TW494098B

TW494098B - New antiviral substituted pyrimidinedione homocarbocyclic nucleoside derivatives and methods for the preparation thereof and compositions containing the same as active ingredients

Info

Publication number: TW494098B
Application number: TW086102026A
Authority: TW
Inventors: Eui-Hwan Cho; Sun-Gan Chung; Joong-Young Kim; Ho-Seok Kwon; Sun-Hwan Lee
Original assignee: Samjin Pharm Co Ltd
Priority date: 1996-02-22
Filing date: 1997-02-20
Publication date: 2002-07-11
Also published as: CA2217026C; AU1212497A; AU710490B2; MX9708110A; CA2217026A1; EP0827498B1; CN1092647C; ATE243202T1; WO1997030979A1; CN1182420A; BRPI9604907B8; DE69628750D1; RU2138487C1; US5922727A; JPH10507780A; EP0827498A1; JP3049095B2; ID15963A; DE69628750T2; BR9604907A

Description

494098 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於新穎取代嘧啶二酮衍生物其可用作抗病毒，後天免疫缺乏症候群（AIDS)治療劑及其酱藥可接受性鹽。本發明亦係關於此等衍生物之製法及含有該等化合物作為活性成分之醫藥組成物。今日已經使用多種化合物如AZT、DDC、DDI及D4T作為 AIDS之治療劑，對於AIDS病毒的複製抑制作用也已有醫療作用機轉。但由於毒性也具有藥物耐受性及不良副作用。 1. 欲克服此等問題，致力於研究開發具有強力活性而具有低毒性之抗病毒化學治療劑。其中研究集中於嘧啶6-取代核酮苷化合物。但尚未開發N-1取代同素碳環核苷衍生物。發明人致力於研究N-1取代同素碳環核苷衍生物，出乎意外地發現化合物對HI V( AIDS，後天免疫缺乏症候群）具有強力活性及低毒性。如此，本發明係關於新穎嘧啶二酮衍生物、6-取代嘧啶二酮同素碳環核苷，其可用作抗病毒劑用於治療後天免疫缺乏症候群（AIDS)及其發藥可接受性鹽。 2. 本化合物具有如下通式（I ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製通式（工）

R2 r3 X^N^Z (Sub) eye 1 oa 1 k (en) 其中Ri、R2及R3分別表不氮原子、齒原子、Ci-Cio烧基、烷基、C3-C8選擇性取代環烷基、未飽和烷基、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2i〇x 297公釐） 494098 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2 ) 取代烷基羥基或芳基羥基、（h-Cu烷胺基、硝基、低碳酷基、C1-C4低碳燒氧基、C1-C4低碳硫燒氧基；Z表示氧原子、硫原子、碳原子及鑛基；X表示氧原子、硫原子；η表示1-3之整數；及（sub)cycloalk(en)yl表示

其中“及^分別表示氫原子、羥甲基、保護羥甲基、苄基、取代羰基、取代烷基磺醯基或芳基磺醯基，取代矽烷基等。

CbCu烷基表示直鏈或分支烷基如甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基、庚基、辛基、2-甲基-戊基等。

Ci-CiQ硫烷基表示直鏈或分支硫烷基如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、異丁硫基、第三丁硫基、戊硫基、異戊硫基、已硫基、庚硫基、辛硫基、2-甲基-戊硫基等。 C3-C8選擇性取代環烷基表示環丙基、環丁基、環戊基、甲基環丙基、甲基環丁基、甲基環戊基等。低碳酯基表示羧基由低碳烷基等酯化。低碳烷氧基表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

494098 A7 _____B7 五、發明説明（3 ) 氧基、異丁氧基、第三丁氧基等。

Ci-C4低碳硫烷氧基表示硫甲氧基、硫乙氧基、硫丙氧基、硫丁氧基、硫異丁氧基、硫第三丁氧基等。取代羰基表示乙醯基、苯甲醢基、取代苯甲醯基等。取代烷基磺醯基，芳基磺醯基表示甲烷磺醯基、對-甲苯磺醯基、苯磺醯基、對-硝基苯磺醯基等。取代矽烷基表示三甲基矽烷基、二甲基苯基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基等。發明人長期研究作為抗病毒劑之活性化合物，结果出乎意外地發現通式（I )化合物對HIV具有絕佳抗病毒活性，而毒性極低。根據本發明提供包括一種或多種通式（I )及其鹽之S 藥組成物，其具有絕佳抗HIV之抗病毒活性及極低毒性。根據本發明之又另一態樣提供一種通式（I )化合物及其鹽之製法。經濟部中央標準局員工消費合作社印製本發明化合物可藉已知方法與翳藥可接受性媒劑混合獲得醫藥組成物，而醫藥組成物可用於預防或治療多種病毒病。本發明之另一目的係提供含通式（I )及其鹽之輅藥組成物。可與通式（I )化合物反應生成酸鹽之酸為翳藥可接受性無機酸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸；有機酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁二酸、檸檬酸、順丁烯二酸、丙二酸；磺酸如磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸；胺基酸如丙肢酸、甘胺酸、苯基甘胺酸本紙張又度適用.中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 494098 A7 B7 劑、分解劑、抗氧化劑等，例如乳糖、葡萄糖維素、羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鈣、鋁矽酸鎂維素、廿胺酸、氧化矽五、發明説明（4 ) 、絲胺酸、順絲胺酸、半胱胺酸、天冬酸、麩胺酸、離胺酸、精胺酸、賂胺酸、腩胺酸等。可用於製備含通式（I) 化合物作為活性成分之醫藥組成物之媒劑為增甜劑、黏结劑、溶解劑、溶解助劑、濕潤劑、乳化劑、等張劑、吸附防腐劑、潤滑劑、填充劑、香料蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖瓊脂、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂澱粉、明膠、西黃蕃膠、甲基纖裼藻酸、褐藻酸鈉、水、乙醇、聚乙二醇、聚乙烯基呲咯啶_、氯化鈉、氯化鉀、柳橙香精、香草、芳香劑等。通式（I )化合物之每日劑量可隨病人年龄、性別及病情嚴重程度改變。每日劑量為1.0 mg至5, 00 0 fflg ’可以一次或數次投藥。通式（I )化合物可藉如下反應圖1製備。反應圖，〇 m

(a) Χ

五2 h (Sub) cycloalk(en) yl· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製鹼溶劑 (Sub) cycloalk (en) y ⑴ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公董） 494098

上A7 ..!Β7 五、發明説明（其中（Sub)cycloalk(en)yl,RjL,R2,R3 ,Ζ,Χ及 η定義如上•及Lie表示離去基例如鹵原子、烷基磺醢基或芳基磺醯基。通式（I )化合物可經由通式（a)化合物與通化（b)化合物於鹼存在下反應製餚。代表性之鹼包含碳酸氫納、碳酸钠、碳酸鉀、氫化鈉、氫化鉀、碳酸筢。溶劑代表例包含二甲基甲醢胺、乙醇、乙睛、二甲亞風等。反應可於ίου至loot：進行5-48 小時。通式（I )化合物可藉如下反應圖2製備。反應圖2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ft. (SubJcycloalkieniyi^^^^CHO (c) 還原 (Sub)cyd 〇 ai Ker^yT^^^OH ⑷ I' OH活化基 (Sufa^Oloaikien^f^^、^Lie 訂 4 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製其中n定義如上，及πι為Q-2之整數。代表性還原劑包含硼氫化納、鋁氫化鋰，及羥基活化基包含鹵原子及磺醢基等。磺醯基包含烷基磺醯基如甲烷磺醸基，及芳基磺醢基例如對-甲苯磺醢基，苯磺醢基，及對-硝基苯磺醢基。通式（d)可經由通式（c)與适原劑反懕有效獲得。通式（b) 可經由引進通式（c)活化基有效製備。用於製備通式（I )之6-取代嘧啶二酮衍生物之已知化本纸杀尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） 494098 A7 B7 五、發明説明（6 ) 合物述於先前報告（WO 93/G 2044, WO 95/18 109)或可以類似方法製備。實例通式（I )化合物可經由下列實例製備。 0

經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中 Ri、R2、Ra、Z、X、（Sub)cycloalk(en)yl 及η 定義如上0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210'乂 297公釐） -10 - 494098 A7 B7 五、發明説明（7 ) 實例編號 R R, R3 (Sub)cyd〇~ X Ζ η alk(en)yl

Et II II 〇 S 1

El Me Me d 〇 S 1

iPr II II 〇 S 1 4 iPr Me Me O S 1

5 Et IT II 〇 S 1

HO

6 Et II II Ία.| 〇 S 1 H0- 7 Et Me Me 〇 s H0-

8 iPr II II 〇 S 1 9 iPr Me Me v_/ 〇 S 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

10 Et II II 11 Et Me Me

12 iPr II II

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）〇 S 1 〇 s 〇 S 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-11 - 494098 A7 B7 五、發明説明（8 ) 實例編號 R, R：5 (Su^yclc- χ 7 n alk(en)yl 13 iPr Me Me 〇 S 1

-OH 14 Et Me Me 〇〇 1 15 iPr Me Me 〇〇 1 16 E[ Me Me 〇 C>〇 1 17 iPr Me Me 〇 OO 1 H0- 18 El Me Me 〇〇丄經濟部中央標準局員工消費合作社印製 11 1 1 1 11 〇〇〇 s 〇 II II s c c 〇〇〇〇〇〇d d d d ^ /(VHoHo e e e e e IMMMMMH eeeeeImmmmmh Γ- Γ- F V* JL >L EipipipE E 9 0 1 2 3 4 1 2 2 2 2 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -12 - 494098 A7 B7 五、發明説明（9 實例編號 Rl R2 R：3 (Sub)cyclo-alk(en)yl X Z η 252G27

Etipr τι Ti IIΜ ΗΟΗΟΗΟΗΟΗΟΗΟ 〇〇〇

s S

S 1ί. 28 29

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S (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -·

eM 〇 s 訂 30 eΜ Μ 1L 3

Et eΜ ΗΟΗΟ-ΗΟΗΟ

〇〇 s 〇經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 3 4 5 3 3 3 3 ΡΓ

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〇〇

eM Μ Μ I n Ν'λ/

WHO-S

d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）〇 II c 〇〇〇〇 II c 2 〇 -- c 494098 A7 B7 五、發明説明（10 實例編號 Ri R2 R；3 (Sub)cyclo- alk(en)yl

X Z n 36 EL Me Me 〇 C二〇 2 37 Π)γ Me Me 〇 CO 2 38 Π)「 Me Me 〇〇 39 iPr Me Me

0 S (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 40 El Me Me 〇 C:〇 41 iPr Me Me

〇 OO 42 iPr Me Me 0 0 2 43 iPr Me Me

〇 S 44 Et Me Me 〇 OO 2

45 iPr Me Me 〇〇〇經濟部中央標準局員工消費合作社印製 46 iPr Me Me 47 iPr Me Me

48 Et Η H 0 0 2

〇 S HO- H0- 〇 S 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 14 - 494098 A7 B7 五、發明説明（11) 實例編號 R2 lh (Sub)cyclo alk(en)yl X Z n 49 Et Me Me H0- H0- 〇 S 1 50 FA Me Me H0- H0- 〇〇 1 51 FA Me Me H0- H0- 〇 C=〇 1

52 iPr II II 53 iPr Me Me 54 iPr Me Me 55 iPr Me Me H0- H0- HO HO H0- H0- H0- H0- 〇 S 1 〇 S 1 〇〇 1 〇 C=〇 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐 -15 494098 A7 B7 五、發明説明（12) 實例1 ) 卜[(環戊-3-烯-1-基）甲基]-5-乙基-6-苯基硫-2,4-嘧啶二酮 Ι-a)(環戊-3-烯-1-基卜甲基甲苯磺酸酯 (環戊-3-烯-1-基）甲醇（1·96 g，20 nnnol)及對-甲苯磺醯氯（3·81 g，20 nnnol)之混合物於室溫於吡啶（30 ml) 攪拌2小時。濃縮吡啶後*反應殘餘物Μ二氯甲烷萃取， M IN HC1洗滌，以硫酸鎂脫水，濃縮及藉柱式層析分離獲得所需產物（4.20 g)。產率 U) : 83·2 】H NlVIR(CDCl:i): 5 2.11(2H，m)，2.42(3H，s)，2.49(3H，m)，3.82(2I-I，d)， 5.67(2H,s), 7.40(2H,d), 7.65(2H，d). 1-b) 1-[環戊-3-烯-1-基）-甲基]-5-乙基-6-苯基硫-2,4-嘧啶二嗣經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5-乙基-6-苯基硫-2,4-嘧啶二酮（Q.l g，0.40 mfflol) 及（環戊-3-烯-1-基）-甲基甲苯磺酸酯（0·12 g，0·40 nnnol)於二甲基甲醯胺（10 ml)之混合物於901：於碳酸氫鈉 (41 mg，0.48 ππιιο 1)存在下加熱隔夜。真空蒸餾濃縮二甲基甲醯胺後，藉柱式曆析分離獲得所需產物圼白色固體 (65 mg) 〇產率 U) : 49· 1 ffl.P· : 112-113¾ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -16 - 494098 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（13丨)〜-——-—. lH N^IR(CDCh)： δ 1.13(3H,t), 2.10(211.m). 2.33(2H.m). 2.70(2H,q), 3.97(2H.dJ=7.65H2), 5.67(2H.s). 7.14-7.53(5Iim), 8.51(lH,s). 實例2 ) 1-[環戊-3-烯-1-基）甲基]-5-乙基- 6-(3,5-二甲基苯基硫）-2,4 -嚼陡二酮 5-乙基-6-( 3,5-二甲基苯基硫）-2,4-嘧啶二酮與（環戊-3-烯-1-基）-甲基甲苯磺酸酯藉實例1之相同方式反應獲得標題化合物。產率 U) : 45·2 ffl.p. ： 128- 1 30¾ lH NMR(CDCb)： δ i.03(3H,t), 2.10(2H,m). 2.37(2H,m), 2.68(2H,q). 2.83(lH,m), 3.99(2H,dJ=7.65Hz), 5.68(2H,s). (5.73(2H,s), 6.83(lH，s), 8.98(lH,s). 質譜：m/e 3 6 5 ( 5T)，219(100) 實例3 ) 1-[環戊-3-烯-1-基）甲基]-5-異丙基-6-苯基硫-2,4-t密D定二 m 5-異丙基-6-苯基硫- 2,4-¾啶二酮與（環戊-3-烯-1-基甲基甲苯磺酸酯藉實例1之相同方式反應獲得標題化合物。產率 U) : 57.6 瓜·Ρ· : 本纸展尺度適用中國國家椟準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -17 - (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 494098 A7 B7 五、發明説明（14) lU NMR(CDCh): 5 1.21(6I-I，d,J=6.95Hz)，2.10(2H，m)，2,39(2H，m), 2.80(lH,m), 406(21-1,dJ=7.65Hz). 5.68(2H,s), 7.14-7.35(5H,m), 9.14(lH,s) 質譜：ffi/e 342 (M+ )，2 3 3 ( 1 0 0 ) 實例4 ) 1-(環戊-3-婦-1-基]甲基}-5-異丙基- 6-(3，5-二甲基苯基硫）-2,4-嘧啶二酮 5-異丙基-6-( 3,5-二甲基苯基硫）-2,4-嘧啶二酮與 (環戊-3-烯-1-基）-甲基甲笨磺酸酯藉實例1之相同方式反應獲得標題化合物。產率 U) : 62·8 i.p. ： 139-141¾ 'H NMR(CDCl.i)：占 i.20(6H,d，J=6.95Hz)，2.10(2H，m), 2.28(6H，s)，· 2.39(211,m), 2.77(lH，m)， 3.51(lH,m), 4.05(2H,dJ=7.65Hz), 5.68(2H,s), 6.74(211,s), 6.88(11-1,s), 8.34(lH,s). 質譜：m/e 370 (M+)，233 ( 100) 實例5 l-[(環戊烯-卜基）甲基】-5-乙基-6-苯基硫-2,4-嘧啶一酮 5-a)(環戊-1-輝-1"*基）-甲基甲苯碌酸酿 (環戊-卜烯-1-基）甲醇（1.96 g，20 M〇l)及對-甲苯磺醢氯（3.81 g，20 M〇l)之混合物於室溫於吡啶（30 ml) 攪拌2小時。濃縮吡啶後，反應殘餘物K二氯甲烷萃取， KIN HC1洗滌，Μ硫酸鎂脫水，湄縮及藉柱式層析分離獲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -18 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 494098 A7 B7 五、發明説明（15) 得所需產物（4.52 g)。產率 U) ·· 89.6 h NMFUCDCW: 5 1.84(2Iim), 2.23(4H,s), 2.49(3H,s), 4.21 (2H,s), 5.27(lfts), 7.40(2H,d), 7.65(2H,d). 5- b) l-[(環戊-1-烯-1-基）甲基]-5-乙基-6-苯基硫-2, 4-嘧啶二嗣 5-乙基-6-苯基硫-2,4-嘧啶二 _(0.1 g，0.40 mmol) 及（環戊-1-烯-1-基甲基甲苯磺酸酯（〇.12g，0.40 mmol)於二甲基甲醯胺（10 ml)之混合物於90C於碳酸氫鈉 (41 mg，0.48 mao 1)存在下加熱隔夜。真空蒸餾濃縮二甲基甲醯胺後，藉柱式層析分離獲得所需產物圼白色固體 (45 mg) 〇產率（％) : 34.2 in.p. ： 181-183¾ lU NMR(CDC13)： ^ 1.01 (3I-I,t), 1.84(2H,m), 2.23(2H,m), 2.69(2Iiq), 4.66(2H,s), 5.26(lH，s)， 7.15-7.34(5H,m), 8.94(lH,s) 實例6 ) l-[ (4-羥甲基環戊-1-烯-卜基）_甲基卜5-乙基-6-苯基硫-2,4-嘧啶二酮 6- a) (4-第三丁基二甲基矽烷基氧甲基環戊-卜烯-卜基）甲基溴四溴化碳（1.39 g，4.2 ππηοΐ)及二苯膦（1·37 g，5.2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 19 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 494098 A7 B7 五、發明説明（16 ) mmol)於冰浴下加至（4-第三丁基二甲基矽烷基氧甲基環戊 -1-烯-1-基）甲基醇（〇·85 g，3·5 mmol)之二氯甲烷溶液 *然後於0¾搜拌30分鐘。反應混合物於室溫攬拌隔夜，以二氯甲烷萃取，Μ硫酸鎂脫水，過«、濃縮及藉柱式層析分離獲得所需產物（Q.53 g)。產率 U) : 49.7 ]H NMR(CDCU)： S 0.05(6H,s). 0.90(9H,s), 2.18(2H,m), 2.50(3H,m), 3.50(21-1,dJ=6.75Hz), 4.05(2H,s), 5.71 (lH.s) 6-b) l-[ (4-羥甲基環戊-1-烯-1_基）-甲基】-5-乙基-6-苯基硫-2, 4-嘧啶二酮經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 5 -乙基-6-苯基硫-2,4-嘧啶二酮（0.16 g，0.66 mmol)及（4-第三丁基二甲基矽烷基氧甲基環戊-1-稀-1-基 )甲基溴（0.20 g，0.66 mmol)於二甲基甲醯胺（10 mmol) 之混合物於碳酸氫納（66 mg，0.79 mmol)存在下於50D 加熱隔夜。濃縮二甲基醯胺後，藉柱式曆析分離獲得[U-第三丁基二甲基矽烷基氧甲基環戊-1-烯-1-基）甲基]-5-乙基-6-苯基硫-2, 4-嘧啶二酮。然後，此種化合物於THF (10 ml)與氟化四正丁銨於室溫反應1小時。濃縮THF後，殘餘物藉柱式層析分離獲得所需產物（35 mg)。產率 U) : 14.8 ni.p. ： 161-163¾ 'Η NMR(CDCl3)： δ 1.01 (3II,t), 2.03(211,m), 2.38(2M,m), 2.50(lH,m), 2.68(2II.q), 3.50(2H,dJ=6.65Hz)f 5.23(lH,s), 7.15-7.35(5H.m), 8.G2(JH,s). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 494098 A7 B7 五、發明説明（17 ) 賁例7 ) 1-[(4-經甲基環戊-1-嫌"*卜基）-甲基]-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯基硫）2,4-嘧啶二酮 5-乙基- 6-(3，5-二甲基苯基硫）-2,4-嘧啶二麵與（4-第三丁基二甲基矽烷基氧甲基環戊-1-烯-1-基）甲基溴藉實例6之相同方式反應獲得標題化合物（48mg)。產率 U) : 21.4 in. p . * 5 7 -60 ¾ ]H NMR(CDC1：0： ^ 1.02(311,t), 2.04(2H,m), 2.28(6Hfs), 2.39(H,m), 2.51(m，m), 2.68(211,q). 3.51(2H.dJ=9.70Hz), 4.(33(211,q), 5.23(111,s), G.75(2M,s). G.87(lH,s), 9.38(111,s). 實例8 ) l-[ (4-羥甲基環戊-1-烯-1-基）-甲基卜5-異丙基-6-苯基硫-2,4-嘧啶二酮， 5-異丙基-6-苯基硫-2, 4-嘧啶二酮與（4-第三丁基二甲基矽烷基氧甲基環戊-1-烯-1-基）甲基溴藉實例6之相同方式反應獲得標題化合物（67 mg)。產率（％) : 29.5

Di.p. ： 166-168¾ ]H NMR(CDCy： δ 1.18(3H,d), 1.19(3FI,d), 2.05(2H,m), 2.41(2H,m), 2.50(lFI,m), 3.49(lH,m), 3.52(2H.d), 4.70(2H,q), 5.24( 11-I.s), 7.1G-7.34(5Mm), 8.63( Ills). 實例9 ) l-[ (4-羥甲基環戊-1-烯-1-基）-甲基]-5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯基硫）-2,4-喃陡二_

5-異丙基- 6-(3,5-二甲基笨基硫）-2,4-嘧啶二酮與U 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -21 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

494098 A7 ______B7 五、發明説明（is) -第三丁基二甲基矽烷基氧甲基環戊-1-烯-1-基）甲基溴藉實例6之相同方式反應獲得標題化合物（73 mg)。產率 U) : 33·1 ffl.p. ： 147-148¾ 'H NMR(CDCb)： δ 1.2〇(3H，d)，L21(3H，d)，2.05(2H，m)，2.28(6H，s)， 2.40(2H，d)， 2.59(lH，m)， 3.49(lH，m)， 3.52(21-1,dJ=6.85Hz), 4.70(2H,q), 5.24(lH,s), 6.75(2H,s), 6.87(lH,s), 9.06(lH,s) 質譜·· πι/e 40 0 (M+)，263 ( 1 00 ) 實例10) 經甲基環戊-1-婦-1-基）*甲基]-5-乙基-6-苯基硫-2,4-嘧啶二酮 10-a) (5-第三丁基二甲基矽烷基氧甲基環戊-1-烯-1-基）甲基溴經濟部中央標準局員工消費合作社印製四溴化碳（8·5 g，25.7龍〇1)及三苯膦（8·4 g.，32.2 mmol)於冰浴下加至（5-第三丁基二甲基矽烷基氧甲基環戊 -1-烯-1-基）甲基醇（5.2 g，21·4 mmol)之二氯甲烷溶液，然後於攪拌3 0分鐘。反應混合物於室溫攪拌隔夜’ 以二氯甲烷萃取，Κ硫酸鎂脫水，過滹、濃縮及藉柱式層析分離獲得所需產物（3.08 g)。產率 U) : 47·2 lH NMIWCDCls)* <5 0.05(6Hts). 0.90(9H,s), 1.71(2H,m), 2.05(2H,m), 2.30(2H,m). 3.62(2H,dJ=5.80Hz), 4.15(2H,s),. * 5.71 (ll-I.s). 10-b) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _ 22 - Μ

1、發明説明（19) 1 - [(5-經甲基環戊-1-輝-I-基）-甲基]-5 -乙基-6-苯基硫-2,4-嘧啶二嗣 5-乙基-6-苯基硫-2,4-嘧啶二酮（0.16 g，0.66 mmol) 及（5-第三丁基二甲基矽烷基氧甲基環戊-卜烯-卜基）甲基溴（0.20 g* 0.66 mmol)於二甲基甲醯胺（1〇 ml)之混合物於碳酸氫鈉（66 mg，（3.79 mmol)存在下於5Q1C加熱隔夜。濃縮二甲基甲醯胺後，藉柱式層析分離獲得[(5-第三丁基二甲基砂燒基氧甲基環戊-1-稀-1-基）甲基]-5-乙基-6-苯基硫-2,4-嘧啶二酮。然後，此種化合物於THF( 10 ml)與氟化四正丁銨於室溫反應1小時。濃縮THF後，殘餘物藉柱式層析分離獲得所需產物（35 mg)。產率 U) : 18·2 in.p. ： 1 5 5- 1 5 6¾ NMR(CDCh): (51.04(3H,t), 1.81-1.90(4H.m), 2.72(3H,m), 3.56-3：? (2H,ddJ-4.35Hz), 4.70(2addJ=16.9I-Iz) 5.32(lH,s), 7.17-7.36(5H,m), 9.90(111,s). 實例11) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 l-[ (5-羥甲基環戊-1-烯-1-基）-甲基]-5-乙基-6-(3, 5-二甲基苯基硫）-2,4-嘧啶二酮 5-乙基-6-(3,5-二甲基苯基硫）-2,4-嘧啶二酮與（5-第三丁基二甲基矽烷基氧甲基環戊-1-烯-1-基）甲基溴藉實例10之相同方式反應獲得標題化合物。產率 U) : 22·7 in.p. ： 5 9-6 0Ό 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 494098 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（20 ) JIi NMR(CDCb)： 5 1.05(3I-I，t)，1.83-2.27(4H，m)，2.28(6I-I，s)，2.73(3H，m)， 3.57-3.74(21-1,ddJ=4.30Hz), 4.60(2H,ddJ=17Hz), 5.31 (lll,s), 6.77(2PI,s), 6.88(lH,s), 9.39(lH.s). 實例12) 1- [ (5-經甲基環戊-1-婦-1-基）-甲基]-5-異丙基-6- (:3 , 5- · 二早雀-苯基硫）-2，4-嘧啶二酮 5-異丙基-6-( 3,5-二甲基苯基硫）-2,4-嘧啶二酮與（5 -第三丁基二甲基矽烷基氧甲基環戊-卜烯-1-基）甲基溴藉實例1Q之相同方式反應獲得標題化合物（68 mg)。產率 U) : 29·9 πι.ρ. ♦ 66-68^ lH NMR(CDC13): 5 1.21(3H,dJ=7.0Hz), 1.24(3H，dJ=7.0Hz)， 1.81-2.34(4H,m), 2.73(lH,m), 3.51(lH,m), 3.57-3.74(2H,ddJ=445Hz), 4.66(2H,ddJ-17.0Hz), 實例13) l-[(5-經甲基環戊- I-婦-1-基）*"甲基]-5-異丙基- 6-(3,5-二甲基苯基硫）-2,4-嘧啶二酮 5-異丙基- 6- (3，5-二甲基苯基硫）-2,4-喃陡二萌與（5 -第三丁基二甲基矽烷基氧甲基環戊-卜烯-1-基）甲基溴藉實例10之相同方式反應獲得標題化合物（83 mg)。產率（％) : 37·6 m.p. ： 81-82^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •祕· 、^! 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公董） 24 494098 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（21 ) ]H NMR(CDCb)： (5 1.22(3Iid，J:6.9Hz)， 1.25(3H,dJ=6.9Hz), 1.82-2.25(4H,m) 2.28((3H,s)， 2.74(lH，m)， 3.53(lH,m), 3.55-3.77(2H,dd, J=4.25Hz)r 4.70(2H,dd,J=17.0Hz), 5.32(lH,s), 6.78(2H,s), 6.88(111,s), 8.41(lH,s). 實例14) M (環戊-3-烯-1-基）-甲基卜5-乙基-6-(3, 5-二甲基苯氧） -2,4-嘧啶二酮 5-乙基-6-( 3, 5-二甲基苯基硫）-2,4-嘧啶二_與（環戊-3-烯-1-基）甲基甲笨磺酸酯藉實例1之相同方法反應獲得標題化合物（68 mg)。產率 U) : 49·9 itt.p. ： 179- 180¾ NMR(CDCb)： δ 1.02(3H,tJ=7.5Hz), 2.02-2.05(2H,m), 2.32(6H,s), 2.34(2H,m), 2.68(3H，m), 3.6(3(2H，dJ=7.5Hz)， 5.67(21-1,s), 6.50(2H,s), 6.77(lHts), 8.92(lH,s). 質譜：m/e 340 (MM，219(100) 實例15) W (環戊-3-烯-1-基）-甲基]-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧）-2 , 4-嘧啶二酮 5-異丙基-6-( 3,5-二甲基苯基硫）-2,4-嘧啶二酮與 (環戊-3-烯-1-基）甲基甲苯磺酸酯藉實例1之相同方法反應獲得標題化合物（73 mg)。產率 U) : 51.5 fli.p. ： 183- 184^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---1--*------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -25 - 494098 A7 B7 五、發明説明（22) ll-l NMR(CDCI3)： δ 1.14(31-1,s), 1.15(3H,s), 2.05(2H,ddJ=5.29Hz), 22.31 (6I-I,s), 2.28(2H,dd,J=8.56Hz), 2.73-2.83(2H，m), 3.65(21-1,dJ=7.5Hz) 5.G7(2H,s), 6.50(21-1,s), 6.77(lH,s), S.96(lH,s). 實例16) l-[(環戊-3-烯-1-基）-甲基]-5-乙基-6-(3, 5-二甲基苯甲醢基）-2,4-喃陡二酮 5-乙基-6-( 3,5-二甲基苯甲醯基）-2,4-嘧啶二酮與 (環戊-3-烯-1-基）甲基甲苯磺酸酯藉實例1之相同方法反應獲得標題化合物（84 ag)。產率 U) : 59.6 ffl.p. ： 209-210¾ lH NMR(CDC13)： δ 0.98(3H，t，J=7.5Hz)，2·02(2Η，ιη)，2.26-2.37(2H，m)， 2.41((3H，s)，2.68-2.73(3H，m), 3.82(2H，d，J=7.5Hz)， 5.58-5.60(2H,m), 7.34(lH，s)，8.82(lH，s). (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製質譜：352 (M+)，219(100) 實例17) 1-[(環戊-3-烯-1-基卜甲基卜5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯甲酿基）-2,4-喃唆二嗣 5-乙基-6-( 3,5-二甲基苯甲醯基）-2,4-嘧啶二酮與 (環戊-3-烯-1-基）甲基甲苯磺酸酯藉實例1之相同方法反應獲得標題化合物（81 mg)。產率 U) : 55·2 ®·Ρ· : 196- 197t! 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -26 -

494098 A7 B7 五、發明説明（23 lH NMR(CDCb): 1.12(3H,dJ=7.0Hz), 2.01-2.03(2H,m), 2.40(6Iis), 3.18(1H， 1.23(3i_I,dJ=7.0Hz)， 2.26-2.34(3H,m), 2.58-2.62(lH,m), ddJ=7.56Hz), 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 3.84( lH,ddJ=7.56Hz), 5.56( 5.60 (lFLm), 7.34(1I-I,s), 7.51(2H,s), 8.77(lH,s). 實例18) l-[ (4-羥甲基環戊-1-烯-1-基）-甲基]-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧）-2,4-喃啶二酮 5-乙基-6-(3, 5-二甲基苯基硫）-2,4-嘧啶二酮與（4-第三丁基二甲基矽烷基氧甲基環戊-1-烯-1-基）甲基溴藉實例6之相同方式反應獲得標題化合物（52 ag)。產率 U) : 21·3 NMR(CDCb)： 5 0.95OH,t,J=7.5Hz), 2.05(2H,m), 2.21(2H,q,J=10.0Hz), 2.30(6H,s), 2.38-2.43(2H,m), 2.5〇-2.55(lH，m), 3.49(2II,dJ=5.0Hz), 4.37(2H,s), 5.35( lH,s), 6.52(2H，s)，6.77(lH，s), 8.99 (lH,s).實例19) l-[(5-經甲基環戊-1_婦-1_基）-甲基]-5-乙基- 6-(3,5-二甲基苯氧）-2,4-嘧啶二酮 5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧）-2,4-嘧啶二酮與（5-第三丁基二甲基矽烷基氧甲基環戊-1-烯-1-基）甲基溴藉實例6之相同方式反應獲得標題化合物（52 mg)。產率 U) : 21·3 in.p. ： 119-120¾ ]H NMRiCDClj)： (5 0.95(3I-UJ=7.5Hz), 1.77-1.82(lH,m), 1.98-2.04(lHjn), 2.17-2.25(2H,m), 2.30(6H,s), 3.57( lH,dJ=5,0Hz), 3.66(lH,dJ-5.0PIz), 3.90(2H,dJ-14.0Hz)t 5.50(lH,s), 6.53(2H,s), 6.78(iH,s), 8.72(lH,s). 請閱讀背之注意事項

訂

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -27 - 494098 A7 B7 五、發明説明t婵') 、.···. \ 實例20) 1-[(環戊基）甲基]-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯基硫）-2,4 -嘧啶二酮 20-a)(環戊基）甲基甲苯磺酸酯於環戊烷甲醇（2.0 g* 20 nnnol)於吡啶（30 ml)内K 攪拌加入對-甲苯磺醯氯（3.81 g，20 nnnol)。於室溫經2 小時後，反應混合物濃縮去除吡啶* K二氯甲烷萃取，脫水、脫水、過滹、濃縮及藉柱式層析分離獲得所需產物 (3.80 g) 〇產率（％) : 74.7 lH NMR(CDCh): S 1.2G-1.30(2H,m)t 1.52-1.53(2H,m), 1.66(4H,m), 2.09(III，m), 2.48(3H，s), 3.74(21-I，d), 7.4CK2IW)， 7.72(2II.d). 20-b) 1-[(環戊基）甲基卜5-異丙基-6-(3, 5-二甲基苯基硫）-2，4 -嗤旋二酮經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5-異丙基-6- ( 3,5-二甲基苯基硫）-2,4-嘧啶二酮 (0.10 g，0.40 mmol )及環戊基甲苯碌酸酯（0·1 g* 〇·4 M〇l)於二甲基甲醯胺（1〇 ml)之混合物於碳酸氫鈉（41 ®g ,0.48 mmol)存在下，於10 0¾加熱隔夜。濃縮二甲基甲醯胺後，藉柱式層析分離獲得所需產物圼白色固體（75 mg) ° 產率 U) : 50·3 in. Ρ . ： 145- 146^ NMWCDCI3): (5 1.20(3II.s), 1.22(3IIts), 1.2(3-1.30(2H,m), 1.52-1.53(2Htm), 1.66(4H,m), 2.28(6H,s), 2.32-2.35(111,m), 3.48-3.54(lH,m), 402(2H.dJ=7.5Hz), 6.74(2H,s), 6.87(lH,s), 9.27( II Is). -28 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i0X 297公釐） 494098 A7 ______B7 五、發明説明（25) 質譜：m/e 327 (M+)，275 ( 100 ) 實例21) 1-(環戊基）甲基-5-異丙基- 6-(3,5-二甲基苯氧）-2,4-喃啶二醒 5-異丙基_6-( 3，5-二甲基苯氧）-2,4-嘧啶二酮與（環戊基）甲基甲苯磺酸酯藉實例2 0之相同方法反應獲得標題化合物（53 mg)。產率 U) ·· 37.2 in. p. ： 1 57- 1 58¾ lH NMR(CDCb): S 1.14(3H,s), 1.15(3H，s)， 1.21-1.25(2H,m), 1.53-1.55(2H,m), 1.65-1.68(4H,m), 2,2G-2.29(lH,m)，2.31(6H,s)，2.78-2.83(lH，m)， 3.61(2H，dJ=7.5Hz)，6.51 (2I-I,s), 6.77(lH,s), 9.04(lH,s). 實例22) 1-(環戊基）甲基-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲醯基）-2，4 -嘧啶二酮 5-異丙•基-6-(3,5-二甲基苯甲醢氧）-2,4-嘧啶基二酮與（環戊基）甲基甲苯磺酸酯藉實例2 0之相同方法反應獲得標題化合物（84 mg)。經濟部中央標準局員工消費合作社印製產率 U) : 57·0 ιη·Ρ· : 167-168¾ NMR(CDCb): δ 1.12(3H,dJ=7.0Hz), 1.15-1.19(2H,m), 1.23(3H,c3J=7.0Hz), · 1.46-1.47(2Iim), 1.57(4H,m), 2.10-2.16(lH,m), 2.30-2.36 (lH，m), 2.41 (6H,s), 3.15(lH，dd，J=7.05Hz)， 3.84(lH,ddJ-7.5 Hz). 7.34(lH，s)， 7.52(2H,s), 9.02(lH,s). 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -29 - 494098 A7 ____B7_ 五、發明説明（26) 質譜：m/e 368 (M+ )，13 3 ( 1 0 0 ) 實例23) 1-(環戊基）甲基-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲醯基）-2,4 -嘧啶二酮 5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲醯氧）-2,4-嘧啶基二酮與 (環戊基）甲基甲苯磺酸酯藉實例20之相同方法反應獲得標題化合物（8Q mg)。 m.p ： 186-187¾ 】H NMR(CDC1.3)： δ 0.94(3H，t，J=7.5Hz)， 1.24(3H，dJ=7.0Hz). 1.46-1.47(2H,m), 1.56-1.58(4H,m), 2.14(lH.m), 2.41 (6H,s), 2.62(2H，q，)， 3.18(lH,dJ=7.0Hz), 3.84(lHtdJ=7.0Hz). 7.34(lH,s), 7.51 (2H,s), 8.94(lH,s). 實例24) 1-{[(4-貳（羥甲基）環戊-1-烯-1-基]-甲基}-5-乙基-6-苯基硫-2,4-嘧啶二酮 24-a) [(4-貳（第三丁基二甲基矽烷基氧甲基）環戊-1-烯-1 -基]甲基溴經濟部中央標準局員工消費合作社印製四氯化碳（1·99 g，6.0 M〇l)及三苯膦（1·97 g，7·5 nmol)之混合物於冰浴下加至[(4-貳（第三丁基二甲基矽烷基氧甲基）環戊-1-烯-1-基]甲基醇（1·93 g，5.0 mmol)於二氯甲烷，然後反應混合物於0¾攪拌30分鐘。於室溫隔夜後，反應混合物Μ二氯甲烷萃取，Μ硫酸鎂脫水，過濾、湄縮及藉柱式層析分離獲得所需產物（1.43 g)。產率（％) : 63·5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 494098 A7 _ B7_ 五、發明説明（27) !1-1 NMRfCDCb)： 5 0.05(61-1,s), 0.90(9H,s), 2.09(2H,br), 2.15(2H. br). 3.64(4H,m), 4.04(2H,s), 5.21(lH,s). 24-b) l-{ [ (4-貳（羥甲基）環戊-1-烯-1-基卜甲基}-5-乙基-6-苯基硫-2,4-嘧啶二酮 5 -乙基-6-苯基硫-2,4-哺旋基二嗣（〇·16 S’ 0.66 anno 1)及[4-貳（第三丁基二甲基矽烷基氧甲基）環戊-l-烯-1-基]甲基溴（0.30 g，0·66 )於二甲基甲醯胺（10 ml)之混合物於碳酸氫鈉（66 mg，0·79 mmol)存在下於50 加熱隔夜。濃縮二甲基甲醯胺後，藉柱式層析分離獲得 1-{[(4-貳（第三丁基二甲基矽烷基氧甲基）環戊-1-烯-1-基卜甲基}-5-乙基-6-苯基硫-2，4-嘧啶基二酮。然後，此化合物於THF( 10 ml)與氟化四正丁銨於室溫反應1小時。濃縮THF後，殘餘物藉柱式曆析分離獲得所需產物（45 mg) Ο 產率 U) : 17·6 m.p.* 170-171^ NMIUCDCb): 3 1.〇2(3ΙΙΛΉ.5Ηζ)，2.09(2H，br)，2.15(2H,br)，2·68(2Η，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 qJ=7.5Hz), 3.64(4Hft,J=7.5Hz), 4.62(2H,s), 5.20(111,s), 7.16(2H,dJ=7.5Hz), 8.40(lH,s). 實例25) 1-{[(4-1[(經甲基）環戊-1-嫌-卜基卜甲基卜5-乙基-6-（3 ，5-二甲基苯基硫）-2,4-嘧啶二酮 5-乙基-6-(3,5-二甲基苯基硫）-2,4-喃啶二酮[4-貳（第三丁基二甲基矽烷基氧甲基）環戊-1-烯-卜基】甲基溴藉本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -31 - 494098 A7 B7 五、發明説明（28) 實例24之相同方法反應獲得標題化合物（48 mg)。產率 U) : 17.5 in.p. ： 1 56- 157^ ]H NMR(CDCLi)： (5 1.02(3H,tJ=7.4IIz), 2.08(2H,s), 2.14(2H,s), 2.28(6H,s), 2.68(211,q,J-7.5Hz), 3.62(4HttJ-11.2Hz), 4.62(2H,s), 5.21(lII，s), 6.75(lH,s), 6.88(lH,s), 9.61(lH,s). 質譜：ffi/e 416(M+)，91(100) 實例26) l-{[ (4-貳（羥甲基）環戊-1-烯-1-基卜甲基}-5-異丙基-6-苯基硫-2,4-嘧啶二酮 5-異丙基-6-苯基硫-2,4-嘧啶二酮與[4-貳（第三丁基二甲基矽烷基氧甲基）環戊-1-烯-1-基]甲基溴藉實例24之相同方法反應獲得標題化合物（52 mg)。產率 U) : 19·6 ffl.p. ： 148-149¾ NMR(CDCb): S 1.19(311,s), 1.20(3H,s), 2.06(2H,s), 2.17(2H,s), 3.45-3.51(lH,m), 3.59(4H, tJ-ll.OHz), 4.69(2H,s),' 5.21(llis), 7.16(2H,dJ=7.5Hz), 7.25(lH,tJ=7.5Hz), 7.33(2H,tJ=7.5Hz), 9.55(1I-I,s). 實例27) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1_{[(4-戴（經甲基）環戊-l-嫌基】-甲基]異丙基- 6-(3, 5-二甲基苯基硫）-2,4-嘧啶二酮 5-異丙基-6-(3, 5-二甲基苯基硫）-2,4-嘧啶二酮與[4 -貳（第三丁基二甲基矽烷基氧甲基）環戊-1-烯-1-基]甲基溴藉實例2 4之相同方法反應獲得標題化合物（44mg)。產率 U) : 15.5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 494098 A7 B7 五、發明説明（29) in.p. ： 1 56- 1 57^ NMR(CDCb)： (5 1.02(3H,s), 1.21(3H,s). 2.08(2H,s), 2.16(2H,s), 2.28(61-1,s), 3.45-3.51(lH.m), 3.62(4H,s), 4.68(2H,s), 5.21(lH,s), 6.7G(lH,s), 6.87(lH,s), 6.69(111,s). 實例28) 1-{[3,4-二（羥甲基）環戊-1-烯-1-基]-甲基}-5-乙基-6-苯基硫-2,4-嘧啶二酮 281)[3,4-二（第三丁基二甲基矽烷基氧甲基）環戊-1-烯_ 1-基]甲基溴四氯化碳（3.18 g，9.6 mmol )及三苯膦（3.15 g， 12.9 fflinol)之混合物於冰浴下加至[3,4-二（第三丁基二甲基矽烷基氧甲基）環戊-1-烯-1-基]甲基醇（3·09 g，8·0 nnnol)於二氯甲烷，然後反應混合物於0¾授拌3 0分鐘。於室溫隔夜後，反應混合物Μ二氯甲烷萃取，K硫酸鎂脫水，過瀘、濃縮及藉柱式層析分離獲得所需產物（2.43 g)。產率 U) : 67.4 lH NMR(CDCb): 0.05(6H，s)，0.91(9H，s)，1.85(lH，d，J=15.5Hz)， 2.26(2H，m)， 2.62-2.70(3H,m), 3.44(lH，U=9.0Hz), 3.60(2H,m), 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3.78(iadJ=7.5Iiz), 4.08(2H,s), 5.25(lH,s). 28-b) l-{ [3, 4-二（羥甲基）環戊-1-烯-1-基卜甲基卜5-乙基-6-苯基硫-2,4-嘧啶二_ 5-乙基-6-苯基硫-2,4-嘧啶二酮（0.16 g，0.66 mmol) 及[3, 4-二（第三丁基二甲基矽烷基氧甲基）環戊-1-烯-1- -33 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 494098 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（30) 基]甲基溴（0.30 g，0·66 mmol)於二甲基甲釀胺（10 ml) 之混合物於碳酸氫鈉（66 mg，0·79 mmol)存在下於50¾加熱隔夜。濃縮二甲基甲醯胺後，藉柱式層析分離獲得1-U 3，4-二（第三丁基二甲基矽烷基氧甲基）環戊-1-烯-1-基】_ 甲基卜5-乙基人-6-苯基硫-2 ,4-嘧啶二酮。然後，此化合物於THF( 10 ml)與氟化四正丁銨於室溫反應1小時。湄縮 THF後，殘餘物藉柱式層析分離獲得所需產物（48 mg)。產率（％) : 18.7 lU NMR(CDCb)· δ 1.03(3H，t)，1.84(lH，dJ=15.5Hz)，2.38(2H，m)， 2.60(lH，br) 2.70(2H,ci,J=7.0Hz), 3.44(lH,t,J-9.0Hz), 3.59-3.63(2H,m), 3.78(11-1,dJ=7.5Hz), 4.59(2H,dd J=4.5, 7.0Hz), 5.25(lH,s), 7.16(lH，d，J=7.5Hz)，7.26(lH，t， J=8.5Hz), 7.34(2H,t, J=7.5 Hz). 9.30(lH.s). . 實例29) 卜{[3, 4-二（羥甲基）環戊-1-烯-1-基卜甲基卜5-乙基-6-(3, 5-二甲基苯基硫）-2,4-嘧啶二酮 5-乙基-6-(3,5-二甲基苯基硫）-2,4-嘧啶二酮與[3,4 -二（第三丁基二甲基矽烷基氧甲基）環戊-1-烯-卜基]甲基溴藉實例28之相同方法反應獲得標題化合物（53 fflg)。產率 U) : 19.3 πι·ρ· : 156-157C lH NMR(CDCl3)： (5 1.03(3H,tJ-7.5Hz), 1.86(lH,dJ=15.5Hz), 2.28(6H,s), 2.42(2H,m), 2.60(lH,m), 2.68-2.73(2H,m)， 3.44(lH,tJ=7.5Hz), 3.56-3.64(2H,m), 3.79(lH，dJ=7.5Hz)，4.59(2H,dJ=8.5Hz)，5.27(lH，s), 6.76(2H,s), 6.88(lH,s), 9.44(lH,s).. 實例30) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 494098 A7 B7 經濟部中央標孪局員工消費合作杜印製五、發明説明（31) 1-{[ 3,4-二（羥甲基）環戊-1-烯-1-基]-甲基卜5-異丙基-6 -(3,5-二甲基苯基硫）-2,4-嘧啶二酮 5-乙基- 6-(3 ,5-二甲基苯基硫）-2,4-嘧啶二酮與[3,4 -二（第三丁基二甲基矽烷基氧甲基）環戊-1-烯-1-基】甲基溴藉實例28之相同方法反應獲得標題忆合物（51 mg)。產率（X) : 17.9 πι.ρ. ： 1 3 6 - 1 3 710 *H NMR(CDCb)： δ 1.20(3H,d，J=7.0Hz), L25(3H,d.J=7.0Hz), 1.87(lH,d,J=15.5Hz)， 2.28(6H,s), 2.40-2.44(2H,m), 2.60(lftbr), 2.96-3.00(lI-I.m). 3.44-3.53(2H.m), 3.58-3.65( lH.m). 3.80( 1H. dd.J=4.0, 65Uz), 4.G2-4.(59(2H,m). 5.27(lH.s), G.7G(2ILs), G.8<S(li-Ls). 9.0l(lH.s). 實例31) 1-{ [3, 4-二（羥甲基）環戊-1-烯-1-基]-甲基卜5- 乙基-6 -（3, 5-二甲基苯氧）-2,4-唾啶二酮 5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧）-2,4-嘧啶二酮與[3,4- 二（第三丁基二甲基矽烷基氧甲基）環戊-1-烯-1-基]甲基溴藉實例28之相同方法反應獲得標題化合物（42 mg)。 • lH NMR(CDCh): δ 0.94(3ΗΛ), 1.82(iH,dJ=15.5Hz). 2.13-2.22(2Η,ιπ), 2.31(6H.s)， 2.38~2.45(2H.m), 2.76(lH,br)， 3.42-3.49(2rim). 3.60( IMm). 3.94(lH,m)， 4.33(2H,ddJ=15.5, 29.5Hz), 5.43(iH.s). 6.52(2H,s), 6.78(iH,s). 9.79(lH.s). 實例32) 1-{[3, 4-二（羥甲基）環戊-1-烯-1-基]-甲基卜5-異丙基-6 -(3,5-二甲基苯氧）-2,4-嘧啶二酮 5-異丙基- 6-(3,5-二甲基苯氧）-2,4-嘧啶二酮與[3,4 本纸法尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇x 297公釐） -35 - 丨 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、tr 494098 A7 B7 經濟部中夬標隼局員工消費合作社印製五、發明説明丨分) -二（第三丁基二甲基矽烷基氧甲基）環戊-卜烯-1-基]甲基溴藉實例28之相同方法反應獲得標題化合物（48 mg)。產率 U) : 17·5 JH NMR(CDCb)： δ 1.21(3IJfdJ=7.0Hz), 1.24(3H,dJ=7.0Hz), l.cS3UIidJ=15.5Hz), 2.31 (6Rs), 2.37(2h,m), 2.57ClH,br), 2.74-2.79(lH,m), 3.38-3.50(2H,m), 3.60(lH，q，J=5.0Hz)，- 3.90(lH，d.J=7.0Hz)，4.25(1H，dJ=16.0Hz), 4.34( lI-I,dJ=16.0Hz), 5.42(lH,s),. 6.51(211,s)，(5.77(lH，s), 9.33(iH，s). 實例33) 1- {[3, 4-二（羥甲基）環戊-1-烯-1-基]-甲基卜5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲醯基）-2,4-嘧啶二酮 5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲醯基）-2,4-嘧啶二酮與[3 ,4-二（第三丁基二甲基矽烷基氧甲基）環戊-1-烯-1-基】甲基溴藉實例28之相同方法反應獲得標題化合物（68 mg)。產率 U) : 25.0in. P . ： 7 9-80^ ]Η NMWCDCb): S 0.94-0.97(3H,t,J=7.5Hz). L54(lH,dJ=15.5Hz), 2.03-2.04(lH,m), 2.31-2.35(5Iim), 2.39{3H,s), 2.40(3H,s). 3.27-3.33(111,m), 3.41(lH,m), 3.50(lH,m), 3.79(lH,m), 4.31(lH,m), 440(lH,d), 5.34(lH,m), 7.31 (lH,s), 7.49(2H.s), 9.06(lH,s). 實例34) 1-{[3,4-二（羥甲基）環戊-1_烯-1-基卜甲基卜5-異丙基"·6 -(3, 5-二甲基苯甲醯基）-2,4-嘧啶二酮 5-異丙基-6-(3, 5-二甲基苯甲醯基）-2,4-嘧啶二麵與 [3,4-二（第三丁基二甲基矽烷基氧甲基）環戊-卜烯-卜基】 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 訂

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -36 - 494098 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7__五、發明説明（33 ) 甲基溴藉實例28之相同方法反應獲得標題化合物（74 mg)。產率 U) : 26·3 in. Ρ . ： 81-82¾ Ή NMR(CUCb)： (5 1.20(311,dJ^V.OUz), 1.24(3H,dJ=7.0Hz)T 1.50(111,dj=15.51iz), 2.24-2.31 (2H.m), 2.39(3h,s), 2.40(311,s), 2.54(2H，m), 3.29(lII，m)，3.40(1H, br), 3.49(lH,m), 3.71-3.84(lH,m), 4.27-4.39(lH,m), 5.20-5.34(lH,m), 7.33(lH,s)，7.49(2H，s)， 9.39(lH，s). 實例35) 1-[2-(環戊-1-烯-1-基）-乙基]-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲醯基）-2,4-嘧啶二酮 3 51)2-(環戊-卜烯-1-基）乙基甲苯磺酸酯對-甲苯磺醯氯（3.81 g，20 mmol)加至2-(環戊-1-烯 -1-基）乙基醇（2.24 g，20 mmol)之吡啶（30 ml)溶液，然後反應混合物於室溫攪拌2小時。去除吡啶後，殘餘物K 二氯甲烷萃取，Μ 1N鹽酸洗滌，脫水、過滤及藉柱式層析分離獲得所需產物（2.80 g)。產率 U) : δ2·δ NMR(CDCb): 5 0.82(2H，m)，1.99-2.30(6H，m)，2.49(3[-I，s)，3.51(lH，m)， 4.03(lH，m), 5.22(lH,s), 7.41(2H，d)，7/74(2H，d). 35-b) l-[2-(環戊-1-輝-1-基）-乙基]-5 -乙基- 6- (3,5-二甲基苯甲醯基）-2,4-嘧啶二酮碳酸氫鈉（Q. 10 g，1.2 mmol)及碘化鋰（13 mg，0.1 ηπποί)之混合物加至5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲醢基）-2,4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 494098 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（34) -嘧啶二酮（0.27 g，1.0 fflfflol)及2-(環戊-1-烯-1-基）乙基甲苯磺酸酯（〇·27 g，1·0 ιιηηοΐ )之二甲基甲醯胺溶液 (10 ml)。然後反應混合物於9QD攪拌隔夜，濃縮去除二甲基甲醸胺》以二氯甲烷萃取，脫水、過漶及藉柱式層析分離獲得所需產物圼白色固體（148 mg)。產率 U) : 40.4 ni.p. ： 211-213¾ 'Η NMR(CDCb)· δ 0.81(2H,ddtJ=7.0,1.5Hz), 0.97(3H,tJ=7.5Hz), 1.99-2.30(6H,m), 2.40(6H,s), 3.29(lH,m). 3.91 (11-I.m), 5.22(lH.s), 7.35( 7.50(21-1,s). 8.81(lH,s). 質譜：in/e 366 (M+)，94 ( 100) 實例36) 1-[2-(環戊-3-烯-1-基）-乙基]-5-乙基-6-(3, 5-二甲基苯甲醯基）-2,4-嘧啶二_ 36-a)2-(環戊-3-烯-1-基）乙基甲苯磺酸酯對-甲苯磺醯氯（3.81 g，20 M01)加至2-(環戊-3-烯 -1-基）乙基醇（2·24 g，20 M〇l)之吡啶（30 ml)溶液，然後反應混合物於室溫攪拌2小時。去除吡啶後，殘餘物K 二氯甲烷萃取，Μ 1N鹽酸洗滌，脫水、過濾及藉柱式層析分離獲得所需產物（3.24 g)。產率 U) : 60.8 'H NMR(CDC13)： δ 1.69(2H,m). l,S5(2H.m)t 2.02(2Htm), 2.25(lH,m), 3.42(lH,m), 3.94(lH,m), 5.56(2H,d), 7.4192H,d), 7.74(2H，d). 36-b) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 494098 A7 __B7 五、發明説明（35) 1-[2-(環戊-3-烯-1-基）-乙基]-5-乙基-6-(3, 5-二甲基苯甲醯基）-2,4-嘧啶二酮碳酸氫鈉（O.IQ g，1·2 nunol)及碘化鋰（13 mg, 0.1 mmol)之混合物加至5-乙基-6-(3, 5-二甲基苯甲醯基）-2,4 -嘧啶二酮（0.27 g，1·0 m〇1)及2-(環戊-3-烯-1，基）乙基甲苯磺酸酯（0.27 g，1·0 mmol )之二甲基甲醯胺溶液 (10 ml)。然後反應混合物於9Qt!攪拌隔夜，湄縮去除二甲基甲醯胺，Κ二氯甲烷萃取•脫水、過滹及藉柱式層析分離獲得所需產物圼白色固體（136 mg)。產率 U) : 37.1 in.p. ： 190-191¾ !H mmCDCW- δ 0.97(3H，tJ=7.5Hz)，l.G9(2H,m), 1.85(2H，m)， 2.02(2H.m), 2.25(lH,m), 2.37(3H,m), 2.41(6Iis), 3.17(1H,m), 3.82( 1H, m), 5.56(2H.d), 7.36(1I-I.s), 7.53(2H,s), 8.64(lH,s). 質譜：itt/e 366 (M+)，94 ( 100 ) 實例37) 1- [2-(環戊-3-烯-1-基）-乙基]-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲醯基）-2,4-嘧啶二國經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲醯基）-2,4-嘧啶二酮及 2- (環戊-3-烯-1-基）-乙基甲苯磺酸酯藉實例35之相同方法反應獲得標題化合物（14Q mg)。產率 U) : 36·8 in.p. ： 175- 176¾ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -39 - 494098 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（36) ]1-1 NMR(CDC13)： 1.13(3I-I，d，J=7.0Hz)，1.20(3I-I，d，J=7.〇Hz)，1.70(2H，m), 1.82(2H,m), 2.03(lH,m), 2.33(31-1,m), 2.41(6H,s), 3.13(lH.m), 3.80(lH,m)，5.56(2H，dd，J=4.0，10.0Hz)， 7.36(lH，s)，7.55(2H，s)，8.45(lH，s). 實例38) 卜[2-(環戊-3-烯-1-基）_乙基】-5-異丙基- 6-(3,5-二甲基苯氧）-2,4-嘧啶二_ 5-異丙基-6-( 3,5-二甲基苯氧）-2,4·嘧啶二_及2-(環戊-3-烯-1-基）-乙基甲苯磺酸酯藉實例35之相同方法反應獲得標題化合物（1Q9 mg)。產率 U) : 29.6 πι.ρ. ： 109-110 V NMR(CDCb)： ^ 1.14(6H,dJ=7.0Hz), 1.70(2H.m), 1.93(2H,m), 2.15( 2.31 (6H,s), 2.45(2H，m)， 2.79(llim). 3.67(2H,tJ-7.5Hz), 5.62(2H,s), 6.53(2H,s), G.7S(lH,s), 8.83(lH,s). 實例39) 1-[2-(環戊-3-烯-1-基）-乙基卜5-異丙基-6-(3, 5-二甲基苯氧硫）-2,4-嘧啶二酮 5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯基硫）-2,4-嘧啶二酮及2-(環戊-3-烯-1-基卜乙基甲苯磺酸酯藉實例35之相同方法反應獲得標題化合物（134 mg)。產率 U) : 34·8 ni.p. ： 128- 12 9^ lH NMR(CDCb)： δ 1.24(6IidJ=7.0Hz), 1.68(2H,m), 2.03(2H,m), 2.18(lH,m), 2.29(6H,s), 2.48(2H,m), 3.53(lH,m), 4.00(2H,tJ=8.0Hz), 5.64(2H,s), 6.77(2H,s), 6,88(lHts), 8.95(lHts). (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

L衣· 、tr

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 40 494098 A7 B7 _ 五、發明説明（37 ) 質譜：in/e 384 (M+)，247(100) 實例40) 1-[ 2-(環戊-2-烯-1-基乙基]-5-乙基-6-(3, 5-二甲基苯甲醯基）-2,4-嘧啶二酮 40^)2-(環戊-2-烯-1-基）乙基溴四溴化碳（19.2 g，57·8 mmol )及三苯膦（15·2 g， 57·8 amol)之混合物於冰浴下加至2-(環戊-2-烯-1-基）乙基醇（4.32 g，38.5 nnnol)於二氯甲烷（15 ml)，然後反應混合物於Qt攪拌2小時。反應混合物Μ二氯甲烷萃取， Κ硫酸鎂脫水*過滹、濃縮及藉柱式層析分離獲得所需產物（5·53 g) 〇產率（％) : 82·0 ]H NMRiCDCb)： δ 1.26-2.29(6H,m), 2.80(lH,m), 3.43(2H.t), 5.72(2H,s). 40-b) l-[ 2-(環戊-2-烯-1-基）-乙基]-5-乙基-6-(3, 5-二甲基苯甲醯基）-2,4-嘧啶二_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製碳酸氫納（〇·1〇 g，1.2 mmol)及碘化鋰之混合物（13 in g，0 · 1 in ηι ο 1)加至5 -乙基-6 - (3，5 -二甲基笨甲酶基）-2，4 -嘧啶二酮（0.27 g，1·0龍〇1)及2-(環戊-2-烯-1-基）乙基溴（0.18 g，1.0 mmol)之二甲基甲醯胺溶液（1〇 mi)。然後反應混合物於90¾攪拌隔夜，濃縮去除二甲基甲醯胺，以二氯甲烷萃取，脫水、過瀘及藉柱式層析分離獲得所需產物圼白色固體（112 mg)。產率 U) : 3Q.6 瓜·ρ· : 183-1851 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -41 - 494098 A7 B7 五、發明説明（38) NMR(CDC13)： (5 0.97(3H，t)，1.24(lH,m)，1.49(lH，m)，1.70(2H，m)， 2.00(lH,m)> 2t24(2H,m), 2.41(6H,s), 2.49(lH,m), 3.23(lH，m), 3.81(lH，m), 5.48(lH,m), 5.66(lH，m)， 7.35(lH,s), 7.52(2H,s), 8.73(lH,s). 實例41) 1- [2-(環戊-2-烯-1-基）-乙基】-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲醯基）-2,4-嘧啶二酮 5-異丙基- 6-(3，5-二甲基苯甲醯基）-254 -嘧啶二酮及 2- (環戊-2-烯-1-基）-乙基溴藉實例40之相同方法反應獲得標題化合物（123 mg)。產率 U) : 32.3 NMR(CDCh)： (5 U5(3H,dJ=6.cS5Hz), 1.23(3H,dJ=6.cS5), 1.29(lH,m), 1.42(lH,m), 1.75(2H,m), L92(lH,m), 2.05(lH,m), 2.29(2H,m), 2.45(6H,s), 2.52(lH,m), 3.35(lH,m), 3.92(lH,m), 5.50(lH,m), 5.73(lH,m), 7.92(lH,s), 7.48(2H,s), 8.85(lH,s). 實例42) 1-[2-(環戊-2-烯-1-基）-乙基]-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧）-2,4-嘧啶二酮經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5-異丙基-6-( 3,5-二甲基苯氧）-2,4-嘧啶二酮與2-(環戊-2-烯-1-基乙基溴藉實例40之相同方法反應獲得標題化合物（132 mg)。產率 U) : 35.8 ni.p. ： 1 48-149¾ 】I-I NMU(CDCh)： δ 1.15(611,d), 1.36(lII，m)，1.55(lH.m). 1.70(lH，m)， 2.00(lH,mX 2.27(2H,m), 3.69(2H,m), 5.56(lH，dd，J=2.05Hz), 5.71(lIlddJ=2.25Hz), 6.54(2H,s), 6.78(lH,s), 8.37(lH,s). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -42 - 494098 A7 .__ B7 ------------- i、發明説明（39) 實例43) 1-[2-(環戊-2-烯-1_基）-乙基卜5-異丙基-6-(3, 5-二甲基苯基硫）-2,4-嘧啶二酮 5-異丙基-6-( 3,5-二甲基苯氧）-2,4-嘧啶二嗣與2-(環戊-2-烯-1-基）-乙基溴藉實例40之相同方法反應獲得標題化合物（98 mg)。產率（X) : 25.5 ιπ·ρ· : 138- 140¾ 'll NMR(CDC13)： s 1.25(6H,ddJ=L85Hz), 1.45(lH.m), 1.57(lH,m), 1.68(2H,m), 2.01(lH,m), 2.29(6H.s), 2.35(lH,m), 2.61(lH,m). 3.53(lH,m), 4.02(2H.t), 5.59(lH,dd.J=2.0Hz), 5.72(lH,ddJ=2.25Hz), 實例 4 4 ) 6.77(2H,s), 6.88(lH.s), 8.67(lH,s). 1-（2-環戊基）-乙基-5-乙基-6-(3, 5-二甲基苯甲醯基）-2, 4-嘧啶二酮 44-a) (2-環戊基）乙基甲苯磺酸酯對-甲苯磺醯氯(16.0 g，83.8 M〇l)加至2-(環戊基）乙基醇（8.76 g，76.2 mmol)之吡啶（ 250 ml)溶液，然後反應混合物於室溫撹拌6小時。去除吡啶後，殘餘物以乙酸乙酯萃取，Μ 1N鹽酸洗滌，脫水、過滤及藉柱式層析分離獲得所需產物（15.7 g)。經濟部中央標準局員工消費合作社印製產率U) : 73 lU NMR(CDCh): <5 0.90-1.89(llH,m), 2.45(3H,s), 4.05(2H,t), 7.27-7.88(4H,dd). 44 - b) 1-(2-環戊基）-乙基-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲醸基）-2, 4-嘧啶二酮碳酸氫納（0·10 g，1.2 mmol)及碘化鋰（13 mg，0.1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -43 - 494098 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（40) mmol)之混合物加至5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲醯基）-2,4 -哺啶二酮（0·27 g，1.0 mmol)及2-(環戊基）乙基甲苯磺酸酯（0.27 g，1.0 mmol)之二甲基甲醯胺溶液（10 ml)。然後反應混合物於90¾攪拌隔夜*濃縮去除二甲基甲醢胺 *以二氯甲烷萃取，脫水、過濾及藉柱式層析分離獲得所需產物圼白色固體（90 mg)。產率 U) : 24·5 'll NMR(CDCl-5)： 0,95(2H,m), 0.97(3II.t), 1.41-1.62(9II.m), 2.02(lH,m), 2.28(lH,m), 2.41(GH,s), 3.18(lH,m). 3.79(lH,m)r 7.35(lH,s), 7.52(2H,s), 8.64(lRs). 實例45) 1-( 2-環戊基）-乙基-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲醸基卜 2，4-喃_二酮 5-異丙基-6-(3 ,5-二甲基苯甲醸硫）-2,4-嘧啶二酮與 (2-環戊-基）乙基甲苯磺酸酯藉實例44之相同方法反應獲得標題化合物（95 mg)。產率 U) : 24·9 ffl.p. ： 174-176¾ 'Η NMR(CDCl3)： δ 0.95(2H,m), 1.15(3H,dJ=6.85Hz), 1.23(3H,dJ=6.«S5Hz), 1.391.69(9H,m), 2.32(lH,m), 2.41(6H,s), 3.15(lH,m), 3.77(lH.m) 7.36(llis), 7.55(2H,s), 8.90(lH.s). 實例46) 1-(2-環戊基）-乙基-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧）-2,4-嘧啶二嗣 5-異丙基-6-(3 ,5-二甲基苯氧）-2,4-嘧啶二酮與（2-環戊-基）乙基甲苯磺酸酯藉實例44之相同方法反應獲得標 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 繁· 訂

本纸張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -44 - 494098 A7 ______B7 五、發明説明（41) 題化合物（105 mg)。產率 U) : 28·3 ni.p. ： 136- 138¾ ]Η NMR(CDC13)： δ 1.04(2H,m), 1.15(6H,d), 1.46-1.71(9H,m), 2.31(6H,s) 2.80( lH,m), 3.65(2H,t), 6.53(2H,s), 6.78(lH,s), 8.60(lH,s). 實例47) 1-( 2-環戊基）-乙基-5-異丙基_6-(3,5-二甲基苯基硫）-2， 4-嘧啶二嗣 5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯基硫）-2,4-嘧啶二醑與（2 -環戊-基）-乙基甲苯磺酸酯藉實例44之相同方法反應獲得標題化合物（80 mg)。產率 U) : ιη·Ρ· : 95-97t) ]H NMR(CDC13)： (5 l.ll(2H,m), 1.25(GH,d), 1.47-1,78(9H,m), 2.29(6H,s), 3.53(lH，m)，4.00(2H,t). 6.77(2H,s), 6,.88(lH,s), 9.1991H,s). 實例48) 1-[(2-貳（羥甲基）環丙烷-1-基卜甲基-5-乙基-6-苯基硫- 2.4- 嘧啶二酮經濟部中央標準局員工消費合作社印製碳酸氫納（0.10 g，1.2 maiol)加至5-乙基-6-苯基硫-

2.4- 嘧啶二_(0.25 g，1·0 nnnol)及[2-貳（第三丁基二甲基矽烷基氧甲基）環丙烷-1-基]甲基溴（〇·42 g，1·0 ππηοΐ) 之攬妥的二甲基甲醸胺（10 ml)溶液，然後反應混合物於 901加熱隔夜。反應混合物倒入水（30 al)中，K醚萃取 (2次），脫水、過滅、濃縮及藉柱式層析分離獲得l-[2-iC 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -45 - A7 _ B7 五、發明説明（42) (第三丁基二甲基矽烷基氧甲基）環丙烷-1-基]甲基-5-乙基-6-苯基硫-2,4-嘧啶二酮圼淡黃色油（125 ag)。此化合物於THF(5 ml)於氟化四正丁銨（1·〇 ffll 1·〇龍〇1 THF溶劑）於室溫反應6小時。反應混合物濃縮去除THF及藉柱式層析分離獲得Μ 2-貳（羧甲基）環丙烷-1-基卜甲基-5-乙基-6-苯基硫-2,4-嘧啶二酮（14211^)圼白色固體。產率 U) : 39·4 i.p. ： 118-119¾ lH NMR(CDCb)： 5 0.22(lH，t，J=5.5Hz)，0.53(lH，dd，J=5.5，3.5Hz), 1.05(3H,tJ=7.0Hz), 1.07(lH，m)， 2.70- 2.75(lH，m)， 3.25(lH，d，J=11.0Hz)， 3.53(lH,d.J=13.0Hz), 3.75( lH,dJ=11.5Hz), 4.05-413(2H，m), 4.20(lH,ddJ=4.0, 11.0Hz), 7.20(2H,d), 7.28(lH,t), 7.36(2PI,t), 9.36 lH,s). 實例49) 1-[(2_貳（羥甲基）環丙烷-1-基]_甲基-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯基硫）-2,4-嘧啶二酮 5-乙基- 6-(3,5-二甲基苯基硫）-2,4-嘧啶二酮與[2-貳（第三丁基二甲基矽烷基氧甲基）環丙烷-1-基]甲基溴藉實例48之相同方法反應獲得標題化合物（191 mg)。經濟部中央標準局員工消費合作社印製產率 U) : 49.0 in.p. ： 111-112¾ ]Η NMR(CDCb)： δ 0.22(lH，t，J:5-0Hz)， 0.53(lH,dd,J=8.5, 5.5Hz), 1.04(3IitJ=7.5Hz), 1.37-L42(lH,m), 2.29(6H,s), 2.71- 2.74(2H,m). 3.28( lH,dJ=10.0Hz). 3.53(lH,dJ-12.5IIz), 3.73( lH，d，J=11.0Hz)， 4.05-4.14(2H,m), 419(iH,dJ=11.5Hz)， 6.79(2H,s), 6.89(lH,s). 9.45(lH,s). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -46 - 494098 A7 __________B7_ 五、發明説明（43 ) 實例50) 1-[ (2-貳（羥甲基）環丙烷-1-基】-甲基-5-乙基-6-(3 ,5-二甲基苯氧）-2,4-嘧啶二嗣 5-乙基-6-(3, 5-二甲基苯氧）-2,4-嘧啶二酮與[2-貳 (第三丁基二甲基矽烷基氧甲基）環丙烷-1-基]甲基溴藉實例48之相同方法反應獲得標題化合物（151 mg)。產率 U) : 40·3 】H NMR(CDCb)： δ 0.27(lH，tJ=5.5Hz)， 0.59(lH.ddJ=5.0, 3.5Hz), 0.94(3H,tJ=7.5Hz), 1.26(lH,m), 2.17-2.24(2H,m), 2.32(6H，s)， 3.29 lH,dJ=ll.〇Hz), 3.55( lH,d ,J=12.5Hz), 3.80(2H，dJ=11.0Hz)，3.98(lH，ddJ=8.5, 6.0Hz)， 4.12(lH，d，J:12.5Hz) 6.79(2H,s), 6.80(lH,s), 9.01(lH,s). 實例51) 1-[(2-貳（羥甲基）環丙烷-1-基]-甲基-5-乙基-6-(3, 5-二甲基苯甲醯基）-2,4-嘧啶二酮 5-乙基-6-(3 ,5-二甲基苯甲醯基）-2,4-嘧啶二酮與[2 -貳（第三丁基二甲基矽烷基氧甲基）環丙烷-1-基]甲基溴藉實例48之相同方法反應獲得標題化合物（202 mg)。經濟部中央標準局員工消費合作社印製產率 U) : 52.4 in.p. ： 79.5-80.4¾ 'η NMR(CDC1：3)· δ 0.10(lHftJ=5.5Hz), 0.(31 (lH，dd，J=9.0，5.5Hz)， 0.98(3H,tJ=7.0I-Iz), 1.21(lH.m)， 2.26(2H.m), 2.41(6H，s), 3.35(lH,dJ=11.0Hz), 3,45(lH，d，J=12.0Hz)， 3.70-3.81 (2H，m)， 4.01-4.13(2H，m), 7.36(lHfs), 7.52(lH，s), 7.59(lH,s), 8.97(lH,s). 實例52) 本纸張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -47 - A7 __B7 五、發明説明（卜[(2-貳（羥甲基）環丙烷-1_基]-甲基-5-異丙基-6-苯基硫-2,4-嘧啶二酮 5-異丙基-6-苯基硫-2,4-嘧啶二酮與[2-貳（第三丁基二甲基矽烷基氧甲基）環丙烷-1-基]甲基溴藉實例48之相同方法反應獲得標題化合物（1Q6 mg)。產率（％) : 42·5 4 NMWCDCh): 〇Λ 0.24(lH,tJ=5.5Hz), 0.55(lH,ddJ=8.0, 5.5Hz), 1.12(lH,m), 1.20(3H,t,J=7OHz), L26(3H,tJ=7.0Hz), 2.75-2.81(lH,m), 3.21(lH，d，J=11.0Hz)， 3.56(lH,dJ=12.0Hz), 3.84(lH,dJ=11.0 Hz), 4.11-4.14(2H,m), 4.25(lH，dd，J=4.0， 11.0Hz), 7.21 (2H, d), …7.29(lH，t), 7.36(2H,tl8.26(liLs)·.. 實例53) 1-[2-貳（羥甲基）環丙烷-1-基]-甲基-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯基硫）-2,4-嘧啶二酮 5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯基硫）-2,4-嘧啶二酮與[2 -貳（第三丁基二甲基矽烷基氧甲基）環丙烷-卜基]甲基溴藉實例48之相同方法反應獲得標題化合物（211 fflg)。產率 U) : 52.1 m.p. ： 111.3-112.6^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ]H NMR(CDCb)： δ 〇.24(lH，t，J=5.5Hz)，0.55(lH，dd，J=8.0，5·5Ηζ)， 1.10(lH,m), 1.21(3H，d,J=7.0Hz)， 1.26(3H,d，J:7.0Hz)， 2.75-2.81 (lH，m)， .26(lH,dJ=11.0Hz), 3.56( lH,dJ-12.0Hz)t 3.75(lH,dJ=11.0I-Iz), 4.11-413(2H,m)， 425(lH,dd，J=4.0， 11.0Hz), 6.75(2H，s)， 6.89(lH,s), 9.00(lH,s). 實例54) 本纸張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -43 - 494098 A7 B7 五、發明説明（45 ) 1-[ 2-貳(羥甲基）環丙烷-1-基]-甲基-5-異丙基-6-(3, 5-二甲基苯氧卜2,4-嘧啶二酮 5-異丙基-6-( 3，5-二甲基苯氧）-2,4-嘧啶二酮與[2-貳（第三丁基二甲基矽烷基氧甲基）環丙烷-1-基]甲基溴藉實例48之相同方法反應獲得標題化合物（168 mg)。

產率 U) : 43.2 m. P . ： 90.8-91. 6V NMR(CDCb): (5 0.24(lH，t，J=5.5Hz)， 0.58(lH，dd,J=5.0， 3.5Hz), 1.12(3H，d，J=7.0Hz)， 1.15(3H,dJ=7.0Hz), 1.20-1.22(lH,m), 2.32(6H,s), 2.75-2.81 (lH,m), 3.28(lH,dJ=llOHz), 3.54(lH,d,J=12.0Hz), 3.75-3.79(2H,m), 3.94(lH,ddJ=8.5, 6.0Hz), 4.10(iH,dJ=12.0 Hz), 6.57(2H,s), 6.79(11-1,s), 8.70(lH,s). 實例55) M 2-貳（羥甲基）環丙烷-1-基]-甲基-5-異丙基-6-(3，5-二甲基苯甲酶基）-2,4-嘧啶二酮經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5-異丙基-6-(3, 5-二甲基苯甲醯基）-2,4-嘧啶二酮與 [2-貳（第三丁基二甲基矽烷基氧甲基）環丙烷-1-基]甲基溴藉實例48之相同方法反應獲得標題化合物（194 mg)。產率 U) : 48·5 Hi.p. ： 91-92¾ 'Η NMR(CDCb)： δ 0O7(lH，t，J=5.5Hz)，0.60(lH，dd，J=9O，5.0Hz)， 1.13(3H，t，J=6.5Hz)， 1.23(3H，d，J=8.0Hz)， 1.25(lH，m)，2.33-2.35(lH，m)，2.41 (6H,s)， 3.28(lH，d，J=12.0Hz)， 3.35(lH,dJ=12.5Hz), 3.68-3.77(2H，m)，3.96-4.12(2H，m)，7.36(lH，s)， 7.54(lH,s), 7.60(lH,s), 8.84(lH，s). 實驗例 49 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 公釐 B7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（46) 抗病毒活性及毒性試驗抗HIV檢定分析係如J. Med. Chein，1 357 , 1991所述方法，基於於MT-4细胞抑制病毒誘發细胞病變效果。簡言之，MT-4细胞以2.5X 1G5细胞/ml懸浮於培養基及感染 1000 CCID5Q(5(U细胞培養感染劑量）HIV。病毒感染後，即刻將100 Ml细胞懸浮液加入含不等湄度試驗化合物之平底微力價平板之各孔內。於371培育4或5日後，如J. Virol. Methods, 309, 1998揭示，藉 3-(4，5-二甲基瞎唑-2-基）-2, 5-二苯基四唑鑷溴化物（MTT)方法測定存活细胞數。本發明化合物之细胞毒性係與其抗病毒活性平行檢定分析。係藉MTT方法基於mock感染寄主细胞之存活能力測定。 -50 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董） 494098 A7 B7 五、發明説明（4?) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製試驗結果示於下表實例 EDr5〇(M/mO S.I. 2 7.8G 0.⑻0129 GO,930 4;, 11.40 0.0054 2,111 7 7.G9 0.0025(3 3,004 9 8.51 0.000507 16,785 1冲 16.81 0.000042 400,238 1,^ 10.07 0.00(32 1,624 16<: 1.52 〇.〇〇〇〇〇〇〇106 143,396,226 17：, 19.1(5 0.0053 3,615 18 12.78 0.0113 1,131 19 55.37 0.040 1,384 20h 11.38 0.000469 24,264 21h 10.04 0.0032(3 3,089 22b 9.97 〇.〇〇〇〇〇〇〇142 702,112,676 23d >100 <0.00026 .>384,615 25 14.64 0.0053 2,762 35(丨 28.58 0,00287 9,958 3(3(1 10.30 0.00034 30,294 37(l 9.23 0.00069 13,377 40e 7.11 <0.0002G >27,346 42e 7.53 0.0032 2,353 44e 8.58 0.00144 5,958 48c 96.95 0.105 923 49c 21.56 0.00118 18,271 50c 111.79 0.0144 7,763 51c 128.95 0.0106 12,165 52c 104.12 0.069(3 1,496 53(： 13.39 o.oo iso 7,199 54(: 7.69 0.00256 3,004 55° 131.71 0.00604 21,806 AZT 1.58 0.0006 2,633 AZT" 1.13 0.000194 5,825 AZT 丨） 0.73 0.000G5 1,123 AZTC 0.057 0.000688 83 AZT(丨 2.75 0.0005 5,500 AZT° 1.84 0.00058 3,172 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） -51 - 用量 10 mg 2 mg 5诅g 0.3 mg 0.1 mg 適量 1 ml 適量 494098 A7 B7 五、發明説明（48 ) 發現本發明化合物比較對照AZT具有更優異的抗病毒活性。醫藥製劑實例藉習知注射劑製備方法以下表成分製備注射劑。成分安瓿（5 ml) 實例4化合物聚氧4Q氫化蓖麻油利度卡因（lidocaine) 無水檸檬酸檸檬酸鈉氯化納乙醇注射用蒸餾水小瓶係K下表成分藉習知製法製備。丨 -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、-I.T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製小瓶（150 mg) 實例4化合物 100 iag 對-羥苯甲酸甲酯 1.0 fflg 對-羥苯甲酸丙酯 0.5 mg 無水檸檬酸 30 mg 檸檬酸納 18.5 mg 錠劑係以下表成分藉習知製法製備。錠劑（700 fflg) 實例4同合物 250 mg 玉米澱粉 130 mg 微晶缴維素 50 fflg 乳糖一水合物 180 mg

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 494098 五、發明説明（49) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 羥丙基纖維素 30 mg 聚乙烯基吡咯啶酮k-3Q 30 mg 硬脂酸鎂 mg 羧甲基纖維素鈣 20 mg 膠囊係K下表成分藉習知製法製備。膠囊（400 mg) 實例4化合物 2 50 mg 乳糖一水合物 1QQ mg 澱粉 35 mg 羥丙基纖維素 5 Bg 硬脂酸鎂 1〇 Μ 本纸張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims

494098

A8 B8 C8 D8 申請專利範圍第86102026號專利申請案申請專利範圍修正本 91年6月4日 1 · 一種具通式（I)之化合物及其醫藥可接受性酸加成鹽v : _^R2 X 久N 八 (亞)環烧(稀)基& h (I) 其中Ri、R2及R3分別表示氫原子及Ci_C3低碳烷基；z 表示氧原子、硫原子及羰基；χ表示氧原子；n表示 2之整數；及（亞）環烷（稀）基[(Sub)Cycl0alk(en)yi]表示 Ra ho 或 <：請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂丨其中

表示

其中fU及R5分別表示氫原子及羥曱基。 2. —種製備如申請專利範圍第丨項定義之具通式⑴之化合物的方法’其包括將具式⑷之化合物與具式0)之化合物起反應， -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 494098 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍

Η

,只2 R3 (亞)環烷(烯)基 (a) ⑸

(請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) (I) 其中R!、R2及R3分別表示氫原子及CrQ低碳烷基；Z 表示氧原子、硫原子及幾基；X表示氧原子；η表示1及 2之整數；及（亞）環烧（嫦）基[(Sub)cycloalk(en)yl]表示 .訂|

或

_%1 其中

表示 R4 r5

r4 r5

r4r5-

其中r4及r5分別表示氫原子及羥曱基， Lie表示離去基，如鹵原子、烷基磺醯基或芳基磺醯基 -55· 本紙張尺度適用中國國家播準（CNS) A4規格（210X297公釐）申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 3· —種用於預防與治療抗病毒疾病之醫藥組成物，其包榜通式（I)之化合物或其酸加成鹽作為活性成分，及一種或多種選自習知媒劑、黏結劑、分解劑、潤滑劑、溶解劑、溶解助劑、安定劑、軟膏基劑、ρΗ調節劑、香料等之習知佐劑， X

(亞)環似稀)基

R2 (I) 其中Ri、R2及R3分別表示氫原子及Cl-c3低碳烷基；Ζ 表不氧原子、硫原子及羰基；X表示氧原子；η表示1及 2之整數，及（亞）環烧（稀）基[(Sub)cycloalk(en)yl]表示或

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中r4及r5分別表示氫原子及羥曱基 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐）