PL151569B1 - Benzazepine derivatives. - Google Patents

Benzazepine derivatives.

Info

Publication number
PL151569B1
PL151569B1 PL1986271723A PL27172386A PL151569B1 PL 151569 B1 PL151569 B1 PL 151569B1 PL 1986271723 A PL1986271723 A PL 1986271723A PL 27172386 A PL27172386 A PL 27172386A PL 151569 B1 PL151569 B1 PL 151569B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methoxyphenyl
tetrahydro
mmol
trifluoromethyl
solution
Prior art date
Application number
PL1986271723A
Other languages
English (en)
Other versions
PL271723A1 (en
Inventor
Jagabandhu Das
David M Floyd
John Krapcho
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of PL271723A1 publication Critical patent/PL271723A1/xx
Publication of PL151569B1 publication Critical patent/PL151569B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 151 569
POLSKA
URZĄD
PATENTOWY
RP
Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: 86 12 11 (P. 271723)
Int. Cl.® C07D 223/16
Pierwszeństwo: 85 12 12 Stany Zjednoczone
Ameryki ΗΠΚ|Μ
OBÓLliA
Zgłoszenie ogłoszono: 88 12 08
Opis patentowy opublikowano: 1991 05 31
Twórcy wynalazku: Jagabandhu Das, David Mack Floyd, John Krapcho
Uprawniony z patentu: E.R. Sąuibb and Sons, Inc,
Princeton (Stany Zjednoczone Ameryki)
Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzazepiny
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupę alkilową, Ri oznacza atom wodoru grupę alkilową alkenylową, arylową, a R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupę trójfluorometylową, a R3 oznacza grupę alkoksylową lub grupę o wzorze -ΝΧ1Χ2, w którym Χ1 i Χ2 są jednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru lub grupy alkilowe.
Związki o wzorze 1 są produktami wyjściowymi do wytwarzania pochodnych benzazepiny o zdolności rozszerzania naczyń krwionośnch, stanowiących czynną substancję cennych leków. Sposób wytwarzania tych pochodnych jest znany ze zgłoszenia nr P. 262928 opublikowanego w Biul. U.P. Nr 16/88.
Stosowane niżej określenia „grupa alkilowa i „grupa alkoksylowa oznaczają odpowiednie grupy o łańcuchach prostych lub rozgałęzionych, korzystnie mających 1—10 atomów węgla.
Określenie „grupa alkenylowa obejmują grupy o łańcuchach prostych albo rozgałęzionych, korzystnie mające 2—10 atomów węgla.
Atomy węgla w pozycjach 3 i 4 pierścienia benzazepinowego w związkach o wzorze 1 są asymetryczne, toteż związki te mogą istnieć w postaciach enancjomerycznych i diastereoizomerycznych oraz w postaci ich racemicznych mieszanin.
Zgodnie z wynalazkiem, związki o wzorze 1 wytwarza się przez dekarboksylację związków o wzorze 7, w którym R, R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, a Y oznacza rodnik alkilowy. Reakcję tę prowadzi się działając na związek o wzorze 7 nadmiarem jodku litowego w gorącej pirydynie. W wyniku tej reakcji otrzymuje się związki o wzorze 1 w postaci mieszanin izomeru cis o wzorze la z izomerem trans o wzorze lb, przy czym w obu tych wzorach R, R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie. W otrzymywanych mieszaninach głównym składnikiem jest bardziej pożądany izomer cis, przy czym przez dodanie kilku kropel wody do mieszaniny reakcyjnej można zwiększać stosunek zawartości izomeru cis do izomeru trans w wytwarzanej mieszaninie obu tych izomerów. Izomery te można rozdzielać znanymi metodami, takimi jak krystalizacja lub chromatografia.
151 569
Związki wyjściowe o wzorze 7 wytwarza się na drodze kilkaetapowego procesu. W pierwszym etapie, 2-nitrotoluen o wzorze 2, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R3 i Y mają wyżej podane znaczenie. Reakcję tę prowadzi się w polarnym, nieprotonowym rozpuszczalniku np. w dwumetyloformamidzie, w obecności silnej zasady, np. wodorku sodowego. Otrzymany związek o wzorze 4, w którym R2, R3 i Y mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji, otrzymując związek o wzorze 5, w którym R2, R3 i Y mają wyżej podane znaczenie. Redukcję tę prowadzi się korzystnie przez katalityczne uwodornianie, np. w obecności palladu na węglu drzewnym, ale można także prowadzić redukcję przez działanie związkiem redukującym, np. siarczanem żelazawym lub chlorkiem cynawym. Otrzymany związek aminowy o wzorze 5 traktuje się alkanolanem metalu alkalicznego, np. metanolanem sodowym i alkoholem, np. metanolem, wytwarzając pochodną benzazepiny o wzorze 6, w którym R2, R3 i Y mają wyżej podane znaczenie.
Związek o wzorze 6 poddaje się działaniu silnej zasadyn np. dwuizopropyloamidku sodowego lub sześciometylodwusilazydku potasowego, w eterowym rozpuszczalniku, np. w tetrahydrofuranie, w obniżonej temperaturze, a następnie alkiluje się działając środkiem alkilującym o wzorze RiRCH-chlorowiec, w którym R i R1 mają wyżej podane znaczenie. Wytworzony związek o wzorze 7, w którym R, R1, R2, R3 i Y mają wyżej podane znaczenie, wyosobnia się znanymi metodami.
Aby zapewnić dojście reakcji alkilowania do końca, niekiedy korzystnie jest zabezpieczać atom azotu w pierścieniu benzazepinowym związku o wzorze 6. W tym celu, związek o wzorze 6 traktuje się zasadą, np. wodorkiem sodowym, a następnie bromkiem alkoksyme tyło wym, po czym prowadzi się opisaną wyżej reakcję alkilowania. Po zakończeniu alkilowania usuwa się grupę zabezpieczającą atom azotu.
Związki o wzorze 7 można też wytwarzać z wyżej opisanych związków o wzorze 4, działając zasadą, taką jak wodorek sodowy i następnie alkilując związkiem o wyżej opisanym wzorze R1 RCH-chlorowiec. Otrzymany związek o wzorze 8, w którym R, R1, R2, R3 i Y mają wyżej podane znaczenie, poddaje się redukcji jak opisano wyżej przy wytwarzaniu związku o wzorze 5, otrzymując związek o wzorze 9, w którym R, R-ι, R2, R3 i Y mają wyżej podane znaczenie. Związek ten traktuje się alkanolanem metalu alkalicznego i alkoholem, jak opisano wyżej przy wytwarzaniu związków o wzorze 6 i otrzymuje się związek o wzorze 7.
Wynalazek zilustrowano w przykładach.
Przykład I.Cis-7-chloro-l,3,4,5-tetrahydro-4-/4-metoksyfenylo/-3-metylo-2H-l-benzepinon-2.
A/ Ester dwumetylowy kwasu [2-/5-chloro-2-nitrofenylo/-l-/4-metoksyfenylo/etylo]-me tanodwukarboksylowego.
Do mieszaniny 40 g (0,16 mola) p-metoksybenzylidenomalonianu dwumetylowego wkroplono mieszając w ciągu 2 godzin roztwór 30 g (0,176 mola) 5-chloro-2-nitrotoluenu w 30 ml dwumetyloformamidu, po czym mieszano w ciągu 6 godzin w temperaturze pokojowej a następnie przerwano reakcję przez dodanie 15,4 ml (0,26 mola) lodowatego kwasu octowego. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość roztarto z wodą. Odsączono ciało stałe o barwie żółtej i roztarto z metanolem, otrzymując 50,3 g białego ciała stałego o temperaturze topnienia 128,5—130,5°C.
B/ Ester dwumetylowy kwsu [2-/2-amino-5-chlorofenylo/-l-/4-metoksyfenylo/etylo]-me tanodwukarboksylowego.
Do utrzymywanej we wrzeniu mieszaniny 40 g (95,0 mmola) estru dwumetylowego kwasu [2-/5-chloro-2-nitrofenylo/-l-/4-metoksyfenylo/etylo]-metanodwukarboksylowego i 184,5 g (0,683 mola) uwodnionego siarczanu żelazawego w 1,2 litra roztworu 1:10 metanolu w wodzie, w ciągu 30 minut dodano 142,5 ml stężonego wodorotlenku amonu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 20 minut, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano octanu etylu i celit i przesączono mieszaniną przez celit. Przesącz rozdzielono między fazy octanu etylu i wody. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość przekrystalizowano z alkoholu izopropylowego, otrzymując 28,22 g produktu podanego w tytule o temperaturze topnienia 114—116°C.
151 569 3
C/ 7-chloro-l,3,4,5-tetrahydro-3-/metoksykarbonylo/-4-/4-metoksyfcnylo/-2H- 1-benzazepinon-2.
Do roztworu 23,2 g (59,2 mola) estru dwumetylowego kwasu [2-/2-amono-5-chlorofenylo/-l-/4-metoksyfenylo/-etylo]-metanodwukarboksylowego w 200 ml metanolu dodano 16 ml (69,97 mmola) 25% roztworu metanolanu sodu w metanolu. Roztwór utrzymywano we wrzeniu w ciągu 3 godzin w atmosferze azotu, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej i zadano 200 ml ln kwasu solnego. Wytrącony biały osad odsączono i przemyto wodą, metanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 19,5 g podanego w tytule związku o temperaturze topnienia 189—190,5°C.
D/ 7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-3-/metoksykarbonylo/-4-/4-metoksyfenylo/-3-metylo-2H-1 -benzazepinon-2.
Do roztworu 25 mmoli (3 równoważniki) świeżo sporządzonego roztworu dwuizopropyloamidku litu w tetrahydrofuranie (sporządzonego przez dodanie 9,6 ml 2,6 m roztworu n-butylolitu w heksanie do 7,5 ml świeżo przedestylowanej dwuizopropyloaminy w 50 ml tetrahydrofuranu w temperaturze -78°C) dodano 3,0g (8,35 mmola) 7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-3-/metoksykarbonylo/-4-/4-metoksyfenylo/-2H-l-benzazepinonu-2. Mieszano w temperaturze -78°C przez 1,5 godziny, dodano 1,5 ml trójamidku kwasu sześciometylofosforowego wraz z 5,9 g (41,7 mmola, 5 równoważników), jodometanu i mieszano w temperaturze -78°C do 20°C w ciągu 6 godzin, po czym reakcję przerwano przez dodanie 50 ml kwasu solnego. Mieszanie kontynuowano w temperaturze 50°C w ciągu 30 minut, po czym warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano dwiema 50 ml porcjami octanu etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto dwiema 20 ml porcjami nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego, 20 ml wody, następnie osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość oczyszczono na kolumnie żelu krzemionkowego, eluując 25% octanem etylu/heksanem. Otrzymano 1,4 g 7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-3-/metaksykarbonylo/-4-/4-metoksyfenylo/-3-metylo-2H-l-benzazepinon-2-onu w postaci ciała stałego o barwie białej.
E/ /cis-7-chloro- 1,3,4,5- tetrahydro-4- /4-metoksyfenylo/ -3-metylo- 2H-l-benzazepinon-2.
Mieszaninę 800 mg (2,16 mmola) 7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-3-metoksykarbonylo/4-zz4-metoksyfenylo/-3-metylo-2H-1 -benzazepinonu-2 i 1,14 g (8,56 mmola, 4 równoważniki) j odku litu w 20 pirydyny utrzymywano we wrzeniu w ciągu 20 godzin. Ochłodzoną mieszaninę rozcieńczono 200 ml octanu etylu, po czym przemyto czterema 30 ml porcjami ln kwasu solnego, dwiema 30 ml porcjami nasyconego roztworu siarczanu miedziowego i 30 ml wody. Warstwę organicznę osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Pozost ałość roztarto z eterem, otrzymując 400 g /cis/-7-chloro-l,3,4,5-tetrahydro-4-/4-metoksyfenylo/-3-metylo-2H-l-benzazepinon-2-onu w postaci białego ciała stałego o barwie białej.
Przykład II. 7-chloro-3-etylo-1,3,4,5-tetrahydro-4-/4-metoksyfenylo/-2H-l-benzazepinon-2.
Do świeżo sporządzonego roztworu dwuizopropyloamidku litu w tetrahydrofuranie (6 równoważników, sporządzonego przez dodanie 19,2 ml 2,6 m roztworu n-butylolitu w heksanie do 15 ml świeżo przedestylowanej dwuizopropyloaminy w 80 ml tetrahydrofuranu) w temperaturze -78°C dodano 3,0 g (8,35 mmola) 7-chloro-l ,3,4,5-tetrahydro-3-/metoksykarbonylo/-4-/4-metoksyfenylo/-2H-l-benzazepinonu-2 (patrz Ic). Mieszano w temperaturze -78°C przez 1,5 godziny, dodano 3 ml trójamidku kwasu sześciometylofosforowego wraz z 13,6 ml jodoetanu, przesączonego przez tlenek glinu w celu usunięcia jodu. Mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C w ciągu 30 minut w atmosferze argonu, a następnie 6 dni w temperaturze -20°C na łaźni stały CCh/czterochlorek węgla. Reakcję przerwano dodając 50 ml ln kwasu solnego i warstwę wodną wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Ekstrakty w octanie etylu i tetrahydrofuranie połączono, przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, nasyconym roztworem chlorku sodowego i osuszono nad siarczanem magnezu. Roztwór zatężono, pozostałość połączono z 0,31 g uprzednio sporządzonego surowego produktu i chromatografowano rzutowo na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 3:1 heksan/octan etylu. Otrzymano 0,61 g produktu.
B/ 7-chloro-3-etylo-1,3,4,5-tetrahydro-4-/4-metoksyfenylo/-3-metylo-2H-1 -benzazepinon-2.
151 569
0,65g (4,84 mmola) jodku litu dodano do 0,47g (1,21 mmola) 7-chloro-3-etylo-l,3,4,5-tetrahydro-3-/metoksykarbonylo/-4-/4-metoksyfenylo/-2H-l-benzazepinonu-2 w 15 ml pirydyny. Dodano 3 krople wody i utrzymywano we wrzeniu mieszając w ciągu 33 godzin. Mieszaninę ochłodzono, rozpuszczono w octanie etylu i przemyto trzykrotnie ln kwasem solnym. Połączone warstwy organiczne osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono, otrzymując 0,40 g surowego produktu, który połączono z inną partią surowego produktu (razem 0,49 g), oczyszczono przez chromatografowanie rzutowe na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 1:1 heksan/octan etylu. Otrzymano 0,38 g związku podanego w tytule o temperaturze topnienia 108—110°C.
Przykład III. 7-chloro-l,3,4,5-tetrahydro-4-/metoksyfenylo/-3-/2-propanylo/-2H-l-benzazepinon-2.
A/ 7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-3-/metoksykarbonylo/- l-/metoksyfenylo/-4-/4-metoksyfenylo/-2H-1 -benzazepinon-2.
Do roztworu 270 mg (0,75 mmola) patrz przykład 10 (7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-3-/metoksykarbonylo/-4-/4-metoksyfenylo/-2H-l-benzazepinonu-2 w 10 ml dwumetyloformamidu, ochłodzonego do temperatury 0—5°C na łaźni lodowatej wody dodano 72 mg (1,5 mmola) 50% wodorku sodowego i mieszano w ciągu 15 minut w temperaturze 0,5°C, po czym wkroplono 240μΐ (3 mmole) bromku metoksymetylu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono mieszając w ciągu 2 godzin w temperaturze 0,5°C, po czym nadmiar wodorku sodowego rozłożono przez dodanie wody i uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano eterem. Warstwę wodną trzykrotnie ekstrahowano eterem i połączone wyciągi osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Surową pozostałość chromatografowano rzutowo na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 5—20% octan etylu/heksan. Otrzymano 233 mg związku podanego w tytule w postaci oleju.
B/ 7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-3-/metoksykarbonylo/-1 -/metoksymetylo/-4-/4-metoksyfenylo/-3-/2-propenylo/-2H-l-benzazepinon-2.
Do zawiesiny 50% wodorku sodowego (48 mg, 1 mmol) w 5 ml dwumetyloformamidu, ochłodzonej do temperatury 0—5°C, wkroplono roztwór 102 mg (0,25 mmola) 7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-3-/metoksykarbonylo/-l-/metoksymetylo/-4-/4-metoksyfenylo/-2H-l-benzazepinonu-2 w 1 ml dwumetyloformamidu. Mieszano w ciągu 20 minut w temperaturze 0—5°C, po czym wkroplono 360 //1 (4 mmola) allilu i mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze 0°C do temperatury pokojowej. Nadmiar wodorku sodu rozłożono wodą i mieszaninę wyekstrahowano eterem. Warstwę wodną dwukrotnie wyekstrahowano eterem, połączone wyciągi osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Surową pozostałość roztarto z 20 ml heksanu otrzymując 93 g białego krystalicznego związku podanego w tytule. [Roztwór macierzysty zawierał jeszcze produkt].
C/ 7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-3-/metoksykarbonylo/-4-/4-metoksyfenylo/-3-/2-propeny lo/-2H-1 -benzazepinon-2.
Do zawiesiny 715 mg (1,60 mmola) 7-chloro-l,3,4,5-tetrahydro-3-/metoksykarbonylo/-l-/metoksymetylo/-4-/4-metoksyfenylo/-3-/2-propenylo/-2H-l-benzazepinonu-2 w 40 ml metanolu dodano mieszając 6 ml stężonego kwasu siarkowego. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano we wrzeniu (temperatura 75—80°C) w ciągu 8 godzin, a następnie rozcieńczono dwuchlorometanem. Kwas siarkowy starannie zneutralizowano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie dwuchlorometanem. Połączone wyciągi osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, odparowano i stężony roztwór chromatografowano rzutowo na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 10—30% octan etylu/heksan. Otrzymano 700 mg związku podanego w tytule.
D/ 7-chloro-l,3,4,5-tetrahydro-4-/4-metoksyfenylo/-3-/2-propenylo/-2H-l-benzazepinon-2.
0,90 mg (6,7 mmola) jodku litu dodano do 670 mg (1,68 mmola) 7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-3-/metoksykarbonylo/-4-/4-metoksyfenylo/-3-/2-propenylo/-2H-l-benzazepinonu-2 w 5 ml pirydyny, dodano 3 krople wody i mieszaninę utrzymywano we wrzeniu mieszając przez noc. Roztwór rozpuszczono w octanie etylu i przemyto trzykrotnie ln kwasem solnym. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Stałą pozostałość o barwie brązowej rozpuszczono w octanie etylu i przesączono przez odessanie poprzez złoże żelu krzemionkowego, w celu częściowego usunięcia zabarwienia brązowego. Żel krzemionkowy przemyto kilkakrotnie
151 569 octanem etylu i roztwór organiczny zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i osuszono. Otrzymano 0,52 g związku podanego w tytule w postaci ciała stałego o barwie białawej i temperaturze topnienia 116—118°C.
Przykład IV. 1,3,4,5-tetrahydro-4-/4-metoksyfenylo/-3-metylo-7-/trójfluorometylo/-2H-1 -benzazepinon-2.
A/ Ester dwumetylowy kwasu [2-/2-nitro-5-trójfluorometylofenylo/-l-/4-metoksyfenylo/etylo]metanodwukarboksylowego.
Do 2-litrowej kolby trójszyjnej dodano w atmosferze azotu 67,0 g (0,293 mmola) p-metoksybenzylidenomalonianu dwumetylu ± 450 ml dwumetyloformamidu i otrzymany roztwór, mieszając, potraktowano 18,7 g (0,39 mola) wodorku sodowego w postaci 50% dyspersji. Do mieszaniny dodano po kropli roztwór 60,5 g (0,253 ml) 2-nitro-5-/trójfluorometylo/toluenu w 50 ml dwumetyloformamidu w przeciągu 1 godziny, utrzymując temperaturę 28—32°C. Pod koniec dodawania temperatura wzrosła do 38°C i została szybko obniżona do temperatury 30°C. Mieszaninę w ciągu 4 godzin mieszano w temperaturze pokojowej. Ochłodzono, zadano w kilku porcjach 25 ml kwasu octowego i przelano do 2,5 litra lodowatej wody. Mieszaninę ekstrahowano trzykrotnie 250 ml dwuchlorometanu i osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 126g blado brązowego ciała półstałego, które rozpuszczono w 270 ml metanolu, ochłodzono i przesączono, otrzymując 72,8 g bladożółtego produktu o temperaturze 110—112°C, Rf — 0,74 (1:1 octan etylu:heksan). Próbka rekrystalizowana z metanolu miała temperaturę topnienia 111—113°C.
B/ Ester dwumetylowy kwasu a- metylo-[2-/2-nitro-5-trójfluorometylofenylo/-l-/4-metoksyfenylo/etylojmetanodwukarboksylowego.
7,0 g (15,4 mola) estru dwumetylowego kwasu [2-/2-nitro-5-trójfluorometylofenylo/-l-/4-metoksyfenylo/etylo]-metanodwukarboksylowego rozpuszczono w 35 ml bezwodnego dwumetyloformamidu w atmosferze argonu. Mieszając dodano 0,89 g (18,4 mmola) 50% wodorku sodowego, przemytego wstępnie heksanem. Mieszanie kontynuowano 20 minut, po czym wkroplono 11,6 g (5,1 ml, 81,5 mmola, ciężar właściwy 2,24—2,27,5 równoważników) jodometanu. Mieszanie kontynuowano w ciągu 4,5 godzin łącznie, po czym rozdzielono roztwór na fazę w octanie etylu i w ln kwasie solnym. Warstwę organiczną ponownie przemyto ln kwasem solnym, nasyconym roztworem węglanu potasowego, nasyconym roztworem chlorku sodowego i osuszono nad siarczanem magnezu. Zatężoną pozostałość chromatografowano rzutowo na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 9:1 heksan/octan etylu, a następnie 8:2 heksan/octan etylu. Produkt wydzielono z odpowiednich frakcji i zatężono otrzymując 6,90 g podanego w tytule związku w postaci lepkiego oleju.
C/ Ester dwumetylowy kwasu ff-metylo-[2-/2-amino-5-trójfluorometylofenylo/-l-/4-metoksyfenylo/-etylo]-metanodwukarboksylowego.
6,80 g (14,9 mmola) estru dwumetylowego kwasu cr-metylo-[2-/2-nitro-5-trójfluorometylofenylo/-l-/4-metoksyfenylo/etylo]metanodwukarboksylowego rozpuszczono w 200 ml metanolu w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej. Dodano 17,48g (77,5 mmola) sproszkowanego dwuwodzianu chlorku cynawego a następnie, mieszając 19 ml stężonego kwasu solnego. Po upływie 1,5 godziny dodano mieszając celit, octan etylu i nasycony roztwór węglanu potasowego z tym, że węglan potasowy dodano porcjami. Zawiesinę przesączono przez złoże celitu, przemyto je następnie trzykrotnie octanem etylu, Przesącz zatężono i otrzymane białe ciało stałe roztarto z mieszaniną 10% metanol/woda i osuszono otrzymując 6,02 g związku podanego w tytule.
D/ l,3,4,5-tetrahydro-3-/metoksykarbonylo/-4-/metoksyfenylo/-3-metylo-7-/trójfluorometylo/-2H-1 -benzazepinon-2.
14,2 ml (625 mmola, 4,6 równoważników, d = 0,945) 25% wagowo roztworu metanolanu sodu w metanolu i 5,96 g (13,56 mmola) estru dwumetylowego kwasu a-metylo-[2-/2-amino-5-trójfluorometylofenylo/-l-/4-metoksyfenylo/etylo]metanodwukarboksylowego w 30 ml metanolu i 35 ml bezwodnego dwumetyloformamidu utrzymywano przez noc we wrzeniu (około 95°C), po czym mieszając dodawano ln roztwór kwasu solnego. Otrzymany osad o barwie białej odsączono, przemyto trzykrotnie wodą i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4,88 g białego ciała stałego, które zawierało zanieczyszczenia wykazane przez NMR. Zanieczyszczenia znikły po odstawieniu próbki na noc.
151 569
E/ l,3,4,5-tetrahydro-4-/metoksyfenylo/-3-metylo-7-/trójfluorometylo/-2H-l-benzazepinon-2.
5,26 g (39,3 mmola) jodku litu dodano do 4,0 g (9,82 mmola) 1,3,4,5-tetrahydro-3-/metoksykarbonylo/-4-/metoksyfenylo/-3-metylo-7-/trójfluorometylo/-2H-l-benzazepinonu-2 w 40 ml pirydyny, dodano 5 kropli wody i mieszaninę utrzymywano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną mieszając w ciągu 8,5 godziny. Otrzymany roztwór rozpuszczono w octanie etylu i przemyto trzykrotnie 1 n kwasem solnym. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono, otrzymując 3,43 g podanego w tytule związku w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 130—135°C.
PrzykładV. 1,3,4,5-tetrahydro-4-/4-/metoksyfenylo/-3-/2-propenylo/-7-/trójfluorometylo/-2H-l-benzazepinon-2.
Metoda I
Ester dwumetylowy kwasu [2-/2-amino-5-trójfluorometylofenylo/-l-/4-metoksyfenylo/etylojmetanodwukarboksylowego.
Zawiesinę 25,0g (0,055 mola) estru dwumetylowego kwasu [2-/2-nitro-5-trójfluorometylofenylo/-!-/4-metoksyfenylo/etyIo]metanodwukarboksylowego (patrz przykład IVA) w 200 ml metanolu zadano zimną zawiesiną 2,5 g 5% palladu na węglu w 50 ml metanolu w atmosferze azotu i umieszczono w aparacie Parra pod ciśnieniem wodoru 2600 hPa. Teoretyczną ilość wodoru zużyto w przeciągu około 30 minut i mieszaninę tę utrzymywano następnie w temperaturze 50—55°C w ciągu 1 godziny, aby upewnić się, że cały związek nitrowy uległ rozpuszczeniu. Mieszaninę wyjęto z aparatu Parra i pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej, po czym ogrzano w celu rozpuszczenia wykrystalizowanego produktu i gofący roztwór przesączono przez celit w atmosferze azotu i przemyto gorącym metanolem. Bezbarwny przesącz zatężono w wyparce obrotowej, otrzymując 22,2 g prawie bezbarwnego ciała stałego, które roztarto ze 100 ml heksanu, a następnie z 50 ml heksanu. Rozpuszczalnik zdekantowano i ńastępnie porwany rozpuszczalnik odparowano w wyparce obrotowej, otrzymując 21,3 g produktu o temperaturze topnienia 124—127°C. Próbka tego produktu rekrystalizowana z metanolu miała temperaturę topnienia 125—127°C.
Β/ 1,3,4,5-tetrahydro-3-/metoksykarbonylo/-4-/metoksyfenylo/-7-/trójfluorometylo/-2H-1 -benzazepinon-2.
W atmosferze argonu, mieszając, roztwór 20,6 g (0,047 mola) estru dwumetylowego kwasu [2-/2-amino-5-trójfluorometyl.ofenylo/-l-/4-metoksyfenylo -etylojmetanodwukarboksylowego w 200 ml metanolu potraktowano 13,3 ml 25% metanolanu sodu w metanolu i utrzymywano w stanie wrzenia. Po około 2,75 godzinach ogrzewania ochłodzono mieszaninę w lodowatej wodzie i potraktowano ln kwasie solnym, w celu wytrącenia produktu. Mieszano w kąpieli z lodowatej wody, po czym przesączono, przemyto osad wodą i osuszono w powietrzu, otrzymując 19,0 g produktu. Produkt ten zmieszano w 30 ml izopropanolu, odstawiono zawiesinę na 1 godzinę, przesączono iprzemyto izopropanolem i heksanem, otrzymując 13,64 g związku podanego w tytule o temperaturze topnienia 161—163°C.
C/ 1,3,4,5-tetrahydro-3-/metoksykarbonylo/ -1 -/metoksymetylo/-4-/metoksyfenylo/-7-trójfluorometylo/-2H-1 -benzazepinon-2. ,
Do zawiesiny 360 mg (7,5 mmola) wodorku sodowego w postaci 50% dyspercji (przemytego wstępnie kilkakrotnie bezwodnym eterem) w 30 ml bezwodnego dwumetyloformamidu, ochłodzonej do temperatury 0—5°C wkroplono roztwór 1,9g (5 mmoli) l,3,4,5-tetrahydro-3-/metoksykarbonylo/-4-/metoksyfenylo/-7-/trójfluorometylo/-2H-l-benzazepinonu-2 w 15 ml bezwodnego dwumetyloformamidu, cały czas mieszając. Mieszanie kontynuowano w ciągu 20 minut w temperaturze 0—5°C, po czym wkroplono 800μΐ (10 mmoli) eteru bromometylometylowego i mieszano w tej temperaturze przez dalszą godzinę. Nadmiar wodorku sodu rozłożono przez dodanie wody, mieszaninę rozcieńczono eteremji przemyto wodą. Warstwę wodną trzykrotnie wyekstrahowano eterem i połączone ekstrakty osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Surową oleistą pozostałość chromatografowano {rzutowo na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 5—25% octanu etylu/heksanu. Otrzymano 1,67 g podanego w tytule związku w postaci oleju. I
D/ 1,3,4,5-tetrahydro-3-/metoksykarbonylo/- l-/metoksymetylo/-4-/metoksyfenylo/-3-/2-propenylo/-7-/trójfluorometylo/-2H-1 -benzazepinon-2.
151 569
Do zawiesiny 384 mg (8 mmoli, 50% dyspercja w oleju) wodorku sodowego w 35 ml dwumetyloformamidu, ochłodzonej na łaźni z lodowatą wodą, mieszając dodano roztwór 917 mg (21 mmola) 1,3,4,5-tetrahydro-3-/metoksykarbonylo/- l-/metoksymetylo/-4-/metoksyfenylo/-Ί-/trójfluorometylo/-2H-l-benzazepinonu-2 w 8 ml dwumetyloformamidu. Mieszano w temperaturze 0—5°C w ciągu 30 minut, dodano jednorazowo 1,5 ml bromku allilu, mieszaninę odstawiono na 3 dodatkowe godziny w temperaturze 0—5°C, po czym nadmiar wodorku rozłożono przez dodanie wody. Mieszaninę rozcieńczono eterem i przemyto wodą. Warstwę wodną wyekstrahowano trzykrotnie eterem i połączone ekstrakty eterowe osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Surową pozostałość chromatografowano rzutowo na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 5—20% octanu etylu/haksanem. Otrzymano 905 mg związku podanego w tytule w postaci krystalicznej.
E/1,3,4,5-tetrahydro-3-/metoksykarbonylo/-4-/metoksyfenylo/-3-/2-propenylo/-7-/trójfluorometylo/-2H-l-benzazepinon-2.
Do zawiesiny 905 mg (1,9 mmola) l,3,4,5-tetrahydro-3-/metoksykarbonylo/-l-/metoksymetylo/-4-/metoksyfenylo/-3-/2-propenylo/-Ί-/trójfluorometylo/-2H- l-benzazepinonu-2 w 40 ml metanolu dodano mieszając 8 ml stężonego kwasu siarkowego i 720 mg (8 mmola) bezwodnego bromku litu. Mieszaninę utrzymywano w stanie wrzenia (temperatura łaźni 80—85°C) w ciągu 9 godzin, a następnie odstawiono na noc w temperaturze pokojowej. Kwas starannie zobojętniono przez dodanie nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego i trzykrotnie wyekstrahowano octanem etylu. Połączone wyciągi osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono, otrzymując 858 mg związku podanego w tytule w postaci ciała stałego.
F/ 1,3,4,5-tetrahydro-4-/metoksyfenylo/-3-/2-propenylo/-7-/trójfluoromety lo/-2H-1 -benzazepinon-2.
Do roztworu 870mg (mmola) l,3,4,5-tetrahydro-3-/metoksykarbonylo/-4-/metoksyfenylo/-3-/2-propenylo/-7-/trójfluorometylo/-2H-l-benzazepinonu-2 w 14ml pirydyny dodano 1,08 g (8,4 mmola) jodku litowego i trzy krople wody. Mieszaninę utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6,5 godziny, po czym rozpuszczono w octanie etylu i trzykrotnie przemyto ln kwasem solnym. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono, otrzymując 0,79 g związku podanego w tytule, w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 218—220°C.
Metoda II
A/ Ester dwumetylowy kwasu a-/2-propenylo/-[2-/2-nitro-5-trójfluorometylofenylo/-1 -/4-metoksyfenylo/-etylo-metanod wukarboksylowego.
46,54 g (0,102 mola, patrz przykład IVA) estru dwumetylowego kwasu [2-/2-nitro-5-trójfluorometylofenylo/-l-/4-metoksyfenylo/etylo]metanodwukarboksylowego rozpuszczono w 290 ml bezwodnego dwumetyloformamidu w atmosferze argonu, dodano mieszając 5,89 g (0,123 mola) przemytego wstępnie 50% wodorku sodowego i kontynuowano mieszanie w ciągu 20 minut, po czym wkroplono 44 ml (61,7 g, 0,510 mmola, d — 1,398,5 równoważników) bromku allilu. Po 6 godzinach i 40 minutach reakcję przerwano ln kwasem solnym. Roztwór wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu i estrakt przemyto dwukrotnie ln kwasem solnym, dwukrotnie nasyconym roztworem węglanu potasowego, nasyconym roztworem chlorku sodowego, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość w postaci lepkiego oleju chromatografowano rzutowo na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 9:1 heksan/octan etylu, a następnie 8:2 heksan/octan etylu w dwóch porcjach. Suszono przez noc pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 54,77 g związku podanego w tytule w postaci lepkiego oleju o barwie żółtej.
B/ Ester dwumetylowy kwasu a-/2-propenylo/-[2-/2-amino-5-trójfluorometylofenylo/-l-/4-metoksyfenylo/-etylo]metanodwukarboksylowego.
50,49 g (0,102 mola) estru dwumetylowego kwasu cr-/2-propenylo/-[2-/2-nitro-5-trójfluoromety1ofenylo/-l-/4-metoksyfenylo/etylo]metanodwukarboksylowego rozpuszczono w 350 ml metanoluw atmosferze azotu w temperaturze pokojowej. Dodano 119,67 g (0,53 mola, 5,2 równoważnika) sproszkowanego dwuwodzianu chlorku cynawego, a następnie mieszając 155 ml stężonego kwasu solnego. Dodano celit, octan etylu i nasycony roztwór, węglanu potasowego, przy czym węglan potasowy dodano porcjami. Zawiesinę przesączono przez celit, przemyto trzykrotnie
151 569 octanem etylu, odparowano w wyparce obrotowej i odsączono stały osad o barwie białej przemyto mieszaniną 10% metanol/woda i osuszono, otrzymując 51,97g związku podanego w tytule.
C/ l,3,4,5-tetrahydro-3-/metoksykarbonylo/-4-/metoksyfenylo/-3-/2-propenylo/-7-/trójfluorometylo/-2H- l-benzazepinon-2.
47,47 g (0,102 mola) estru dwumetylowego kwasu a-/2-propenylo/-[2-/2-amino-5-trójfluorometylofenylo/-l-/4-metoksyfenylo/-etylo]metanodwukarboksylowego i 107 ml (0,469 mola, d = 0,945, 4,6 równoważników) 25% wagowo roztworu metanolu sodu w metanolu, w 200 ml metanolu i 200 ml dwumetyloformamidu utrzymywano w stanie wrzenia (około 95°C) przez noc, po czym mieszając dodano ln kwasu solnego. Otrzymany osad odsączono i roztarto dwukrotnie z wodą. Ciało stałe zmieszano w czterochlorku węgla, odparowano w wyparce obrotowej i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 42,99 g surowego produktu.
D/1,3,4,5-tetrahydro-4-/-4-/metoksyfenylo/-3-/2-propenylo/-7-/trójfluorometylo/-2H- l-benzazepinon-2.
13,75g (102,6 mmola) jodku litowego dodano do 42,94g (99 mmoli) l,3,4,5-tetrahydro-3-/metoksykarbonylo/-4-/metoksyfenylo/-3-metylo/-3-/2-propenylo/-7-/trójfluorometylo/-2H-l-benzazepinonu-2 w 300 ml pirydyny i mieszając utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 dni. Pirydynę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i prawie suchą pozostałość rozpuszczono w chloroformie, przemyto czterokrotnie ln kwasem solnym, nasyconym roztworem chlorku sodowego i osuszono nad siarczanem magnezu. Roztwór organiczny zatęźono i pozostałość suszono pod zmniejszonym ciśnieniem przez noc, uzyskując 35,12 g czerwonawego surowego produktu, który roztarto w metanolu, otrzymując 19,87 g związku podanego w tytule w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 218—220°C.
Przykład VI. 1,3,4,5-tetrahydro-4-/-4-/metoksyfenylo/-3-propylo-7-/trójfluorometylo/-2H-1 -benzazepinon-2.
3,50 g (9,32 mmola, patrz przykład V, metoda II część D) 1,3,4,5-tetrahydro-4-/-4-/metoksyfenylo/-3-/2-propenylo/-7-/trójfluorometylo/-2H-l-benzazepinonu-2 rozpuszczono w 100 ml lodowatego kwasu octowego i 50 ml kwasu trójfluorooctowego. Do odgazowanego roztworu dodano 0,71 g palladu na węglu i umieszczono w aparacie Parra na 4 godziny. Roztwór następnie przepuszczono przez złoże celitu, które przepłukano następnie kilkakrotnie octanem etylu. Zatężoną mieszaninę osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 3,53 g podanego w tytule związku w postaci ciała stałego.
Przykład VII. 1,3,4,5-tetrahydro-4-/-4-metoksyfenylo/-3-/2-propenylo/-6-/trójfluorometylo/-2H-1 -benzazepinon-2.
A/ Ester dwumetylowy kwasu [2-/2-nitro-6-trójfluorometylofenylo/-l-/4-metoksyfenylo/etylojmetanodwukarboksylowego.
Do suchej 2 litrowej kolby trójszyjnej wprowadzono 52,7 g (0,21 mola) malonianu p-metoksybenzylidenu i 350 ml dwumetyloformamidu. Roztwór mieszano w atmosferze azotu, dodano 11,0 g (0,27 mola) wodorku sodowego w postci 60% dyspersji i do otrzymanej zawiesiny wkroplono roztwór 43,0 g (0,21 mola) 2-nitro-6-/trófluorometylo/toluenu w 50 ml dwumetyloformamidu w przeciągu ponad 30 minut, utrzymując temperaturę 28—30°C, po czym mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 6 godzin, następnie pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej, ochłodzono i dodawano porcjami 20 ml kwasu octowego. Zawiesinę przelano do dwóch litrów lodowatej wody i wyekstrahowano 500 ml dwuchlorometanu. Warstwę wodną wyekstrahowano 250 ml dwuchlorometanu, a następnie dwukrotnie 100 ml dwuchlorometanu. Fazy organiczne połączono, wyekstrahowano trzykrotnie 500 ml wody, osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozuszczalnik, otrzymując 99,1 g granulowanego ciała stałego, które trawiono 150 ml gorącego metanolu. Zawiesinę tę pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury pokojowej, chłodzono przez noc, przesączono, przemyto zimnym metanolem i osuszono, otrzymując 78,3 g ciała stałego o temperaturze topnienia 117—119°C.
B/ Ester dwumetylowy kwasu cr-/2-propenylo/-[2-/2-nitro-6-trójfluorometylofenylo/-l-/4-metoksyfenylo/etylo]metanodwukarboksylowego.
14,55 g (31,96 mmola) estru dwumetylowego kwasu [2-/2-nitro-6-trójfluorometylofenylo/-l-/4-metoksyfenylo/etylo]metanodwukarboksylowego rozpuszczono w 90 ml bezwodnego dwumetyloformamidu w atmosferze azotu. Mieszając dodano 1,85 g (38,5 mmola) wstępnie przemy151 569 tego 50% wodorku sodu i mieszanie kontynuowano w ciągu 20 minut, po czym wkroplono 19,33 g (159,8 mmola, 13,8 ml, d= 1,398, 5 równoważników) bromku allilu. Po kilku minutach reakcję przerwano ln kwasem solnym i wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Ekstrakt organiczny przemyto dwukrotnie nasyconym roztworem węglanu potasowego, nasyconym roztworem chlorku sodowego i osuszono nad siarczanem magnezu. Roztwór zatężono pod silnie obniżonym ciśnieniem, otrzymując 23,0 g produktu, który chromatografowano rzutowo na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 9:1 heksan/óctan etylu. Odpowiednie frakcje połączono i zatężono, otrzymując 15,45 g podanego w tytule związku w postaci oleju.
C/ Ester dwumetylowy kwasu a-/2-propenylo/-[2-/2-amino-6-trójfluorometylofenylo/-1 -/4-metoksyfenylo/etylojmetanodwukarboksylowego.
15,42g (31,12 mmola) estru dwumetylowego kwasu cr-/2-propenylo/-[2-/2-nitro-6- trójfluorometylofenylo/-1 -/4-metoksyfenylo/etylojmetanodwukarboksylowego rozpuszczono w 110 ml metanolu, w atmosferze argonu, w temperaturze pokojowej. Dodano 36,52 g (161,8 mmola, 5,2 równoważnika) sproszkowanego chlorku cynawego, a następnie, mieszając, 50 ml stężonego kwasu solnego. Po około 1,5 godziny mieszając dodano celitu, octanu etylu i nasyconego roztworu węglanu potasowego, przy czym węglan potasowy dodano porcjami. Zawiesinę odsączono i osad przemyto trzykrotnie octanem etylu. Przesącz zatężono i pozostałość przemyto mieszaniną 10% metanol/woda. Popłuczyny zatężono i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując około 16 g oleju o barwie żółtej. Ciało stałe (sole cyny, celit, wodorowęglan potasu itd), które odsączono od mieszaniny reakcyjnej roztarto kilkakrotnie w acetonie i przesączono przez celit. Przesącz zatężono i pozostałość rozdzielono między fazy chloroformu i wody. Fazę chloroformową osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono, otrzymując 9,06 g podanego w tytule związku w postaci ciała stałego. Wydaje się, że część produktu pozostała w powyższych około 16 g oleju. Olej ten jak również 9,0 g ciała stałego użyto w tym stanie do następnego etapu.
D/ 1,3,4,5-tetrahydro-3-/metoksykarbonylo/-4-/metoksyfenylo/-3-/ 2-propenylo/-6-/trójfluorometylo/-2H-l-benzazepinon-2.
9,03 g (19,4 mmola) estru dwumetylowego kwasu a-/2-propenylo/-[2-/2-amino-6- trójfluorometylofenylo/-l-/4-metoksyfenylo/etylo] metanodwukarboksylowego i 20,5 ml (89,5 mmola d = 0,945, 4,6 równoważnika) 25% wagowo roztworu metanolanu sodowego w 100 ml metanolu i 100 ml bezwodnego dwumetyloformamidu utrzymywano w stanie wrzenia (około 95°C) w ciągu 4 godzin, po czym mieszając dodano ln roztworu kwasu solnego. Wytworzony osad odsączono, przemyto trzykrotnie wodą i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując około 10 g podanego w tytule związku w postaci ciała stałego. Produkt ten w tej postaci zastosowano dalej.
E/ l,3,4,5-tetrahydro-4-/metoksyfenylo/-3-/2-propenylo/-6-/trójfluorometylo/-2H-l-benzazepinon-2.
11,98g (89,44 mmola) jodku litowego dodano do 9,69g (22,36 mmola) l,3,4,5-tetrahydro-3/metoksykarbonylo/-4-/metoksyfenylo/-3-/ 2-propenylo/-6-/trójfluorometylo/-2H-1 -benzazepinonu-2 w 40 ml pirydyny z kilkoma kroplami wody. Mieszaninę utrzymywano w stanie wrzenia, mieszając w ciągu 11 godzin, po czym oddestylowano pirydynę pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w metanolu, przemyto trzykrotnie ln kwasem solnym, nasyconym roztworem chlorku sodowego, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość miała barwę czarną, co wskazuje, że nastąpił rozkład. 9,67 g tej pozostałości chromatografowano rzutowo na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 1:1 heksan/octan etylu. Odpowiednie frakcje połączono i zatężono, otrzymując 5,87 g podanego w tytule związku w postaci ciała stałego.
Przykład VIII. l,3,4,5-tetrahydro-4-/4-metoksyfenylo/-3-propylo-6-/trójfluorometylo/2H l-benzazepinon-2.
4,25g (11,3 mmola) (cis)-l-[2-(dwumetyloamino)-etylo]-l,3,4,5-tetrahydro-4-/4-metoksyfenylo/-3-/2-propenylo/-6-/trójfluorometylo/-2H-l-benzazepinonu-2 rozpuszczono w 65 ml octanu etylu. Do odgazowanego roztworu dodano 0,86 g palladu na węglu i mieszaninę umieszczono na 4 godziny w aparacie Parra, po czym przesączono przez złoże celitu i zatężono, otrzymując 4,3 g podanego w tytule krystaliczngo związku.
Przykład IX. /d-cis/-1,3,4,5-tetrahydro-4-/4-metoksyfenylo/-3-/2-propenylo/-6-/trójfluorometylo/-2H-1 -benzazepinon-2.
A/ Ester dwumetylowy kwasu [2-/2-amino-6-trójfluorometylo-fenylo/-l-/4-metoksyfenylo/etylojmetanodwukarboksylowego.
Zawiesinę 40,4 g (0,088 mola) estru dwumetylowego kwasu [2-/2-nitro-6-trójfluorometylofenylo/-l-/4-metoksyfenylo /-etylojmetylodwukarboksylowego (patrz przykład VIIA) w metanolu zadano zimną zawiesinę 5% palladu na węglu drzewnym w metanolu, w atmosferze azotu i umieszczono w aparacie Parra pod ciśnieniem wodoru 265 kPa. Mieszaninę utrzymywano w temperaturze 50-55°C w ciągu 1 godziny dla upewnienia się, że cały materiał wyjściowy rozpuścił się. Mieszaninę usunięto z aparatu Parra i zostawiono na noc w temperaturze pokojowej, po czym ponownie ogrzano w celu rozpuszczenia wykrystalizowanego produktu i gorący roztwór przesączono przez celit w atmosferze azotu i przemyto gorącym metanolem. Bezbarwny przesącz zatężono w wyparce obrotowej, otrzymując 36,9 gpodanego w tytule związku o temperaturze topnienia 111-113°C. Próbka wykrystalizowana z metanolu miała temperaturę topnienia 112-114°C.
B/ l,3,4,5-tetrahydro-3-/metoksykarbonylo/-4-/metoksyfenylo/-6-/trójfluorometylo/2H-1 -benzazepinon-2.
Do suchej 2 litrowej trójszyjnej kolby wprowadzono 34,5 g (0,081 mola) estru dwumetylowego kwasu [2-/2-amino-6-trójfluorometylofenylo/-l-/4-metoksyfenylo/etylo]metanodwukarboksylowego i 350 ml metanolu. Zawiesinę ogrzano do temperatury 45°C, po czym uzyskany roztwór ochłodzono do temperatury 30°C i zadano 23 ml 25% roztworu metanolanu sodowego w metanolu. Mieszaninę tę utrzymywano w stanie wrzenia w ciągu 1 godziny, po czym ochłodzono do temperatury 15°C i zadano 30 ml 6n roztworem kwasu solnego w 350 ml wody, a następnie mieszano na łaźni lodowej w ciągu 2 godzin. Wytrącony osad o barwie bladoszarej odsączono i wysuszono, otrzymując 30,8 g produktu o temperaturze topnienia 214-216°C. Próbka krystalizowana z metanolu miała temperaturę topnienia 218-220°C.
C/ 3-karboksy-l,3,4,5-tetrahydro-4-/metoksyfenylo/-6-/ trójfluorometylo/-2H-l-benzazepinon-2.
Do ciepłego roztworu 58,0 g (0,88 mola) 85% wodorotlenku potasowego w 500 ml metanolu dodano porcjami mieszając, 81,7g (0,21 mola) l,3,4,5-tetrahydro-3-/metoksykarbonylo/-4/metoksyfenylo/-6-/trójfluorometylo/-2H-l-benzazepinonu-2. Większość ciała stałego rozpuściła się. Mieszaninę rozcieńczono 100 ml dioksanu i otrzymany roztwór utrzymywano w stanie wrzenia w ciągu 6 godzin, po czym zostawiono na noc w temperaturze pokojowej. Następnie usunięto w wyparce obrotowej około 50% rozpuszczalnika, a pozostałość rozcieńczono 4 litrami zimnej wody. Substancje nierozpuszczalne odsączono i osuszono (10 g), a przesącz ochłodzono i dodano porcjami 270 ml kwasu octowego. Otrzymano bezbarwne, ziarniste ciało stałe, które odsączono, przemyto zimną wodą i osuszono w eksykatorze, otrzymując 69,0 g produktu o temperaturze topnienia 179-181°C(s. 128°C).
D/ Sól /-/-a-metylobenzyloaminową/d-trans/-3-karboksy-1,3,4,5-tetrahydro-4-/metoksyfenylo/-6-/trójfluorometylo/-2H-1 - benzazepinonu-2.
Mieszaninę 67,0g (0,176 mola) 3-karboksy-l,3,4,5-tetrahydro-4-/metoksyfenylo/-6-/ trójfluorometylo/-2H-l -benzazepinonu-2 w 1 litrze etanolu ogrzano i otrzymany roztwór o temperaturze 52°C traktowano roztworem 21,4g (0,176 mola) /-/-σ- metylobenzyloaminy w 100 ml etanolu. Otrzymany roztwór zaszczepiono i odstawiono w spokoju na 24 godziny w temperaturze pokojowej. Produkt wydzielił się w postaci dobrze uformowanych kryształów na ściankach kolby. Roztwór macierzysty zdekantowano z nad ciała stałego, które zmieszano z 70 ml etanolu, przesączono i przemyto osad świeżym etanolem, otrzymując 34,6 g bezbarwnego ciała stałego o temperaturze topnienia 156°C /objawy rozkładu/. [ct]d -10,3° (c, 1% metanol).
E/ /d-trans-/ 3-karboksy-l,3,4,5-tetrahydro-4-/metoksyfenylo/-6-/ trójfluorometylo/-2H1 -benzazepinonu-2.
34,0g (67,9 mmola) soli /-/-cr-metylobenzyloaminowej /d-trans/-3-karboksy-l,3,4,5-tetrahydro-4-/metoksyfenylo/-6-/ trójfluorometylo/-2H-l-benzazepinonu-2 mieszano w 780 ml dwuchlorometanu i 390 ml wody i zadano 78 ml ln kwasu solnego. 195 ml metanolu dodano we wzrastających dawkach do całkowitego rozpuszczenia. Po 15-20 minutach otrzymano 2 klarowne warstwy. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie dwuchlorometanem i połączone warstwy organiczne przemyto 200 ml wody, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość 3-krotnie odparowano wraz z acetonem. Otrzymano 27,1 g surowego produktu.
F/ /d-trans/-1,3,4,5-tetrahydro-3-/metoksykarbonylo/-4-/ metoksyfenylo/-6-/trójfluorometylo/-2H-l-benzazepinon-2.
25,75g (67,87 mmola) /d-trans/-3-karboksy-l,3,4,5-tetrahydro-4-/metoksyfenylo/-6-/ trójfluorometylo/-2H-l-benzazepinonu-2 rozpuszczono w 200 ml acetonu i mieszając dodano 10,54g (10,4ml, 69,22 mmola 1,01 równoważnika, d= 1,018/1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu w temperaturze pokojowej. W przeciągu mniej niż 1 minuty wyt rącił się biały osad. Dodano 43 ml (96,3 g, c.wł. 2,24-2,26, 678,7 mmola, 10 równoważników) i mieszaninę utrzymywano w temperaturze około 45°C. Po upływie około 1 minuty, roztwór o barwie żółtej stał się homogeniczny. Mieszanie kontynuowano w ciągu 15 minut, a następnie zatężono i pozostałość rozdzielono między fazy chloroformu i nasyconego roztworu wodorosiarczynu potasowego. Fazę wodną ekstrahowano czterokrotnie w chloroformie, połączone fazy organiczne osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono, otrzymując 51,74g żółtego lepkiego oleju. Przez współodparowywanie pozostałości z eterem otrzymano ciało stałe o żółtej barwie. Produkt ten zaabsorbowano wstępnie na żelu krzemionkowym o uziarnieniu 0,076-0,252 mm i nałożono warstwą na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym na wysokość 10 cm. Do wypłukania produktu użyto mieszaniny 1:1 heksan/octan etylu, pozostawiając zanieczyszczenie pierwotne na linii zerowej. Przesącz osuszono nad siarczanem magnezu, zatężono przez dwukrotne współodparowanie z eterem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 24,78 g związku podanego w tytule.
Przykład X./d-cis/-l,3,4,5-tetrahydro-4-/4-metoksyfenylo/-3-etylo-6-trójfluorometylo/2H-1-benzazepinon-2.
A/ /d/-l ,3,4,5-tetrahydro-3-/metoksykarbonylo/-4-/metoksyfenylo/-3 -etylo-6-/trójfluorometylo/-2H-1 -benzazepinon-2.
Do roztworu 4,85 g(10,7 mmola)/d/-l,3,4,5-tetrahydro-3-/metoksykarbonylo/-l-/metoksymetylo/ -4-/metoksyfenylo/-3-/etylo-6-/trójfluorometylo/-2H-l- benzazepinonu-2 w 100 ml metanolu, ochłodzonego na łaźni lodowej wody, wkroplono 20 ml stężonego kwasu siarkowego. Do otrzymanego roztworu dodano 2,7 g bezwodnego bromku litowego, usunięto kąpiel chłodzącą i mieszaninę reakcyjną utrzymywano w stanie wrzenia (temperatura łaźni 80°C) w ciągu 2,5 godziny, po czym ochłodzono na łaźni lodowatej wody i rozcieńczono wodą, powodując powstawanie osadu o barwie białej. Kwas starannie zobojętniono przez dodanie stałego wodorowęglanu sodowego i mieszaninę ekstrahowano starannie czterokrotnie octanem etylu. Połączone wyciągi przemyto nasyconą solanką, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Surową pozostałość chromatografowano na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym i eluowano 20-50% octanem etylu w heksanie, otrzymując 4,36 g produktu krystalicznego o barwie białej i o temperaturze topnienia 77-81°C.
B/ /d-cis/-1,3,4,5-tetrahydro-4-/metoksyfenylo/-3-etylo-6-/trójfluorometylo/-2H-1benzazepinon-2.
3,96 g (29,6 mmola) jodku litowego dodano do 3,12 g (7,4 mmola) /d/-1,3,4,5-tetrahydro-3/metoksykarbonylo/-4-metoksyfenylo/-3-/etylo-6-/trójfluorometylo/-2H-l- benzazepinonu-2 w 40 ml pirydyny i 3 ml wody i mieszaninę reakcyjną utrzymywano w stanie wrzenia w temperaturze 133°C w ciągu 4,5 godziny. Dodano dodatkowo l,0g jodku litowego i 10 ml dwumetyloformamidu, po czym kontynuowano utrzymywanie w stanie wrzenia przez noc. Następnie mieszaninę ochłodzono i rozdzielono między fazy w eterze i ln kwasie solnym. Warstwę wodną ekstrahowano kilkakrotnie eterem, połączone warstwy organiczne osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Surową, oleistą pozostałość o ciemnej barwie chromatografowano rzutowo na żelu krzemionkowym, eluując mieszaninę 1—10% pirydyna/heksan. Otrzymano 2,65 g surowego /d-cis/-1,3,4,5-tetrahydro-4-/metoksyfenylo/-3-etylo-6-/trójfluorometylo/-2H-1 -benzazepinonu-2 w postaci mieszaniny izomerów w przybliżeniu 80-^20 - cis:trans.
P r zy kład XI. /d-cis/-l,3,4,5-tetrahydro-4-/-4-/metoksyfenylo/-3-metylo-6-/trójfluorometylo/-2H-l-benzazepinon-2.
A/ /d/-l,3,4,5-tetrahydro-3-/metoksykarbonylo/-4-/metoksyfenylo/-3-metylo-6-/trójfluorometylo/-2H-l-benzazepinon-2.
Do roztworu 4,37g (9,7 mola) /d/-l,3,4,5-tetrahydro-3-/metoksykarbonylo/-l-/metoksymetylo/-4-/metoksyfenylo/-3-metylo-6-/trójfluorometylo/-2H-l-benzazepinonu-2 w 100 ml metanolu ochłodzonego na łaźni z lodowatą wodą dodano 2,7 g bezwodnego bromku sodu, a następnie wkroplono 20 ml stężonego kwasu siarkowego. Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę reakcyjną utrzymywano w stanic wrzenia pod chłodnicą zwrotną (temperatura łaźni 80—85°C) w
1?
ciągu 4 godzin, po czym ochłodzono i rozcieńczono lodowatą wodą. Kwas zneutralizowano przez ostrożne dodawanie stałego wodorowęglanu sodowego, a następnie wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 1 raz solanką i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod obniżonym ciśnieniem pozostał oleisty produkt o barwie żółtej. Pozostałość tę chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując 5—25% octanem etylu w heksanie. Otrzymano 1,6 g podanego w tytule krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 71—76°C.
B/ /d-cis/-1,3,4,5-tetrahydro-4-/metoksyfenylo/-3-metylo-6/trójfluorometylo/-2H-l-benzazepinon-2.
Do roztworu 1,5 g (4 mmole) /d/-l,3,4,5-tetrahydro-3-/metoksykarbonylo/-2H-l-benzazepinonu-2 w 12 ml dwuetyloformamidu dodano mieszając 2g bezwodnego bromku litowego i 920 mg (około 8 mmoli) p-aminotiofenolu. Mieszaninę reakcyjną umieszczono na łaźni olejowej i utrzymywano w temperaturze 135°C w atmosferze argonu w ciągu 5 godzin, po czym ochłodzono i rozcieńczono lodowatą wodą. Następnie ekstrahowano mieszaninę trzykrotnie eterem i połączone ekstrakty eterowe przemyto wodą, dwukrotnie ln roztworem kwasu solnego i w końcu nasyconym roztworem chlorku sodowego. Warstwę eterową osuszono nad siarczanem bezwodnym magnezu i zatęźono pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 1,3 g pozostałości w postaci lepkiego oleju o barwie jasnożółtej. Widmo NMR surowego produktu wykazało, że stosunek izomerów cis/trans wynosił w przybliżeniu 20:1.

Claims (2)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupę alkilową; Ri oznacza atom wodoru, grupę alkilową, alkenylową, fenylową lub alkilofenylową, a R2 oznacza atom chlorowca, grupę trójfluorometylową, a R3 oznacza grupę alkoksylową lub grupę o wzorze -ΝΧ1Χ2, w którym Χ1 i Χ2 są jednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru lub grupy alkilowe, znamienny tym, że dekarboksyluje się związek o wzorze 7, w którym R, R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, a Y oznacza rodnik alkilowy.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w celu otrzymania enancjomeru d-cis związku o wzorze 1, w którym R, R1, R2 i R3 mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 1, dekarboksyluje się enancjomer d-cis związku o wzorze 7, w którym R, R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, a Y oznacza rodnik alkilowy.
    \ΝΖθΓ
    R,
    CH,-QH 9 xCH’(C-OY)2
    NO2
    Wzór 4
    04-¾
    CH - CH 9 r2-(-O [ CH-(C-OY)2 nh2
    V*7Ćr 5
    Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz
    Cena 3000 zł
PL1986271723A 1985-12-12 1986-12-11 Benzazepine derivatives. PL151569B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80818385A 1985-12-12 1985-12-12
US91713086A 1986-10-09 1986-10-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL271723A1 PL271723A1 (en) 1988-12-08
PL151569B1 true PL151569B1 (en) 1990-09-28

Family

ID=27123095

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1986262928A PL150461B1 (en) 1985-12-12 1986-12-11 Process for preparing novel derivatives of benzazepine
PL1986271723A PL151569B1 (en) 1985-12-12 1986-12-11 Benzazepine derivatives.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1986262928A PL150461B1 (en) 1985-12-12 1986-12-11 Process for preparing novel derivatives of benzazepine

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0229329B1 (pl)
JP (1) JPH0686435B2 (pl)
KR (1) KR900001177B1 (pl)
CN (1) CN1017894B (pl)
AU (1) AU591726B2 (pl)
CA (2) CA1271748A (pl)
CZ (1) CZ278686B6 (pl)
DE (1) DE3688788T2 (pl)
DK (1) DK163731C (pl)
ES (1) ES2058059T3 (pl)
FI (1) FI83775C (pl)
HU (2) HU199806B (pl)
IE (1) IE61757B1 (pl)
IL (2) IL80668A0 (pl)
NO (1) NO168820C (pl)
NZ (1) NZ218292A (pl)
PL (2) PL150461B1 (pl)
PT (1) PT83917B (pl)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4752645A (en) * 1986-10-09 1988-06-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine derivatives
US4771047A (en) * 1987-07-27 1988-09-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine derivatives
US4774239A (en) * 1987-08-26 1988-09-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine derivatives
DE3807922A1 (de) * 1988-03-10 1989-09-21 Boehringer Mannheim Gmbh Substituierte heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
US4902684A (en) * 1988-06-20 1990-02-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine and benzothiazepine derivatives
US4946840A (en) * 1989-04-06 1990-08-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine and benzothiazepine derivatives
ATE341342T1 (de) * 2000-01-26 2006-10-15 Astellas Pharma Inc Ace inhibitor-vasopressin antagonist kombinationen
US20030008860A1 (en) 2002-05-09 2003-01-09 Bakker-Arkema Rebecca Guggemos Treatment of congestive heart failure
JP2022055368A (ja) * 2019-02-19 2022-04-08 株式会社三和化学研究所 ベンゾアゼピン誘導体の製造方法及びその中間体

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3075967A (en) 1961-06-12 1963-01-29 Olin Mathieson Benzothiazines
US3330823A (en) 1964-12-16 1967-07-11 Squibb & Sons Inc N-amino-loweralkylene-benzo-lactams
CA1271747A (en) 1985-06-12 1990-07-17 David M. Floyd Benzazepines derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE3688788D1 (de) 1993-09-02
PL150461B1 (en) 1990-05-31
PL271723A1 (en) 1988-12-08
PT83917B (en) 1988-06-23
IE61757B1 (en) 1994-11-30
KR900001177B1 (ko) 1990-02-27
FI865056A0 (fi) 1986-12-11
CZ915486A3 (en) 1994-01-19
FI83775B (fi) 1991-05-15
HU199806B (en) 1990-03-28
CA1271748C (en) 1990-07-17
DK163731B (da) 1992-03-30
NO168820B (no) 1991-12-30
CA1271748A (en) 1990-07-17
DK595686D0 (da) 1986-12-11
NO865012L (no) 1987-06-15
HUT43572A (en) 1987-11-30
CZ278686B6 (en) 1994-05-18
FI83775C (fi) 1991-08-26
DK163731C (da) 1992-08-31
KR870005999A (ko) 1987-07-08
CA1294617C (en) 1992-01-21
CN1017894B (zh) 1992-08-19
NO865012D0 (no) 1986-12-11
EP0229329B1 (en) 1993-07-28
AU591726B2 (en) 1989-12-14
DE3688788T2 (de) 1994-03-03
IE863224L (en) 1988-04-09
EP0229329A1 (en) 1987-07-22
PL262928A1 (en) 1988-08-04
FI865056A (fi) 1987-06-13
HU196760B (en) 1989-01-30
CN86108530A (zh) 1987-06-17
AU6530386A (en) 1987-06-18
PT83917A (en) 1987-01-01
IL80668A0 (en) 1987-02-27
NO168820C (no) 1992-04-08
JPS62164668A (ja) 1987-07-21
JPH0686435B2 (ja) 1994-11-02
IL95607A0 (en) 1991-06-30
DK595686A (da) 1987-06-13
ES2058059T3 (es) 1994-11-01
NZ218292A (en) 1988-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU185389B (en) Process for preparing imidazole-5-acetic acid derivatives
EP0385850A2 (fr) Nouveaux dérivés de benzimidazoles et azabenzimidazoles, leurs procédés de préparation, intermédiaires de synthèse, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et les ulcères duodénaux
US20030114438A1 (en) Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
PL151569B1 (en) Benzazepine derivatives.
US4767756A (en) 3-substituted benzazepines
CA1302409C (en) Benzazepine derivatives
JPS61286367A (ja) ベンズアゼピン誘導体
US4866056A (en) Benzazepines and methods therefor
US4774239A (en) Benzazepine derivatives
US4771047A (en) Benzazepine derivatives
US4824831A (en) 4,5-dihydro-1H-benzazepine-3-carboxylic acid esters which are useful as anti-hypertensive agents
IE46607B1 (en) 4,5-dihydro-4-oxopyrrolo(1,2-a)quinoxaline-2-carboxylic acids and derivatives
EP0005298A1 (en) Esters of substituted 8-hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them
US4752645A (en) Benzazepine derivatives
BE883856A (fr) Nouvelles aroyl-4 amidazolones-2 utiles comme medicaments leur procede de preparation et compositions therapeutiques les contenant
LU86136A1 (fr) Nouveaux derives de la phenethylaminoalcoyle-6 furo-(3,4-c)-pyridine,leur preparation et compositions therapeutiques a base de ceux-ci
EP0329691B1 (en) Cardiotonic imidazolylphenylpyrrol-2-ones
DD258807A5 (de) Verfahren zur herstellung von benzozepinderivaten
FR2481285A1 (fr) Nouvelles pyrazolo(1,2-a)(1,2,4)benzotriazines, utiles notamment comme agents anti-inflammatoires, et leur procede de preparation
JPS5953911B2 (ja) クロロ化テトラヒドロ↓−２↓−ベンズアゼピン類
BE857545A (fr) Derives de triazobenzazepine