RU2138487C1 - Новые противовирусные гомокарбоциклические нуклеозидные производные замещенных пиримидиндионов, способ их получения и композиция, содержащая их в качестве активных ингредиентов - Google Patents
Новые противовирусные гомокарбоциклические нуклеозидные производные замещенных пиримидиндионов, способ их получения и композиция, содержащая их в качестве активных ингредиентов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2138487C1 RU2138487C1 RU97118134A RU97118134A RU2138487C1 RU 2138487 C1 RU2138487 C1 RU 2138487C1 RU 97118134 A RU97118134 A RU 97118134A RU 97118134 A RU97118134 A RU 97118134A RU 2138487 C1 RU2138487 C1 RU 2138487C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pyrimidinedione
- ethyl
- cyclopent
- methyl
- mmol
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому соединению общей формулы (I), его фармацевтически приемлемым солям и способу получения таких производных, а также фармацевтической композиции, обладающей противовирусной активностью, содержащей такие производные в качестве активных ингредиентов. В общей формуле (I) R1, R2 и R3 независимо представляют атом водорода, атом галогена, С1-С5-алкил; Z - атом кислорода, атом серы и карбонильная группа; Х - атом кислорода, n = 1 и 2 и (суб)циклоалк(ен)ил представляет
представляет
где R4 и R5 независимо - атом водорода, гидроксиметил, защищенный замещенной силильной группой гидроксиметил. 3 с.п.ф-лы, 1 табл.
представляет
где R4 и R5 независимо - атом водорода, гидроксиметил, защищенный замещенной силильной группой гидроксиметил. 3 с.п.ф-лы, 1 табл.
Description
Изобретение относится к новым производным замещенных пиримидиндионов, которые можно использовать в качестве противовирусного средства, средства для лечения синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), и их фармацевтически приемлемым солям. Изобретение относится также к способу получения таких производных и фармацевтическим композициям, содержащим их в качестве активных ингредиентов.
К настоящему времени в качестве химиотерапевтических средств для СПИДа использовали различные соединения, такие как AZT, DDC, DDI и D4T, они имеют механизм лекарственного действия с ингибированием репликации вируса СПИДа. Они имеют также толерантность к лекарственному средству и нежелательное побочное действие, обусловленное их токсичностью.
1. Чтобы преодолеть эти проблемы, были проведены интенсивные исследования для разработки противовирусных химиотерапевтических средств с сильной активностью и низкой токсичностью. Эти исследования были сосредоточены на 6-замещенных нуклеозидных соединениях пиримидина. Однако N-1-замещенные гомокарбоциклические нуклеозидные производные до настоящего времени не были разработаны.
Авторы настоящего изобретения провели интенсивное исследование по N-1-замещенным гомокарбоциклическим нуклезидным производным и неожиданно обнаружило, что эти соединения имеют сильную активность против ВИЧ (СПИД, синдром приобретенного иммунодефицита), а также более низкую токсичность.
В соответствии с этим настоящее изобретение относится к новым производным пиримидиндионов, гомокарбоциклическим нуклеозидам 6-замещенных пиримидиндионов, которые можно использовать в качестве противовирусного средства для лечения синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), и их солям.
2. Соединения настоящего изобретения имеют следующую общую формулу (I)
Общая формула (I)
где R1, R2 и R3 независимо представляют атом водорода, атом галогена, C1-C5-алкил;
Z представляет атом кислорода, атом серы, и карбонильную группу;
X - атом кислорода; n = 1 или 2;
(суб)циклоалк(ен)ил представляет собой
представляет
где R4 и R5 независимо представляют атом водорода, гидроксиметил, защищенный замещенной силильной группою гидроксиметил.
Общая формула (I)
где R1, R2 и R3 независимо представляют атом водорода, атом галогена, C1-C5-алкил;
Z представляет атом кислорода, атом серы, и карбонильную группу;
X - атом кислорода; n = 1 или 2;
(суб)циклоалк(ен)ил представляет собой
представляет
где R4 и R5 независимо представляют атом водорода, гидроксиметил, защищенный замещенной силильной группою гидроксиметил.
Авторы настоящего изобретения исследовали активное соединение в качестве противовирусного средства в течение продолжительного периода времени. В результате этого авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили тот факт, что соединения общей формулы (I) обладают превосходной противовирусной активностью против ВИЧ и очень низкой токсичностью.
В соответствии с настоящим изобретением предложены фармацевтические композиции, содержащие одно или несколько соединений общей формулы (I) и их соли с превосходной противовирусной активностью против ВИЧ и очень низкой токсичностью.
В соответствии еще с одним аспектом настоящее изобретение относится к способам получения соединений общей формулы (I) и их солей.
Соединения по настоящему изобретению можно смешать с фармацевтически приемлемыми наполнителями известным способом для получения фармацевтических композиций, и фармацевтические композиции можно применять для профилактики или лечения различных видов вирусного заболевания. Другим объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие соединения общей формулы (I) и их соли.
Кислотами, которые могут взаимодействовать с соединениями общей формулы (I) с образованием солей кислот, являются фармацевтически приемлемые неорганические кислоты, такие как гидрохлорная кислота, гидробромная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота; органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота; сульфоновые кислоты, такие как сульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота: аминокислоты, такие как аланин, глицин, фенилглицин, серин, циссерин, цистеин, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, лизин, аргинин, тирозин, пролин или тому подобное. Наполнители, которые можно применять для получения фармацевтических композиций, содержащих соединения общей формулы (I) в качестве активного ингредиента, представляют собой подслащивающее средство, связующее средство, растворяющее средство, вспомогательные средства для растворения, смачивающее средство, эмульгатор, изотонический агент, адсорбент, разрушающий агент, антиоксидант, антисептики, смазывающее средство, наполнитель и отдушку или тому подобное, такое как лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, агар, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, стеарат кальция, смешанный силикат магния и алюминия, крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, глицин, диоксид кремния, альгиновая кислота, альгинат натрия, вода, этанол, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, хлорид натрия, хлорид калия, органическая эссенция, ваниль или тому подобное.
Суточная доза соединений общей формулы (I) может изменяться в зависимости от возраста, пола пациента и стадии заболевания. Суточная доза составляет от 1,0 мг до 5000 мг, ее можно вводить один или нескольких раз.
Соединения общей формулы (I) можно получить по следующей схеме 1:
(Суб)циклоалк(ен)ил, R1, R2, R3, Z, X и n имеют такие же значения, как определены выше, и Lie представляет уходящую группу, например атом галогена, или арилсульфонильную группу.
(Суб)циклоалк(ен)ил, R1, R2, R3, Z, X и n имеют такие же значения, как определены выше, и Lie представляет уходящую группу, например атом галогена, или арилсульфонильную группу.
Соединения общей формулы (I) можно получить взаимодействием соединения общей формулы (а) и соединения общей формулы (b) в присутствии основания.
Представители основания включают бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия, гидрид калия, карбонат цезия. Представители растворителя включают диметилформамид, этанол, ацетонитрил, диметилсульфоксид или тому подобное. Реакцию можно проводить при температуре между 10oC и 100oC в течение 5-48 час.
Соединения общей формулы (I) можно получить по следующей схеме 2:
где n имеет то же значение и m равно целому числу 0-2. Представители восстановителей включают боргидрид натрия, алюмогидрид лития, и активирующая группа гидроксильной группы включает атом галогена и сульфонильную группу или тому подобное. Сульфонильная группа включает алкилсульфонильную группу, такую как метансульфонильную, и арилсульфонильную группу, такую как пара-толуолсульфонильную, бензолсульфонильную и пара-нитробензолсульфонильную группу. Соединение общей формулы (d) можно эффективно получить путем взаимодействия соединения общей формулы (c) и восстановителя. Соединение общей формулы (b) можно эффективно получить введением активирующей группы в соединение общей формулы (d).
где n имеет то же значение и m равно целому числу 0-2. Представители восстановителей включают боргидрид натрия, алюмогидрид лития, и активирующая группа гидроксильной группы включает атом галогена и сульфонильную группу или тому подобное. Сульфонильная группа включает алкилсульфонильную группу, такую как метансульфонильную, и арилсульфонильную группу, такую как пара-толуолсульфонильную, бензолсульфонильную и пара-нитробензолсульфонильную группу. Соединение общей формулы (d) можно эффективно получить путем взаимодействия соединения общей формулы (c) и восстановителя. Соединение общей формулы (b) можно эффективно получить введением активирующей группы в соединение общей формулы (d).
Известные соединения из группы 6-замещенных производных пиримидиндиона, используемые при получении соединений общей формулы (I), описаны в более ранней публикации (WO 93/02044, WO 95/18109) или их можно получить способом, аналогичным способу этой публикации.
C1-C10Алкил обозначает неразветвленную или разветвленную алкильную группу, такую как метил, этил, пропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил.
Замещенная силильная группа обозначает триметилсилил, диметилфенилсилил, трет-бутилдиметилсилил или тому подобное.
Получение соединений общей формулы (I)
где R1, R2, R3, Z<X, (Суб)циклоалк(ен)ил и n имеют такие же значения, как определены выше,
описывается в следующих примерах (см. в конце описания).
где R1, R2, R3, Z<X, (Суб)циклоалк(ен)ил и n имеют такие же значения, как определены выше,
описывается в следующих примерах (см. в конце описания).
Пример 1. 1-[(Циклопент-3-ен-1-ил)метил] -5-этил-6- фенилтио-2,4-пиримидиндион
1-а) (Циклопент-3-ен-1-ил)метилтолуолсульфонат.
1-а) (Циклопент-3-ен-1-ил)метилтолуолсульфонат.
Смесь (циклопент-3-ен-1-ил)метанола (1,96 г, 20 ммоль) и пара-толуолсульфонилхлорида (3,81 г, 20 ммоль) перемешивают в пиридине (30 мл) при комнатной температуре в течение 2 час. После концентрирования для удаления пиридина реакционный остаток экстрагируют дихлорметаном, промывают 1 н. HCl, сушат над MgSO4, концентрируют и разделяют колоночной хроматографией, получая целевой продукт (4,20 г).
Выход (%): 83,2
1H ЯМР (CDCl3): δ 2,11 (2H, м), 2,42 (3H, с), 2,49 (3H, м), 3,82 (2H, д), 5,67 (2H, с). 7,40 (2H, д), 7,65 (2H, д).
1H ЯМР (CDCl3): δ 2,11 (2H, м), 2,42 (3H, с), 2,49 (3H, м), 3,82 (2H, д), 5,67 (2H, с). 7,40 (2H, д), 7,65 (2H, д).
1-b) 1-[(Циклопент-3-ен-1-ил)метил] -5-этил-6-фенилтио-2,4- пиримидиндион.
Смесь 5-этил-6-фенилтио-2,4-пиримидиндиона (0,10 г, 0,40 ммоль) и (циклопент-3-ен-1-ил)метилтолуолсульфоната (0,12 г, 0,40 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) в присутствии бикарбоната натрия (41 мг, 0,48 ммоль) нагревают при 90oC в течение ночи. После концентрирования для удаления диметилформамида вакуумной отгонкой целевой продукт получают в виде белого твердого вещества (65 мг) разделением колоночной хроматографией.
Выход (%): 49,1
Т.пл.: 112-113oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,13 (3H, т), 2,10 (2H, м), 2,38 (2H, м), 2,70 (2H, кв), 3,97 (2H, д, J = 7,65 Гц), 5,67 (2H, с). 7,14-7,53 (5H, м), 8,51 (1H, с).
Т.пл.: 112-113oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,13 (3H, т), 2,10 (2H, м), 2,38 (2H, м), 2,70 (2H, кв), 3,97 (2H, д, J = 7,65 Гц), 5,67 (2H, с). 7,14-7,53 (5H, м), 8,51 (1H, с).
Пример 2. (1-[(Циклопент-3-ен-1-ил)метил]-5-этил-6-(3,5- диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндион.
Для получения указанного в заголовке соединения таким же способом, как примере 1, осуществляют взаимодействие 5-этил-6-(3,5-диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндиона и (циклопент-3-ен-1-ил)метилтолуолсульфоната.
Выход (%): 45,2
Т.пл. 128-130oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,03 (3H, т), 2,10 (2H, м), 2,37 (2H, м), 2,68 (2H, кв). 2,83 (1H, м), 3,99 (2H, д, J = 7,65 Гц), 5,68 (2H, с), 6,73 (2H, с), 6,88 (1H, с), 8,98 (1H, с).
Т.пл. 128-130oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,03 (3H, т), 2,10 (2H, м), 2,37 (2H, м), 2,68 (2H, кв). 2,83 (1H, м), 3,99 (2H, д, J = 7,65 Гц), 5,68 (2H, с), 6,73 (2H, с), 6,88 (1H, с), 8,98 (1H, с).
Масс-спектрометрия: m/e 365(M+), 219(100).
Пример 3. 1-[(Циклопент-3-ен-1-ил)метил]-5-изопропил-6- фенилтио-2,4-пиримидиндион.
Для получения указанного в заголовке соединения таким же способом, как в примере 1, осуществляют взаимодействие 5-изопропил-6-фенилтио-2,4-пиримидиндиона и (циклопент-3-ен-1- ил)-метилтолуолсульфоната.
Выход (%): 57,6
Т.пл. 131-134oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,21 (6H, д, J = 6,95 Гц), 2,10 (2H, м), 2,39 (2H, м), 2,80 (1H, м), 4,06 (2H, д, J = 7,65 Гц), 5,68 (2H, с), 7,14-7,35 (5H, м), 9,14 (1H, с).
Т.пл. 131-134oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,21 (6H, д, J = 6,95 Гц), 2,10 (2H, м), 2,39 (2H, м), 2,80 (1H, м), 4,06 (2H, д, J = 7,65 Гц), 5,68 (2H, с), 7,14-7,35 (5H, м), 9,14 (1H, с).
Macс-спектрометрия: m/e 342(M+), 233(100).
Пример 4. 1-[(Циклопент-3-ен-1-ил)метил] -5-изопропил-6-(3,5- диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндион.
Для получения указанного в заголовке соединения таким же способом, как в примере 1, осуществляют взаимодействие 5-изопропил-6-(3,5-диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндиона и (циклопент-3-ен-1-ил)метилтолуолсульфоната.
Выход (%): 62,8
Т.пл. 139-141oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,20 (6H, д, J = 6,95 Гц), 2.10 (2H, м), 2,28 (6H, с), 2,39 (2H, м), 2,77 (1H, м), 3,51 (1H, м), 4,05 (2H, д, J = 7,65 Гц), 5,68 (2H, с), 6,74 (2H, с), 6,88 (1H, с), 8,34 (1H, с).
Т.пл. 139-141oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,20 (6H, д, J = 6,95 Гц), 2.10 (2H, м), 2,28 (6H, с), 2,39 (2H, м), 2,77 (1H, м), 3,51 (1H, м), 4,05 (2H, д, J = 7,65 Гц), 5,68 (2H, с), 6,74 (2H, с), 6,88 (1H, с), 8,34 (1H, с).
Масс-спектрометрия: m/e 370(M+), 233(100).
Пример 5. 1-[(Циклопент-1-ен-1-ил)метил] -5-этил-6- фенилтио-2,4-пиримидиндион.
5-а) (Циклопент-1-ен-1-ил)метилтолуолсульфонат.
Смесь (циклопент-1-ен-1-ил)метанола (1,96 г, 20 ммоль) и пара-толуолсульфонилхлорида (3,81 г, 20 ммоль) в пиридине (30 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. После концентрирования для удаления пиридина реакционный остаток экстрагируют дихлорметаном, промывают 1 н. HCl, сушат над MgSO4, концентрируют и разделяют колоночной хроматографией, получая желаемый продукт (4,52 г).
Выход (%): 89,6
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,84 (2H, м), 2,23 (4H, с), 2,49 (3H, с), 4,21 (2H, с), 5,27 (1H, с), 7,40 (2H, д), 7,65 (2H, д).
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,84 (2H, м), 2,23 (4H, с), 2,49 (3H, с), 4,21 (2H, с), 5,27 (1H, с), 7,40 (2H, д), 7,65 (2H, д).
5-b) 1-[(Циклопент-1-ен-1-ил)метил] -5-этил-6-фенилтио- 2,4-пиримидиндион.
Смесь 5-этил-6-фенилтио-2,4-пиримидиндиона (0,10 г, 0,40 ммоль) и (циклопент-3-ен-1-ил)метилтолуолсульфоната (0,12 г, 0,40 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) в присутствии бикарбоната натрия (41 мг, 0,48 ммоль) нагревают при 90oC в течение ночи. После концентрирования для удаления диметилформамида вакуумной отгонкой целевой продукт получают в виде белого твердого вещества (45 мг) разделением колоночной хроматографией.
Выход (%): 34,2
Т.пл.: 181-183oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,01 (3H, т), 1,84 (2H, м), 2,23 (2H, м), 2,69 (2H, кв), 4,66 (2H, с), 5,26 (1H, с), 7,15-7,34 (5H, м), 8,94 (1H, с).
Т.пл.: 181-183oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,01 (3H, т), 1,84 (2H, м), 2,23 (2H, м), 2,69 (2H, кв), 4,66 (2H, с), 5,26 (1H, с), 7,15-7,34 (5H, м), 8,94 (1H, с).
Пример 6. 1-[(4-Гидроксиметилциклопент-1-ен-1-ил)метил] -5- этил-6-фенилтио-2,4-пиримидиндион.
6-а) (4-трет-Бутилдиметилсилилоксиметилциклопент- 1-ен-1-ил)-метилбромид.
Четыреххлористый углерод (1,39 г, 4,2 ммоль) и трифенилфосфин (1,37 г, 5,2 ммоль) добавляют к дихлорметановому раствору (4-трет- бутилдиметилсилилоксиметилциклопент-1-ен-1-ил)-метилового спирта (0,85 г, 3,5 ммоль) на ледяной бане и затем смесь перемешивают в течение 30 минут при 0oC. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, экстрагируют дихлорметаном, сушат над MgSO4, фильтруют, концентрируют и разделяют колоночной хроматографией, получая желаемый продукт (0,53 г).
Выход (%): 49,7
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,05 (6H,с), 0,90 (9H, с), 2,18 (2H, м), 2,50 (3H, м), 3,50 (2H, д, J = 6,75 Г ц), 4,05 (2H, с), 5,71 (1H, с).
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,05 (6H,с), 0,90 (9H, с), 2,18 (2H, м), 2,50 (3H, м), 3,50 (2H, д, J = 6,75 Г ц), 4,05 (2H, с), 5,71 (1H, с).
6-b) 1-[(4-Гидроксиметилциклопент-1-ен-1-ил)метил]-5- этил-6-фенилтио-2,4-пиримидиндион.
Смесь 5-этил-6-фенилтио-2,4-пиримидиндиона (0,16 г, 0,66 ммоль) и (4-трет-бутилдиметилсилилоксиметилциклопент-1-ен-1-ил)метилбромида (0,20 г, 0,66 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) в присутствии бикарбоната натрия (66 мг, 0,79 ммоль) нагревают при 50oC в течение ночи. После концентрирования для удаления диметилформамида 1-[(4-трет-бутилдиметилсилилоксиметилциклопент-1-ен-1-ил)метил]- 5-этил-6-фенилтио-2,4-пиримидиндион получают разделением продукта колоночной хроматографией. Затем это соединение в ТГФ (10 мл) подвергают взаимодействию с фторидом N-тетрабутиламмония при комнатной температуре в течение 1 ч. После концентрирования для удаления ТГФ остаток разделяют колоночной хроматографией, получая желаемый продукт (35 мг).
Выход (%): 14,8
Т.пл.: 161-163oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,01 (3H, т), 2,03 (2H, м), 2,38 (2H, м), 2,50 (1H, м), 2,68 (2H, кв), 3,50 (2H, д, J = 6,65 Гц), 5,23 (1H, с), 7,15-7,35 (5H, м), 8,62 (1H, с).
Т.пл.: 161-163oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,01 (3H, т), 2,03 (2H, м), 2,38 (2H, м), 2,50 (1H, м), 2,68 (2H, кв), 3,50 (2H, д, J = 6,65 Гц), 5,23 (1H, с), 7,15-7,35 (5H, м), 8,62 (1H, с).
Пример 7. 1-[(4-Гидроксиметилциклопент-1-ен-1-ил)метил] -5- этил-6-(3,5-диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндион.
5-Этил-6-(3,5-диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндион и (4-трет-бутилдиметилсилилоксиметилциклопент-1-ен-1-ил)метилбромид подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 6, с получением указанного в заголовке соединения (48 мг).
Выход (%): 21,4
Т.пл. 57-60oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,02 (3H, т), 2,04 (2H, м), 2,28 (6H, с), 2,39 (Н, м), 2,51 (1H, м), 2,68 (2H, кв), 3,51 (2H, д, J = 9,70 Гц), 4,63 (2H, кв), 5,23 (1H, с), 6,75 (2H, с), 6,87 (1H, с), 9,38 (1H, с).
Т.пл. 57-60oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,02 (3H, т), 2,04 (2H, м), 2,28 (6H, с), 2,39 (Н, м), 2,51 (1H, м), 2,68 (2H, кв), 3,51 (2H, д, J = 9,70 Гц), 4,63 (2H, кв), 5,23 (1H, с), 6,75 (2H, с), 6,87 (1H, с), 9,38 (1H, с).
Пример 8. 1-[(4-Гидроксиметилциклопент-1-ен-1-ил)метил]-5- изопропил-6-фенилтио-2,4-пиримидиндион.
5-Изопропил-6-фенилтио-2,4-пиримидиндион и (4-трет- бутилдиметилсилилоксиметилциклопент-1-ен-1-ил)метилбромид подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 6, с получением указанного в заголовке соединения (67 мг).
Выход (%): 29,5
Т.пл. 166-168oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,18 (3H, д), 1,19 (3H, д), 2,05 (2H, м), 2,41 (2H, м), 2,50 (1H, м), 3,49 (1H, м), 3,52 (2H, д), 4,70 (2H, кв), 5,24 (1H, с), 7,16-7,34 (5H, м), 8,63 (1H, с).
Т.пл. 166-168oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,18 (3H, д), 1,19 (3H, д), 2,05 (2H, м), 2,41 (2H, м), 2,50 (1H, м), 3,49 (1H, м), 3,52 (2H, д), 4,70 (2H, кв), 5,24 (1H, с), 7,16-7,34 (5H, м), 8,63 (1H, с).
Пример 9. 1-[(4-Гидроксиметилциклопент-1-ен-1-ил)метил]-5- изопропил-6-(3,5-диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндион.
5-Изопропил-6-(3,5-диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндион и (4-трет-бутилдиметилсилилокси метил циклопент-1-ен-1-ил)метилбромид подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 6, с получением указанного в заголовке соединения (73 мг).
Выход (%): 33,1
Т.пл. 147-148oC
1H ЯMP (CDCl3): δ 1,20 (3H, д), 1,21 (3H, д), 2,05 (2H, м), 2,28 (6H, с), 2,40 (2H, д), 2,59 (1H, м), 3,49 (1H, м), 3,52 (2H, д, J = 6,85 Гц), 4,70 (2H, кв), 5,24 (1H, с), 6,75 (2H, с), 6,87 (1H, с), 9,06 (1H, с).
Т.пл. 147-148oC
1H ЯMP (CDCl3): δ 1,20 (3H, д), 1,21 (3H, д), 2,05 (2H, м), 2,28 (6H, с), 2,40 (2H, д), 2,59 (1H, м), 3,49 (1H, м), 3,52 (2H, д, J = 6,85 Гц), 4,70 (2H, кв), 5,24 (1H, с), 6,75 (2H, с), 6,87 (1H, с), 9,06 (1H, с).
Масс-спектрометрия: m/e 400(М+), 263(100).
Пример 10. 1-[(5-Гидроксиметилциклопент-1-ен-1-ил)метил]-5- этил-6-фенилтио-2,4-пиримидиндион.
10-а) (5-трет-Бутилдиметилсилилоксиметилциклопент-1-ен-1-ил)- метилбромид.
Тетрабромид углерода (8,5 г, 25,7 ммоль) и трифенилфосфин (8,4 г, 32,2 ммоль) добавляют к раствору (5-трет- бутилдиметилсилилоксиметилциклопент-1-ен-1-ил)метилового спирта (5,2 г, 21,4 ммоль) в дихлорметане на ледяной бане и затем смесь перемешивают в течение 30 минут при 0oC. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, экстрагируют дихлорметаном, сушат над MgSO4, фильтруют, концентрируют и разделяют колоночной хроматографией, получая желаемый продукт (3,08 г).
Выход (%): 47,2
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,05 (6H, с), 0,90 (9H, с), 1,71 (2H, м), 2,05 (2H, м), 2,30 (2H, м), 3,62 (2H, д, J = 5,80 Гц), 4,15 (2H, с), 5,71 (1H, с).
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,05 (6H, с), 0,90 (9H, с), 1,71 (2H, м), 2,05 (2H, м), 2,30 (2H, м), 3,62 (2H, д, J = 5,80 Гц), 4,15 (2H, с), 5,71 (1H, с).
10-b) 1-[(5-Гидроксиметилциклопент-1-ен-1-ил)метил] -5-этил-6- фенилтио-2,4-пиримидиндион.
Смесь 5-этил-6-фенилтио-2,4-пиримидиндиона (0,16 г, 0,66 ммоль) и (5-трет-бутилдиметилсилилоксиметилциклопент-1-ен-1-ил)метилбромида (0,20 г, 0,66 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) нагревают при 50oC в течение ночи в присутствии бикарбоната натрия (66 мг, 0,79 ммоль). После концентрирования для удаления диметилформамида получают 1-[(5-трет- бутилдиметилсилилоксиметилциклопент-1-ен-1-ил)метил] -5-этил-6- фенилтио-2,4-пиримидиндион путем разделения продукта колоночной хроматографией. Затем это соединение в ТГФ (10 мл) подвергают взаимодействию с фторидом N-тетрабутиламмония при комнатной температуре в течение 1 ч. После концентрирования для удаления ТГФ остаток разделяют колоночной хроматографией, получая желаемый продукт (35 мг).
Выход (%): 18,2
Т.пл.: 155-156oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,04 (3H, т), 1,81-1,90 (4H, м), 2,72 (3H, м), 3,56-3,7 (2H, дд, J = 4,35 Гц), 4,70 (2H, дд, J = 16,9 Гц), 5,32 (1H, с), 7,17-7,36 (5H, м), 9,90 (1H, с).
Т.пл.: 155-156oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,04 (3H, т), 1,81-1,90 (4H, м), 2,72 (3H, м), 3,56-3,7 (2H, дд, J = 4,35 Гц), 4,70 (2H, дд, J = 16,9 Гц), 5,32 (1H, с), 7,17-7,36 (5H, м), 9,90 (1H, с).
Пример 11. 1-[(5-Гидроксиметилциклопент-1-ен-1-ил)метил] -5-этил-6-(3,5-диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндион.
5-Этил-6-(3,5-диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндион и (5-трет-бутилдиметилсилилоксиметилциклопент-1-ен-1-ил)метилбромид подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 10, с получением указанного в заголовке соединения.
Выход (%): 22,7
Т.пл. 59-60oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,05 (3H, т), 1,83-2,27 (4H, м), 2,28 (6H, с), 2,73 (3H, м), 3,57-3,74 (2H, дд, J = 4,30 Гц), 4,60 (2H, дд, J = 17 Гц), 5,31 (1H, с), 6,77 (2H, с), 6,88 (1H, с), 9,39 (1H, с).
Т.пл. 59-60oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,05 (3H, т), 1,83-2,27 (4H, м), 2,28 (6H, с), 2,73 (3H, м), 3,57-3,74 (2H, дд, J = 4,30 Гц), 4,60 (2H, дд, J = 17 Гц), 5,31 (1H, с), 6,77 (2H, с), 6,88 (1H, с), 9,39 (1H, с).
Пример 12. 1-[(5-Гидроксиметилциклопент-1-ен-1-ил)метил]-5- изопропил-6-фенилтио-2,4-пиримидиндион.
5-Изопропил-6-фенилтио-2,4-пиримидиндион и (5-трет- бутилдиметилсилилоксиметилциклопент-1-ен-1-ил)метилбромид подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 10, с получением указанного в заголовке соединения (68 мг).
Выход (%): 29,9
Т.пл. 66-68oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,21 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,24 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,81-2,34 (4H, м), 2,73 (1H, м), 3,51 (1H, м), 3,57-3,74 (2H, дд, J=4,46 Гц), 4,66 (2H, дд, J=17,0 Гц), 5,33 (1H, с), 7,17-7,36 (5H, м), 8,95 (1H, с).
Т.пл. 66-68oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,21 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,24 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,81-2,34 (4H, м), 2,73 (1H, м), 3,51 (1H, м), 3,57-3,74 (2H, дд, J=4,46 Гц), 4,66 (2H, дд, J=17,0 Гц), 5,33 (1H, с), 7,17-7,36 (5H, м), 8,95 (1H, с).
Пример 13. 1-[(5-Гидроксиметилциклопент-1-ен-1-ил)метил]-5- изопропил-6-(3,5-диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндион.
5-Изопропил-6-(3,5-диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндион и (5-трет-бутилдиметилсилилоксиметилциклопент-1-ен-1-ил)метилбромид подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 10, с получением указанного в заголовке соединения (83 мг).
Выход (%): 37,6
Т.пл. 81-82oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,22 (3H, д, J = 6,9 Гц), 1,25 (3H, д, J = 6,9 Гц), 1,82-2,25 (4H, м), 2,28 (6H, с), 2,74 (1H, м), 3,53 (1H, м), 3,55-3,77 (2H, дд, J = 4,25 Гц), 4,70 (2H, дд, J = 17,0 Гц), 5,32 (1H, с), 6,78 (2H, с), 6,88 (1H, с), 8,41 (1H, с).
Т.пл. 81-82oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,22 (3H, д, J = 6,9 Гц), 1,25 (3H, д, J = 6,9 Гц), 1,82-2,25 (4H, м), 2,28 (6H, с), 2,74 (1H, м), 3,53 (1H, м), 3,55-3,77 (2H, дд, J = 4,25 Гц), 4,70 (2H, дд, J = 17,0 Гц), 5,32 (1H, с), 6,78 (2H, с), 6,88 (1H, с), 8,41 (1H, с).
Пример 14. (1-[(Циклопент-3-ен-1-ил)метил]-6-этил-6-(3,5- диметилфенокси)-2,4-пиримидиндион.
5-Этил-6-(3,6-диметилфенокси)-2,4-пиримидиндион и (циклопент-3-ен-1-ил)метилтолуолсульфонат подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения (68 мг).
Выход (%): 49,9
Т.пл. 179- 180oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,02 (3H, т, J = 7,5 Гц), 2,02-2,05 (2H, м), 2,32 (6H, с), 2,34 (2H, м), 2,68 (3H, м), 3,66 (2H, д, J = 7,5 Гц), 5,67 (2H, с), 6,50 (2H, с), 6,77 (1H, с), 8,92 (1H, с).
Т.пл. 179- 180oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,02 (3H, т, J = 7,5 Гц), 2,02-2,05 (2H, м), 2,32 (6H, с), 2,34 (2H, м), 2,68 (3H, м), 3,66 (2H, д, J = 7,5 Гц), 5,67 (2H, с), 6,50 (2H, с), 6,77 (1H, с), 8,92 (1H, с).
Масс-спектрометрия: m/e 340(М+), 219(100).
Пример 15. (1-[(Циклопент-3-ен-1-ил)метил]-5-изопропил-6- (3,5-диметилфенокси)-2,4-пиримидиндион.
5-Изопропил-6-(3,5-диметилфенокси)-2,4-пиримидиндион и (циклопент-3-ен-1-ил)метилтолуолсульфонат подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения (73 мг).
Выход (%): 51,5
Т.пл. 183-184oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,14 (3H, с), 1,15 (3H, с), 2,05 (2H, дд, J = 5,29 Гц), 2,31 (6H, с), 2,28 (2H, дд, J = 8,56 Гц), 2,73-2.83 (2H, м), 3,65 (2H, д, J = 7,5 Гц), 5,67 (2H, с), 6,50 (2H, с), 6,77 (1H, с), 8,96 (1H, с).
Т.пл. 183-184oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,14 (3H, с), 1,15 (3H, с), 2,05 (2H, дд, J = 5,29 Гц), 2,31 (6H, с), 2,28 (2H, дд, J = 8,56 Гц), 2,73-2.83 (2H, м), 3,65 (2H, д, J = 7,5 Гц), 5,67 (2H, с), 6,50 (2H, с), 6,77 (1H, с), 8,96 (1H, с).
Пример 16. 1-[(Циклопент-3-ен-1-ил)метил]-5-этил-6-(3,5- диметилбензоил)-2,4-пиримидиндион.
5-Этил-6-(3,5-диметилбензоил)-2,4-пиримидиндион и (циклопент-3-ен-1-ил)метилтолуолсульфонат подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения (84 мг).
Выход (%): 59,6
Т.пл. 209-210oC
1H ЯMP (CDCl3): δ 0,98 (3H, т, J = 7,5 Гц), 2,02 (2H, м), 2,26-2,37 (2H, м), 2,41 (6H, с), 2,68-2,73 (3H, м), 3,82 (2H, д, J = 7,5 Гц), 5,58-5,60 (2H, м), 7,34 (1H, с), 8,82 (1H, с).
Т.пл. 209-210oC
1H ЯMP (CDCl3): δ 0,98 (3H, т, J = 7,5 Гц), 2,02 (2H, м), 2,26-2,37 (2H, м), 2,41 (6H, с), 2,68-2,73 (3H, м), 3,82 (2H, д, J = 7,5 Гц), 5,58-5,60 (2H, м), 7,34 (1H, с), 8,82 (1H, с).
Масс-спектрометрия: m/e 352(М+), 219(100).
Пример 17. 1-[(Циклопент-3-ен-1-ил)метил]-5-изопропил-6- (3,5-диметилбензоил)-2,4-пиримидиндион.
5-Изопропил-6-(3,5-диметилбензоил)-2,4-пиримидиндион и (циклопент-3-ен-1-ил)метилтолуолсульфонат подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения (81 мг).
Выход (%): 55,2
Т. пл. 196-197oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,12 (3H, д, J = 7,0 Гц), 1,23 (3H, д, J = 7,0 Гц), 2,01-2,03 (2H, м), 2,26-2,34 (3H, м), 2,40 (6H, с), 2,58-2,62 (1H, м), 3,18 (1H, дд, J = 7,56 Гц), 3,84 (1H, дд, J = 7,56 Гц), 5,56 (1H, м), 5,60 (1H, м), 7,34 (1H, с), 7,51 (2H, с) 8,77 (1H, с).
Т. пл. 196-197oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,12 (3H, д, J = 7,0 Гц), 1,23 (3H, д, J = 7,0 Гц), 2,01-2,03 (2H, м), 2,26-2,34 (3H, м), 2,40 (6H, с), 2,58-2,62 (1H, м), 3,18 (1H, дд, J = 7,56 Гц), 3,84 (1H, дд, J = 7,56 Гц), 5,56 (1H, м), 5,60 (1H, м), 7,34 (1H, с), 7,51 (2H, с) 8,77 (1H, с).
Пример 18. 1-[(4-Гидроксиметилциклопент-1-ен-1ил)метил] -5- этил-6-(3,5-диметилфенокси)-2,4-пиримидиндион.
5-Этил-6-(3,5-диметилфенокси)-2,4-пиримидиндион и (4-трет- бутилдиметилсилилоксициклопент-1-ен-1-ил)метилбромид подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 6, с получением указанного в заголовке соединения (52 мг).
Выход (%): 21,3
1H ЯMP (CDCl3): δ 0,95 (3H, т, J = 7,5 Гц), 2,05 (2H, м), 2,21 (2H, к, J = 10,0 Гц), 2,30 (6H, с), 2,38-2,43 (2H, м), 2,50-2,55 (1H, м), 3,49 (2H, д, J = 5,0 Гц), 4,37 (2H, с), 5,35 (1H, с), 6,52 (2H, с), 6,77 (1H, с), 8,99 (1H, с).
1H ЯMP (CDCl3): δ 0,95 (3H, т, J = 7,5 Гц), 2,05 (2H, м), 2,21 (2H, к, J = 10,0 Гц), 2,30 (6H, с), 2,38-2,43 (2H, м), 2,50-2,55 (1H, м), 3,49 (2H, д, J = 5,0 Гц), 4,37 (2H, с), 5,35 (1H, с), 6,52 (2H, с), 6,77 (1H, с), 8,99 (1H, с).
Пример 19. 1-[(5-Гидроксиметилциклопент-1-ен-1-ил)метил] - 5-этил-6-(3,5-диметилфенокси)-2,4-пиримидиндион.
5-Этил-6-(3,5-диметилфенокси)-2,4-пиримидиндион и (5-трет- бутилдиметилсилилоксиметилциклопент-1-ен-1-ил)метилбромид подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 6, с получением указанного в заголовке соединения (52 мг).
Выход (%): 21,3
Т.пл. 119-120oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,95 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,77-1,82 (1H, м), 1,98-2,04 (1H, м), 2,17-2,25 (2H, м), 2,30 (6H, с), 3,57 (1H, д, J = 5,0 Гц), 3,66 (1H, д, J = 5,0 Гц), 3,90 (2H, д, J = 14,0 Гц), 5,50 (1H, с), 6,53 (2H, с), 6,78 (1H, с), 8,72 (1H, с).
Т.пл. 119-120oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,95 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,77-1,82 (1H, м), 1,98-2,04 (1H, м), 2,17-2,25 (2H, м), 2,30 (6H, с), 3,57 (1H, д, J = 5,0 Гц), 3,66 (1H, д, J = 5,0 Гц), 3,90 (2H, д, J = 14,0 Гц), 5,50 (1H, с), 6,53 (2H, с), 6,78 (1H, с), 8,72 (1H, с).
Пример 20. 1-[(Циклопентил)метил] -5-изопропил-6-(3,5- диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндион.
20-а) (Циклопентил)метилтолуолсульфонат.
К циклопентанметанолу (2,0 г, 20 ммоль) в пиридине (30 мл) при перемешивании добавляют паратолуолсульфонилхлорид (3,81 г, 20 ммоль). После проведения реакции в течение 2 час при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют для удаления пиридина, экстрагируют дихлорметаном, сушат, фильтруют, концентрируют и разделяют колоночной хроматографией, получая желаемый продукт (3,80 г).
Выход (%): 74,7
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,26-1,30 (2H, м), 1,52-1,53 (2H, м), 1,66 (4H, м), 2,09 (1H, м), 2,48 (3H, с), 3,74 (2H, д), 7,40 (2H, д), 7,72 (2H, д).
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,26-1,30 (2H, м), 1,52-1,53 (2H, м), 1,66 (4H, м), 2,09 (1H, м), 2,48 (3H, с), 3,74 (2H, д), 7,40 (2H, д), 7,72 (2H, д).
20-b) 1-[(Циклопентил)метил]-5-изопропил-6-(3,5- диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндион.
Смесь 5-изопропил-6-(3,5-диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндиона (0,10 г, 0,40 ммоль) и циклопентилтолуолсульфоната (0,1 г, 0,4 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) нагревают при 100oC в течение ночи в присутствии бикарбоната натрия (41 мг, 0,48 ммоль). После концентрирования для удаления диметилформамида разделением остатка колоночной хроматографией получают желаемый продукт в виде белого твердого вещества (75 мг).
Выход (%): 50,3
Т.пл. 145-146oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,20 (3H, с), 1,22 (3H, с), 1,26-1,30 (2H, м), 1,52-1,53 (2H, м), 1,66 (4H, м), 2,28 (6H, с), 2,32-2,35 (1H, м) 3,48-3,54 (1H, м), 4,02 (2H, д, J = 7,5 Гц), 6,74 (2H, с), 6,87 (1H, с), 9,27 (1H, с).
Т.пл. 145-146oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,20 (3H, с), 1,22 (3H, с), 1,26-1,30 (2H, м), 1,52-1,53 (2H, м), 1,66 (4H, м), 2,28 (6H, с), 2,32-2,35 (1H, м) 3,48-3,54 (1H, м), 4,02 (2H, д, J = 7,5 Гц), 6,74 (2H, с), 6,87 (1H, с), 9,27 (1H, с).
Масс-спектрометрия: m/e 327(M+), 275(100).
Пример 21. 1-[(Циклопентил)метил]-5-изопропил-6-(3,5- диметилфенокси)-2,4-пиримидиндион.
5-Изопропил-6-(3,5-диметилфенокси)-2,4-пиримидиндион и (циклопентил)метилтолуолсульфонат подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 20, с получением указанного в заголовке соединения (53 мг).
Выход (%): 37,2
Т.пл. 157-158oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,14 (3H, с), 1,15 (3H, с), 1,21-1,25 (2H, м), 1,53-1,55 (2H, м), 1,65-1,68 (4H, м), 2,26-2,29 (1H, м), 2,31 (6H, с), 2,78-2,83 (1H, м), 3,61 (2H, д, J = 7,5 Гц), 6,51 (2H, с), 6,77 (1H, с), 9,04 (1H, с).
Т.пл. 157-158oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,14 (3H, с), 1,15 (3H, с), 1,21-1,25 (2H, м), 1,53-1,55 (2H, м), 1,65-1,68 (4H, м), 2,26-2,29 (1H, м), 2,31 (6H, с), 2,78-2,83 (1H, м), 3,61 (2H, д, J = 7,5 Гц), 6,51 (2H, с), 6,77 (1H, с), 9,04 (1H, с).
Пример 22. 1-(Циклопентил)метил-5-изопропил-6-(3,5- диметилбензоил)-2,4-пиримидиндион.
5-Изопропил-6-(3,5-диметилбензоил)-2,4-пиримидиндион и (циклопентил)метилтолуолсульфонат подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 20, с получением указанного в заголовке соединения (84 мг).
Выход (%): 57,0
Т.пл. 167-168oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,12 (3H, д, J = 7,0 Гц), 1,15-1,19 (2H, м), 1,23 (3H, д, J = 7,0 Гц), 1,46-1,47 (2H, м), 1,57 (4H, м), 2,10-2,16 (1H, м), 2,30-2,36 (1H, м), 2,41 (6H, с), 3,15 (1H, дд, J = 7,05 Гц), 3,84 (1H, дд, J = 7,5 Гц), 7,34 (1H, с), 7,52 (2H, с), 9,02 (1H, с).
Т.пл. 167-168oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,12 (3H, д, J = 7,0 Гц), 1,15-1,19 (2H, м), 1,23 (3H, д, J = 7,0 Гц), 1,46-1,47 (2H, м), 1,57 (4H, м), 2,10-2,16 (1H, м), 2,30-2,36 (1H, м), 2,41 (6H, с), 3,15 (1H, дд, J = 7,05 Гц), 3,84 (1H, дд, J = 7,5 Гц), 7,34 (1H, с), 7,52 (2H, с), 9,02 (1H, с).
Масс-спектрометрия: m/e 368(М+), 133(100).
Пример 23. 1-(Циклопентил)метил-5-этил-6-(3,5- диметилбензоил)-2,4-пиримидиндион.
5-Этил-6-(3,5-диметилбензоил)-2,4-пиримидиндион и (циклопентил)метилтолуолсульфонат подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 20, с получением указанного в заголовке соединения (80 мг).
Выход (%): 56,4
Т.пл. 186-187oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,94 (3H, д, J = 7,5 Гц), 1,24 (3H, д, J = 7,0 Гц), 1,46-1,47 (2H, м), 1,56-1,58 (4H, м), 2,14 (1H, м), 2,41 (6H, с), 2,62 (2H, к), 3,18 (1H, д, J = 7,0 Гц), 3,84 (1H, д, J = 7,0 Гц), 7,34 (1H, с), 7,51 (2H, с), 8,94 (1H, с).
Т.пл. 186-187oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,94 (3H, д, J = 7,5 Гц), 1,24 (3H, д, J = 7,0 Гц), 1,46-1,47 (2H, м), 1,56-1,58 (4H, м), 2,14 (1H, м), 2,41 (6H, с), 2,62 (2H, к), 3,18 (1H, д, J = 7,0 Гц), 3,84 (1H, д, J = 7,0 Гц), 7,34 (1H, с), 7,51 (2H, с), 8,94 (1H, с).
Пример 24. 1-{[4-Бис(гидроксиметил)циклопент-1-ен-1-ил]метил}- 5-этил-6-фенилтио-2,4-пиримидиндион.
24-а) [4-Бис-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)циклопент-1-ен- 1-ил]метилбромид.
Смесь тетрабромида углерода (1,99 г, 6,0 ммоль) и трифенилфосфина (1,97 г, 7,5 ммоль) добавляют к [4-бис(трет- бутилдиметилсилилоксиметил)циклопент-1-ен-1-ил] метиловому спирту (1,93 г, 5,0 ммоль) в дихлорметане на ледяной бане и затем смесь перемешивают в течение 30 минут при 0oC. После выдерживания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном, сушат над MgSO4, фильтруют, концентрируют и разделяют колоночной хроматографией, получая желаемый продукт (1,43 г).
Выход (%): 63,5
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,05 (6H, с), 0,90 (9H, с), 2,09 (2H, шир.), 2,15 (2H, шир.), 3,64 (4H, м), 4,04 (2H, с), 5,21 (1H, с).
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,05 (6H, с), 0,90 (9H, с), 2,09 (2H, шир.), 2,15 (2H, шир.), 3,64 (4H, м), 4,04 (2H, с), 5,21 (1H, с).
24-b) 1-{ [4-Бис(гидроксиметил)циклопент-1-ен-1-ил]метил}-5- этил-6-фенилтио-2,4-пиримидиндион.
Смесь 5-этил-6-фенилтио-2,4-пиримидиндиона (0,16 г, 0,66 ммоль) и [4-бис-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)циклопент-1-ен-1- ил]метилбромида (0,30 г, 0,66 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) в присутствии бикарбоната натрия (66 мг, 0,79 ммоль) нагревают при 50oC в течение ночи. После концентрирования для удаления диметилформамида 1-{[4-бис(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)циклопент- 1-ен-1-ил]метил}-5-этил-6-фенилтио-2,4-пиримидиндион получают разделением продукта колоночной хроматографией. Затем это соединение в ТГФ (10 мл) подвергают взаимодействию с фторидом N-тетрабутиламмония при комнатной температуре в течение 1 ч. После концентрирования для удаления ТГФ остаток разделяют колоночной хроматографией, получая желаемый продукт (45 мг).
Выход (%): 17,6
Т.пл.: 170-171oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,02 (3H, т, J = 7,5 Гц), 2,09 (2H, шир.), 2,15 (2H, шир. ), 2,68 (2H, к, J = 7,5 Гц), 3,64 (4H, т, J = 7,5 Гц), 4,62 (2H, с), 5,20 (1H, с), 7,16 (2H, д, J = 7,5 Гц), 8,40 (1H, с).
Т.пл.: 170-171oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,02 (3H, т, J = 7,5 Гц), 2,09 (2H, шир.), 2,15 (2H, шир. ), 2,68 (2H, к, J = 7,5 Гц), 3,64 (4H, т, J = 7,5 Гц), 4,62 (2H, с), 5,20 (1H, с), 7,16 (2H, д, J = 7,5 Гц), 8,40 (1H, с).
Пример 25. 1-{[4-Бис(гидроксиметил)циклопент-1-ен-1-ил]метил}- 5-этил-6-(3,5-диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндион.
5-Этил-6-(3,5-диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндион и [4-бис(трет- бутилдиметилсилилоксиметил)циклопент-1-ен-1-ил] -метилбромид подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 24, с получением указанного в заголовке соединения (48 мг).
Выход (%): 17,5
Т.пл. 156-157oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,02 (3H, д, J = 7,4 Гц), 2,08 (2H, с), 2,14 (2H, с), 2,28 (6H, с), 2,68 (2H, к, J = 7,5 Гц), 3,62 (4H, т, J =11,2 Гц), 4,62 (2H, с), 5,21 (1H, с), 6,75 (1H, с), 6,88 (1H, с), 9,61 (1H, с).
Т.пл. 156-157oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,02 (3H, д, J = 7,4 Гц), 2,08 (2H, с), 2,14 (2H, с), 2,28 (6H, с), 2,68 (2H, к, J = 7,5 Гц), 3,62 (4H, т, J =11,2 Гц), 4,62 (2H, с), 5,21 (1H, с), 6,75 (1H, с), 6,88 (1H, с), 9,61 (1H, с).
Масс-спектрометрия: m/e 416(М+), 91(100).
Пример 26. 1-{[4-Бис(гидроксиметил)циклопент-1-ен-1-ил]метил}- 5-изопропил-6- фенилтио-2,4-пиримидиндион.
5-Изопропил-6-фенилтио-2,4-пиримидиндион и [4-бис(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)циклопент-1-ен- 1-ил]метилбромид подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 24, с получением указанного в заголовке соединения (52 мг).
Выход (%): 19,6
Т.пл. 148-149oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,19 (3H, с), 1,20 (3H, с), 2,06 (2H, с), 2,17 (2H, с), 3,45-3,51 (1H, м), 3,59 (4H, т, J= 11,0 Гц), 4,69 (2H, с), 5,21 (1H, с), 7,16 (2H, д, J = 7,5 Гц), 7,25 (1H, т, J= 7,5 Гц), 7,33 (2H, т, J = 7,5 Гц), 9,55 (1H, с).
Т.пл. 148-149oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,19 (3H, с), 1,20 (3H, с), 2,06 (2H, с), 2,17 (2H, с), 3,45-3,51 (1H, м), 3,59 (4H, т, J= 11,0 Гц), 4,69 (2H, с), 5,21 (1H, с), 7,16 (2H, д, J = 7,5 Гц), 7,25 (1H, т, J= 7,5 Гц), 7,33 (2H, т, J = 7,5 Гц), 9,55 (1H, с).
Пример 27. 1-{[4-Бис(гидроксиметил)циклопент-1-ен-1-ил]метил}- 5-изопропил-6-(3,5-диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндион.
5-Изопропил-6-(3,5-диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндион и [4-бис(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)циклопент-1-ен-1-ил]- метилбромид подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 24, с получением указанного в заголовке соединения (44 мг).
Выход (%): 15,5
Т.пл. 156- 157oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,02 (3H, с), 1,21 (3H, с), 2,08 (2H, с), 2,16 (2H, с), 2,28 (6H, с), 3,45-3,51 (1H, м), 3,62 (4H, с), 4,68 (2H, с), 5,21 (1H, с), 6,76 (1H, с), 6,87 (1H, с), 6,69 (1H, с).
Т.пл. 156- 157oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,02 (3H, с), 1,21 (3H, с), 2,08 (2H, с), 2,16 (2H, с), 2,28 (6H, с), 3,45-3,51 (1H, м), 3,62 (4H, с), 4,68 (2H, с), 5,21 (1H, с), 6,76 (1H, с), 6,87 (1H, с), 6,69 (1H, с).
Пример 28. 1-{ [3,4-Ди(гидроксиметил)циклопент-1-ен-1- ил]метил}-5-этил-6-фенилтио-2,4-пиримидиндион.
24-a) [3,4-Ди-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)циклопент- 1-ен-1-ил]метилбромид.
Смесь тетрабромида углерода (3,18 г, 9,6 ммоль) и трифенилфосфина (3,15 г, 12,9 ммоль) добавляют к [3,4- ди(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)циклопент-1-ен-1- ил]метиловому спирту (3,09 г, 8,0 ммоль) в дихлорметане на ледяной бане и затем реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при 0oC. После выдерживания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном, сушат над MgSO4, фильтруют, концентрируют и разделяют колоночной хроматографией, получая желаемый продукт (2,43 г).
Выход (%): 67,4
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,05 (6H, с), 0,91 (9H, с), 1,85 (1H, д, J = 15,5 Гц), 2,26 (2H, м), 2,62-2,70 (3H, м), 3,44 (1H, т, J = 9,0 Гц), 3,60 (2H, м), 3,78 (1H, д, J = 7,5 Гц), 4,08 (2H, с), 5,25 (1H, с).
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,05 (6H, с), 0,91 (9H, с), 1,85 (1H, д, J = 15,5 Гц), 2,26 (2H, м), 2,62-2,70 (3H, м), 3,44 (1H, т, J = 9,0 Гц), 3,60 (2H, м), 3,78 (1H, д, J = 7,5 Гц), 4,08 (2H, с), 5,25 (1H, с).
28-b) 1-[3,4-Ди(гидроксиметилциклопент-1-ен-1-ил)метил] -5- этил-6-фенилтио-2,4-пиримидиндион.
Смесь 5-этил-6-фенилтио-2,4-пиримидиндиона (0,16 г, 0,66 ммоль) и [3,4-ди(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)циклопент-1-ен-1- ил] метилбромида (0,30 г, 0,66 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) в присутствии бикарбоната натрия (66 мг, 0,79 ммоль) нагревают при 50oC в течение ночи. После концентрирования для удаления диметилформамида получают 1-{[3,4-ди(трет- бутилдиметилсилилоксиметил)циклопент-1-ен-1-ил] метил} -5-этил-6- фенилтио-2,4-пиримидиндион путем разделения продукта колоночной хроматографией. Затем это соединение в ТГФ (10 мл) подвергают взаимодействию с фторидом N-тетрабутиламмония при комнатной температуре в течение 1 ч. После удаления ТГФ остаток разделяют колоночной хроматографией, получая желаемый продукт (48 мг).
Выход (%): 18,7
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,03 (3H, т), 1,84 (1H, д, J = 15,5 Гц), 2,38 (2H, м), 2,60 (1H, шир.), 2,70 (2H, к, J = 7,0 Гц), 3,44 (1H, т, J = 9,0 Гц), 3,59-3,63 (2H, м), 3,78 (1H, д, J = 7,5 Гц), 4,59 (2H, дд, J = 4,5, 7,0 Гц), 5,25 (1H, с), 7,16 (1H, д, J = 7,5 Гц), 7,26 (1H, т, J= 8,5 Гц), 7,34 (2H, т, J = 7,5 Гц), 9,30 (1H, с).
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,03 (3H, т), 1,84 (1H, д, J = 15,5 Гц), 2,38 (2H, м), 2,60 (1H, шир.), 2,70 (2H, к, J = 7,0 Гц), 3,44 (1H, т, J = 9,0 Гц), 3,59-3,63 (2H, м), 3,78 (1H, д, J = 7,5 Гц), 4,59 (2H, дд, J = 4,5, 7,0 Гц), 5,25 (1H, с), 7,16 (1H, д, J = 7,5 Гц), 7,26 (1H, т, J= 8,5 Гц), 7,34 (2H, т, J = 7,5 Гц), 9,30 (1H, с).
Пример 29. 1-{ [3,4-Ди(гидроксиметил)циклопент-1-ен-1- ил]метил}-5-этил-6-(3,5-диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндион.
5-Этил-6-(3,5-диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндион и [3,4-ди(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)циклопент-1-ен-1- ил]метилбромид подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 28, с получением указанного в заголовке соединения (53 мг).
Выход (%): 19,3
Т.пл. 158-157oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,03 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,86 (1H, д, J = 15,5 Гц), 2,28 (6H, с), 2,42 (2H, м), 2,60 (1H, м), 2,68-2,73 (2H, м), 3,44 (1H, т, J = 7,5 Гц), 3,56-3,64 (2H, м), 3,79 (1H, д, J = 7,5 Гц), 4,59 (2H, д, J = 8,5 Гц), 5,27 (1H, с), 6,76 (2H, с), 6,88 (1H, с), 9,44 (1H, с).
Т.пл. 158-157oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,03 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,86 (1H, д, J = 15,5 Гц), 2,28 (6H, с), 2,42 (2H, м), 2,60 (1H, м), 2,68-2,73 (2H, м), 3,44 (1H, т, J = 7,5 Гц), 3,56-3,64 (2H, м), 3,79 (1H, д, J = 7,5 Гц), 4,59 (2H, д, J = 8,5 Гц), 5,27 (1H, с), 6,76 (2H, с), 6,88 (1H, с), 9,44 (1H, с).
Пример 30. 1-{ [3,4-Ди(гидроксиметил)циклопент-1-ен-1- ил]метил}-5-изопропил-6-(3,5-диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндион.
5-Изопропил-6-(3,5-диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндион и [3,4-ди(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)циклопент-1-ен-1-ил] - метилбромид подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 28, с получением указанного в заголовке соединения (51 мг).
Выход (%): 17,9
Т.пл. 136-137oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,20 (3H, д, J = 7,0 Гц), 1,25 (3H, д, J = 7,0 Гц), 1,87 (1H, д, J = 15,5 Гц), 2,28 (6H, с), 2,40-2,44 (2H, м), 2,60 (1H, шир.), 2,96-3,00 (1H, м), 3,44-3,53 (2H, м), 3,58-3,65 (1H, м), 3,80 (1H, дд, J = 4,0, 6,5 Гц), 4,62-4,69 (2H, м), 5,27 (1H, с), 6,76 (2H, с), 6,88 (1H, с), 9,01 (1H, с).
Т.пл. 136-137oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,20 (3H, д, J = 7,0 Гц), 1,25 (3H, д, J = 7,0 Гц), 1,87 (1H, д, J = 15,5 Гц), 2,28 (6H, с), 2,40-2,44 (2H, м), 2,60 (1H, шир.), 2,96-3,00 (1H, м), 3,44-3,53 (2H, м), 3,58-3,65 (1H, м), 3,80 (1H, дд, J = 4,0, 6,5 Гц), 4,62-4,69 (2H, м), 5,27 (1H, с), 6,76 (2H, с), 6,88 (1H, с), 9,01 (1H, с).
Пример 31. 1-{ [3,4-Ди(гидроксиметил)циклопент-1-ен-1-ил]- метил}-5-этил-6-(3,5-диметилфенокси)-2,4-пиримидиндион.
5-Этил-6-(3,5-диметилфенокси)-2,4-пиримидиндион и [3,4-ди(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)циклопент-1-ен-1- ил]метилбромид подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 28, с получением указанного в заголовке соединения (42 мг).
Выход (%): 17,9
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,94 (3H, т), 1,82 (1H, д, J = 15,5 Гц), 2,18-2,22 (2H, м), 2,31 (6H, с), 2,38-2,45 (2H, м), 2,76 (1H, шир), 3,42-3,49 (2H, м), 3,60 (1H, м), 3,94 (1H, м), 4,33 (2H, дд, J = 15,5, 29,5 Гц), 5,43 (1H, с), 6,52 (2H, с), 6,78 (1H, с), 9,79 (1H, с).
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,94 (3H, т), 1,82 (1H, д, J = 15,5 Гц), 2,18-2,22 (2H, м), 2,31 (6H, с), 2,38-2,45 (2H, м), 2,76 (1H, шир), 3,42-3,49 (2H, м), 3,60 (1H, м), 3,94 (1H, м), 4,33 (2H, дд, J = 15,5, 29,5 Гц), 5,43 (1H, с), 6,52 (2H, с), 6,78 (1H, с), 9,79 (1H, с).
Пример 32. 1-{[3,4-Ди(гидроксиметил) циклопент-1-ен-1- ил]метил}-5-изопропил-6-(3,5-диметилфенокси)-2,4-пиримидиндион.
5-Изопропил-6-(3,5-диметилфенокси)-2,4-пиримидиндион и [3,4-ди(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)циклопент-1-ен-1-ил]- метилбромид подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 28, с получением указанного в заголовке соединения (48 мг).
Выход (%): 17,5
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,21 (3H, д, J = 7,0 Гц), 1,24 (3H, д, J = 7,0 Гц), 1,83 (1H, д, J = 15,5 Гц), 2,31 (6H, с), 2,37 (2H, м), 2,57 (1H, шиp.), 2,74-2,79 (1H, м), 3,38-3,50 (2H, м), 3,60 (1H, к, J = 5,0 Гц), 3,90 (1H, д, J = 7,0 Гц), 4,25 (1H, д, J = 16,0 Гц), 4,34 (1H, д, J = 16,0 Гц), 5,42 (1H, с), 6,51 (2H, с), 6,77 (1H, с), 9,33 (1H, с).
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,21 (3H, д, J = 7,0 Гц), 1,24 (3H, д, J = 7,0 Гц), 1,83 (1H, д, J = 15,5 Гц), 2,31 (6H, с), 2,37 (2H, м), 2,57 (1H, шиp.), 2,74-2,79 (1H, м), 3,38-3,50 (2H, м), 3,60 (1H, к, J = 5,0 Гц), 3,90 (1H, д, J = 7,0 Гц), 4,25 (1H, д, J = 16,0 Гц), 4,34 (1H, д, J = 16,0 Гц), 5,42 (1H, с), 6,51 (2H, с), 6,77 (1H, с), 9,33 (1H, с).
Пример 33. 1-{ [3,4-Ди(гидроксиметил)циклопент-1-ен-1- ил]метил}-5-этил-6-(3,5-диметилбензоил)-2,4-пиримидиндион.
5-Этил-6-(3,5-диметилбензоил)-2,4-пиримидиндион и [3,4-ди(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)циклопент-1-ен-1- ил]метилбромид подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 28, с получением указанного в заголовке соединения (68 мг).
Выход (%): 25,0,
Т.пл. 79-80oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,94-0,97 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,54 (1H, д, J = 15,5 Гц), 2,03-2,04 (1H, м), 2,31-2,35 (5H, м), 2,39 (3H, с), 2,40 (3H, с), 3,27-3,33 (1H, м), 3,41 (1H, м), 3,50 (1H, м), 3,79 (1H, м), 4,31 (1H, м), 4,40 (1H, д), 5,34 (1H, м), 7,31 (1H, с), 7,49 (2H, с), 9,06 (1H, с).
Т.пл. 79-80oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,94-0,97 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,54 (1H, д, J = 15,5 Гц), 2,03-2,04 (1H, м), 2,31-2,35 (5H, м), 2,39 (3H, с), 2,40 (3H, с), 3,27-3,33 (1H, м), 3,41 (1H, м), 3,50 (1H, м), 3,79 (1H, м), 4,31 (1H, м), 4,40 (1H, д), 5,34 (1H, м), 7,31 (1H, с), 7,49 (2H, с), 9,06 (1H, с).
Пример 34. 1-{[3,4-Ди(гидроксиметил)циклопент-1-ен-1-ил]- метил}-5-изопропил-6-(3,5-диметилбензоил)-2,4-пиримидиндион.
5-Изопропил-6-(3,5-диметилбензоил)-2,4-пиримидиндион и [3,4-ди(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)циклопент-1-ен-1-ил]- метилбромид подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 28, с получением указанного в заголовке соединения (74 мг).
Выход (%): 26,3
Т.пл. 81-82oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,20 (3H, д, J = 7,0 Гц), 1,24 (3H, д, J = 7,0 Гц), 1,50 (1H, д, J = 15,5 Гц), 2,24-2,31 (2H, м), 2,39 (3H, с), 2,40 (3H, с), 2,54 (2H, м), 3,29 (1H, м), 3,40 (1H, шир.), 3,49 (1H, м), 3,71-3,84 (1H, м), 4,27-4,39 (1H, м), 5,20-5,34 (1H, м), 7,33 (1H, с), 7,49 (2H, с), 9,39 (1H, с).
Т.пл. 81-82oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,20 (3H, д, J = 7,0 Гц), 1,24 (3H, д, J = 7,0 Гц), 1,50 (1H, д, J = 15,5 Гц), 2,24-2,31 (2H, м), 2,39 (3H, с), 2,40 (3H, с), 2,54 (2H, м), 3,29 (1H, м), 3,40 (1H, шир.), 3,49 (1H, м), 3,71-3,84 (1H, м), 4,27-4,39 (1H, м), 5,20-5,34 (1H, м), 7,33 (1H, с), 7,49 (2H, с), 9,39 (1H, с).
Пример 35. 1-[2-(Циклопент-1-ен-1-ил)этил] -5-этил-6- (3,5-диметилбензоил)-2,4-пиримидиндион.
35-a) 2-(Циклопент-1-ен-1-ил)этилтолуолсульфонат.
Паратолуолсульфонилхлорид (3,81 г, 20 ммоль) добавляют к раствору 2-(циклопент-1-ен-1-ил)этилового спирта (2,24 г, 20 ммоль) в пиридине (30 мл) и затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. После удаления пиридина остаток экстрагируют дихлорметаном, промывают 1 н. HCl, сушат, фильтруют и разделяют колоночной хроматографией, получая желаемый продукт (2,80 г).
Выход (%): 52,6
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,82 (2H, м), 1,99-2,30 (6H, м), 2,49 (3H, с), 3,51 (1H, м), 4,03 (1H, м), 5,22 (1H, с), 7,41 (2H, д), 7,74 (2H, д).
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,82 (2H, м), 1,99-2,30 (6H, м), 2,49 (3H, с), 3,51 (1H, м), 4,03 (1H, м), 5,22 (1H, с), 7,41 (2H, д), 7,74 (2H, д).
35-b) 1-[2-(Циклопент-1-ен-1-ил)этил] -5-этил-6-(3,5- диметилбензоил)-2,4-пиримидиндион.
Смесь бикарбоната натрия (0,10 г, 1,2 ммоль) и иодида лития (13 мг, 0,1 ммоль) добавляют к раствору 5-этил-6-(3,5-диметилбензоил)- 2,4-пиримидиндиона (0,27 г, 1,0 ммоль) и 2-(циклопент-1-ен-1- ил)этилтолуолсульфоната (0,27 г, 1,0 ммоль) в диметилформамиде (10 мл). Затем реакционную смесь перемешивают при 90oC в течение ночи, концентрируют для удаления диметилформамида, экстрагируют дихлорметаном, сушат, фильтруют и разделяют колоночной хроматографией, получая желаемый продукт в виде белого твердого вещества (148 мг).
Выход (%): 40,4
Т.пл. 211-213oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,81 (2H, дд, J = 7,0, 1,5 Гц), 0,97 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,99-2,30 (6H, м), 2,40 (6H, с), 3,29 (1H, м), 3,91 (1H, м), 5,22 (1H, с) 7,35 (1H, с), 7,50 (2H, с), 8,81 (1H, с).
Т.пл. 211-213oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,81 (2H, дд, J = 7,0, 1,5 Гц), 0,97 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,99-2,30 (6H, м), 2,40 (6H, с), 3,29 (1H, м), 3,91 (1H, м), 5,22 (1H, с) 7,35 (1H, с), 7,50 (2H, с), 8,81 (1H, с).
Масс-спектрометрия: m/e 366(М+), 94(100).
Пример 36. 1-[2-(Циклoпeнт-3-eн-1-ил)этил]-5-этил-6-(3,5- димeтилбeнзoил)-2,4-пиримидиндион.
36-a) 2-(Циклопент-3-ен-1-ил)этилтолуолсульфонат.
Паратолуолсульфонилхлорид (3,81 г, 20 ммоль) добавляют к раствору 2-(циклопент-3-ен-1-ил)этилового спирта (2,24 г, 20 ммоль) в пиридине (30 мл) и затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. После удаления пиридина остаток экстрагируют дихлорметаном, промывают 1 н. HCl, сушат, фильтруют и разделяют колоночной хроматографией, получая желаемый продукт (3,24 г).
Выход (%): 60,8
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,69 (2H, м), 1,85 (2H, м), 2,02 (2H, м), 2,25 (1H, м), 3,42 (1H, м), 3,94 (1H, м), 5,56 (2H, д), 7,41 (2H, д), 7,74 (2H, д).
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,69 (2H, м), 1,85 (2H, м), 2,02 (2H, м), 2,25 (1H, м), 3,42 (1H, м), 3,94 (1H, м), 5,56 (2H, д), 7,41 (2H, д), 7,74 (2H, д).
36-b) 1-[2-(Циклопент-3-ен-1-ил)этил] -5-этил-6-(3,5- диметилбензоил)-2,4-пиримидиндион.
Смесь бикарбоната натрия (0,10 г, 1,2 ммоль) и иодида лития (13 мг, 0,1 ммоль) добавляют к раствору 5-этил-6-(3,5- диметилбензоил)-2,4-пиримидиндиона (0,27 г, 1,0 ммоль) и 2-(циклопент-3-ен-1-ил)этилтолуолсульфоната (0,27 г, 1,0 ммоль) в диметилформамиде (10 мл). Затем реакционную смесь перемешивают при 90oC в течение ночи, концентрируют для удаления диметилформамида, экстрагируют дихлорметаном, сушат, фильтруют и разделяют колоночной хроматографией, получая желаемый продукт в виде белого твердого вещества (136 мг).
Выход (%): 37,1
Т.пл. 190-191oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,97 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,69 (2H, м), 1,85 (2H, м), 2,02 (2H, м), 2,25 (1H, м), 2,37 (3H, м), 2,41 (6H, с), 3,17 (1H, м), 3,82 (1H, м), 5,56 (2H, д), 7,36 (1H, с), 7,53 (2H, с), 8,64 (1H, с).
Т.пл. 190-191oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,97 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,69 (2H, м), 1,85 (2H, м), 2,02 (2H, м), 2,25 (1H, м), 2,37 (3H, м), 2,41 (6H, с), 3,17 (1H, м), 3,82 (1H, м), 5,56 (2H, д), 7,36 (1H, с), 7,53 (2H, с), 8,64 (1H, с).
Масс-спектрометрия: m/e 366(М+), 94(100).
Пример 37. 1-[2-Циклопент-3-ен-1-ил)этил]-5-изопропил-6- (3,5-диметилбензоил)-2,4-пиримидиндион.
5-Изопропил-6-(3,5-диметилбензоил)-2,4-пиримидиндион и 2-(циклопент-3-ен-1-ил)этилтолуолсульфонат подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 35, с получением указанного в заголовке соединения (140 мг).
Выход (%): 36,8
Т.пл. 175-176oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,13 (3H, д, J = 7,0 Гц), 1,20 (3H, д, J = 7,0 Гц), 1,70 (2H, м), 1,82 (2H, м), 2,03 (1H, м), 2,33 (3H, м) 2,41 (6H, с), 3,13 (1H, м), 3,80 (1H, м), 5,56 (2H, дд, J = 4,0, 10,0 Гц), 7,36 (1H, с), 7,55 (2H, с), 8,45 (1H, с).
Т.пл. 175-176oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,13 (3H, д, J = 7,0 Гц), 1,20 (3H, д, J = 7,0 Гц), 1,70 (2H, м), 1,82 (2H, м), 2,03 (1H, м), 2,33 (3H, м) 2,41 (6H, с), 3,13 (1H, м), 3,80 (1H, м), 5,56 (2H, дд, J = 4,0, 10,0 Гц), 7,36 (1H, с), 7,55 (2H, с), 8,45 (1H, с).
Пример 38. 1-[2-(Циклопент-3-ен-1-ил)этил] -5-изопропил-6- (3,5-диметилфенокси)-2,4-пиримидиндион.
5-Изопропил-6-(3,5-диметилфенокси)-2,4-пиримидиндион и 2-(циклопент-3-ен-1-ил)этилтолуолсульфонат подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 35, с получением указанного в заголовке соединения (109 мг).
Выход (%): 29,6
Т.пл. 109-110oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,14 (6H, д, J = 7,0 Гц), 1,70 (2H, м), 1,93 (2H, м), 2,15 (1H, м), 2,31 (6H, с) 2,45 (2H, м), 2,79 (1H, м), 3,67 (2H, т, J = 7,5 Гц), 5,62 (2H, с), 5,62 (2H, с), 6,53 (2H, с), 6,78 (1H, с), 8,83 (1H, с).
Т.пл. 109-110oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,14 (6H, д, J = 7,0 Гц), 1,70 (2H, м), 1,93 (2H, м), 2,15 (1H, м), 2,31 (6H, с) 2,45 (2H, м), 2,79 (1H, м), 3,67 (2H, т, J = 7,5 Гц), 5,62 (2H, с), 5,62 (2H, с), 6,53 (2H, с), 6,78 (1H, с), 8,83 (1H, с).
Пример 39. 1-[2-(Циклопент-3-ен-1-ил)этил] -5-изопропил-6- (3,5-диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндион.
5-Изопропил-6-(3,5-диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндион и 2-(циклопент-3-ен-1-ил)этилтолуолсульфонат подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 35, с получением указанного в заголовке соединения (134 мг).
Выход (%): 34,8
Т.пл. 128- 129oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,24 (6H, д, J = 7,0 Гц), 1,68 (2H, м), 2,03 (2H, м), 2,18 (1H, м), 2,29 (6H, с), 2,48 (2H, м), 3,53 (1H, м), 4,00 (2H, т, J = 8,0 Гц), 5,64 (2H, с), 6,77 (2H, с), 6,88 (1H, с), 8,95 (1H, с).
Т.пл. 128- 129oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,24 (6H, д, J = 7,0 Гц), 1,68 (2H, м), 2,03 (2H, м), 2,18 (1H, м), 2,29 (6H, с), 2,48 (2H, м), 3,53 (1H, м), 4,00 (2H, т, J = 8,0 Гц), 5,64 (2H, с), 6,77 (2H, с), 6,88 (1H, с), 8,95 (1H, с).
Масс-спектрометрия: m/e 384(М+), 247(100).
Пример 40. 1-[2-Циклопент-2-ен-1-ил)этил]-5-этил-6-(3,5- диметилбензоил)-2,4-пиримидиндион.
40-а) 2-(Циклопент-2-ен-1-ил)этилбромид.
Смесь тетрабромида углерода (19,2 г, 57,8 ммоль) и трифенилфосфина (15,2 г, 57,8 ммоль) добавляют к 2-(циклопент-2-ен-1-ил)этиловому спирту (4,32 г, 38,5 ммоль) в дихлорметане (15 мл) на ледяной бане и затем смесь перемешивают в течение 2 час при 0oC. Реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном, сушат над MgSO4, фильтруют, концентрируют и разделяют колоночной хроматографией, получая желаемый продукт (5,53 г).
Выход (%): 82,0
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,26-2,29 (6H, м), 2,80 (1H, м), 3,43 (2H, т), 5,72 (2H, с).
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,26-2,29 (6H, м), 2,80 (1H, м), 3,43 (2H, т), 5,72 (2H, с).
40-b) 1-[2-Циклопент-2-ен-1-ил)этил] -5-этил-6-(3,5- диметилбензоил)-2,4-пиримидиндион.
Смесь бикарбоната натрия (0,10 г, 1,2 ммоль) и иодида лития (13 мг, 0,1 ммоль) добавляют к раствору 5-этил-6-(3,5-диметилбензоил)-2,4- пиримидиндиона (0,27 г, 1,0 ммоль) и 2-(циклопент-2-ен-1- ил)этилбромида (0,18 г, 1,0 ммоль) в диметилформамиде (10 мл). Затем реакционную смесь перемешивают при 90oC в течение ночи, концентрируют для удаления диметилформамида, экстрагируют дихлорметаном, сушат, фильтруют и разделяют колоночной хроматографией, получая желаемый продукт в виде белого твердого вещества (112 мг).
Выход (%): 30,6
Т.пл. 183-185oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,97 (3H, т), 1,24 (1H, м), 1,49 (1H, м), 1,70 (2H, м), 2,00 (1H, м), 2,24 (2H, м), 2,41 (6H, с), 2,49 (1H, м), 3,23 (1H, м), 3,81 (1H, м), 5,48 (1H, м), 5,66 (1H, м), 7,35 (1H, с), 7,52 (2H, с), 8,73 (1H, c).
Т.пл. 183-185oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,97 (3H, т), 1,24 (1H, м), 1,49 (1H, м), 1,70 (2H, м), 2,00 (1H, м), 2,24 (2H, м), 2,41 (6H, с), 2,49 (1H, м), 3,23 (1H, м), 3,81 (1H, м), 5,48 (1H, м), 5,66 (1H, м), 7,35 (1H, с), 7,52 (2H, с), 8,73 (1H, c).
Пример 41. 1-[2-(Циклопент-2-ен-1-ил)этил] -5-изопропил-6- (3,5-диметилбензоил)-2,4-пиримидиндион.
5-Изопропил-6-(3,5-диметилбензоил)-2,4-пиримидиндион и 2-(циклопент-2-ен-1-ил)этилбромид подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 40, с получением указанного в заголовке соединения (123 мг).
Выход (%): 32,3
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,15 (3H, д, J = 6,85 Гц), 1,23 (3H, д, J = 6,85 Гц), 1,29 (1H, м), 1,42 (1H, м), 1,75 (2H, м), 1,92 (1H, м), 2,05 (1H, м), 2,29 (2H, м), 2,45 (6H, с), 2,52 (1H, м), 3,35 (1H, м), 3,92 (1H, м), 5,50 (1H, м), 5,73 (1H, м), 7,92 (1H, с), 7,48 (2H, с), 8,85 (1H, с).
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,15 (3H, д, J = 6,85 Гц), 1,23 (3H, д, J = 6,85 Гц), 1,29 (1H, м), 1,42 (1H, м), 1,75 (2H, м), 1,92 (1H, м), 2,05 (1H, м), 2,29 (2H, м), 2,45 (6H, с), 2,52 (1H, м), 3,35 (1H, м), 3,92 (1H, м), 5,50 (1H, м), 5,73 (1H, м), 7,92 (1H, с), 7,48 (2H, с), 8,85 (1H, с).
Пример 42. 1-[2-(Циклопент-2-ен-1-ил)этил] -5-изопропил-6- (3,5-диметилфенокси)-2,4-пиримидиндион.
5-Изопропил-6-(3,5-диметилфенокси)-2,4-пиримидиндион и 2-(циклопент-2-ен-1-ил)этилбромид подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 40, с получением указанного в заголовке соединения (132 мг).
Выход (%): 35,8
Т.пл.: 148-149oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,15 (6H, д), 1,36 (1H, м), 1,55 (1H, м), 1,70 (1H, м), 2,00 (1H, м), 2,27 (2H, м), 3,69 (2H, м), 5,56 (1H, дд, J = 2,05 Гц), 5,71 (1H, дд, J = 2,25 Гц), 6,54 (2H, с), 6,78 (1H, с), 8,37 (1H, с).
Т.пл.: 148-149oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,15 (6H, д), 1,36 (1H, м), 1,55 (1H, м), 1,70 (1H, м), 2,00 (1H, м), 2,27 (2H, м), 3,69 (2H, м), 5,56 (1H, дд, J = 2,05 Гц), 5,71 (1H, дд, J = 2,25 Гц), 6,54 (2H, с), 6,78 (1H, с), 8,37 (1H, с).
Пример 43. 1-[2-(Циклопент-2-ен-1-ил)этил] -5-изопропил-6- (3,5-диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндион.
5-Изопропил-6-(3,5-диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндион и 2-(циклопент-2-ен-1-ил)этилбромид подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 40, с получением указанного в заголовке соединения (98 мг).
Выход (%): 25,5
Т.пл.: 138-140oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,25 (6H, дд, J = 1,85 Гц), 1,45 (1H, м), 1,57 (1H, м), 1,68 (2H, м), 2,01 (1H, м), 2,29 (6H, с), 2,35 (1H, м), 2,61 (1H, м), 3,53 (1H, м), 4,02 (2H, т), 5,59 (1H, дд, J = 2,0 Гц), 5,72 (1H, дд, J= 2,25 Гц), 6,77 (2H, с), 6,88 (1H, с), 8,67 (1H, с).
Т.пл.: 138-140oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,25 (6H, дд, J = 1,85 Гц), 1,45 (1H, м), 1,57 (1H, м), 1,68 (2H, м), 2,01 (1H, м), 2,29 (6H, с), 2,35 (1H, м), 2,61 (1H, м), 3,53 (1H, м), 4,02 (2H, т), 5,59 (1H, дд, J = 2,0 Гц), 5,72 (1H, дд, J= 2,25 Гц), 6,77 (2H, с), 6,88 (1H, с), 8,67 (1H, с).
Пример 44. 1-(2-Циклопентил)этил-5-этил-6-(3,5-диметилбензоил)- 2,4-пиримидиндион.
44-а) (2-Циклопентил)этилтолуолсульфонат.
Паратолуолсульфонилхлорид (16,0 г, 83,8 ммоль) добавляют к раствору (2- циклопентил)этилового спирта (8,76 г, 76,2 ммоль) в пиридине (250 мл) и затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 час. После удаления пиридина остаток экстрагируют этилацетатом, промывают 1 н. HCl, сушат, фильтруют и разделяют колоночной хроматографией, получая желаемый продукт (15,7 г).
Выход (%): 73
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,90-1,89 (11H, м), 2,45 (3H, с), 4,05 (2H, т), 7,27-7,88 (4H, дд).
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,90-1,89 (11H, м), 2,45 (3H, с), 4,05 (2H, т), 7,27-7,88 (4H, дд).
44-b) 1-(2-Циклопентил)этил-5-этил-6-(3,5-диметилбензоил)- 2,4-пиримидиндион.
Смесь бикарбоната натрия (0,10 г, 1,2 ммоль) и иодида лития (13 мг, 0,1 ммоль) добавляют к раствору 5-этил-6-(3,5-диметилбензоил)- 2,4-пиримидиндиона (0,27 г, 1,0 ммоль) и 2-(циклопентил)- этилтолуолсульфоната (0,27 г, 1,0 ммоль) в диметилформамиде (10 мл). Затем реакционную смесь перемешивают при 90oC в течение ночи, концентрируют для удаления диметилформамида, экстрагируют дихлорметаном, сушат, фильтруют и разделяют колоночной хроматографией, получая желаемый продукт в виде белого твердого вещества (90 мг).
Выход (%): 24,5
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,95 (2H, м), 0,97 (3H, т), 1,41-1,62 (9H, м), 2,02 (1H, м), 2,28 (1H, м), 2,41 (6H, с), 3,18 (1H, м), 3,79 (1H, м), 7,35 (1H, с), 7,52 (2H, с), 8,64 (1H, с).
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,95 (2H, м), 0,97 (3H, т), 1,41-1,62 (9H, м), 2,02 (1H, м), 2,28 (1H, м), 2,41 (6H, с), 3,18 (1H, м), 3,79 (1H, м), 7,35 (1H, с), 7,52 (2H, с), 8,64 (1H, с).
Пример 45. 1-(2-Циклопентил)этил-5-изопропил-6-(3,5- диметилбензоил)-2,4-пиримидиндион.
5-Изопропил-6-(3,5-диметилбензоил)-2,4-пиримидиндион и (2-циклопентил)этилтолуолсульфонат подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 44, с получением указанного в заголовке соединения (95 мг).
Выход (%): 24,9
Т.пл.: 174-176oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,95 (2H, м), 1,15 (3H, д, J = 6,85 Гц), 1,23 (3H, д, J = 6,85 Гц), 1,39-1,69 (9H, м), 2,32 (1H, м), 2,41 (6H, с), 3,15 (1H, м), 3,77 (1H, м), 7,36 (1H, с), 7,55 (2H, с), 8,90 (1H, с).
Т.пл.: 174-176oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,95 (2H, м), 1,15 (3H, д, J = 6,85 Гц), 1,23 (3H, д, J = 6,85 Гц), 1,39-1,69 (9H, м), 2,32 (1H, м), 2,41 (6H, с), 3,15 (1H, м), 3,77 (1H, м), 7,36 (1H, с), 7,55 (2H, с), 8,90 (1H, с).
Пример 46. 1-(2-Циклопентил)этил-5-изопропил-6-(3,5-диметилфенокси)-2,4- пиримидиндион.
5-Изопропил-6-(3,5-диметилфенокси)-2,4-пиримидиндион и (2-циклопентил)этилтолуолсульфонат подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 44, с получением указанного в заголовке соединения (105 мг).
Выход (%): 28,3
Т.пл.: 136-138oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,04 (2H, м), 1,15 (6H, д), 1,46-1,71 (9H, м), 2,31 (6H, с), 2,80 (1H, м), 3,65 (2H, т), 6,53 (2H, с), 6,78 (1H, с), 8,60 (1H, с).
Т.пл.: 136-138oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,04 (2H, м), 1,15 (6H, д), 1,46-1,71 (9H, м), 2,31 (6H, с), 2,80 (1H, м), 3,65 (2H, т), 6,53 (2H, с), 6,78 (1H, с), 8,60 (1H, с).
Пример 47. 1-(2-Циклопентил)этил-5-изопропил-6-(3,5- диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндион.
5-Изопропил-6-(3,5-диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндион и (2-циклопентил)этилтолуолсульфонат подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 44, с получением указанного в заголовке соединения (80 мг).
Выход (%): 20,7
Т.пл.: 95-97oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,11 (2H, м), 1,25 (6H, д), 1,47-1,78 (9H, м), 2,29 (6H, с), 3,53 (1H, м), 4,00 (2H, т), 6,77 (2H, с), 6,88 (1H, с), 9,19 (1H, с).
Т.пл.: 95-97oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,11 (2H, м), 1,25 (6H, д), 1,47-1,78 (9H, м), 2,29 (6H, с), 3,53 (1H, м), 4,00 (2H, т), 6,77 (2H, с), 6,88 (1H, с), 9,19 (1H, с).
Пример 48. 1-[2-бис(Гидроксиметил)циклопропан-1-ил]метил-5- этил-6-фенилтио-2,4-пиримидиндион.
Бикарбонат натрия (0,10 г, 1,2 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 5-этил-6-фенилтио-2,4-пиримидиндиона (0,25 г, 1,0 ммоль) и [2-бис(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)-циклопропан- 1-ил]метилбромида (0,42 г, 1,0 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) и затем реакционную смесь нагревают при 90oC в течение ночи. Реакционную смесь выливают в воду (30 мл) и экстрагируют эфиром (2 раза), сушат, фильтруют, концентрируют и разделяют колоночной хроматографией, получая 1-[2-бис(трет-бутилдиметилсилилоксиметил) циклопропан-1-ил]метил-5-этил-6-фенилтио-2,4-пиримидиндион в виде бледно-желтого масла (125 мг). Этому соединению в ТГФ (5 мл) дают реагировать с фторидом N-тетрабутиламмония (1,0 мл 1,0 мол. раствора в ТГФ) при комнатной температуре в течение 6 час. Реакционную смесь концентрируют для удаления ТГФ и разделяют колоночной хроматографией, получая 1-[2-бис(гидроксиметил)циклопропан-1-ил] метил-5-этил-6- фенилтио-2,4-пиримидиндион (142 мг) в виде белого, твердого вещества.
Выход (%): 39,4
Т.пл.: 118-119oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,22 (1H, т, J = 5,5 Гц), 0,53 (1H, дд, J = 5,5, 3,5 Гц), 1,05 (3H, т, J = 7,0 Гц), 1,07 (1H, м), 2,70-2,75 (1H, м), 3,25 (1H, д, J = 11,0 Гц), 3,53 (1H, д, J = 13,0 Гц), 3,75 (1H, д J = 11,5 Гц), 4.05-4,13 (2H, м), 4,20 (1H, дд, J= 4,0, 11,0 Гц), 7,20 (2H, д), 7,28 (1H, т), 7,36 (2H, т), 9,36 (1H, с).
Т.пл.: 118-119oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,22 (1H, т, J = 5,5 Гц), 0,53 (1H, дд, J = 5,5, 3,5 Гц), 1,05 (3H, т, J = 7,0 Гц), 1,07 (1H, м), 2,70-2,75 (1H, м), 3,25 (1H, д, J = 11,0 Гц), 3,53 (1H, д, J = 13,0 Гц), 3,75 (1H, д J = 11,5 Гц), 4.05-4,13 (2H, м), 4,20 (1H, дд, J= 4,0, 11,0 Гц), 7,20 (2H, д), 7,28 (1H, т), 7,36 (2H, т), 9,36 (1H, с).
Пример 49. 1-[2-Бис(гидроксиметил)циклопропан-1-ил] метил-5- этил-6-(3,5-диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндион.
5-Этил-6-(3,5-диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндион и [2-бис(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)циклопропан-1-ил]метилбромид подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 48, с получением указанного в заголовке соединения (191 мг).
Выход (%): 49,0
Т.пл.: 111-112oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,22 (1H, т, J = 5,0 Гц), 0,53 (1H, дд, J = 8,5, 5,5 Гц), 1,04 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,37-1,42 (1H, м), 2,29 (6H, с), 2,71-2,74 (2H, м), 3,28 (1H, д, J = 10,0 Гц), 3,53 (1H, д, J = 12,5 Гц), 3,73 (1H, д, J = 11,0 Гц), 4,05-4,14 (2H, м), 4,19 (1H, д, J = 11,5 Гц), 6,79 (2H, с), 6,89 (1H, с), 9,45 (1H, с).
Т.пл.: 111-112oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,22 (1H, т, J = 5,0 Гц), 0,53 (1H, дд, J = 8,5, 5,5 Гц), 1,04 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,37-1,42 (1H, м), 2,29 (6H, с), 2,71-2,74 (2H, м), 3,28 (1H, д, J = 10,0 Гц), 3,53 (1H, д, J = 12,5 Гц), 3,73 (1H, д, J = 11,0 Гц), 4,05-4,14 (2H, м), 4,19 (1H, д, J = 11,5 Гц), 6,79 (2H, с), 6,89 (1H, с), 9,45 (1H, с).
Пример 50. 1-[2-Бис(гидроксиметил)циклопропан-1-ил] метил-5- этил-6-(3,5-диметилфенокси)-2,4-пиримидиндион.
5-Этил-6-(3,5-диметилфенокси)-2,4-пиримидиндион и [2-бис(трет- бутилдиметилсилилоксиметил)циклопропан-1-ил]метилбромид подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 48, с получением указанного в заголовке соединения (151 мг).
Выход (%): 40,3
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,27 (1H, т, J = 5,5 Гц), 0,59 (1H, дд, J = 5,0, 3,5 Гц), 0,94 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,26 (1H, м), 2,17-2,24 (2H, м), 2,32 (6H, с), 3,29 (1H, д, J = 11,0 Гц), 3,55 (1H, д, J = 12,5 Гц), 3,80 (2H, д, J = 11,0 Гц), 3,98 (1H, дд, J = 8,5, 6,0 Гц), 4,12 (1H, д, J = 12,5 Гц), 6,79 (2H, с), 6,80 (1H, с), 9,01 (1H, с).
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,27 (1H, т, J = 5,5 Гц), 0,59 (1H, дд, J = 5,0, 3,5 Гц), 0,94 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,26 (1H, м), 2,17-2,24 (2H, м), 2,32 (6H, с), 3,29 (1H, д, J = 11,0 Гц), 3,55 (1H, д, J = 12,5 Гц), 3,80 (2H, д, J = 11,0 Гц), 3,98 (1H, дд, J = 8,5, 6,0 Гц), 4,12 (1H, д, J = 12,5 Гц), 6,79 (2H, с), 6,80 (1H, с), 9,01 (1H, с).
Пример 51. 1-[2-Бис(гидроксиметил)циклопропан-1-ил] метил-5- этил-6-(3,5-диметилбензоил)-2,4-пиримидиндион.
5-Этил-6-(3,5-диметилбензоил)-2,4-пиримидиндион и [2-бис(трет- бутилдиметилсилилоксиметил)циклопропан-1-ил]метилбромид подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 48, с получением указанного в заголовке соединения (202 мг).
Выход (%): 52,4
Т.пл.: 79,5-80,4oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,10 (1H, т, J = 5,5 Гц), 0,61 (1H, дд, J = 9,0, 5,5 Гц), 0,98 (3H, т, J = 7,0 Гц), 1,21 (1H, м), 2,26 (2H, м), 2,41 (6H, с), 3,35 (1H, д, J = 11,0 Гц), 3,45 (1H, д, J = 12,0 Гц), 3,70-3,81 (2H, м), 4,01-4,13 (2H, м), 7,36 (1H, с), 7,52 (1H, с), 7,59 (1H, с), 8,97 (1H, с).
Т.пл.: 79,5-80,4oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,10 (1H, т, J = 5,5 Гц), 0,61 (1H, дд, J = 9,0, 5,5 Гц), 0,98 (3H, т, J = 7,0 Гц), 1,21 (1H, м), 2,26 (2H, м), 2,41 (6H, с), 3,35 (1H, д, J = 11,0 Гц), 3,45 (1H, д, J = 12,0 Гц), 3,70-3,81 (2H, м), 4,01-4,13 (2H, м), 7,36 (1H, с), 7,52 (1H, с), 7,59 (1H, с), 8,97 (1H, с).
Пример 52. 1-[2-Бис(гидроксиметил)циклопропан-1-ил]метил-5- изопропил-6-фенилтио-2,4-пиримидиндион.
5-Изопропил-6-фенилтио-2,4-пиримидиндион и [2-бис(трет- бутилдиметилсилилоксиметил)циклопропан-1-ил] метилбромид подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 48, с получением указанного в заголовке соединения (106 мг).
Выход (%): 42,5
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,24 (1H, т, J = 5,5 Гц), 0,55 (1H, дд, J = 8,0, 5,5 Гц), 1,12 (1H, м), 1,20 (3H, т, J = 7,0 Гц), 1,26 (3H, т, J = 7,0 Гц), 2,75-2,81 (1H, м), 3,21 (1H, д, J = 11,0 Гц), 3,56 (1H, д, J = 12,0 Гц), 3,84 (1H, д, J = 11,0 Гц), 4,11-4,14 (2H, м), 4,25 (1H, дд, J= 4,0, 11,0 Гц), 7,21 (2H, д), 7,29 (1H, т), 7,36 (2H, т), 8,26 (1H, с).
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,24 (1H, т, J = 5,5 Гц), 0,55 (1H, дд, J = 8,0, 5,5 Гц), 1,12 (1H, м), 1,20 (3H, т, J = 7,0 Гц), 1,26 (3H, т, J = 7,0 Гц), 2,75-2,81 (1H, м), 3,21 (1H, д, J = 11,0 Гц), 3,56 (1H, д, J = 12,0 Гц), 3,84 (1H, д, J = 11,0 Гц), 4,11-4,14 (2H, м), 4,25 (1H, дд, J= 4,0, 11,0 Гц), 7,21 (2H, д), 7,29 (1H, т), 7,36 (2H, т), 8,26 (1H, с).
Пример 53. 1-[2-Бис(гидроксиметил)циклопропан-1-ил]метил-5- изопропил-6-(3,5-диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндион.
5-Изопропил-6-(3,5-диметилфенилтио)-2,4-пиримидиндион и [2-бис(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)циклопропан-1-ил]метилбромид подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 48, с получением указанного в заголовке соединения (211 мг).
Выход (%): 52,1
Т.пл.: 111,3-112,6oC
1H ЯМP (CDCl3): δ 0,24 (1H, т, J = 5,5 Гц), 0,55 (1H, дд, J = 8,0, 5,5 Гц), 1,10 (1H, м), 1,21 (3H, д, J = 7,0 Гц), 1,26 (3H, д, J = 7,0 Гц), 2,75-2,81 (1H, м), 3,26 (1H, д, J = 11,0 Гц), 3,56 (1H, д, J = 12,0 Гц), 3,75 (1H, д, J = 11,0 Гц), 4,11-4,13 (2H, м), 4,25 (1H, дд, J = 4,0, 11,0 Гц), 6,75 (2H, с), 6,89 (1H, с), 9,00 (1H, с).
Т.пл.: 111,3-112,6oC
1H ЯМP (CDCl3): δ 0,24 (1H, т, J = 5,5 Гц), 0,55 (1H, дд, J = 8,0, 5,5 Гц), 1,10 (1H, м), 1,21 (3H, д, J = 7,0 Гц), 1,26 (3H, д, J = 7,0 Гц), 2,75-2,81 (1H, м), 3,26 (1H, д, J = 11,0 Гц), 3,56 (1H, д, J = 12,0 Гц), 3,75 (1H, д, J = 11,0 Гц), 4,11-4,13 (2H, м), 4,25 (1H, дд, J = 4,0, 11,0 Гц), 6,75 (2H, с), 6,89 (1H, с), 9,00 (1H, с).
Пример 54. 1-[2-Бис(гидроксиметил)циклопропан-1-ил]метил-5- изопропил-6-(3,5-диметилфенокси)-2,4-пиримидиндион.
5-Изопропил-6-(3,5-диметилфенокси)-2,4-пиримидиндион и [2-бис(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)циклопропан-1-ил] метилбромид подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 48, с получением указанного в заголовке соединения (168 мг).
Выход (%): 43,2
Т.пл.: 90,8-91,6oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,24 (1H, т, J = 5,5 Гц), 0,58 (1H, дд, J = 5,0, 3,5 Гц), 1,12 (3H, д, J = 7,0 Гц), 1,15 (3H, д, J = 7,0 Гц), 1,20-1,22 (1H, м), 2,32 (6H, с), 2,75-2,81 (1H, м), 3,28 (1H, д, J = 11,0 Гц), 3,54 (1H, д, J = 12,0 Гц), 3,75-3,79 (2H, м), 3,94 (1H, дд, J = 8,5, 6,0 Гц), 4,10 (1H, д, J = 12,0 Гц), 6,57 (2H, с), 6,79 (1H, с), 8,70 (1H, с).
Т.пл.: 90,8-91,6oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,24 (1H, т, J = 5,5 Гц), 0,58 (1H, дд, J = 5,0, 3,5 Гц), 1,12 (3H, д, J = 7,0 Гц), 1,15 (3H, д, J = 7,0 Гц), 1,20-1,22 (1H, м), 2,32 (6H, с), 2,75-2,81 (1H, м), 3,28 (1H, д, J = 11,0 Гц), 3,54 (1H, д, J = 12,0 Гц), 3,75-3,79 (2H, м), 3,94 (1H, дд, J = 8,5, 6,0 Гц), 4,10 (1H, д, J = 12,0 Гц), 6,57 (2H, с), 6,79 (1H, с), 8,70 (1H, с).
Пример 55. 1-[2-Бис(гидроксиметил)циклопропан-1-ил]метил- 5-изопропил-6-(3,5-диметилбензоил)-2,4-пиримидиндион.
5-Изопропил-6-(3,5-диметилбензоил)-2,4-пиримидиндион и [2-бис(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)циклопропан-1-ил] метилбромид подвергают взаимодействию таким же способом, как в примере 48, с получением указанного в заголовке соединения (194 мг).
Выход (%): 48,5
Т.пл.: 91-92oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,07 (1H, т, J = 5,5 Гц), 0,60 (1H, дд, J = 9,0, 5,0 Гц), 1,13 (3H, т, J = 6,5 Гц), 1,23 (3H, д, J = 8,0 Гц), 1,25 (1H, м), 2,33-2,35 (1H, м), 2,41 (6H, с), 3,28 (1H, д, J = 12,0 Гц), 3,35 (1H, д, J = 12,5 Гц), 3,68-3,77 (2H, м), 3,96-4,12 (2H, м), 7,36 (1H, с), 7,54 (1H, с), 7,60 (1H, с), 8,84 (1H, с).
Т.пл.: 91-92oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,07 (1H, т, J = 5,5 Гц), 0,60 (1H, дд, J = 9,0, 5,0 Гц), 1,13 (3H, т, J = 6,5 Гц), 1,23 (3H, д, J = 8,0 Гц), 1,25 (1H, м), 2,33-2,35 (1H, м), 2,41 (6H, с), 3,28 (1H, д, J = 12,0 Гц), 3,35 (1H, д, J = 12,5 Гц), 3,68-3,77 (2H, м), 3,96-4,12 (2H, м), 7,36 (1H, с), 7,54 (1H, с), 7,60 (1H, с), 8,84 (1H, с).
Экспериментальный пример. Испытание на противовирусную активность и токсичность
Анти-ВИЧ-испытания были основаны на ингибировании индуцированного вирусом цитопатического эффекта в МТ-4-клетках, как описывается в способе в J. Med. Chem. , 34, 357, 1991. Говоря кратко, МТ-4-клетки суспендировали в культуральной среде при концентрации 2,5 • 105 клеток/мл и инфицировали 1000 CClD50 (доза для инфицирования 50% клеточной культуры) ВИЧ. Тотчас же после вирусного инфицирования 100 мкл клеточной суспензии вводили в каждую лунку микротитрационного планшета с плоским дном, содержащего разные концентрации испытуемых соединений. После 4 или 5 дней инкубирования при 37oC число жизнеспособных клеток определяли способом бромида 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия (МТТ), как описывается в J. Virol. Methods, 20, 309, 1988. Цитотоксичность соединений по настоящему изобретению определяли параллельно с их противовирусной активностью. Она основывалась на жизнеспособности ложно-инфицированных клеток-хозяев, как определяется в способах МТТ.
Анти-ВИЧ-испытания были основаны на ингибировании индуцированного вирусом цитопатического эффекта в МТ-4-клетках, как описывается в способе в J. Med. Chem. , 34, 357, 1991. Говоря кратко, МТ-4-клетки суспендировали в культуральной среде при концентрации 2,5 • 105 клеток/мл и инфицировали 1000 CClD50 (доза для инфицирования 50% клеточной культуры) ВИЧ. Тотчас же после вирусного инфицирования 100 мкл клеточной суспензии вводили в каждую лунку микротитрационного планшета с плоским дном, содержащего разные концентрации испытуемых соединений. После 4 или 5 дней инкубирования при 37oC число жизнеспособных клеток определяли способом бромида 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия (МТТ), как описывается в J. Virol. Methods, 20, 309, 1988. Цитотоксичность соединений по настоящему изобретению определяли параллельно с их противовирусной активностью. Она основывалась на жизнеспособности ложно-инфицированных клеток-хозяев, как определяется в способах МТТ.
Результаты испытания приводятся в таблице.
Было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению обладают противовирусной активностью, превосходящей противовирусную активность контрольного AZT.
Примеры фармацевтических препаратов.
Инъецируемые препараты (ампула 5 мл) получали обычным способом изготовления инъецируемых препаратов с использованием следующих ингредиентов, мг:
Соединение примера 4 - 10
Полиокси-40 гидрогенизированное касторовое масло - 2
Лидокаин HCl - 5
Безводная лимонная кислота - 0,3
Цитрат натрия - 0,1
Хлорид натрия - Сколько нужно
Этанол, мл - 1
Дистиллированная вода для инъекции - Сколько нужно
Пузырьки с лекарством (150 мг) получали обычным способом изготовления с использованием следующих ингредиентов, мг:
Соединение примера 4 - 100
Метилпарабен - 1,0
Пропилпарабен - 0,5
Безводная лимонная кислота - 30
Цитрат натрия - 18,5
Таблетки (750 мг) получали обычным способом изготовления с использованием следующих ингредиентов, мг:
Соединение примера 4 - 250
Кукурузный крахмал - 130
Микрокристаллическая целлюлоза - 50
Моногидрат лактозы - 180
Гидроксипропилцеллюлоза - 30
Поливинилпирролидон к-30 - 30
Стеарат магния - 10
Кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы - 20
Капсулы (400 мг) получали обычным способом изготовления с использованием следующих ингредиентов, мг:
Соединение примера 4 - 250
Моногидрат лактозы - 100
Крахмал - 35
Гидроксипропилцеллюлоза - 5
Стеарат магния - 10х
Соединение примера 4 - 10
Полиокси-40 гидрогенизированное касторовое масло - 2
Лидокаин HCl - 5
Безводная лимонная кислота - 0,3
Цитрат натрия - 0,1
Хлорид натрия - Сколько нужно
Этанол, мл - 1
Дистиллированная вода для инъекции - Сколько нужно
Пузырьки с лекарством (150 мг) получали обычным способом изготовления с использованием следующих ингредиентов, мг:
Соединение примера 4 - 100
Метилпарабен - 1,0
Пропилпарабен - 0,5
Безводная лимонная кислота - 30
Цитрат натрия - 18,5
Таблетки (750 мг) получали обычным способом изготовления с использованием следующих ингредиентов, мг:
Соединение примера 4 - 250
Кукурузный крахмал - 130
Микрокристаллическая целлюлоза - 50
Моногидрат лактозы - 180
Гидроксипропилцеллюлоза - 30
Поливинилпирролидон к-30 - 30
Стеарат магния - 10
Кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы - 20
Капсулы (400 мг) получали обычным способом изготовления с использованием следующих ингредиентов, мг:
Соединение примера 4 - 250
Моногидрат лактозы - 100
Крахмал - 35
Гидроксипропилцеллюлоза - 5
Стеарат магния - 10х
Claims (3)
1. Замещенные пиримидиндионы общей формулы (I)
где R1 - R3 независимо - атом водорода, атом галогена или C1-C5-алкил;
Z - атом кислорода, атом серы или карбонильная группа;
X - атом кислорода;
n = 1 или 2;
(суб)циклоалк(ен)ил представляет
представляет
где R4 и R5 независимо - атом водорода, гидроксиметил или защищенный замещенной силильной группой гидроксиметил,
и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
где R1 - R3 независимо - атом водорода, атом галогена или C1-C5-алкил;
Z - атом кислорода, атом серы или карбонильная группа;
X - атом кислорода;
n = 1 или 2;
(суб)циклоалк(ен)ил представляет
представляет
где R4 и R5 независимо - атом водорода, гидроксиметил или защищенный замещенной силильной группой гидроксиметил,
и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
2. Способ получения производных пиримидиндионов общей формулы (I) по п. 1, отличающийся тем, что проводят взаимодействие соединений формул (а) и (в)
где R1 - R3 независимо - атом водорода, атом галогена или C1-C5алкил;
Z - атом кислорода, атом серы или карбонильная группа;
X - атом кислорода;
n - 1 или 2;
(суб)циклоалк(ен)ил представляет
представляет
где R4 и R5 независимо - атом водорода, гидроксиметил или защищенный замещенной силильной группой гидроксиметил;
Lie - уходящая группа, например атом галогена, арилсульфонильная группа.
где R1 - R3 независимо - атом водорода, атом галогена или C1-C5алкил;
Z - атом кислорода, атом серы или карбонильная группа;
X - атом кислорода;
n - 1 или 2;
(суб)циклоалк(ен)ил представляет
представляет
где R4 и R5 независимо - атом водорода, гидроксиметил или защищенный замещенной силильной группой гидроксиметил;
Lie - уходящая группа, например атом галогена, арилсульфонильная группа.
3. Фармацевтическая композиция, обладающая противовирусной активностью, содержащая активный агент и одно или несколько вспомогательных средств, выбранных из группы, включающей наполнители, связующее вещество, разрыхляющий агент, смазывающее вещество, растворяющий агент, вспомогательные средствап для растворения, стабилизатор, основу мази, агент для рН-регулирвания, отдушку, отличающаяся тем, что включает в качестве активного агента соединение общей формулы (I) по п.1 или его кислотно-аддитивные соли в эффективном количестве.
Приоритет по пунктам и признакам:
22.02.96 по п.1, где (суб)циклоалк(ен)илом является
28.06.96 по п.1, где (суб)циклоалк(ен)илом является
R4 и R5, - водород;
по п.1, где (суб)циклоалк(ен)илом является
R4 и R5 - водород, гидроксиметил, защищенный замещенной силильной группой гидроксиметил или
22.10.96 R4 и R5 - водород замещенная силильная группа.
22.02.96 по п.1, где (суб)циклоалк(ен)илом является
28.06.96 по п.1, где (суб)циклоалк(ен)илом является
R4 и R5, - водород;
по п.1, где (суб)циклоалк(ен)илом является
R4 и R5 - водород, гидроксиметил, защищенный замещенной силильной группой гидроксиметил или
22.10.96 R4 и R5 - водород замещенная силильная группа.
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR19960004189 | 1996-02-22 | ||
KR1996-4189 | 1996-02-22 | ||
KR1996-25441 | 1996-06-28 | ||
KR19960025441 | 1996-06-28 | ||
KR1996-47459 | 1996-10-22 | ||
KR1996-47458 | 1996-10-22 | ||
KR1019960047458A KR100197791B1 (ko) | 1996-02-22 | 1996-10-22 | 신규 항바이러스성 6위치에 치환된 피리미딘디온호모 카보사이 클릭 뉴클레오시드 유도체 및 그의 제조방법 |
KR1019960047459A KR100197792B1 (ko) | 1996-06-28 | 1996-10-22 | 신규 항바이러스성 2-비스 (하이드록시메틸) 사이클로프로판-1- 메틸 피리미딘디온 유도체 및 그의 제조방법 |
PCT/KR1996/000265 WO1997030979A1 (en) | 1996-02-22 | 1996-12-30 | New antiviral substituted pyrimidinedione homocarbocyclic nucleoside derivatives and methods for the preparation thereof and compositions containing the same as active ingredients |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU97118134A RU97118134A (ru) | 1999-07-10 |
RU2138487C1 true RU2138487C1 (ru) | 1999-09-27 |
Family
ID=27483113
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU97118134A RU2138487C1 (ru) | 1996-02-22 | 1996-12-30 | Новые противовирусные гомокарбоциклические нуклеозидные производные замещенных пиримидиндионов, способ их получения и композиция, содержащая их в качестве активных ингредиентов |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5922727A (ru) |
EP (1) | EP0827498B1 (ru) |
JP (1) | JP3049095B2 (ru) |
CN (1) | CN1092647C (ru) |
AT (1) | ATE243202T1 (ru) |
AU (1) | AU710490B2 (ru) |
BR (1) | BRPI9604907B8 (ru) |
CA (1) | CA2217026C (ru) |
DE (1) | DE69628750T2 (ru) |
ID (1) | ID15963A (ru) |
MX (1) | MX9708110A (ru) |
RU (1) | RU2138487C1 (ru) |
TW (1) | TW494098B (ru) |
WO (1) | WO1997030979A1 (ru) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19826517B4 (de) * | 1998-06-15 | 2006-03-23 | Baxter Healthcare S.A. | Verfahren zur Herstellung von Filmtabletten mit Cyclophosphamid als Wirkstoff und daraus hergestellte Cyclophosphamid-Filmtablette |
ATE274500T1 (de) * | 1999-03-04 | 2004-09-15 | Korea Res Inst Chem Tech | Anivirale 2,4-pyrimidindion-derivate und ein verfahren zu ihrer herstellung |
KR100311949B1 (ko) * | 1999-03-10 | 2001-11-02 | 최승주 | 1-[(사이클로펜트-3-엔-1-일)메틸]-5-에틸-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온의제조방법 |
KR20000065885A (ko) | 1999-04-10 | 2000-11-15 | 최승주 | 항바이러스성 피리미딘다이온 유도체 및 그 제조방법 |
KR101237312B1 (ko) | 2006-02-10 | 2013-03-04 | 삼진제약주식회사 | 피리미딘다이온 유도체를 포함하는 c형 간염의 예방 및치료용 약학 조성물 |
SG174016A1 (en) * | 2006-07-24 | 2011-09-29 | Korea Res Inst Chem Tech | Hiv reverse transcriptase inhibitors |
KR20100041798A (ko) * | 2007-06-29 | 2010-04-22 | 한국화학연구원 | 신규 hiv 역전사효소 억제제 |
CA2692460A1 (en) * | 2007-06-29 | 2009-01-08 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Hiv reverse transcriptase inhibitors |
US8119800B2 (en) * | 2007-12-21 | 2012-02-21 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Processes for preparing HIV reverse transcriptase inhibitors |
CN102603652A (zh) * | 2011-12-27 | 2012-07-25 | 河南师范大学 | 5-甲酰基嘧啶碳环核苷及制备方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4730001A (en) * | 1986-01-22 | 1988-03-08 | Southern Research Institute | Carbocyclic analogues of amino and azido thymidines |
HU205917B (en) * | 1989-09-29 | 1992-07-28 | Mitsubishi Chem Ind | Process for producing 6-substituted pyrimidine derivatives and antiviral pharmaceutical compositions containing them as active components |
CA2039039C (en) * | 1990-03-29 | 2001-05-15 | Tadashi Miyasaka | Pyrimidine nucleoside derivative and antiviral agent containing the derivative as active ingredient |
WO1993002044A1 (en) * | 1991-07-22 | 1993-02-04 | Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. | Acyclic 6-phenylselenenyl pyrimidine nucleosides |
KR950011530A (ko) * | 1993-10-21 | 1995-05-15 | 도바 다다스 | 사이클로프로판 유도체 및 이를 함유하는 항바이러스제 |
KR0151811B1 (ko) * | 1993-12-21 | 1998-10-15 | 강박광 | 신규한 항바이러스성 2,4-피리미딘디온 유도체 및 그의 제조방법 |
-
1996
- 1996-12-30 CA CA002217026A patent/CA2217026C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-30 BR BRPI9604907A patent/BRPI9604907B8/pt active IP Right Grant
- 1996-12-30 CN CN96193400A patent/CN1092647C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-30 JP JP9530013A patent/JP3049095B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-30 AU AU12124/97A patent/AU710490B2/en not_active Expired
- 1996-12-30 RU RU97118134A patent/RU2138487C1/ru active
- 1996-12-30 EP EP96943370A patent/EP0827498B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-30 AT AT96943370T patent/ATE243202T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-30 US US08/945,121 patent/US5922727A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-30 WO PCT/KR1996/000265 patent/WO1997030979A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-30 DE DE69628750T patent/DE69628750T2/de not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-02-19 ID IDP970469A patent/ID15963A/id unknown
- 1997-02-20 TW TW086102026A patent/TW494098B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-10-21 MX MX9708110A patent/MX9708110A/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2217026C (en) | 2001-11-20 |
AU1212497A (en) | 1997-09-10 |
AU710490B2 (en) | 1999-09-23 |
MX9708110A (es) | 1998-06-30 |
CA2217026A1 (en) | 1997-08-28 |
EP0827498B1 (en) | 2003-06-18 |
CN1092647C (zh) | 2002-10-16 |
ATE243202T1 (de) | 2003-07-15 |
WO1997030979A1 (en) | 1997-08-28 |
CN1182420A (zh) | 1998-05-20 |
BRPI9604907B8 (pt) | 2016-11-08 |
DE69628750D1 (de) | 2003-07-24 |
US5922727A (en) | 1999-07-13 |
JPH10507780A (ja) | 1998-07-28 |
TW494098B (en) | 2002-07-11 |
EP0827498A1 (en) | 1998-03-11 |
JP3049095B2 (ja) | 2000-06-05 |
ID15963A (id) | 1997-08-21 |
DE69628750T2 (de) | 2004-04-29 |
BR9604907A (pt) | 1998-07-21 |
BR9604907B1 (pt) | 2011-10-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3527573B9 (en) | Synthesis of polycyclic-carbamoylpyridone compounds | |
RU2138487C1 (ru) | Новые противовирусные гомокарбоциклические нуклеозидные производные замещенных пиримидиндионов, способ их получения и композиция, содержащая их в качестве активных ингредиентов | |
US7399856B2 (en) | Processes for the preparation of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-2pyrimidinyl]amino]benzonitrile | |
CS246075B2 (en) | Method of 2,2-difluoronucleoside production | |
HUE027872T2 (en) | A novel process for statins and their pharmaceutically acceptable salts | |
JP2010535743A (ja) | オルメサルタンメドキソミルの調製のための方法 | |
DK162986B (da) | 4-substituerede 2-amino-5-hydroxypyrimidin-forbindelser og farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
SK285663B6 (sk) | Spôsob prípravy mykofenolátu mofetilu | |
EP1100786B1 (en) | Antiviral pyrimidinedione derivatives and process for the preparation thereof | |
CA2087112A1 (en) | Imidazole derivatives having anti-hiv activity | |
EP1159271A1 (en) | Antiviral 2,4-pyrimidinedione derivatives and process for the preparation thereof | |
RU2370488C2 (ru) | Ингибиторы матриксных металлопротеиназ | |
RU2569851C2 (ru) | Производное n-гидроксиформамида и содержащее его лекарственное средство | |
HU213212B (en) | Process for producing acid additional salts of 4-amino-2-ureidopyrimidine-5-carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same | |
US20090286989A1 (en) | Process for High Purity Anastrozole | |
KR100197791B1 (ko) | 신규 항바이러스성 6위치에 치환된 피리미딘디온호모 카보사이 클릭 뉴클레오시드 유도체 및 그의 제조방법 | |
EP0124810B1 (en) | New pyrimidine derivatives endowed with antiviral activity | |
CA2734191A1 (fr) | Nouveaux derives de glucopyranose, leur preparation et leurs applications biologiques | |
EP0005091A1 (fr) | Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
FR2777566A1 (fr) | Derives d'azacycloalcanes, leur preparation et leur application en therapeutique | |
KR0128542B1 (ko) | 피리미딘 아사이클로뉴클레오시드 유도체 | |
JPH09241245A (ja) | ウラシル誘導体及びこれを含有する農薬 | |
NO319822B1 (no) | 1-(6-metylpyridin-3-yl)-2-[4-(metylsulfonyl)-fenyl]etanon og fremgangsmate for dets fremstilling | |
FR2677026A1 (fr) | Nucleosides a base modifiee. | |
CZ298174B6 (cs) | Meziprodukty pro výrobu inhibitoru HIV-proteázy azpusoby výroby inhibitoru HIV-proteázy |