3,20 (dd, IH), 2,80 (t, IH),

2,65 (q, IH), 0,70 (d, 3H).

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONT Eljárás az (I) általános képletű (d-cisz)-l,3,4,5-tetrahidro-4-fenil-2H-benzezepin-2-on-származékok előállítására - a képletben

Rl hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkílcsoport vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport,

R2 trifluor-metilcsoport és

R3 1-4 szénatomos aikoxicsoport azzal jellemezve, hogy egy (VII) általános képletű vegyület (d- cisz)-enantiomerjét - a képletben Y alkílcsoport, Rí, R2 és R3 a fenti - dekarboxilezzük.