Dérivés de triazolobenzazépine <EMI ID=1.1>
La présente invention est relative à de nouveaux et utiles dérivés triazolobenzazépine.
La demanderesse a réussi avec succès à produire de nouveaux dérivés triazolobenzazépine de formule :
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
alkyle, aryle ou aralkyle, et R5 est hydrogène ou alkyle), Z est <EMI ID=6.1> rométhyle, et leurs sels physiologiquement acceptables qui sont utiles comme médicaments tels que des relaxants des muscles, des analgésiques et des médicaments anti-inflammatoires.
Ainsi l'objet de la présente invention est de fournir
<EMI ID=7.1>
pharmacologiques et en outre de fournir une composition pharmaceutique comprenant le composé (I). La présente invention vise également à
<EMI ID=8.1>
téristiques et avantages ressortiront clairement de la description et des revendications ci-après.
En se référant à la formule (I) ci-dessus, les groupes
<EMI ID=9.1>
être alkyle inférieur, de préférence ayant de 1 à 4 atomes de carbone
(méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, ,
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
de carbone substitués par un groupe phényle ( par exemple phénylci-4 alkyle) par exemple benzyle, phénéthyle, a-phényléthyle, phényl-
<EMI ID=12.1>
être phényle. De tels groupes aralkyle et aryle peuvent avoir chacun un nombre facultatif de substituants dans les positions substituables sur le noyau benzène, lesdits substituants étant identiques aux substituants sur le noyau A qui sont mentionnés ci-après. Les symboles <EMI ID=13.1>
férents.
Lorsque le noyau A est substitué, le ou les substitua-, peuvent être halogènes (par exemple fluor, chlore, brome, iode), alkyle inférieur, de préférence d'environ 1 à 4 atomes de carbone
(par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle),alcoxy inférieur, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone (par exemple méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy) et trifluorométhyle. De tels substituants peuvent être situés dans les positions appropriées du noyau A et peuvent être les mêmes ou différents. Le nombre de substituants peut aller jusqu'à 4 au maximum.
Le composé (1) de la présente invention peut être représenté comme suit :
<EMI ID=14.1>
3-Isopropylthio-ll-méthyl-llH-s-triazolo[3,4-b][3]
benzazépine
<EMI ID=15.1>
benzazépine <EMI ID=16.1>
benzazépine <EMI ID=17.1> <EMI ID=18.1>
benzazépine <EMI ID=19.1>
benzazépine <EMI ID=20.1>
benzazépine <EMI ID=21.1>
[3,4-b][3]benzazépine
5-Méthyl-3-méthylsulfonyl-ll-phényl-llH-s-triazolo
<EMI ID=22.1>
benzazépine <EMI ID=23.1> benzazépine <EMI ID=24.1> [3,4-b][3]benzazépine <EMI ID=25.1> 8-Chloro-3-méthylsulfonyl-llH-s-triazolo[3,4-b][3] benzazepin-11-one <EMI ID=26.1> benzazépin-11-one <EMI ID=27.1>
3-But',oxy-11H-s-triazolo[3,4-bl[3]benzazépine
3-Benzyloxy-11H-s-trîazolo[3,4-b][3]benzaz*épine
<EMI ID=28.1>
benzazépine <EMI ID=29.1> <EMI ID=30.1> <EMI ID=31.1> Le composé (I) de la présente invention peut-, être produit, par exemple, par les processus A, B, C, D, E et/ou F suivant.:. Processus A Parmi les composés (I) un composé de formule
<EMI ID=32.1>
dans laquelle tous les symboles sont comme définis ci-dessus, peut être produit en soumettant un composé de formule :
<EMI ID=33.1>
dans laquelle Q est carbonyle ou son groupe acétale et les autres symboles sont comme définisci-dessus, à une cyclisation intramoléculaire. En se référant à la formule (II) ci-dessus le groupe acétale Q est représenté par la formule :
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1> <EMI ID=36.1> pris ensemble, forment un groupe alkylène inférieur ayant 2 à 4 atomes de carbone (par exemple éthylène, propylène, etc.).
La réaction de cyclisation de ce procédé à partir du composé (II)en le composé (la) a lieu normalement en présence d'un catalyseur acide. Comme exemple de catalyseur acide on peut mentionner les acides minéraux (par exemple acide chlorhydrique, acide bromhydrique, acide sulfurique, acide phosphorique, acide perchlorique), les acides de Lewis (par exemple le chlorure d'aluminium, trichlorure de <EMI ID=37.1> titane, le trichlorure d'étain, trifluorure de bore), l'acide polyphosphorique et les esters de l'acide polyphosphorique. Généralement, au moins un équivalent molaire d'un tel acide est utilisé par rapport au composé (II). Cette réaction est normalement conduite dans un &olvant.
Le solvant peut être soit n'importe lequel des acides mentionnés ci-dessus pour la réaction de cyclisation, cas dans lequel l'acide joue un double rôle d'agent de cyclisation et de solvant ou n'importe quel autre solvant inerte qui n'interfère pas avec la réaction. Ainsi, normalement les hydrocarbures aromatiques
(par exemple benzène, toluène, xylène) et les hydrocarbures aliphatiques halogènes (par exemple dichlorométhane, dichloroéthane, chloroforme, tétrachlorure de carbone, tétrachloréthane) peuvent être utilisés. La réaction est normalement conduite à une température appropriée entre -10[deg.]C et +200[deg.]C, généralement il est avantageux d'effectuer la réaction au voisinage de la température ambiante. Si nécessaire, une température élevée peut être utilisée.
Processus B Le composé (la) peut être produit en faisant réagir un composé fe formule :
<EMI ID=38.1>
dans laquelle tous les symboles sont définis comme ci-dessus avec un agent d'alkylation ou d'aralkylation. La réaction de ce processus pour le passage du composé
(III) au composé (la) est conduite au moyen d'un agent d'alkylation ou d'aralkylation. Un tel agent d'alkylation ou d'aralkylation peut être n'importe quel réactif du type, seulement s'il est capable d'introduire R6 dans le groupe mercapto du composé (III). Normalement, un dialkylester d'acide sulfurique ou un diaralkylester d'acide sulfurique de formule :
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1> <EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1> d'halogène identique au substituant sur le noyau A) est de préférence utilisé.
Cette réaction ne nécessite pas toujours d'être conduite en présence d'un solvant mais ledit agent d'alkylation ou d'aralkylation peut être utilisé en excès de façon à ce qu'il puisse également agir comme un solvant. Normalement toutefois, cette réactionest conduite avec avantage dans un solvant approprié tel qu'un alcool
(par exemple le méthanol, l'éthanol), un hydrocarbure (par exemple le benzène, toluène, xylène), le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde. Généralement, des résultats satisfaisants sont obtenus si le groupe mercapto du composé (III) est d'abord converti en un sel de métal alcalin avant l'alkylation ou l'aralkylation selon la présente invention.
Pour préparer un tel sel de métal alcalin du composé (III), il peut être utilisé l'un des hydroxydes de métaux alcalins (par exemple l'hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium), des.alcoxydes de métaux alcalins (par exemple méthoxyde de sodium, méthoxyde de <EMI ID=44.1> de potassium), des amidures de métaux alcalins (par exemple amidures de sodium, amiduresde potassium), les hydrures de métaux alcalins (par exemple hydrure de sodium, hydrure de lithium), etc. La quantité d'un tel composé de métal alcalin est normalement d'environ 1 à 5 équivalents molaires par rapport au composé (III). Normalement la quantité dudit agent d'alkylation ou d'aralkylation est de préférence de 1 à 5 équivalents par rapport au composé (III) .
Tandis que cette réaction évolue normalement à température ambiante ou à températu: plus faible, la réaction peut être accélérée en la conduisant à une température élevée appropriée. Processus C Parmi les composé (I), un composé de formule :
<EMI ID=45.1>
dans laquelle tous les symboles sont définis comme ci-dessus, peut être produit en oxydant un composé de formule :
<EMI ID=46.1>
dans laquelle tous les symboles sont définis comme ci-dessus. La réaction de ce processus est accomplie au moyen d'un agent d'oxydation.
L'agent d'oxydation peut être n'importe quel réactif capable d'oxyder un groupe thioéther et, normalement, l'eau oxygénée, les per-acides organiques (par exemple acide performique, <EMI ID=47.1> les sels d'acide permanganique (par exemple permanganate de.potassium, permanganate de sodium),les halogènes (par exemple chlore, brome), des composés halogénés organiques actifs (N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide), etc. peuvent être utilisés avec succès. Cette réaction est normalement conduite avec avantage dans un solvant approprié tel que l'eau, un alcool (par exemple le méthanol, éthanol, propanol), des acides carboxyliques organiques (par exemple acide formique, acide acétique), les hydrocarbures halogénés (par exemple dichlorométhane, chloroforme), les hydrocarbures aromatiques (par exemple benzène, toluène, xylène) le tétrahydrofurane, le dioxane, etc.
Il est des cas dans lesquels cette réaction peut être plus avantageusement conduite en présence d'un acide ou d'une base, en fonction du type d'agent d'oxydation. L'acide peut normalement être un acide minéral (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique) ou un acide organique (par exemple l'acide formique, l'acide acétique) et la base peut être par exemple un hydroxyde alcalin (par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ) ou une amine tertiaire (par exemple triméthylamine, triéthylamine, pyridine). Dans cette réaction, en choisissant le type propre, la quantité d'agent d'oxydation, la température réactionnelle et les autres paramètres de réaction, soit le composé de formule (Ib) dans laquelle n est 1 ou le composé de formule (lb) dans laquelle n est est 2 peut être produit sélectivement.
Normalement, si la réaction est conduite à une température supérieure à la température ambiante en utilisant l'agent d'oxydation dans une proportion de 1 équivalent. <EMI ID=48.1> pour lequel n est 1 est généralement produit,tandis que le composé
(Ib) pour lequel n est 2 est normalement produit lorsqu'un excès de l'agent d'oxydation est utilisé. Cette réaction est normalement conduite à une température entre -20[deg.]C et +150[deg.]C. Généralement, dans certains cas, la réaction se déroule doucement au voisinage de la température ambiante et, si nécessaire, la réaction peut être effectuée à une température élevée ou plus basse.
Processus D <EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
dans laquelle tous les symboles sont définis comme ci-dessus, peut être produit par réaction d'un composé de formule :
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1> comme ci-dessus) et les autres symboles sont définis comme ci-dessus, avec un alcoolate de formule :
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1> En se référant à la formule (V), l'atome d'halogène Y peut par exemple être chlore, brome ou iode. Le métal alcalin M peut par exemple être sodium ou potassium. Dans ce processus, le composé (V) est mis à réagir avec le composé (VI) pour produire le composé recherché (le). Cette réaction est normalement conduite en présence d'un solvant. Le solvant peut être n'importe quel solvant qui n'interférera pas avec la réaction et, de préférence, il est l'alcool ayant le même groupe R que celui de l'alcoolate réactif (VI).
Ainsi, par exemple, méthanol, éthanol, propanol, isopropanol, butanol, sec-butanol, tert-butanol, etc. peuvent être mentionnés. D'autres solvants inertes vis-à-vis de la réaction tels que les hydrocarbures aromatiques (par exemple benzène, toluène, xylène) ou des éthers (par exemple diéthyl-éther, isopropyl-éther, tétrahydrofurane, dioxane) peuvent également être utilisés. Normalement chaque mole de composé (V) est mis à réagir avec pas moins d'une mole à environ 10 moles de composé (VI). La réaction est normalement conduite à une température entre -10[deg.]C et +200[deg.]C et, généralement, si cela est souhaitable elle est conduite au voisinage du point d'ébullition du solvant utilisé.
Processus E Parmi les composés (I), un composé de formule :
<EMI ID=55.1>
dans laquelle tous les symboles sont définis comme ci-dessus, peut être produit en oxydant le composé de formule (la) dans laquelle R<3> et <EMI ID=56.1> La réaction de ce processus est accomplie au moyen d'agent d'oxydation tel que le dioxyde de sélénium.
Processus F Parmi les composés (I), un composé de formule :
<EMI ID=57.1>
dans laquelle tous les symboles sont définis comme ci-dessus, peut être produit en faisant réagir le composé de formule (Ia) dans laquelle <EMI ID=58.1> <EMI ID=59.1> Cette réaction est généralement effectuée en présence d'une base telle qu'un hydroxyde alcalin (par exemple hydroxyde de sodium ou de potassium) la triéthylamine ou l'hydroxyde de triméthylbenzylammon ium, <EMI ID=60.1> à-dire les composés (I) recherchés produits dans les processus cidessus peuvent être isolés sous forme d'un produit ayant un degré de pureté souhaité selon des procédés de séparation et de purification connus en soi, tels que concentration, extraction, chromatographie, recristallisation, etc.
Le composé (I) peut également être récupéré sous forme d'un sel physiologiquement acceptable tel qu'un sel d'acide minéral par traitement avec l'acide minéral correspondant
(par exemple acide chlorhydrique, acide bromhydrique, acide sulfurique). Le composé (I) et ses sels pouvant être obtenu5de la manière ci-dessus ont des activités relaxant les muscles, analgésique, anti-inflammatoire, anti-pyrétique et d'autres activités chez les animaux et, en particulier, chez les mammifères (par exemple être humain, chien, lapin, rat et souris) et ils ont une valeur comme relaxants des muscles, analgésiques,médicaments anti-inflammatoires et comme autres médicaments pour le traitement et l'amélioration <EMI ID=61.1> est utilisé comme un de ces médicaments, il peut être administré avec sûreté, par voie orale ou parentérale,
soit tel qu'il est ou en mélange avec des supports inertes pharmaceutiquement acceptables, dans des formes dosées appropriées telles que des poudres, des granules, des tablettes, des capsules, des injections, des suppositoires, etc. Tandis <EMI ID=62.1> tels que la voie d'administration, les symptômes et le degré de maladie; dans le cas où le composé (I) est utilisé comme analsésique pour le traitement de myalgie, il est normalement administré à une dose journalière d'environ 10 mg à environ 250 mg par être humain adulte par voie orale. Les effets analgésiques de certains composés représentatif sont mis en évidence dans le tableau I ci-dessous.
Tableau I - Effet analgésique
(souris, méthode des contorsions, acide acétique)
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
x C.L. : limite confidentielle <EMI ID=65.1> Le composé (I) n'est pas seulement utile per se comme médicament mais également il a une valeur comme intermédiaire pour <EMI ID=66.1> traitement avec un acide ou un alcali ou en un composé (VIII) au moyen d'un agent de désulfurisation (par exemple nickel de Raney), comme illustré dans les schémas réactionnels suivants :
<EMI ID=67.1>
dans lesquels tous les symboles sont définis comme ci-dessus.
Les composés ci-dessus (VII) et (VIII) ont des activités analsésiques, relaxant du muscle, anti-inflammatoire et d'autres activités pharmacologiques et ont une valeur comme médicaments tels que des analsésiques, des relaxants du muscle, etc.(voir la demande de brevet d'Allemagne de l'Ouest ouverte au plublic (OLS) n[deg.] 2442987). <EMI ID=68.1> mentionnés ci-dessus sont produits, par exemple, comme suit :
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
schémas dans lesquels R est alkyle inférieur, X' et Y' sont halogène, les autres symboles sont définis comme ci-dessus. Comme montré dans le schéma réactionnel (a), un dérivé hydrazide d'acide phénylacétique de formule (IX) est mis à réagir avec un composé isothiocyanate de formule (X) où un anhydride mixte d'acide dithiocarbamique-ester d'acide carbamique de formule (X').
Cette réaction est conduite soit en absence de solvant ou, normalement, en présence d'un solvant (par exemple eau, alcool, tétrahydrofurane, benzène), à une température depuis la température ambiante au point d'ébullition du solvant utilisé. Par cette réaction il est obtenu un dérivé thiosémicarbazide de formule-(XI). Le composé (XI) peut être isolé mais, normalement, le mélange réactionnel contenant (XI) est soumis à la suite à une réaction de cyclisation. Ainsi, le composé
(XI) subit la cyclisation par traitement avec un alcali. Cette cyclisation est normalement conduite en utilisant l'hydroxyde de métal (par exemple hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium) avec un solvant aqueux ou un alcoolate (par exemple le méthoxyde et l'éthoxyde de sodium ou de potassium) avec l'alcool correspondant.
La réaction se <EMI ID=71.1> point d'ébullition du solvant utilisé. La réaction donne des dérivés triazole (XII) et ses tautomères (XII'). Le composé (XII) ou (XII') donne le composé de départ
(II) par réaction avec un halogénure d'alkyle (ou halogénure d'aral- <EMI ID=72.1> sodium, hydroxyde de potassium, méthoxyde de sodium, méthoxyde de potassium, éthoxyde de sodium, éthoxyde de potassium), normalement dans un solvant qui est de préférence un solvant anhydre tel qu'un alcool (par exemple méthanol, éthanol). Le composé de départ (III) peut être synthétisé, par exemple, par la méthode décrite dans la demande de brevet d'Allemagne de l'Ouest mise à la disposition du public (OLS) n[deg.] 2442987, comme montré dans le schéma réactionnel(b).
Il est bien entendu que le composé (III') est une forme tautomère de (III). <EMI ID=73.1> <EMI ID=74.1> Y est halogène, peut être obtenu en faisant réagir le composé (VIII) avec un agent d'halogénation(par exemple chlore, brome, N-bromosuccinimide), comme montré dans le schéma réactionnel (c). La présente invention est illustrée par les exemples de référence et les exemples de travail non limitatifs ci-après :
Exemple de référence 1 <EMI ID=75.1> suite, on laisse au repos à température ambiante pendant 30 minutes. On évapore le solvant et on traite le résidu par le n-hexane. On fait recristalliser les cristaux ainsi obtenus de 4-(2,2-diéthoxyéthyl)- <EMI ID=76.1> d'éthanol aqueux dans l'ordre mentionné.
Le procédé ci-dessus donne des aiguilles incolores fondant à 93-94[deg.]C.
<EMI ID=77.1>
Exemple de référence 2 A 20 ml d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de potas- <EMI ID=78.1> carbazide préparé dans l'exemple de référence 1. On fait chauffer le mélange sur un bain d'eau à 95[deg.]C pendant 15 minutes et, ensuite en <EMI ID=79.1> On recueille par filtration la 3-benzyl-4-(2,2-diéthoxyéthyl)-4H1,2-triazole-5-thione résultante sous forme de cristaux. La recristallisation à partir d'éthanol aqueux donne des cristaux incolores fondant à 87-88[deg.]C.
<EMI ID=80.1>
Exemple de référence 3 Dans 3 ml de méthanol on dissout 0,307 g de 3-benzyl4-(2,2-diéthoxyéthyl)-4H-l,2,4-triazole-5-thione préparé dans l'exemple de référence 2, on fait suivre de l'addition de 0,6 ml d'une solution 2N de méthoxyde de sodium dans le méthanol.
Sous agitation, on ajoute, goutte à goutte, 0,07 ml diodure de méthyle et, après 30 minutes, on sépare par évaporation le méthanol. On dilue le résidu par l'eau et on extrait par le chloroforme. On lave la couche de chloroforme avec de l'eau, on la sèche sur Na SO.. L'évaporation du sol- <EMI ID=81.1> triazole sous forme d'une huile (rendement quantitatif).
<EMI ID=82.1>
Exemple de référence 4 Par un procédé similaire à celui de l'exemple de réfé- <EMI ID=83.1> 5-éthylthio-4H-l,2,4-triazole sous forme d'une huile.
<EMI ID=84.1>
Exemple de référence 5 A une solution de 1,9 g de aminoacétone éthylène acétale dans 26 ml de tétrai�ydrofurane on ajoute 1,7 ml de triéthylamine sous agitation, on fait suivre par l'addition goutte à goutte de 0,8 ml de disulfure de carbone.
Après 10 minutes, on ajoute goutte à goutte 1,3 ml de chlorocarbonate d'éthyle et, à température ambiante, on <EMI ID=85.1> par évaporation le solvant et on dissout le résidu huileux dans 20ml de benzène. A la suite de l'addition de 1,7 g d'hydrazide de l'acide phénylacétiqua, on porte au reflux la solution pendant 10 minutes. On sépare par évaporation ensuite le solvant. Le procédé donne le 4- <EMI ID=86.1>
<EMI ID=87.1>
sous fcrme d'une huile. A cette huile on ajoute 20 ml d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de potassium et on chauffe le mélange sur un bain d'eau à 90[deg.]C pendant 15 minutes. Après refroidissement, on ajoute 2,6 g de chlorure d'ammonium et on récupère par filtration le précipité. On fait recristalliser à partir de méthanol aqueux les cristaux résultant <EMI ID=88.1> propanone éthylènacétal.
Le procédé ci-dessus donne des prismes incolores fondant à 119-120[deg.]C.
<EMI ID=89.1>
Exemple de référence 6 A 10 ml d'éthanol on ajoute 1,1g de 1-(3-benzyl-1,5- <EMI ID=90.1> obtenu suivant l'exemple de référence 5, on fait suivre de l'addition de 5,0 ml d'acide chlorhydriqué 2N. On porte au reflux le mélange pendant 40 minutes et, ensuite, on le concentre jusqu'à moitié du volume initial. Au concentré on ajoute de l'eau et on récupère par filtration les précipités résultants.
Ce procédé fournit la 1-(3- <EMI ID=91.1> des aiguilles incolores fondant à 163-165[deg.]C.
<EMI ID=92.1>
Exemple de référence 7 Par un procédé identique à celui de l'exemple de réfé- <EMI ID=93.1>
<EMI ID=94.1>
Exemple de référence 8 Comme dans l'exemple de référence 1, à partir de l'hydrazide d'acide méthylphénylacétique, on obtient ie 4-(2,2-diéthoxyéthyl)- <EMI ID=95.1> fondent à 105-106[deg.]C (tels que recristallisés dans le méthanol aqueux).
<EMI ID=96.1>
Exemple de référence 9 Par un procédé identique à celui décrit dans l'exemple de référence 2, à partir du 4-(2,2-diéthoxyéthyl)-1-(a-méthylphényl-acétyl)thiosemicarbazide, on obtient la 4-(2,?-diéthoxyéthyl)-3- <EMI ID=97.1> Exemple de référence 10 Par un procédé identique à celui décrit dans l'exemple de <EMI ID=98.1> huile .
Exemple de référence 11
) Par un procédé identique à celui décrit dans l'exemple de référence 1, à partir de l'hydrazide de l'acide 4-chlorophénylacé-
<EMI ID=99.1>
thiosemicarbazide sous forme d'aiguilles incolores fondant à 107-
109[deg.]C (tel que recristallisé dans l'éthanol).
<EMI ID=100.1>
Exemple de référence 12
Par un procédé identique à celui décrit dans l'exemple de
<EMI ID=101.1>
thione sous forme d'aiguilles incolores fondant à 164-165[deg.]C (telles que recristalliséesdans le méthanol).
<EMI ID=102.1>
Exemple de référence 13
Par un procédé identique à celui décrit dans' l'exemple de référence 3, à partir de la 3-(4-ehlorobenzyl)-4-(2,2-diéthoxyéthyl)-
<EMI ID=103.1>
huile.
Exemple de référence 14
Par un procédé identique à celui décrit dans l'exemple de
<EMI ID=104.1>
<EMI ID=105.1>
sous forme de cristaux. La recristallisation dans l'éthanol donne des aiguilles incolores fondant à 151-152[deg.]C.
<EMI ID=106.1>
Exemple de référence 15
' Par un procédé identique à celui décrit dans l'exemple de référence 2, à partir du l-diphénylacétyl-4-(2,2-diéthoxyéthyi) thiosemicarbazide, on obtient la 4-(2,2-diéthoxyéthyl)-3-diphényl-
<EMI ID=107.1>
recristallisation dans acétate d'éthyle-n-hexane donne des aiguilles incolores fondant à 155-156[deg.]C.
<EMI ID=108.1>
Exemple de référence 16
Selon le procédé décrit dans l'exemple de référence 3, en:
partant de la 4-(2,2-diétoxyéthyl)-3-diphénylméthyl-4H-l,2,4-triazole5-thione, on obtient le 4-(2,2-diéthoxyéthyl)-3-diphénylméthyl-5méthylthio-4H-l,2,4-triazole sous forme de cristaux. La recristallisation dans acétone-n-hexane donne des prismes incolores fondant à
<EMI ID=109.1>
<EMI ID=110.1>
Exemple de référence 17
Par un procédé identique à celui de l'exemple de référence 1, à partir de l'hydrazide de l'acide 4-méthylphénylacétique, on obtient le 4-(2,2-diéthoxyéthyl)-l-(4-méthylphénylacétyl) thiosemicarbazide sous forme de cristaux. La recristallisation dans l'éthanol aqueux donne des aiguilles incolores fondant à 122-123[deg.]C.
<EMI ID=111.1>
Exemple de référence 18
Par un procédé identique à celui de lexemple de référence 2, en partant du 4-(2,2-diéthoxyéthyl)-l-(4-méthylphénylacétyl) thiosemicarbazide, on obtient la 4-(2,2-diéthoxyéthyl)-3-(4-méthyl-
<EMI ID=112.1>
tallisation dans l'éthanol aqueux donne des aiguilles incolores fondant à 110-111[deg.]C.
<EMI ID=113.1>
Exemple de référence 19
Par un procédé identique à celui de l'exemple de référence
<EMI ID=114.1>
huile.
<EMI ID=115.1>
Exemple de référence 20
Par un procédé identique à celui de l'exemple de référence 1, à partir de l'hydrazide d'acide 4-méthoxyphénylacétique, on
<EMI ID=116.1>
carbazide sous forme de cristaux. La recristallisation dans l'éthanol donne des aiguilles incolores fondant à 120-121[deg.]C.
<EMI ID=117.1>
Exemple de référence 21
Par un procédé identique à celui de l'exemple de référence
<EMI ID=118.1>
tallisation dans l'éthanol aqueux donne des aiguilles incolores fondant à 115-ll6[deg.]C.
<EMI ID=119.1>
Exemple de référence 22
Par un procédé identique à celui de l'exemple de référence 3, en partant de la 4-(2,2-diéthoxyéthyl)-3-(4-méthoxybenzyl)-4H-
<EMI ID=120.1>
(4-méthoxybenzyl)-5-méthylthio-4H-l,2,4-triazole sous forme d'une huile.
<EMI ID=121.1>
Exemple de référence 23
Par un procédé identique à celui de l'exemple de référence 1, en partant de l'hydrazide d'acide 3-méthoxyphénylacétique, on
<EMI ID=122.1>
<EMI ID=123.1>
Exemple de référence 24
Par un procédé identique à celui de l'exemple de référence
<EMI ID=124.1>
cristallisation dans le méthanol aqueux donne des aiguilles incolores fondant à 67-69[deg.]C.
<EMI ID=125.1>
Exemple de référence 25
Par un procédé identique à celui de l'exemple de référence 3, en partant du produit de l'exemple de référence 24, on obtient le 4-(2,2-diéthoxyéthyl)-3-(3-méthoxybenzyl)-5-méthylthio-4H-
<EMI ID=126.1>
<EMI ID=127.1>
Exemple de référence 26
A 2ml d'éthylène glycol on ajoute 0,2g d'hydroxyde de potassium, on fait suivre de l'addition de 0,23g de 3-méthylthio-llH-s-
<EMI ID=128.1>
pendant 2 heures, après quoi on ajoute de l'eau. On rend le mélange acide avec de l'acide chlorhydrique 4N et on extrait par le chloroforme. On lave la couche de chloroforme avec de l'eau et on la sèche
<EMI ID=129.1>
cristaux. La recristallisation dans le méthanol donne des aiguilles brun-clair fondant à 207-208[deg.]C. Les composés ci-après sont produits <EMI ID=130.1>
par le procédé identique à celui de l'exemple de référence cidessus.
<EMI ID=131.1>
benzazépine est traitée avec de l'hydroxyde de potassium et le mélange .réactionnel est traité comme décrit. Par ce procédé, on
<EMI ID=132.1>
zépin-3-one sous forme de cristaux. Les aiguilles brun pâle (telles que recristallisées dans l'éthanol) fondent à 119-120[deg.]C.
<EMI ID=133.1>
benzazépine est traitée avec lhydroxyde de/potassium- et le mélange réactionnel est traité comme décrit. Ce processus fournit la
<EMI ID=134.1>
sous forme de cristaux. Les aiguilles incolores (telles que recristallisées dans le méthanol) fondent à 258-260[deg.]C.
<EMI ID=135.1>
incolores (telles que recristallisées à partir de chloroforme-méthanol) fondent à 281-283[deg.]C.
<EMI ID=136.1> incolores (telles que recristallisées à partir de chloroforme-méthanol) fondent à 232-234[deg.]C. <EMI ID=137.1> incolores (telles que recristallisées dans chloroforme-méthanol), fondent à 27�-274[deg.]C. Exemple de référence 27 <EMI ID=138.1>
[3]benzazépine dans 20ml de dioxane on ajoute 10ml d'hydroxyde de potassium 2N et on chauffe le mélange sur un bain d'eau à 95[deg.]C pendant 30 minutes. On sépare par évaporation le solvant et on ajoute de l'eau au résidu. On rend le mélange acide par HC1-2N et on récupère le précipité cristallin résultant et on le sèche. Par le procé- <EMI ID=139.1> benzazépin-3-one sous forme de cristaux.
La recristallisation dans le mélangechloroforme-méthanol donne des plaquettes incolores fondant à 281-283[deg.]C.
<EMI ID=140.1>
Exemple de référence 28 Par un procédé identique à celui décrit dans l'exemple de référence 27, en partant de la 8-méthyl-3-méthylsulfonyl-llH- <EMI ID=141.1> recristallisation dans chloroforms-méthanol donne des plaquettes incolores fondant à 232-234[deg.]C.
<EMI ID=142.1>
Exemple de référence 29 <EMI ID=143.1> <EMI ID=144.1> addition d'eau on récolte les cristaux par filtration et on les sèche. Par le procédé ci-dessus on obtient la 2,11-dihydro-3H-s- <EMI ID=145.1> chloroforma-méthanol donne des aiguilles incolores fondant à 210-
211[deg.]C.
Exemple de référence 30 Par un procédé identique à celui décrit dans l'exemple de <EMI ID=146.1> recristallisation dans le chloroforme-méthanol donne des plaquettes incolores fondant à 233-234[deg.]C. Exemple de référence 31 <EMI ID=147.1> dans 20ml d'éthanol on ajoute 6ml de nickel de Raney (humide) et on porte le mélange au reflux pendant 15 minutes sous agitation. On sépare par filtration le nickel de Raney et on élimine le solvant du filtrat. On ajoute de l'eau au résidu. Par ce procédé, on obtient <EMI ID=148.1> recristallisation à partir de éthanol-n-hexane donne des aiguilles incolores fondant à 157-158[deg.]C.
Le spectre d'absorption infra-rouge est identique au spectre du même composé obtenu en faisant réagir la 2-hydrazino-3-benzazépine avec l'ester de l'acide ortho-formique. <EMI ID=149.1> Le composé suivant est produit par un procédé identique à celui décrit dans l'exemple de référence ci-dessus. <EMI ID=150.1> sous forme de cristaux. Les prismes incolores (tels que recristallisés dans l'éthanol) fondent à 217-2l8[deg.]C. Exemple de référence 32 <EMI ID=151.1> de chloroforme on ajoute 0,1ml de pyridine et l'on ajoute 0,55ml de brome, goutte à goutte, sous agitation. On agite le mélange pendant <EMI ID=152.1> benzazépine sous forme de cristaux. Ces cristaux sont recristallisés dans l'éthanol et le méthanol dans l'ordre mentionné pour obtenir des plaquettes brun-pâle fondant à 169-170[deg.]C.
<EMI ID=153.1>
Exemple 1
A une solution de 6,15g de 3-benzyl-4-(2,2-diéthoxyéthyl)4H-l,2,4-triazole-5-thione dans 36ml de méthanol on ajoute 12ml de méthoxyde de sodium 2N/méthanol et l'on fait suivre de l'addition
de 1,48ml d'iodure de méthyle sous agitation. On traite ;suite le mélange réactionnel comme décrit dans l'exemple de référence 3 pour obtenir le 3-benzyl-4-(2,2-diéthoxyéthyl)-5-méthylthio-l,2,4triazole sous forme d'une huile (rendement presque quantitatif). A l'ensemble de cette huile on ajoute 40 ml d'une solution aqueuse à
70% d'acide perchlorique et on chauffe le mélange à 80-90[deg.]C. Après
25 minutes, on ajoute au mélange eau-glace, à la suite de quoi une huile se sépare. On élimine par décantation le fluide surnageant et on neutralise le résidu par addition d'une solution aqueuse saturée d'hydrogèno-carbonate de sodium et on extrait par le chloroforme. On
<EMI ID=154.1>
On sépare par évaporation le solvant et on traite le résidu par l'acétate d'éthyle. On fait recristalliser les cristaux résultant de
<EMI ID=155.1>
<EMI ID=156.1>
Exemple 2
Dans 1 1 d'éthanol on dissous 11,0g de sodium, on fait
<EMI ID=157.1>
Ensuite, on traite le mélange réactionnel comme l'exemple de référence 3 pour obtenir 140g de 3-benzyl-4-(2,2-diéthoxyéthyl)-5méthylthio-l,2,4-triazole sous forme d'une huile. On ajoute graduellement cette huile à 430 ml d'acide sulfurique concentré préalablement refroidi par glace-chlorure de sodium et ensuite à température ambiante, on agite le mélange pendant 30 minutes, après quoi.on le verse dans 51 d'eau-glace. On neutralise le mélange par de l'ammoniaque aqueux concentré et on recueille par filtration les cristaux résultant. On fait recristalliser dans le méthanol la 3-méthylthio-
<EMI ID=158.1>
procédé donne des aiguilles incolores fondant à 168-169[deg.]C. Le spectre d'absorption infra-rouge de ce produit est identique à celui du produit obtenu dans l'exemple 1.
Exemple 3
A 10ml d'acide sulfurique concentré, préalablement refroidi par glace-chlorure de sodium, on ajoute 3,2g de 3-benzyl-4-(2,2diéthoxyéthyl)-5-éthylthio-4H-l,2,4-triazole préparé dans l'exemple de référence 4. On laisse le mélange au repos à température ambiante pendant 15 minutes après quoi on le traite comme dans l'exemple 2.
<EMI ID=159.1>
Drismes incolores fondant à 94-95[deg.]C.
<EMI ID=160.1>
Exemple 4
<EMI ID=161.1>
2-propanone obtenu dans l'exemple de référence 7, on ajoute 15,0g d'acide polyphosphorique et l'on chauffe le mélange sur un bain d'huile à l60-170[deg.]C pendant 4 heures. On verse le mélange réactionnel dans glace-eau, on le neutralise avec de l'ammoniaque aqueux concentré et on l'extrait par le chloroforme. On lave la couche chloro- <EMI ID=162.1>
évaporation le solvant et on traite le résidu par l'éther isopropylique. Par le procédé ci-dessus, on obtient la 6-méthyl-3-
<EMI ID=163.1>
<EMI ID=164.1>
Exemple 5
On ajoute à de l'acide sulfurique concentré froid 12,5g
<EMI ID=165.1>
triazole préparé dans l'exemple de référence 10 et on traite le mélange réactionnel de cyclisation par un procédé similaire à celui décrit dans l'exemple 2. Par le procédé ci-dessus on obtient
<EMI ID=166.1>
forme d'une huile.
<EMI ID=167.1>
Exemple 6
A la quantité totale de 3-(4-chlorobenzyl)-4-(2,2-diéthoxyéthyl)-5-méthylthio-4H-l,2,4-triazole comme produit à partir de
<EMI ID=168.1>
5-thione dans l'exemple de référence 13, on ajoute 10ml d'une solution aqueuse à 70% d'acide perchlorique et on met en oeuvre la réaction de cyclisation à 90-95[deg.]C pendant 1 heure 3/4 comme décrit dans l'exemple 1. On traite ensuite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 1 pour obtenir la 8-chloro-3-méthylthio-llH-s-triazolo
<EMI ID=169.1>
à partir de méthanol donne des aiguilles incolores fondant à 166-
167[deg.]C.
<EMI ID=170.1>
Exemple 7
Par un procédé identique à celui décrit dans l'exemple 1,
<EMI ID=171.1>
thio-4H-l,2,4-triazole préparé dans l'exemple de référence 16 à
<EMI ID=172.1>
froidissant par de la glace et on chauffe le mélange à 60-65[deg.]C pen- <EMI ID=173.1>
<EMI ID=174.1>
Exemple 8
A 3ml de méthanol on ajoute 0,215g de 2,ll-dihydro-3H-s-
<EMI ID=175.1>
0,6ml de méthoxyde de sodium 2N/méthanol. Ensuite on ajoute goutte
à goutte 0,07ml d'iodure de méthyle. Après 20 minutes, on extrait par l'acétate d'éthyl�le mélange réactionnel. On lave la couche d'acétate
<EMI ID=176.1>
tion le solvant et on traite le résidu par l'éther. De cette manière, on obtient sous forme de cristaux la 3-méthylthio-llH-s-triazolo
<EMI ID=177.1>
des aiguilles incolores fondant à 168-169[deg.]C. Ce produit est identique à ceux obtenus dans les exemples 1 et 2.
Le composé suivant est produit par un procédé identique
à celui de l'exemple ci-dessus.
<EMI ID=178.1>
7,05-7,55(9H, m)
Exemple 9
Par un procédé identique à celui de l'exemple de référence 3, en partant de la 3-(4-chlorobenzyl)-4-(2,2-diéthoxyéthyl)-4H-
<EMI ID=179.1>
(2,2-diéthoxyéthyl)-5-méthylthio-4H-l,2,4-triazole sous forme d'une huile. On ajoute cette huile à 75ml d'acide sulfurique concentré et on traite ensuite le mélange comme décrit dans l'exemple 2. Par ce
<EMI ID=180.1>
benzazépine sous forme de cristaux. La recristallisation à partir de méthanol donne des aiguilles incolores fondant à l67-l68[deg.]C. Le spectre d'absorption infra-rouge est identique à celui obtenu dans l'exemple 6.
Exemple 10
Par un procédé identique à celui de l'exemple 2, en partant
<EMI ID=181.1>
de cristaux. La recristallisation à partir d'acétate d'éthyle: donne. des aiguilles incolores fondant à l6l-l62[deg.]C.
<EMI ID=182.1>
Exemple 11
Par un procédé identique à celui de l'exemple 4, en partant
<EMI ID=183.1>
de cristaux. La recristallisation à partir d'acétate d'éthyle donne des aiguilles incolores fondant à l67-l68[deg.]C.
<EMI ID=184.1>
Exemple 12
Par un procédé identique à celui de l'exemple 4, en partant
<EMI ID=185.1> de cristaux. La recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne des prismes incolores fondant à 138-139[deg.]C.
<EMI ID=186.1>
Exemple 13
A 100ml de dioxane on ajoute 4,6g de 3-méthylthio-llH-striazolo[3,4-b][3]benzazépine et 6,7g de dioxide de sélénium. On porte au reflux le mélange pendant 7heures 1/2 sous agitation. On sépare par filtration les insolubles lorsqu'ils sont chauds et on concentre les filtrats. On récupère par filtration les cristaux résultant on les lave à l'éthanol et on les sèche à la suite de quoi
<EMI ID=187.1>
one sous forme de cristaux. La recristallisation dans le méthanol donne des plaquettes jaune pâle fondant à 162-163[deg.]C.
<EMI ID=188.1>
Exemple 14
Par un procédé identique à celui décrit dans l'exemple 13,
<EMI ID=189.1>
cristaux. La recristallisation dans chloroforme-méthanol donne des plaquettes incolores fondant à 254-255[deg.]C.
<EMI ID=190.1>
Exemple 15
Par un procédé identique à celui décrit dans lexemple 13,
<EMI ID=191.1>
cristaux. La recristallisation dans le méthanol donne des plaquettes incolores fondant à 178-179[deg.]C.
<EMI ID=192.1>
Exemple 16
<EMI ID=193.1>
conjointement à 4,Oml d'une solution à 40% d'hydroxyde de triméthylbenzylammonium dans le méthanol. Après reflux du mélange pendant
30 minutes, on sépare par évaporation le solvant. On dilue le résidu par l'eau et on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave la couche
<EMI ID=194.1>
poration le solvant et on recueille les cristaux résiduels par filtration, on les lave avec de l'alcool isopropylique et on les sèche. Le
<EMI ID=195.1>
dans l'acétate d'éthyle donne des aiguilles incolores fondant à 121-
122[deg.]C.
<EMI ID=196.1>
Exemple 17
On agite sous refroidissement par de la glace une solution
<EMI ID=197.1>
100ml de dichlorométhane et on ajoute 5,2g d'acide m-chloroperbenzolque. -On agite encore le mélange pendant 40 minutes après quoi on le lave avec une solution de sulfite de sodium, une solution saturée d'hydrogéno-carbonate de sodium et de l'eau dans l'ordre
<EMI ID=198.1>
évaporation ensuite le solvant et on collecte le résidu cristallin par filtration et on le lave à l'éther éthylique. Le procédé ci-
<EMI ID=199.1>
pine sous forme de cristaux. La recristallisation dans le méthanol donne des aiguilles incolores fondant à 176-177[deg.]C.
<EMI ID=200.1>
Exemple 18
Par un procédé identique à celui décrit dans l'exemple 17,
<EMI ID=201.1>
aiguilles incolores(telles que recristallisées dans le méthanol) fondent à 158-159[deg.]C.
<EMI ID=202.1>
Exemple 19
Par un procédé identique à celui décrit dans l'exemple 17,
<EMI ID=203.1>
aiguilles incolores (telles que recristallisées dans le méthanol) fondent à l83-l85[deg.]C.
<EMI ID=204.1>
Exemple 20
Par un procédé identique à celui décrit dans l'exemple 17,
<EMI ID=205.1>
benzazépine avec l'acide m-chloroperbenzolque pour obtenir la <EMI ID=206.1>
Les aiguilles incolores (telles que recristallisées à partir de chloroforme-méthanol) fondent à 241-242[deg.]C.
<EMI ID=207.1>
Exemple 21
Par un procédé identique à celui décrit dans l'exemple 17,
<EMI ID=208.1>
aiguilles incolores (telles que recristallisées dans le méthanol) fondent à l76-177[deg.]C.
<EMI ID=209.1>
Exemple 22
Par un procédé identique à celui décrit dans l'exemple 17,
<EMI ID=210.1>
que recristallisées dans ]'acétate d'éthyl) fondent à 98-99[deg.]C.
<EMI ID=211.1>
Exemple 23
Sous refroidissement par de la glace on ajoute 0,515g
<EMI ID=212.1>
on retire le bain eau-glace. On laisse ensuite au repos à température ambiante pendant une nuit. On lave la mélange réactionnel avec une solution de sulfite de sodium, une solution aqueuse d'hydrogènocarbonate de sodium et de l'eau dans l'ordre mentionné, on fait
<EMI ID=213.1>
<EMI ID=214.1>
<EMI ID=215.1>
<EMI ID=216.1>
A une solution de O,23g de 3-méthylthio-llH-s-triazolo
<EMI ID=217.1>
une solution de sulfite de sodium et on sépare par évaporât ion le solvant. Au résidu on ajoute une solution aqueuse saturée d'hydrogèno-carbonate de sodium et on extrait le mélange par le chloroforme. On lave la couche de chloroforme à l'eau et on la
<EMI ID=218.1>
cristaux fondant à 110-111[deg.]C. En se basant sur le spectre d'absorption infra-rouge et sur d'autres résultats on identifie ce composé au composa obtenu dans l'exemple 23.
exemple 25
A une solution de 6,1g de 8-méthyl-3-méthylthio-llH-s-
<EMI ID=219.1>
Après agitation du mélange pendant 10 minutes à température ambiante, on le chauffe sur un bain d'eau à 60-65[deg.]C pendant 2 heures. Après refroidissement par de la glace, on ajoute une solution aqueuse de sulfite de sodium pour décomposer l'excès d'eau oxygénée. On sépare par évaporation le solvant, et après addition d'eau, on neutralise
le résidu avec de l'ammoniaque aqueux concentré, à nouveau on refroiditpar de l'e-.u et on extrait par le chloroforme. On lave la couche
<EMI ID=220.1>
évaporation le solvant et on traite par l'éther le résidu. Par le procédé ci-dessus on obtient la 8-méthyl-3-méthylsulfonyl-llH-s-
<EMI ID=221.1>
sation dans l'éthanol donne des aiguilles incolores fondant à 152-
153[deg.]C.
<EMI ID=222.1>
Exemple 26
Par un procédé identique à celui de l'exemple 25, l'oxyda-
<EMI ID=223.1> <EMI ID=224.1>
produit cristallin. La recristallisation dans chloroforme-méthanol donne des prismes incolores fondant à 222-223[deg.]C.
<EMI ID=225.1>
Exemple 27
Par un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple 25,
<EMI ID=226.1>
benzazépine sous forme de cristaux. La recristallisation dans le méthanol donne des prismes incolores fondant à l45-l46[deg.]C.
<EMI ID=227.1>
Exemple 28
Par un procédé similaire à celui décrit dans l'exemple 25,
<EMI ID=228.1>
<EMI ID=229.1>
Exemple 29
Par un procédé identique à celui décrit dans'1\exemple 24,
<EMI ID=230.1>
sous forme de cristaux. La recristallisation dans le méthanol donne des aiguilles incolores fondant à 175-176[deg.]C.
<EMI ID=231.1>
Exemple 30
Par un procédé identique à celui de l'exemple 24,,la réac-
<EMI ID=232.1> <EMI ID=233.1>
<EMI ID=234.1>
Exemple 31
Tout en refroidissant par de la glace et en agitant on
<EMI ID=235.1>
dichlorométhane. On agite le mélange pendant 30 minutes, après quoi on ajoute encore 0,035g d'acide m-chloroperbenzolque. Après agitation supplémentaire pendant 1 heure, on secoue soigneusement le mélange réactionnel avec une solution aqueuse de sulfite de sodium et une solution aqueuse saturée d'hydrogéno-carbonate de sodium. On lave la couche de dichlorométhane avec de l'eau et on
<EMI ID=236.1>
La recristallisation dans chloroforme-méthanol donne des aiguilles incolores fondant à 208-211[deg.]C.
<EMI ID=237.1>
Exemple 32
Par un procédé identique à celui de l'exemple 17, la réac-
<EMI ID=238.1>
cristaux. La recristallisation dans l'actétate d'éthyle donne des prismes incolores fondant à l40-l42[deg.]C.
<EMI ID=239.1>
Exemple 33
<EMI ID=240.1>
pine dans 3ml d'acide acétique on ajoute 0,2ml d'acide sulfurique concentré et, sous refroidissement par de la glace, on ajoute goutte <EMI ID=241.1>
laisse au repos le mélange à 3-5[deg.]C pendant 7 heures, temps au bout duquel on ajoute une solution aqueuse de sulfite de sodium au mélange pour décomposer l'excès d'eau oxygénée. On sépare par évaporation le solvant et on dilua par l'eau le résidu. On recueille les cristaux par filtration. Le procédé ci-dessus donne la
<EMI ID=242.1>
cristaux. La recristallisation dans le méthanol donne des aiguilles incolores fondant à 176-177[deg.]C. En se basant sur le spectre d'absorption infra-rouge et d'autres résultats, on identifie ce composé avec celui de l'exemple 17.
Exemple 34
<EMI ID=243.1>
benzazépine dans 5ml de méthanol on ajoute 3ml de méthoxyde de sodium 2N/méthanol. Le mélange est porté au reflux pendant 15 minutes et ensuite le solvant est chassé par évaporation. On dilue le résidu par l'eau et on l'extrait par le chloroforme. On lave la couche de
<EMI ID=244.1>
tion le solvant et on traite le résidu dans l'éther isopropylique. Par le procédé ci-dessus on obtient la 3-méthoxy-11H-s-triazolo
<EMI ID=245.1>
fondant à l60-l6l[deg.]C.
<EMI ID=246.1>
Exemple 35
<EMI ID=247.1>
<EMI ID=248.1>
<EMI ID=249.1>
Exemple 36
Par un procédé similaire à celui décrit dans l'exemple 35,
<EMI ID=250.1> <EMI ID=251.1>
sorption infra-rouge de ce produit est identique à celui du composé obtenu dans l'exemple 35.
Exemple 37
<EMI ID=252.1>
de sodium 2N/méthanol et on porte au reflux le mélange pendant
1 heure. On chasse le solvant par évaporation et, après addition d'eau, on extrait le résidu par l'acétate d'éthyle. On lave la couche
<EMI ID=253.1>
par évaporation le solvant et on traite le résidu par l'éther isopropylique. Par ce procédé on obtient la 3-méthoxy-llH-s-triazolo
<EMI ID=254.1>
fondant à 161-162[deg.]C. Le spectre d'absorption infra-rouge de ce produit est identique à celui du composé obtenu dans l'exemple 34.
Exemple 38
Par des processus identiques ou analogues aux processus décrits dans les exemples ci-dessus les composés suivants sont obtenus à partir des composés de départ correspondants.
-La réaction de la 8-méthyl-3-méthylsulfonyl-11H-s-triazolo
<EMI ID=255.1>
(tels que recristallisés dans l'acétate d'éthyl) fondent à 148-149[deg.]C.
-La réaction de la 8-chloro-3-méthylsulfonyl-llH-s-triazolo <EMI ID=256.1>
lores (telles que recristallisées dans l'acétone aqueux) fondent à
177-178[deg.]C.
<EMI ID=257.1>
(telles que recristallisées dans le méthanol aqueux)fondent à 185-
186[deg.]c.
-La réaction de la 9-méthoxy-3-méthylsulfonyl-llH-s-triazolo <EMI ID=258.1>
<EMI ID=259.1>
lores (telles que recristallisées dans l'acétone aqueux) fondent à 176-177[deg.]C.
-La réaction de la 3-méthylsulfonyl-ll-phényl-llH-s- <EMI ID=260.1>
incolores (tels que recristallisés dans le méthanol aqueux) fondent à 183-184[deg.]C.
<EMI ID=261.1> infra-rouge de ce composé est identique à celui des produits obtenus dans les exemples 35 et 36. <EMI ID=262.1>
(telles que recristallisées dans le méthanol) ont un point de fusion de l49-150[deg.]C.
Exemple 39
Fabrication de tablettes pour une application comme analgésique.
(Formule)
<EMI ID=263.1>
(Préparation)
Après avoir mélangé 22,5mg d'amidon de céréales avec les composants (1) et (2), on granule le mélange avec une pâte préparée à partir de 7mg d'amidon de céréales. A ce mélange granulaire on ajoute le composant (4) conjointement à 5mg d'amidon de céréales et on moule par compression l'ensemble de la composition en des tablettes mesurant 7mm de diamètre.
<EMI ID=264.1>
1. Composé de formule
<EMI ID=265.1>
<EMI ID=266.1> <EMI ID=267.1>
<EMI ID=268.1>
noyau A est non substitué ou porte au moins l'un des substituants halogène, alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou trifluorométhyle, et ses sels physiologiquement acceptables.
Triazolobenzazepine derivatives <EMI ID = 1.1>
The present invention relates to novel and useful triazolobenzazepine derivatives.
The Applicant has successfully succeeded in producing new triazolobenzazepine derivatives of the formula:
<EMI ID = 2.1>
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
<EMI ID = 5.1>
alkyl, aryl, or aralkyl, and R5 is hydrogen or alkyl), Z is <EMI ID = 6.1> romethyl, and their physiologically acceptable salts which are useful as drugs such as muscle relaxants, analgesics and anti-inflammatory drugs.
Thus the object of the present invention is to provide
<EMI ID = 7.1>
pharmacological and further to provide a pharmaceutical composition comprising the compound (I). The present invention also aims to
<EMI ID = 8.1>
The characteristics and advantages will emerge clearly from the description and the claims below.
Referring to formula (I) above, the groups
<EMI ID = 9.1>
be lower alkyl, preferably having 1 to 4 carbon atoms
(methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl,,
<EMI ID = 10.1>
<EMI ID = 11.1>
of carbon substituted by a phenyl group (for example phenylci-4 alkyl) for example benzyl, phenethyl, a-phenylethyl, phenyl-
<EMI ID = 12.1>
be phenyl. Such aralkyl and aryl groups may each have an optional number of substituents in the substitutable positions on the benzene ring, said substituents being the same as the substituents on the A ring which are mentioned below. The symbols <EMI ID = 13.1>
ferent.
When ring A is substituted, the substituted (s) may be halogen (eg fluorine, chlorine, bromine, iodine), lower alkyl, preferably from about 1 to 4 carbon atoms.
(eg methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl), lower alkoxy, preferably 1 to 4 carbon atoms (eg methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy) and trifluoromethyl. Such substituents can be located in the appropriate positions of ring A and can be the same or different. The number of substituents can be up to a maximum of 4.
The compound (1) of the present invention can be represented as follows:
<EMI ID = 14.1>
3-Isopropylthio-ll-methyl-llH-s-triazolo [3,4-b] [3]
benzazepine
<EMI ID = 15.1>
benzazepine <EMI ID = 16.1>
benzazepine <EMI ID = 17.1> <EMI ID = 18.1>
benzazepine <EMI ID = 19.1>
benzazepine <EMI ID = 20.1>
benzazepine <EMI ID = 21.1>
[3,4-b] [3] benzazepine
5-Methyl-3-methylsulfonyl-ll-phenyl-llH-s-triazolo
<EMI ID = 22.1>
benzazepine <EMI ID = 23.1> benzazepine <EMI ID = 24.1> [3,4-b] [3] benzazepine <EMI ID = 25.1> 8-Chloro-3-methylsulfonyl-llH-s-triazolo [3,4-b ] [3] benzazepin-11-one <EMI ID = 26.1> benzazepin-11-one <EMI ID = 27.1>
3-But ', oxy-11H-s-triazolo [3,4-bl [3] benzazepine
3-Benzyloxy-11H-s-trîazolo [3,4-b] [3] benzaz * thorn
<EMI ID = 28.1>
benzazepine <EMI ID = 29.1> <EMI ID = 30.1> <EMI ID = 31.1> The compound (I) of the present invention can be produced, for example, by the processes A, B, C, D, E and / or F following.:. Process A Among the compounds (I) a compound of formula
<EMI ID = 32.1>
wherein all symbols are as defined above, can be produced by subjecting a compound of the formula:
<EMI ID = 33.1>
wherein Q is carbonyl or its acetal group and the other symbols are as defined above, to intramolecular cyclization. With reference to formula (II) above, the acetal group Q is represented by the formula:
<EMI ID = 34.1>
<EMI ID = 35.1> <EMI ID = 36.1> taken together form a lower alkylene group having 2 to 4 carbon atoms (e.g. ethylene, propylene, etc.).
The cyclization reaction of this process from compound (II) to compound (Ia) normally takes place in the presence of an acid catalyst. As an example of an acid catalyst we can mention mineral acids (for example hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, perchloric acid), Lewis acids (for example aluminum chloride, trichloride of <EMI ID = 37.1 > titanium, tin trichloride, boron trifluoride), polyphosphoric acid and polyphosphoric acid esters. Generally, at least one molar equivalent of such an acid is used relative to the compound (II). This reaction is normally carried out in a solvent.
The solvent can be either any of the acids mentioned above for the cyclization reaction, in which case the acid plays a dual role of cyclizing agent and solvent or any other inert solvent which is not not interfere with the reaction. Thus, normally aromatic hydrocarbons
(eg benzene, toluene, xylene) and halogenated aliphatic hydrocarbons (eg dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride, tetrachloroethane) can be used. The reaction is normally carried out at a suitable temperature between -10 [deg.] C and +200 [deg.] C, generally it is advantageous to carry out the reaction at around room temperature. If necessary, an elevated temperature can be used.
Process B Compound (la) can be produced by reacting a compound fe formula:
<EMI ID = 38.1>
wherein all symbols are defined as above with an alkylating or aralkylating agent. The reaction of this process for the passage of the compound
(III) to compound (Ia) is carried out by means of an alkylating or aralkylating agent. Such an alkylating or aralkylating agent can be any reactant of the type, only if it is capable of introducing R6 into the mercapto group of the compound (III). Normally a sulfuric acid dialkyl ester or sulfuric acid diaralkyl ester of the formula:
<EMI ID = 39.1>
<EMI ID = 40.1> <EMI ID = 41.1>
<EMI ID = 42.1>
<EMI ID = 43.1> of halogen identical to the substituent on ring A) is preferably used.
This reaction does not always need to be carried out in the presence of a solvent, but said alkylating or aralkylating agent can be used in excess so that it can also act as a solvent. Normally, however, this reaction is carried out with advantage in a suitable solvent such as an alcohol.
(eg methanol, ethanol), a hydrocarbon (eg benzene, toluene, xylene), dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. Generally, satisfactory results are obtained if the mercapto group of compound (III) is first converted to an alkali metal salt before the alkylation or aralkylation according to the present invention.
To prepare such an alkali metal salt of compound (III), one of the alkali metal hydroxides (eg sodium hydroxide, potassium hydroxide), alkali metal alkoxides (eg methoxide) can be used. sodium, <EMI ID = 44.1> potassium methoxide), alkali metal amides (eg sodium amides, potassium amides), alkali metal hydrides (eg sodium hydride, lithium hydride), etc. The amount of such an alkali metal compound is normally about 1 to 5 molar equivalents based on the compound (III). Normally the amount of said alkylating or aralkylating agent is preferably 1 to 5 equivalents based on compound (III).
While this reaction normally proceeds at room temperature or at a lower temperature, the reaction can be accelerated by carrying it out at a suitable elevated temperature. Process C Among the compound (I), a compound of formula:
<EMI ID = 45.1>
in which all symbols are defined as above, can be produced by oxidizing a compound of the formula:
<EMI ID = 46.1>
where all symbols are defined as above. The reaction of this process is accomplished by means of an oxidizing agent.
The oxidizing agent can be any reagent capable of oxidizing a thioether group and, normally, hydrogen peroxide, organic peracids (e.g. performic acid, <EMI ID = 47.1> salts of permanganic acid (eg potassium permanganate, sodium permanganate), halogens (eg chlorine, bromine), active organic halogen compounds (N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide), etc. can be used successfully. is normally carried out with advantage in a suitable solvent such as water, alcohol (eg methanol, ethanol, propanol), organic carboxylic acids (eg formic acid, acetic acid), halogenated hydrocarbons (eg dichloromethane, chloroform), aromatic hydrocarbons (eg benzene, toluene, xylene) tetrahydrofuran, dioxane, etc.
There are cases in which this reaction can be more advantageously carried out in the presence of an acid or a base, depending on the type of oxidizing agent. The acid can normally be a mineral acid (eg hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid) or an organic acid (eg formic acid, acetic acid) and the base can be, for example, an alkali hydroxide (for example sodium hydroxide, potassium hydroxide) or a tertiary amine (for example trimethylamine, triethylamine, pyridine). In this reaction, by choosing the proper type, the amount of oxidizing agent, the reaction temperature and the other reaction parameters, either the compound of formula (Ib) in which n is 1 or the compound of formula (lb) where n is 2 can be selectively produced.
Normally, if the reaction is carried out at a temperature above room temperature using the oxidizing agent in a proportion of 1 equivalent. <EMI ID = 48.1> for which n is 1 is usually produced, while the compound
(Ib) where n is 2 is normally produced when an excess of the oxidizing agent is used. This reaction is normally carried out at a temperature between -20 [deg.] C and +150 [deg.] C. Generally, in some cases, the reaction proceeds smoothly around room temperature and, if necessary, the reaction can be carried out at a higher or lower temperature.
Process D <EMI ID = 49.1>
<EMI ID = 50.1>
in which all symbols are defined as above, can be produced by reacting a compound of formula:
<EMI ID = 51.1>
<EMI ID = 52.1> as above) and other symbols are defined as above, with an alcoholate of the formula:
<EMI ID = 53.1>
<EMI ID = 54.1> Referring to formula (V), the halogen atom Y can for example be chlorine, bromine or iodine. The alkali metal M can for example be sodium or potassium. In this process, the compound (V) is reacted with the compound (VI) to produce the desired compound (Ie). This reaction is normally carried out in the presence of a solvent. The solvent can be any solvent which will not interfere with the reaction and, preferably, it is the alcohol having the same R group as that of the reactive alcoholate (VI).
Thus, for example, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, sec-butanol, tert-butanol, etc. can be mentioned. Other solvents inert to the reaction such as aromatic hydrocarbons (eg benzene, toluene, xylene) or ethers (eg diethyl ether, isopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane) can also be used. Normally each mole of compound (V) is reacted with not less than one mole to about 10 moles of compound (VI). The reaction is normally carried out at a temperature between -10 [deg.] C and +200 [deg.] C and, generally, if desired, it is carried out near the boiling point of the solvent used.
Process E Among the compounds (I), a compound of formula:
<EMI ID = 55.1>
in which all symbols are defined as above, can be produced by oxidizing the compound of formula (Ia) in which R <3> and <EMI ID = 56.1> The reaction of this process is accomplished by means of agent d oxidation such as selenium dioxide.
Process F Among the compounds (I), a compound of formula:
<EMI ID = 57.1>
in which all symbols are defined as above, can be produced by reacting the compound of formula (Ia) in which <EMI ID = 58.1> <EMI ID = 59.1> This reaction is generally carried out in the presence of a base such as an alkali hydroxide (eg sodium or potassium hydroxide) triethylamine or trimethylbenzylammonium hydroxide, <EMI ID = 60.1> i.e. the desired compounds (I) produced in the above processes can be isolated under form of a product having a desired degree of purity according to separation and purification processes known per se, such as concentration, extraction, chromatography, recrystallization, etc.
Compound (I) can also be recovered in the form of a physiologically acceptable salt such as a mineral acid salt by treatment with the corresponding mineral acid.
(eg hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid). Compound (I) and its salts obtainable in the above manner have muscle relaxant, analgesic, anti-inflammatory, anti-pyretic and other activities in animals and, in particular, in mammals (e.g. example human, dog, rabbit, rat and mouse) and they have value as muscle relaxants, pain relievers, anti-inflammatory drugs and as other drugs for treatment and improvement <EMI ID = 61.1> is used as one of these drugs, it can be administered safely, orally or parenterally,
either as it is or in admixture with inert pharmaceutically acceptable carriers, in suitable dosage forms such as powders, granules, lozenges, capsules, injections, suppositories, and the like. While <EMI ID = 62.1> such as route of administration, symptoms and degree of disease; in the event that the compound (I) is used as an analgesic for the treatment of myalgia, it is normally administered in a daily dose of from about 10 mg to about 250 mg per adult human being orally. The analgesic effects of some representative compounds are demonstrated in Table I below.
Table I - Analgesic effect
(mouse, writhing method, acetic acid)
<EMI ID = 63.1>
<EMI ID = 64.1>
x CL: confidential limit <EMI ID = 65.1> Compound (I) is not only useful per se as a drug but also has value as an intermediate for <EMI ID = 66.1> treatment with an acid or an alkali or in a compound (VIII) by means of a desulfurization agent (for example Raney nickel), as illustrated in the following reaction schemes:
<EMI ID = 67.1>
where all symbols are defined as above.
The above compounds (VII) and (VIII) have analgesic, muscle relaxant, anti-inflammatory and other pharmacological activities and have value as drugs such as analgesics, muscle relaxants, etc. (see West German patent application open to the public (OLS) n [deg.] 2442987). <EMI ID = 68.1> mentioned above are produced, for example, as follows:
<EMI ID = 69.1>
<EMI ID = 70.1>
schemes in which R is lower alkyl, X 'and Y' are halogen, other symbols are defined as above. As shown in Reaction Scheme (a), a phenylacetic acid hydrazide derivative of formula (IX) is reacted with an isothiocyanate compound of formula (X) where a mixed anhydride of dithiocarbamic acid-carbamic acid ester of formula (X ').
This reaction is carried out either in the absence of solvent or, normally, in the presence of a solvent (eg, water, alcohol, tetrahydrofuran, benzene), at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent used. By this reaction, a thiosemicarbazide derivative of formula- (XI) is obtained. Compound (XI) can be isolated, but normally the reaction mixture containing (XI) is subsequently subjected to a cyclization reaction. Thus, the compound
(XI) undergoes cyclization by treatment with an alkali. This cyclization is normally carried out using the metal hydroxide (eg sodium hydroxide, potassium hydroxide) with an aqueous solvent or an alcoholate (eg sodium or potassium methoxide and ethoxide) with the corresponding alcohol. .
The reaction takes <EMI ID = 71.1> boiling point of the solvent used. The reaction gives triazole derivatives (XII) and its tautomers (XII '). Compound (XII) or (XII ') gives the starting compound
(II) by reaction with an alkyl halide (or aral halide- <EMI ID = 72.1> sodium, potassium hydroxide, sodium methoxide, potassium methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide), normally in a solvent which is preferably an anhydrous solvent such as an alcohol (eg methanol, ethanol). The starting compound (III) can be synthesized, for example, by the method described in the West German patent application made available to the public (OLS) n [deg.] 2442987, as shown in reaction scheme (b).
It is understood that the compound (III ') is a tautomeric form of (III). <EMI ID = 73.1> <EMI ID = 74.1> Y is halogen, can be obtained by reacting the compound (VIII) with a halogenating agent (e.g. chlorine, bromine, N-bromosuccinimide), as shown in the diagram reaction (c). The present invention is illustrated by the reference examples and the non-limiting working examples below:
Reference example 1 <EMI ID = 75.1> then the mixture is left to stand at room temperature for 30 minutes. The solvent is evaporated off and the residue is treated with n-hexane. The crystals thus obtained are recrystallized from aqueous ethanol 4- (2,2-diethoxyethyl) - <EMI ID = 76.1> in the order mentioned.
The above process gives colorless needles melting at 93-94 [deg.] C.
<EMI ID = 77.1>
Reference Example 2 At 20 ml of a 2N aqueous solution of potassium hydroxide <EMI ID = 78.1> carbazide prepared in Reference Example 1. The mixture is heated on a water bath at 95 ° C. .] C for 15 minutes and then at <EMI ID = 79.1> The resulting 3-benzyl-4- (2,2-diethoxyethyl) -4H1,2-triazole-5-thione was collected by filtration as crystals. Recrystallization from aqueous ethanol gives colorless crystals, melting point 87-88 [deg.] C.
<EMI ID = 80.1>
Reference Example 3 0.307 g of 3-benzyl4- (2,2-diethoxyethyl) -4H-1,2,4-triazole-5-thione prepared in Reference Example 2 is dissolved in 3 ml of methanol, followed by the addition of 0.6 ml of a 2N solution of sodium methoxide in methanol.
With stirring, 0.07 ml of methyl diodide is added dropwise and, after 30 minutes, the methanol is evaporated off. The residue is diluted with water and extracted with chloroform. The chloroform layer was washed with water, dried over Na SO 4. Evaporation of the sol- <EMI ID = 81.1> triazole as an oil (quantitative yield).
<EMI ID = 82.1>
Reference Example 4 By a method similar to that of Reference Example - <EMI ID = 83.1> 5-ethylthio-4H-1,2,4-triazole as an oil.
<EMI ID = 84.1>
Reference Example 5 To a solution of 1.9 g of aminoacetone ethylene acetal in 26 ml of tetraylamine is added 1.7 ml of triethylamine with stirring, followed by the dropwise addition of 0.8 ml of carbon disulfide.
After 10 minutes, 1.3 ml of ethyl chlorocarbonate are added dropwise and, at room temperature, the solvent is evaporated off <EMI ID = 85.1> and the oily residue is dissolved in 20 ml of benzene. Following the addition of 1.7 g of phenylacetic acid hydrazide, the solution is refluxed for 10 minutes. The solvent is then separated by evaporation. The process gives the 4- <EMI ID = 86.1>
<EMI ID = 87.1>
in the form of an oil. To this oil is added 20 ml of a 2N aqueous solution of potassium hydroxide and the mixture is heated on a water bath at 90.degree. C. for 15 minutes. After cooling, 2.6 g of ammonium chloride are added and the precipitate is recovered by filtration. The resulting crystals are recrystallized from aqueous methanol <EMI ID = 88.1> propanone ethylenacetal.
The above process gives colorless prisms melting at 119-120 [deg.] C.
<EMI ID = 89.1>
Reference Example 6 1.1 g of 1- (3-benzyl-1,5- <EMI ID = 90.1> obtained according to Reference Example 5 are added to 10 ml of ethanol, followed by the addition of 5.0 ml of 2N hydrochloric acid The mixture is refluxed for 40 minutes and then concentrated to half the initial volume To the concentrate is added water and the resulting precipitates are collected by filtration. .
This process provides the 1- (3- <EMI ID = 91.1> colorless needles melting at 163-165 [deg.] C.
<EMI ID = 92.1>
Reference example 7 By a process identical to that of the reference example - <EMI ID = 93.1>
<EMI ID = 94.1>
Reference Example 8 As in Reference Example 1, from methylphenylacetic acid hydrazide, we obtain ie 4- (2,2-diethoxyethyl) - <EMI ID = 95.1> melt at 105-106 [deg .] C (as recrystallized from aqueous methanol).
<EMI ID = 96.1>
Reference Example 9 By a process identical to that described in Reference Example 2, from 4- (2,2-diethoxyethyl) -1- (a-methylphenyl-acetyl) thiosemicarbazide, 4- (2 ,? - diethoxyethyl) -3- <EMI ID = 97.1> Reference Example 10 By a process identical to that described in the example of <EMI ID = 98.1> oil.
Reference example 11
) By a process identical to that described in Reference Example 1, starting with the hydrazide of 4-chlorophenylaceous acid-
<EMI ID = 99.1>
thiosemicarbazide in the form of colorless needles melting at 107-
109 [deg.] C (as recrystallized from ethanol).
<EMI ID = 100.1>
Reference example 12
By a process identical to that described in the example of
<EMI ID = 101.1>
thione in the form of colorless needles melting at 164-165 [deg.] C (as recrystallized in methanol).
<EMI ID = 102.1>
Reference example 13
By a process identical to that described in 'Reference Example 3, from 3- (4-ehlorobenzyl) -4- (2,2-diethoxyethyl) -
<EMI ID = 103.1>
oil.
Reference Example 14
By a process identical to that described in the example of
<EMI ID = 104.1>
<EMI ID = 105.1>
in the form of crystals. Recrystallization from ethanol gives colorless needles, melting at 151-152 [deg.] C.
<EMI ID = 106.1>
Reference example 15
'By a process identical to that described in Reference Example 2, from 1-diphenylacetyl-4- (2,2-diethoxyethyl) thiosemicarbazide, 4- (2,2-diethoxyethyl) -3-diphenyl is obtained. -
<EMI ID = 107.1>
recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gives colorless needles, melting at 155-156 [deg.] C.
<EMI ID = 108.1>
Reference example 16
According to the method described in Reference Example 3, by:
starting from 4- (2,2-dietoxyethyl) -3-diphenylmethyl-4H-1,2,4-triazole5-thione, we obtain 4- (2,2-diethoxyethyl) -3-diphenylmethyl-5methylthio-4H- 1,2,4-triazole as crystals. Recrystallization from acetone-n-hexane gives colorless prisms melting at
<EMI ID = 109.1>
<EMI ID = 110.1>
Reference Example 17
By a process identical to that of Reference Example 1, from the hydrazide of 4-methylphenylacetic acid, 4- (2,2-diethoxyethyl) -1- (4-methylphenylacetyl) thiosemicarbazide is obtained under form of crystals. Recrystallization from aqueous ethanol gives colorless needles, melting at 122-123 [deg.] C.
<EMI ID = 111.1>
Reference Example 18
By a process identical to that of Reference Example 2, starting from 4- (2,2-diethoxyethyl) -1- (4-methylphenylacetyl) thiosemicarbazide, 4- (2,2-diethoxyethyl) -3- ( 4-methyl-
<EMI ID = 112.1>
Tallization in aqueous ethanol gives colorless needles, melting at 110-111 [deg.] C.
<EMI ID = 113.1>
Reference Example 19
By a process identical to that of the reference example
<EMI ID = 114.1>
oil.
<EMI ID = 115.1>
Reference example 20
By a process identical to that of Reference Example 1, starting with 4-methoxyphenylacetic acid hydrazide, it is
<EMI ID = 116.1>
carbazide in the form of crystals. Recrystallization from ethanol gives colorless needles, melting at 120-121 [deg.] C.
<EMI ID = 117.1>
Reference example 21
By a process identical to that of the reference example
<EMI ID = 118.1>
Tallization in aqueous ethanol gives colorless needles, melting at 115-116 [deg.] C.
<EMI ID = 119.1>
Reference example 22
By a process identical to that of Reference Example 3, starting from 4- (2,2-diethoxyethyl) -3- (4-methoxybenzyl) -4H-
<EMI ID = 120.1>
(4-methoxybenzyl) -5-methylthio-4H-1,2,4-triazole as an oil.
<EMI ID = 121.1>
Reference Example 23
By a process identical to that of Reference Example 1, starting with 3-methoxyphenylacetic acid hydrazide, it is
<EMI ID = 122.1>
<EMI ID = 123.1>
Reference Example 24
By a process identical to that of the reference example
<EMI ID = 124.1>
crystallization from aqueous methanol gives colorless needles, melting at 67-69 [deg.] C.
<EMI ID = 125.1>
Reference Example 25
By a process identical to that of Reference Example 3, starting with the product of Reference Example 24, 4- (2,2-diethoxyethyl) -3- (3-methoxybenzyl) -5-methylthio is obtained. -4H-
<EMI ID = 126.1>
<EMI ID = 127.1>
Reference example 26
0.2g of potassium hydroxide is added to 2ml of ethylene glycol, followed by the addition of 0.23g of 3-methylthio-llH-s-
<EMI ID = 128.1>
for 2 hours, after which water is added. The mixture is made acidic with 4N hydrochloric acid and extracted with chloroform. The chloroform layer is washed with water and dried.
<EMI ID = 129.1>
crystals. Recrystallization from methanol gives light brown needles, melting at 207-208 [deg.] C. The following compounds are produced <EMI ID = 130.1>
by the method identical to that of the above reference example.
<EMI ID = 131.1>
benzazepine is treated with potassium hydroxide and the reaction mixture is treated as described. By this process, we
<EMI ID = 132.1>
zepin-3-one in the form of crystals. Pale brown needles (as recrystallized from ethanol) melt at 119-120 [deg.] C.
<EMI ID = 133.1>
benzazepine is treated with / potassium hydroxide and the reaction mixture is treated as described. This process provides the
<EMI ID = 134.1>
in the form of crystals. Colorless needles (as recrystallized from methanol) melt at 258-260 [deg.] C.
<EMI ID = 135.1>
colorless (as recrystallized from chloroform-methanol) melts at 281-283 [deg.] C.
Colorless <EMI ID = 136.1> (as recrystallized from chloroform-methanol) melts at 232-234 [deg.] C. <EMI ID = 137.1> Colorless (as recrystallized from chloroform-methanol), melt at 27 ° -274 [deg.] C. Reference example 27 <EMI ID = 138.1>
[3] benzazepine in 20ml of dioxane is added 10ml of 2N potassium hydroxide and the mixture is heated on a water bath at 95 [deg.] C for 30 minutes. The solvent is evaporated off and water is added to the residue. The mixture is made acidic with 2N HCl and the resulting crystalline precipitate is collected and dried. By the process- <EMI ID = 139.1> benzazepin-3-one in the form of crystals.
Recrystallization from chloroform-methanol mixture gives colorless platelets melting at 281-283 [deg.] C.
<EMI ID = 140.1>
Reference Example 28 By a process identical to that described in Reference Example 27, starting from 8-methyl-3-methylsulfonyl-llH- <EMI ID = 141.1> recrystallization from chloroforms-methanol gives colorless platelets melting at 232-234 [deg.] C.
<EMI ID = 142.1>
Reference Example 29 <EMI ID = 143.1> <EMI ID = 144.1> Addition of water the crystals are collected by filtration and dried. By the above process we obtain 2,11-dihydro-3H-s- <EMI ID = 145.1> chloroforma-methanol gives colorless needles melting at 210-
211 [deg.] C.
Reference Example 30 By a process identical to that described in the example of <EMI ID = 146.1> recrystallization from chloroform-methanol gives colorless platelets melting at 233-234 [deg.] C. Reference example 31 <EMI ID = 147.1> in 20 ml of ethanol, 6 ml of Raney nickel (wet) are added and the mixture is refluxed for 15 minutes with stirring. The Raney nickel is filtered off and the solvent is removed from the filtrate. Water is added to the residue. By this method, <EMI ID = 148.1> is obtained recrystallization from ethanol-n-hexane gives colorless needles, melting at 157-158 [deg.] C.
The infrared absorption spectrum is identical to the spectrum of the same compound obtained by reacting 2-hydrazino-3-benzazepine with the ester of ortho-formic acid. <EMI ID = 149.1> The following compound is produced by a process identical to that described in the reference example above. <EMI ID = 150.1> as crystals. Colorless prisms (as recrystallized from ethanol) melt at 217-218 [deg.] C. Reference Example 32 <EMI ID = 151.1> of chloroform 0.1 ml of pyridine is added and 0.55 ml of bromine is added, dropwise, with stirring. The mixture was stirred for <EMI ID = 152.1> benzazepine as crystals. These crystals are recrystallized from ethanol and methanol in the order mentioned to obtain pale brown platelets melting at 169-170 [deg.] C.
<EMI ID = 153.1>
Example 1
To a solution of 6.15g of 3-benzyl-4- (2,2-diethoxyethyl) 4H-1,2,4-triazole-5-thione in 36ml of methanol is added 12ml of 2N sodium methoxide / methanol and 'we follow with the addition
of 1.48 ml of methyl iodide with stirring. The reaction mixture is then treated as described in Reference Example 3 to obtain 3-benzyl-4- (2,2-diethoxyethyl) -5-methylthio-1,2,4triazole in the form of an oil (yield almost quantitative). To all of this oil is added 40 ml of an aqueous solution to
70% perchloric acid and the mixture is heated to 80-90 [deg.] C. After
25 minutes is added to the water-ice mixture, after which an oil separates out. The supernatant fluid is removed by decantation and the residue is neutralized by adding a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and extraction is carried out with chloroform. We
<EMI ID = 154.1>
The solvent is evaporated off and the residue is treated with ethyl acetate. The crystals resulting from
<EMI ID = 155.1>
<EMI ID = 156.1>
Example 2
In 1 1 of ethanol, 11.0 g of sodium are dissolved,
<EMI ID = 157.1>
Then, the reaction mixture was treated as Reference Example 3 to obtain 140g of 3-benzyl-4- (2,2-diethoxyethyl) -5methylthio-1,2,4-triazole as an oil. This oil is gradually added to 430 ml of concentrated sulfuric acid previously cooled with ice-sodium chloride and then at room temperature, the mixture is stirred for 30 minutes, after which it is poured into ice-water. The mixture is neutralized with concentrated aqueous ammonia and the resulting crystals are collected by filtration. Is recrystallized in methanol 3-methylthio-
<EMI ID = 158.1>
process gives colorless needles melting at 168-169 [deg.] C. The infrared absorption spectrum of this product is identical to that of the product obtained in Example 1.
Example 3
To 10 ml of concentrated sulfuric acid, previously cooled with ice-sodium chloride, is added 3.2 g of 3-benzyl-4- (2,2diethoxyethyl) -5-ethylthio-4H-1,2,4-triazole prepared in Reference Example 4. The mixture is allowed to stand at room temperature for 15 minutes after which it is treated as in Example 2.
<EMI ID = 159.1>
Colorless drismes, melting at 94-95 [deg.] C.
<EMI ID = 160.1>
Example 4
<EMI ID = 161.1>
2-propanone obtained in Reference Example 7, 15.0 g of polyphosphoric acid are added and the mixture is heated on an oil bath at 160-170 [deg.] C for 4 hours. The reaction mixture is poured into ice-water, neutralized with concentrated aqueous ammonia and extracted with chloroform. The chloro- layer is washed <EMI ID = 162.1>
the solvent is evaporated off and the residue is treated with isopropyl ether. By the above process, 6-methyl-3-
<EMI ID = 163.1>
<EMI ID = 164.1>
Example 5
12.5g cold concentrated sulfuric acid is added
<EMI ID = 165.1>
triazole prepared in Reference Example 10 and the cyclization reaction mixture is treated by a process similar to that described in Example 2. By the above process one obtains
<EMI ID = 166.1>
form of an oil.
<EMI ID = 167.1>
Example 6
Has the total amount of 3- (4-Chlorobenzyl) -4- (2,2-diethoxyethyl) -5-methylthio-4H-1,2,4-triazole as product from
<EMI ID = 168.1>
5-thione in Reference Example 13, 10 ml of a 70% aqueous solution of perchloric acid are added and the cyclization reaction is carried out at 90-95 [deg.] C for 1 3/4 hour as described in Example 1. The reaction mixture is then treated as in Example 1 to obtain 8-chloro-3-methylthio-llH-s-triazolo
<EMI ID = 169.1>
from methanol gives colorless needles melting at 166-
167 [deg.] C.
<EMI ID = 170.1>
Example 7
By a process identical to that described in Example 1,
<EMI ID = 171.1>
thio-4H-1,2,4-triazole prepared in Reference Example 16 to
<EMI ID = 172.1>
cooling with ice and heating the mixture to 60-65 [deg.] C pen- <EMI ID = 173.1>
<EMI ID = 174.1>
Example 8
0.215g of 2, ll-dihydro-3H-s- is added to 3ml of methanol.
<EMI ID = 175.1>
0.6ml of 2N sodium methoxide / methanol. Then we add drop
0.07 ml of methyl iodide per drop. After 20 minutes, the reaction mixture is extracted with ethyl acetate. We wash the acetate layer
<EMI ID = 176.1>
The solvent is removed and the residue is treated with ether. In this way, 3-methylthio-llH-s-triazolo is obtained in the form of crystals.
<EMI ID = 177.1>
colorless needles melting at 168-169 [deg.] C. This product is identical to those obtained in Examples 1 and 2.
The following compound is produced by an identical process
to the one in the example above.
<EMI ID = 178.1>
7.05-7.55 (9H, m)
Example 9
By a process identical to that of Reference Example 3, starting from 3- (4-chlorobenzyl) -4- (2,2-diethoxyethyl) -4H-
<EMI ID = 179.1>
(2,2-diethoxyethyl) -5-methylthio-4H-1,2,4-triazole as an oil. This oil is added to 75 ml of concentrated sulfuric acid and the mixture is then treated as described in Example 2. By this
<EMI ID = 180.1>
benzazepine in the form of crystals. Recrystallization from methanol gives colorless needles, melting point 167-168 [deg.] C. The infrared absorption spectrum is identical to that obtained in Example 6.
Example 10
By a process identical to that of Example 2, starting
<EMI ID = 181.1>
of crystals. Recrystallization from ethyl acetate: gives. colorless needles melting at 16-162 [deg.] C.
<EMI ID = 182.1>
Example 11
By a process identical to that of Example 4, starting
<EMI ID = 183.1>
of crystals. Recrystallization from ethyl acetate gives colorless needles, mp 167-168 [deg.] C.
<EMI ID = 184.1>
Example 12
By a process identical to that of Example 4, starting
<EMI ID = 185.1> of crystals. Recrystallization from ethyl acetate gives colorless prisms melting at 138-139 [deg.] C.
<EMI ID = 186.1>
Example 13
4.6g of 3-methylthio-llH-striazolo [3,4-b] [3] benzazepine and 6.7g of selenium dioxide are added to 100ml of dioxane. The mixture is refluxed for 7 1/2 hours with stirring. Insoluble matter is filtered off when hot and the filtrates are concentrated. The resulting crystals are recovered by filtration, washed with ethanol and dried.
<EMI ID = 187.1>
one in the form of crystals. Recrystallization from methanol gives pale yellow platelets melting at 162-163 [deg.] C.
<EMI ID = 188.1>
Example 14
By a process identical to that described in Example 13,
<EMI ID = 189.1>
crystals. Recrystallization from chloroform-methanol gives colorless platelets melting at 254-255 [deg.] C.
<EMI ID = 190.1>
Example 15
By a process identical to that described in Example 13,
<EMI ID = 191.1>
crystals. Recrystallization from methanol gives colorless platelets, melting at 178-179 [deg.] C.
<EMI ID = 192.1>
Example 16
<EMI ID = 193.1>
together with 4.0 ml of a 40% solution of trimethylbenzylammonium hydroxide in methanol. After reflux of the mixture for
30 minutes, the solvent is evaporated off. The residue is diluted with water and extracted with ethyl acetate. We wash the diaper
<EMI ID = 194.1>
The solvent is pored and the residual crystals are collected by filtration, washed with isopropyl alcohol and dried. The
<EMI ID = 195.1>
in ethyl acetate gives colorless needles melting at 121-
122 [deg.] C.
<EMI ID = 196.1>
Example 17
A solution is stirred under cooling with ice.
<EMI ID = 197.1>
100ml of dichloromethane and 5.2g of m-chloroperbenzolque acid is added. -The mixture is further stirred for 40 minutes after which it is washed with a solution of sodium sulphite, a saturated solution of sodium hydrogen carbonate and water in order
<EMI ID = 198.1>
then the solvent is evaporated off and the crystalline residue is collected by filtration and washed with ethyl ether. The above process
<EMI ID = 199.1>
pine in the form of crystals. Recrystallization from methanol gives colorless needles, melting at 176-177 [deg.] C.
<EMI ID = 200.1>
Example 18
By a process identical to that described in Example 17,
<EMI ID = 201.1>
Colorless needles (as recrystallized from methanol) melt at 158-159 [deg.] C.
<EMI ID = 202.1>
Example 19
By a process identical to that described in Example 17,
<EMI ID = 203.1>
Colorless needles (as recrystallized from methanol) melt at l83-185 [deg.] C.
<EMI ID = 204.1>
Example 20
By a process identical to that described in Example 17,
<EMI ID = 205.1>
benzazepine with m-chloroperbenzolque acid to obtain <EMI ID = 206.1>
Colorless needles (as recrystallized from chloroform-methanol) melt at 241-242 [deg.] C.
<EMI ID = 207.1>
Example 21
By a process identical to that described in Example 17,
<EMI ID = 208.1>
Colorless needles (as recrystallized from methanol) melt at 176-177 [deg.] C.
<EMI ID = 209.1>
Example 22
By a process identical to that described in Example 17,
<EMI ID = 210.1>
than recrystallized from ethyl acetate) melt at 98-99 [deg.] C.
<EMI ID = 211.1>
Example 23
Under cooling with ice, 0.515g is added
<EMI ID = 212.1>
the water-ice bath is removed. It is then left to stand at room temperature overnight. The reaction mixture is washed with sodium sulphite solution, aqueous sodium hydrogencarbonate solution and water in the order mentioned,
<EMI ID = 213.1>
<EMI ID = 214.1>
<EMI ID = 215.1>
<EMI ID = 216.1>
Has a solution of 0.23g of 3-methylthio-llH-s-triazolo
<EMI ID = 217.1>
a solution of sodium sulphite and the solvent is separated by evaporation. To the residue is added a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and the mixture is extracted with chloroform. The chloroform layer is washed with water and
<EMI ID = 218.1>
crystals melting at 110-111 [deg.] C. Based on the infrared absorption spectrum and on other results, this compound is identified with the compound obtained in Example 23.
example 25
Has a solution of 6.1g of 8-methyl-3-methylthio-llH-s-
<EMI ID = 219.1>
After stirring the mixture for 10 minutes at room temperature, it was heated on a 60-65 [deg.] C water bath for 2 hours. After cooling with ice, an aqueous solution of sodium sulphite is added to decompose the excess hydrogen peroxide. The solvent is separated by evaporation, and after addition of water, neutralized
the residue with concentrated aqueous ammonia, again cooled with e-.u and extracted with chloroform. We wash the diaper
<EMI ID = 220.1>
the solvent is evaporated off and the residue is treated with ether. By the above process, 8-methyl-3-methylsulfonyl-llH-s-
<EMI ID = 221.1>
in ethanol gives colorless needles melting at 152-
153 [deg.] C.
<EMI ID = 222.1>
Example 26
By a process identical to that of Example 25, the oxida-
<EMI ID = 223.1> <EMI ID = 224.1>
crystalline product. Recrystallization from chloroform-methanol gives colorless prisms, melting at 222-223 [deg.] C.
<EMI ID = 225.1>
Example 27
By a process similar to that described in Example 25,
<EMI ID = 226.1>
benzazepine in the form of crystals. Recrystallization from methanol gives colorless prisms melting at 145-146 [deg.] C.
<EMI ID = 227.1>
Example 28
By a process similar to that described in Example 25,
<EMI ID = 228.1>
<EMI ID = 229.1>
Example 29
By a process identical to that described in Example 24,
<EMI ID = 230.1>
in the form of crystals. Recrystallization from methanol gives colorless needles, melting at 175-176 [deg.] C.
<EMI ID = 231.1>
Example 30
By a process identical to that of Example 24, the reaction
<EMI ID = 232.1> <EMI ID = 233.1>
<EMI ID = 234.1>
Example 31
While cooling with ice and stirring we
<EMI ID = 235.1>
dichloromethane. The mixture is stirred for 30 minutes, after which a further 0.035 g of m-chloroperbenzolque acid is added. After further stirring for 1 hour, the reaction mixture is shaken thoroughly with an aqueous solution of sodium sulfite and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate. The dichloromethane layer is washed with water and
<EMI ID = 236.1>
Recrystallization from chloroform-methanol gives colorless needles, melting at 208-211 [deg.] C.
<EMI ID = 237.1>
Example 32
By a process identical to that of Example 17, the reaction
<EMI ID = 238.1>
crystals. Recrystallization from ethyl acetate gives colorless prisms, melting at 140-142 [deg.] C.
<EMI ID = 239.1>
Example 33
<EMI ID = 240.1>
pine in 3ml of acetic acid is added 0.2ml of concentrated sulfuric acid and, under cooling with ice, is added drop <EMI ID = 241.1>
the mixture is left to stand at 3-5 [deg.] C for 7 hours, after which time an aqueous solution of sodium sulphite is added to the mixture to decompose the excess hydrogen peroxide. The solvent is evaporated off and the residue is diluted with water. The crystals are collected by filtration. The above process gives the
<EMI ID = 242.1>
crystals. Recrystallization from methanol gives colorless needles, melting at 176-177 [deg.] C. Based on the infrared absorption spectrum and other results, this compound was identified with that of Example 17.
Example 34
<EMI ID = 243.1>
benzazepine in 5ml of methanol is added 3ml of 2N sodium methoxide / methanol. The mixture is refluxed for 15 minutes and then the solvent is removed by evaporation. The residue is diluted with water and extracted with chloroform. We wash the layer of
<EMI ID = 244.1>
tion the solvent and the residue treated in isopropyl ether. By the above process we obtain 3-methoxy-11H-s-triazolo
<EMI ID = 245.1>
melting at 160-161 [deg.] C.
<EMI ID = 246.1>
Example 35
<EMI ID = 247.1>
<EMI ID = 248.1>
<EMI ID = 249.1>
Example 36
By a process similar to that described in Example 35,
<EMI ID = 250.1> <EMI ID = 251.1>
Infra-red sorption of this product is identical to that of the compound obtained in Example 35.
Example 37
<EMI ID = 252.1>
2N sodium / methanol and the mixture is refluxed for
1 hour. The solvent is removed by evaporation and, after addition of water, the residue is extracted with ethyl acetate. We wash the diaper
<EMI ID = 253.1>
the solvent is evaporated off and the residue is treated with isopropyl ether. By this process we obtain 3-methoxy-llH-s-triazolo
<EMI ID = 254.1>
melting at 161-162 [deg.] C. The infrared absorption spectrum of this product is identical to that of the compound obtained in Example 34.
Example 38
By processes identical or analogous to the processes described in the examples above the following compounds are obtained from the corresponding starting compounds.
-The reaction of 8-methyl-3-methylsulfonyl-11H-s-triazolo
<EMI ID = 255.1>
(as recrystallized from ethyl acetate) melt at 148-149 [deg.] C.
-The reaction of 8-chloro-3-methylsulfonyl-llH-s-triazolo <EMI ID = 256.1>
lores (as recrystallized from aqueous acetone) melt at
177-178 [deg.] C.
<EMI ID = 257.1>
(as recrystallized from aqueous methanol) melt at 185-
186 [deg.] C.
-The reaction of 9-methoxy-3-methylsulfonyl-llH-s-triazolo <EMI ID = 258.1>
<EMI ID = 259.1>
lores (as recrystallized from aqueous acetone) melt at 176-177 [deg.] C.
-The reaction of 3-methylsulfonyl-ll-phenyl-llH-s- <EMI ID = 260.1>
colorless (as recrystallized from aqueous methanol), melt at 183-184 [deg.] C.
<EMI ID = 261.1> infra-red of this compound is identical to that of the products obtained in Examples 35 and 36. <EMI ID = 262.1>
(as recrystallized from methanol) have a melting point of 149-150 [deg.] C.
Example 39
Manufacture of tablets for application as an analgesic.
(Formula)
<EMI ID = 263.1>
(Preparation)
After mixing 22.5 mg of cereal starch with components (1) and (2), the mixture is granulated with a paste prepared from 7 mg of cereal starch. Component (4) is added to this granular mixture together with 5 mg of cereal starch and the whole composition is molded by compression into tablets measuring 7 mm in diameter.
<EMI ID = 264.1>
1. Compound of formula
<EMI ID = 265.1>
<EMI ID = 266.1> <EMI ID = 267.1>
<EMI ID = 268.1>
Ring A is unsubstituted or bears at least one of the substituents halogen, lower alkyl, lower alkoxy or trifluoromethyl, and its physiologically acceptable salts.