KR100197792B1 - 신규 항바이러스성 2-비스 (하이드록시메틸) 사이클로프로판-1- 메틸 피리미딘디온 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

신규 항바이러스성 2-비스 (하이드록시메틸) 사이클로프로판-1- 메틸 피리미딘디온 유도체 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항바이러스제, 특히 후천성면역결핍증(AIDS) 치료제로 유용한 일반 구조식(I)로 나타낸 바의, 2 -비스(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-메틸 피리미딘디온 유도체 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그러한 화합물을 제조하는 방법 및 그러한 화합물을 활성성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
상기 일반 구조식(I)에서 R1는 수소원자, 할로겐 원자, C1-C10의 알킬기, C1-C10의 티오알킬기, C3-C8의 치환 또는 비치환의 사이클릭 알킬기, C1-C10의 알킬 셀레늄 치환기, C1-C10의 알콕시기, C1C10의 티오알콕시기, C1-C10의 알킬 아민기이며, R2, R3는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, C1-C10의 알킬기, C1-C10의 티오알킬기, C1-C10의 알콕시기이고, C1-C10의 티오알콕시기, C1-C10의 알킬 아민기이며, R4, R5는 각각 수소원자, 그리고 보호기로서 벤질기, 치환된 카르보닐기, 치환된 설폰일기, 치환된 실란기등이다. Z는 수소원자, 황원자, 탄소원자 또는 카르보닐기를 나타내며, X는 산소원자, 황원자이고, n은 1-3의 정수이다.

Description

[발명의 명칭]
신규 항바이러스성 2 -비스(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-메틸 피리미딘디온 유도체 및 그의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 항바이러스제, 특히 후천성 면역결핍증(AIDS) 채료제로 유용한 2 -비스(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-메틸 피리미딘디온 유도체 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그러한 화합물을 제조하는 방법 및 그러한 화합물을 활성성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
현재, 후천성 면역결핍증(AIDS) 치료용으로 사용되고 있는 화학요법제로는 AZT, DDC, DDI 및 D4T가 있다. 이러한 화학요법제들은 바이러스 복제를 방해하는 작용기전을 갖는 것으로 알려져 있고, 약물 독성 및 약물에 대한 내성의 발현이 지적되고 있다. 따라서 상기 문제점을 해결하기 위한 화학요법제를 개발하고자 많은 연구가 진행되고 있다. 후천성 면역결핍증을 치료하기 위한 항바이러스제 중 피리미딘 6 위치에 치환된 뉴클레오사이드 화합물 연구가 매우 활발히 진행되고 있으며, 이러한 화합물중에서 N-1 위치에 2 -비스(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-메틸기를 치환한 유도체들에 대하여 아직까지 연구된 바가 없다. 따라서 본 발명자는 이들 화합물을 합성하여 약효실험을 진행시킨 결과 HIV(Human immunodeficiency virus)에 강한 억제효과를 가졌고, 독성이 적다는 사실을 발견하에 되었다.
본 발명은 HIV에 대한 강한 약리활성도를 갖는 2 -비스(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-메틸 피리미딘디온 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는데 있다.
일반 구조식(I)
상기 일반 구조식(I)에서 R1는 수소원자, 할로겐 원자, C1-C10의 알킬기, C1-C10의 티오알킬기, C3-C8의 치환 또는 비치환의 사이클릭 알킬기, C1-C10의 알킬 셀레늄 치환기, C1-C10의 알콕시기, C1-C10의 티오알콕시기, C1-C10의 알킬 아민기이며, R2, R3는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, C1-C10의 알킬기, C1-C10의 티오알킬기, C1-C10의 알콕시기이고, C1-C10의 티오알콕시기, C1-C10의 알킬 아민기이며, R4, R5는 각각 수소원자, 그리고 보호기로서 벤질기, 치환된 카르보닐기, 치환된 설폰일기, 치환된 실란기등이다. Z는 수소원자, 황원자, 탄소원자 또는 카르보닐기를 나타내며, X는 산소원자, 황원자이고, n은 1-3의 정수이다.
C1-C10의 알킬기란 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 2-메틸-펜틸등과 같은 직쇄 또는 분지상의 알킬기를 의미한다.
C1-C10의 티오알킬기란 티오메틸, 티오에틸, 티오프로필, 티오부틸, 이소티오부틸, t-티오부틸, 티오펜틸, 이소티오펜틸, 티오헥실, 티오헵틸, 티오옥틸, 2-메틸-티오펜틸등과 같은 직쇄 또는 분지상의 티오알킬기를 의미한다.
C3-C8의 치환 또는 비치환의 사이클릭 알킬기란 사이클릭프로필, 사이클릭부틸, 사이클릭펜틸, 사이클릭헥실, 사이클릭헵틸, 메틸사이클릭프로필, 메틸사이클릭부틸 등을 의미한다.
C1-C10의 알킬기셀레늄 치환기란 셀레늄메틸, 셀레늄에틸, 셀레늄프로필, 셀레늄부틸, 이소셀레늄부틸, t-셀레늄부틸, 셀레늄펜틸, 이소셀레늄펜틸, 셀레늄헥실, 셀레늄헵틸, 셀레늄옥틸, 2-메틸-셀레늄펜틸등과 같은 직쇄 또는 분지상의 셀레늄 알킬기를 의미한다.
C1-C10의 알콕시기란 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, t-부틸옥시기 등을 의미한다.
C1-C10의 티오알콕시기란 티오메톡시, 티오에톡시, 티오프로폭시, 티오부톡시, 이소티오부톡시, t-티오부톡시기 등을 의미한다.
C1-C10의 알킬 아민기란 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 부틸아민, 이소부틸아민, t-부틸아민, 펜틸아민, 이소펜틸아민, 헥실아민, 헵틸아민, 옥틸아민, 2-메틸-펜틸아민등과 직쇄 또는 분지상의 알킬아민기를 의미한다.
치환된 카르보닐기는 아세틸기, 벤조일기, 파라메틸벤조일기 등을 의미한다.
치환된 설폰일기는 메탄설폰일, 벤젠설폰일, 파라톨루엔설폰일, 파라니트로벤젠설폰일을 의미한다.
치환된 실란기는 트리메틸실릴기, 다이메틸 t-부틸실릴기, 다이메틸페닐실릴기 등을 의미한다.
본 발명자들의 항바이러스에 활성을 가지는 화합물에 관한 오랜 연구 결과 일반 구조식(I)의 화합물, 그 산부가염들이 탁월한 항바이러스 효과를 가지며, 독성이 극히 적은 놀라운 사실을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 탁월한 항바이러스 효과를 가지며, 독성이 극히 적은 일반 구조식(I)의 화합물 및 그 산부가염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 일반 구조식(I)의 화합물 및 그 산부가염을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물들은 약학적으로 허용되는 부형제등과 혼합하여 약학적으로 통상으로 사용되는 약학적 제제의 제조방법에 따라서 약학적 제제를 제조하여 여러종류의 바이러스 예방과 치료에 사용될 수 있다. 그러므로 본 발명의 또 다른 목적은 일반 구조식(I)의 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학적 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 일반 구조식(I) 화합물과 반응하여 산부가염을 형성할 수 있는 산은 약학적으로 허용될 수 있는 무기 또는 유기산이며, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산등과 같은 무기산; 포름산, 초산, 삼불화초산, 프로피온산, 석신산, 시트르산, 말레인산, 말론산 등과 같은 유기산; 세린, 시스테린, 시스틴, 아스파라긴산, 글루타민산, 리진, 아르기니, 타이로신, 프롤린등과 같은 아미노산; 설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산이 사용될 수 있다.
본 발명에서 일반 구조식(I)의 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학적 제제의 제조에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습용제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 봉해제, 산화방지제, 방부제, 활택제, 충진제, 방향제 등이 사용될 수 있으며, 예를들면, 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 트리가칸트 고무, 메틸 셀룰로오스, 소시움카르복실메틸셀룰로오스, 아가, 알지닌산, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼륨, 오렌지엣센스, 딸기엣센스, 바닐라향 등을 들 수 있다.
본 발명의 일반 구조식(I) 화합물의 상용량은 환자의 나이, 성별, 질병의 정도 등에 따라서 달라질 수 있으나, 일일 1mg 내지 5000mg을 일회 내지 수회 투여할 수 있다.
일반 구조식(I)는 다음 스킴 1처럼 제조한다.
[스킴 1]
상기 반응식에서 R1, R2, R3, R4, R5, X, Z, n등들은 전술한 바와 같으며, Lie은 할로겐 원자와 설폰일기 등과 같은 이탈기이다. 일반 구조식(1) 화합물을 염기하에서 반응하여 일잔 구조식(2) 화합물을 얻을 수 있다. 사용된 염기로는 탄산수소 나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨 수소화칼륨, 세슘카보네이트 등을 1-10당량을 사용하고, 통상의 유기용매는 디메틸포름아마이드를 사용함이 바람직하다. 이 반응온도는 0℃-130℃ 범위에서 반응함이 바람직하다. 일반 구조식(2) 화합물의 보호기를 제거함으로써 일반 구조식(I) 화합물을 얻는다. 보호기 제거제로는 팔라듐/활성탄, 보론트리브로마이드, 보론트리클로라이드, 보론트리플루오라이드 이써레이트, 트리메틸실릴이오다이드, 암모니아수, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 테트라부틸암모늄플루오라이드, 세슘플루오라이드, 불화수소, 불화수소 피리딘 염 그리고 치환된 알킬플루오라이드 등을 사용한다.
[실시예]
[실시예 1]
[1-[2-비스(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-일]메틸-5-에틸-6-페닐티오-2,4-피리미딘디온]
5-에틸-6-페닐티오-2,4-피리미딘디온(0.25그램, 1.0밀리몰)과 [2-비스(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)사이클로프로판-1-일]메틸 브로마이드(0.42그램, 1.0밀리몰)를 el메틸포름아마이드 10밀리리터에 녹인 후 소듐바이카보네이트(0.10그램, 1.2밀리몰)를 가한 후 90℃에서 16시간동안 교반하였다. 반응용액을 증류수 30밀리리터에 쏟아 부은 후 다이에틸이씨(20밀리리터)로 2번 추출하여 유기층을 모아 소듐설페이트로 건조하고 여과한 다음, 농축한 후 관 크로마토그래피로 분리정제하여 1-[2-비스(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)사이클로프로판-1-일]메틸-5-에틸-6-페닐티오-2,4-피리미딘디온을 엷은 노란색의 기름상으로 125밀리그램을 얻었다. 이를 테트라하이드로퓨란(5밀리리터)에 녹이고 테트라부틸암모늄플루오라이드(1.0몰 테트라하이드로퓨란) 1.0밀리리터를 가한 다음 실온에서 6시간동안 교반하였다. 반응용액을 감압농축하여 제거한 다음 관 크로마토그래피로 분리정제하여 1-[2-비스(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-일]메틸-5-에틸-6-페닐티오-2,4-피리미딘디온을 흰색의 고체로 142밀리그램을 얻었다.
수율 : 39.4%
융점 : 118-119℃
[실시예 2]
[1-[2-비스(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-일]메틸-5-에틸-6-(3,5-디메틸페닐티오)-2,4-피리미딘디온]
5-에틸-6-(3,5-디메틸페닐티오)-2,4-피리미딘디온과 [2-비스(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)사이클로프로판-1-일]메틸 브로마이드를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응하여 상기화합물 191밀리그램을 얻었다.
수율 : 49.0%
융점 : 11-112℃
[실시예 3]
[1-[2-비스(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-일]메틸-5-에틸-6-(3,5-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온]
5-에틸-6-(3,5-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온과 [2-비스(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)사이클로프로판-1-일]메틸 브로마이드를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응하여 상기화합물 151밀리그램을 얻었다.
수율 : 40.3%
[실시예 4]
[1-[2-비스(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-일]메틸-5-에틸-6-(3,5-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온]
5-에틸-6-(3,5-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온과 [2-비스(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)사이클로프로판-1-일]메틸 브로마이드를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응하여 상기화합물 202밀리그램을 얻었다.
수율 : 52.4%
융점 : 79.5-80.4℃
[실시예 5]
[1-[2-비스(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-일]메틸-5-이소프로필-6-페닐티오-2,4-피리미딘디온]
5-이소프로필-6-페닐티오-2,4-피리미딘디온과 [2-비스(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)사이클로프로판-1-일]메틸 브로마이드를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응하여 상기화합물 160밀리그램을 얻었다.
수율 : 42.5%
[실시예 6]
[1-[2-비스(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-일]메틸-5-이소프로필-6-(3,5-디메틸페닐티오)-2,4-피리미딘디온]
5-이소프로필-6-(3,5-디메틸페닐티오)-2,4-피리미딘디온과 [2-비스(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)사이클로프로판-1-일]메틸 브로마이드를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응하여 상기화합물 211밀리그램을 얻었다.
수율 : 52.1%
융점 : 111.3-112.6℃
[실시예 7]
[1-[2-비스(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-일]메틸-5-이소프로필-6-(3,5-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온]
5-이소프로필-6-(3,5-디메틸페녹시)-2,4-피리미딘디온과 [2-비스(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)사이클로프로판-1-일]메틸 브로마이드를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응하여 상기화합물 168밀리그램을 얻었다.
수율 : 43.2%
융점 : 90.8-91.6℃
[실시예 8]
[1-[2-비스(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-일]메틸-5-이소프로필-6-(3,5-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온]
5-이소프로필-6-(3,5-디메틸벤조일)-2,4-피리미딘디온과 [2-비스(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)사이클로프로판-1-일]메틸 브로마이드를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응하여 상기화합물 194밀리그램을 얻었다.
수율 : 48.5%
융점 : 91-92℃
[효과시험 및 독성시험]
본 발명의 화합물의 시험관내 항 HIV 억제효과 시험은 문헌에 공지된 방법에 의해 하기와 같이 수행한다[참조문헌:J. Med. Chem., 34, 357, 1991]. 즉, 바이러스에 감염된 MT-4 세포의 세포독성을 본 발명의 약제가 어느 정도 저해하는 가를 판정한다. 배양액에 MT-4세포를 2.5×105세포/㎖의 농도로 분산시킨 후, 1000 CCID50(세포의 50%가 감염됨)가 되도록 HIV를 접종시킨다. 즉시 여러 가지 시료약제가 들어있는 편편한 미세역가판에 세포분산액을 100㎕씩 옮긴다. 약 4일 내지 5일동안 37℃에서 배양한 후 MTT 방법을 이용하여 약효를 판정한다. 세포 독성 시험도 병행하여, 실험적으로 감염시킨 감염된 세포의 생존성을 MTT 방법으로 측정함으로서 세포독성을 판정한다.
상기 시험방법에 의해 본 발명의 화합물을 시험한 결과는 다음과 같다.
실시예 1-9 화합물들은 상기 표에서 관찰되듯이 대조약물 AZT보다 시험관 실험에서 11배에서 260배까지 우수한 약리효능이 검증되었다.
다음의 표에 제시된 각각의 성분은 통상의 주사제의 제조방법에 따라서 주사용 증류수에 용해시키고, 주사용 증류수로 용량을 맞춘다음 앰플 또는 바이알에 충진하고 멸균하여 주사제를 제조한다.

Claims (3)

  1. 다음의 일반 구조식(I)로 표시되는 화합물 및 그 제약학적으로 허용되는 산부가염 일반 구조식(I)
    상기 일반 구조식(I)에서 R1은 수소원자, 할로겐원자, C1-C10의 알킬기, C1-C10의 티오알킬기, C3-C8의 치환 또는 비치환의 사이클릭 알킬기, C1-C10의 알킬 셀레늄 치환기, C1-C10의 알콕시기, C1C10의 티오알콕시기, C1-C10의 알킬 아민기이며, R2, R3는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, C1-C10의 알킬기, C1-C10의 티오알킬기, C1-C10의 알콕시기이고, C1-C10의 티오알콕시기, C1-C10의 알킬아민기이며, R4, R5는 각각 수소원자, 그리고 보호기로서 벤질기, 치환된 카르보닐기, 치환된 설폰일기, 치환된 실란기 등이다. Z는 수소원자, 황원자, 탄소원자 또는 카르보닐기를 나타내며, X는 산소원자, 황원자이고, n은 1-3의 정수이다.
  2. 구조식 (1)의 화합물을 구조식(2)의 화합물과 반응시켜서 일반 구조식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기 반응식에서 R1, R2, R3, R4, R5, X, Z, n등 들은 전술한 바와 같으며, Lie은 할로겐 원자와 설폰일 등과 같은 이탈기이다.
  3. 일반 구조식(I)의 화합물을 통상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 용해보조제, 안정화제, 연고기제, pH조절제, 방향제에서 선택된 1종 이상의 보조제와 혼합하고, 통상의 약제학적으로 사용되는 방법으로, 통상의 약제학적으로 사용되는 제제형태로 제형화한 항바이러스 효과를 갖는 약학적 제제.
    일반 구조식(I)
    상기 반응식에서 R1, R2, R3, R4, R5, X, Z, n등 들은 전술한 바와 같으며, Lie은 할로겐 원자와 설폰일 등과 같은 이탈기이다.
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