JP2001519416A - 神経栄養性置換ピリミジン - Google Patents

神経栄養性置換ピリミジン

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JP2001519416A JP2000515878A JP2000515878A JP2001519416A JP 2001519416 A JP2001519416 A JP 2001519416A JP 2000515878 A JP2000515878 A JP 2000515878A JP 2000515878 A JP2000515878 A JP 2000515878A JP 2001519416 A JP2001519416 A JP 2001519416A
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クレニツキー，トーマス・エイ
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クレニツキー・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、置換ピリミジン系列の新規誘導体と、それらを含有する薬学的組成物と、それらを製造するための方法と、治療、特に中枢系および抹消系の神経変性性疾患または他の神経疾患を治療する際のそれらの用途とに関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の背景 本発明は、置換ピリミジン系列の新規誘導体と、それらを含有する薬学的組成
物と、それらを製造するための方法と、治療、特に、中枢系および末梢系の神経
変性性疾患または他の神経疾患を治療する際のそれらの用途とに関する。
【０００２】 老衰またはアルツハイマー病のような年齢に起因する認識障害などの痴呆疾患
は、現在限られた治療しかない医学的状態である。多数の神経伝達系が老人性痴
呆に関与していることを研究が示唆しているが、コリン作用性ニューロンの欠損
およびコリンアセチルトランスフェラーゼの重度の欠失が機能的な認識障害にも
っとも早期に且つもっとも強力に関連すると思われる[フランシス（P. T. Franc
is）、パルマー（A. M. Palmer）、シムス（N. R. Sims）、ボウエン（D. M. Bo
wen）、ダビソン（A. N. Davison）、エシリ（M. M. Esiri）、ネアリー（D. Ne
ary）、スノウデン（J. S. Snowden）およびウィルコック（G. K. Wilcock）、 早期発症型アルツハイマー病の神経化学的検討（Neurochemical Studies of Ear
ly-onset Alzheimer's Disease）N Eng. J. Med., 313, 7（1985）；バルタス（
R.T.Bartus）、ディーン（R. L. Dean）、ポンテコルボ（M. Pontecorvo）およ びフリッカー（C. Flicker）、コリン作用性仮説：歴史的概観、現在の展望およ
び将来の方向（The Cholinergic Hypothesis: A Historical Overview, Current
Perspective, and Future Directions）Ann. N. Y. Acad. Sci., 444, 332（19
85）；ヘフティ（F. Hefti）およびシュネイダー（L. S. Schneider）、神経成 長因子とアルツハイマー病（Nerve Growth Factor and Alzheimer's Disease） 、Clin. Neuropharmacol., 14, S62（1991）参照]。いくつかの研究グループは 、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤でアセチルコリンの分解をブロックするこ
とによって、またはムスカリンもしくはニコチン作用薬を導入することによって
、コリン作用性の活性を刺激しようとしている[バルタス（R. T. Bartus）、デ ィーンIII（R.L. Dean III）、ベア（B. Beer）およびリッパ（A. S. Lippa）、
老人性記憶障害のコリン作動性仮説（The Cholinergic Hypothesis of Geriatri
c Memory Dysfunction）Science, 217, 408（1982）；バーギース（J. Varghese
）、リーベルバーグ（I. Lieberburg）およびソルセット（E. D. Thorsett）、 アルツハイマー病：最新治療方法（Alzheimer's Disease：Current Therapeutic
Approaches.）、第21章、Annu. Rep. Med. Chem.,28, 197（1993）参照]。認可
薬である登録商標コグネックス（CognexR）および登録商標アリセプト（Aricept R ）はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である。
【０００３】 神経成長因子（NGF）は、神経細胞の細胞分化を誘導することができ、神経細 胞突起発生を促進することができるもっともよく特徴づけられている神経栄養性
因子である。神経栄養性タンパク質NGFは、主に、中枢神経系においてコリン作 用性ニューロンに作用し、それらの生存に必要となる場合もある[ヘフティ（F.
Hefti）およびラプシャック（P. A. Lapchak）、脳における神経成長因子の薬理
（Pharmacology of Nerve Growth Factor in the Brain） Adv. Pharmacol., 2
4, 239（1993）参照]。NGFは全身投与されても生物学的に利用可能でないが、脳
内に直接注射または注入されると、老齢または障害のあるラットまたはサルにお
いてニューロン細胞の損失を防止し、認識障害を回復させる[フィッシャー（W.
Fischer）、ブジョークルンド（A. Bjorklund）、チェン（K. Chen）およびゲー
ジ（F. H. Gage）、老齢齧歯類においてNGFは年齢の関数として空間記憶を改善 する（NGF improves Spatial Memory in Aged Rodents as a Function of Age）
、J. Neurosci., 11, 1889（1991）参照]。NGFの作用により、最終的には、アセ
チルコリンを生合成するための酵素であるコリンアセチルトランスフェラーゼが
刺激され、神経細胞突起の成長が促進される。結果として、ほ乳類細胞培養物に
おいて神経栄養性すなわち「神経成長因子様」（NGF-様）特性を生ずる小分子は
、加齢に起因する老化またはアルツハイマー病などの痴呆疾患および末梢神経障
害、パーキンソン病、卒中障害、一過的な虚血性発作または外傷性頭部損傷など
の他の神経変性性状態を治療する際に使用する可能性を有する。
【０００４】 種々の形態のNGF様活性を示す小分子に関するいくつかの報告がある。イサキ ソニン（Isaxonine）[2-（イソプロピルアミノ）ピリミジン]は、神経栄養性薬 剤として開発されたが、臨床適用は、多分毒性作用のために、取り下げられた[N
europathies peripheriques et a l'isaxonine. Nouv. Presse Med., 11, 1189 （1982）；レーマン（S. Lehmann）、クィロサ-グィロウ（C. Quirosa-Guillou ）、ベチェラー（U. Becherer）、サル（C. Thal）およびザネッタ（J.-P.Zanet
ta）、グアニジン基を有する新規神経栄養性物質によって誘導されるラット背根
神経節ニューロンの神経細胞突起成長（Neurite Outgrowth of Neurons of Rat
Dorsal Root Ganglia Induced by New Neurotrophic Substances with Guanidin
e Group）、Neurosci. Lett., 152, 57（1993）参照]。いくつかの2-（ピペラジ
ノ）ピリミジン誘導体はNGF-様活性を有すると報告され、CNS変性疾患を治療す る際の用途についてさらに検討されている[アワヤ（A. Awaya）、コバヤシ（H.
Kobayashi）、ホリコミ（K. Horikomi）、タナカ（S.Tanaka）、カビア（A. M.
Kabia）、ヨコヤマ（K. Yokoyama）、オーナ（H. Ohna）、カトウ（K. Kato）、
キタハラ（T. Kitahara）、トミノ（I. Tomino）、イサヤマ（S. Isayama）およ
びナカムラ（S. Nakamura）、神経栄養性ピリミジンヘテロ環式化合物。I. 新 たに合成されたピリミジン化合物はGOTOおよびニューロ2a神経芽細胞腫細胞系統
の神経細胞突起の成長を促進し、神経成長因子（NGF）が誘発するPC-12細胞の神
経細胞突起の発生を活性化する（The Newly Synthesized Pyrimidine Compounds
Promote Neurite Outgrowth of GOTO and Neuro 2a Neuroblastoma Cell Lines
, and Potentiate Nerve Growth Factor（NGF）-Induced Neurite Sprouting of
PC-12 Cells.）Biol. Pharm. Bull. 16, 248（1993）参照]。AIT-082（4[[3-（
1,6-ジヒドロ-6-オキソ-9-プリン-9イル）-1-オキソプロピル]アミノ]安息香酸 ）は培養中のPC-12細胞においてNＧＦ活性を増強し、マウスにおいて加齢による
作業記憶欠損を回復すると報告されている[ミドルミス（P. J. Middlemiss）、 グラスキー（A.J. Glasky）、ラスボーン（M. P. Rathbone）、ワーストゥイッ ク（E. Werstuik）、ヒンドレイ（S. Hindley）およびギスバース（J. Gysbers ）、AIT-082、独自のプリン誘導体は、神経成長因子が媒介する、PC-12細胞から
の神経細胞突起成長を増強する（AIT-082, A Unique Purine Derivatives, Enha
nces Nerve Growth Factor Mediated Neurite Outgrowth from PC-12cells）。N
euroscience Let., 199, 131（1995）参照]。また、米国特許第5,075,305号は、
NGF-様特性とアルツハイマー病のようなCNS変性性疾患および末梢神経障害また は他の末梢神経系疾患を治療する際のその用途の可能性とを有するとして2-アミ
ノ-5-ブロモ-4-（モルホリノ）ピリミジンを開示している。
【０００５】 本発明者らは、ここでPC12細胞におけるNGF-様活性および/またはNＧＦ活性の
増強を実証する一連の置換ピリミジン系列を発見した。化合物は試験管内（in v
itro）実験において神経細胞突起の成長およびコリンアセチルトランスフェラー
ゼ活性の両方を刺激した。このような活性は、ラット線条体におけるコリンアセ
チルトランスフェラーゼ活性を増加させることおよび脳内の内因性NGFの活性を 強化することによって加齢による作業記憶欠損の動物モデルにおける認識性能を
改善することを予言する。[ミドルミス（P. J. Middlemiss）、グラスキー（A.
J. Glasky）、ラスボーン（M. P. Rathbone）、ワーストゥイック（E. Werstuik
）、ヒンドレー（S. Hindley）およびギスバーズ（J. Gysbers）、AIT-082、独 自のプリン誘導体はPC-12細胞からの神経成長因子が媒介する神経細胞突起成長 を増強する（AIT-082, A Unique Purine Derivative, Enhances Nerve Growth F
actor Mediated Neurite Outgrowth from PC-12cells）。Neuroscience Let., 1
99, 131（1995）；グラスキー（A. J. Glasky）、メルショアー（C. L. Melchio
r）、ピルツアデフ（B. Pirzadeh）、ヘイダリ（N. Heydari）およびリッツマン
（R. F. Ritzmann）、正常および老齢マウスにおける作業記憶に対するプリン類
似化合物であるAIT-082の影響（Effect of AIT-082, a Purine Analog, on Work
ing Memory in Normal and Aged Mice）、Pharmacol. Biochem. Behav., 47, 32
5（1994）；モーリス（R. Morris）、ラットにおける空間的学習を検討するため
の水迷路手法の開発（Developments of a Water-maze Procedure for Studying
Spatial Learning in the Rat）。J. Neurosci. Mehods, 11, 47（1984）参照] 。
【０００６】 本発明により、式I、
【化２】 （式中、 Wは、O、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2CH2CH2または単結合であり、 R1は、ヒドロキシC1〜6アルキルオキシC1〜6アルキルアミノ、ジC1〜6アルキル アミノ（式中、アルキル基は同じであっても、異なってもよい）、またはアミノ
C1〜6アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ピペラジノアミ ノ、ホモピペラジノ、ホモピペリジノ、ホモモルホリノ、ベンゾキサジノ、イン
ドリノ、1,2,3,4-テトラヒドロキノリノ、ベンジルアミノ、アニリノであり、式
中、C原子またはN原子は、 NR4R5（式中、R4およびR5は同じであっても、異なってもよく、H、C1〜6アル キル、ヒドロキシC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C6〜10アリール、C6〜
10アリールC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C6〜10アリールオキシまたはC6〜
10アリールC1〜6アルコキシである）、 NR4R5カルボニルC1〜6アルキル（ここで、R4およびR5は同じであっても、異な
ってもよい）、 OH、 CN、 C1〜6アルキル、 C2〜7アルケニル、 C2〜7アルキニル、 C6〜10アリール、 C6〜10ヘテロアリール、 ヒドロキシC1〜6アルキル、 ジヒドロキシC1〜6アルキル C1〜6アルコキシ、 C1〜6アリールオキシ、 C6〜10ヘテロアリールオキシ、 ヒドロキシC1〜6アルコキシ、 C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、 C6〜10アリールオキシC1〜6アルキル、 C6〜10ヘテロアリールオキシC1〜6アルキル、 C3〜8シクロアルキル、 C6〜10アリールC1〜6アルキル、 C6〜10ヘテロアリールC1〜6アルキル、 C6〜10アリールC1〜6アルコキシ、 C6〜10ヘテロアリールC1〜6アルコキシ、 C1〜6アルキルカルボニルC1〜6アルキル、 C6〜10アリールカルボニルC1〜6アルキル、 カルボキシC1〜6アルキル、 C1〜6アルコキシカルボニルC1〜6アルキル、 C6〜10アリールオキシカルボニルC1〜6アルキル、 C6〜10アリールC1〜6アルキルオキシカルボニルC1〜6アルキル、 シアノC1〜6アルキル、 C1〜6アルキルチオC1〜6アルキル、 C1〜6アルキルスルフィニルC1〜6アルキル、 C1〜6アルキルスルホニルC1〜6アルキル、 C6〜10アリールチオC1〜6アルキル、 C6〜10アリールスルフィニルC1〜6アルキル、 C6〜10アリールスルホニルC1〜6アルキル、 C6〜10アリールC1〜6アルキルチオC1〜6アルキル C6〜10アリールC1〜6アルキルスルフィニルC1〜6アルキル、 C6〜10アリールC1〜6アルキルスルホニルC1〜6アルキル、 C6〜10ヘテロアリールチオC1〜6アルキル、 C6〜10ヘテロアリールスルフィニルC1〜6アルキル、 C6〜10ヘテロアリールスルホニルC1〜6アルキル、 アジリジノ、 アゼチジノ、 ピロリジノ、 ピペリジノ、 ヘプタメチレンイミノ、 ホモピペラジノ、 N-置換ホモピペラジノ（ここで、置換基はC1〜6アルキル、C6〜10アリール、C
6〜10アリールC1〜6アルキルまたはC6〜10ヘテロアリールであってもよい）、 ピペラジノ、 N-置換ピペラジノ（ここで、置換基はC1〜6アルキル、C6〜10アリール、C6〜1
0アリールC1〜6アルキルまたはC6〜10ヘテロアリールであってもよい）、 モルホリノ、 ホモモルホリン、 チオモルホリノ、 アミノC1〜6アルキル、 C1〜6アルキルアミノC1〜6アルキル、 ジ（C1〜6アルキル）アミノC1〜6アルキル（ここで、アルキル基は同じであっ
ても、異なってもよい）、 C6〜10アリールアミノC1〜6アルキル、 C6〜10アリールC1〜6アルキルアミノC1〜6アルキル、 ジ（C6〜10アリール）アミノC1〜6アルキル（ここで、アリール基は同じであ っても、異なってもよい）、 ジ（C6〜10アリールC1〜6アルキル）アミノC1〜6アルキル（ここで、アリール
アルキル基は同じであっても、異なってもよい）、 R12C（O）C1〜6アルキル（ここで、R12はアジリジノ、アゼチジノ、ピロリジ ノ、ピペリジノ、ヘプタメチレンイミノ、ピペラジノ、ホモピペラジノ、モルホ
リノ、ホモモルホリノまたはチオモルホリノである）、 C（O）R6、C（O）C（O）R6、C（S）R6、S（O）2R6およびC（NR11）R6（ここで
、R11は水素、C1〜6アルキルまたはC6〜10アリールであり、R6はHまたは上記の 置換基のいずれかであってもよい）からなる群から選択される1種以上の置換基 で置換されてもよく、 R2は、 H、 ハロゲン、 N3、 OR、 SR、 C1〜6アルキル、 C6〜10アリール、 C6〜10アリールC1〜6アルキル、 C6〜10ヘテロアリール、 NR7R8（ここで、R7およびR8は同じであっても、異なってもよく、かつH、C1〜6 アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキルオキシC1〜6ア ルキル、C3〜8シクロアルキル、C6〜10アリール、C6〜10アリールC1〜6アルキル
、C1〜6アルコキシ、C6〜10アリールオキシ、C6〜10アリールC1〜6アルコキシ、
C（O）R6、C（O）C（O）R6、C（S）R6、S（O）2R6またはC（NR11）R6である）、
N=C（R11）N（Ｒ6）2、 アジリジノ、 アゼチジノ、 ピロリジノ、 ピペリジノ、 ヒドロキシピペリジノ、 ヘプタメチレンイミノ、 ピペラジノ、 N-置換ピペラジノ（ここで、置換基はC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル
、C6〜10アリール、C6〜10アリールC1〜6アルキルまたはC6〜10ヘテロアリール であってもよい）、 ホモピペラジノ、 N-置換ホモピペラジノ（ここで、置換基はC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アル
キル、C6〜10アリール、C6〜10アリールC1〜6アルキルまたはC6〜10ヘテロアリ ールであってもよい）、 モルホリノ、 ホモモルホリン、 チオモルホリノ、および R12C（O）C1〜6アルキル（ここで、R12はアジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ 、ピペリジノ、ヘプタメチレンイミノ、ピペリジノ、ホモピペラジノ、モルホリ
ノ、ホモモルホリノまたはチオモルホリノである）、 C-置換ピペリジノ（ここで、置換基はC（O）R6である）、 C-置換ピペリジノ（ここで、置換基はC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル
、C6〜10アリール、C6〜10アリールC1〜6アルキルまたはC6〜10ヘテロアリール であってもよい）からなる群から選択され、 R3は、 H、 OR、 NR9R10（ここで、R9およびR10は同じであっても、異なってもよく、H、C1〜6ア ルキル、C3〜8シクロアルキル、C6〜10アリールまたはC6〜10アリールC1〜6アル
キルである） CF3、 C1〜6アルキル、 C6〜10アリール、 C6〜10アリールC1〜6アルキル、および C6〜10ヘテロアリールからなる群から選択され、 Xは、好ましくは、 ハロゲン、 C1〜6アルキル、 C2〜7アルケニル、 C2〜7アルキニル、 C6〜10アリール、 C6〜10ヘテロアリール、 OR、 NR9R10（ここで、R9およびR10は同じであっても、異なってもよく、H、C1〜6ア ルキル、C3〜8シクロアルキル、C6〜10アリールまたはC6〜10アリールC1〜6アル
キルである）、 NROR、 C（O）NR9R10、 C（O）OR、 C（O）R、 NRC（O）NR9R10、 NRC（O）R、 NRC（O）OR、 CR（OH）R、 OC（O）R、 RがH以外で、nが0、1または2であるS（O）nR、 RがH以外で、mが1または2であるNRS（O）mR、 S（O）2NR9R10、 NO2、 CN、および CF3、 OCF3からなる群から選択される、アリール環用の好適な置換基1種以上で任意に 置換されたC6〜10アリール環またはC6〜10ヘテロアリール環であり、 ＲはH、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C6〜10アリールまたはC6〜10ア リールC1〜6アルキルであるが、ただし-W-Xがベンジルである場合は、R1はピペ リジンではなく、R1がヒドロキシアルキルオキシアルキルアミノである場合は、
R2はヘテロ環ではない） の新規化合物および薬学的に許容可能なそれらのエステル、アミド、塩または溶
媒和物が提供される。
【０００７】 本発明は、個別に、または任意の割合で混合された、式Iの化合物の全ての鏡 像異性体およびジアステレオマー体を含む。
【０００８】 上記の式Iの化合物および薬学的に許容可能なそれらの塩または溶媒和物は、 これ以降「本発明による化合物」と呼ばれることがある。
【０００９】 「アルキル」は、直鎖または分岐鎖アルキルを意味する。アルキル基は、任意
に、ヒドロキシ、アミノまたはハロゲンで置換されてもよい。
【００１０】 「アリール」は、フェニルまたはナフチルなどの芳香環を意味する。
【００１１】 「ヘテロアリール」は、N、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子1〜
4個を有する環を意味する。
【００１２】 「ハロゲン」は、F、Cl、BrまたはIを意味する。
【００１３】 本発明に含まれる好ましい化合物は、さらに詳細には、以下の式IA〜ID、
【化３】
【化４】
【化５】
【化６】 （式中、a およびbは0または1であり、a+b=0または1であり、最も好ましくは、a
+b=1であり、 R2は、NH2、NHC1〜6アルキル、NHC2H2OC2H4OC2H4OH、
【化７】 からなる群から選択され、ただし式IDにおいて、R2はヘテロ環式ではなく、 Yは、アリール環用の任意の好適な置換基であり、Y'は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH 2 OH、C（O）R、S（O）2RおよびC6C5からなる群から選択される）によって規定さ
れ、かつ薬学的に許容可能なそれらのエステル、アミド、塩または溶媒和物であ
る。
【００１４】 式Iの特に有利な化合物は、R1がピリミジン環の4-位に結合され、WがO、CH2ま
たはCH2CH2であり、Xが置換フェニルである化合物および薬学的に許容可能なそ れらの塩または溶媒和物である。
【００１５】 式Iのさらに有利な化合物は、R1がピリミジン環の4-位に結合され、WがOまた はCH2であり、Xが置換フェニルである化合物および薬学的に許容可能なそれらの
塩または溶媒和物である。
【００１６】 式Iの最も有利な化合物は、R1がピリミジン環の4-位に結合され、4-（2-ヒド ロキシエチル）ピペラジノまたは2-（2-ヒドロキシエトキシ）エチルアミノであ
り、Wが OまたはCH2であり、Xが置換フェニルであり、R2がNH2である化合物およ
び薬学的に許容可能なそれらの塩または溶媒和物である。
【００１７】 式Iの特に好ましい化合物は、 2-アミノ-4-モルホリノ-5-（フェノキシ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-メチルフェノキシ）-4-（モルホリノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-フルオロフェノキシ）-4-（モルホリノ）ピリミジン 2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（モルホリノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロベンジルオキシ）-4-（モルホリノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（ベンジルオキシ）-4-（モルホリノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（2-（2-ヒドロキシエトキシ）エチル
アミノ）ピリミジン、 2-アミノ-4-（4-カルバモイルピペリジノ）-5-（4-クロロフェノキシ）ピリミ
ジン、 2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（ピペラジノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-メチルピペラジノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-エチルピペラジノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジ
ノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-フルオロフェノキシ）-4-（4-フェニルピペラジノ）ピリミジ
ン、 2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-フェニルピペラジノ）ピリミジン
、 2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-（2-ピリジル）ピペラジノ）ピリ
ミジン、 2-アミノ-4-（4-ベンジルピペラジノ）-5-（4-クロロフェノキシ）ピリミジン
、 2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-ホルミルピペラジノ）ピリミジン
、 4-（4-アセチルピペラジノ）-2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）ピリミジン
、 2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-メトキシアセチルピペラジノ）ピ
リミジン、 2-アニリノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（モルホリノ）ピリミジン、 5-（4-クロロフェノキシ）-2-（ジメチルアミノ）-4-（4-メチルピペラジノ）
ピリミジン、 5-（4-クロロフェノキシ）-4-モルホリノ-2-（3-フェニルウレイド）ピリミジ
ン、 5-（4-クロロフェノキシ）-2,4-（ジモルホリノ）ピリミジン、 5-（4-クロロフェノキシ）-2-（4-メチルピペラジノ）-4-（モルホリノ）ピリ
ミジン、 5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-メチルピペラジノ）-2-（モルホリノ）ピリ
ミジン、 5-（4-クロロフェノキシ）-4-[4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジノ]-2-（モ
ルホリノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-ベンジル-4-（モルホリノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-ベンジル-4-（ジメチルアミノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-メトキシベンジル）-4-（モルホリノ）ピリミジン、 5-ベンジル-4-[2-（2-ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ]ピリミジン、 2-アミノ-5-ベンジル-4-（4-ヒドロキシピペリジノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-ベンジル-4-（4-メチルピペラジノアミノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-ベンジル-4-（4-カルバモイルピペリジノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-ベンジル-4-（4-メチルピペラジノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-ベンジル-4-（4-ヒドロキシエチルピペラジノ）ピリミジン、 5-ベンジル-2,4-ビス（4-メチルピペラジノ）ピリミジン、 5-ベンジル-2,4-（ジモルホリノ）ピリミジン、 5-ベンジル-2-ジメチルアミノ-4-（4-メチルピペラジノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-メチルベンジル）-4-（4-メチルピペラジノ）ピリミジン、 2-アミノ-4-（4-エチルピペラジノ）-5-（4-メチルベンジル）ピリミジン、 2-アミノ-4-（4-ヒドロキシエチルピペラジノ）-5-（4-メチルベンジル）ピリ
ミジン、 2-アミノ-4-（4-ヒドロキシピペリジノ）-5-（4-メチルベンジル）ピリミジン
、 2-アミノ-5-（4-クロロベンジル）-4-（モルホリノ）ピリミジン、 2-アミノ-4-[2-（2-ヒドロキシエチル）エチルアミノ]-5-（4-クロロベンジル
）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロベンジル）-4-（4-メチルピペラジノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-（クロロベンジル）-4-（4-エチルピペラジノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロベンジル）-4-（4-ヒドロキシエチルピペラジノ）ピリ
ミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロベンジル）-4-（4-ヒドロキシピペリジノ）ピリミジン
、 2-アミノ-5-（4-メトキシベンジル）-4-（4-メチルピペラジノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-ヒドロキシベンジル）-4-（4-メチルピペラジノ）ピリミジン
、 2-アミノ-4-（4-メチルピペラジノ）-5-（4-イソプロピルベンジル）ピリミジ
ン、 2-アミノ-4-（4-エチルピペラジノ）-5-（4-イソプロピルベンジル）ピリミジ
ン、 2-アミノ-4-（4-ヒドロキシエチルピペラジノ）-5-（4-イソプロピルベンジル
）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-ヒドロキシピペリジノ）-5-（4-イソプロピルベンジル）ピリ
ミジン、 2-アミノ-4-（4-メチルピペラジノ）-5-（3,4,5-トリメトキシベンジル）ピリ
ミジン、 2-アミノ-4-（4-エチルピペラジノ）-5-（3,4,5-トリメトキシベンジル）ピリ
ミジン 2-アミノ-4-（4-ヒドロキシエチルピペラジノ）-5-（3,4,5-トリメトキシベン
ジル）ピリミジン、 2-アミノ-4-（4-ヒドロキシピペリジノ）-5-（3,4,5-トリメトキシベンジル）
ピリミジン、 2-アミノ-4-（4-メチルピペラジノ）-5-（4-[4-クロロベンジルオキシ]ベンジ
ル）ピリミジン、 2-アミノ-4-（4-エチルピペラジノ）-5-（4-[4-クロロベンジルオキシ]ベンジ
ル）ピリミジン、 2-アミノ-4-（4-ヒドロキシエチルピペラジノ）-5-（4-[4-クロロベンジルオ キシ]ベンジル）ピリミジン 2-アミノ-４-（4-メチルピペラジノ）-5-（（3-ピリジル）メチル）ピリミジ ン、 2-アミノ-4-（4-エチルピペラジノ）-5-[（3-ピリジル）メチル]ピリミジン、 2-アミノ-4-（4-ヒドロキシエチルピペラジノ）-5-（[3-ピリジル]メチル）ピ
リミジン、 4-アニリノ-2-メチル-5-（フェネチル）ピリミジン、 4-ベンジルアミノ-2-メチル-5-（フェネチル）ピリミジン、 4-[2-（2-ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ]-2-メチル-5-（フェネチル）ピ
リミジン、 2-メチル-4-モルホリノ-5-（フェネチル）ピリミジン、 2,4-ジモルホリノ-5-（フェネチル）ピリミジン、 2-アミノ-4-モルホリノ-5-（フェネチル）ピリミジン、 4-モルホリノ-5-（フェネチル）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-メトキシフェネチル）-4-（モルホリノ）ピリミジン、 2-アミノ-4-モルホリノ-5-（フェニルプロピル）ピリミジン、 2-アミノ-4-モルホリノ-5-（フェニル）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-フルオロフェニル）-4-（モルホリノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロフェニル）-4-（モルホリノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-ブロモフェニル）-4-（モルホリノ）ピリミジン、 2-アミノ-4-（4-クロロフェノキシ）-5-（モルホリノ）ピリミジン、 2-アミノ-4-（4-クロロベンジルオキシ）-5-（4-メチルピペリジノ）、 2-アミノ-4-（4-クロロフェノキシ）-5-（4-メチルピペリジノ）ピリミジン、 4-（4-クロロフェノキシ）-5-（4-メチルピペラジノ）ピリミジン、 2-アミノ-4-（クロロベンジルアミノ）-5-（4-メチルピペラジノ）、 2-アミノ-5-（4-エチルフェノキシ）-4-（4-メチルピペラジノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（2,4-ジクロロフェノキシ）-4-（4-メチルピペラジノ）ピリミジ
ン、 2-アミノ-5-（4-クロロ-2-メチルフェノキシ）-4-（4-メチルピペラジノ）ピ リミジン、 2-アミノ-5-（3-クロロフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジ
ノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（2-クロロフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジ
ノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-ブロモフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジ
ノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-フルオロフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラ
ジノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（3-フルオロフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラ
ジノ）ピリミジン、 2-アミノ-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジノ）-5-（4-トリフルオロメ
チルフェノキシ）ピリミジン、 2-アミノ-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジノ）-5-（4-メチルフェノキ
シ）ピリミジン、 2-アミノ-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジノ）-5-（3-メチルフェノキ
シ）ピリミジン、 2-アミノ-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジノ-5-（2-メチルフェノキシ
））ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-エチルフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジ
ノ）ピリミジン、 2-アミノ-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジノ）-5-（4-イソプロピルフ
ェノキシ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-ブチルフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジ
ノ）ピリミジン、 2-アミノ-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジノ）-5-（4-メトキシフェノ
キシ）ピリミジン、 2-アミノ-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジノ）-5-（3-メトキシフェノ
キシ）ピリミジン、 2-アミノ-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジノ）-5-（2-メトキシフェノ
キシ）ピリミジン、 2-アミノ-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジノ）-5-（4-（トリフルオロ
メトキシ）フェノキシ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（2,4-ジクロロフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペ
ラジノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（2,3-ジフルオロフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピ
ペラジノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（2,4-ジフルオロフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピ
ペラジノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（2,6-ジフルオロフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピ
ペラジノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（3,5-ジフルオロフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピ
ペラジノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロ-2-フルオロフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチ ル）ピペラジノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（2-クロロ-4-フルオロフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチ ル）ピペラジノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロ-2-メチルフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル ）ピペラジノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-（2-ピバロイルオキシエチル）ピ
ペラジノ）ピリミジン、 2-アミノ-4-（4-ブチルピペラジノ）-5-（4-クロロフェノキシ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-フェノキシアセチルピペラジノ）
ピリミジン、 2-アミノ-4-（4-ベンゾイルピペラジノ）-5-（4-クロロフェノキシ）ピリミジ
ン、 2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-（2-フロイル）ピペラジノ）ピリ
ミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-エトキシカルボニルピペラジノ）
ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-フェノキシカルボニルピペラジノ
）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-メトキシジカルボニルピペラジノ
）ピリミジン、 2-アミノ-4-（4-（3-カルバモイルプロピオニル）ピペラジノ）-5-（4-クロロ
フェノキシ）ピリミジン、 2-アミノ-4-（4-（3-カルボキシプロピオニル）ピペラジノ）-5-（4-クロロフ
ェノキシ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-（メチルスルホニル）ピペラジノ
）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-（フェニルスルホニル）ピペラジ
ノ）ピリミジン、 5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-メチルピペラジノ）-2-（1-ピロリジニル）
ピリミジン、 2-（アニリノ）-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-メチルピペラジノ）ピリミ
ジン、 5-（4-クロロフェノキシ）-2-（4-フルオロアニリノ）-4-（4-メチルピペラジ
ノ）ピリミジン、 2-（ベンジルアミン）-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-メチルピペラジノ）
ピリミジン、 2,4-ビス（4-エチルピペラジノ）-5-（4-クロロフェノキシ）ピリミジン、 5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジノ）-2-（
イソプロピルアミノ）ピリミジン、 5-（4-クロロフェノキシ）-2-（（2-ヒドロキシエチル）アミノ）-4-（4-（2-
ヒドロキシエチル）ピペラジノ）ピリミジン、 5-（4-クロロフェノキシ）-2-（2-（2-ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ）-
4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジノ）ピリミジン、 2-（アニリノ）-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピ
ペラジノ）ピリミジン、 5-（4-クロロフェノキシ）-2-（4-フルオロアニリノ）-4-（4-（2-ヒドロキシ
エチル）ピペラジノ）ピリミジン、 5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジノ）-2-（
4-メチルアニリノ）ピリミジン、 5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジノ）-2-（
1-ピロリジニル）ピリミジン、 5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジノ）-2-（
ピペリジノ）ピリミジン、 5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジノ）-2-（
4-ヒドロキシピペリジノ）ピリミジン、 5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジノ）-2-（
4-フェニルピペラジノ）ピリミジン、 5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジノ）-2-（
4-メチルピペラジノ）ピリミジン、 5-（4-クロロフェノキシ）-2-（4-エチルピペラジノ）-4-（4-（2-ヒドロキシ
エチル）ピペラジノ）ピリミジン、 2,4-ビス（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジノ）-5-（4-クロロフェノキシ ）ピリミジン、 2-クロロ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジ
ノ）ピリミジン、 5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジノ）ピリ ミジン、 5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-メチルピペラジノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロフェニル）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジノ
）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロフェニル）-4-（4-メチルピペラジノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-フルオロベンジル）-4-（4-メチルピペラジノ）ピリミジン、 2-アミノ-4-（4-ヒドロキシエチルピペラジノ）-5-（4-トリフルオロメチルベ
ンジル）ピリミジン 2-（4-カルバモイルピペリジノ）-5-（4-メチルベンジル）-4-（4-メチルピペ
ラジノ）ピリミジン、 2-（2-ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ）-5-（4-メチルベンジル）-4-（4-
メチルピペラジノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロフェネチル）-4-（4-メチルピペラジノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロフェネチル）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジ
ノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロベンジルオキシ）-4-（4-メチルピペラジノ）ピリミジ
ン、 2-アミノ-5-（4-クロロベンジルオキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペ
ラジノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-ヒドロキシピペリジノ）ピリミジ
ン、 2-アミノ-4-（4-ヒドロキシピペリジノ）-5-（4-メチルフェノキシ）ピリミジ
ン、 2-アミノ-5-（2,4-ジクロロフェノキシ）-4-（4-ヒドロキシピペリジノ）ピリ
ミジン、 5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-ヒドロキシピペリジノ）-2-モルホリノピリ
ミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（3-（ヒドロキシメチル）ピペリジノ
）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（2-（2-ヒドロキシエチル）ピペリジ
ノ）ピリミジン、 5-（4-クロロフェノキシ）-4-（2-（2-ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ）-
2-モルホリノピリミジン、 2-アニリノ-4-（4-ヒドロキシピペリジノ）-5-（4-メチルベンジル）ピリミジ
ン、 2,4-ビス-（4-ヒドロキシピペリジノ）-5-（4-メチルベンジル）ピリミジン 4-（4-ヒドロキシピペリジノ）-5-（フェネチル）ピリミジン、 2-アミノ-4-（4-カルバモイルピペリジノ）-5-（4-クロロフェネチル）ピリミ
ジン 並びに薬学的に許容可能なそれらの塩または溶媒和物である。
【００１８】 本発明の一態様において、医学的な治療において、特に中枢または末梢神経系
の神経変性性疾患または神経障害を治療するのに使用するために本発明による化
合物が提供される。
【００１９】 本発明によって治療することができる神経系疾患の例には、加齢に起因する老
衰、老人性痴呆または年齢に起因する精神的欠損（ARMI）、大脳性運動失調（ce
rebal ataxia）、パーキンソン病、アルツハイマー病、末梢神経障害、卒中また
は外傷に二次的な認識障害および機能亢進を伴う注意欠乏障害などの痴呆性障害
が含まれる。
【００２０】 本発明のさらなる態様には以下が含まれる： a）例えば、ヒトなどのほ乳類のような被験体を治療的に有効量の本発明による 化合物で治療するステップを含む、中枢または末梢神経系の神経変性性疾患 または神経障害を治療するための方法。 b）上記の疾患の任意のものを治療するための薬剤を製造する際の本発明による 化合物の用途。
【００２１】 本発明による化合物の薬学的に許容可能な塩の例は酸添加塩を含む。しかし、
問題の化合物を製造し、精製する際に、薬学的に許容可能でない酸の塩を使用し
てもよい。
【００２２】 好ましい塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸
、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸お
よびイセチオン酸から形成される塩が含まれる。
【００２３】 本発明による化合物および薬学的に許容可能なそれらの塩または溶媒和物は、
上記の疾患を治療するための他の治療薬と併用して使用してもよい。このような
さらなる治療薬には、中枢または末梢神経系の神経変性性疾患または神経障害を
治療するために有効である、登録商標コグネックス（CognexR）、登録商標アリ セプト（AriceptR）および他の薬剤（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害
剤、ムスカリンまたはニコチン受容体作用薬、MAO阻害剤）が含まれる。このよ うな併用療法の成分化合物は別個の製剤もしくは併用製剤として同時に、または
例えば併用効果が得られるように逐次的に異なる時間に投与されてもよい。
【００２４】 本発明による化合物は原材料のままの化学薬品として投与されることが可能で
あるが、それらを薬学的製剤として提供することが好ましい。本発明の製剤は、
上記に規定する式Iの化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩と、薬学的に 許容可能な1種以上の担体と、任意に、他の治療用成分とを含む。担体は製剤の 他の成分と適合性（compatible）であるという意味において許容可能でなければ
ならず、かつその受容体に有害であるべきではない。
【００２５】 製剤は、経口投与、非経口投与（皮下、経皮、皮内、筋肉内および静脈内を含
む）、直腸内投与および局所投与（皮膚、口腔内および舌下を含む）に好適な製
剤を含むが、最も好適な経路は、例えば、受容体の状態および疾患に依存するこ
とがある。製剤は、従来、単位用量形態で提供することができ、薬学分野に周知
の方法の任意のものを使用して製造することができる。全ての方法は、式Iの化 合物または薬学的に許容可能なそれらの塩（活性成分）を、1種以上の補助成分 となる担体と混ぜ合わせるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分を液体の
担体もしくは微細に分割された固形の担体のいずれかまたはその両方と均一且つ
密に混ぜ合わせ、次いで適宜生成物を望ましい製剤に形作ることによって製造さ
れる。
【００２６】 経口投与に好適な本発明の製剤は、各々が所定量の活性成分を含有するカプセル
剤、カシェ剤もしくは錠剤などの別個の単位として、粉末又は顆粒、水溶性液体
もしくは非水溶性液体の溶液もしくは懸濁液、または水中油剤型のエマルジョン
もしくは油中水型のエマルジョンとして提供され得る。活性成分は巨丸剤、舐剤
またはペーストとして提供されてもよい。
【００２７】 錠剤は、任意に1種以上の補助成分とともに圧縮成形または型込め成形によっ て製造することができる。圧縮錠剤は、任意に結合剤、潤滑剤(lubricant)、不 活性希釈剤、潤滑物(lubricating)、界面活性剤または分散剤と混合した粉末ま たは顆粒などの自由流動形態の活性成分を好適な機械で圧縮することによって製
造することができる。型込め成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末状
化合物の混合物を好適な機械で成形することによって製造することができる。錠
剤は、任意に、コーティングされてもまたは刻み線をつけられてもよく、活性成
分の放出が徐放性になるようにまたは制御されるように製剤化されてもよい。
【００２８】 非経口投与製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、制菌剤(bacterioistats)および製剤を
意図された受容体の血液と等張にする溶質を含有してもよい水溶性および非水溶
性滅菌注射用溶液並びに懸濁化剤および増粘剤を含んでもよい水溶性および非水
溶性滅菌懸濁液を含む。製剤は、例えば密封アンプルおよびバイアルのような単
位用量容器または多数回投与容器に入れて提供されてもよく、使用直前に、例え
ば、注射用の水のような滅菌済みの液体担体を添加することだけを必要とする凍
結乾燥(lyophillised)状態で保存されてもよい。即時調製型の注射用溶液及び懸
濁液は、前述の種類の滅菌済みの粉末、顆粒および錠剤から調製することができ
る。
【００２９】 経皮投与に好適な製剤は、長期間にわたって受容体の表皮に密に接触し続ける
ように適合された別個のパッチとして提供することができる。このようなパッチ
は、好適には、1）任意に緩衝剤を添加した水溶液中に、または2）接着剤に溶解
および/または分散された、または3）ポリマー中に分散された活性な化合物を含
有する。活性な化合物の好適な濃度は約1％〜35％であり、好ましくは約3％〜15
％である。1つの具体的な可能性として、活性な化合物は、Pharmaceutical. Res
., 3（6）, 318（1986）に一般的に記載されているように、エレクトロトランス
ポート（electrotransport）またはイオン浸透によってパッチから送達され得る
。
【００３０】 直腸内投与用製剤は、カカオ脂またはポリエチレングリコールなどの通常の担
体を含有する座薬として提供することができる。
【００３１】 例えば、口腔内または舌下のような口腔内への局所投与用製剤は、ショ糖およ
びアカシアまたはトラガカントなどの矯味剤を添加した基剤中に活性成分を含む
舐剤およびゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアカシアなどの基剤中
に活性成分を含む香錠を含む。
【００３２】 好ましい単位用量製剤は、活性成分の以下に引用する有効用量またはその適当
な画分を含有する製剤である。
【００３３】 上記に具体的に記載した成分以外に、本発明の製剤は問題の製剤の種類に関す
る分野において従来使用されている他の成分を含んでもよいこと、例えば、経口
投与に好適な製剤は矯味剤を含んでもよいことが理解されるべきである。
【００３４】 錠剤または個別単位の他の提供形態は、従来、このような用量で、または例え
ば、5 mg〜500 mg、通常は10 mg〜250 mgを含有する同じ単位量を多数回投与し て、前記の指示の各々に有効である量で式Iの化合物を含有することができる。
【００３５】 前記の状態および疾患のためには、式Iの化合物は、好ましくは、経口または 注射（腸管内（intraparenteral）または皮下）によって投与される。患者に投 与される正確な化合物量は担当医の責任である。しかし、使用される用量は、患
者の年齢および性別、治療対象の正確な疾患およびその重症度を含む数多くの要
因に依存する。また、投与経路も状態およびその重症度に応じて変わる可能性が
ある。
【００３６】 前記の適応症の各々のためには、式Iの化合物は経口投与することができる。 成人患者の用量範囲は、一般に、約10〜4000 mgで、好ましくは、約100〜1000 m
g/日である。初日に200〜2000 mgの初回用量を投与し、ついで、翌日からはより
少ない用量の100〜1000 mgを投与することが有利であることもある。
【００３７】 前記の適応症の各々のためには、本発明による化合物は、1日あたり30〜800 m
g/kgの用量で注射によって投与することができる。
【００３８】 本発明は、式Iの化合物およびそれらの塩または溶媒和物を製造するための方 法をさらに含む。
【００３９】 式（I）の化合物並びにそれらのエステル、アミド、塩および溶媒和物は、例 えば、本発明により以降に記載する方法によって、類似の構造の化合物を製造す
るための、当技術上公知の任意の方法で製造することができる。
【００４０】 R1がピリミジン環の４-位に結合し、W-Xがピリミジン環の5-位に結合する式（
I）の化合物、エステル、アミド、塩および溶媒和物は、従って、 式（IIA）の化合物
【化８】 （式中、R2、R3、WおよびXは先に規定するとおりであり、Zは脱離基である）を アミンNR'R''（式中、R'およびR''はR1について規定するとおりである）または その好適な誘導体と反応させることを含む方法によって製造することができる。
好適な脱離基には塩素などのハロゲンが含まれる。反応は、約20℃〜約100℃の 温度において有機溶媒（例えば、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド）中で
実施される。式（IIA）の化合物はアミンNR'R''と反応させる前に単離されて、 精製されてもよく、またはそのまま使用されてもよい。
【００４１】 R2、R3、WおよびXは先に規定するとおりであり、Zは1-（4-ホルミルピペラジ ノ）誘導体、1-（4-置換カルボニルピペラジノ）誘導体または1-（4-置換スルホ
ニルピペラジノ）誘導体である式（IIA）の化合物は、0℃〜60℃の温度において
、好適な有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、アセトン、メタノール、ピリ
ジン、N,N-ジメチルホルムアミド）中で、カルボニル化剤（例えば、ギ酸エチル
、無水酢酸、塩化メトキシアセチル、塩化ベンゾイル、メチルイソシアネート、
クロロギ酸エチル、メタンスルホニルクロリド）および好適な塩基（例えば、4-
ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム）と反応
させることによって、式（IIA）（式中、R2、R3、WおよびXは先に規定するとお りであり、Zは1-（ピペラジノ）である）の化合物から製造することができる。
【００４２】 Zがハロゲン原子である式（IIA）の化合物は、約40℃〜約100℃の温度におい て好適な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、トルエン、
N,N-ジメチルホルムアミド）中でハロゲン化剤（例えば、フィルスマイヤー（Vi
lsmeier）試薬（例えば、塩化オキサリルとN,N-ジメチルホルムアミド、塩化オ キサリルと1-ホルミルモルホリン、塩化オキサリルとN,N-ジイソプロピルホルム
アミド）、オキシ塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル）と反応させることによ
って式（IIIA）
【化９】 （式中、R2、R3、WおよびXは先に規定するとおりである）の化合物から製造する
ことができる。
【００４３】 式（IIIA）の化合物は、約60℃〜還流温度までの温度において好適な有機溶媒
（例えば、エタノール、メタノール、2-プロパノール、tert-ブタノール、テト ラヒドロフラン）中で（IVA）のアルカリ土類金属塩をホルムアミジンまたはホ ルムアミジンの誘導体（例えば、グアニジン、N,N-ジアルキルグアニジン、N-フ
ェニルグアニジン、チオ尿素、2-エチル-2-チオプソイド尿素、アセトアミジン ）と反応させることによって式（IVA）
【化１０】 （式中、R3、WおよびXは先に規定するとおりである）の化合物から製造すること
ができる。
【００４４】 式（IVA）の化合物は、約0℃〜約40℃の温度において好適な有機溶媒（例えば
、テトラヒドロフラン、エーテル、トルエン）中でエステル（例えば、ギ酸エチ
ル、酢酸エチル、安息香酸エチル、トリフルオロ酢酸エチル）及び強塩基（例え
ば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、tert-ブトキシドカリウム(potassium
tert-butoxide)、金属ナトリウム、ジイソプロピルアミンリチウム）と反応させ
ることによって式（VA）
【化１１】 （式中、WおよびXは先に規定するとおりである）の化合物から製造することがで
きる。
【００４５】 式（VA）の化合物は、当技術上公知の種々の方法によって製造することができ
るか、または市販品を購入することもできる。
【００４６】 R1がピリミジン環の5-位に結合し、W-Xがピリミジン環の4-位に結合する式（!
）の化合物、エステル、アミド、塩および溶媒和物は、従って、 式（IIB）の化合物
【化１２】 （式中、R1、R2およびR3は先に規定するとおりであり、Zは脱離基である）をア ミンNHCH2XまたはNHRX（式中、RおよびXは先に規定するとおりである）またはア
ルコールHOXもしくはHOCH2Xまたはその好適な誘導体と反応させることを含む方 法によって製造することができる。好適な脱離基には塩素などのハロゲンが含ま
れる。反応は、約20℃〜約100℃の温度において好適な有機溶媒中（例えば、テ トラヒドロフラン、アセトン、メタノール、ピリジン、N,N-ジメチルホルムアミ
ド）中で好適な塩基（例えば、4-ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチ
ルアミン、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、t-ブトキシドカリウム）と共に実
施される。式（IIA）の化合物はアミンNR'R''と反応させる前に単離されて、精 製されてもよく、またはそのまま使用されてもよい。
【００４７】 Zがハロゲン原子である式（IIB）の化合物は、約40℃〜約100℃の温度におい て好適な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、トルエン、
N,N-ジメチルホルムアミド）中でハロゲン化剤（例えば、フィルスマイヤー試薬
（例えば、塩化オキサリルとN,N-ジメチルホルムアミド、塩化オキサリルと1-ホ
ルミルモルホリン、塩化オキサリルとN,N-ジイソプロピルホルムアミド）、オキ
シ塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル）と反応させることによって式（IIIB）
【化１３】 （式中、R1、R2およびR3は先に規定するとおりである）の化合物から製造するこ
とができる。
【００４８】 式（IIIB）の化合物は、式（IVB）
【化１４】 （式中、R2およびR3は先に規定するとおりであり、Zは脱離基である）の化合物 とアミンNR'R''（式中、R'およびR''はR1について規定するとおりである）また はその好適な誘導体とから製造することができる。好適な脱離基には臭素などの
ハロゲンが含まれる。反応は、約20℃〜約100℃の温度において有機溶媒（例え ば、ジオキサン、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド）中またはニートアミ
ン(neat amine)中で実施される。
【００４９】 式（IVB）の化合物は、約0℃〜約40℃の温度において好適な溶媒（例えば、テ
トラヒドロフラン、酢酸、水）中でハロゲン化剤（例えば、臭素、N-ブロモスク
シンイミド、一臭化ヨウ素、一塩化ヨウ素またはヨウ素）と、および任意に塩基
（例えば、水素化ナトリウム）と反応させることによって式（VB）
【化１５】 （式中、R2およびR3は先に規定するとおりである）の化合物から製造することが
できる。
【００５０】 式（VB）の化合物は当技術上周知の種々の方法によって製造することができる
か、または市販品を購入できる。
【００５１】 前記の式Iの特に好ましい化合物を合成するための特に好ましい中間体化合物 は、 5-（フェノキシ）イソシトシン 5-（4-メチルフェノキシ）イソシトシン 5-（4-フルオロフェノキシ）イソシトシン 5-（4-クロロフェノキシ）イソシトシン 5-（4-クロロフェノキシ）ウラシル 2-メトキシ-5-（フェノキシ）ピリミジン4（3H）-オン 5-（4-クロロフェノキシ）-2-（メルカプト）ピリミジン4（3H）-オン 5-（4-クロロフェノキシ）-2-（メチルチオ）ピリミジン-4（3H）-オン 5-（4-クロロフェノキシ）-2-（4-メチルピペラジノ）ピリミジン-4（3H）-
オン 5-（4-クロロフェノキシ）-2-（4-メチルピペラジノ）ピリミジン4（3H）- オン 5-（4-クロロフェノキシ）-2-（ジメチルアミノ）ピリミジン-4（3H）-オン 5-ベンジル-2,4-ジクロロピリミジン 5-（3,4,5-トリメトキシベンジル）イソシトシン 5-ベンジル-2-（メチルチオ）ピリミジン-4（3H）-オン 5-（4-クロロベンジル）イソシトシン 5-（4-イソプロピルベンジル）イソシトシン 5-（4-メトキシベンジル）イソシトシン 2-メチル-5-（フェネチル）ピリミジン-4（3H）-オン 5-（フェネチル）イソシトシン 5-（4-メトキシフェネチル）イソシトシン 5-（フェニルプロピル）イソシトシン 2-メチル-5-（フェニルプロピル）ピリミジン-4（3H）-オン 5-（4-ブロモフェニル）イソシトシン 5-（4-フルオロフェニル）イソシトシン 5-（4-クロロフェニル）イソシトシン 2-クロロ-4-モルホリノ-5-（フェネチル）ピリミジン 5-ベンジル-2-クロロ-4-（4-メチルピペラジノ）ピリミジン 5-ベンジル-2-クロロ-4-（モルホリノ）ピリミジン 5-ベンジル-2-クロロ-4-[2-（2-ヒドロキシエトキシ）エチル]ピリミジン 5-ベンジル-2-クロロ-4-（4-ヒドロキシピペリジノ）ピリミジン 5-[4-（4-クロロベンジルオキシ）ベンジル]イソシトシン 5-（4-メチルベンジル）イソシトシン 5-[（3-ピリジル）メチル]イソシトシン 4-クロロ-2-モルホリノ-5-（フェネチル）ピリミジン 5-（モルホリノ）イソシトシン 5-（4-メチルピペラジノ）イソシトシン 5-（4-メチルピペラジノ）ピリミジン-4（3H）-オン 5-（4-クロロフェネチル）イソシトシン 5-（4-クロロフェノキシ）-2-モルホリノピリミジン-4（3H）-オン 5-（4-クロロ-2-メチルフェノキシ）イソシトシン 5-（4-クロロフェノキシ）ピリミジン-4（3H）-オン 5-（4-クロロフェノキシ）-2,4-ジクロロピリミジン 2-クロロ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-メチルピペラジノ）ピリミジン 5-（4-メチルベンジル）ウラシル 5-（4-（エチルフェノキシ）イソシトシン 5-（3-クロロフェノキシ）イソシトシン 5-（3-フルオロフェノキシ）イソシトシン 5-（4-クロロ-2-フルオロフェノキシ）イソシトシン 5-（2,4-ジクロロフェノキシ）イソシトシン 5-（2,3-ジフルオロフェノキシ）イソシトシン 5-（4-トリフルオロメトキシフェノキシ）イソシトシン 5-（2-メチルフェノキシ）イソシトシン 5-（3-メチルフェノキシ）イソシトシン 5-（4-クロロフェノキシ）-2-（4-フルオロアニリノ）ピリミジン-4（3H）-
オン 5-（4-ブロモフェノキシ）イソシトシン 5-（2-クロロフェノキシ）イソシトシン 5-（2-メチルオキシフェノキシ）イソシトシン 5-（3-メチルオキシフェノキシ）イソシトシン 5-（4-メチルオキシフェノキシ）イソシトシン 5-（4-イソプロピルフェノキシ）イソシトシン 5-（4-トリフルオロメチルフェノキシ）イソシトシン 5-（2,4-ジフルオロフェノキシ）イソシトシン 5-（3,4-ジフルオロフェノキシ）イソシトシン 5-（4-クロロフェノキシ）-2-（ジイソプロピルアミノメチレンアミノ）ピ リミジン-4（3H）-オン 5-（4-クロロフェノキシ）-2-（ジイソプロピルアミノメチレンアミノ）-4-
（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジノ）ピリミジン 5-（4-クロロフェノキシ）-2-（ジイソプロピルアミノメチレンアミノ）-4-
（2-（2-ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ）ピリミジンである。
【００５２】 式Iの化合物のエステルおよびアミドは、0℃〜60℃の温度において好適な有機
溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、アセトン、メタノール、ピリジン、N,N-ジ
メチルホルムアミド）中でカルボニル化剤（例えば、ギ酸エチル、無水酢酸、塩
化メトキシアセチル、塩化ベンゾイル、メチルイソシアネート、クロロギ酸エチ
ル、メタンスルホニルクロリド）および好適な塩基（例えば、4-ジメチルアミノ
ピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム）と反応させることによ
って製造することができる。
【００５３】 式Iの化合物の塩は適当な酸と反応させることによって遊離塩基から製造する ことができる。
【００５４】 以下の実施例は本発明を説明するが、本発明の範囲を限定するものと解釈され
るべきではない。
【００５５】 実施例 実施例１ 5-（4-クロロフェノキシ）イソシトシンの製造 a）エチル4-クロロフェノキシアセテートの製造 4-クロロフェノキシ酢酸（アルドリッチ）（18.62g、99.8 mmoles）と濃硫酸 （フィッシャー（Fisher））（2.5 mL）をエタノール（170 mL）に加えた溶液を
ドリエライト（Drierite）管で撹拌しながら96時間還流した。反応溶液を氷浴で
冷却し、真空下でスピンエバポレーター(spin evaporation)によって揮発性成分
を除去して容量約100 mLとした。この液体をジクロロメタン（225 mL）に溶解し
て、5％炭酸水素ナトリウム水溶液（4×100 mL）で洗浄し、最後に食塩水(brine
)（1×50 mL）で洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥して、真空下でス ピンエバポレーターで留去して、19.97 g（収率93％）のエチル4-クロロフェノ キシアセテートを琥珀色の液体として得た。
【００５６】 b）5-（4-クロロフェノキシ）イソシトシンの製造 エチル4-クロロフェノキシアセテート（19.90g、92.7mmoles）とギ酸エチル（ア
クロス）（30 mL、371 mmoles）をテトラヒドロフラン（100 mL）に加えた溶液 を、水素化ナトリウム（鉱物油に対する分散度60％）（アルドリッチ）（5.31g 、132.7mmoles）をテトラヒドロフラン（50 mL）に分散し撹拌中のものに滴加し
た。30分後、溶液の約60％を添加したら、反応速度を低下させるために反応物を
氷浴で冷却した。合計1時間の添加が終了したら、添加ロートをテトラヒドロフ ラン（15 mL）ですすぎ、反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。溶液を氷浴 で冷却し、エタノール（11 mL）を添加した。揮発性成分を真空下でスピンエバ ポレーターによって除去して、エチル2-ホルミル-2-（4-クロロフェノキシ）ア セテートのナトリウム塩をシロップとして得た。このシロップは数時間後には固
化した。この固形物をエタノール（100mL）にかなり溶解させ、ナトリウムメト キシド（アルドリッチ）（6.04 g、106.2 mmoles）と炭酸グアニジン（アルドリ
ッチ）（10.05 g、55.7 mmoles）をエタノール（75 mL）中で混合することによ って調製された白色の混合物と合わせた。反応混合物を撹拌しながら6時間還流 した。反応混合物を氷浴上で冷却し、揮発性成分を真空下でスピンエバポレータ
ーによって除去し、半固形の残渣を得、これを冷水に溶解して容量500 mLとした
。溶液を激しく撹拌し、酢酸（15 mL）を等量ずつ3回に分けて添加して慎重にpH
5に酸性化した。クリーム色の混合物を2時間撹拌した。固形物を採取し、水（7
50 mL）で十分に洗浄し、真空吸引で空気乾燥して粗製固形物を得た。固形物を エタノール中で撹拌しながら加熱し、最終容量200 mLとした。冷却した混合物を
採取し、エタノールで洗浄し、乾燥して、16.83g（収率76％）の5-（4-クロロフ
ェノキシ）イソシトシンを白色の固形物（mp 245℃）として得た。
【００５７】 実施例２ 2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（ピペラジノ）ピリミジンの製造 塩化オキサリル（アクロス）（8.936 g、70.4 mmoles）をジクロロメタン（5m
L）に加えた溶液を等量ずつ10回に分けて、ジイソプロピルホルムアミド（アル ドリッチ）（10.057g、77.8mmoles）をジクロロメタン（300mL）に加えて氷浴で
冷却し、撹拌中の溶液に添加した。氷浴を除去し、透明な溶液を周囲温度で40分
間撹拌した。固形の5-（4-クロロフェノキシ）イソシトシン（6.022g、25.33mmo
les）を添加し、混合物を撹拌しながら1時間還流した。得られた溶液を冷却し、
氷浴で冷却し、激しく撹拌中の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（400mL）に注い だ。層を分離し、有機相を氷冷した水（200mL）、氷冷した食塩水（100mL）で洗
浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を真空下でスピンエバポ
レーターで留去し、中間体のクロロピリミジンを不安定な黄色の固形物として得
た。黄色の固形物をエタノール（80mL）に溶解し、無水ピペラジン（アクロス）
（40.29g、467.7mmoles）のエタノール（110mL）溶液に添加した。反応物を撹拌
しながら20時間還流した。水酸化ナトリウムペレット（アルドリッチ）（19.624
g、490.6mmoles）と水（75mL）を冷却した溶液に添加し、反応物を撹拌しながら
20時間還流した。真空下でスピンエバポレーターによって揮発性成分を留去し、
容量約250mLを得た。激しく撹拌しながら、氷と冷水を何回かに分けて加えてこ の溶液を希釈し、溶液を1Lにした。固形物質を採取し、氷水（2×100mL）で洗浄
し、真空吸引によって空気乾燥し、真空下で75℃で乾燥して、5.919g（収率76％
）の2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（ピペラジノ）ピリミジンを白色の
固形物（mp 93〜95℃）として得た。
【００５８】 実施例３ 2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-ホルミルピペラジノ）ピリミジンの
製造 2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（ピペラジノ）ピリミジン（0.433g、
1.41mmoles）のメタノール溶液にギ酸エチル（アクロス）（11mL）を添加し、16
時間後、溶液を真空下でスピンエバポレーターによって留去して無色のシロップ
を得た。1％酢酸エチルを含有するヘキサンにシロップを勘合(triturated)して 固形物を得、これを採取して、酢酸エチルから再結晶させ、0.250g（収率53％）
の2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-ホルミルピペラジノ）ピリミジン
を白色の結晶（mp 159〜161℃）として得た。
【００５９】 実施例４ 2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジノ
）ピリミジンの製造 塩化オキサリル（アクロス）（2.267g、17.86mmoles）のジクロロメタン（5mL
）溶液を数回に分けて、氷浴で冷却し、撹拌中のジイソプロピルホルムアミド（
アルドリッチ）（2.522g、19.52mmoles）のジクロロメタン（65mL）溶液に添加 した。氷浴を除去し、透明な溶液を周囲温度で50分間撹拌した。ジクロロメタン
（20mL）を固形の5-（4-クロロフェノキシ）イソシトシン（1.030g、4.33mmoles
）に添加し、混合物を撹拌しながら0.5時間還流した。得られた溶液を冷却し、 氷浴で冷却し、激しく撹拌中の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（300mL）にそそ いだ。層を分離し、有機相を氷冷した水（3×100mL）、氷冷した食塩水（100mL ）で洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を真空下でスピン
エバポレーターで留去して、中間体のクロロピリミジンをシロップとして得た。
シロップをエタノール（100mL）に溶解し、1-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジ ン（アルドリッチ）（5.07g、38.94mmoles）とエタノール（40mL）を添加し、反
応物を撹拌しながら45時間還流した。水酸化ナトリウムペレット（アルドリッチ
）（5.68g、142mmoles）と水（150mL）を冷却した溶液に添加し、反応物を撹拌 しながら2時間還流した。真空下でスピンエバポレーターによって揮発性成分を 留去して、容量を少量にし、残渣を5％エタノール（250mL）を含有するジクロロ
メタンに溶解した。溶液を水（6×100mL）で洗浄し、洗浄液がpH紙で中性になっ
たら、食塩水（100mL）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した 溶液を真空下でスピンエバポレーターによって留去して、白色の固形物を得、こ
れを酢酸エチルから再結晶させ、0.449g（収率29％）の2-アミノ-5-（4-クロロ フェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジノ）ピリミジンを白色の 粉末（融点：121〜123℃）として得た。
【００６０】 実施例５ 2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-メチルピペラジノ）ピリミジンの製
造。 塩化オキサリル（アクロス）（1.111g、8.75mmoles）のジクロロメタン（5mL ）溶液を数回に分けて、氷浴で冷却し、撹拌中のジイソプロピルホルムアミド（
アルドリッチ）（1.306g、10.10mmoles）のジクロロメタン（75mL）溶液に添加 した。氷浴を除去し、透明な溶液を周囲温度で30分間撹拌した。固形の5-（4-ク
ロロフェノキシ）-イソシトシン（0.518g、2.18mmoles）を添加し、混合物を撹 拌しながら0.5時間還流した。得られた溶液を冷却し、氷浴で冷却し、激しく撹 拌中の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（200mL）にそそいだ。層を分離し、水相 をジクロロメタン（60mL）で抽出した。合わされた有機相を氷冷した水（2×100
mL）、氷冷した食塩水（100mL）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥した溶液を真空下でスピンエバポレーターで留去して、中間体のクロロピリ
ミジンを黄色の液体として得た。液体をエタノール（100mL）に溶解し、1-メチ ルピペラジン（アルドリッチ）（3.723g、37.10mmoles）を添加し、反応物を撹 拌しながら19時間還流した。水酸化ナトリウムペレット（アルドリッチ）（3.30
g、82.5mmoles）と水（100mL）を冷却した溶液に添加し、反応物を撹拌しながら
4時間還流した。真空下でスピンエバポレーターによって揮発性成分を留去して 、容量を少量にし、残渣をジクロロメタン（200ｍＬ）に溶解した。溶液を水（5
×100mL）で洗浄し、洗浄液がpH紙で中性になったら、食塩水（100mL）で洗浄し
、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を真空下でスピンエバポレー
ターによって留去して、透明な液体を得、これを酢酸エチル（5mL）に溶解した 。得られた無色の結晶を採取し、乾燥して、0.107g（収率15％）の2-アミノ-5- （4-クロロフェノキシ）-4-（4-メチルピペラジノ）ピリミジンを白色の粉末（m
p143〜144℃）として得た。
【００６１】 実施例６ 2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（2-（2-ヒドロキシエトキシ）エチルア
ミノ）ピリミジン塩酸塩の製造 塩化オキサリル（アクロス）（0.961g、7.57mmoles）のジクロロメタン（5mL ）溶液を数回に分けて、氷浴で冷却し、撹拌中のジイソプロピルホルムアミド（
アルドリッチ）（1.177g、9.11mmoles）のジクロロメタン（35mL）溶液に添加し
た。氷浴を除去し、透明な溶液を周囲温度で50分間撹拌した。固形の5-（4-クロ
ロフェノキシ）-イソシトシン（0.562g、2.36mmoles）とジクロロメタン（35mL ）を添加し、混合物を撹拌しながら1時間還流した。得られた溶液を冷却し、氷 浴で冷却し、激しく撹拌中の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（200mL）にそそい だ。層を分離し、有機相を氷冷した水（100mL）、氷冷した食塩水（50mL）で洗 浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を真空下でスピンエバポ
レーターで留去して、中間体のクロロピリミジンを黄色の液体として得た。液体
をエタノール（25mL）に溶解し、2-（2-アミノエトキシ）エタノール（アクロス
）（4.75g、45.18mmoles）とエタノール（10mL）を添加し、反応物を撹拌しなが
ら21時間還流した。水酸化ナトリウムペレット（アルドリッチ）（2.45g、61.25
mmoles）と水（25mL）を冷却した溶液に添加し、反応物を撹拌しながら44時間還
流した。真空下でスピンエバポレーターによって揮発性成分を留去して、容量を
少量にし、残渣をジクロロメタン（100mL）と水（40mL）とに分配させた。層を 分離し、ジクロロメタン溶液を水（6×40mL）で洗浄し、洗浄液がpH紙で中性に なったら、食塩水（80mL）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥し
た溶液を真空下でスピンエバポレーターによって留去して、透明な液体を得た。
液体をエタノール（50mL）に溶解し、37％塩酸（3mL）を添加し、溶液を真空下 でスピンエバポレーターによって留去し、淡褐色の油状物質を得た。油状物質を
エチルエーテルに勘合し、固形物を得、これを採取して、アセトン-エタノール から再結晶させて、0.177gg（収率20％）の2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）
-4-（2-（2-ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ）ピリミジン塩酸塩をベージュ 色の結晶（mp140〜141℃）として得た。
【００６２】 実施例７ 2-アミノ-4（4-カルバモイルピペリジノ）-5-（4-クロロフェノキシ）ピリミジ ンの製造 塩化オキサリル（アクロス）（1.103g、8.69mmoles）のジクロロメタン（5mL ）溶液を等量ずつ数回に分けて、氷浴で冷却し、撹拌中のジイソプロピルホルム
アミド（アルドリッチ）（1.345g、10.41mmoles）のジクロロメタン（95mL）溶 液に添加した。氷浴を除去し、透明な溶液を周囲温度で45分間撹拌した。固形の
5-（4-クロロフェノキシ）イソシトシン（1.04g、4.37mmoles）を添加し、混合 物を撹拌しながら1.25時間還流した。得られた溶液を冷却し、氷浴で冷却し、激
しく撹拌中の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（350mL）にそそいだ。層を分離し 、有機相を氷冷した水（100mL）、氷冷した食塩水（75mL）で洗浄し、ついで硫 酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を真空下でスピンエバポレーターで留去
して、中間体のクロロピリミジンを黄色の残渣として得た。この残渣をメタノー
ル（90mL）に溶解し、イソニペコトアミド（isonipecotamide：アルドリッチ） （4.150g、31.4mmoles）のメタノール（10mL）溶液と合わせて、撹拌しながら20
時間還流した。水酸化ナトリウムペレット（アルドリッチ）（1.093g、27.3mmol
es）と水（150mL）を冷却した溶液に添加した。反応物を撹拌しながら3時間還流
した。熱い溶液を折りたたみろ紙でろ過し、種結晶を加えて、冷却させた。形成
された白色の結晶塊を採取し、メタノール-水：1-1（40mL）および水で洗浄した
。酢酸エチル-エタノールで再結晶して、0.263g（収率17％）の2-アミノ-4-（4-
カルバモイルピペリジン）-5-（4-クロロフェノキシ）ピリミジンを無色の結晶 （mp208〜211℃）として得た。
【００６３】 実施例８ 2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（モルホリノ）ピリミジンの製造 塩化オキサリル（アクロス）（3.768g、29.68mmoles）のジクロロメタン（10m
L）溶液を等量ずつ数回に分けて、氷浴で冷却し、撹拌中のN-ホルミルモルホリ ン（アクロス）（3.944g、34.26mmoles）のジクロロメタン（100mL）溶液に添加
した。氷浴を除去し、反応物を周囲温度で90分間撹拌した。固形の5-（4-クロロ
フェノキシ）イソシトシン（2.31g、9.72mmoles）とジクロロメタン（150mL）に
添加し、混合物を撹拌しながら1.5時間還流した。揮発性成分を真空下でスピン エバポレーターによって留去し、暗赤色の油状物質を得、これをメタノール（10
0mL）に溶解し、モルホリン（アクロス）（6.01g、68.98mmoles）と合わせた。 反応物を撹拌しながら3時間還流した。水酸化ナトリウムペレット（アルドリッ チ）（5.01g、125mmoles）と水（60mL）を冷却した溶液に添加し、反応物を撹拌
しながら26時間還流した。溶液を水（60mL）で希釈し、真空下でスピンエバポレ
ーターによって揮発性成分を留去して、容量を約100mLにした。固形物を採取し 、水で洗浄し、真空吸引によって空気乾燥して白色の固形物を得た。この物質を
メタノール-水から再結晶させて、1.433g（収率48％）の2-アミノ-5-（4-クロロ
フェノキシ）-4-（モルホリノ）ピリミジンを白色の針状結晶（mp138〜140℃） として得た。
【００６４】 実施例９ 4-（4-アセチルピペラジノ）-2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）ピリミジンの
製造 無水酢酸（アルドリッチ）（0.318g、3.11mmoles）のテトラヒドロフラン（1.
5mL）溶液を2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（ピペラジノ）ピリミジン （0.511g、1.67mmoles）とトリエチルアミン（0.526g、5.20mmoles）をテトラヒ
ドロフラン（13mL）に加えた溶液に添加した。0.5時間後、溶液を氷水（40mL） で希釈して、ジクロロメタン（75mL）にそそいだ。層を分離して、有機相を炭酸
水素ナトリウム飽和水溶液（40mL）、食塩水（40mL）で洗浄し、次いで硫酸ナト
リウムで乾燥した。乾燥した溶液を真空下でスピンエバポレーターによって留去
して、白色の泡状物質を得た。泡状物質をヘキサン-酢酸エチルから再結晶させ て、0.348g（収率60％）の4-（4-アセチルピペラジノ）-2-アミノ-5-（4-クロロ
フェノキシ）ピリミジンをベージュ色の針状物質（mp 153〜157℃）として得た 。
【００６５】 実施例１０ 5-（4-クロロフェノキシ）-4-モルホリノ-2-（3-フェニルウレイド）ピリミジン
の製造 フェニルイソシアネート（0.24g、2.01mmoles）をアセトン（1mL）に加えたも
のを撹拌中の2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（モルホリノ）ピリミジン
（0.485g、1.58mmoles）のテトラヒドロフラン（11mL）溶液に添加し、これを氷
浴上で冷却した。16時間後、白色の結晶を採取し、数mLの酢酸エチルおよびヘキ
サンで洗浄し、乾燥して、0.271g（収率40％）の5-（4-クロロフェノキシ）-4- モルホリノ-2-（3-フェニルウレイド）ピリミジンを白色の固形物（mp229〜231 ℃）として得た。
【００６６】 実施例１１ 2-アミノ-5-ベンジル-4-（ジメチルアミノ）ピリミジンの製造 この化合物は、ジイソプロピルホルムアミドをジメチルホルムアミド（アルド
リッチ）に代えて、実施例６と同様の方法で製造した。反応混合物を冷却して、
結晶性の生成物を得、これを採取して、水で洗浄し、乾燥して、2-アミノ-5-ベ ンジル-4-（ジメチルアミノ）ピリミジンを白色の結晶（mp181〜182℃）として 得た。
【００６７】 実施例１２ 5-ベンジル-4-[2-（2-ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ]ピリミジンの製造 5-ベンジル-2-クロロ-4-[2-（2-ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ]ピリミジ
ン（3.50g、12.08mmoles）、エタノール（190mL）および10％Pd-炭素（アルドリ
ッチ）（0.84g）の混合物を2〜3気圧の水素の存在下において17時間振とうした 。反応混合物をセライト（Celite）パッドでろ過し、ろ液を真空下でスピンエバ
ポレーターによって留去した。残渣のシロップをジクロロメタン（40mL）に溶解
し、水（20mL）、食塩水（20mL）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。
乾燥した溶液を真空下でスピンエバポレーターによって留去して、残渣を得、こ
れをヘキサンに勘合して、0.15g（収率5％）の5-ベンジル-4-[2-（2-ヒドロキシ
エトキシ）エチルアミノ]ピリミジンを白色の固形物（mp86〜87℃）として得た 。
【００６８】 実施例１３ 5-（4-クロロフェノキシ）-2-（メチルメルカプト）ピリミジン-4（3H）-オンの
製造 ヨードメタン（アルドリッチ）（2.8mL、45mmoles）を5-（4-クロロフェノキ シ）-2-（メルカプト）ピリミジン-4（3H）-オン（10.24g、40mmoles）のメタノ
ール（52mL）と1.0N水酸化ナトリウム水溶液（40mL）に加えた溶液に添加した。
得られた混合物を周囲温度において5.5時間撹拌し、次いで60℃で30分間加熱し た。混合物を真空下でスピンエバポレーターによって留去し、固形物を得、それ
を氷水に勘合し、次いで吸引ろ過によって採取した。淡褐色の固形物の半分を酢
酸エチルから再結晶させ、半分をエタノールから再結晶させて、7.06g（収率66 ％）の5-（4-クロロフェノキシ）-2-（メチルメルカプト）ピリミジン-4（3H）-
オンを綿毛状のオフホワイトの固形物（mp232〜233℃）として得た。
【００６９】 実施例１４ 5-（4-クロロフェノキシ）-2-（4-メチルピペラジノ）ピリミジン-4（3H）-オン
の製造 5-（4-クロロフェノキシ）-2-（メチルメルカプト）ピリミジン-4（3H）-オン（
1.58g、5.87mmoles）と1-メチルピペラジン（アルドリッチ）（6.1mL、55mmoles
）の溶液を135℃において18時間加熱した。暗褐色の混合物を真空下でスピンエ バポレーターによって留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、酢酸エチルで平衡
させたシリカゲル60のカラム（d=5cm）に適用した。カラムをフラッシュクロマ トグラフィーによって酢酸エチルで溶出して未反応の出発物質を除去した。10％
メタノール-ジクロロメタンで溶出し、画分を合わせて真空下でスピンエバポレ ーターによって留去して、ベージュ色の固形物を得、これを酢酸エチルに勘合し
て、0.70g（収率37％）の5-（4-クロロフェノキシ）-2-（4-メチルピペラジノ）
ピリミジン-4（3H）-オンを得た。酢酸エチルから再結晶させて、当てはめた構 造に一致するNMRスペクトルを有するオフホワイトのフレーク状物質を得た。
【００７０】 実施例１５ 5-ベンジル-2,4-（ジモルホリノ）ピリミジンの製造 5-ベンジルウラシル（39.0g、193mmoles）とオキシ塩化リン（アルドリッチ）
（280g、1.82moles）の混合物をドリエライト管で撹拌しながら2.5時間還流した
。冷却した反応混合物を粉砕した氷とジエチルエーテル（100mL）の撹拌中の混 合物中にゆっくりそそいだ。混合物が周囲温度まで暖まったら、追加のジエチル
エーテル（200mL）を添加し、混合物を10分間撹拌した。エーテル層を分離し、 ろ過して不溶性の出発物質を除去し、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（3 ×100mL）で洗浄した。溶液を塩化カルシウムで乾燥し、ろ過し、真空下でスピ ンエバポレーターによって留去して、35.43g（収率76％）の中間体の5-ベンジル
-2,4-ジクロロピリミジンをシロップとして得、さらに精製することなくこれを 使用した。粗製5-ベンジル-2,4-ジクロロピリミジン（9.76g、40.6mmoles）とモ
ルホリン（13.0g、150mmoles）をエタノール（55mL）に加えた溶液を周囲温度に
おいて21時間撹拌した。溶液を氷浴で冷却し、得られた沈殿を吸引ろ過によって
除去した。ろ液を真空下でスピンエバポレーターによって留去して、シロップを
得た。これは固化した。この固形物をジエチルエーテル（200mL）で3時間勘合し
、吸引ろ過によって採取した。エタノール、2-プロパノール、最後にメタノール
から再結晶させて、2.03g（収率14％）の5-ベンジル-2,4-（ジモルホリノ）ピリ
ミジン（mp 123〜124℃）を得た。
【００７１】 実施例１６ a）エチル4-クロロ-2-フルオロフェノキシアセテートの製造 4-クロロ-2-フルオロフェノール（アルドリッチ）（5.00g、33.78mmoles）、 無水炭酸カリウム（アルドリッチ）（7.20g、52.10mmoles）、エチルブロモアセ
テート（アルドリッチ）（5.41g、31.74 mmoles）および乾燥アセトン（アルド リッチ）（80mL）の混合物をドリエライト管で撹拌しながら21時間還流した。反
応物を冷却して、真空下でスピンエバポレーターによって揮発性成分を除去した
。白色の残渣を氷冷した水（150mL）とジクロロメタン（150mL）とに分配させた
。ジクロロメタン相を分離し、氷冷した水（2×50mL）、氷冷した5％水酸化ナト
リウム水溶液（50mL）、最後に氷冷した水（2×50mL）で洗浄した。ジクロロメ タン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥して、真空下でスピンエバポレーターによって
留去して、定量量の収率のエチル4-クロロ-2-フルオロフェノキシアセテートを 透明な液体として得た。
【００７２】 実施例１７ 2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-（2-ピバロイルオキシエチル）ピペ
ラジノ）ピリミジンの製造 塩化トリメチルアセチル（アルドリッチ）（0.063g、0.52mmoles）の乾燥ジク
ロロメタン（3mL）溶液を氷浴で冷却し、撹拌中の2-アミノ-5-（4-クロロフェノ
キシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジノ）ピリミジン（0.185g、0.5mm
oles）のジクロロメタン（5mL）溶液に添加した。固形の4-ジメチルアミノピリ ジン（アルドリッチ）（0.061g、0.5mmoles）を混合物に添加し、得られた溶液 を氷浴中で4.5時間撹拌した。反応溶液を追加のジクロロメタン（50mL）で希釈 し、5％の炭酸水素ナトリウム水溶液（2×25mL）および水（2×25mL）で洗浄し た。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下でスピンエバポレーターによって
留去して、0.15gの白色固形物を得た。固形物を酢酸エチルに溶解して、酢酸エ チルでフラッシュクロマトグラフィー用に調製したシリカゲル60（230〜400メッ
シュ）カラムに適用した。カラムを酢酸エチルで溶出し、溶媒を真空下でスピン
エバポレーターによって留去し、白色の固形物を得、これをジクロロメタン-ヘ キサンから再結晶させ、0.088g（収率40％）の2-アミノ-5-（4-クロロフェノキ シ）-4-（4-（2-ピバロイルオキシエチル）ピペラジノ）ピリミジンを白色の針 状物質（mp 123〜125℃）として得た。
【００７３】 実施例１８ 2-クロロ-5-（4-メチルベンジル）-4-（4-メチルピペラジノ）ピリミジンの製造 5-ベンジル-2,4-ジクロロピリミジン（9.66g、38mmoles）、トリエチルアミン
（アルドリッチ）（4.15g、41mmoles）およびエタノール（20mL）の溶液を氷浴 温度で10分間撹拌した。1-メチルピペラジン（アルドリッチ）（3.83g、38mmole
s）のエタノール（10mL）溶液を添加し、反応物を周囲温度において16時間撹拌 した。溶液を40℃において真空下でスピンエバポレーターによって留去し、残渣
を得、これをジクロロメタン（50mL）と水（70mL）に分配させた。ジクロロメタ
ン相を分離し、水（2×7mL）、最後に食塩水（50mL）で洗浄した。ジクロロメタ
ン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ジクロロメタンで平衡させたシリカ
ゲル60（230〜400メッシュ）のカラム（4×20cm）に適用した。カラムをフラッ シュクロマトグラフィーによってジクロロメタン（400mL）で溶出し、不純物を 除去した。生成物を2％メタノール-ジクロロメタンで溶出し、画分を合わせて真
空下でスピンエバポレーターによって留去し、9.89g（収率cc％）の2-クロロ-5-
（4-メチルベンジル）-4-（4-メチルピペラジノ）ピリミジンを得た。
【００７４】 実施例１９ 2-（2-ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ）-5-（4-メチルベンジル）-4-（4-メ
チルピペラジノ）ピリミジンの製造 2-クロロ-5-（4-メチルベンジル）-4-（4-メチルピペラジノ）ピリミジン（1.
46g、ccmmoles）、2-プロパノール（25mL）および2-（2-アミノエトキシ）エタ ノール（4.79g、46mmoles）の溶液をステンレス鋼製反応容器中で155℃において
16時間加熱した。容器の内容物を60℃において真空下でスピンエバポレーターに
よって留去して、残渣を得、ジクロロメタン（35mL）と水（150mL）に分配させ た。ジクロロメタン相を分離し、水（150mL）、最後に食塩水（100mL）で洗浄し
た。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下でスピンエバポレーターに
よって留去してシロップを得た。シロップを2-プロパノール（20mL）に溶解し、
37％塩酸（15滴）を添加し、溶液を真空下でスピンエバポレーターによって留去
した。残渣をメタノール（2mL）から結晶させ、0.34gの2-（2-ヒドロキシエトキ
シ）エチルアミノ）-5-（4-メチルベンジル）-4-（4-メチルピペラジノ）ピリミ
ジンをカルメル色の結晶（mp207〜209℃）として得た。
【００７５】 以下の化合物は、示した実施例の方法に類似した方法によって製造された。 化合物名 MP℃ 実施例の番号 2-アミノ-4-モルホリノ-5-(フェノキシ)ピリミジン 168〜170 1、8 2-アミノ-5-(4-メチルフェノキシ)-4-(モルホリノ) ピリミジン 145〜147 1、8 2-アミノ-5-(4-フルオロフェノキシ)-4-(モルホリノ) ピリミジン 123〜125 1、8 2-アミノ-5-(4-クロロフェノキシ)-4-(モルホリノ) ピリミジン 138〜140 1、8 2-アミノ-5-(4-クロロベンジルオキシ)-4- (モルホリノ)ピリミジン 1、8 2-アミノ-5-(ベンジルオキシ)-4-(モルホリノ) ピリミジン 1、8 2-アミノ-5-(4-クロロフェノキシ)-4-(2-(2-ヒドロ キシエトキシ)-エチルアミノ)ピリミジンHCl 140〜141 1、6 2-アミノ-4-(4-カルバモイルピペリジノ)-5-(4- クロロフェノキシ)ピリミジン 208〜211 1、7 2-アミノ-5-(4-クロロフェノキシ)-4-(ピペラジノ) ピリミジン 93〜95 1、2 2-アミノ-5-(4-クロロフェノキシ)-4-(4-メチル ピペラジノ)ピリミジン 143〜144 1、5 2-アミノ-5-(4-クロロフェノキシ)-4-(4-エチル ピペラジノ)ピリミジン 129〜131 1、5 2-アミノ-5-(4-クロロフェノキシ)-4-(4-(2- ヒドロキシエチル)ピペラジノ)ピリミジン 120〜135 1、4 2-アミノ-5-(4-フルオロフェノキシ)-4-(4- フェニルピペラジノ)ピリミジン 219〜222 1、4 2-アミノ-5-(4-クロロフェノキシ)-4-(4- フェニルピペラジノ)ピリミジン 186〜187 1、4 2-アミノ-5-(4-クロロフェノキシ)-4-(4-(2- ピリジル)ピペラジノ)ピリミジン 123〜124 1、4 2-アミノ-4-(4-ベンジルピペラジノ)-5-(4- クロロフェノキシ)ピリミジン 119〜120 1、4 2-アミノ-5-(4-クロロフェノキシ)-4-(4- ホルミルピペラジノ)ピリミジン 159〜161 1、2、3 4-(4-アセチルピペラジノ)-2-アミノ-5-(4- クロロフェノキシ)ピリミジン 153〜157 1、2、9 2-アミノ-5-(4-クロロフェノキシ)-4-(4- メトキシアセチルピペラジノ)ピリミジン 148〜150 1、2、9 2-アニリノ-5-(4-クロロフェノキシ)-4- (モルホリノ)ピリミジン 13、14、8 5-(4-クロロフェノキシ)-2-(ジメチルアミノ)- 4-(4-メチルピペラジノ)ピリミジン 165〜170 1、4 5-(4-クロロフェノキシ)-4-モルホリノ-2-(3- フェニルウレイド)-ピリミジン 229〜231 1、8、10 5-(4-クロロフェノキシ)-2,4-(ジモルホリノ) ピリミジン 150〜151 14、14、4 5-(4-クロロフェノキシ)-2-(4-メチルピペラジノ)- 4-(モルホリノ)ピリミジンHCl 209〜210 13、14、6 5-(4-クロロフェノキシ)-4-(4-メチルピペラジノ)- 2-(モルホリノ)ピリミジン 259〜260 13、14、5 5-(4-クロロフェノキシ)-4-[4-(2-ヒドロキシ エチル)ピペラジノ]-2-(モルホリノ)ピリミジン 13、14、4 2-アミノ-5-ベンジル-4-(モルホリノ)ピリミジン 206〜207 1、8 2-アミノ-5-ベンジル-4-(メチルアミノ)ピリミジン 181〜182 1、11 2-アミノ-5-(4-メトキシベンジル)-4-(モルホリノ) ピリミジン 136〜137 1、8 5-ベンジル-4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル アミノ]ピリミジン 86〜87 15、12 2-アミノ-5-ベンジル-4-(4-ヒドロキシピペリジノ) ピリミジン 145〜146 1、4 2-アミノ-5-ベンジル-4-(4-メチルピペラジノ アミノ)ピリミジン 184〜185 1、4 2-アミノ-5-ベンジル-4-(4-カルバモイル ピペリジノ)ピリミジン 217〜218 1、7 2-アミノ-5-ベンジル-4-(4-メチルピペラジノ) ピリミジン 174〜175 1、4 2-アミノ-5-ベンジル-4-(4-ヒドロキシエチル ピペラジノ)ピリミジン 161〜162 1、4 5-ベンジル-2,4-ビス(4-メチルピペラジノ) ピリミジン 15 5-ベンジル-2,4-(ジモルホリノ)ピリミジン 123〜124 15 5-ベンジル-2-ジメチルアミノ-4-(4-メチル ピペラジノ)ピリミジンHCl 1、6 2-アミノ-5-(4-メチルベンジル)-4-(4-メチル ピペラジノ)ピリミジン 185〜186 1、5 2-アミノ-4-(4-エチルピペラジノ)-5-(4-メチル ベンジル)ピリミジン 115〜116 1、5 2-アミノ-4-(4-ヒドロキシエチルピペラジノ)-5- (4-メチルベンジル)ピリミジン 122〜124 1、4 2-アミノ-4-(4-ヒドロキシピペリジノ)-5-(4- メチルベンジル)ピリミジン 153〜154 1、4 2-アミノ-5-(4-クロロベンジル)-4-(モルホリノ) ピリミジン 181〜183 1、8 2-アミノ-4-[2-(2-ヒドロキシエチル)エチル アミノ]-5-(4-クロロベンジル)ピリミジン 59〜60 1、5 2-アミノ-5-(4-クロロベンジル)-4-(4-メチル ピペラジノ)ピリミジン 194〜195 1、5 2-アミノ-5-(4-クロロベンジル)-4-(4-エチル ピペラジノ)ピリミジン 157〜161 1、5 2-アミノ-5-(4-クロロベンジル)-4-(4-ヒドロキシ エチルピペラジノ)ピリミジン 98〜99 1、4 2-アミノ-5-(4-クロロベンジル)-4-(4-ヒドロキシ ピペリジノ)ピリミジン 183〜184 1、4 2-アミノ-5-(4-メトキシベンジル)-4-(4-メチル ピペラジノ)ピリミジン 157〜158 1、5 2-アミノ-5-(4-ヒドロキシベンジル)-4-(4-メチル ピペラジノ)ピリミジンHCl 155〜156 1、6 2-アミノ-4-(4-メチルピペラジノ)-5-(イソ プロピルベンジル)ピリミジン 179〜181 1、5 2-アミノ-4-(4-エチルピペラジノ)-5-(4-イソ プロピルベンジル)ピリミジン 149〜150 1、5 2-アミノ-4-(4-ヒドロキシエチルピペラジノ)-5- (4-イソプロピルベンジル)ピリミジン 136〜137 1、4 2-アミノ-5-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-(4-イソ プロピルベンジル)ピリミジン 146〜148 1、4 2-アミノ-4-(4-メチルピペラジノ)-5-(3,4,5- トリメトキシベンジル)ピリミジン 190〜192 1、5 2-アミノ-4-(4-エチルピペラジノ)-5-(3,4,5- トリメトキシベンジル)ピリミジン 160〜161 1、5 2-アミノ-4-(4-ヒドロキシエチルピペラジノ)- 5-(3,4,5-トリメトキシベンジル)ピリミジン 155〜157 1、4 2-アミノ-4-(4-ヒドロキシピペリジノ)-5- (3,4,5-トリメトキシベンジル)ピリミジン 164〜165 1、4 2-アミノ-4-(4-メチルピペラジノ)5-(4-[4- クロロベンジルオキシ]ベンジル)ピリミジン 171〜172 1、5 2-アミノ-4-(4-エチルピペラジノ)-5-(4-[4- クロロベンジルオキシ]ベンジル)ピリミジン 149〜150 1、5 2-アミノ-4-(4-ヒドロキシエチルピペラジノ)-5-(4- [4-クロロベンジルオキシ]ベンジル)ピリミジン 155〜156 1、4 2-アミノ-4-(4-メチルピペラジノ)-5-((3- ピリジル)メチル)ピリミジン 174〜175 1、5 2-アミノ-4-(4-エチルピペラジノ)-5-[(3- ピリジル)メチル]ピリミジン 160〜161 1、5 2-アミノ-4-(4-ヒドロキシエチルピペラジノ)-5- ([3-ピリジル]メチル)ピリミジン 144〜145 1、4 4-アニリノ-2-メチル-5-(フェネチル)ピリミジン 133〜134 1、4 4-ベンジルアミノ-2-メチル-5-(フェネチル) ピリミジン 116〜117 1、4 4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチルアミノ]-2- メチル-5-(フェネチル)ピリミジン 85〜86 1、4 2-メチル-4-モルホリノ-5-(フェネチル)ピリミジン 48〜49 1、8 2,4-ジモルホリノ-5-(フェネチル)ピリミジン 70〜72 15 2-アミノ-4-モルホリノ-5-(フェネチル)ピリミジン 116〜117 1、8 4-モルホリノ-5-(フェネチル)ピリミジンHCl 243〜244 15、12 2-アミノ-5-(4-メトキシフェネチル)-4- (モルホリノ)ピリミジン 123〜124 1、8 2-アミノ-4-モルホリノ-5-(フェニルプロピル) ピリミジン 105〜106 1、8 2-アミノ-4-モルホリノ-5-(フェニル)ピリミジン 174〜175 1、8 2-アミノ-5-(4-フルオロフェニル)-4-(モルホリノ) ピリミジン 202〜203 1、8 2-アミノ-5-(4-クロロフェニル)-4-(モルホリノ) ピリミジン 235〜237 1、8 2-アミノ-5-(4-ブロモフェニル)-4-(モルホリノ) ピリミジン 228〜229 1、8 2-アミノ-5-(4-エチルフェノキシ)-4-(4-メチル ピペラジノ)ピリミジン 118〜119 16、1、5 2-アミノ-5-(2,4-ジクロロフェノキシ)-4-(4- メチルピペラジノ)ピリミジン 142〜145 16、1、5 2-アミノ-5-(4-クロロ-2-メチルフェノキシ)-4- (メチルピペラジノ)ピリミジン 114〜115 16、1、5 2-アミノ-5-(3-クロロフェノキシ)-4-(4-(2- ヒドロキシエチル)ピペラジノ)ピリミジン 128〜129 16、1、5 2-アミノ-5-(2-クロロフェノキシ)-4-(4-(2- ヒドロキシエチル)ピペラジノ)ピリミジン 111〜112 16、1、4 2-アミノ-5-(4-ブロモフェノキシ)-4-(4-(2- ヒドロキシエチル)ピペラジノ)ピリミジン 130〜131 16、1、4 2-アミノ-5-(4-フルオロフェノキシ)-4-(4-(2- ヒドロキシエチル)ピペラジノ)ピリミジン 111〜112 16、1、4 2-アミノ-5-(3-フルオロフェノキシ)-4-(4-(2- ヒドロキシエチル)ピペラジノ)2-アミノ-4-(4- (2-ヒドロキシエチル)ピペラジノ)-5-(4-トリ フルオロメチルフェノキシ)ピリミジン 157〜158 16、1、4 2-アミノ-4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジノ- 5-(4-(メチルフェノキシ)ピリミジン 98〜99 16、1、4 2-アミノ-4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジノ)- 5-(3-メチルフェノキシ)ピリミジン 114〜115 16、1、4 2-アミノ-4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジノ- 5-(2-メチルフェノキシ))ピリミジン 113〜114 16、1、4 2-アミノ-5-(4-エチルフェノキシ)-4-(4-(2- ヒドロキシエチル)ピペラジノ)ピリミジン 105〜107 16、1、4 2-アミノ-4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジノ)- 5-(4-イソプロピルフェノキシ)ピリミジン 118〜119 16、1、4 2-アミノ-5-(4-ブチルフェノキシ)-4-(4-(2- ヒドロキシエチル)ピペラジノ)ピリミジン 139〜140 16、1、4 2-アミノ-4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジノ)- 5-(4-メトキシフェノキシ)ピリミジン 94〜95 16、1、4 2-アミノ-4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジノ)- 5-(3-メトキシフェノキシ)ピリミジン 123〜124 16、1、4 2-アミノ-4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジノ)- 5-(2-メトキシフェノキシ)ピリミジン 114〜115 16、1、4 2-アミノ-4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジノ)-5- (4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピリミジン 131〜132 16、1、4 2-アミノ-5-(2,4-ジクロロフェノキシ)-4-(4- (2-ヒドロキシエチル)ピペラジノ)ピリミジン 170〜173 16、1、4 2-アミノ-5-(2,3-ジフルオロフェノキシ)-4-(4- (2-ヒドロキシエチル)ピペラジノ)ピリミジン 117〜118 16、1、4 2-アミノ-5-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-4-(4- (2-(ヒドロキシエチル)ピペラジノ)ピリミジン 110〜111 16、1、4 2-アミノ-5-(2,6-ジフルオロフェノキシ)-4-(4- (2-ヒドロキシエチル)ピペラジノ)ピリミジン 114〜115 16、1、4 2-アミノ-5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-4-(4- (2-ヒドロキシエチル)ピペラジノ)ピリミジン 137〜138 16、1、4 2-アミノ-5-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-4- (4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジノ)ピリミジン 129〜133 16、1、4 2-アミノ-5-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-4- (4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジノ)ピリミジン 139〜140 16、1、4 2-アミノ-5-(4-クロロ-2-メチルフェノキシ)-4- (4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジノ)ピリミジン 171〜172 16、1、4 2-アミノ-5-(4-クロロフェノキシ)-4-(4-(2- ピバロイルオキシエチル)ピペラジノ)ピリミジン 123〜125 1、4、17 2-アミノ-4-(4-ブチリルピペラジノ)-5-(4- クロロフェノキシ)ピリミジン 132〜142 1、5、9 2-アミノ-5-(4-クロロフェノキシ)-4-(4- フェノキシアセチルピペラジノ)ピリミジン 126〜127 1、5、9 2-アミノ-4-(4-ベンゾイルピペラジノ)-5- (4-クロロフェノキシ)ピリミジン 162〜167 1、5、9 2-アミノ-5-(4-クロロフェノキシ)-4-(4- エトキシカルボニルピペラジノ)ピリミジン 121〜123 1、5、9 2-アミノ-5-(4-クロロフェノキシ)-4-(4- フェノキシカルボニルピペラジノ)ピリミジン 128〜130 1、5、9 2-アミノ-5-(4-クロロフェノキシ)-4-(4- メトキシジカルボニルピペラジノ)ピリミジンHCl 182〜185 1、5、9 2-アミノ-4-(4-(3-カルバモイルプロピオニル) ピペラジノ)-5-(4-クロロフェノキシ)ピリミジン 115〜119 1、5、9 2-アミノ-4-(4-(3-カルボキシプロピオニル) ピペラジノ)-5-(4-クロロフェノキシ)ピリミジン 117〜119 1、5、9 2-アミノ-5-(4-クロロフェノキシ)-4-(4- (メチルスルホニル)ピペラジノ)ピリミジン 65〜70 1、5、9 2-アミノ-5-(4-クロロフェノキシ)-4-(4- (フェニルスルホニル)ピペラジノ)ピリミジン <60 1、5、9 5-(4-クロロフェノキシ)-4-(4-メチルピペラジノ)- 2-(1-ピロリジニル)ピリミジン 112〜113 13、14、5 2-(アニリノ)-5-(4-クロロフェノキシ)-4-(4- メチルピペラジノ)ピリミジン 13、14、5 5-(4-クロロフェノキシ)-2-(4-フルオロアニリノ)-4- (4-メチルピペラジノ)ピリミジン2HCl 267〜268 13、14、6 2-(ベンジルアミン)-5-(4-クロロフェノキシ)-4- (4-メチルピペラジノ)ピリミジン 93〜94 13、14、5 2,4-ビス(4-エチルピペラジノ)-5-(4- クロロフェノキシ)ピリミジン2HCl 267〜268 13、14、6 5-(4-クロロフェノキシ)-4-(4-(2-ヒドロキシ エチル)ピペラジノ)-2-(イソプロピルアミノ) ピリミジン2HCl 254〜256 13、14、6 5-(4-クロロフェノキシ)-2-((2-ヒドロキシエチル) アミノ)-4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジノ) ピリミジンマレエート 155〜164 13、14、6 5-(4-クロロフェノキシ)-2-(2-(2-ヒドロキシ エトキシ)エチルアミノ)-4-(4-(2-ヒドロキシ エチル)ピペラジノ)ピリミジンHCl 134〜135 13、14、6 2-(アニリノ)-5-(4-クロロフェノキシ)-4-(4- (2-ヒドロキシエチル)ピペラジノ)ピリミジン 122〜123 13、14、4 5-(4-クロロフェノキシ)-2-(4-フルオロ アニリノ)-4-(4-(2-ヒドロキシエチル) ピペラジノ)ピリミジンHCl 192〜195 13、14、6 5-(4-クロロフェノキシ)-4-(4-(2-ヒドロキシ エチル)ピペラジノ)-2-(4-メチルアニリノ) ピリミジン 55〜156 13、14、4 5-(4-クロロフェノキシ)-4-(4-(2-ヒドロキシ エチル)ピペラジノ)-2-(1-ピロリジニル) ピリミジン 110〜111 13、14、4 5-(4-クロロフェノキシ)-4-(4-(2-ヒドロキシ エチル)ピペラジノ)-2-(ピペリジノ)ピリミジン 2HCl 227〜232 13、14、6 5-(4-クロロフェノキシ)-4-(4-(2-ヒドロキシ エチル)ピペラジノ)-2-(4-ヒドロキシピペリジノ) ピリミジン2HCl 262(分解：) 13、14、6 5-(4-クロロフェノキシ)-4-(4-(2-ヒドロキシ エチル)ピペラジノ)-2-(4-フェニルピペラジノ) ピリミジン3HCl 236〜245(分解) 13、14、6 5-(4-クロロフェノキシ)-4-(4-(2-ヒドロキシ エチル)ピペラジノ)-2-(4-メチルピペラジノ) ピリミジン3HCl 280(分解) 13、14、6 5-(4-クロロフェノキシ)-2-(4-エチル ピペラジノ)-4-(4-(2-ヒドロキシエチル) ピペラジノ)ピリミジン3HCl 245〜248 13、14、6 2,4-ビス(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジノ)- 5-(4-クロロフェノキシ)ピリミジン2HCl 243〜244 13、14、6 2-クロロ-5-(4-クロロフェノキシ)-4-(4-(2- ヒドロキシエチル)ピペラジノ)ピリミジン 95〜96 15 5-(4-クロロフェノキシ)-4-(4-(2-ヒドロキシ エチル)ピペラジノ)ピリミジンHCl 180〜181 1、4 5-(4-クロロフェノキシ)-4-(4-メチルピペラジノ) ピリミジン 155〜157 1、5 2-アミノ-5-(4-クロロフェニル)-4-(4-(2-ヒドロキシ エチル)ピペラジノ)ピリミジン 203〜204 1、4 2-アミノ-5-(4-クロロフェニル)-4-(4-メチル ピペラジノ)ピリミジン 185〜186 1、5 2-アミノ-5-(4-フルオロベンジル)-4-(4-メチル ピペラジノ)ピリミジン 182〜184 1、5 2-アミノ-4-(4-ヒドロキシエチルピペラジノ)-5- (4-トリフルオロメチルベンジル)ピリミジン 154〜155 1、4 2-(4-カルバモイルピペリジノ)-5-(4-メチル ベンジル)-4-(4-メチルピペラジノ)ピリミジン 179〜180 18、19 2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチルアミノ)-5-(4- メチルベンジル)-4-(4-メチルピペラジノ) ピリミジン 207〜209 18、19 2-アミノ-5-(4-クロロフェネチル)-4-(4-メチル ピペラジノ)ピリミジン 159〜160 1、5 2-アミノ-5-(4-クロロフェネチル)-4-(4-(2- ヒドロキシエチル)ピペラジノ)ピリミジン 123〜124 1、4 2-アミノ-5-(4-クロロベンジルオキシ)-4- (4-メチルピペラジノ)ピリミジン 167〜168 16、1、5 2-アミノ-5-(4-クロロベンジルオキシ)-4- (4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジノ)ピリミジン 178〜179 16、1、4 2-アミノ-5-(4-クロロフェノキシ)-4-(4- ヒドロキシピペリジノ)ピリミジン 146〜147 1、5 2-アミノ-4-(4-ヒドロキシピペリジノ)-5- (4-メチルフェノキシ)ピリミジン 148〜151 1、5 2-アミノ-5-(2,4-ジクロロフェノキシ)-4- (4-ヒドロキシピペリジノ)ピリミジンHCl 247〜252 1、6 5-(4-クロロフェノキシ)-4-(4-ヒドロキシ ピペリジノ)-2-モルホリノピリミジンHCl 13、14、6 2-アミノ-5-(4-クロロフェノキシ)-4-(3- (ヒドロキシメチル)ピペリジノ)ピリミジン 172〜173 1、5 2-アミノ-5-(4-クロロフェノキシ)-4-(2-(2 ヒドロキシエチル)ピペリジノ)ピリミジン 153〜154 1、4 5-(4-クロロフェノキシ)-4-(2-(2-ヒドロキシエト キシ)エチルアミノ)-2-モルホリノピリミジンHCl 160〜163 13、14、6 2-アニリノ-4-(4-ヒドロキシピペリジノ)-5- (4-メチルベンジル)ピリミジン 135〜136 18、19 2,4-ビス-(4-ヒドロキシピペリジノ)-5-(4- メチルベンジル)ピリミジンHCl 201〜202 15 4-(4-ヒドロキシピペリジノ)-5-(フェネチル) ピリミジンHCl ロウ(wax) 15、12 2-アミノ-4-(4-カルバモイルピペリジノ)-5- (4-クロロフェネチル)ピリミジン 205〜206 1、5。
【００７６】 代表的な薬学的組成物 以下の実施例において、「活性成分」は式Iの任意の化合物または薬学的に許 容可能なその塩であってもよい。
【００７７】 実施例A-錠剤組成物 mg/1錠あたり （a）活性成分 250 （b）乳糖B.P. 210 （c）ポビドンB.P. 15 （d）デンプングリコール酸ナトリウム 20 （e）ステアリン酸マグネシウム 5 この組成物は、ポビドン溶液を用いて成分を湿式顆粒形成し、その後ステアリ
ン酸マグネシウムを添加し、圧縮することによって製造される。
【００７８】 実施例B-カプセル組成物 カプセル組成物は、成分を混合し、2部系の硬ゼラチンカプセルに充填するこ とによって製造される。 mg/1カプセルあたり （a）活性成分 250 （b）乳糖B.P. 143 （c）デンプングリコール酸ナトリウム 25 （d）ステアリン酸マグネシウム 2
【００７９】 実施例C-注射可能な組成物 （a）活性成分 0.200g （b）0.1M 塩酸溶液または 0.1M 水酸化ナトリウム溶液 pH 4.0〜7.0 （c）滅菌水q.s. 10ml 活性成分を水（35°〜40℃）の大半に溶解し、pHを4.0〜7.0に調整する。滅菌
水でバッチを所定の容量とし、滅菌済み微細孔フィルターでろ過して、滅菌済み
の琥珀色のガラスバイアル（1型）に入れ、滅菌済みの栓およびオーバーシール(
overseal)で密封する。
【００８０】 神経栄養性活性 NGF-様活性についてスクリーニング 培養中のPC12細胞（ATCC由来のラット副腎褐色細胞腫）はNGFの受容体を有す る。応答には、神経細胞突起成長促進およびコリンアセチルトランスフェラーゼ
（ChAT）の上昇が含まれる（グリーン（L. A. Greene）およびティシュラー（A.
S. Tishler）、Cell Neurobiol., 3, 373（1982））。
【００８１】 以下のアッセイ（評価分析：Assay）は、実質的には、ホワイト（HL White） およびスカーテス（PW Scates）、Neurochem. Res., 16, 63（1991）に記載され
ているとおりである。PC12細胞は、ウシ胎児血清、ウマ血清、グルタミン、ペニ
シリン、ストレプトマイシンおよび非必須アミノ酸を補給したDMEM培地中で37℃
において培養した。培養物は4、5日ごとに分裂した。指数的に分割している細胞
を、コラーゲンをコーティングした12-ウェル(well)のプラスチック皿の新鮮な 培地に入れた。1日放置して細胞を接着させてから、試験化合物を添加した、ま たは添加しない、さらに限界濃度のNGFを添加した、または添加しない低血清培 地に培地を交換した。各条件とも3組ずつ試験した。培地は、試験対象の化合物 の大部分の溶媒として使用される、0.1％以下のエタノールを含有してもよい。 細胞は、オリンパス（Olympus）IMT-2倒立顕微鏡を使用して、形態の変化につい
て毎日調査された。試験化合物を添加した2日のインキュベーション後、細胞お よい培地を1.5mLのエッペンドルフ（Eppendorf）管に移した。細胞計数およびト
リパンブルー排除による生存性の判定のために20uLの部分標本を取って置いた。
残りの細胞懸濁液を遠心分離し、血清を含まない培地で細胞ペレットを1回洗浄 し、最後にアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であるエセリンを含有する30uLの
蒸留水に再懸濁させた。懸濁液は、コリンアセチルトランスフェラーゼについて
アッセイするまで、-80℃において保存した。化合物が、（1）コリンアセチルト
ランスフェラーゼの活性を増加する、（2）NGF-に刺激される神経細胞突起の成 長を増強するまたは（3）NGF自体の作用の補助となると思われる場合には、化合
物はこの一次スクリーニングにおいてNGF-様であると判定する。
【００８２】 コリンアセチルトランスフェラーゼ（ChAT）アッセイ： 懸濁させた細胞を凍結-融解を3サイクル実施することによって溶菌し、カップ
ホーンアタッチメントを備えたヒートシステムズ ウルトロニックモデル（Heat
Systems Ultronic Model）W385を使用して2×5秒間超音波処理した。細胞溶菌 物中のChATは、ホワイト（White）およびスケーツ（Scates）のイオン交換手法 （ホワイト（H. L. White）およびスケーツ（P. W. Scates）、Nerochem. Res.,
16, 63 （1991））によって求めた。本発明のアッセイは、最終濃度(mM)のリン
酸カリウム（10）、EDTA（0.02）、塩化ナトリウム（200）、エセリン（0.12） 、コリン（0.5）および0.2uCiの[14C]アセチル-コエンザイムA（0.04）を含有す
る総アッセイ容量50uL中で細胞溶菌物を培養することにを含む。37℃において20
分間インキュベーションした後、アッセイ混合物をビオラッド（Bio-Rad）AG1-X
8樹脂（塩化物形態）の0.5×3cmカラムに適用し、生成物である[14C]アセチルコ
リンを1.5mLの蒸留水でシンチレーションバイアルに直接溶出した。
【００８３】 インビトロにおける活性データ 本発明による化合物は、（1）コリンアセチルトランスフェラーゼの活性を増 加し、（2）NGFに刺激される神経細胞突起の成長を増強し、および/または（3）
NGF自体の作用の補助となると思われた。特に強力な活性を有する化合物は2-ア ミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-メチルピペラジノ）ピリミジン、2-アミ
ノ-5-（4-クロロベンジル）-4-（4-ヒドロキシピペリジノ）ピリミジン、2-アミ
ノ-4-[2-（2-ヒドロキシエチル）エチルアミノ]-5-（4-クロロベンジル）ピリミ
ジンおよび2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-ホルミルピペラジノ）ピ
リミジンである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 233/46 Ｃ０７Ｄ 233/46 239/42 239/42 401/04 401/04 401/06 401/06 401/12 401/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 クレニツキー，トーマス・エイ アメリカ合衆国ノースカロライナ州27514, チャペル・ヒル，ローレル・ヒル・ロード 106 (72)発明者 ビューチャンプ，リリア・エム アメリカ合衆国ノースカロライナ州27607, ローリー，ワイクリフ・ロード 3003 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB02 BB03 BB09 CC29 CC34 DD12 DD29 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC42 BC50 BC73 GA07 GA08 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA15 ZA16 ZA20 ZA36 ZB21 ZC02 ZC54

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式I 【化１】 （式中、 Wは、O、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2CH2CH2または単結合であり、 R1は、ヒドロキシC1〜6アルキルオキシC1〜6アルキルアミノ、ジC1〜6アルキル アミノ（式中、アルキル基は同じであっても、異なってもよい）、アミノC1〜6 アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ピペラジノアミノ、ホ
    モピペラジノ、ホモピペリジノ、ホモモルホリノ、ベンゾキサジノ、インドリノ
    、1,2,3,4-テトラヒドロキノリノ、ベンジルアミノまたはアニリノであり、式中
    、C原子またはN原子は、 NR4R5（式中、R4およびR5は同じであっても、異なってもよく、H、C1〜6アル キル、ヒドロキシC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C6〜10アリール、C6〜
    10アリールC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C6〜10アリールオキシまたはC6〜
    10アリールC1〜6アルコキシである）、 NR4R5カルボニルC1〜6アルキル（ここで、R4およびR5は同じであっても、異な
    ってもよい）、 OH、 CN、 C1〜6アルキル、 C2〜7アルケニル、 C2〜7アルキニル、 C6〜10アリール、 C6〜10ヘテロアリール、 ヒドロキシC1〜6アルキル、 ジヒドロキシC1〜6アルキル C1〜6アルコキシ、 C1〜6アリールオキシ、 C6〜10ヘテロアリールオキシ、 ヒドロキシC1〜6アルコキシ、 C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、 C6〜10アリールオキシC1〜6アルキル、 C6〜10ヘテロアリールオキシC1〜6アルキル、 C3〜8シクロアルキル、 C6〜10アリールC1〜6アルキル、 C6〜10ヘテロアリールC1〜6アルキル、 C6〜10アリールC1〜6アルコキシ、 C6〜10ヘテロアリールC1〜6アルコキシ、 C1〜6アルキルカルボニルC1〜6アルキル、 C6〜10アリールカルボニルC1〜6アルキル、 カルボキシC1〜6アルキル、 C1〜6アルコキシカルボニルC1〜6アルキル、 C6〜10アリールオキシカルボニルC1〜6アルキル、 C6〜10アリールC1〜6アルキルオキシカルボニルC1〜6アルキル、 シアノC1〜6アルキル、 C1〜6アルキルチオC1〜6アルキル、 C1〜6アルキルスルフィニルC1〜6アルキル、 C1〜6アルキルスルホニルC1〜6アルキル、 C6〜10アリールチオC1〜6アルキル、 C6〜10アリールスルフィニルC1〜6アルキル、 C6〜10アリールスルホニルC1〜6アルキル、 C6〜10アリールC1〜6アルキルチオC1〜6アルキル C6〜10アリールC1〜6アルキルスルフィニルC1〜6アルキル、 C6〜10アリールC1〜6アルキルスルホニルC1〜6アルキル、 C6〜10ヘテロアリールチオC1〜6アルキル、 C6〜10ヘテロアリールスルフィニルC1〜6アルキル、 C6〜10ヘテロアリールスルホニルC1〜6アルキル、 アジリジノ、 アゼチジノ、 ピロリジノ、 ピペリジノ、 ヘプタメチレンイミノ、 ホモピペラジノ、 N-置換ホモピペラジノ（ここで、置換基はC1〜6アルキル、C6〜10アリール、C
    6〜10アリールC1〜6アルキルまたはC6〜10ヘテロアリールであってもよい）、 ピペラジノ、 N-置換ピペラジノ（ここで、置換基はC1〜6アルキル、C6〜10アリール、C6〜1
    0アリールC1〜6アルキルまたはC6〜10ヘテロアリールであってもよい）、 モルホリノ、 ホモモルホリン、 チオモルホリノ、 アミノC1〜6アルキル、 C1〜6アルキルアミノC1〜6アルキル、 ジ（C1〜6アルキル）アミノC1〜6アルキル（ここで、アルキル基は同じであっ
    ても、異なってもよい）、 C6〜10アリールアミノC1〜6アルキル、 C6〜10アリールC1〜6アルキルアミノC1〜6アルキル、 ジ（C6〜10アリール）アミノC1〜6アルキル（ここで、アリール基は同じであ っても、異なってもよい）、 ジ（C6〜10アリールC1〜6アルキル）アミノC1〜6アルキル（ここで、アリール
    アルキル基は同じであっても、異なってもよい）、 R12C（O）C1〜6アルキル（ここで、R12はアジリジノ、アゼチジノ、ピロリジ ノ、ピペリジノ、ヘプタメチレンイミノ、ピペラジノ、ホモピペラジノ、モルホ
    リノ、ホモモルホリノまたはチオモルホリノである）、 C（O）R6、C（O）C（O）R6、C（S）R6、S（O）2R6およびC（NR11）R6（ここ
    で、R11は水素、C1〜6アルキルまたはC6〜10アリールであり、R6はHまたは前記 の置換基のいずれかであってもよい）からなる群から選択される1種以上の置換 基で置換されてもよく、 R2は、 H、 ハロゲン、 N3、 OR、 SR、 C1〜6アルキル、 C6〜10アリール、 C6〜10アリールC1〜6アルキル、 C6〜10ヘテロアリール、 NR7R8（ここで、R7およびR8は同じであっても、異なってもよく、かつH、C1〜6 アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキルオキシC1〜6ア ルキル、C3〜8シクロアルキル、C6〜10アリール、C6〜10アリールC1〜6アルキル
    、C1〜6アルコキシ、C6〜10アリールオキシ、C6〜10アリールC1〜6アルコキシ、
    C（O）R6、C（O）C（O）R6、C（S）R6、S（O）2R6またはC（NR11）R6である）、
    N=C（R11）N（Ｒ6）2、 アジリジノ、 アゼチジノ、 ピロリジノ、 ピペリジノ、 ヒドロキシピペリジノ、 ヘプタメチレンイミノ、 ピペラジノ、 N-置換ピペラジノ（ここで、置換基はC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル
    、C6〜10アリール、C6〜10アリールC1〜6アルキルまたはC6〜10ヘテロアリール であってもよい）、 ホモピペラジノ、 N-置換ホモピペラジノ（ここで、置換基はC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アル
    キル、C6〜10アリール、C6〜10アリールC1〜6アルキルまたはC6〜10ヘテロアリ ールであってもよい）、 モルホリノ、 ホモモルホリン、 チオモルホリノ、および R12C（O）C1〜6アルキル（ここで、R12はアジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ 、ピペリジノ、ヘプタメチレンイミノ、ピペリジノ、ホモピペラジノ、モルホリ
    ノ、ホモモルホリノまたはチオモルホリノである）、 C-置換ピペリジノ（ここで、置換基はC（O）R6である）、 C-置換ピペリジノ（ここで、置換基はC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル
    、C6〜10アリール、C6〜10アリールC1〜6アルキルまたはC6〜10ヘテロアリール であってもよい）からなる群から選択され、 R3は、 H、 OR、 NR9R10（ここで、R9およびR10は同じであっても、異なってもよく、H、C1〜6ア ルキル、C3〜8シクロアルキル、C6〜10アリールまたはC6〜10アリールC1〜6アル
    キルである） CF3、 C1〜6アルキル、 C6〜10アリール、 C6〜10アリールC1〜6アルキル、および C6〜10ヘテロアリールからなる群から選択され、 Xは、好ましくは、 ハロゲン、 C1〜6アルキル、 C2〜7アルケニル、 C2〜7アルキニル、 C6〜10アリール、 C6〜10ヘテロアリール、 OR、 NR9R10（ここで、R9およびR10は同じであっても、異なってもよく、H、C1〜6ア ルキル、C3〜8シクロアルキル、C6〜10アリールまたはC6〜10アリールC1〜6アル
    キルである）、 NROR、 C（O）NR9R10、 C（O）OR、 C（O）R、 NRC（O）NR9R10、 NRC（O）R、 NRC（O）OR、 CR（OH）R、 OC（O）R、 RがH以外で、nが0、1または2であるS（O）nR、 RがH以外で、mが1または2であるNRS（O）mR、 S（O）2NR9R10、 NO2、 CN、および CF3、 OCF3からなる群から選択される、アリール環用の好適な置換基１種以上で任意に
    置換されたC6〜10アリール環またはC6〜10ヘテロアリール環であり、 ＲはH、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C6〜10アリールまたはC6〜10ア リールC1〜6アルキルであるが、ただし-W-Xがベンジルである場合は、R1はピペ リジンではなく、R1がヒドロキシアルキルオキシアルキルアミノである場合は、
    R2はヘテロ環ではない）の化合物および薬学的許容可能なそれらのエステル、ア
    ミド、塩または溶媒和物。
  2. 【請求項２】 R1がピリミジン環の4-位に結合され、WがO、CH2またはCH2CH 2 であり、Xが置換フェニルである請求項1に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 R1がピリミジン環の4-位に結合され、WがOまたはCH2であり 、Xが置換フェニルである請求項1に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 R1がピリミジン環の4-位に結合され、4-（2-ヒドロキシエチ
    ル）ピペラジノまたは2-（2-ヒドロキシエトキシ）エチルアミノであり、Wが O またはCH2であり、Xが置換フェニルであり、R2がNH2である請求項1に記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】 2-アミノ-4-モルホリノ-5-（フェノキシ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-メチルフェノキシ）-4-（モルホリノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-フルオロフェノキシ）-4-（モルホリノ）ピリミジン 2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（モルホリノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロベンジルオキシ）-4-（モルホリノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（ベンジルオキシ）-4-（モルホリノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシメチル）-4-（モルホリノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（フェノキシメチル）-4-（モルホリノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（2-（2-ヒドロキシエトキシ）エチル
    アミノ）ピリミジン、 2-アミノ-4-（4-カルバモイルピペリジノ）-5-（4-クロロフェノキシ）ピリミ
    ジン、 2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（ピペラジノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-メチルピペラジノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-エチルピペラジノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジ
    ノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-フルオロフェノキシ）-4-（4-フェニルピペラジノ）ピリミジ
    ン、 2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-フェニルピペラジノ）ピリミジン
    、 2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-（2-ピリジル）ピペラジノ）ピリ
    ミジン、 2-アミノ-4-（4-ベンジルピペラジノ）-5-（4-クロロフェノキシ）ピリミジン
    、 2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-ホルミルピペラジノ）ピリミジン
    、 4-（4-アセチルピペラジノ）-2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）ピリミジン
    、 2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-メトキシアセチルピペラジノ）ピ
    リミジン、 2-アニリノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（モルホリノ）ピリミジン、 5-（4-クロロフェノキシ）-2-（ジメチルアミノ）-4-（4-メチルピペラジノ）
    ピリミジン、 5-（4-クロロフェノキシ）-4-モルホリノ-2-（3-フェニルウレイド）ピリミジ
    ン、 5-（4-クロロフェノキシ）-2,4-（ジモルホリノ）ピリミジン、 5-（4-クロロフェノキシ）-2-（4-メチルピペラジノ）-4-（モルホリノ）ピリ
    ミジン、 5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-メチルピペラジノ）-2-（モルホリノ）ピリ
    ミジン、 5-（4-クロロフェノキシ）-4-[4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジノ]-2-（モ
    ルホリノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロアニリノ）-4-（モルホリノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（アニリノ）-4-（モルホリノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロベンジルアミノ）-4-（モルホリノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（ベンジルアミノ）-4-（モルホリノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロアニリノメチル）-4-（モルホリノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（アニリノメチル）-4-（モルホリノ）ピリミジン 2-アミノ-5-ベンジル-4-（モルホリノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-ベンジル-4-（ジメチルアミノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-メトキシベンジル）-4-（モルホリノ）ピリミジン、 5-ベンジル-4-[2-（2-ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ]ピリミジン、 2-アミノ-5-ベンジル-4-（4-ヒドロキシピペリジノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-ベンジル-4-（4-メチルピペラジノアミノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-ベンジル-4-（4-カルバモイルピペリジノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-ベンジル-4-（4-メチルピペラジノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-ベンジル-4-（4-ヒドロキシエチルピペラジノ）ピリミジン、 5-ベンジル-2,4-ビス（4-メチルピペラジノ）ピリミジン、 5-ベンジル-2,4-（ジモルホリノ）ピリミジン、 5-ベンジル-2-ジメチルアミノ-4-（4-メチルピペラジノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-メチルベンジル）-4-（4-メチルピペラジノ）ピリミジン、 2-アミノ-4-（4-エチルピペラジノ）-5-（4-メチルベンジル）ピリミジン、 2-アミノ-4-（4-ヒドロキシエチルピペラジノ）-5-（4-メチルベンジル）ピリ
    ミジン、 2-アミノ-4-（4-ヒドロキシピペリジノ）-5-（4-メチルベンジル）ピリミジン
    、 2-アミノ-5-（4-クロロベンジル）-4-（モルホリノ）ピリミジン、 2-アミノ-4-[2-（2-ヒドロキシエチル）エチルアミノ]-5-（4-クロロベンジル
    ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロベンジル）-4-（4-メチルピペラジノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-（クロロベンジル）-4-（4-エチルピペラジノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロベンジル）-4-（4-ヒドロキシエチルピペラジノ）ピリ
    ミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロベンジル）-4-（4-ヒドロキシピペリジノ）ピリミジン
    、 2-アミノ-5-（4-メトキシベンジル）-4-（4-メチルピペラジノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-ヒドロキシベンジル）-4-（4-メチルピペラジノ）ピリミジン
    、 2-アミノ-4-（4-メチルピペラジノ）-5-（イソプロピルベンジル）ピリミジン
    、 2-アミノ-4-（4-エチルピペラジノ）-5-（4-イソプロピルベンジル）ピリミジ
    ン、 2-アミノ-4-（4-ヒドロキシエチルピペラジノ）-5-（4-イソプロピルベンジル
    ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-ヒドロキシピペリジノ）-4-（4-イソプロピルベンジル）ピリ
    ミジン、 2-アミノ-4-（4-メチルピペラジノ）-5-（3,4,5-トリメトキシベンジル）ピリ
    ミジン、 2-アミノ-4-（4-エチルピペラジノ）-5-（3,4,5-トリメトキシベンジル）ピリ
    ミジン、 2-アミノ-4-（4-ヒドロキシエチルピペラジノ）-5-（3,4,5-トリメトキシベン
    ジル）ピリミジン、 2-アミノ-4-（4-ヒドロキシピペリジノ）-5-（3,4,5-トリメトキシベンジル）
    ピリミジン、 2-アミノ-4-（4-メチルピペラジノ）-5-（4-[4-クロロベンジルオキシ]ベンジ
    ル）ピリミジン、 2-アミノ-4-（4-エチルピペラジノ）-5-（4-[4-クロロベンジルオキシ]ベンジ
    ル）ピリミジン、 2-アミノ-4-（4-ヒドロキシエチルピペラジノ）-5-（4-[4-クロロベンジルオ キシ]ベンジル）ピリミジン 2-アミノ-４-（4-メチルピペラジノ）-5-（（3-ピリジル）メチル）ピリミジ ン、 2-アミノ-4-（4-エチルピペラジノ）-5-[（3-ピリジル）メチル]ピリミジン、 2-アミノ-4-（4-ヒドロキシエチルピペラジノ）-5-（[3-ピリジル]メチル）ピ
    リミジン、 4-アニリノ-2-メチル-5-（フェネチル）ピリミジン、 4-ベンジルアミノ-2-メチル-5-（フェネチル）ピリミジン、 4-[2-（2-ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ]-2-メチル-5-（フェネチル）ピ
    リミジン、 2-メチル-4-モルホリノ-5-（フェネチル）ピリミジン、 2,4-ジモルホリノ-5-（フェネチル）ピリミジン、 2-アミノ-4-モルホリノ-5-（フェネチル）ピリミジン、 4-モルホリノ-5-（フェネチル）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-メトキシフェネチル）-4-（モルホリノ）ピリミジン、 2-アミノ-4-モルホリノ-5-（フェニルプロピル）ピリミジン、 2-アミノ-4-モルホリノ-5-（フェニル）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-フルオロフェニル）-4-（モルホリノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロフェニル）-4-（モルホリノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-ブロモフェニル）-4-（モルホリノ）ピリミジン、 2-アミノ-4-（4-クロロフェノキシ）-5-（モルホリノ）ピリミジン、 2-アミノ-4-（4-クロロベンジルオキシ）-5-（4-メチルピペリジノ）、 2-アミノ-4-（4-クロロフェノキシ）-5-（4-メチルピペリジノ）ピリミジン、 4-（4-クロロフェノキシ）-5-（4-メチルピペラジノ）ピリミジン、 2-アミノ-4-（クロロベンジルアミノ）-5-（4-メチルピペラジノ）、 2-アミノ-5-（4-エチルフェノキシ）-4-（4-メチルピペラジノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（2,4-ジクロロフェノキシ）-4-（4-メチルピペラジノ）ピリミジ
    ン、 2-アミノ-5-（4-クロロ-2-メチルフェノキシ）-4-（4-メチルピペラジノ）ピ リミジン、 2-アミノ-5-（3-クロロフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジ
    ノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（2-クロロフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジ
    ノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-ブロモフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジ
    ノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-フルオロフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラ
    ジノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（3-フルオロフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラ
    ジノ）ピリミジン、 2-アミノ-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジノ）-5-（4-トリフルオロメ
    チルフェノキシ）ピリミジン、 2-アミノ-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジノ）-5-（4-メチルフェノキ
    シ）ピリミジン、 2-アミノ-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジノ）-5-（3-メチルフェノキ
    シ）ピリミジン、 2-アミノ-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジノ-5-（2-メチルフェノキシ
    ））ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-エチルフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジ
    ノ）ピリミジン、 2-アミノ-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジノ）-5-（4-イソプロピルフ
    ェノキシ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-ブチルフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジ
    ノ）ピリミジン、 2-アミノ-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジノ）-5-（4-メトキシフェノ
    キシ）ピリミジン、 2-アミノ-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジノ）-5-（3-メトキシフェノ
    キシ）ピリミジン、 2-アミノ-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジノ）-5-（2-メトキシフェノ
    キシ）ピリミジン、 2-アミノ-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジノ）-5-（4-（トリフルオロ
    メトキシ）フェノキシ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（2,4-ジクロロフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペ
    ラジノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（2,3-ジフルオロフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピ
    ペラジノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（2,4-ジフルオロフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピ
    ペラジノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（2,6-ジフルオロフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピ
    ペラジノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（3,5-ジフルオロフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピ
    ペラジノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロ-2-フルオロフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチ ル）ピペラジノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（2-クロロ-4-フルオロフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチ ル）ピペラジノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロ-2-メチルフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル ）ピペラジノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-（2-ピバロイルオキシエチル）ピ
    ペラジノ）ピリミジン、 2-アミノ-4-（4-ブチルピペラジノ）-5-（4-クロロフェノキシ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-フェノキシアセチルピペラジノ）
    ピリミジン、 2-アミノ-4-（4-ベンゾイルピペラジノ）-5-（4-クロロフェノキシ）ピリミジ
    ン、 2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-（2-フロイル）ピペラジノ）ピリ
    ミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-エトキシカルボニルピペラジノ）
    ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-フェノキシカルボニルピペラジノ
    ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-メトキシジカルボニルピペラジノ
    ）ピリミジン、 2-アミノ-4-（4-（3-カルバモイルプロピオニル）ピペラジノ）-5-（4-クロロ
    フェノキシ）ピリミジン、 2-アミノ-4-（4-（3-カルボキシプロピオニル）ピペラジノ）-5-（4-クロロフ
    ェノキシ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-（メチルスルホニル）ピペラジノ
    ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-（フェニルスルホニル）ピペラジ
    ノ）ピリミジン、 5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-メチルピペラジノ）-2-（1-ピロリジニル）
    ピリミジン、 2-（アニリノ）-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-メチルピペラジノ）ピリミ
    ジン、 5-（4-クロロフェノキシ）-2-（4-フルオロアニリノ）-4-（4-メチルピペラジ
    ノ）ピリミジン、 2-（ベンジルアミン）-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-メチルピペラジノ）
    ピリミジン、 2,4-ビス（4-エチルピペラジノ）-5-（4-クロロフェノキシ）ピリミジン、 5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジノ）-2-（
    イソプロピルアミノ）ピリミジン、 5-（4-クロロフェノキシ）-2-（（2-ヒドロキシエチル）アミノ）-4-（4-（2-
    ヒドロキシエチル）ピペラジノ）ピリミジン、 5-（4-クロロフェノキシ）-2-（2-（2-ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ）-
    4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジノ）ピリミジン、 2-（アニリノ）-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピ
    ペラジノ）ピリミジン、 5-（4-クロロフェノキシ）-2-（4-フルオロアニリノ）-4-（4-（2-ヒドロキシ
    エチル）ピペラジノ）ピリミジン、 5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジノ）-2-（
    4-メチルアニリノ）ピリミジン、 5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジノ）-2-（
    1-ピロリジニル）ピリミジン、 5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジノ）-2-（
    ピペリジノ）ピリミジン、 5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジノ）-2-（
    4-ヒドロキシピペリジノ）ピリミジン、 5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジノ）-2-（
    4-フェニルピペラジノ）ピリミジン、 5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジノ）-2-（
    4-メチルピペラジノ）ピリミジン、 5-（4-クロロフェノキシ）-2-（4-エチルピペラジノ）-4-（4-（2-ヒドロキシ
    エチル）ピペラジノ）ピリミジン、 2,4-ビス（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジノ）-5-（4-クロロフェノキシ ）ピリミジン、 2-クロロ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジ
    ノ）ピリミジン、 5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジノ）ピリ ミジン、 5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-メチルピペラジノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロフェニル）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジノ
    ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロフェニル）-4-（4-メチルピペラジノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-フルオロベンジル）-4-（4-メチルピペラジノ）ピリミジン、 2-アミノ-4-（4-ヒドロキシエチルピペラジノ）-5-（4-トリフルオロメチルベ
    ンジル）ピリミジン、 2-（4-カルバモイルピペリジノ）-5-（4-メチルベンジル）-4-（4-メチルピペ
    ラジノ）ピリミジン、 2-（2-ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ）-5-（4-メチルベンジル）-4-（4-
    メチルピペラジノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロフェネチル）-4-（4-メチルピペラジノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロフェネチル）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジ
    ノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロベンジルオキシ）-4-（4-メチルピペラジノ）ピリミジ
    ン、 2-アミノ-5-（4-クロロベンジルオキシ）-4-（4-（2-ヒドロキシエチル）ピペ
    ラジノ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-ヒドロキシピペリジノ）ピリミジ
    ン、 2-アミノ-4-（4-ヒドロキシピペリジノ）-5-（4-メチルフェノキシ）ピリミジ
    ン、 2-アミノ-5-（2,4-ジクロロフェノキシ）-4-（4-ヒドロキシピペリジノ）ピリ
    ミジン、 5-（4-クロロフェノキシ）-4-（4-ヒドロキシピペリジノ）-2-モルホリノピリ
    ミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（3-（ヒドロキシメチル）ピペリジノ
    ）ピリミジン、 2-アミノ-5-（4-クロロフェノキシ）-4-（2-（2-ヒドロキシエチル）ピペリジ
    ノ）ピリミジン、 5-（4-クロロフェノキシ）-4-（2-（2-ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ）-
    2-モルホリノピリミジン、 2-アニリノ-4-（4-ヒドロキシピペリジノ）-5-（4-メチルベンジル）ピリミジ
    ン、 2,4-ビス-（4-ヒドロキシピペリジノ）-5-（4-メチルベンジル）ピリミジン、 4-（4-ヒドロキシピペリジノ）-5-（フェネチル）ピリミジンおよび 2-アミノ-4-（4-カルバモイルピペリジノ）-5-（4-クロロフェネチル）ピリミ
    ジン から選択される請求項1に記載の化合物
  6. 【請求項６】 請求項１乃至５に記載の化合物と薬学的許容可能な担体とを
    含む薬学的組成物。
  7. 【請求項７】 中枢神経系または抹消神経系の神経変性性疾患または神経疾
    患を有するほ乳類を、-W-Xがベンジルであり、且つR1がピペリジンであるか、ま
    たはR1がヒドロキシアルキルオキシアルキルアミンであり、且つR2がヘテロ環で
    ある化合物を含む、請求項１に記載の式Iの化合物を治療に有効な量で用いて、 治療する方法。
  8. 【請求項８】 疾患がアルツハイマー病である請求項7に記載の方法。
  9. 【請求項９】 疾患が末梢神経障害である請求項7に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 疾患が老人性痴呆である請求項7に記載の方法。
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