Dérivés de triazolobenzazépine <EMI ID=1.1>
La présente invention est relative à de nouveaux et utiles dérivés triazolobenzazépine.
La demanderesse a réussi avec succès à produire de nouveaux dérivés triazolobenzazépine de formule :
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
alkyle, aryle ou aralkyle, et R5 est hydrogène ou alkyle), Z est <EMI ID=6.1> rométhyle, et leurs sels physiologiquement acceptables qui sont utiles comme médicaments tels que des relaxants des muscles, des analgésiques et des médicaments anti-inflammatoires.
Ainsi l'objet de la présente invention est de fournir
<EMI ID=7.1>
pharmacologiques et en outre de fournir une composition pharmaceutique comprenant le composé (I). La présente invention vise également à
<EMI ID=8.1>
téristiques et avantages ressortiront clairement de la description et des revendications ci-après.
En se référant à la formule (I) ci-dessus, les groupes
<EMI ID=9.1>
être alkyle inférieur, de préférence ayant de 1 à 4 atomes de carbone
(méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, ,
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
de carbone substitués par un groupe phényle ( par exemple phénylci-4 alkyle) par exemple benzyle, phénéthyle, a-phényléthyle, phényl-
<EMI ID=12.1>
être phényle. De tels groupes aralkyle et aryle peuvent avoir chacun un nombre facultatif de substituants dans les positions substituables sur le noyau benzène, lesdits substituants étant identiques aux substituants sur le noyau A qui sont mentionnés ci-après. Les symboles <EMI ID=13.1>
férents.
Lorsque le noyau A est substitué, le ou les substitua-, peuvent être halogènes (par exemple fluor, chlore, brome, iode), alkyle inférieur, de préférence d'environ 1 à 4 atomes de carbone
(par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle),alcoxy inférieur, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone (par exemple méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy) et trifluorométhyle. De tels substituants peuvent être situés dans les positions appropriées du noyau A et peuvent être les mêmes ou différents. Le nombre de substituants peut aller jusqu'à 4 au maximum.
Le composé (1) de la présente invention peut être représenté comme suit :
<EMI ID=14.1>
3-Isopropylthio-ll-méthyl-llH-s-triazolo[3,4-b][3]
benzazépine
<EMI ID=15.1>
benzazépine <EMI ID=16.1>
benzazépine <EMI ID=17.1> <EMI ID=18.1>
benzazépine <EMI ID=19.1>
benzazépine <EMI ID=20.1>
benzazépine <EMI ID=21.1>
[3,4-b][3]benzazépine
5-Méthyl-3-méthylsulfonyl-ll-phényl-llH-s-triazolo
<EMI ID=22.1>
benzazépine <EMI ID=23.1> benzazépine <EMI ID=24.1> [3,4-b][3]benzazépine <EMI ID=25.1> 8-Chloro-3-méthylsulfonyl-llH-s-triazolo[3,4-b][3] benzazepin-11-one <EMI ID=26.1> benzazépin-11-one <EMI ID=27.1>
3-But',oxy-11H-s-triazolo[3,4-bl[3]benzazépine
3-Benzyloxy-11H-s-trîazolo[3,4-b][3]benzaz*épine
<EMI ID=28.1>
benzazépine <EMI ID=29.1> <EMI ID=30.1> <EMI ID=31.1> Le composé (I) de la présente invention peut-, être produit, par exemple, par les processus A, B, C, D, E et/ou F suivant.:. Processus A Parmi les composés (I) un composé de formule
<EMI ID=32.1>
dans laquelle tous les symboles sont comme définis ci-dessus, peut être produit en soumettant un composé de formule :
<EMI ID=33.1>
dans laquelle Q est carbonyle ou son groupe acétale et les autres symboles sont comme définisci-dessus, à une cyclisation intramoléculaire. En se référant à la formule (II) ci-dessus le groupe acétale Q est représenté par la formule :
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1> <EMI ID=36.1> pris ensemble, forment un groupe alkylène inférieur ayant 2 à 4 atomes de carbone (par exemple éthylène, propylène, etc.).
La réaction de cyclisation de ce procédé à partir du composé (II)en le composé (la) a lieu normalement en présence d'un catalyseur acide. Comme exemple de catalyseur acide on peut mentionner les acides minéraux (par exemple acide chlorhydrique, acide bromhydrique, acide sulfurique, acide phosphorique, acide perchlorique), les acides de Lewis (par exemple le chlorure d'aluminium, trichlorure de <EMI ID=37.1> titane, le trichlorure d'étain, trifluorure de bore), l'acide polyphosphorique et les esters de l'acide polyphosphorique. Généralement, au moins un équivalent molaire d'un tel acide est utilisé par rapport au composé (II). Cette réaction est normalement conduite dans un &olvant.
Le solvant peut être soit n'importe lequel des acides mentionnés ci-dessus pour la réaction de cyclisation, cas dans lequel l'acide joue un double rôle d'agent de cyclisation et de solvant ou n'importe quel autre solvant inerte qui n'interfère pas avec la réaction. Ainsi, normalement les hydrocarbures aromatiques
(par exemple benzène, toluène, xylène) et les hydrocarbures aliphatiques halogènes (par exemple dichlorométhane, dichloroéthane, chloroforme, tétrachlorure de carbone, tétrachloréthane) peuvent être utilisés. La réaction est normalement conduite à une température appropriée entre -10[deg.]C et +200[deg.]C, généralement il est avantageux d'effectuer la réaction au voisinage de la température ambiante. Si nécessaire, une température élevée peut être utilisée.
Processus B Le composé (la) peut être produit en faisant réagir un composé fe formule :
<EMI ID=38.1>
dans laquelle tous les symboles sont définis comme ci-dessus avec un agent d'alkylation ou d'aralkylation. La réaction de ce processus pour le passage du composé
(III) au composé (la) est conduite au moyen d'un agent d'alkylation ou d'aralkylation. Un tel agent d'alkylation ou d'aralkylation peut être n'importe quel réactif du type, seulement s'il est capable d'introduire R6 dans le groupe mercapto du composé (III). Normalement, un dialkylester d'acide sulfurique ou un diaralkylester d'acide sulfurique de formule :
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1> <EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1> d'halogène identique au substituant sur le noyau A) est de préférence utilisé.
Cette réaction ne nécessite pas toujours d'être conduite en présence d'un solvant mais ledit agent d'alkylation ou d'aralkylation peut être utilisé en excès de façon à ce qu'il puisse également agir comme un solvant. Normalement toutefois, cette réactionest conduite avec avantage dans un solvant approprié tel qu'un alcool
(par exemple le méthanol, l'éthanol), un hydrocarbure (par exemple le benzène, toluène, xylène), le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde. Généralement, des résultats satisfaisants sont obtenus si le groupe mercapto du composé (III) est d'abord converti en un sel de métal alcalin avant l'alkylation ou l'aralkylation selon la présente invention.
Pour préparer un tel sel de métal alcalin du composé (III), il peut être utilisé l'un des hydroxydes de métaux alcalins (par exemple l'hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium), des.alcoxydes de métaux alcalins (par exemple méthoxyde de sodium, méthoxyde de <EMI ID=44.1> de potassium), des amidures de métaux alcalins (par exemple amidures de sodium, amiduresde potassium), les hydrures de métaux alcalins (par exemple hydrure de sodium, hydrure de lithium), etc. La quantité d'un tel composé de métal alcalin est normalement d'environ 1 à 5 équivalents molaires par rapport au composé (III). Normalement la quantité dudit agent d'alkylation ou d'aralkylation est de préférence de 1 à 5 équivalents par rapport au composé (III) .
Tandis que cette réaction évolue normalement à température ambiante ou à températu: plus faible, la réaction peut être accélérée en la conduisant à une température élevée appropriée. Processus C Parmi les composé (I), un composé de formule :
<EMI ID=45.1>
dans laquelle tous les symboles sont définis comme ci-dessus, peut être produit en oxydant un composé de formule :
<EMI ID=46.1>
dans laquelle tous les symboles sont définis comme ci-dessus. La réaction de ce processus est accomplie au moyen d'un agent d'oxydation.
L'agent d'oxydation peut être n'importe quel réactif capable d'oxyder un groupe thioéther et, normalement, l'eau oxygénée, les per-acides organiques (par exemple acide performique, <EMI ID=47.1> les sels d'acide permanganique (par exemple permanganate de.potassium, permanganate de sodium),les halogènes (par exemple chlore, brome), des composés halogénés organiques actifs (N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide), etc. peuvent être utilisés avec succès. Cette réaction est normalement conduite avec avantage dans un solvant approprié tel que l'eau, un alcool (par exemple le méthanol, éthanol, propanol), des acides carboxyliques organiques (par exemple acide formique, acide acétique), les hydrocarbures halogénés (par exemple dichlorométhane, chloroforme), les hydrocarbures aromatiques (par exemple benzène, toluène, xylène) le tétrahydrofurane, le dioxane, etc.
Il est des cas dans lesquels cette réaction peut être plus avantageusement conduite en présence d'un acide ou d'une base, en fonction du type d'agent d'oxydation. L'acide peut normalement être un acide minéral (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique) ou un acide organique (par exemple l'acide formique, l'acide acétique) et la base peut être par exemple un hydroxyde alcalin (par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ) ou une amine tertiaire (par exemple triméthylamine, triéthylamine, pyridine). Dans cette réaction, en choisissant le type propre, la quantité d'agent d'oxydation, la température réactionnelle et les autres paramètres de réaction, soit le composé de formule (Ib) dans laquelle n est 1 ou le composé de formule (lb) dans laquelle n est est 2 peut être produit sélectivement.
Normalement, si la réaction est conduite à une température supérieure à la température ambiante en utilisant l'agent d'oxydation dans une proportion de 1 équivalent. <EMI ID=48.1> pour lequel n est 1 est généralement produit,tandis que le composé
(Ib) pour lequel n est 2 est normalement produit lorsqu'un excès de l'agent d'oxydation est utilisé. Cette réaction est normalement conduite à une température entre -20[deg.]C et +150[deg.]C. Généralement, dans certains cas, la réaction se déroule doucement au voisinage de la température ambiante et, si nécessaire, la réaction peut être effectuée à une température élevée ou plus basse.
Processus D <EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
dans laquelle tous les symboles sont définis comme ci-dessus, peut être produit par réaction d'un composé de formule :
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1> comme ci-dessus) et les autres symboles sont définis comme ci-dessus, avec un alcoolate de formule :
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1> En se référant à la formule (V), l'atome d'halogène Y peut par exemple être chlore, brome ou iode. Le métal alcalin M peut par exemple être sodium ou potassium. Dans ce processus, le composé (V) est mis à réagir avec le composé (VI) pour produire le composé recherché (le). Cette réaction est normalement conduite en présence d'un solvant. Le solvant peut être n'importe quel solvant qui n'interférera pas avec la réaction et, de préférence, il est l'alcool ayant le même groupe R que celui de l'alcoolate réactif (VI).
Ainsi, par exemple, méthanol, éthanol, propanol, isopropanol, butanol, sec-butanol, tert-butanol, etc. peuvent être mentionnés. D'autres solvants inertes vis-à-vis de la réaction tels que les hydrocarbures aromatiques (par exemple benzène, toluène, xylène) ou des éthers (par exemple diéthyl-éther, isopropyl-éther, tétrahydrofurane, dioxane) peuvent également être utilisés. Normalement chaque mole de composé (V) est mis à réagir avec pas moins d'une mole à environ 10 moles de composé (VI). La réaction est normalement conduite à une température entre -10[deg.]C et +200[deg.]C et, généralement, si cela est souhaitable elle est conduite au voisinage du point d'ébullition du solvant utilisé.
Processus E Parmi les composés (I), un composé de formule :
<EMI ID=55.1>
dans laquelle tous les symboles sont définis comme ci-dessus, peut être produit en oxydant le composé de formule (la) dans laquelle R<3> et <EMI ID=56.1> La réaction de ce processus est accomplie au moyen d'agent d'oxydation tel que le dioxyde de sélénium.
Processus F Parmi les composés (I), un composé de formule :
<EMI ID=57.1>
dans laquelle tous les symboles sont définis comme ci-dessus, peut être produit en faisant réagir le composé de formule (Ia) dans laquelle <EMI ID=58.1> <EMI ID=59.1> Cette réaction est généralement effectuée en présence d'une base telle qu'un hydroxyde alcalin (par exemple hydroxyde de sodium ou de potassium) la triéthylamine ou l'hydroxyde de triméthylbenzylammon ium, <EMI ID=60.1> à-dire les composés (I) recherchés produits dans les processus cidessus peuvent être isolés sous forme d'un produit ayant un degré de pureté souhaité selon des procédés de séparation et de purification connus en soi, tels que concentration, extraction, chromatographie, recristallisation, etc.
Le composé (I) peut également être récupéré sous forme d'un sel physiologiquement acceptable tel qu'un sel d'acide minéral par traitement avec l'acide minéral correspondant
(par exemple acide chlorhydrique, acide bromhydrique, acide sulfurique). Le composé (I) et ses sels pouvant être obtenu5de la manière ci-dessus ont des activités relaxant les muscles, analgésique, anti-inflammatoire, anti-pyrétique et d'autres activités chez les animaux et, en particulier, chez les mammifères (par exemple être humain, chien, lapin, rat et souris) et ils ont une valeur comme relaxants des muscles, analgésiques,médicaments anti-inflammatoires et comme autres médicaments pour le traitement et l'amélioration <EMI ID=61.1> est utilisé comme un de ces médicaments, il peut être administré avec sûreté, par voie orale ou parentérale,
soit tel qu'il est ou en mélange avec des supports inertes pharmaceutiquement acceptables, dans des formes dosées appropriées telles que des poudres, des granules, des tablettes, des capsules, des injections, des suppositoires, etc. Tandis <EMI ID=62.1> tels que la voie d'administration, les symptômes et le degré de maladie; dans le cas où le composé (I) est utilisé comme analsésique pour le traitement de myalgie, il est normalement administré à une dose journalière d'environ 10 mg à environ 250 mg par être humain adulte par voie orale. Les effets analgésiques de certains composés représentatif sont mis en évidence dans le tableau I ci-dessous.
Tableau I - Effet analgésique
(souris, méthode des contorsions, acide acétique)
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
x C.L. : limite confidentielle <EMI ID=65.1> Le composé (I) n'est pas seulement utile per se comme médicament mais également il a une valeur comme intermédiaire pour <EMI ID=66.1> traitement avec un acide ou un alcali ou en un composé (VIII) au moyen d'un agent de désulfurisation (par exemple nickel de Raney), comme illustré dans les schémas réactionnels suivants :
<EMI ID=67.1>
dans lesquels tous les symboles sont définis comme ci-dessus.
Les composés ci-dessus (VII) et (VIII) ont des activités analsésiques, relaxant du muscle, anti-inflammatoire et d'autres activités pharmacologiques et ont une valeur comme médicaments tels que des analsésiques, des relaxants du muscle, etc.(voir la demande de brevet d'Allemagne de l'Ouest ouverte au plublic (OLS) n[deg.] 2442987). <EMI ID=68.1> mentionnés ci-dessus sont produits, par exemple, comme suit :
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
schémas dans lesquels R est alkyle inférieur, X' et Y' sont halogène, les autres symboles sont définis comme ci-dessus. Comme montré dans le schéma réactionnel (a), un dérivé hydrazide d'acide phénylacétique de formule (IX) est mis à réagir avec un composé isothiocyanate de formule (X) où un anhydride mixte d'acide dithiocarbamique-ester d'acide carbamique de formule (X').
Cette réaction est conduite soit en absence de solvant ou, normalement, en présence d'un solvant (par exemple eau, alcool, tétrahydrofurane, benzène), à une température depuis la température ambiante au point d'ébullition du solvant utilisé. Par cette réaction il est obtenu un dérivé thiosémicarbazide de formule-(XI). Le composé (XI) peut être isolé mais, normalement, le mélange réactionnel contenant (XI) est soumis à la suite à une réaction de cyclisation. Ainsi, le composé
(XI) subit la cyclisation par traitement avec un alcali. Cette cyclisation est normalement conduite en utilisant l'hydroxyde de métal (par exemple hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium) avec un solvant aqueux ou un alcoolate (par exemple le méthoxyde et l'éthoxyde de sodium ou de potassium) avec l'alcool correspondant.
La réaction se <EMI ID=71.1> point d'ébullition du solvant utilisé. La réaction donne des dérivés triazole (XII) et ses tautomères (XII'). Le composé (XII) ou (XII') donne le composé de départ
(II) par réaction avec un halogénure d'alkyle (ou halogénure d'aral- <EMI ID=72.1> sodium, hydroxyde de potassium, méthoxyde de sodium, méthoxyde de potassium, éthoxyde de sodium, éthoxyde de potassium), normalement dans un solvant qui est de préférence un solvant anhydre tel qu'un alcool (par exemple méthanol, éthanol). Le composé de départ (III) peut être synthétisé, par exemple, par la méthode décrite dans la demande de brevet d'Allemagne de l'Ouest mise à la disposition du public (OLS) n[deg.] 2442987, comme montré dans le schéma réactionnel(b).
Il est bien entendu que le composé (III') est une forme tautomère de (III). <EMI ID=73.1> <EMI ID=74.1> Y est halogène, peut être obtenu en faisant réagir le composé (VIII) avec un agent d'halogénation(par exemple chlore, brome, N-bromosuccinimide), comme montré dans le schéma réactionnel (c). La présente invention est illustrée par les exemples de référence et les exemples de travail non limitatifs ci-après :
Exemple de référence 1 <EMI ID=75.1> suite, on laisse au repos à température ambiante pendant 30 minutes. On évapore le solvant et on traite le résidu par le n-hexane. On fait recristalliser les cristaux ainsi obtenus de 4-(2,2-diéthoxyéthyl)- <EMI ID=76.1> d'éthanol aqueux dans l'ordre mentionné.
Le procédé ci-dessus donne des aiguilles incolores fondant à 93-94[deg.]C.
<EMI ID=77.1>
Exemple de référence 2 A 20 ml d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de potas- <EMI ID=78.1> carbazide préparé dans l'exemple de référence 1. On fait chauffer le mélange sur un bain d'eau à 95[deg.]C pendant 15 minutes et, ensuite en <EMI ID=79.1> On recueille par filtration la 3-benzyl-4-(2,2-diéthoxyéthyl)-4H1,2-triazole-5-thione résultante sous forme de cristaux. La recristallisation à partir d'éthanol aqueux donne des cristaux incolores fondant à 87-88[deg.]C.
<EMI ID=80.1>
Exemple de référence 3 Dans 3 ml de méthanol on dissout 0,307 g de 3-benzyl4-(2,2-diéthoxyéthyl)-4H-l,2,4-triazole-5-thione préparé dans l'exemple de référence 2, on fait suivre de l'addition de 0,6 ml d'une solution 2N de méthoxyde de sodium dans le méthanol.
Sous agitation, on ajoute, goutte à goutte, 0,07 ml diodure de méthyle et, après 30 minutes, on sépare par évaporation le méthanol. On dilue le résidu par l'eau et on extrait par le chloroforme. On lave la couche de chloroforme avec de l'eau, on la sèche sur Na SO.. L'évaporation du sol- <EMI ID=81.1> triazole sous forme d'une huile (rendement quantitatif).
<EMI ID=82.1>
Exemple de référence 4 Par un procédé similaire à celui de l'exemple de réfé- <EMI ID=83.1> 5-éthylthio-4H-l,2,4-triazole sous forme d'une huile.
<EMI ID=84.1>
Exemple de référence 5 A une solution de 1,9 g de aminoacétone éthylène acétale dans 26 ml de tétrai�ydrofurane on ajoute 1,7 ml de triéthylamine sous agitation, on fait suivre par l'addition goutte à goutte de 0,8 ml de disulfure de carbone.
Après 10 minutes, on ajoute goutte à goutte 1,3 ml de chlorocarbonate d'éthyle et, à température ambiante, on <EMI ID=85.1> par évaporation le solvant et on dissout le résidu huileux dans 20ml de benzène. A la suite de l'addition de 1,7 g d'hydrazide de l'acide phénylacétiqua, on porte au reflux la solution pendant 10 minutes. On sépare par évaporation ensuite le solvant. Le procédé donne le 4- <EMI ID=86.1>
<EMI ID=87.1>
sous fcrme d'une huile. A cette huile on ajoute 20 ml d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de potassium et on chauffe le mélange sur un bain d'eau à 90[deg.]C pendant 15 minutes. Après refroidissement, on ajoute 2,6 g de chlorure d'ammonium et on récupère par filtration le précipité. On fait recristalliser à partir de méthanol aqueux les cristaux résultant <EMI ID=88.1> propanone éthylènacétal.
Le procédé ci-dessus donne des prismes incolores fondant à 119-120[deg.]C.
<EMI ID=89.1>
Exemple de référence 6 A 10 ml d'éthanol on ajoute 1,1g de 1-(3-benzyl-1,5- <EMI ID=90.1> obtenu suivant l'exemple de référence 5, on fait suivre de l'addition de 5,0 ml d'acide chlorhydriqué 2N. On porte au reflux le mélange pendant 40 minutes et, ensuite, on le concentre jusqu'à moitié du volume initial. Au concentré on ajoute de l'eau et on récupère par filtration les précipités résultants.
Ce procédé fournit la 1-(3- <EMI ID=91.1> des aiguilles incolores fondant à 163-165[deg.]C.
<EMI ID=92.1>
Exemple de référence 7 Par un procédé identique à celui de l'exemple de réfé- <EMI ID=93.1>
<EMI ID=94.1>
Exemple de référence 8 Comme dans l'exemple de référence 1, à partir de l'hydrazide d'acide méthylphénylacétique, on obtient ie 4-(2,2-diéthoxyéthyl)- <EMI ID=95.1> fondent à 105-106[deg.]C (tels que recristallisés dans le méthanol aqueux).
<EMI ID=96.1>
Exemple de référence 9 Par un procédé identique à celui décrit dans l'exemple de référence 2, à partir du 4-(2,2-diéthoxyéthyl)-1-(a-méthylphényl-acétyl)thiosemicarbazide, on obtient la 4-(2,?-diéthoxyéthyl)-3- <EMI ID=97.1> Exemple de référence 10 Par un procédé identique à celui décrit dans l'exemple de <EMI ID=98.1> huile .
Exemple de référence 11
) Par un procédé identique à celui décrit dans l'exemple de référence 1, à partir de l'hydrazide de l'acide 4-chlorophénylacé-
<EMI ID=99.1>
thiosemicarbazide sous forme d'aiguilles incolores fondant à 107-
109[deg.]C (tel que recristallisé dans l'éthanol).
<EMI ID=100.1>
Exemple de référence 12
Par un procédé identique à celui décrit dans l'exemple de
<EMI ID=101.1>
thione sous forme d'aiguilles incolores fondant à 164-165[deg.]C (telles que recristalliséesdans le méthanol).
<EMI ID=102.1>
Exemple de référence 13
Par un procédé identique à celui décrit dans' l'exemple de référence 3, à partir de la 3-(4-ehlorobenzyl)-4-(2,2-diéthoxyéthyl)-
<EMI ID=103.1>
huile.
Exemple de référence 14
Par un procédé identique à celui décrit dans l'exemple de
<EMI ID=104.1>
<EMI ID=105.1>
sous forme de cristaux. La recristallisation dans l'éthanol donne des aiguilles incolores fondant à 151-152[deg.]C.
<EMI ID=106.1>
Exemple de référence 15
' Par un procédé identique à celui décrit dans l'exemple de référence 2, à partir du l-diphénylacétyl-4-(2,2-diéthoxyéthyi) thiosemicarbazide, on obtient la 4-(2,2-diéthoxyéthyl)-3-diphényl-
<EMI ID=107.1>
recristallisation dans acétate d'éthyle-n-hexane donne des aiguilles incolores fondant à 155-156[deg.]C.
<EMI ID=108.1>
Exemple de référence 16
Selon le procédé décrit dans l'exemple de référence 3, en:
partant de la 4-(2,2-diétoxyéthyl)-3-diphénylméthyl-4H-l,2,4-triazole5-thione, on obtient le 4-(2,2-diéthoxyéthyl)-3-diphénylméthyl-5méthylthio-4H-l,2,4-triazole sous forme de cristaux. La recristallisation dans acétone-n-hexane donne des prismes incolores fondant à
<EMI ID=109.1>
<EMI ID=110.1>
Exemple de référence 17
Par un procédé identique à celui de l'exemple de référence 1, à partir de l'hydrazide de l'acide 4-méthylphénylacétique, on obtient le 4-(2,2-diéthoxyéthyl)-l-(4-méthylphénylacétyl) thiosemicarbazide sous forme de cristaux. La recristallisation dans l'éthanol aqueux donne des aiguilles incolores fondant à 122-123[deg.]C.
<EMI ID=111.1>
Exemple de référence 18
Par un procédé identique à celui de lexemple de référence 2, en partant du 4-(2,2-diéthoxyéthyl)-l-(4-méthylphénylacétyl) thiosemicarbazide, on obtient la 4-(2,2-diéthoxyéthyl)-3-(4-méthyl-
<EMI ID=112.1>
tallisation dans l'éthanol aqueux donne des aiguilles incolores fondant à 110-111[deg.]C.
<EMI ID=113.1>
Exemple de référence 19
Par un procédé identique à celui de l'exemple de référence
<EMI ID=114.1>
huile.
<EMI ID=115.1>
Exemple de référence 20
Par un procédé identique à celui de l'exemple de référence 1, à partir de l'hydrazide d'acide 4-méthoxyphénylacétique, on
<EMI ID=116.1>
carbazide sous forme de cristaux. La recristallisation dans l'éthanol donne des aiguilles incolores fondant à 120-121[deg.]C.
<EMI ID=117.1>
Exemple de référence 21
Par un procédé identique à celui de l'exemple de référence
<EMI ID=118.1>
tallisation dans l'éthanol aqueux donne des aiguilles incolores fondant à 115-ll6[deg.]C.
<EMI ID=119.1>
Exemple de référence 22
Par un procédé identique à celui de l'exemple de référence 3, en partant de la 4-(2,2-diéthoxyéthyl)-3-(4-méthoxybenzyl)-4H-
<EMI ID=120.1>
(4-méthoxybenzyl)-5-méthylthio-4H-l,2,4-triazole sous forme d'une huile.
<EMI ID=121.1>
Exemple de référence 23
Par un procédé identique à celui de l'exemple de référence 1, en partant de l'hydrazide d'acide 3-méthoxyphénylacétique, on
<EMI ID=122.1>
<EMI ID=123.1>
Exemple de référence 24
Par un procédé identique à celui de l'exemple de référence
<EMI ID=124.1>
cristallisation dans le méthanol aqueux donne des aiguilles incolores fondant à 67-69[deg.]C.
<EMI ID=125.1>
Exemple de référence 25
Par un procédé identique à celui de l'exemple de référence 3, en partant du produit de l'exemple de référence 24, on obtient le 4-(2,2-diéthoxyéthyl)-3-(3-méthoxybenzyl)-5-méthylthio-4H-
<EMI ID=126.1>
<EMI ID=127.1>
Exemple de référence 26
A 2ml d'éthylène glycol on ajoute 0,2g d'hydroxyde de potassium, on fait suivre de l'addition de 0,23g de 3-méthylthio-llH-s-
<EMI ID=128.1>
pendant 2 heures, après quoi on ajoute de l'eau. On rend le mélange acide avec de l'acide chlorhydrique 4N et on extrait par le chloroforme. On lave la couche de chloroforme avec de l'eau et on la sèche
<EMI ID=129.1>
cristaux. La recristallisation dans le méthanol donne des aiguilles brun-clair fondant à 207-208[deg.]C. Les composés ci-après sont produits <EMI ID=130.1>
par le procédé identique à celui de l'exemple de référence cidessus.
<EMI ID=131.1>
benzazépine est traitée avec de l'hydroxyde de potassium et le mélange .réactionnel est traité comme décrit. Par ce procédé, on
<EMI ID=132.1>
zépin-3-one sous forme de cristaux. Les aiguilles brun pâle (telles que recristallisées dans l'éthanol) fondent à 119-120[deg.]C.
<EMI ID=133.1>
benzazépine est traitée avec lhydroxyde de/potassium- et le mélange réactionnel est traité comme décrit. Ce processus fournit la
<EMI ID=134.1>
sous forme de cristaux. Les aiguilles incolores (telles que recristallisées dans le méthanol) fondent à 258-260[deg.]C.
<EMI ID=135.1>
incolores (telles que recristallisées à partir de chloroforme-méthanol) fondent à 281-283[deg.]C.
<EMI ID=136.1> incolores (telles que recristallisées à partir de chloroforme-méthanol) fondent à 232-234[deg.]C. <EMI ID=137.1> incolores (telles que recristallisées dans chloroforme-méthanol), fondent à 27�-274[deg.]C. Exemple de référence 27 <EMI ID=138.1>
[3]benzazépine dans 20ml de dioxane on ajoute 10ml d'hydroxyde de potassium 2N et on chauffe le mélange sur un bain d'eau à 95[deg.]C pendant 30 minutes. On sépare par évaporation le solvant et on ajoute de l'eau au résidu. On rend le mélange acide par HC1-2N et on récupère le précipité cristallin résultant et on le sèche. Par le procé- <EMI ID=139.1> benzazépin-3-one sous forme de cristaux.
La recristallisation dans le mélangechloroforme-méthanol donne des plaquettes incolores fondant à 281-283[deg.]C.
<EMI ID=140.1>
Exemple de référence 28 Par un procédé identique à celui décrit dans l'exemple de référence 27, en partant de la 8-méthyl-3-méthylsulfonyl-llH- <EMI ID=141.1> recristallisation dans chloroforms-méthanol donne des plaquettes incolores fondant à 232-234[deg.]C.
<EMI ID=142.1>
Exemple de référence 29 <EMI ID=143.1> <EMI ID=144.1> addition d'eau on récolte les cristaux par filtration et on les sèche. Par le procédé ci-dessus on obtient la 2,11-dihydro-3H-s- <EMI ID=145.1> chloroforma-méthanol donne des aiguilles incolores fondant à 210-
211[deg.]C.
Exemple de référence 30 Par un procédé identique à celui décrit dans l'exemple de <EMI ID=146.1> recristallisation dans le chloroforme-méthanol donne des plaquettes incolores fondant à 233-234[deg.]C. Exemple de référence 31 <EMI ID=147.1> dans 20ml d'éthanol on ajoute 6ml de nickel de Raney (humide) et on porte le mélange au reflux pendant 15 minutes sous agitation. On sépare par filtration le nickel de Raney et on élimine le solvant du filtrat. On ajoute de l'eau au résidu. Par ce procédé, on obtient <EMI ID=148.1> recristallisation à partir de éthanol-n-hexane donne des aiguilles incolores fondant à 157-158[deg.]C.
Le spectre d'absorption infra-rouge est identique au spectre du même composé obtenu en faisant réagir la 2-hydrazino-3-benzazépine avec l'ester de l'acide ortho-formique. <EMI ID=149.1> Le composé suivant est produit par un procédé identique à celui décrit dans l'exemple de référence ci-dessus. <EMI ID=150.1> sous forme de cristaux. Les prismes incolores (tels que recristallisés dans l'éthanol) fondent à 217-2l8[deg.]C. Exemple de référence 32 <EMI ID=151.1> de chloroforme on ajoute 0,1ml de pyridine et l'on ajoute 0,55ml de brome, goutte à goutte, sous agitation. On agite le mélange pendant <EMI ID=152.1> benzazépine sous forme de cristaux. Ces cristaux sont recristallisés dans l'éthanol et le méthanol dans l'ordre mentionné pour obtenir des plaquettes brun-pâle fondant à 169-170[deg.]C.
<EMI ID=153.1>
Exemple 1
A une solution de 6,15g de 3-benzyl-4-(2,2-diéthoxyéthyl)4H-l,2,4-triazole-5-thione dans 36ml de méthanol on ajoute 12ml de méthoxyde de sodium 2N/méthanol et l'on fait suivre de l'addition
de 1,48ml d'iodure de méthyle sous agitation. On traite ;suite le mélange réactionnel comme décrit dans l'exemple de référence 3 pour obtenir le 3-benzyl-4-(2,2-diéthoxyéthyl)-5-méthylthio-l,2,4triazole sous forme d'une huile (rendement presque quantitatif). A l'ensemble de cette huile on ajoute 40 ml d'une solution aqueuse à
70% d'acide perchlorique et on chauffe le mélange à 80-90[deg.]C. Après
25 minutes, on ajoute au mélange eau-glace, à la suite de quoi une huile se sépare. On élimine par décantation le fluide surnageant et on neutralise le résidu par addition d'une solution aqueuse saturée d'hydrogèno-carbonate de sodium et on extrait par le chloroforme. On
<EMI ID=154.1>
On sépare par évaporation le solvant et on traite le résidu par l'acétate d'éthyle. On fait recristalliser les cristaux résultant de
<EMI ID=155.1>
<EMI ID=156.1>
Exemple 2
Dans 1 1 d'éthanol on dissous 11,0g de sodium, on fait
<EMI ID=157.1>
Ensuite, on traite le mélange réactionnel comme l'exemple de référence 3 pour obtenir 140g de 3-benzyl-4-(2,2-diéthoxyéthyl)-5méthylthio-l,2,4-triazole sous forme d'une huile. On ajoute graduellement cette huile à 430 ml d'acide sulfurique concentré préalablement refroidi par glace-chlorure de sodium et ensuite à température ambiante, on agite le mélange pendant 30 minutes, après quoi.on le verse dans 51 d'eau-glace. On neutralise le mélange par de l'ammoniaque aqueux concentré et on recueille par filtration les cristaux résultant. On fait recristalliser dans le méthanol la 3-méthylthio-
<EMI ID=158.1>
procédé donne des aiguilles incolores fondant à 168-169[deg.]C. Le spectre d'absorption infra-rouge de ce produit est identique à celui du produit obtenu dans l'exemple 1.
Exemple 3
A 10ml d'acide sulfurique concentré, préalablement refroidi par glace-chlorure de sodium, on ajoute 3,2g de 3-benzyl-4-(2,2diéthoxyéthyl)-5-éthylthio-4H-l,2,4-triazole préparé dans l'exemple de référence 4. On laisse le mélange au repos à température ambiante pendant 15 minutes après quoi on le traite comme dans l'exemple 2.
<EMI ID=159.1>
Drismes incolores fondant à 94-95[deg.]C.
<EMI ID=160.1>
Exemple 4
<EMI ID=161.1>
2-propanone obtenu dans l'exemple de référence 7, on ajoute 15,0g d'acide polyphosphorique et l'on chauffe le mélange sur un bain d'huile à l60-170[deg.]C pendant 4 heures. On verse le mélange réactionnel dans glace-eau, on le neutralise avec de l'ammoniaque aqueux concentré et on l'extrait par le chloroforme. On lave la couche chloro- <EMI ID=162.1>
évaporation le solvant et on traite le résidu par l'éther isopropylique. Par le procédé ci-dessus, on obtient la 6-méthyl-3-
<EMI ID=163.1>
<EMI ID=164.1>
Exemple 5
On ajoute à de l'acide sulfurique concentré froid 12,5g
<EMI ID=165.1>
triazole préparé dans l'exemple de référence 10 et on traite le mélange réactionnel de cyclisation par un procédé similaire à celui décrit dans l'exemple 2. Par le procédé ci-dessus on obtient
<EMI ID=166.1>
forme d'une huile.
<EMI ID=167.1>
Exemple 6
A la quantité totale de 3-(4-chlorobenzyl)-4-(2,2-diéthoxyéthyl)-5-méthylthio-4H-l,2,4-triazole comme produit à partir de
<EMI ID=168.1>
5-thione dans l'exemple de référence 13, on ajoute 10ml d'une solution aqueuse à 70% d'acide perchlorique et on met en oeuvre la réaction de cyclisation à 90-95[deg.]C pendant 1 heure 3/4 comme décrit dans l'exemple 1. On traite ensuite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 1 pour obtenir la 8-chloro-3-méthylthio-llH-s-triazolo
<EMI ID=169.1>
à partir de méthanol donne des aiguilles incolores fondant à 166-
167[deg.]C.
<EMI ID=170.1>
Exemple 7
Par un procédé identique à celui décrit dans l'exemple 1,
<EMI ID=171.1>
thio-4H-l,2,4-triazole préparé dans l'exemple de référence 16 à
<EMI ID=172.1>
froidissant par de la glace et on chauffe le mélange à 60-65[deg.]C pen- <EMI ID=173.1>
<EMI ID=174.1>
Exemple 8
A 3ml de méthanol on ajoute 0,215g de 2,ll-dihydro-3H-s-
<EMI ID=175.1>
0,6ml de méthoxyde de sodium 2N/méthanol. Ensuite on ajoute goutte
à goutte 0,07ml d'iodure de méthyle. Après 20 minutes, on extrait par l'acétate d'éthyl�le mélange réactionnel. On lave la couche d'acétate
<EMI ID=176.1>
tion le solvant et on traite le résidu par l'éther. De cette manière, on obtient sous forme de cristaux la 3-méthylthio-llH-s-triazolo
<EMI ID=177.1>
des aiguilles incolores fondant à 168-169[deg.]C. Ce produit est identique à ceux obtenus dans les exemples 1 et 2.
Le composé suivant est produit par un procédé identique
à celui de l'exemple ci-dessus.
<EMI ID=178.1>
7,05-7,55(9H, m)
Exemple 9
Par un procédé identique à celui de l'exemple de référence 3, en partant de la 3-(4-chlorobenzyl)-4-(2,2-diéthoxyéthyl)-4H-
<EMI ID=179.1>
(2,2-diéthoxyéthyl)-5-méthylthio-4H-l,2,4-triazole sous forme d'une huile. On ajoute cette huile à 75ml d'acide sulfurique concentré et on traite ensuite le mélange comme décrit dans l'exemple 2. Par ce
<EMI ID=180.1>
benzazépine sous forme de cristaux. La recristallisation à partir de méthanol donne des aiguilles incolores fondant à l67-l68[deg.]C. Le spectre d'absorption infra-rouge est identique à celui obtenu dans l'exemple 6.
Exemple 10
Par un procédé identique à celui de l'exemple 2, en partant
<EMI ID=181.1>
de cristaux. La recristallisation à partir d'acétate d'éthyle: donne. des aiguilles incolores fondant à l6l-l62[deg.]C.
<EMI ID=182.1>
Exemple 11
Par un procédé identique à celui de l'exemple 4, en partant
<EMI ID=183.1>
de cristaux. La recristallisation à partir d'acétate d'éthyle donne des aiguilles incolores fondant à l67-l68[deg.]C.
<EMI ID=184.1>
Exemple 12
Par un procédé identique à celui de l'exemple 4, en partant
<EMI ID=185.1> de cristaux. La recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne des prismes incolores fondant à 138-139[deg.]C.
<EMI ID=186.1>
Exemple 13
A 100ml de dioxane on ajoute 4,6g de 3-méthylthio-llH-striazolo[3,4-b][3]benzazépine et 6,7g de dioxide de sélénium. On porte au reflux le mélange pendant 7heures 1/2 sous agitation. On sépare par filtration les insolubles lorsqu'ils sont chauds et on concentre les filtrats. On récupère par filtration les cristaux résultant on les lave à l'éthanol et on les sèche à la suite de quoi
<EMI ID=187.1>
one sous forme de cristaux. La recristallisation dans le méthanol donne des plaquettes jaune pâle fondant à 162-163[deg.]C.
<EMI ID=188.1>
Exemple 14
Par un procédé identique à celui décrit dans l'exemple 13,
<EMI ID=189.1>
cristaux. La recristallisation dans chloroforme-méthanol donne des plaquettes incolores fondant à 254-255[deg.]C.
<EMI ID=190.1>
Exemple 15
Par un procédé identique à celui décrit dans lexemple 13,
<EMI ID=191.1>
cristaux. La recristallisation dans le méthanol donne des plaquettes incolores fondant à 178-179[deg.]C.
<EMI ID=192.1>
Exemple 16
<EMI ID=193.1>
conjointement à 4,Oml d'une solution à 40% d'hydroxyde de triméthylbenzylammonium dans le méthanol. Après reflux du mélange pendant
30 minutes, on sépare par évaporation le solvant. On dilue le résidu par l'eau et on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave la couche
<EMI ID=194.1>
poration le solvant et on recueille les cristaux résiduels par filtration, on les lave avec de l'alcool isopropylique et on les sèche. Le
<EMI ID=195.1>
dans l'acétate d'éthyle donne des aiguilles incolores fondant à 121-
122[deg.]C.
<EMI ID=196.1>
Exemple 17
On agite sous refroidissement par de la glace une solution
<EMI ID=197.1>
100ml de dichlorométhane et on ajoute 5,2g d'acide m-chloroperbenzolque. -On agite encore le mélange pendant 40 minutes après quoi on le lave avec une solution de sulfite de sodium, une solution saturée d'hydrogéno-carbonate de sodium et de l'eau dans l'ordre
<EMI ID=198.1>
évaporation ensuite le solvant et on collecte le résidu cristallin par filtration et on le lave à l'éther éthylique. Le procédé ci-
<EMI ID=199.1>
pine sous forme de cristaux. La recristallisation dans le méthanol donne des aiguilles incolores fondant à 176-177[deg.]C.
<EMI ID=200.1>
Exemple 18
Par un procédé identique à celui décrit dans l'exemple 17,
<EMI ID=201.1>
aiguilles incolores(telles que recristallisées dans le méthanol) fondent à 158-159[deg.]C.
<EMI ID=202.1>
Exemple 19
Par un procédé identique à celui décrit dans l'exemple 17,
<EMI ID=203.1>
aiguilles incolores (telles que recristallisées dans le méthanol) fondent à l83-l85[deg.]C.
<EMI ID=204.1>
Exemple 20
Par un procédé identique à celui décrit dans l'exemple 17,
<EMI ID=205.1>
benzazépine avec l'acide m-chloroperbenzolque pour obtenir la <EMI ID=206.1>
Les aiguilles incolores (telles que recristallisées à partir de chloroforme-méthanol) fondent à 241-242[deg.]C.
<EMI ID=207.1>
Exemple 21
Par un procédé identique à celui décrit dans l'exemple 17,
<EMI ID=208.1>
aiguilles incolores (telles que recristallisées dans le méthanol) fondent à l76-177[deg.]C.
<EMI ID=209.1>
Exemple 22
Par un procédé identique à celui décrit dans l'exemple 17,
<EMI ID=210.1>
que recristallisées dans ]'acétate d'éthyl) fondent à 98-99[deg.]C.
<EMI ID=211.1>
Exemple 23
Sous refroidissement par de la glace on ajoute 0,515g
<EMI ID=212.1>
on retire le bain eau-glace. On laisse ensuite au repos à température ambiante pendant une nuit. On lave la mélange réactionnel avec une solution de sulfite de sodium, une solution aqueuse d'hydrogènocarbonate de sodium et de l'eau dans l'ordre mentionné, on fait
<EMI ID=213.1>
<EMI ID=214.1>
<EMI ID=215.1>
<EMI ID=216.1>
A une solution de O,23g de 3-méthylthio-llH-s-triazolo
<EMI ID=217.1>
une solution de sulfite de sodium et on sépare par évaporât ion le solvant. Au résidu on ajoute une solution aqueuse saturée d'hydrogèno-carbonate de sodium et on extrait le mélange par le chloroforme. On lave la couche de chloroforme à l'eau et on la
<EMI ID=218.1>
cristaux fondant à 110-111[deg.]C. En se basant sur le spectre d'absorption infra-rouge et sur d'autres résultats on identifie ce composé au composa obtenu dans l'exemple 23.
exemple 25
A une solution de 6,1g de 8-méthyl-3-méthylthio-llH-s-
<EMI ID=219.1>
Après agitation du mélange pendant 10 minutes à température ambiante, on le chauffe sur un bain d'eau à 60-65[deg.]C pendant 2 heures. Après refroidissement par de la glace, on ajoute une solution aqueuse de sulfite de sodium pour décomposer l'excès d'eau oxygénée. On sépare par évaporation le solvant, et après addition d'eau, on neutralise
le résidu avec de l'ammoniaque aqueux concentré, à nouveau on refroiditpar de l'e-.u et on extrait par le chloroforme. On lave la couche
<EMI ID=220.1>
évaporation le solvant et on traite par l'éther le résidu. Par le procédé ci-dessus on obtient la 8-méthyl-3-méthylsulfonyl-llH-s-
<EMI ID=221.1>
sation dans l'éthanol donne des aiguilles incolores fondant à 152-
153[deg.]C.
<EMI ID=222.1>
Exemple 26
Par un procédé identique à celui de l'exemple 25, l'oxyda-
<EMI ID=223.1> <EMI ID=224.1>
produit cristallin. La recristallisation dans chloroforme-méthanol donne des prismes incolores fondant à 222-223[deg.]C.
<EMI ID=225.1>
Exemple 27
Par un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple 25,
<EMI ID=226.1>
benzazépine sous forme de cristaux. La recristallisation dans le méthanol donne des prismes incolores fondant à l45-l46[deg.]C.
<EMI ID=227.1>
Exemple 28
Par un procédé similaire à celui décrit dans l'exemple 25,
<EMI ID=228.1>
<EMI ID=229.1>
Exemple 29
Par un procédé identique à celui décrit dans'1\exemple 24,
<EMI ID=230.1>
sous forme de cristaux. La recristallisation dans le méthanol donne des aiguilles incolores fondant à 175-176[deg.]C.
<EMI ID=231.1>
Exemple 30
Par un procédé identique à celui de l'exemple 24,,la réac-
<EMI ID=232.1> <EMI ID=233.1>
<EMI ID=234.1>
Exemple 31
Tout en refroidissant par de la glace et en agitant on
<EMI ID=235.1>
dichlorométhane. On agite le mélange pendant 30 minutes, après quoi on ajoute encore 0,035g d'acide m-chloroperbenzolque. Après agitation supplémentaire pendant 1 heure, on secoue soigneusement le mélange réactionnel avec une solution aqueuse de sulfite de sodium et une solution aqueuse saturée d'hydrogéno-carbonate de sodium. On lave la couche de dichlorométhane avec de l'eau et on
<EMI ID=236.1>
La recristallisation dans chloroforme-méthanol donne des aiguilles incolores fondant à 208-211[deg.]C.
<EMI ID=237.1>
Exemple 32
Par un procédé identique à celui de l'exemple 17, la réac-
<EMI ID=238.1>
cristaux. La recristallisation dans l'actétate d'éthyle donne des prismes incolores fondant à l40-l42[deg.]C.
<EMI ID=239.1>
Exemple 33
<EMI ID=240.1>
pine dans 3ml d'acide acétique on ajoute 0,2ml d'acide sulfurique concentré et, sous refroidissement par de la glace, on ajoute goutte <EMI ID=241.1>
laisse au repos le mélange à 3-5[deg.]C pendant 7 heures, temps au bout duquel on ajoute une solution aqueuse de sulfite de sodium au mélange pour décomposer l'excès d'eau oxygénée. On sépare par évaporation le solvant et on dilua par l'eau le résidu. On recueille les cristaux par filtration. Le procédé ci-dessus donne la
<EMI ID=242.1>
cristaux. La recristallisation dans le méthanol donne des aiguilles incolores fondant à 176-177[deg.]C. En se basant sur le spectre d'absorption infra-rouge et d'autres résultats, on identifie ce composé avec celui de l'exemple 17.
Exemple 34
<EMI ID=243.1>
benzazépine dans 5ml de méthanol on ajoute 3ml de méthoxyde de sodium 2N/méthanol. Le mélange est porté au reflux pendant 15 minutes et ensuite le solvant est chassé par évaporation. On dilue le résidu par l'eau et on l'extrait par le chloroforme. On lave la couche de
<EMI ID=244.1>
tion le solvant et on traite le résidu dans l'éther isopropylique. Par le procédé ci-dessus on obtient la 3-méthoxy-11H-s-triazolo
<EMI ID=245.1>
fondant à l60-l6l[deg.]C.
<EMI ID=246.1>
Exemple 35
<EMI ID=247.1>
<EMI ID=248.1>
<EMI ID=249.1>
Exemple 36
Par un procédé similaire à celui décrit dans l'exemple 35,
<EMI ID=250.1> <EMI ID=251.1>
sorption infra-rouge de ce produit est identique à celui du composé obtenu dans l'exemple 35.
Exemple 37
<EMI ID=252.1>
de sodium 2N/méthanol et on porte au reflux le mélange pendant
1 heure. On chasse le solvant par évaporation et, après addition d'eau, on extrait le résidu par l'acétate d'éthyle. On lave la couche
<EMI ID=253.1>
par évaporation le solvant et on traite le résidu par l'éther isopropylique. Par ce procédé on obtient la 3-méthoxy-llH-s-triazolo
<EMI ID=254.1>
fondant à 161-162[deg.]C. Le spectre d'absorption infra-rouge de ce produit est identique à celui du composé obtenu dans l'exemple 34.
Exemple 38
Par des processus identiques ou analogues aux processus décrits dans les exemples ci-dessus les composés suivants sont obtenus à partir des composés de départ correspondants.
-La réaction de la 8-méthyl-3-méthylsulfonyl-11H-s-triazolo
<EMI ID=255.1>
(tels que recristallisés dans l'acétate d'éthyl) fondent à 148-149[deg.]C.
-La réaction de la 8-chloro-3-méthylsulfonyl-llH-s-triazolo <EMI ID=256.1>
lores (telles que recristallisées dans l'acétone aqueux) fondent à
177-178[deg.]C.
<EMI ID=257.1>
(telles que recristallisées dans le méthanol aqueux)fondent à 185-
186[deg.]c.
-La réaction de la 9-méthoxy-3-méthylsulfonyl-llH-s-triazolo <EMI ID=258.1>
<EMI ID=259.1>
lores (telles que recristallisées dans l'acétone aqueux) fondent à 176-177[deg.]C.
-La réaction de la 3-méthylsulfonyl-ll-phényl-llH-s- <EMI ID=260.1>
incolores (tels que recristallisés dans le méthanol aqueux) fondent à 183-184[deg.]C.
<EMI ID=261.1> infra-rouge de ce composé est identique à celui des produits obtenus dans les exemples 35 et 36. <EMI ID=262.1>
(telles que recristallisées dans le méthanol) ont un point de fusion de l49-150[deg.]C.
Exemple 39
Fabrication de tablettes pour une application comme analgésique.
(Formule)
<EMI ID=263.1>
(Préparation)
Après avoir mélangé 22,5mg d'amidon de céréales avec les composants (1) et (2), on granule le mélange avec une pâte préparée à partir de 7mg d'amidon de céréales. A ce mélange granulaire on ajoute le composant (4) conjointement à 5mg d'amidon de céréales et on moule par compression l'ensemble de la composition en des tablettes mesurant 7mm de diamètre.
<EMI ID=264.1>
1. Composé de formule
<EMI ID=265.1>
<EMI ID=266.1> <EMI ID=267.1>
<EMI ID=268.1>
noyau A est non substitué ou porte au moins l'un des substituants halogène, alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou trifluorométhyle, et ses sels physiologiquement acceptables.