CN114761004A - 用于制备2-(4-氯苯基)-n-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2，2-二氟乙酰胺的方法 - Google Patents
用于制备2-(4-氯苯基)-n-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2，2-二氟乙酰胺的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本申请提供了用于制备2‑(4‑氯苯基)‑N‑((2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑5‑基)甲基)‑2,2‑二氟乙酰胺的方法。
Description
相关申请
本申请要求2019年12月6日提交的美国临时申请号62/945,013的权益，将其公开内容通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本申请提供了用于制备2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的方法。
背景技术
2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺或其立体异构体或立体异构体的混合物、药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、水合物、共晶、包合物或多晶型物已显示具有抗癌活性。该化合物的示例性制剂、该化合物的使用方法和合成方法公开于美国专利号9,499,514 B2、9,968,596 B2、9,808,451 B2、10,052,315 B2、10,189,808 B2和10,245,258 B2；以及美国专利公开号US-2018-0221361-A1、US-2018-0353496-A1、US-2019-0106405-A1和US-2019-0175573-A1；和于2019年6月10日提交的美国申请号16/436,819、于2018年6月29日提交的美国申请号16/024,581和于2018年12月31日提交的美国申请号62/787,034中，其每一个的公开内容均通过引用以其整体并入本文。
需要一种更有效、商业上可行、安全、毒性更低和环境友好的方法来合成2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(化合物1)。
发明内容
本文提供了制备化合物1的有效方法。在一个实施方案中，本文提供了一种用于制备化合物1的多晶型的方法。在一个实施方案中，本文提供了一种用于制备化合物1的多晶型C的方法。
在一个实施方案中，本文提供了一种用于制备化合物1的方法，所述方法包括在适合于提供化合物1的条件下在溶剂中，使3-(5-(氨基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮与2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸的酸盐(化合物L1)与2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸在亚硫酰氯(SOCl2)的存在下接触。
在一个实施方案中，本文提供了一种用于制备化合物1的方法，所述方法包括以下步骤：在适合于提供化合物1的条件下，使化合物L
与2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸接触。
在一个实施方案中，本文提供了一种用于制备化合物L的方法，所述方法包括在适合于提供化合物L的条件下，使化合物G
与还原剂和甲磺酸接触
在一个实施方案中，本文提供了一种用于制备化合物G的方法，所述方法包括在适合于提供化合物G的条件下，使化合物X
其中L1是离去基团，与3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐接触
在一个实施方案中，本文提供了一种用于制备化合物G的方法，所述方法包括在适合于提供化合物G的条件下，使化合物D
与3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐接触
在一个实施方案中，本文提供了一种用于制备化合物1的方法，所述方法包括a)在适合于提供化合物G的条件下，使化合物X
其中L1是离去基团，与3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐接触，
b)在适合于提供化合物L的条件下，使化合物G与还原剂和甲磺酸接触
c)在适合于提供化合物1的条件下，使化合物L与2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸接触。在一个实施方案中，L1是卤素或甲磺酸盐。在一个实施方案中，L1是氯或甲磺酸盐。
在一个实施方案中，本文提供了一种用于制备化合物1的方法，所述方法包括a)在适合于提供化合物G的条件下，使化合物D
与3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐接触，
b)在适合于提供化合物L的条件下，使化合物G与还原剂和甲磺酸接触
c)在适合于提供化合物1的条件下，使化合物L与2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸接触。
本文进一步提供了可用于本文提供的方法中的化学中间体。
化合物1可用于治疗癌症的方法中。还公开了用于治疗癌症的方法中的化合物1。在一个实施方案中，癌症是实体瘤或血液癌症。
在参考以下具体实施方式后，本文描述的主题的这些和其他方面将变得明显。
附图简述
图1描绘了2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的多晶型C的XRPD图。
图2描绘了2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的多晶型C的SEM图像。
图3描绘了2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的多晶型C的TGA热谱图。
图4描绘了2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的多晶型C的DSC热谱图。
图5提供了2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的多晶型C的DVS等温线图。
图6提供了2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的多晶型C的1H NMR谱图。
图7描绘了在施加压力前后2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的多晶型C的XRPD图的比较。
具体实施方式
定义
通常，本文所用的命名法和本文所述的有机化学、药物化学以及药理学中的实验程序是本领域熟知且常用的那些。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语通常具有与本公开文本所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。通常，一个实施方案的技术教导内容可以与本文提供的其他实施方案中所公开的技术教导内容组合。
在权利要求书和/或说明书中，当与术语“包含(comprising)”结合使用时，词语“一个/一种(a或an)”的使用可以指“一个/一种(one)”，但也与“一个/一种或多个/多种(one or more)”、“至少一个/一种(at least one)”和“一个/一种或超过一个/一种(oneor more than one)”的含义一致。
如本文所用，术语“包括”和“包含”可以互换使用。术语“包括”和“包含”应被解释为指定存在所提及的规定特征或组分，但并不排除存在和添加一个或多个特征、或组分、或它们的组合。此外，术语“包括”和“包含”旨在包括术语“由……组成”所涵盖的实例。因此，可以使用术语“由……组成”来代替术语“包括”和“包含”，以提供本发明的更具体的实施方案。
术语“由……组成”意指由规定特征或组分组成的某个主题具有至少90％、95％、97％、98％或99％的所述规定特征或组分。在另一个实施方案中，术语“由……组成”从任何随后的列举内容的范围中排除了任何其他的特征或组分，除了对于要实现的技术效果不是必需的那些特征或组分。
如本文所用，术语“或”应被解释为包含性的“或”，其意指任何一个或任何组合。因此，“A、B或C”意指以下各项中的任何一项：“A；B；C；A和B；A和C；B和C；A、B和C”。只有当要素、功能、步骤或动作的组合在某种程度上固有地相互排斥时，才会出现该定义的例外情况。例如，“治疗、预防或管理”或类似的清单意指：“治疗；预防；管理；治疗和预防；治疗和管理；预防和管理；治疗、预防和管理”。
术语“化合物1”是指具有以下结构的“2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺”：
除非另外明确规定，否则在化合物可以采取替代性的互变异构、区域异构和/或立体异构形式的情况下，所有的替代性异构体均旨在被涵盖于要求保护的主题的范围之内。例如，在化合物可以具有两种互变异构形式之一的情况下，两种互变异构体都旨在涵盖于本文中。
因此，本文的化合物可以是对映异构纯的，或者是立体异构或非对映异构混合物。如本文所用并且除非另外指明，否则术语“立体异构纯的”意指包含化合物的一种立体异构体并且基本上不含该化合物的其他立体异构体的组合物。例如，具有一个手性中心的化合物的立体异构纯组合物将基本上不含该化合物的相反对映异构体。具有两个手性中心的化合物的立体异构纯组合物将基本上不含该化合物的其他非对映异构体。典型的立体异构纯化合物包含大于约80重量％的该化合物的一种立体异构体和小于约20重量％的该化合物的其他立体异构体，更优选大于约90重量％的该化合物的一种立体异构体和小于约10重量％的该化合物的其他立体异构体，甚至更优选大于约95重量％的该化合物的一种立体异构体和小于约5重量％的该化合物的其他立体异构体，以及最优选大于约97重量％的该化合物的一种立体异构体和小于约3重量％的该化合物的其他立体异构体。如本文所用的立体异构纯化合物包含大于约80重量％的该化合物的一种立体异构体，更优选大于约90重量％的该化合物的一种立体异构体，甚至更优选大于约95重量％的该化合物的一种立体异构体以及最优选大于约97重量％的该化合物的一种立体异构体。如本文所用并且除非另外指明，否则术语“立体异构富集的”意指包含大于约60重量％的化合物的一种立体异构体，优选大于约70重量％、更优选大于约80重量％的化合物的一种立体异构体的组合物。如本文所用并且除非另外指明，否则术语“对映异构纯的”意指具有一个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物。类似地，术语“立体异构富集的”意指具有一个手性中心的化合物的立体异构富集的组合物。如本文所用，立体异构或非对映异构混合物意指包含化合物的多于一种立体异构体的组合物。化合物的典型立体异构混合物包含约50重量％的该化合物的一种立体异构体和约50重量％的该化合物的其他立体异构体、或包含大于约50重量％的该化合物的一种立体异构体和小于约50重量％的该化合物的其他立体异构体、或包含大于约45重量％的该化合物的一种立体异构体和小于约55重量％的该化合物的其他立体异构体、或包含大于约40重量％的该化合物的一种立体异构体和小于约60重量％的该化合物的其他立体异构体、或包含大于约35重量％的该化合物的一种立体异构体和小于约65重量％的该化合物的其他立体异构体。
如本文所用，术语“固体形式”是指2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的晶体形式或无定形形式或它们的混合物。在一个实施方案中，固体形式是指2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的多晶型C。
还应注意，本文的化合物可含有在一个或多个原子处的非天然比例的原子同位素。例如，所述化合物可用放射性同位素放射性标记，例如像氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)、硫-35(35S)或碳-14(14C)，或者可以是同位素富集的，如用氘(2H)、碳-13(13C)或氮-15(15N)。如本文所用，“同位素体”是同位素富集的化合物。术语“同位素富集的”是指具有除了所述原子的天然同位素组成之外的同位素组成的原子。“同位素富集的”还可指含有至少一个原子的化合物，所述原子具有除了所述原子的天然同位素组成之外的同位素组成。术语“同位素组成”是指对于给定原子存在的每种同位素的量。放射性标记和同位素富集的化合物可用作治疗剂，例如癌症治疗剂；研究试剂，例如结合测定试剂；以及诊断剂，例如体内成像剂。如本文所述的化合物1的所有同位素变体(无论是否具有放射性)都旨在涵盖在本文提供的实施方案的范围内。在一些实施方案中，提供了化合物1的同位素体，例如，同位素体是氘、碳-13和/或氮-15富集的化合物1。如本文所用，“氘化”是指其中至少一个氢(H)已被氘(用D或2H表示)替代的化合物，即所述化合物在至少一个位置富含氘。
应当理解，独立于立体异构体或同位素组成，本文提及的每种化合物可以本文讨论的任何药学上可接受的盐的形式提供。同样，应理解同位素组成可以独立于本文提及的每种化合物的立体异构体组成而变化。此外，同位素组成虽然限于存在于相应化合物或其盐中的那些元素，但可以另外独立于对相应化合物的药学上可接受的盐的选择而变化。
如本文所用且除非另有说明，术语“本文提供的方法”是指本文公开的可用于制备本文提供的化合物1的方法。本发明实施方案还涵盖对本文公开的方法的修改(例如，起始材料、试剂、保护基团、溶剂、温度、反应时间、纯化)。
如本文所用且除非另有说明，术语“添加”等意指使一种反应物、试剂、溶剂、催化剂等与另一种反应物、试剂、溶剂、催化剂等接触。反应物、试剂、溶剂、催化剂等可以单独、同时或分别添加并且可以以任何顺序添加。它们可以在加热或不加热的情况下添加，并且可以任选在惰性气氛下添加。
如本文所用且除非另有说明，否则“基本上完成”或被驱动至“基本完成”的反应意指反应含有大于约80％的产率，在一个实施方案中，大于约90％的产率，在另一个实施方案中，大于约95％的收率，并且在又另一个实施方案中，大于约97％的收率的所需产物。
如本文所用且除非另有说明，否则术语“离去基团”是指可在断键步骤中从分子脱离的稳定部分。在一个实施方案中，离去基团包括但不限于卤素，例如氟、氯、溴、碘和甲磺酸盐(methanesulfonate)(或者称为甲磺酸盐(mesylate))。
“药学上可接受的赋形剂”是指通过例如改变活性剂的稳定性或改变施用后被受试者的吸收来有助于向受试者施用活性剂的物质。药学上可接受的赋形剂典型地对患者没有显著的不良毒理学作用。药学上可接受的赋形剂的实例包括例如水、NaCl(包括盐溶液)、生理盐水溶液、
生理盐水、蔗糖、葡萄糖、膨胀剂、缓冲剂、粘结剂、增量剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、风味剂、醇、油、明胶、碳水化合物诸如直链淀粉或淀粉、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷和颜料等等。本领域技术人员应当认识到，本领域已知的其他药用赋形剂可用于本发明中并且包括例如Handbook of Pharmaceutical Excipients,RoweR.C.,Shesky P.J.,and Quinn M.E.，第6版，The Pharmaceutical Press,RPS Publishing(2009)中列出的那些。术语“增量剂”和“缓冲剂”根据本领域内的平常和普通的含义使用。
如本文所用，并且除非另外指明，否则术语“约”在结合组合物或剂型的成分的剂量、量或重量百分比使用时，意指涵盖本领域普通技术人员所认识到的用于提供与从指定的剂量、量或重量百分比获得的药理作用等效的药理作用的剂量、量或重量百分比。具体地讲，术语“约”涵盖了在指定剂量、量或重量百分比的30％、25％、20％、15％、10％或5％内的剂量、量或重量百分比。
如本文所用，“施用”是指将存在于身体外部的物质物理递送至受试者中的行为。施用包括本领域已知用于递送治疗剂的所有形式，包括但不限于局部、粘膜、注射、皮内、静脉内、肌肉内递送或本文所述或本领域已知的其他物理递送方法(例如将缓释装置诸如微渗透泵植入受试者；脂质体制剂；口腔；舌下；腭；牙龈；鼻；阴道；直肠；小动脉内；腹膜内；心室内；颅内；或透皮)。
“抗癌剂”是指抗代谢药(例如，5-氟-尿嘧啶、甲氨蝶呤、氟达拉滨)、抗微管剂(例如，长春花生物碱，如长春新碱、长春花碱；紫杉烷类，如紫杉醇、多西他赛)、烷化剂(例如，环磷酰胺、美法仑、卡莫司汀、亚硝基脲如双氯乙基亚硝基脲和羟基脲)、铂剂(例如顺铂、卡铂、奥沙利铂、JM-216或沙铂、CI-973)、蒽环类药物(例如，阿霉素、柔红霉素)、抗肿瘤剂(例如，丝裂霉素、伊达比星、亚德里亚霉素、道诺霉素)、拓扑异构酶抑制剂(例如，依托泊苷、喜树碱)、抗血管生成剂(例如
苹果酸舒尼替尼和贝伐单抗)或任何其他细胞毒性剂(雌莫司汀磷酸盐、泼尼莫司汀)、激素或激素激动剂、拮抗剂、部分激动剂或部分拮抗剂、激酶抑制剂、检查点抑制剂和放射治疗。
“有效量”是足以实现施用效果(例如，治疗疾病或减少疾病或病状的一种或多种症状)的量。因此，向受试者施用本文所述化合物的“量”是指施用“有效”实现所需的治疗结果的“量”。因此，出于本文的目的，本文所述的化合物的“治疗有效量”是通过本领域已知的此类考虑来确定的。本文所述组合物的术语“治疗有效量”是指组合物在施用时足以治疗本文所述的疾病(例如，癌症，例如AML、MDS、MPN或实体瘤)的一种或多种症状的量。本文所述化合物的施用可根据例如像个体的疾病状态、年龄、性别和体重等因素来确定。治疗有效量还指化合物1的任何毒性或有害作用被治疗有益作用所超过。
如本文所用，并且除非另有规定，否则术语“治疗”(“treat”、“treating”和“treatment”)是指疾病或障碍或与所述疾病或障碍相关的一种或多种症状的根除或改善。在某些实施方案中，该术语是指由于将一种或多种预防剂或治疗剂施用于患有这种疾病或障碍的患者而使疾病或障碍的扩散或恶化最小化。在一些实施方案中，该术语是指在特定疾病的症状发作后，在有或没有其他额外活性剂的情况下施用本文提供的化合物。
如本文所用，并且除非另有规定，否则术语“预防”(“prevent”、“preventing”和“prevention”)是指预防疾病或障碍或其一种或多种症状的发作、复发或扩散。在某些实施方案中，该术语是指特别是对有本文提供的疾病或障碍风险的受试者，在症状发作之前，用本文提供的化合物(采用或不采用其他额外的活性化合物)治疗或施用。该术语涵盖抑制或减少特定疾病的症状。在某些实施方案中，具有疾病家族史的患者特别是预防方案的候选者。此外，有复发症状史的患者也是预防的潜在候选者。在这方面，术语“预防”可以与术语“预防性治疗”互换使用。
如本文所用，并且除非另有规定，否则术语“管理”(“manage”、“managing”和“management”)是指预防疾病或障碍或其一种或多种症状，减缓疾病或障碍或其一种或多种症状的进展、扩散或恶化。通常，患者从预防和/或治疗剂获得的有益作用不会导致疾病或障碍的治愈。在此方面，术语“管理”包括治疗曾经患有特定疾病的患者以试图预防或最小化疾病的复发，或延长保持缓解持续的时间。
如本文所用，术语“肿瘤”是指所有赘生性细胞生长和增殖(无论是恶性还是良性)，以及所有癌前和癌性细胞和组织。如本文所用，“赘生性”是指导致异常组织生长的任何形式的失调或未调节的细胞生长，无论恶性还是良性。因此，“赘生性细胞”包括具有失调或未调节细胞生长的恶性和良性细胞。
如本文所用，“血液系统恶性肿瘤”是指身体造血和免疫系统-骨髓和淋巴组织的癌症。此类癌症包括白血病、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(也称为霍奇金淋巴瘤)和骨髓瘤。在一个实施方案中，骨髓瘤是多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，白血病是例如急性髓细胞性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、成人T细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、毛细胞白血病、骨髓增生异常、骨髓增殖性障碍或骨髓增殖性肿瘤(MPN)、慢性髓细胞性白血病(CML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、人嗜淋巴细胞性病毒1型(HTLV 1)白血病、肥大细胞增多症或B细胞急性成淋巴细胞性白血病。在一些实施方案中，淋巴瘤是例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、B细胞成免疫细胞性淋巴瘤、小非分裂细胞淋巴瘤、人嗜淋巴细胞性病毒1型(HTLV-1)白血病/淋巴瘤、成人T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、霍奇金淋巴瘤(HL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、AIDS相关淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤、转化淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、Richter转化、结节性边缘区淋巴瘤或ALK阳性大B细胞淋巴瘤。在一个实施方案中，血液癌症是惰性淋巴瘤，包括例如DLBCL、滤泡性淋巴瘤或边缘区淋巴瘤。在一个实施方案中，血液恶性肿瘤是AML。在另一个实施方案中，血液恶性肿瘤是MDS。
如本文所用，除非另有指示，否则任何保护基团、氨基酸和其他化合物的缩写都符合其一般用法、公认缩写或IUPAC-IUB生化命名委员会(参见Biochem.1972,11,942-944)进行细菌密度估算。
如果所描绘的结构与给予该结构的名称之间存在差异，则应赋予所描绘的结构更多的权重。此外，如果结构或其部分的立体化学未用例如粗线或虚线指示，则该结构或其部分应解释为包括其所有立体异构体。
2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的多晶型C
本文提供的2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的多晶型C的特征在于在大约7.4、11.5、15.8、16.7、16.9、17.7、18.4、19.2、19.5、21.1、23.4、24.7和29.9°2θ的2θ角处的一个或多个X射线粉末衍射峰，如图1中所描绘的。在一个实施方案中，多晶型C具有在大约16.7、16.9、17.7和24.7°2θ的2θ角处的一个、两个、三个或四个特征X射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，多晶型C具有如表1所示的一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个特征X射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，多晶型C具有如表1所示的一个、两个或三个特征X射线粉末衍射峰。
表1.化合物1的晶型C的X射线衍射峰
在一个实施方案中，多晶型C具有如图2所示的SEM照片。在一个实施方案中，多晶型C具有基本上对应于如图3所示的代表性TGA热谱图的热重(TGA)热图。在某些实施方案中，多晶型C显示出无TGA重量损失。
在一个实施方案中，多晶型C具有基本上对应于图4所示的DSC热谱图。在某些实施方案中，多晶型C的特征在于包含具有232℃的起始温度和126J/g的熔化热的熔化事件的DSC图。
在某些实施方案中，多晶型C的特征在于动态蒸气吸附分析。代表性的动态蒸气吸附(DVS)等温线在图5中示出。在某些实施方案中，当相对湿度(“RH”)从约0％增加到约90％RH时，多晶型C表现出约0.6％w/w的吸水率。在某些实施方案中，多晶型C包含小于0.1％的水，如在配备有设置在225℃的烘箱样品处理器的库仑卡尔费休(KF)滴定仪中测定的。
在某些实施方案中，通过1H NMR(图6)，多晶型C显示出没有显著的降解或残余溶剂。
在某些实施方案中，化合物1的多晶型C的特征在于其压缩后的稳定性曲线。在某些实施方案中，晶型C是稳定的，例如，在施加2000-psi压力约1分钟后，其XRPD图基本保持不变，具有更宽的衍射峰(图7)。
在又另一个实施方案中，本文提供的方法提供了基本上纯的多晶型C。在某些实施方案中，基本上纯的多晶型C基本不含其他固体形式，例如无定形形式。在某些实施方案中，基本上纯的多晶型C的纯度大于95％、大于96％、大于97％、大于98％、大于98.5％、大于99％、大于99.5％、大于99.8％或大于99.9％。
方法
在一个实施方案中，本文提供了一种用于制备化合物1的方法，
包括在适合于提供化合物1的条件下在溶剂中，使3-(5-(氨基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮与2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸的酸盐(化合物M)与2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸在亚硫酰氯(SOCl2)的存在下接触。在一个实施方案中，化合物M是3-(5-(氨基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮与2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸的甲磺酸盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或乙酸盐。在一个实施方案中，溶剂是N-甲基吡咯烷酮(NMP)。在一个实施方案中，化合物M是3-(5-(氨基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮与2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸的甲磺酸盐。
在一个实施方案中，本文提供了一种用于制备化合物1的方法，所述方法包括在适合于提供化合物1的条件下，在溶剂中，使化合物L1与2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸在碱和丙基膦酸酐(T3P)的存在下接触。在一个实施方案中，碱是N-甲基吗啉(NMM)。在一个实施方案中，溶剂是二甲基甲酰胺(DMF)。
在一个实施方案中，本文提供了一种用于制备化合物1的方法，
包括在适合于提供化合物1的条件下，在溶剂中，使化合物L
与2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸在SOCl2的存在下接触。在一个实施方案中，溶剂是NMP。
在一个实施方案中，本文提供了一种用于制备化合物1的方法，
包括在适合于提供化合物1的条件下，在溶剂中，使化合物L
与2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸在碱和T3P的存在下接触。在一个实施方案中，碱是NMM。在一个实施方案中，溶剂是DMF。在一个实施方案中，接触在约35℃至约40℃之间的温度进行。在一个实施方案中，接触进行至少12小时。
在一个实施方案中，本文提供了一种用于制备化合物M的方法，所述方法包括在适合于提供化合物M的条件下，使化合物G
与还原剂在溶剂中接触，然后与酸接触。在一个实施方案中，所述酸是甲磺酸、盐酸、硫酸、磷酸或乙酸。在一个实施方案中，还原剂是5％或10％钯碳。在一个实施方案中，溶剂包含一种或多种选自NMP、1-丙醇、异丙醇、乙醇、四氢呋喃(THF)和任选的水中的溶剂。在一个实施方案中，溶剂包含NMP、1-丙醇、异丙醇、乙醇和THF中的一种或多种。在一个实施方案中，溶剂包括异丙醇。在一个实施方案中，溶剂包含异丙醇和水。在一个实施方案中，溶剂包含体积比为1:4、1:3、1:2或1:1的异丙醇和水。在一个实施方案中，溶剂包含1-丙醇。在一个实施方案中，溶剂包含体积比为1:4、1:3、1:2或1:1的1-丙醇和水。在一个实施方案中，溶剂包含NMP、1-丙醇和异丙醇。在一个实施方案中，溶剂包含NMP、乙醇和THF。
在一个实施方案中，本文提供了一种用于制备化合物L的方法，
所述方法包括在适合于提供化合物L的条件下，使化合物G
与还原剂在溶剂中接触，然后与甲磺酸接触。在一个实施方案中，还原剂是5％或10％钯碳。在一个实施方案中，溶剂包含1-丙醇。在一个实施方案中，溶剂包括异丙醇。在一个实施方案中，溶剂包含1-丙醇和水。在一个实施方案中，溶剂包含异丙醇和水。在一个实施方案中，溶剂包含体积比为1:4、1:3、1:2或1:1的异丙醇和水。在一个实施方案中，溶剂包含体积比为1:4、1:3、1:2或1:1的1-丙醇和水。在一个实施方案中，溶剂是水、1-丙醇和异丙醇。在一个实施方案中，溶剂包含NMP、1-丙醇、异丙醇、乙醇和THF。在一个实施方案中，与还原剂的接触在35至45psi的H2压力下进行。在一个实施方案中，接触在约25℃至约35℃的温度进行至少7小时。
在一个实施方案中，本文提供了一种用于制备3-(5-(氨基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮与2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸硫酸盐的方法，所述方法包括在适合于提供3-(5-(氨基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮与2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸硫酸盐的条件下，使化合物G与还原剂在溶剂中接触，然后与硫酸接触。在一个实施方案中，还原剂是10％钯碳。在一个实施方案中，溶剂包含NMP、1-丙醇和异丙醇。
在一个实施方案中，本文提供了一种用于制备3-(5-(氨基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮与2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸盐酸盐的方法，所述方法包括在适合于提供3-(5-(氨基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮与2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸盐酸盐的条件下，使化合物G与还原剂在溶剂中接触，然后与盐酸接触。在一个实施方案中，还原剂是5％或10％钯碳。在一个实施方案中，溶剂包含NMP、乙醇和THF。
在一个实施方案中，本文提供了一种用于制备3-(5-(氨基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮与2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸磷酸盐的方法，所述方法包括在适合于提供3-(5-(氨基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮与2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸磷酸盐的条件下，使化合物G与还原剂在溶剂中接触，然后与磷酸接触。在一个实施方案中，还原剂是10％钯碳。在一个实施方案中，溶剂包括NMP和乙醇。
在一个实施方案中，本文提供了一种用于制备化合物G的方法，
所述方法包括在适合于提供化合物G的条件下，使化合物X
其中L1是离去基团，与3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐在盐的存在下接触，然后与溶剂和碱接触。在一个实施方案中，L1是卤素或甲磺酸盐。在一个实施方案中，L1是氯或甲磺酸盐。在一个实施方案中，盐是溴化钾或碘化钾。在一个实施方案中，碱是N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)。在一个实施方案中，溶剂包含乙腈和水。在一个实施方案中，接触在约75℃至约80℃进行约16小时。
在一个实施方案中，本文提供了一种用于制备化合物G的方法，
包括在适合于提供化合物G的条件下，使化合物D
与3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐在盐的存在下接触，然后与溶剂和碱接触。在一个实施方案中，盐是溴化钾或碘化钾。在一个实施方案中，碱是DIPEA。在一个实施方案中，溶剂包含乙腈和水。在一个实施方案中，溶剂包括乙腈。在一个实施方案中，接触在约75℃至约80℃进行约16小时。
在一个实施方案中，本文提供了一种用于制备化合物G的方法，
包括在适合于提供化合物G的条件下，使化合物D1
与3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐在盐的存在下接触，然后与溶剂和碱接触。在一个实施方案中，盐是溴化钾或碘化钾。在一个实施方案中，碱是DIPEA。在一个实施方案中，溶剂包含乙腈和水。在一个实施方案中，溶剂包括乙腈。在一个实施方案中，接触在约75℃至约80℃进行约16小时。
在一个实施方案中，本文提供了一种用于制备化合物G的方法，
包括在适合于提供化合物G的条件下，使化合物D
与3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐在盐的存在下接触，然后与溶剂和盐接触来获得反应混合物。在一个实施方案中，盐是溴化钾或碘化钾。在一个实施方案中，碱是DIPEA。在一个实施方案中，溶剂包含乙腈和水。在一个实施方案中，溶剂包括乙腈。在一个实施方案中，接触在约75℃至约80℃进行约16小时。在某些实施方案中，使反应混合物与乙酸接触。
在一个实施方案中，本文提供了一种用于制备化合物G的方法，
包括在适合于提供化合物G的条件下，使化合物D1
与3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐在盐的存在下接触，然后与溶剂和盐接触来获得反应混合物。在一个实施方案中，盐是溴化钾或碘化钾。在一个实施方案中，碱是DIPEA。在一个实施方案中，溶剂包含乙腈和水。在一个实施方案中，溶剂包括乙腈。在一个实施方案中，接触在约75℃至约80℃进行约16小时。在某些实施方案中，使反应混合物与乙酸接触。
在一个实施方案中，本文提供了一种用于制备化合物D的方法，
所述方法包括在适合于提供化合物D的条件下，使化合物A
与1)硫酸二甲酯在溶剂中；2)碱；3)甲磺酰氯(MsCl)；和4)氯化锂(LiCl)接触。在一个实施方案中，溶剂是二甲基乙酰胺(DMAc)。在一个实施方案中，碱是NMM。在一个实施方案中，该方法包括使化合物A与硫酸二甲酯在溶剂中在约10℃接触约3小时来获得浆料。在一个实施方案中，使浆料与碱、然后与甲磺酰氯在约10℃至约15℃接触约30分钟至约60分钟。在一个实施方案中，使浆料进一步与氯化锂接触。
在一个实施方案中，本文提供了一种用于制备化合物D1的方法，
所述方法包括在适合于提供化合物D1的条件下，使化合物A
与1)硫酸二甲酯在溶剂中；2)碱；和3)甲磺酸酐(Ms2O)接触。在一个实施方案中，溶剂是DMAc。在一个实施方案中，碱是NMM。在一个实施方案中，该方法包括使化合物A与硫酸二甲酯在溶剂中在约20℃-25℃接触来获得浆料。在一个实施方案中，使浆料与碱、然后与在DMAc中的Ms2O在约20℃-25℃接触。
在一个实施方案中，本文提供了一种用于制备化合物A的方法，
所述方法包括在适合于提供化合物A的条件下，使1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-甲腈
与碱在溶剂中接触。在一个实施方案中，碱是氢氧化钾。在一个实施方案中，溶剂包含异丙醇和水。在一个实施方案中，接触在约35℃至约40℃进行约2小时。
在一个实施方案中，本文提供了一种用于制备化合物1的方法，
所述方法包括在适合于提供化合物1的条件下，使化合物L
与2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸在NMP和SOCl2的存在下接触。
在一个实施方案中，本文提供了一种用于制备化合物1的方法，
所述方法包括在适合于提供化合物1的条件下，使化合物L
与2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸在DMF、NMM和T3P的存在下接触。
在一个实施方案中，本文提供了一种用于制备化合物1的方法，
所述方法包括
a)在适合于提供化合物A的条件下，使1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-甲腈
与第一碱在第一溶剂中接触
b)在适合于提供化合物D的条件下，使化合物A与1)硫酸二甲酯在第二溶剂中、2)第二碱、3)甲磺酰氯和4)氯化锂接触
c)在适合于提供化合物G的条件下，使化合物D与i)3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐在盐的存在下接触，然后与ii)第三溶剂和iii)第三碱接触，
d)在适合于提供化合物L的条件下，使化合物G与还原剂在第四溶剂中接触，然后与甲磺酸接触
以及
e)在适合于提供2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的条件下，使化合物L与2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸在SOCl2的存在下在第五溶剂中接触。
在一个实施方案中，第一碱是氢氧化钾。在一个实施方案中，第一溶剂是异丙醇。在一个实施方案中，第二碱是NMM。在一个实施方案中，第二溶剂是DMAc。在一个实施方案中，第三碱是DIPEA。在一个实施方案中，第三溶剂是乙腈和水。在一个实施方案中，第三溶剂是乙腈。在一个实施方案中，第四溶剂是丙醇和水。在一个实施方案中，第五溶剂是NMP。
在一个实施方案中，本文提供了一种用于制备化合物1的方法，
所述方法包括
a)在适合于提供化合物A的条件下，使1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-甲腈
与第一碱在第一溶剂中接触
b)在适合于提供化合物D的条件下，使化合物A与1)硫酸二甲酯在第二溶剂中、2)第二碱、3)甲磺酰氯和4)氯化锂接触
c)在适合于提供化合物G的条件下，使化合物D与i)3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐在盐的存在下接触，然后与ii)第三溶剂和iii)第三碱接触，
d)在适合于提供化合物L的条件下，使化合物G与还原剂在第四溶剂中接触，然后与甲磺酸接触
以及
e)在适合于提供2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的条件下，使化合物L与2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸在T3P的存在下在第五溶剂和第四碱中接触。
在一个实施方案中，第一碱是氢氧化钾。在一个实施方案中，第一溶剂是异丙醇。在一个实施方案中，第二碱是NMM。在一个实施方案中，第二溶剂是DMAc。在一个实施方案中，第三碱是DIPEA。在一个实施方案中，第三溶剂是乙腈和水。在一个实施方案中，第三溶剂是乙腈。在一个实施方案中，第四溶剂是丙醇、水和异丙醇。在一个实施方案中，第五溶剂是DMF。在一个实施方案中，第四碱是NMM。
在一个实施方案中，本文提供了一种用于制备化合物1的方法，
所述方法包括
a)在适合于提供化合物A的条件下，使1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-甲腈
与氢氧化钾在异丙醇中接触
b)在适合于提供化合物D的条件下，使化合物A与1)在DMAc中的硫酸二甲酯、2)NMM、3)甲磺酰氯和4)氯化锂接触，
c)在适合于提供化合物G的条件下，使化合物D与i)3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐在溴化钾或碘化钾的存在下接触，然后与ii)乙腈和水或仅乙腈和iii)DIPEA接触，
d)在适合于提供化合物L的条件下，使化合物G与还原剂在水和丙醇中接触，然后与甲磺酸接触
以及
e)在适合于提供2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的条件下，使化合物L与2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸在SOCl2的存在下在NMP中接触。
在一个实施方案中，本文提供了一种用于制备化合物1的方法，
所述方法包括
a)在适合于提供化合物A的条件下，使1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-甲腈
与氢氧化钾在异丙醇中接触
b)在适合于提供化合物D的条件下，使化合物A与1)在DMAc中的硫酸二甲酯、2)NMM、3)甲磺酰氯和4)氯化锂接触，
c)在适合于提供化合物G的条件下，使化合物D与i)3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐在溴化钾或碘化钾的存在下接触，然后与ii)包含乙腈和水的溶剂、iii)DIPEA和iv)乙酸接触，
d)在适合于提供化合物L的条件下，使化合物G与10％wt Pd/C、甲磺酸和包含水和1-丙醇的溶剂接触，
以及
e)在适合于提供化合物1的条件下，使化合物L与2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸在DMF、NMM和T3P的存在下接触。
在一个实施方案中，本文提供了一种用于制备化合物1的方法，
所述方法包括
a)在适合于提供化合物A的条件下，使1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-甲腈
与氢氧化钾在异丙醇中接触
b)在适合于提供化合物D的条件下，使化合物A与1)在DMAc中的硫酸二甲酯、2)NMM、3)甲磺酰氯和4)氯化锂接触，
c)在适合于提供化合物G的条件下，使化合物D与i)3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐在溴化钾或碘化钾的存在下接触，然后与ii)包含乙腈和水的溶剂、iii)DIPEA和iv)乙酸接触，
d)在适合于提供化合物L的条件下，使化合物G与10％wt Pd/C、甲磺酸和包含水、1-丙醇和异丙醇的溶剂接触，
以及
e)在适合于提供化合物1的条件下，使化合物L与2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸在DMF、NMM和T3P的存在下接触。
在一个实施方案中，本文提供了一种用于制备化合物1的多晶型C的方法，所述方法包括使在本文提供的方法中获得的化合物1与甲酸和水在约55℃至约65℃接触至少16小时来获得化合物1的多晶型C。在一个实施方案中，该方法进一步包括将反应混合物冷却至约15℃和约25℃之间。
在一个实施方案中，本文提供了一种用于制备化合物1的多晶型C的方法，所述方法包括使在本文提供的方法中获得的化合物1与丙酮接触以获得混合物，在氮气下在搅拌下将混合物加热至约70℃和约75℃之间，将混合物冷却至室温，并且过滤混合物以获得滤饼。将滤饼用丙酮洗涤并且干燥以获得化合物1的晶型C。
在一个实施方案中，本文提供了一种用于制备化合物1的多晶型C的方法，所述方法包括
a)在适合于提供化合物A的条件下，使1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-甲腈
与氢氧化钾在异丙醇中接触
b)在适合于提供化合物D的条件下，使化合物A与1)在DMAc中的硫酸二甲酯、2)NMM、3)甲磺酰氯和4)氯化锂接触，
c)在适合于提供化合物G的条件下，使化合物D与i)3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐在溴化钾或碘化钾的存在下接触，然后与ii)包含乙腈、水和乙酸的溶剂和iii)DIPEA接触，
d)在适合于提供化合物L的条件下，使化合物G与10％wt Pd/C、甲磺酸和包含水和1-丙醇的溶剂接触，
e)在适合于提供化合物1的条件下，使化合物L与2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸在DMF、NMM和T3P的存在下接触，和
f)使化合物1与甲酸和水接触，获得化合物1的多晶型C。
在一个实施方案中，本文提供了一种用于制备化合物1的多晶型C的方法，所述方法包括
a)在适合于提供化合物A的条件下，使1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-甲腈
与氢氧化钾在异丙醇中接触
b)在适合于提供化合物D的条件下，使化合物A与1)在DMAc中的硫酸二甲酯、2)NMM、3)甲磺酰氯和4)氯化锂接触，
c)在适合于提供化合物G的条件下，使化合物D与i)3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐在溴化钾或碘化钾的存在下接触，然后与ii)包含乙腈和水的溶剂、iii)DIPEA和iv)乙酸接触，
d)在适合于提供化合物L的条件下，使化合物G与10％wt Pd/C、甲磺酸和包含水和1-丙醇的溶剂接触，
e)在适合于提供化合物1的条件下，使化合物L与2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸在DMF、NMM和T3P的存在下接触，和
f)使化合物1与甲酸和水接触，获得化合物1的多晶型C。
在一个实施方案中，本文提供了一种用于制备化合物1的多晶型C的方法，所述方法包括
a)在适合于提供化合物A的条件下，使1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-甲腈
与氢氧化钾在异丙醇中接触
b)在适合于提供化合物D的条件下，使化合物A与1)在DMAc中的硫酸二甲酯、2)NMM、3)甲磺酰氯和4)氯化锂接触，
c)在适合于提供化合物G的条件下，使化合物D与i)3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐在溴化钾或碘化钾的存在下接触，然后与ii)包含乙腈和水的溶剂、iii)DIPEA和iv)乙酸接触，
d)在适合于提供化合物L的条件下，使化合物G与10％wt Pd/C、甲磺酸和包含水、1-丙醇和异丙醇的溶剂接触，
以及
e)在适合于提供化合物1的条件下，使化合物L与2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸在DMF、NMM和T3P的存在下接触，和
f)使化合物1与甲酸和水在约55℃至约65℃接触至少约16小时，获得化合物1的多晶型C。
在一个实施方案中，与本领域的方法相比，本文的方法提供了化合物1的多晶型C的产率提高。在一个实施方案中，与本领域中的方法相比，本文的方法提供了约2至约9倍的化合物1的多晶型C的产率提高。在一个实施方案中，与本领域中的方法相比，本文的方法提供了超过2、3、4、5、6、7、8或9倍的化合物1的多晶型C的产率提高。在一个实施方案中，与本领域中的方法相比，本文的方法提供了约9倍的化合物1的多晶型C的产率提高。
在一个实施方案中，本文的方法以约40％或更高的总产率提供化合物1的多晶型C。在一个实施方案中，本文的方法以约45％或更高的总产率提供化合物1的多晶型C。在一个实施方案中，本文的方法以约50％或更高的总产率提供化合物1的多晶型C。在一个实施方案中，本文的方法以约45％至约55％的总产率提供化合物1的多晶型C。在一个实施方案中，本文的方法以约53％的总产率提供化合物1的多晶型C。
在一个实施方案中，与本领域已知的方法相比，本文的方法提高了化合物1的产率。在一个实施方案中，化合物1在本文提供的方法中的产率为约50％至约55％，而本领域已知的方法中的产率为约6％。在一个实施方案中，本文提供的方法中化合物1的产率为约53％。
在一个实施方案中，本文的方法提供了纯度为约99％至约100％的化合物1的多晶型C。在一个实施方案中，本文的方法提供了纯度为约99.9％的化合物1的多晶型C。在一个实施方案中，本文的方法提供了化合物1的多晶型C，其没有可检测的杂质。
在一个实施方案中，与本领域已知的方法相比，本文提供的方法的改进包括使用便宜的起始材料，例如5-氰基苯酞。在一个实施方案中，与本领域已知的方法相比，本文提供的方法的改进包括改进的安全性。在一个实施方案中，本文提供的方法消除了使用N-溴代琥珀酰亚胺的潜在不安全自由基反应。在一个实施方案中，与本领域已知的方法相比，本文提供的方法的改进包括改进的效率。在一个实施方案中，本文提供的方法产生改进的产率。在一个实施方案中，本文提供的方法是简化的，例如在整个方法中不使用硅胶色谱。在一个实施方案中，与本领域已知的方法相比，本文提供的方法的改进包括毒性更低和环境友好的反应条件。在一个实施方案中，本文提供的方法消除了先前报道的方法中的剧毒KCN试剂，从而避免了含有有毒氰化物的废物。
在某些实施方案中，本文提供了可用于本文提供的方法中的化学中间体。在某些实施方案中，本文提供了可用于合成化合物1的化学中间体。
在一个实施方案中，本文提供了化合物A
在一个实施方案中，本文提供了化合物X
其中L1是离去基团。在一个实施方案中，L1是卤素或甲磺酸盐。在一个实施方案中，L1是氯或甲磺酸盐。
在一个实施方案中，本文提供了化合物D
在一个实施方案中，本文提供了化合物D1
合成方案
在某些实施方案中，化合物1如以下所示的方案1或2制备以及在实施例部分中阐述的实施例中制备。应当注意，本领域技术人员可以修改说明性方案和实施例中阐述的程序以获得所需的产品。
方案1
方案2
使用方法
本文所述的化合物1在治疗癌症的方法中具有效用。本文描述了用于治疗癌症的方法中的化合物1。包括施用化合物1的治疗癌症的示例性方法描述于美国公开号US2019/003018A1中。
在下文中，本文提供的实施方案包括本文阐述的特定实施方案的所有可能组合。
在一个实施方案中，本文提供了用于在癌症患者中抑制疾病进展、抑制肿瘤生长、减少原发性肿瘤、缓解肿瘤相关症状、抑制肿瘤分泌因子、延迟原发性或继发性肿瘤的出现、减缓原发性或继发性肿瘤的发展、减少原发性或继发性肿瘤的发生、减缓或降低疾病的继发性效应的严重程度、阻止肿瘤生长和肿瘤消退、增加进展时间、增加无进展存活期、增加癌症患者的总体存活期或它们中的一项或多项的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的化合物1。在一个实施方案中，本文提供了化合物1用于在癌症患者中抑制疾病进展、抑制肿瘤生长、减少原发性肿瘤、缓解肿瘤相关症状、抑制肿瘤分泌因子、延迟原发性或继发性肿瘤的出现、减缓原发性或继发性肿瘤的发展、减少原发性或继发性肿瘤的发生、减缓或降低疾病的继发性效应的严重程度、阻止肿瘤生长和肿瘤消退、增加进展时间、增加无进展存活期、增加癌症患者的总体存活期或它们中的一项或多项的方法中，所述方法包括向所述患者施用有效量的化合物1。
本文还提供了化合物1用于治疗本文提供的与化合物1相关的任何疾病的方法中。
在某些实施方案中，癌症是实体瘤或血液癌症。在某些实施方案中，癌症是白介素-3(IL-3)非依赖性的。在某些实施方案中，癌症是实体瘤。在某些实施方案中，实体瘤是转移性的。在某些实施方案中，实体瘤具有耐药性。
在某些实施方案中，癌症是指皮肤组织、器官、血液和血管的疾病。在某些实施方案中，癌症是实体肿瘤，包括但不限于膀胱癌、骨癌、血癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、胸癌、结肠癌、子宫内膜癌、食管癌、眼癌、头癌、肾癌、肝癌、淋巴结癌、肺癌、口腔癌、颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、胃癌、睾丸癌、咽喉癌和子宫癌。具体癌症包括但不限于晚期恶性肿瘤、淀粉样变性病、神经母细胞瘤、脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移瘤、多形性成胶质细胞瘤、成胶质细胞瘤、脑干胶质瘤、不良预后恶性脑肿瘤、恶性胶质瘤、复发性恶性胶质瘤、间变性星形细胞瘤、间变性少突神经胶质瘤、神经内分泌肿瘤、直肠腺癌、结肠直肠癌(包括3期和4期)、不可切除的结肠直肠癌、转移性肝细胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi’ssarcoma)、核型急性骨髓母细胞性白血病、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、低级滤泡性淋巴瘤、恶性黑素瘤、恶性间皮瘤、恶性胸腔积液间皮瘤综合征、腹膜癌、乳头状浆液性癌、妇科肉瘤、软组织肉瘤、硬皮病、皮肤血管炎、朗格汉斯细胞组织细胞增多症(Langerhans cell histiocytosis)、平滑肌肉瘤、进行性骨化性纤维发育不良、激素难治性前列腺癌、切除性高风险软组织肉瘤、不可切除的肝细胞癌、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’smacroglobulinemia)、冒烟型骨髓瘤、无痛性骨髓瘤、输卵管癌、雄激素非依赖性前列腺癌、雄激素依赖性IV期非转移性前列腺癌、激素不敏感前列腺癌、化学疗法不敏感前列腺癌、上皮癌，包括甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡癌、甲状腺髓样癌和平滑肌瘤。
在某些实施方案中，癌症是白血病、淋巴瘤、霍奇金病或骨髓瘤。在一个实施方案中，骨髓瘤是多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，白血病是例如急性髓细胞性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、成人T细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、毛细胞白血病、骨髓增生异常、骨髓增殖性障碍或骨髓增殖性肿瘤(MPN)、慢性髓细胞性白血病(CML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、人嗜淋巴细胞性病毒1型(HTLV 1)白血病、肥大细胞增多症或B细胞急性成淋巴细胞性白血病。在一些实施方案中，淋巴瘤是例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、B细胞成免疫细胞性淋巴瘤、小非分裂细胞淋巴瘤、人嗜淋巴细胞性病毒1型(HTLV-1)白血病/淋巴瘤、成人T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、霍奇金淋巴瘤(HL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、AIDS相关淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤、转化淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、Richter转化、结节性边缘区淋巴瘤或ALK阳性大B细胞淋巴瘤。在一个实施方案中，血液癌症是惰性淋巴瘤，包括例如DLBCL、滤泡性淋巴瘤或边缘区淋巴瘤。在一个实施方案中，血液恶性肿瘤是AML。在另一个实施方案中，血液恶性肿瘤是MDS。
在一个实施方案中，本文提供了一种治疗癌症的方法，所述方法包括将化合物1与一种或多种第二活性剂组合施用，并且任选地与放射疗法、输血或手术组合施用。在一个实施方案中，本文提供了化合物1用于治疗癌症的方法中，该方法包括将化合物1与一种或多种第二活性剂组合施用，并且任选地与放射疗法、输血或手术组合施用。在一个实施方案中，第二活性剂是抗癌剂。在一个实施方案中，第二活性剂选自JAK抑制剂、FLT3抑制剂、mTOR抑制剂、剪接体抑制剂、BET抑制剂、SMG1抑制剂、ERK抑制剂、LSD1抑制剂、BH3模拟物、拓扑异构酶抑制剂和RTK抑制剂。
药物组合物和施用途径
通过本文提供的方法制备的化合物1可用于制备药物组合物，其包含有效量的化合物1和药学上可接受的赋形剂、载体或媒介物。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物适用于口服、肠胃外、粘膜、透皮或局部施用。
实施例
在描述和实施例中使用了以下缩写：
ACN或MeCN： 乙腈
AcOH： 乙酸
AIBN： 偶氮异丁腈
DAST： 二乙氨基三氟化硫
DIEA或DIPEA或iPr2NEt： N,N-二异丙基乙胺
DMA或DMAc： 二甲基乙酰胺
DMF： 二甲基甲酰胺
DMS： 硫酸二甲酯
DPPF： 1,1’双(二苯基膦基)二茂铁
EDC： 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
HOBt： 羟基苯并三唑
HPLC： 高效液相色谱
IPA或i-PrOH： 异丙醇
MeOH： 甲醇
Me2SO4： 硫酸二甲酯
MsCl： 甲磺酰氯
Ms2O： 甲磺酸酐
MsOH： 甲磺酸
NBS： N-溴代琥珀酰亚胺
NMM： N-甲基吗啉
Pd2(dba)3： 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
1-PrOH： 1-丙醇
T3P： 丙基膦酸酐
TEA： 三乙胺
RT： 室温
Zn(OAC)2： 乙酸锌
以下实施例以说明而非限制的方式呈现。
实施例1(参考例)：2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的合成
如美国专利号9,499,514B2中所述，根据以下反应方案制备标题化合物
在该方法中标题化合物的总产率为约6.4％。
实施例2：2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的合成
根据以下反应方案制备标题化合物
在该方法中标题化合物的总产率为约53％。在该方法中获得的多晶型C的HPLC纯度为>99.9％。在最终产品中未发现可检测的杂质。
实施例3：2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的合成
根据以下反应方案制备标题化合物
在该方法中标题化合物的总产率为约53％。在该方法中获得的多晶型C的HPLC纯度为>99.9％。在最终产品中未发现可检测的杂质。
合成步骤描述如下：
步骤1：4-氰基-2-(羟甲基)苯甲酸钾的合成
将内酯(100.0g)在i-PrOH(990mL)和水(10mL)中的浆料在反应器中在环境温度搅拌。作为固体装入氢氧化钾(43.6g，86.9wt％粒料，1.08当量)。将所得浆料加热至Ti＝35℃-40℃并在该温度保持2小时。将浆料冷却至20℃-25℃，并且然后过滤。将滤饼用i-PrOH和水的混合物洗涤。将滤饼在真空和N2吹扫下在20℃-25℃干燥。典型产率为97％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)4.50(d,J＝6Hz,2H),7.34(t,J＝6Hz,1H),7.62(d,J＝9Hz,1H),7.66(s,1H),7.78(d,J＝9Hz,1H)。
步骤2：2-(氯甲基)-4-氰基苯甲酸甲酯的合成
将K盐A(50.0g)在DMAc(500mL)中在10℃在具有顶部搅拌的三颈烧瓶中浆化。将Me2SO4(33.7g，25.3mL，1.05当量)经30-60分钟在10℃添加。将所得浆料在该温度老化3小时。然后将NMM(2.0当量)添加到浆料中，接着经30分钟缓慢添加MsCl，保持10℃-15℃。将所得浆料在该温度老化30分钟。将LiCl(1.0当量)作为固体以单份添加。将所得浆料加热至35℃-40℃持续1-2h。经30-60分钟将浆料冷却至20℃-25℃。经20分钟将H2O(200mL)添加到反应浆料中，保持25℃-30℃。然后将所得溶液用所需产物进行种晶。20-30分钟后，经2小时继续添加H2O(500mL)。老化1-2小时后，过滤浆料。将滤饼用3:2H2O:DMAc(200mL)洗涤，然后用H2O(100mL)洗涤。将获得的固体在真空和N2吹扫下在20℃-25℃干燥。典型产率为85％。1HNMR(300MHz,CDCl3-d)3.97(s,3H),5.04(s,2H),7.69(dd,J＝3,9Hz,1H),7.90(d,J＝3Hz,1H),8.06(d,J＝9Hz,1H)。
步骤3：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-甲腈的合成
向100mL反应器中装入D(7.00g)、3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(6.05g)和溴化钾(3.97g)。接着是乙腈(56mL)、水(3.5mL)和二异丙基乙胺(13.1mL)。将包括反应器和管道的系统通过用氮气轻轻吹气而惰性化，加热至75℃-80℃并且老化(16小时)。然后经1小时将反应冷却至20℃。装入冰醋酸(0.48mL)，然后老化(1小时)。然后经2小时将水(59.5mL)装入混合物中，然后将混合物老化(1小时)。老化过程完成后，过滤反应，并且然后将湿滤饼用(1:1)乙腈:水的混合物(14g)洗涤，然后用水(14g)洗涤。然后将所得湿滤饼在真空烘箱中在20℃干燥，同时通入氮气，得到呈浅蓝色/紫色固体的G(7.00g)。典型产率为75％-90％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 11.03(s,1H),8.16(s,1H),7.99(dd,J＝7.80,0.90Hz,1H),7.91(d,J＝7.80Hz,1H),5.15(dd,J＝13.26,5.10Hz,1H),4.49(q,J＝18Hz,2H),2.92(ddd,J＝17.5,13.5,5.4Hz,1H),2.60(br d,J＝17.7Hz,1H),2.48-2.349(m,1H),2.07-1.99(m,1H)；对于C14H11N3O3的分析计算值:C,62.45；H,4.12；N,15.61；O,17.83。实测值：C,62.17；H,4.02；N,15.57。
步骤4：3-(5-(氨基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲磺酸的合成
向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-甲腈(G，20g，74.3mmol)、5％Pd/C(1.5g，7.5％wt)、水(100mL)和正丙醇(44mL)的浆料中添加甲磺酸(10.8g，112mmol)。在25℃至35℃在35至45psi的H2压力下搅拌混合物至少7小时，并且然后在25℃至35℃经硅藻土过滤。用正丙醇和水(1:4体积比，20mL)洗涤固体。将合并的滤液用苯甲醚(120mL)萃取两次。向所得水层中添加IPA(280mL)并且在30℃进行种晶，接着添加额外的IPA(180mL)。将该批料冷却至0至10℃，过滤并用IPA和水的混合物(30mL，4:1体积比)、然后IPA(40mL)洗涤。将固体在40℃真空干燥，得到呈白色固体的3-(5-(氨基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲磺酸(L)(22.8g，83％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.94-2.08(m,1H)2.32(s,3H)2.41(br dd,J＝13.07,4.36Hz,1H)2.54-2.68(m,1H)2.80-3.04(m,1H)4.17(s,2H)4.41(dd,J＝26.60,18.20Hz,2H)5.13(dd,J＝13.25,5.00Hz,1H)7.60(d,J＝7.89Hz,1H)7.69(s,1H)7.79(d,J＝7.79Hz,1H)8.24(br s,3H)11.00(br s,1H)。MS(ESI)m/z 274[M+1]+。
替代步骤4：3-(5-(氨基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲磺酸
向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-甲腈(50g，186mmol)、10％钯碳、50％水-湿的(5.0g)和1-PrOH(500mL)中添加甲磺酸(26.8g，279mmol)，接着用1-PrOH(每次10mL)冲洗两次。将1-PrOH(480mL)添加到所得浆料中。在35至45℃在35至45psi H2压力下搅拌混合物至少5小时，然后冷却至20至30℃，接着添加水(700mL)并且在20至30℃搅拌至少1小时。向该混合物中添加Si-硫醇(11.8g，Silicycle，40-63um，负载量：1.30mmol/g)，并将所得混合物在20℃至30℃搅拌18小时。将混合物经硅藻土(10g)过滤，并且将过滤后的固体用1-PrOH:水(1:1体积比，50mL)洗涤两次。将该过程重复4次，之后将滤液合并为一个批料，作为用于下游工艺的200g规模反应。
将合并的滤液(200g规模)真空蒸馏至200至240mL批料体积，接着在装入1-PrOH的同时连续真空蒸馏，直到批料水含量达到20％至30％wt。将所得反应混合物经1小时冷却至20℃至25℃并且在20℃至25℃保持至少2小时。将混合物过滤，用1-PrOH:水(200mL，4:1体积比)和1-PrOH(300mL)洗涤，并且在40℃至50℃真空干燥，得到呈白色固体的3-(5-(氨基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲磺酸(237g，88％产率)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.94-2.08(m,1H)2.32(s,3H)2.41(br dd,J＝13.07,4.36Hz,1H)2.54-2.68(m,1H)2.80-3.04(m,1H)4.17(s,2H)4.41(dd,J＝26.60,18.20Hz,2H)5.13(dd,J＝13.25,5.00Hz,1H)7.60(d,J＝7.89Hz,1H)7.69(s,1H)7.79(d,J＝7.79Hz,1H)8.24(br s,3H)11.00(br s,1H)。MS(ESI)m/z 274[M+1]+。
步骤5：2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的合成
向带夹套的三颈圆底烧瓶中装入L(55g)、2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸(33.8g)、DMF(495mL)和N-甲基吗啉(49.6mL)。然后将1-丙基膦酸酐(174mL，作为于DMF中的50wt％溶液)装入到浆料中，保持内部温度低于40℃。添加完成后，将反应混合物在35℃-40℃之间加热不少于12小时。添加额外的DMF(27.5mL)，接着添加水(144mL)，将内部温度保持在15℃-20℃之间。将混合物用2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺进行种晶，并且在20℃保持2小时。经5小时添加额外的水(401mL)。然后过滤混合物，并且将湿滤饼用在水(55g)中60wt％DMF洗涤，接着水洗。然后将湿饼在真空烘箱中在22℃用氮气吹扫干燥，得到白色粉末(65.5g)。典型的分离产量为85％-95％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.00(dtd,J＝12.61,5.25,5.25,2.21Hz,1H)2.38(qd,J＝13.22,4.43Hz,1H)2.56-2.65(m,1H)2.91(ddd,J＝17.47,13.66,5.34Hz,1H)4.24-4.49(m,4H)5.10(dd,J＝13.28,5.19Hz,1H)7.37(d,J＝7.78Hz,1H)7.40(s,1H)7.58-7.64(m,4H)7.68(d,J＝7.78Hz,1H)9.68(t,J＝6.10Hz,1H)10.58(s,1H)；MS(ESI)m/z 462[M+1]+；对于C22H18ClF2N3O4的分析计算值：C,57.21；H,3.93；Cl,7.68；F,8.23；N,9.10；O,13.86。实测值：C,56.96；H,3.80；N,9.14。
步骤5A：2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸甲酯的合成
向反应器中装入2-(4-氯苯基)-2-氧代乙酸甲酯、DCM和二乙基氨基三氟化硫(DAST)。将混合物在22℃-32℃搅拌6-20小时。在反应结束时，将批料冷却至0-10℃，并装入水。将该批料搅拌30-60分钟并且分层。将有机层用Na2CO3溶液洗涤一次，然后用水洗涤两次。在低于45℃在减压下将有机层浓缩至1-1.5倍。然后装入MTBE(2-3X)并且测试残余的DCM水平(目标NMT 10％)。将该溶液装桶用于下一步骤。
步骤5B：2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸的合成
向反应器中装入2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸甲酯(E)和MTBE。将NaOH水溶液(8％w/w)缓慢添加到批料中以将批料温度控制在20℃-30℃。将混合物在20℃-30℃搅拌2-4小时。在反应结束时，将批料分层。在<50℃的批料温度在真空下将水层浓缩至2-4倍体积，直到测试MeOH水平低于或等于0.3％。向该批料中装入MTBE并冷却至0-10℃。滴加浓HCl，控制批料温度低于25℃，直到批料的pH达到1-2。将批料分层并且用水洗涤有机层。将有机层在55℃在降低的真空下浓缩。添加庚烷并且将批料浓缩。重复添加庚烷并且蒸馏直到批料中的MTBE水平低于0.5％。添加更多庚烷并且将该批料在55℃-65℃搅拌0.5-2小时，此时所有固体溶解。将该批料经至少2小时冷却至10℃-20℃并在该温度下保持1-3小时。将该批料过滤并在烘箱中干燥以产生化合物P。典型产率为75％-85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.48(d,J＝8.4Hz,2H)9.05(宽,1H)；MS(ESI正模式)m/z 205[M-1]+。
步骤6：2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的晶型C的合成
向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-甲腈(25g，54.1mmol)在甲酸(262mL)中的溶液中添加水(50mL)和晶种(0.5g)。将该批料搅拌15分钟并且经1小时添加水(212mL)。将该批料加热至55℃-65℃并且在55℃-65℃搅拌至少16小时，接着冷却至15℃-25℃。将混合物过滤并用甲酸和水的混合物(1:1体积比，50mL)洗涤，然后用水(50mL)洗涤两次。将固体在40℃真空干燥，得到呈白色固体的2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(23g，93％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.98-2.04(m,1H)2.33-2.46(m,1H)2.58-2.64(m,1H),2.86-2.98(m,1H),4.29(d,J＝18.0Hz,1H),4.43(d,J＝18Hz,1H),4.46(d,J＝5.4Hz,2H),5.12(dd,J＝4.8,13.0Hz,1H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H),7.40(s,1H)7.58-7.64(s,4H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),9.70(t,J＝6.0Hz,1H)11.01(s,1H)；MS(ESI)m/z 462[M+1]+。
实施例4：2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的晶型C的合成
在反应器中将化合物Q(6.5g)添加到丙酮(195ml)中。用氮气将反应器加压至30-35psig。将反应混合物在搅拌下加热至70℃-75℃。然后用氮气将压力调节至50-55psig。将混合物在70℃-75℃搅拌至少24小时，然后冷却至室温(20℃-25℃)。释放压力并且过滤混合物。用丙酮洗涤滤饼。将所得固体在烘箱中干燥，获得呈白色至灰白色固体的2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的晶型C(5.9g，90％产率)。XRPD证实产物为2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的晶型C。
实施例5：4-氰基-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
将化合物A(6.89g，32.0mmol，1当量)在水浴中在20℃-25℃在DMA(50mL)中浆化，并且经20分钟滴加Me2SO4(4.44g，35.2mmol，1.1当量)。将所得浆料在该温度老化3小时。将NMM(7.04mL，64.0mmol，2当量)添加到浆料中，接着在水浴中在20℃-25℃经20分钟缓慢添加Ms2O(6.74g，38.72mmol，1.21当量)在DMA(15mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。向混合物中添加水，同时保持温度<20℃，直到获得均匀溶液。添加更多的水直到形成浆料，将其过滤。将固体用水洗涤，溶解在DCM中并经Na2SO4干燥。过滤并浓缩得到粗产物，将其通过CombiFlash纯化(干负载，洗脱液：30％EtOAc于己烷中)，得到呈白色固体的化合物D(5.95g，69.1％)。
以上所述的实施方案旨在仅是示例性的，并且本领域技术人员将认识到，或将能够仅使用常规实验来确定具体化合物、材料和程序的许多等同物。所有此类等同方案被认为是在本发明的范围内，并且由所附权利要求涵盖。
Claims (48)
1.一种用于制备2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的方法，所述方法包括在适合于提供2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的条件下，使化合物M与2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸在碱和1-丙基膦酸酐的存在下在溶剂中接触，其中化合物M选自3-(5-(氨基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的甲磺酸盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐和乙酸盐。
2.根据权利要求1的方法，其中所述方法包括在适合于提供2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的条件下，使化合物L
与2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸在碱和1-丙基膦酸酐的存在下在溶剂中接触。
3.根据权利要求1的方法，其中所述碱是N-甲基吗啉。
4.根据权利要求1的方法，其中所述溶剂是二甲基甲酰胺。
5.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括在适合于提供化合物M的条件下，使化合物G
与还原剂在溶剂中接触，然后与选自甲磺酸、盐酸、硫酸、磷酸或乙酸的酸接触。
6.根据权利要求5的方法，其中所述还原剂是5％或10％钯碳。
7.根据权利要求5的方法，其中所述溶剂包括N-甲基吡咯烷酮、1-丙醇、异丙醇、乙醇和四氢呋喃中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括在适合于提供化合物L的条件下，使化合物G
与还原剂在溶剂中接触，然后与甲磺酸接触。
9.根据权利要求8的方法，其中所述还原剂包含10％钯碳。
10.根据权利要求8的方法，其中所述溶剂包含水和1-丙醇。
11.根据权利要求8的方法，其中所述溶剂包含水和异丙醇。
12.根据权利要求8所述的方法，所述方法还包括在适合于提供化合物G的条件下，使化合物X
其中L1是离去基团；
与3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐在盐的存在下接触，然后与溶剂和碱接触。
13.根据权利要求12的方法，其中L1是卤素或甲磺酸盐。
14.根据权利要求8所述的方法，所述方法还包括在适合于提供化合物G的条件下，使化合物D
与3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐在盐的存在下接触，然后与溶剂和碱接触。
15.根据权利要求12-14中任一项所述的方法，其中所述盐是溴化钾或碘化钾。
16.根据权利要求12-14中任一项所述的方法，其中所述碱是N,N-二异丙基乙胺。
17.根据权利要求12-14中任一项所述的方法，其中所述溶剂包含乙腈。
18.根据权利要求12-14中任一项所述的方法，其中所述溶剂包含乙腈和水。
19.根据权利要求12-18中任一项所述的方法，所述方法还包括在适合于提供化合物D的条件下，使化合物A
与1)硫酸二甲酯在溶剂中；2)碱；2)甲磺酰氯；和4)氯化锂接触。
20.根据权利要求14的方法，其中所述碱是N-甲基吗啉。
21.根据权利要求14的方法，其中所述溶剂是二甲基乙酰胺。
22.根据权利要求19所述的方法，所述方法还包括在适合于提供化合物A的条件下，使1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-甲腈
与碱在溶剂中接触。
23.根据权利要求22的方法，其中所述碱是氢氧化钾。
24.根据权利要求22的方法，其中所述溶剂是异丙醇。
25.一种用于制备2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的方法
所述方法包括
a)在适合于提供化合物A的条件下，使1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-甲腈
与氢氧化钾在异丙醇中接触
b)在适合于提供化合物D的条件下，使化合物A与1)硫酸二甲酯在二甲基乙酰胺中、2)N-甲基吗啉、3)甲磺酰氯和4)氯化锂接触，
c)在适合于提供化合物G的条件下，使化合物D与i)3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐在溴化钾的存在下接触，然后与ii)包含乙腈和水的溶剂和iii)N,N-二异丙基乙胺接触，
d)在适合于提供化合物L的条件下，使化合物G与10％wt Pd/C、甲磺酸和包含水和1-丙醇的溶剂接触，
以及
e)在适合于提供2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的条件下，使化合物L与2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸在二甲基甲酰胺、N-甲基吗啉和T3P的存在下接触。
26.一种用于制备2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的多晶型C的方法，所述方法包括
a)在适合于提供化合物A的条件下，使1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-甲腈
与氢氧化钾在异丙醇中接触
b)在适合于提供化合物D的条件下，使化合物A与1)硫酸二甲酯在二甲基乙酰胺中、2)N-甲基吗啉、3)甲磺酰氯和4)氯化锂接触，
c)在适合于提供化合物G的条件下，使化合物D与i)3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐在溴化钾的存在下接触，然后与ii)包含乙腈和水的溶剂和iii)N,N-二异丙基乙胺接触，
d)在适合于提供化合物L的条件下，使化合物G与10％wt Pd/C、甲磺酸和包含水和1-丙醇的溶剂接触，
以及
e)在适合于提供2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的条件下，使化合物L与2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸在二甲基甲酰胺、N-甲基吗啉和T3P的存在下接触，和
f)在60℃使2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺与甲酸和水接触，得到2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的多晶型C。
27.一种用于制备化合物A的方法，
所述方法包括在适合于提供化合物A的条件下，使1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-甲腈
与氢氧化钾和异丙醇接触。
28.根据权利要求27的方法，其中所述接触在约35℃-40℃进行约2小时。
29.一种用于制备化合物D的方法，
所述方法包括在适合于提供化合物D的条件下，使化合物A
与1)硫酸二甲酯在溶剂中；2)碱；3)甲磺酰氯；和4)氯化锂接触。
30.根据权利要求29的方法，其中与硫酸二甲酯在溶剂中的接触在约10℃进行。
31.根据权利要求29的方法，其中所述反应在约35℃-40℃进行约1-2小时。
32.根据权利要求29的方法，其中所述溶剂是二甲基乙酰胺。
33.根据权利要求29的方法，其中所述碱是4-甲基吗啉。
34.一种用于制备化合物G的方法，
所述方法包括在适合于提供化合物G的条件下，使化合物X
其中L1是离去基团；
与i)3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐在溴化钾的存在下接触，然后与ii)包含乙腈和水的溶剂，和iii)N,N-二异丙基乙胺接触。
35.根据权利要求34的方法，其中L1是氯。
36.根据权利要求35的方法，其中所述碱是N,N-二异丙基乙胺。
37.根据权利要求35的方法，其中所述溶剂包含乙腈和水。
38.一种用于制备化合物L的方法，
所述方法包括在适合于提供化合物L的条件下，使化合物G
与10％干燥钯碳、甲磺酸、水和1-丙醇接触。
39.一种用于制备2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的多晶型C的方法，所述方法包括在60℃使2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺与甲酸和水接触，得到2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的多晶型C。
40.一种用于制备2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的方法，所述方法包括在适合于提供2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的条件下，使化合物L
与2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸在N-甲基-2-吡咯烷酮和亚硫酰氯的存在下接触。
41.根据权利要求40所述的方法，所述方法还包括在适合于提供化合物L的条件下，使化合物G
与10％钯碳、甲磺酸、1-丙醇和水接触。
42.根据权利要求41所述的方法，所述方法还包括在适合于提供化合物G的条件下，使化合物D
与3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐在盐的存在下接触，然后与溶剂和碱接触。
43.根据权利要求42的方法，其中所述盐是溴化钾或碘化钾。
44.根据权利要求42的方法，其中所述碱是N,N-二异丙基乙胺。
45.根据权利要求42的方法，其中所述溶剂包含乙腈。
46.根据权利要求42的方法，其中所述溶剂包含乙腈和水。
47.一种用于制备2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的晶型C的方法，所述方法包括使2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺与丙酮接触来获得混合物，并且在氮气下在搅拌下将所述混合物加热至约70℃-75℃。
48.根据权利要求47所述的方法，所述方法还包括将所述混合物冷却至室温，过滤所述混合物得到滤饼，并且将所述滤饼进行干燥。
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