WO2021045584A1 - 2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 2염산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 2염산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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cancer
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dihydrochloride
methylpyrimidin
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민창희
박민영
서진수
나기현
손훈영
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비욘드바이오주식회사
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Definitions

  • the present invention includes 2'-amino-6-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-3'-fluoro-[2,4'-bipyridin]-5-ol dihydrochloride and the same It relates to a pharmaceutical composition. More specifically, the present invention has excellent stability and solubility, so that 2'-amino-6-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-3'-fluoro-[ It relates to 2,4'-bipyridin]-5-ol dihydrochloride and a pharmaceutical composition comprising the same.
  • 2'-amino-6-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-3'-fluoro-[2,4'-bipyridin]-5-ol represented by the following formula (I) is a cycline
  • CDK cyclin-dependent kinase
  • the compound represented by Formula I has low solubility in water, and acid addition salts such as trihydrochloride have been developed to improve this, but these acid addition salts have low stability and difficult to obtain in a crystalline form.
  • the present inventors have described conventional 2'-amino-6-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-3'-fluoro-[2,4'-bipyridin]-5-ol and its acid moiety.
  • 2'-amino-6-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-3'-fluoro-[2,4'-bipyridine ]-5-ol dihydrochloride was found to have excellent stability and solubility as well as being able to be prepared in a crystalline form, thereby completing the present invention.
  • an object of the present invention is 2'-amino-6-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-3'-fluoro-[2,4'-bipyridine]- excellent in stability and solubility. It is to provide 5-all dihydrochloride.
  • Another object of the present invention is the 2'-amino-6-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-3'-fluoro-[2,4'-bipyridin]-5-ol 2 It is to provide a pharmaceutical composition comprising a hydrochloride salt.
  • One embodiment of the present invention is 2'-amino-6-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-3'-fluoro-[2,4'-bipyridine represented by the following formula (II). ]-5-ol dihydrochloride.
  • Dihydrochloride may be in a crystalline form, and in X-ray powder diffraction analysis, I/I 0 (I: intensity of the peak at each diffraction angle, I 0 : intensity of the largest peak) is 30% or more of the diffraction angle (2 ⁇ ). Values can be 12.8 ⁇ 0.2, 17.2 ⁇ 0.2, 23.7 ⁇ 0.2, 27.0 ⁇ 0.2, 27.7 ⁇ 0.2, 31.6 ⁇ 0.2, and 45.4 ⁇ 0.2.
  • the dihydrochloride crystalline form exhibits an endothermic peak having a starting point at 147° C. and a lowest point at 160° C. in differential scanning calorimetry (DSC) analysis.
  • Dihydrochloride is 2'-amino-6-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-3'-fluoro-[2,4'-bipyridin]-5-ol dissolved in methanol It can be prepared by adding about 50 to 60 equivalents of hydrochloric acid, stirring, filtering, washing, and drying at room temperature.
  • One embodiment of the present invention is the 2'-amino-6-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-3'-fluoro-[2,4'-bipyridin]-5-ol It relates to a pharmaceutical composition for inhibiting cyclin-dependent kinase (CDK) comprising dihydrochloride salt together with a pharmaceutically acceptable carrier, specifically, to a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of cancer or degenerative brain disease.
  • CDK cyclin-dependent kinase
  • ALL acute lymphoblastic leukemia
  • CLL chronic lymphoblastic leukemia
  • acute myeloid leukemia acute lymphoblastic leukemia
  • AML chronic myeloid leukemia
  • CML chronic myeloid leukemia
  • MM multiple myeloma
  • Hodgkin's lymphoma Hodgkin's lymphoma
  • non-Hodgkin's lymphoma and other hematologic cancers and non-small cell Lung cancer
  • small cell lung cancer gastric cancer, pancreatic cancer, glioma, colon cancer, breast cancer, head and neck squamous cell cancer, liver cancer, melanoma, uterine cancer, prostate cancer, ovarian cancer, thyroid cancer, biliary tract cancer, gallbladder cancer, bladder cancer, kidney cancer, esophageal cancer, etc. It can be usefully used in the treatment of solid cancer.
  • the 2'-amino-6-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-3'-fluoro-[2,4'-bipyridin]-5-ol dihydrochloride is vascular brain It freely passes through the blood brain barrier (BBB), and glioma such as astrocytoma, anaplastic astrocytoma, glioblastoma, pituitary adenoma, medulloblastoma ( medulloblastoma), brain tumors such as meningioma, or metastatic brain tumors caused by metastasis from lung cancer, breast cancer, and melanoma.
  • BBB blood brain barrier
  • glioma such as astrocytoma, anaplastic astrocytoma, glioblastoma, pituitary adenoma, medulloblastoma ( medulloblastoma)
  • brain tumors such as meningioma, or metastatic brain
  • the 2'-amino-6-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-3'-fluoro-[2,4'-bipyridin]-5- All dihydrochloride not only inhibits the phosphorylation of tau protein and the production of A ⁇ , which is the cause of Alzheimer's disease through CDK5 inhibition, but also suppresses neuroinflammation and neuronal death, which are related to other neurodegeneration.
  • Alzheimer's disease Lewy body dementia, frontotemporal dementia, Pick's disease, Parkinson's disease, multiple system atrophy, Lou Gehrig's disease, Huntington's disease, cerebral ischemia or dementia caused by cerebral hemorrhage, etc. (2017) 54(3):2255-2268).
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be administered orally (e.g., ingestion or inhalation) or parenterally (e.g., injection, deposition, implantation, suppository), and the injection is, for example, intravenous , It may be a subcutaneous injection, an intramuscular injection, or an intraperitoneal injection.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is formulated as tablets, capsules, granules, fine subtilae, powders, sublingual tablets, suppositories, ointments, injections, emulsions, suspensions, syrups, sprays, etc. It can be formulated.
  • compositions according to the present invention may be prepared by known techniques using a pharmaceutically acceptable carrier commonly used in each formulation.
  • pharmaceutically acceptable carriers include excipients, binders, disintegrating agents, lubricants, preservatives, antioxidants, isotonic agents, buffering agents, coating agents, sweetening agents, solubilizing agents, bases, dispersing agents, wetting agents. , Suspending agents, stabilizers, colorants, and the like.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention varies depending on the form of the drug, but contains about 0.01 to 95% by weight of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the specific dosage of the pharmaceutical composition of the present invention may vary depending on the type, weight, sex, degree of disease, judgment of a doctor, and the like of the mammal including the person to be treated.
  • the total daily dosage may be administered at once or divided into several times depending on the degree of disease, judgment of a doctor, and the like.
  • the 2'-amino-6-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-3'-fluoro-[2,4'-bipyridin]-5- All dihydrochloride is used to improve treatment with capecitabine, 5-fluorouracil, thioguanine, chlorambucil, oxaliplatin, cisplatin, carboplatin, paclitaxel, docetaxel, irinotecan, doxorubicin, vinorelbine, gemcitabine, peme.
  • Trexed etoposide, vincristine, cytarabine, cyclophosphamide, ifosfamide, tamoxifen, anastrozole, letrozole, exemestein, fulvestrant, temozolomide, carmustine, lomustine, epi Rubicin, Eriburin, Toremifen, Goserelin, Megestrol, Vinblastine, Bendamustine, Thiotepa, Bleomycin, Topotecan, Leucovorin, Trifluridine, Tipiracil, Mitomycin Seed, Aldesleukin , Temsirolimus, everolimus, mitosantron, mechloretamine, mesotrexate, pemetrexed, trastuzumab, bevacizumab, cetuximab, aflibercept, pertuzumab, ramucirumab, panni Tumumab, Niborumab, Nexitum
  • 2'-amino-6-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-3'-fluoro-[2,4'-bipyridin]-5-ol dihydrochloride according to the present invention is stable And it has excellent solubility and can be prepared in a crystalline form, so that it can be effectively used in pharmaceutical compositions.
  • Figure 1 shows X of crystalline form of 2'-amino-6-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-3'-fluoro-[2,4'-bipyridin]-5-ol dihydrochloride It is a line powder diffraction diagram.
  • Figure 2 is a time difference of the crystal form of 2'-amino-6-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-3'-fluoro-[2,4'-bipyridin]-5-ol dihydrochloride It is a scanning calorie analysis diagram.
  • Figure 3 is a row of crystal form of 2'-amino-6-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-3'-fluoro-[2,4'-bipyridin]-5-ol dihydrochloride It is a gravimetric diagram.
  • Figure 4 is the dynamic of the crystal form of 2'-amino-6-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-3'-fluoro-[2,4'-bipyridin]-5-ol dihydrochloride. Vapor adsorption/desorption curve.
  • X-ray powder diffraction (XRD) analysis was performed under the following conditions using an X-Pert PRO MPD (Philips, Netherlands) analyzer.
  • Anti-scatter slit 0.3°
  • DSC Differential Scanning Calorimeter
  • the crystalline form exhibited an endothermic peak having a starting point at about 147° C. and a lowest point at about 160° C.
  • Thermogravimetric Analysis was performed at 30° C. to 500° C. using a TG209 F1 Libra (Netzsch, Germany). The sample was weighed in an amount of 2 mg to 5 mg, and the temperature was measured directly in a vacuum state in a vertical top-loading method in which the sample can be mounted. Thereafter, the sample was heated from 30° C. to 500° C. at a rate of 10° C./min, and the thermal weight calculated for exothermic and endothermic reactions occurring in the sample was observed by TGA.
  • the crystalline form was observed to have a weight change in the temperature range of 30° C. to 160° C., which was identified as a weight reduction of about 2.4%.
  • Example 1 4, 2'-amino-6-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-3'-fluoro-[2,4'-bipyridine]- obtained in Example 1
  • the 5-ol dihydrochloride crystalline form indicates that the change in moisture adsorption or desorption in the range of 80% or less relative humidity is within 1.7%, and the change in moisture adsorption or desorption in the range of more than 80% and 95% of relative humidity is within 2.4% I can confirm.

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Abstract

본 발명은 2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 2염산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 2염산염은 안정성 및 용해도가 우수할 뿐만 아니라 결정형으로 제조될 수 있어 약제학적 조성물에 효과적으로 사용될 수 있다.

Description

2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 2염산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
본 발명은 2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 2염산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 안정성 및 용해도가 우수하여 약제학적 조성물에 효과적으로 사용될 수 있는 2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 2염산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올은 사이클린 의존 키나아제(cyclin-dependent kinase, CDK) 억제제로서, 대장암, 폐암, 뇌교종과 같은 암, 알츠하이머 질환과 같은 퇴행성 뇌질환 등의 치료에 효과적인 것으로 알려져 있다 [대한민국 등록특허 제10-1783642호 참조].
[화학식 I]
Figure PCTKR2020011995-appb-I000001
그러나, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물은 물에 대한 용해도가 낮아 이를 개선하기 위해 3염산염과 같은 산부가염이 개발되었으나, 이러한 산부가염은 안정성이 낮고 결정형으로 수득하기 어려운 문제점이 있었다.
본 발명자들은 종래의 2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 및 그의 산부가염이 가지는 문제점을 극복하고자 예의 연구 검토한 결과, 2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 2염산염이 안정성 및 용해도가 우수할 뿐만 아니라 결정형으로 제조될 수 있음을 알아내고, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 안정성 및 용해도가 우수한 2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 2염산염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 2염산염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 실시형태는 하기 화학식 II로 표시되는 2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 2염산염에 관한 것이다.
[화학식 II]
Figure PCTKR2020011995-appb-I000002
본 발명의 일 실시형태에 따른 2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 2염산염은 결정형일 수 있으며, X-선 분말 회절분석에서 I/I0 (I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도)가 30% 이상인 회절각(2θ)의 값이 12.8±0.2, 17.2±0.2, 23.7±0.2, 27.0±0.2, 27.7±0.2, 31.6±0.2 및 45.4±0.2일 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 따른 2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 2염산염 결정형은 시차주사열량(DSC) 분석에서, 147 ℃에서 시작점 및 160 ℃에서 최저점을 갖는 흡열 피크를 나타낸다.
본 발명의 일 실시형태에 따른 2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 2염산염은 2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올을 메탄올에 용해하고 약 50 내지 60 당량의 염산을 가하여 교반한 다음, 여과하여 세척하고 상온에서 건조함으로써 제조할 수 있다. 그런 다음, 물과 아세톤으로 재결정하여 2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 2염산염의 결정형을 수득할 수 있다.
본 발명의 일 실시형태는 상기 2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 2염산염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 사이클린 의존 키나아제(cyclin-dependent kinase, CDK) 억제용 약제학적 조성물, 구체적으로 암 또는 퇴행성 뇌질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 2염산염은 CDK를 억제함으로써 세포주기 조절을 통한 항암 효과를 유도하여, 급성 림프구성 백혈병(Acute lymphoblastic leukemia, ALL), 만성 림프구성 백혈병(Chronic lymphoblastic leukemia, CLL), 급성 골수성 백혈병 (Acute myeloid leukemia, AML), 만성 골수성 백혈병(Chronic myeloid leukemia, CML), 다발성 골수종(multiple myeloma, MM), 호즈킨스 림프종(Hodgkin's lymphoma), 비호즈킨스 림프종(non-Hodgkin's lymphoma) 등의 혈액암과 비소세포성 폐암, 소세포성 폐암, 위암, 췌장암, 뇌교종, 대장암, 유방암, 두경부 편평상피암, 간암, 흑색종, 자궁암, 전립선암, 난소암, 갑상선암, 담도암, 담낭암, 방광암, 신장암, 식도암 등의 고형암 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 상기 2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 2염산염은 혈관뇌장벽(blood brain barrier, BBB)을 자유롭게 통과하여 성상세포종(astrocytoma), 역형성 성상세포종(anaplastic astrocytoma), 교모세포종(glioblastoma)과 같은 교종(glioma)이나, 뇌하수체 종양(pituitary adenoma), 수모세포종(medulloblastoma), 수막종(meningioma)과 같은 뇌종양, 또는 폐암, 유방암, 흑색종 등에서 전이되어 생긴 전이성 뇌종양(metastatic brain tumor) 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 2염산염은 CDK5 억제를 통하여 알츠하이머 질환의 원인인 tau 단백질의 인산화 및 Aβ의 생성을 억제할 뿐만 아니라, 다른 신경변성(neurodegeneration)과 연관되어 있는 신경염증 및 신경세포사(neuronal death) 등을 억제함으로써 알츠하이머병, 루이소체 치매, 전두측두엽 치매, 픽병, 파킨슨병, 다계통위축증, 루게릭병, 헌팅턴병, 뇌허혈 또는 뇌출혈로 인한 치매 등의 치료에 유용하게 사용될 수 있다(Shah K et al., Mol Neurobiol. (2017) 54(3):2255-2268).
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경구적으로(예를 들면, 복용 또는 흡입) 또는 비경구적으로(예를 들면, 주사, 침착, 이식, 좌약) 투여될 수 있으며, 주사는 예를 들면, 정맥주사, 피하주사, 근육내주사 또는 복강내주사일 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 투여 경로에 따라, 정제, 캡슐제, 과립제, 파인 서브틸래(fine subtilae), 분제, 설하 정제, 좌약, 연고, 주사제, 유탁액제, 현탁액제, 시럽제, 분무제 등으로 제형화될 수 있다. 상기 여러 가지 형태의 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 각 제형에 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체(carrier)를 사용하여 공지기술에 의해 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예는 부형제, 결합제, 붕해제(disintegrating agent), 윤활제, 방부제, 항산화제, 등장제(isotonic agent), 완충제, 피막제, 감미제, 용해제, 기제(base), 분산제, 습윤제, 현탁화제, 안정제, 착색제 등을 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 약제의 형태에 따라 다르지만, 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 약 0.01 내지 95 중량%로 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 구체적인 투여량은 치료되는 사람을 포함한 포유동물의 종류, 체중, 성별, 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 다를 수 있다. 바람직하게는, 경구투여의 경우에는 하루에 체중 1 kg당 활성성분 0.01 내지 50 mg이 투여되고, 비경구투여의 경우에는 하루에 체중 1 kg당 활성성분 0.01 내지 10 mg이 투여된다. 상기 총 일일 투여량은 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 한번에 또는 수회로 나누어 투여될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 2염산염은 치료의 향상을 위해 카페시타빈, 5-플루오로유라실, 티오구아닌, 클로람부실, 옥살리플라틴, 시스플라틴, 카보플라틴, 파클리탁셀, 도세탁셀, 이리노테칸, 독소루비신, 비노렐빈, 젬시타빈, 페메트렉세드, 에토포사이드, 빈크리스틴, 시타라빈, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 타목시펜, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스테인, 풀베스트란트, 테모졸로마이드, 카무스틴, 로무스틴, 에피루비신, 에리부린, 토레미펜, 고세렐린, 메게스트롤, 빈블라스틴, 벤다무스틴, 티오테파, 블레오마이신, 토포테칸, 루코보린, 트리플루리딘, 티피라실, 미토마이신씨, 알데스루킨, 템시롤리무스, 에버로리무스, 미토산트론, 메클로레타민, 메소트렉세이트, 페메트렉시드, 트라스투주맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 아플리버셉트, 퍼투주맙, 라무시루맙, 파니투무맙, 니보루맙, 넥시투무맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, 이필리무맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 에로티닙, 제피티닙, 소라페닙, 라파티닙, 팔보시클립, 레고라페닙, 이마티닙, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 아파티닙, 세리티닙, 크리조티닙, 오시머티닙, 보수티닙, 다사티닙, 닐로티닙, 포나티닙, 히드록시우레아, 및 프로카르바진으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 항암제, 또는 도네페질, 리바스티그민, 갈라타민, 메만틴, 아두카누맙, 레보도파, 카비도파, 벤세라지드, 브로모크립틴, 로피니롤, 프라미펙솔, 로티고틴, 트리헥시페니딜, 벤즈트로핀, 프로싸이클리딘, 엔타카폰, 셀레길린, 라사길린, 아만타딘, 리루졸, 테트라베나진, 듀테트라베나진 및 액티라제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 퇴행성 뇌질환 치료제와 함께 병용 투여될 수 있다. 이때 다른 약물의 투여시간 및 용량은 달라질 수 있다.
본 발명에 따른 2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 2염산염은 안정성 및 용해도가 우수할 뿐만 아니라 결정형으로 제조될 수 있어 약제학적 조성물에 효과적으로 사용될 수 있다.
도 1은 2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 2염산염 결정형의 X선 분말 회절도이다.
도 2는 2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 2염산염 결정형의 시차주사열량 분석도이다.
도 3은 2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 2염산염 결정형의 열중량 분석도이다.
도 4는 2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 2염산염 결정형의 동적 증기 흡착/탈착 곡선이다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
실시예 1: 2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 2염산염 결정형의 제조
2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올(603.4 g, 1.932 mol)을 상온에서 메탄올 용매(12,068㎖) 하에 염산(9,051㎖, 102,396mmol)과 반응시키고 24시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 아세톤으로 세척하고 건조하였다. 건조된 화합물을 물(18,235㎖)에 용해 후 아세톤(72,940㎖)으로 재결정화하여 밝은 노란색의 표제화합물(583.5 g, 78%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54 (br s, 1H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.70-7.60 (m, 3H), 2.49 (s, 3H)
(1) X선 분말 회절 분석
X선 분말 회절(XRD; X-ray powder diffraction) 분석은 X-Pert PRO MPD (Philips, 네덜란드) 분석기를 사용하여 하기 조건으로 수행하였다.
음극 물질 (Kα): Cu-Kα (1.54056 Å)
스캐닝 범위: 5° 내지 90°
발전기 설정: 40 mA, 40 kV
스캐닝 속도: 1 초/스텝
다이버 슬릿 (diver slit): 0.3°
안티 스캐터 슬릿 (Anti-scatter slit): 0.3°
온도: 20 ℃
스텝 크기: 0.02° 2θ
회전: 사용
상기에서 수득한 2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 2염산염 결정형의 XRD 결과를 도 1에 나타내었다. 아울러, XRD 패턴에서 20% 이상의 상대 강도를 갖는 피크를 하기 표 1에 나타내었다.
2θ d I/Io(%) 2θ d I/Io(%)
7.6 11.6 25.0 22.0 4.0 24.5
8.1 10.9 20.3 23.0 3.9 27.4
9.2 9.6 24.0 23.7 3.8 59.6
10.8 8.2 23.5 24.9 3.6 26.3
12.8 6.9 33.6 25.5 3.5 26.7
15.2 5.8 27.5 27.0 3.3 100
15.5 5.7 28.1 27.7 3.2 67.1
17.2 5.2 36.3 30.5 2.9 24.0
19.4 4.6 20.0 31.6 2.8 63.1
20.6 4.3 20.3 45.4 2.0 32.7
2θ: 회절각, d: 결정면 사이의 거리, I/Io(%): 상대강도
(2) 시차주사 열량 분석
시차주사 열량측정법 (DSC; Differential Scanning Calorimeter) 분석은 DSC204 F1 Phoenix (Netzsch, 독일)을 사용하여 0 ℃ 내지 300 ℃에서 수행하였다. 5 mg 내지 10 mg의 양으로 샘플을 칭량하여 알루미늄 DSC 팬에 부가하고, 알루미늄 DSC 팬은 밀폐하지 않는 방식으로 천공 알루미늄 뚜껑으로 봉쇄하였다. 이후, 상기 샘플을 10 ℃/분의 스캐닝 속도로 0 ℃에서 300 ℃로 가열하였고, 발생한 열 유동 반응을 DSC로 관찰하였다.
상기에서 수득한 2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 2염산염 결정형의 DSC 분석 결과를 도 2에 나타내었다.
상기 결정형은 약 147 ℃에서 시작점 및 약 160 ℃에서 최저점을 갖는 흡열 피크를 나타내었다.
(3) 열중량 분석
열중량 분석 (TGA; Thermogravimetric Analysis)은 TG209 F1 Libra (Netzsch, 독일)을 사용하여 30℃ 내지 500℃에서 수행하였다. 2 mg 내지 5 mg의 양으로 샘플을 칭량하였고 샘플을 장착할 수 있는 수직구조의 top-loading 방식으로, 진공 상태에서 직접 온도를 측정하였다. 이후, 상기 샘플을 10 ℃/분의 속도로 30℃에서 500℃로 가열하였고, 시료에서 발생하는 발열 및 흡열 반응을 계산한 열중량을 TGA로 관측하였다.
상기에서 수득한 2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 2염산염 결정형의 TGA 결과를 도 3에 나타내었다.
상기 결정형은 30 ℃ 내지 160 ℃의 온도 범위에서 중량 변화가 관찰되었으며, 이는 약 2.4% 정도의 중량 감소로 파악되었다.
실험예 1: 장기보존 안정성 시험
실시예 1에서 수득한 2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 2염산염 결정형을 25±2 ℃, 60±5% RH에서 밀봉상태로 보관하면서 초기(0개월), 1개월, 3개월, 6개월, 9개월, 12개월 경과 후에 유연물질 발생량과 화합물 함량의 변화를 고성능액체크로마토그래피 (HPLC)로 분석하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
0개월 1개월 3개월 6개월 9개월 12개월
개개유연물질 최대0.08% 최대0.08% 최대0.08% 최대0.1% 최대0.09% 최대0.08%
총 유연물질 0.15% 0.14% 0.13% 0.19% 0.13% 0.11%
함량 100.7% 101.5% 102.1% 101.8% 101.2% 101.4%
상기 표 2에서 보듯이, 실시예 1에서 수득한 2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 2염산염 결정형은 총 유연물질과 총 유연물질 중 최대 개개유연물질의 증가 없이 그리고 화합물 함량 손실 없이 12 개월까지 우수한 안정성을 나타냄을 확인하였다.
실험예 2: 열 및 수분에 대한 안정성 시험
실시예 1에서 수득한 2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 2염산염 결정형을 40±2 ℃, 75±5% RH의 가속 조건에서 밀봉상태로 보관하면서 초기(0개월), 1개월, 3개월, 6개월 경과 후에 유연물질 발생량과 화합물 함량의 변화를 고성능 액체크로마토그래피 (HPLC)로 분석하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
0개월 1개월 3개월 6개월
개개유연물질 최대 0.08% 최대 0.08% 최대 0.08% 최대 0.09%
총 유연물질 0.15% 0.13% 0.12% 0.17%
함량 100.7% 100.0% 101.4% 101.9%
상기 표 3에서 보듯이, 실시예 1에서 수득한 2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 2염산염 결정형은 가속 조건에서 총 유연물질과 총 유연물질 중 최대 개개유연물질의 증가 없이 그리고 화합물 함량 손실 없이 6개월까지 우수한 안정성을 나타냄을 확인하였다.
실험예 3: 흡습성 시험
실시예 1에서 수득한 2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 2염산염 결정형에 대해 DVS-Advantage 동적증기흡착장치(Dynamic Vapour Sorption, Surface Measurement Systems사)를 이용하여 수분함량변화를 25℃의 등온 조건 하에, 상대습도(RH) 0 내지 95% 구간 내에서 흡습과 탈습을 1회 반복하여 측정하였다. 상대습도에 따른 수분의 흡착 및 탈착 거동을 도 4에 나타내었다.
도 4를 통해, 실시예 1에서 수득한 2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 2염산염 결정형은 상대습도 80% 이하 구간에서의 수분 흡착 또는 탈착의 변화가 1.7% 이내이고, 상대 습도 80% 초과 95% 이하 구간에서의 수분 흡착 또는 탈착의 변화가 2.4% 이내인 것을 확인할 수 있다. 따라서, 실시예 1에서 수득한 2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 2염산염 결정형은 통상의 습도범위에서 흡습성이 낮은 결정형임을 알 수 있다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 II로 표시되는 2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 2염산염:
    [화학식 II]
    Figure PCTKR2020011995-appb-I000003
  2. 제1항에 있어서, X-선 분말 회절분석에서 I/I0 (I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도)가 30% 이상인 회절각(2θ)의 값이 12.8±0.2, 17.2±0.2, 23.7±0.2, 27.0±0.2, 27.7±0.2, 31.6±0.2 및 45.4±0.2인 결정형의 2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 2염산염.
  3. 제2항에 있어서, 시차주사열량(DSC) 분석에서, 147 ℃에서 시작점 및 160 ℃에서 최저점을 갖는 흡열 피크를 나타내는 결정형의 2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 2염산염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 2염산염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 암의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 급성 림프구성 백혈병(Acute lymphoblastic leukemia, ALL), 만성 림프구성 백혈병(Chronic lymphoblastic leukemia, CLL), 급성 골수성백혈병(Acute myeloid leukemia, AML), 만성 골수성 백혈병(Chronic myeloid leukemia, CML), 다발성 골수종(multiple myeloma, MM), 호즈킨스 림프종(Hodgkin's lymphoma), 비호즈킨스 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 비소세포성 폐암, 소세포성 폐암, 위암, 췌장암, 뇌교종, 대장암, 유방암, 두경부 편평상피암, 간암, 흑색종, 자궁암, 전립선암, 난소암, 갑상선암, 담도암, 담낭암, 방광암, 신장암, 또는 식도암의 치료 또는 예방용인 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 2염산염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 퇴행성 뇌질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 알츠하이머병, 루이소체 치매, 전두측두엽 치매, 픽병, 파킨슨병, 다계통위축증, 루게릭병, 헌팅턴병, 뇌허혈 또는 뇌출혈로 인한 치매의 치료 또는 예방용인 약제학적 조성물.
  8. 제4항에 있어서, 2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 2염산염과 함께 카페시타빈, 5-플루오로유라실, 티오구아닌, 클로람부실, 옥살리플라틴, 시스플라틴, 카보플라틴, 파클리탁셀, 도세탁셀, 이리노테칸, 독소루비신, 비노렐빈, 젬시타빈, 페메트렉세드, 에토포사이드, 빈크리스틴, 시타라빈, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 타목시펜, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스테인, 풀베스트란트, 테모졸로마이드, 카무스틴, 로무스틴, 에피루비신, 에리부린, 토레미펜, 고세렐린, 메게스트롤, 빈블라스틴, 벤다무스틴, 티오테파, 블레오마이신, 토포테칸, 루코보린, 트리플루리딘, 티피라실, 미토마이신씨, 알데스루킨, 템시롤리무스, 에버로리무스, 미토산트론, 메클로레타민, 메소트렉세이트, 페메트렉시드, 트라스투주맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 아플리버셉트, 퍼투주맙, 라무시루맙, 파니투무맙, 니보루맙, 넥시투무맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, 이필리무맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 에로티닙, 제피티닙, 소라페닙, 라파티닙, 팔보시클립, 레고라페닙, 이마티닙, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 아파티닙, 세리티닙, 크리조티닙, 오시머티닙, 보수티닙, 다사티닙, 닐로티닙, 포나티닙, 히드록시우레아, 및 프로카르바진으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 항암제가 병용 투여되는 암의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  9. 제6항에 있어서, 2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 2염산염과 함께 도네페질, 리바스티그민, 갈라타민, 메만틴, 아두카누맙, 레보도파, 카비도파, 벤세라지드, 브로모크립틴, 로피니롤, 프라미펙솔, 로티고틴, 트리헥시페니딜, 벤즈트로핀, 프로싸이클리딘, 엔타카폰, 셀레길린, 라사길린, 아만타딘, 리루졸, 테트라베나진, 듀테트라베나진 및 액티라제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 퇴행성 뇌질환 치료제가 병용 투여되는 퇴행성 뇌질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  10. 제4항에 있어서, 2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 2염산염과 함께 테모졸로마이드가 병용 투여되는 암의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
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