JP2000516602A - 置換ピリミジン誘導体および薬剤としてのそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、オキシドースクアレンシクラーゼの阻害に有用な複素環誘導体、それらの製造方法、およびそれらを含有する薬剤組成物に関する。本発明はまた、コレステロール生合成を阻害し、したがって血漿のコレステロール濃度を低下させることができる複素環誘導体に関する。本発明はまた、それらの複素環誘導体を高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症などの疾患および医学的状態に使用する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 置換ピリミジン誘導体および薬剤としてのそれらの使用 本発明は、オキシド−スクアレンシクラーゼの阻害に有用な複素環誘導体、そ れらの製造方法、およびそれらを含有する薬剤組成物に関する。本発明はまた、 コレステロール生合成を阻害し、したがって血漿のコレステロール濃度を低下さ せることができる複素環誘導体に関する。本発明はまた、それらの複素環誘導体 を高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症などの疾患および医学的 状態に使用する方法に関する。 高い血清コレステロール濃度が冠動脈性心疾患、ならびに関連するアテローム 性動脈硬化症および虚血性心疾患などの疾患の重要な危険因子であるという証拠 がある。その結果、血漿コレステロール濃度を低下させる方法を見出すことに大 きな関心がもたれている。食事によりある程度低下させるのは可能であるが、食 事によるコレステロール摂取を抑制することによって得られる低下はごく限られ ている。したがって療法によりコレステロール濃度を低下させる方法が求められ ている。 数種の異なるクラスの化合物が血漿コレステロール濃度を低下させる可能性を もつことが報告されている。たとえば、コレステロールの産生に必須である酵素 ＨＭＧＣｏＡレダクターゼを阻害する薬剤が血清コレステロール濃度を低下させ ると報告されている。このクラスの化合物の具体例は、米国特許第４，２３１， ９３８号に記載されるロバスタチンとして知られるＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻 害薬である。血清コレステロール濃度を低下させると報告されている他の薬剤に は、腸管系の胆汁酸と複合体形成することにより作用する、“胆汁酸封鎖剤（ｂ ｉｌｅ ａｃｉｄ ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔ）”と呼ばれる薬剤が含まれる。腸 肝系を循環する胆汁酸の濃度を低下させることにより、肝臓でのコレステロール からの合成による胆汁酸の置換が促進される。これにより肝ＬＤＬコレステロー ル受容体のアップレギュレーションが起き、結果的に循環血中コレステロール濃 度が低下する。 コレステロールの生合成は複雑なプロセスであり、本明細書では３つの主段階 、 すなわち１）酢酸からメバロン酸への変換、２）メバロン酸からスクアレンへの 変換、および３）スクアレンからコレステロールへの変換として考慮する。最終 段階では、スクアレンがまず２，３−オキシド−スクアレンに変換され、次いで ラノステロールに変換される。次いでラノステロールは多数の酵素段階を経てコ レステロールに変換される。 ２，３−オキシド−スクアレンからラノステロールへの変換が、コレステロー ル生合成の重要な段階である。この変換は酵素オキシド−スクアレンシクラーゼ により触媒される。よってこの酵素を阻害すると、コレステロールへの変換に利 用されるラノステロールの量が減少する。したがってオキシド−スクアレンシク ラーゼを阻害するとコレステロール生合成が妨害され、血漿コレステロール濃度 が低下するはずである。 本発明は、特定の複素環誘導体がオキシド−スクアレンシクラーゼの阻害薬で あり、したがってオキシド−スクアレンシクラーゼの阻害が望ましい疾患および 医学的状態の処置に有用であるという知見に基づく。 本発明によれば、式Ｉの化合物（本明細書で述べる他の式と共に実施例の後の 別個のシートに示す）またはその薬剤学的に許容しうる塩が提供される。式中： Ｔ¹はＮおよびＣＲから選択され、ここでＲは水素、（１〜４Ｃ）アルキル、 （２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニルであってよく； Ｒ¹は水素、アミノ、ハロゲノ、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ ）アルキルアミノ、（１〜６Ｃ）ジアルキルアミノまたは（１〜６Ｃ）アルコキ シであり； ｍは１または２であり； Ｔ²はＣＨおよびＮから選択され； Ｔ³はＮおよびＣＲから選択され、ここでＲは前記に定義したとおりであり； ただしＴ²がＣＨである場合はＴ³はＣＲではなく、Ｔ¹がＣＲである場合はＴ³は ＣＲではなく； ａおよびｂは独立して２および３から選択され； ｃおよびｄは独立して１および２から選択され； Ｔ¹を含む複素環およびＴ²を含む複素環は独立して、（１〜６Ｃ）アルキル、 （１〜６Ｃ）アルコキシ、フェニル（１〜４Ｃ）アルキル、ハロゲノおよび（１ 〜６Ｃ）アルコキシカルボニルから選択される１またはそれ以上の置換基で所望 により置換されていてもよく； Ｘは、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂およびＣＨ₂から選択され； Ｑは、フェニル、ナフチル、フェニル（２〜６Ｃ）アルケニル、ならびに酸素 、窒素および硫黄よりなる群から選択される最高３個の異種原子を含有する５員 または６員の単環式ヘテロアリール環を含むヘテロアリール部分から選択され、 その際Ｑは置換されていなくてもよく、またはハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、 ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６ Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（３〜６ Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルキル、（１ 〜４Ｃ）アルキレンジオキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ［（１〜 ６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１〜６Ｃ ）アルコキシカルボニル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルス ルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ハロゲノ（１〜６Ｃ）アルキル 、（１〜６Ｃ）アルカノイルおよびテトラゾリルから選択される１もしくはそれ 以上の置換基を保有してもよい。 本発明化合物はオキシド−スクアレンシクラーゼ阻害薬であるので、コレステ ロール生合成を阻害する特性をもつ。したがって医療に用いるための、式Ｉの化 合物またはその薬剤学的に許容しうる塩が提供される。オキシド−スクアレンシ クラーゼの阻害、特にコレステロール生合成の阻害に用いる医薬の製造のための 、式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩の使用も提供される。したが って本発明化合物は、オキシド−スクアレンシクラーゼの阻害が望ましい疾患ま たは医学的状態、たとえば血漿コレステロール濃度を低下させることが望ましい 疾患または医学的状態の処置に有用であろう。特に、本発明化合物はアテローム 性動脈硬化症などのアテローム性血管変性に伴う高コレステロール血症および／ または虚血性疾患の処置に有用であろう。本発明化合物は、コレステロール生合 成阻害薬として、真菌感染症の処置にも有用であろう。 したがって本発明の他の態様によれば、オキシド−スクアレンシクラーゼの阻 害を必要とする温血動物（たとえばヒト）においてオキシド−スクアレンシクラ ーゼを阻害する方法であって、該動物に有効量の式Ｉの化合物またはその薬剤学 的に許容しうる塩を投与することを含む方法が提供される。特に本発明は、コレ ステロール生合成の阻害方法、より具体的には高コレステロール血症およびアテ ローム性血管変性（たとえばアテローム性動脈硬化症）の処置方法を提供する。 したがって本発明は、血漿のコレステロール濃度を低下させることが望ましい 疾患または医学的状態（たとえば高コレステロール血症およびアテローム性動脈 硬化症）の処置に用いる医薬の製造のための、式Ｉの化合物またはその薬剤学的 に許容しうる塩の使用を提供する。 特に本発明化合物は、ヒトにおけるコレステロール生合成阻害、したがってヒ トにおける前記の医学的状態の処置に有用となる可能性をもつ。 式Ｉの化合物がキラル中心を含む場合、本発明化合物が光学活性形またはラセ ミ形で存在しかつ単離される可能性があることは理解されるであろう。本発明は 、オキシド−スクアレンシクラーゼ阻害という有益な薬理作用をもつ、式Ｉの化 合物の光学活性形またはラセミ形をいずれも包含する。光学活性形の合成は、当 業者に周知の有機化学的標準法により、たとえばラセミ形の分割、光学活性であ る出発物質からの合成、または不斉合成により実施できる。特定の式Ｉの化合物 が幾何異性体として存在しうることは自明であろう。本発明は、オキシド−スク アレンシクラーゼ阻害という有益な薬理作用をもつ、式Ｉの化合物の幾何異性体 をいずれも包含する。 本発明の特定の化合物が溶媒和（たとえば水和）した形または溶媒和していな い形で存在しうることも理解されるであろう。本発明はオキシド−スクアレンシ クラーゼ阻害特性をもつこのような溶媒和形をすべて包含すると解すべきである 。 “アルキル”などの総称が直鎖基および分枝鎖基の両方、たとえばブチルおよ びｔ−ブチルを含むことも理解すべきである。ただし“ブチル”などの具体的用 語を用いる場合、それは直鎖基、すなわち“ノルマル”ブチル基に特定され、“ｔ −ブチル”などの分枝鎖異性体はそれを意図する場合には具体的に述べる。 好ましくは、Ｒ¹は水素、アミノ、ハロゲノ、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル または（１〜６Ｃ）アルコキシである。 好ましくは、Ｔ¹はＮおよびＣＨから選択される。好ましくは、Ｔ³はＮおよび ＣＨから選択される。 好ましくは、ＸはＳＯ₂である。 Ｑ上に存在しうる任意置換基の具体的なものは、たとえば下記のものである： アルキルにつき； （１〜４Ｃ）アルキル、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ チル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチル； シクロアルキルにつき； シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル； シクロアルキルアルキルにつき； （３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル、たとえばシクロプロピルメ チル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチルまたはシクロペンチルメチル ； アルケニルにつき； （２〜４Ｃ）アルケニル、たとえばアリル、プロプ−１−エニル、２−メチル− ２−プロペニルまたは２−ブテニル； アルキニルにつき； （２〜４Ｃ）アルケニル、たとえばプロプ−２−イニルまたはブト−２−イニル ； アルコキシにつき； （１〜６Ｃ）アルコキシ、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ ポキシ、ブトキシ、ペントキシまたは３−メチルブトキシ； アルキルアミノにつき； （１〜４Ｃ）アルキルアミノ、たとえばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピル アミノまたはブチルアミノ； ジ−アルキルアミノにつき； ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、たとえばジメチルアミノ、ジエチルアミ ノ、メチルプロピルアミノまたはジプロピルアミノ； アルキルカルバモイルにつき； （１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル、たとえばＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−エ チルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイルまたはＮ −ｔ−ブチルカルバモイルまたは（Ｎ−（２−メチルプロピル）カルバモイル ； ジ−アルキルカルバモイルにつき； ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルま たはＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル； アルコキシカルボニルにつき； （１〜４Ｃ）アルコキシカルバモイル、たとえばメトキシカルボニル、エトキシ カルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカル ボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル； アルキルチオにつき； （１〜４Ｃ）アルキルチオ、たとえばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、 イソプロピルチオまたはブチルチオ； アルキルスルフィニルにつき； （１〜４Ｃ）アルキルスルフィニル、たとえばメチルスルフィニル、エチルスル フィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルまたはブチルスル フィニル； アルキルスルホニルにつき； （１〜４Ｃ）アルキルスルホニル、たとえばメチルスルホニル、エチルスルホニ ル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニルまたはブチルスルホニル； ハロゲノにつき； フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード； ハロゲノアルキルにつき； ハロゲノ（１〜４Ｃ）アルキル、たとえばフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨー ドから選択される１、２または３個のハロ基とメチル、エチル、プロピル、イソ プロピル、ブチル、イソブチルおよびｓｅｃ−ブチルから選択されるアルキル基 とを含むハロゲノアルキル、特に有用なものにはトリフルオロメチル、ジフルオ ロメチルおよびフルオロメチルが含まれる； アルカノイルアミノにつき； （１〜４Ｃ）アルカノイルアミノ、たとえばホルムアミド、アセトアミド、プロ ピオンアミド、イソプロピオンアミド、ブチルアミドおよびイソブチルアミド； アルキレンジオキシにつき； メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ； アルカノイルにつき； （１〜４Ｃ）アルカノイル、たとえばホルミル、アセチル、プロピオニルまたは ブチリル； Ｑが酸素、窒素および硫黄よりなる群から選択される最高３個の異種原子を含 有する５員または６員の単環式ヘテロアリール環を含むヘテロアリールである場 合、その具体的なものは、たとえばフリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、 ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキ サゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２， ４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、フラザニルおよびチアジアゾリルであり 、これらは結合可能な窒素原子を含めた任意の結合可能な位置を介して結合する ことができる。 Ｔ¹およびＴ²を含有する複素環上の任意置換基の具体的なものには、たとえば 下記のものが含まれる： アルキルにつき； （１〜４Ｃ）アルキル、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ チル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチル； アルコキシにつき； （１〜４Ｃ）アルコキシ、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ ポキシまたはブトキシ； フェニルアルキルにつき； フェニル（１〜２Ｃ）アルキル、たとえばベンジル、２−フェニルエチルまたは １−フェニルエチル； ハロゲノにつき； フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード； アルコキシカルボニルにつき； メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルまたはブ トキシカルボニル； Ｑがフェニルである場合、その具体的なものは４−フェニルであり、それが置 換フェニルである場合、たとえば４−ハロフェニル、たとえば４−クロロフェニ ルまたは４−ブロモフェニルである。 Ｑがナフチルである場合、その具体的なものは１−または２−ナフチルであり 、それが置換ナフチルである場合、６−クロロもしくはブロモナフト−１−イル 、または６−クロロもしくはブロモナフト−２−イルである。 Ｑがフェニルアルケニルである場合、その具体的なものは、たとえばフェニル （２〜４Ｃ）アルケニル、たとえばスチリル、シンナミルまたは３−フェニルプ ロプ−２−エニルである。 一般に、Ｔ¹およびＴ²を含む複素環は置換されていないか、または前記に定義 したものから選択される１もしくは２個の置換基を保有するであろう。 一般に、Ｑは置換されていないか、または前記に定義したものから選択される １、２もしくは３個（好ましくは１もしくは２個）の置換基を保有するであろう 。 Ｘの好ましいものはＳＯ₂である。 Ｔ¹を含む複素環またはＴ²／Ｔ³を含む複素環上の任意置換基の具体的なもの には、たとえば（１〜６Ｃ）アルキル（たとえばメチル）、および（１〜６Ｃ） アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル ）が含まれる。 Ｑの任意置換基の具体的なものには、たとえばハロゲノ（たとえばフルオロ、 クロロ、ブロモまたはヨード）、（１〜６Ｃ）アルコキシ（たとえばメトキシま たはエトキシ）、（１〜６Ｃ）アルキル（たとえばメチル、イソプロピルまたは ｔ−ブチル）、ハロゲノ（１〜６Ｃ）アルキル（たとえばトリフルオロメチル） 、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ（たとえばジメチルアミノ）、ニトロ、 シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル（たとえばメチル、エチル、プロピルまたはブチ ル）、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ（たとえばアセチルアミノ）およびピリ ジルが含まれる。 ａ、ｂ、ｃおよびｄの具体的なものには、たとえばａ＝２、ｂ＝２、ｃ＝２お よびｄ＝２；ａ＝２、ｂ＝３、ｃ＝２およびｄ＝２；ａ＝２、ｂ＝２、ｃ＝２お よびｄ＝１が含まれる。 Ｒ¹の具体的なものには、たとえば水素、アミノ、（１〜６Ｃ）アルキル（た とえばメチルおよびハロゲノ（たとえばクロロ）が含まれる。 特別な態様においては、Ｔ¹およびＴ²を含む複素環は置換されていない。 下記に述べる態様それぞれにおいて、特別な、好ましいおよび具体的なものに は前記に述べた適切なものが含まれ、Ｔ¹を含む複素環およびＴ²を含む複素環は 独立して、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、フェニル（１〜４ Ｃ）アルキル、ハロゲノおよび（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニルから選択され る１またはそれ以上の置換基で所望により置換されていてもよいが、好ましくは 両方とも非置換である。 本発明の１態様において、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ２であり、Ｔ¹はＣ Ｈであり、Ｔ²はＮであり、Ｑはハロゲノおよび（１〜６Ｃ）アルキルから独立 して選択される１または２個の置換基を保有するフェニルであり、かつＸ、Ｔ³ 、Ｒ¹およびｍは前記に定義したものである。 本発明の他の態様において、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ２であり、Ｔ¹は ＣＨであり、Ｔ²はＮであり、Ｑはハロゲノおよび（１〜６Ｃ）アルキルから独 立して選択される１または２個の置換基を保有するフェニルであり、かつＸ、Ｔ³ 、Ｒ¹およびｍは前記に定義したものである。 本発明の他の態様において、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ２であり、Ｔ¹は Ｎであり、Ｔ²はＮであり、Ｔ³はＮであり、Ｑはハロゲノおよび（１〜６Ｃ）ア ルキルから独立して選択される１または２個の置換基を保有するフェニルであり 、かつＸ、Ｒ¹およびｍは前記に定義したものである。 本発明の他の態様において、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ２であり、Ｒ¹は （１〜６Ｃ）アルキルであり、ｍは１であり、Ｔ¹はＣＨであり、Ｔ²はＮであり 、Ｑはハロゲノおよび（１〜６Ｃ）アルキルから独立して選択される１または２ 個の置換基を保有するフェニルであり、かつＴ³およびＸは前記に定義したもの である。 本発明の他の態様において、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ２であり、Ｒ¹は （１〜６Ｃ）アルキルであり、ｍは１であり、Ｔ¹はＮであり、Ｔ²はＮであり、 Ｑはハロゲノおよび（１〜６Ｃ）アルキルから独立して選択される１または２個 の置換基を保有するフェニルであり、かつＴ³およびＸは前記に定義したもので ある。 本発明の他の態様において、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ２であり、Ｒ¹は （１〜６Ｃ）アルキルであり、ｍは１であり、Ｔ¹はＮであり、Ｔ²はＮであり、 Ｔ³はＮであり、Ｑはハロゲノおよび（１〜６Ｃ）アルキルから独立して選択さ れる１または２個の置換基を保有するフェニルであり、かつＸは前記に定義した ものである。 本発明の他の態様において、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ２であり、Ｒ¹は メチルであり、ｍは１であり、Ｔ¹はＣＨであり、Ｔ²はＮであり、Ｑはハロゲノ および（１〜６Ｃ）アルキルから独立して選択される１または２個の置換基を保 有するフェニルであり、かつＴ³およびＸは前記に定義したものである。 本発明の他の態様において、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ２であり、Ｒ¹は メチルであり、ｍは１であり、Ｔ¹はＣＨであり、Ｔ²はＮであり、Ｔ³はＮであ り、Ｑはハロゲノおよび（１〜６Ｃ）アルキルから独立して選択される１または ２個の置換基を保有するフェニルであり、かつＸは前記に定義したものである。 本発明の他の態様において、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ２であり、Ｒ¹は メチルであり、ｍは１であり、Ｔ¹はＮであり、Ｔ²はＮであり、Ｔ³はＮであり 、Ｑはハロゲノおよび（１〜６Ｃ）アルキルから独立して選択される１または２ 個の置換基を保有するフェニルであり、かつＴ³およびＸは前記に定義したもの である。 本発明の1態様において、ａ、ｃおよびｄはそれぞれ２であり、ｂは３であり 、Ｔ¹はＣＨであり、Ｔ²はＮであり、Ｑはハロゲノおよび（１〜６Ｃ）アルキル から独立して選択される１または２個の置換基を保有するフェニルであり、かつ Ｔ³、Ｒ¹およびｍは前記に定義したものである。 本発明の他の態様において、ａ、ｃおよびｄはそれぞれ２であり、ｂは３であ り、Ｔ¹はＮであり、Ｔ²はＮであり、Ｑはハロゲノおよび（１〜６Ｃ）アルキル から独立して選択される１または２個の置換基を保有するフェニルであり、かつ Ｔ³、Ｒ¹およびｍは前記に定義したものである。 本発明の他の態様において、ａ、ｃおよびｄはそれぞれ２であり、ｂは３であ り、Ｔ¹はＮであり、Ｔ²はＮであり、Ｔ³はＮであり、Ｑはハロゲノおよび（１ 〜６Ｃ）アルキルから独立して選択される１または２個の置換基を保有するフェ ニルであり、かつＲ¹およびｍは前記に定義したものである。 本発明の他の態様において、ａ、ｃおよびｄはそれぞれ２であり、ｂは３であ り、Ｒ¹は（１〜６Ｃ）アルキルであり、ｍは１であり、Ｔ¹はＣＨであり、Ｔ² はＮであり、Ｑはハロゲノおよび（１〜６Ｃ）アルキルから独立して選択される １または２個の置換基を保有するフェニルであり、かつＴ³およびＸは前記に定 義したものである。 本発明の他の態様において、ａ、ｃおよびｄはそれぞれ２であり、ｂは３であ り、Ｒ¹は（１〜６Ｃ）アルキルであり、ｍは１であり、Ｔ¹はＮであり、Ｔ²は Ｎであり、Ｑはハロゲノおよび（１〜６Ｃ）アルキルから独立して選択される１ または２個の置換基を保有するフェニルであり、かつＴ³およびＸは前記に定義 したものである。 本発明の他の態様において、ａ、ｃおよびｄはそれぞれ２であり、ｂは３であ り、Ｒ¹は（１〜６Ｃ）アルキルであり、ｍは１であり、Ｔ¹はＮであり、Ｔ²は Ｎであり、Ｔ³はＮであり、Ｑはハロゲノおよび（１〜６Ｃ）アルキルから独立 して選択される１または２個の置換基を保有するフェニルであり、かつＸは前記 に定義したものである。 本発明の他の態様において、ａ、ｃおよびｄはそれぞれ２であり、ｂは３であ り、Ｒ¹はメチルであり、ｍは１であり、Ｔ¹はＣＨであり、Ｔ²はＮであり、Ｑ はハロゲノおよび（１〜６Ｃ）アルキルから独立して選択される１または２個の 置換基を保有するフェニルであり、かつＴ³およびＸは前記に定義したものであ る。 本発明の他の態様において、ａ、ｃおよびｄはそれぞれ２であり、ｂは３であ り、Ｒ¹はメチルであり、ｍは１であり、Ｔ¹はＮであり、Ｔ²はＮであり、Ｑは ハロゲノおよび（１〜６Ｃ）アルキルから独立して選択される１または２個の置 換基を保有するフェニルであり、かつＴ³およびＸは前記に定義したものである 。 本発明の他の態様において、ａ、ｃおよびｄはそれぞれ２であり、ｂは３であ り、Ｒ¹はメチルであり、ｍは１であり、Ｔ¹はＮであり、Ｔ²はＮであり、Ｔ³は Ｎであり、Ｑはハロゲノおよび（１〜６Ｃ）アルキルから独立して選択される１ または２個の置換基を保有するフェニルであり、かつＸは前記に定義したもので ある。 本発明の他の態様において、ａ、ｃおよびｄはそれぞれ２であり、ｂは３であ り、Ｒ¹はハロゲノであり、ｍは１であり、Ｔ¹はＣＨであり、Ｔ²はＮであり、 Ｑはハロゲノおよび（１〜６Ｃ）アルキルから独立して選択される１または２個 の置換基を保有するフェニルであり、かつＴ³およびＸは前記に定義したもので ある。 本発明の他の態様において、ａ、ｃおよびｄはそれぞれ２であり、ｂは３であ り、Ｒ¹はハロゲノであり、ｍは１であり、Ｔ¹はＮであり、Ｔ²はＮであり、Ｑ はハロゲノおよび（１〜６Ｃ）アルキルから独立して選択される１または２個の 置換基を保有するフェニルであり、かつＴ³およびＸは前記に定義したものであ る。 本発明の他の態様において、ａ、ｃおよびｄはそれぞれ２であり、ｂは３であ り、Ｒ¹はハロゲノであり、ｍは１であり、Ｔ¹はＮであり、Ｔ²はＮであり、Ｔ³ はＮであり、Ｑはハロゲノおよび（１〜６Ｃ）アルキルから独立して選択される １または２個の置換基を保有するフェニルであり、かつＸは前記に定義したもの である。 重要な他の態様には、Ｒ¹、ｍ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ＸおよびＱは前記各節のい ずれかに定義したものであり、かつＴ¹、Ｔ²およびＴ³は下記のものである態様 が含まれる： （ａ）Ｔ¹はＮであり、Ｔ²はＮであり、かつＴ³はＮである； （ｂ）Ｔ¹はＮであり、Ｔ²はＮであり、かつＴ³はＣＨである； （ｃ）Ｔ¹はＮであり、Ｔ²はＣＨであり、かつＴ³はＮである；または （ｄ）Ｔ¹はＣＨであり、Ｔ²はＣＨであり、かつＴ³はＮである。 特に重要な化合物には後記実施例に記載したものおよびそれらの薬剤学的に許 容しうる塩類が含まれ、したがってこれらは本発明の他の態様として提供される 。 式Ｉの化合物およびそれらの薬剤学的に許容しうる塩類は、構造的に関連する 化合物の製造に適用しうることが知られている方法で製造できる。これらの方法 は下記の代表的方法に示され、本発明の他の態様として提供される。それらにお いてＲ¹、ｍ、Ｇ、Ｔ¹、Ｔ²、Ｔ³、ＸおよびＱなどの各種基およびラジカルは前 記に定義したものである（別途記載しない限り）。これらの化合物がアミノ基、 ヒドロキシ基またはカルボキシ基などの基を含む場合、この基を慣用される保護 基で保護し、希望する時点で常法により除去することができる。 （ａ）Ｔ³がＮである式Ｉの化合物については、式ＩＩの酸またはその反応性誘 導体を式ＩＩＩのアミンと反応させる。 式ＩＩの酸の適した反応性誘導体は、たとえば酸を塩化チオニルなどの無機酸 塩化物と反応させることにより形成される塩化アシルなどのハロゲン化アシルで ある。他の適した反応性誘導体には下記のものが含まれる：混合酸無水物、たと えば酸をクロロギ酸イソブチルなどのクロロホルメートと反応させることにより 形成される酸無水物；活性エステル、たとえば酸を、ペンタフルオロフェノール などのフェノール、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニルなどのエステル、 またはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールもしくはＮ−ヒドロキシスクシンイミ ドなどのアルコールと反応させることにより形成されるエステル;アシルアジド 、たとえば酸をジフェニルホスホリルアジドなどのアジドと反応させることによ り形成されるアジド；シアン化アシル、たとえば酸をシアン化ジエチルホスホリ ルなどのシアン化物と反応させることにより形成されるシアン化物;または酸とＮ 、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくはＮ−（３−ジメチルアミノ プロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドなどのカルボジイミドとの反応生成物 。 本反応は、たとえば下記の適した塩基の存在下で実施するのが好都合である： アルカリもしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルコキシド、水酸化物もしくは 水素化物、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド、カ リウムブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムもし くは水素化カリウム、または有機金属塩基、たとえばアルキル−リチウム（たと えばｎ−ブチル−リチウム）もしくはジアルキルアミノ−リチウム（たとえばリ チウムジイソプロピルアミド）、またはたとえば有機アミン塩基、たとえばピリ ジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチル アミン、モルホリンもしくはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン 。本反応はまた、好ましくは好適な不活性溶媒または希釈剤、たとえばジクロロ メタン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシ エタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ− メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシドまたはアセトン中において 、たとえば−７８〜１５０℃の温度、簡便には周囲温度またはその付近で実施さ れる。 アミノ基またはアルキルアミノ基に適した保護基は、たとえば下記のアシル基 である：たとえばアルカノイル基、たとえばアセチル、アルコキシカルボニル基 、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルもしくはｔ−ブトキシカル ボニル基、アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル 、またはアロイル基、たとえばベンゾイル。上記保護基の脱保護条件は、選択し た保護基に応じて必然的に異なる。たとえばアルカノイル基またはアルコキシカ ルボニル基またはアロイル基などのアシル基は、たとえばアルカリ金属水酸化物 、たとえば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなど、適した塩基で加水分解 することにより除去できる。あるいはｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基 はたとえば塩酸、硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸など、適した酸で 処理することにより除去でき、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメト キシカルボニル基は、たとえばカーボン上パラジウムなどの触媒で水素化するか 、またはルイス酸、たとえばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素で処理すること により除去できる。第一級アミノ基に適した他の保護基はたとえばフタロイル基 であり、これはアルキルアミン、たとえばジメチルアミノプロピルアミンで、ま たはヒドラジンで処理することにより除去できる。 ヒドロキシ基に適した保護基は、たとえばアシル基、たとえばアルカノイル基 、たとえばアセチル、アロイル基、たとえばベンゾイル、またはアリールメチル 基、たとえばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、選択した保護基に応 じて必然的に異なる。たとえばアルカノイル基またはアロイル基などのアシル基 は、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウムまたは水酸化ナト リウムなど、適した塩基で加水分解することにより除去できる。あるいはベンジ ル基 などのアリールメチル基は、たとえばカーボン上パラジウムなどの触媒で水素化 することにより除去できる。 カルボキシ基に適した保護基は、たとえばエステル形成基、たとえばメチルま たはエチル基であり、これらは水酸化ナトリウムなどの塩基で加水分解すること により除去でき、あるいはたとえばｔ−ブチル基であり、これはたとえばトリフ ルオロ酢酸などの有機酸で処理することにより除去でき、あるいはベンジル基で あり、これはたとえばカーボン上パラジウムなどの触媒で水素化することにより 除去できる。 （ｂ）Ｔ²がＮである式Ｉの化合物については、式ＩＶのアミンを式Ｚ−Ｘ−Ｑ の化合物（式中、Ｚは置換可能な基である）と反応させる。 この反応は一般に、適した塩基の存在下で実施するのが好都合である。適した 塩基は、上記（ａ）に述べたものである。 置換可能な基Ｚに適したものは、たとえばハロゲノまたはスルホニルオキシ基 、たとえばフルオロ、クロロ、ブロモ、メシルオキシまたは４−トリルスルホニ ルオキシ基である。 本反応は、前記に定めた適する不活性溶媒または希釈剤中において、たとえば ０〜１５０℃、簡便には周囲温度またはその付近の温度で実施するのが好都合で ある。 （ｃ）Ｔ¹がＮである式Ｉの化合物については、式Ｖのアミンを式ＶＩＩＩの酸 またはその反応性誘導体と反応させる。 この反応は一般に、前記（ａ）に述べた適する塩基の存在下で実施される。適 した反応性誘導体も前記（ａ）に述べたものである。 本反応は、前記に定めた適する不活性溶媒または希釈剤中において、たとえば ０〜１５０℃、簡便には周囲温度またはその付近の温度で実施するのが好都合で ある。 （ｄ）Ｚが置換可能な基である式ＶＩの化合物を式ＶＩＩのアミンと反応させる 。 この反応は一般に、前記（ａ）に述べた適する塩基の存在下で実施される。 Ｚに適したものは、前記（ｂ）に述べたものである。 本反応は、前記（ａ）に定めた適する不活性溶媒中において、たとえば０〜１ ５０℃、簡便には１５〜１００℃の温度で実施するのが好都合である。 前記のように、本明細書に述べるある反応においては、化合物中の感受性基を 保護することが必要であるか／望ましい場合があるのは自明であろう。保護する ことが必要であるか、または望ましい場合、適切な保護方法は当業者に知られて いる。たとえば反応体がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場 合、本明細書に述べたある反応ではその基を保護することが望ましいであろう。 適した保護基を前記（ａ）に述べた。保護基は、合成のいずれかの段階で、化学 技術分野において周知の常法により除去できる。 本発明化合物の各種の任意置換基のうちあるものは、前記プロセスの前または 直後に、標準的な芳香族置換反応により導入するか、または慣用される官能基修 飾法により形成することができるのも自明であり、これらは本発明方法の観点に 含まれる。そのような反応および修飾法には、たとえば芳香族置換反応、置換基 の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化による、置換基導入が含まれる 。このような方法に用いる試薬および反応条件は、化学技術分野において周知で ある。芳香族置換反応の具体例には、濃硝酸を用いるニトロ基導入；たとえばハ ロゲン化アシルおよびルイス酸（たとえば三塩化アルミニウム）を用いたフリー デルクラフツ条件下でのアシル基導入；たとえばハロゲン化アルキルおよびルイ ス酸（たとえば三塩化アルミニウム）を用いたフリーデルクラフツ条件下でのア ルキル基導入；ならびにハロゲノ基導入が含まれる。修飾法の具体例には、たと えばニッケル触媒を用いた接触水素化または塩酸の存在下で鉄を用いた加熱処理 による、ニトロ基からアミノ基への還元；アルキルチオからアルキルスルフィニ ルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。 式Ｉの化合物の薬剤学的に許容しうる塩が必要である場合、それはたとえばそ の化合物を適切な酸（生理学的に許容しうるアニオンを生じるもの）または適切 な塩基（生理学的に許容しうるカチオンを生じるもの）と反応させることにより 、あるいは他のいずれかの慣用される塩形成法により得ることができる。 光学活性形の式Ｉの化合物が必要である場合、それはたとえば光学活性である 出発物質を用いて前記方法のいずれかを実施するか、またはラセミ形の化合物を 常法により分割することによって得ることができる。 式ＩＩの化合物は、前記（ｄ）に記載したものと同様な方法で式ＩＸの化合物 （式中、Ｙはエステル、適切にはエトキシカルボニルである）を式ＶＩの化合物 と反応させ、次いでこのエステルをテトラヒドロフランなどの適した溶媒中にお いて、適切には周囲温度で、アルカリ金属水酸化物、たとえばＬｉＯＨで還元し て酸に変換することにより製造できる。式ＩＸの化合物は市販されている。 Ｔ²がＮである式ＩＩＩの化合物は、式Ｚ−Ｘ−Ｑの化合物を、式Ｘにおいて Ｔ²がＮであり、Ｘが水素であり、かつＰが水素である化合物と、（ｂ）に記載 したものと同様な方法で反応させることにより製造できる。 Ｔ³がＮである式ＩＶの化合物は、式ＩＩの化合物を、式ＸにおいてＴ³がＮで あり、Ｘが水素であり、Ｔ²がＮである場合はＰは保護基であり、Ｔ²がＣＨであ る場合はＰが水素である化合物と、前記（ａ）に記載したものと同様な方法で反 応させることにより製造できる。式Ｘの化合物は市販されている。 Ｔ³がＣＨである式ＩＶの化合物は、式Ｖの化合物を、式ＸにおいてＴ³がＣＨ であり、ＸがＣＯ₂Ｈであり、Ｔ²がＮである場合はＰは保護基であり、Ｔ²がＣ Ｈである場合はＰが水素である化合物と、前記（ｃ）に記載したものと同様な方 法で反応させることにより製造できる。 式Ｖの化合物は、式ＶＩの化合物を、式ＩＸにおいてＴ¹がＣＨである場合は Ｙが水素であり、Ｔ¹がＮである場合はＹは保護基である化合物と、前記（ｄ） に記載したものと同様な方法で反応させることにより製造できる。式ＶＩの化合 物は市販されている。 式ＶＩの化合物は、対応する４−ヒドロキシピリミジン類似体の変換により、 たとえばトリクロロホスフェートと反応させることにより製造できる。４−ヒド ロキシピリミジン類似体は市販されている。 前記のように、式Ｉの化合物（およびそれらの薬剤学的に許容しうる塩類）は 酵素オキシド−スクアレンシクラーゼの阻害薬である。したがって本発明化合物 はコレステロール生合成を阻害し、よって血漿コレステロール濃度を低下させる ことができる。 本発明化合物の有益な薬理学的特性は、下記の１またはそれ以上の方法で証明 できる。 （ａ）オキシド−スクアレンシクラーゼの阻害を測定するためのインビトロ試験 この試験は、インビトロでインキュベーション媒質中において一定濃度の化合 物によるミクロソームオキシド−スクアレンシクラーゼ阻害を測定する。 ミクロソームを当技術分野で知られている方法、たとえば欧州特許出願公開第 ３２４，４２１号に記載の方法でラット肝臓から調製し、アッセイ前は液体窒素 中に保存する。アッセイバイアルをインキュベーション期間中３７℃に保持する 。このミクロソームは一般に、ミクロソーム１ｍｌ当たり１５〜２０ｍｇのタン パク質を含有する。アッセイのために、ミクロソーム１ｍｌを５０ｍＭリン酸緩 衝液（ｐＨ７．４）７２２μｌの添加により希釈する。 リン酸緩衝ツウィーン（Ｔｗｅｅｎ、登録商標）８０（ポリオキシエチレンソ ルビタンモノラウレート）は、０．１ｇのツウィーン８０を１００ｍｌの５０ｍ Ｍリン酸緩衝液に添加することにより調製される。 オキシド−スクアレンの原液をエタノール中の溶液として調製する（０．６５ ｍｇ．ｍｌ^-1）。１８μｌの放射性標識オキシド−スクアレン（１μＣｉ．ｍｌ^-1 ）を窒素流下で蒸発乾固し、１ｍｌのエタノールに溶解し、１ｍｌのオキシド −スクアレン原液を添加する。 被験化合物をジメチルスルホキシドに溶解して、１０^-4Ｍ原液を得る。この原 液から希釈して、１０^-5Ｍ、１０^-6Ｍなどにする。 リン酸緩衝ツウィーン（登録商標）８０（２８μｌ）を５ｍｌの使い捨てプラ スチックバイアルに入れ、４μｌの被験化合物溶液を添加し、十分に混合する。 アリコートのオキシド−スクアレンミックス（１５μｌ）を添加し、バイアルを ３７℃で１０分間プレインキュベートする。次いでミクロソームの一部（１４． ６μｌ）を添加し、さらに１時間インキュベートする。２０％エタノール中の１ ６％ＫＯＨ混合物３１５μｌを添加して反応を停止する。 次いでこれらの試料を８０℃の水浴に２時間置いてけん化する。このプロセス 後に水（６３０μｌ）、続いてヘキサン（５ｍｌ）を添加する。試料を５分間回 転混合し、次いで遠心する。ヘキサン相を分離し、窒素下で蒸発させる。次いで 試料をアセトニトリル：イソプロピルアルコールの８０：２０混合物３００μｌ 中に再構成する。次いで試料を、ハイクロム（Ｈｉｃｈｒｏｍ）３０ＤｓＳ１カ ラムを用い、アセトニトリル：イソプロピルアルコールの９５：５混合物および 流速１ｍｌ．ｍｉｎ^-1を用いる無勾配溶離によりクロマトグラフィー処理する。 ＵＶ検出器からの出力を放射化学検出器に接続して、放射性標識ステロールを視 覚化する。反応速度をオキシド−スクアレンからラノステロールへの変換として 測定し、被験化合物の作用をこのプロセスの阻害率として表す。 一例として後記実施例１０ｃに記載した化合物は８１ｎＭのＩＣ₅₀を与えた。 （ｂ）オキシド−スクアレンシクラーゼの阻害を測定するためのインビボ試験 この試験は、ラットに逆照明条件方式で化合物を投与することを伴う。雌ラッ ト（３５〜５５ｇ）を試験前約２週間、逆照明条件（０２００ｈ〜１４００ｈ、 赤色灯）に収容する。この期間中、動物に食物と飲料水を自由に摂取させる。試 験時に動物は１００〜１４０ｇの体重がなければならない。ポリエチレングリコ ール／ヒドロキシプロピルメチルセルロースミックス中に配合した本発明化合物 （一般に１０〜５０ｍｇ／ｋｇ）を、ラットに経口投与する。１時間後、ラット にトリチウム化メバロン酸ナトリウム（１５μＣｉ／ｋｇ）を腹腔内投与する。 化合物投与の２時間後、ラットを殺し、肝臓片を摘出して秤量する。この組織を 水酸化カリウムのエタノール性溶液（８０％ｗ／ｖ ＫＯＨ水溶液をエタノール で１：１０に希釈）中において８０℃で２時間けん化する。水（２ｍｌ）を添加 し、混合物をイソヘキサン（５ｍｌで２回）で抽出する。有機抽出液を合わせ、 窒素流下で蒸発乾固し、残留物をアセトニトリル／イソプロパノール混合物（３ ００μｌ）に溶解する。この溶液のアリコート（２００μｌ）をＨＰＬＣカラム に装入してステロール類を分離する。各画分の放射性標識含量を、放射化学的流 量検出器で評価する。基質を蓄積させ、同時にコレステロールおよびその前駆物 質を消失させた化合物を、オキシドースクアレンシクラーゼ阻害薬として分類す る。常法によりＥＤ₅₀値を求める。 一例として、後記実施例１０ｃに記載した化合物は、５ｍｇ／ｋｇ投与した場 合にコレステロール生合成を７２％阻害した。 式Ｉの化合物をそれらの最小阻害量または濃度の数倍投与しても、明らかな毒 性は検出されれなかった。 前記の疾患および医学的状態の処置に用いる場合、式Ｉの化合物（またはその 薬剤学的に許容しうる塩）を経口、静脈内、または医学的に許容しうる他のいず れかの経路で、たとえば０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の一般的範囲になるよう に投与する。ただし厳密な投与量がその疾患の性質や程度、処置される患者の年 齢や性別、および投与経路に応じて必然的に異なることは理解されるであろう。 一般に式Ｉの化合物（またはその薬剤学的に許容しうる塩）は薬剤組成物の形 で、すなわち薬剤学的に許容しうる希釈剤またはキャリヤーと共に投与され、そ のような組成物が本発明の他の態様として提供される。 本発明の薬剤組成物は多様な投与形態であってよい。たとえばそれは経口投与 のための錠剤、カプセル剤、液剤または懸濁液剤の形；直腸投与のための坐剤の 形；非経口投与、たとえば静脈注射または筋肉注射のための無菌の液剤または懸 濁液剤の形であってよい。 組成物は常法により、当技術分野で周知の薬剤学的に許容しうる希釈剤および キャリヤーを用いて得ることができる。経口投与のための錠剤およびカプセル剤 は、式Ｉの有効成分（またはその薬剤学的に許容しうる塩）が胃内で消化される のを最小限に抑え、または不快な味を隠すために、腸溶コーチング（たとえば酢 酸フタル酸セルロース系のもの）などのコーチングを備えた形で成形するのが好 都合である。 本発明化合物は所望により、心血管疾患の処置に有用であることが知られてい る他の薬剤１種類またはそれ以上と一緒に（またはそれに続いて）、たとえばＨ ＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、胆汁酸封鎖剤、フィブレートなど他の高コレ ステロール血症薬、たとえばゲムフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、お よび冠動脈性心疾患の治療薬と共に投与してもよい。 本発明化合物は、オキシド−スクアレンシクラーゼ阻害薬として抗真菌薬とし ても有用であり、したがって本発明は真菌のコレステロール生合成阻害方法をも 提供する。特に本発明は、真菌感染症の処置方法であって、その処置を必要とす る温血動物、たとえばヒトに有効量の式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容し うる塩を投与することを含む方法を提供する。この方式で使用する場合、本発明 化合物は前記配合物のほかに局所投与用としても適用でき、このような組成物が 本発明の他の態様として提供される。このような組成物は多様な形態、たとえば クリーム剤またはローション剤の形であってよい。 一般式Ｉの化合物およびそれらの製造中間体は、国際特許出願公開第ＷＯ９６ ／１００２２号に記載されている。 本発明を以下の実施例により説明する。これらは限定ではなく、別途記載しな い限り： （ｉ）蒸発は真空中で回転蒸発により実施された； （ｉｉ）操作は室温で、すなわち１８〜２６℃で実施された； （ｉｉｉ）フラッシュカラムクロマトグラフィーまたは中圧液体クロマトグラフ ィー（ＭＰＬＣ）はシリカゲル（メルクキーゼルゲル、Ａｒｔ．９３８５、Ｅ． メルク、ドイツ国ダルムシュタット）上で行われた； （ｉｖ）収率は説明のために示したにすぎず、必ずしも綿密なプロセス開発によ り達成される最大ではない； （ｖ）プロトンＮＭＲスペクトルは普通は２００ＭＨｚでテトラメチルシラン( ＴＭＳ)を内標準として用いて測定され、ＤＭＳＯ−ｄ₆（別途記載しない限り） 中で得たＴＭＳに対する化学シフト（δ値）としてｐｐｍで、主ピークの表示に 慣用される略号を用いて表示される：ｓ，一重線；ｍ，多重線；ｔ，三重線；ｂ ｒ，幅広い；ｄ，二重線； （ｖｉ）最終生成物はすべて微量分析、ＮＭＲおよび／または質量分析により解 析された； （ｖｉｉ）個々の基および再結晶溶媒に関して慣用される略号を用いた。たとえ ばＭｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル、Ｐｒ＝プロピル、Ｐｒⁱ＝イソプロピル、Ｂｕ ＝ブチル、Ｂｕⁱ＝イソブチル、Ｐｈ＝フェニル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、Ｅ ｔ₂Ｏ＝エーテル、ＭｅＣＮ＝アセトニトリル、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＥｔＯ Ｈ＝エタノール、ＰｒⁱＯＨ＝２−プロパノール、Ｈ₂Ｏ＝水。実施例１ スクシンイミド１−（４−ピリミジニル）ピペリジン−４−カルボキシラート （０．３２６ｇ）、１−［（Ｅ）−４−クロロスチリルスルホニル］ピペラジン （０．４ｇ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）の混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した 。 この混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ( ＭｇＳＯ₄)、蒸発させた。残留物を、ジクロロメタンとメタノールの４９：１混 合物を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして 得た物質をアセトニトリルから再結晶した。これにより１−［（Ｅ）−４−クロ ロスチリルスルホニル］−４−［１−（４−ピリミジニル）ピペリジン−４−イ ルカルボニル］ピペラジン（０．１３３ｇ，２２％）を得た。融点２０９〜２１ ０℃。 微量分析；実測値：Ｃ，５５．２；Ｈ，５．５；Ｎ，１４．７％；Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｃｌ Ｎ₅Ｏ₃Ｓ 理論値：Ｃ，５５．５；Ｈ，５．５；Ｎ，１４．７％． 出発物質として用いたスクシンイミド１−（４−ピリミジニル）ピペリジン− ４−カルボキシラートは下記により得られた： 塩酸４−クロロピリミジンをピペリジン−４−カルボン酸エチルと反応させて 、１−（４−ピリミジニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルを４６％の収率 で得た。こうして得た物質（０．５ｇ）、２Ｎ塩酸水溶液（５ｍｌ）およびＴＨ Ｆ（１５ｍｌ）の混合物を１８時間、還流下に加熱撹拌した。混合物を蒸発させ 、残留物を酢酸エチルで洗浄した。これにより１−（４−ピリミジニル）ピペリ ジン−４−カルボン酸塩酸塩（０．４９ｇ，９５％）を得た。 こうして得た酸、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（０．２９ｇ）、トリエチル アミン（０．６１ｇ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカ ルボジイミド（０．４８ｇ）およびＤＭＳＯ（１０ｍｌ）の混合物を、周囲温度 で５時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を水で 洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。これによりスクシンイミド１− （４−ピリミジニル）ピペリジン−４−カルボキシラートが得られ、これをさら に精製せずに用いた。 出発物質として用いた１−［（Ｅ）−４−クロロスチリルスルホニル］ピペラ ジンは、ピペラジンと塩化（Ｅ）−４−クロロスチリルスルホニルの反応により ４２％の収率で得られた。実施例２ ２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン（０．１４３ｇ）、１−（２ −ナフチルスルホニル）−４−（４−ピペリジルカルボニル）ピペラジン（０． ３８７ｇ）、トリエチルアミン（０．１０１ｇ）およびエタノール（５ｍｌ）の 混合物を１８時間、還流下に加熱撹拌した。この混合物を周囲温度に冷却し、酢 酸エチルと水の間で分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、 蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで摩砕処理した。これにより４−［１− （２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルボ ニル］−１−（２−ナフチルスルホニル）ピペラジン（０．２９ｇ，５８％）を 得た。 微量分析；実測値：Ｃ，６０．１；Ｈ，６．４；Ｎ，１６．６％；Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₆ Ｏ₃Ｓ ０．３Ｈ₂Ｏ 理論値：Ｃ，６０．１；Ｈ，６．１；Ｎ，１６．８％．実施例３ 実施例２に記載したものと同様な方法で、２−アミノ−４−クロロピリミジン を１−（６−クロロナフト−２−イルスルホニル）−４−（４−ピペリジルカル ボニル）ピペラジンと反応させた。反応混合物を冷却した際に析出した沈殿を単 離し、冷エタノールで洗浄し、乾燥させた。これにより４−［１−（２−アミノ ピリミジン−４−イル）−４−ピペリジルカルボニル］−１−（６−クロロナフ ト−２−イルスルホニル）ピペラジンを７３％の収率で得た。融点２６５〜２６ ７℃； 微量分析；実測値：Ｃ，５５．９；Ｈ，５．４；Ｎ，１５．９％；Ｃ₂₄Ｈ₂₇Ｃｌ Ｎ₆Ｏ₃Ｓ 理論値：Ｃ，５．６０；Ｈ，５．３；Ｎ，１６．３％．実施例４ ４−クロロピリミジン（１．７２ｇ）およびトリエチルアミン（５．３ｍｌ） を、エタノール（１００ｍｌ）中における４−（１−（６−クロロナフト−２− イルスルホニル）ピペラジン−４−イルカルボニル）ピペリジン（４ｇ）の溶液 に添加し、この混台物を水蒸気浴上で一夜加熱した。混合物を冷却すると沈殿が 生じ、これをろ過により採集し、アセトニトリルから再結晶して、１−（６−ク ロロナフト−２−イルスルホニル）−４−［１−［４−ピリミジニル］−４−ピ ペリジルカルボニル］ピペラジン（２．８８ｇ）を得た。融点２１８〜２１９℃ ； 出発物質は下記により製造された： Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（２５．３ｇ）を、ＤＭＦ（２５０ｍｌ）中に おける１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（４５．８ ｇ）の溶液に添加し、この混合物を５℃で撹拌した。ＥＤＡＣ（４２ｇ）を添加 し、混合物を５℃で４時間撹拌した。追加分のＥＤＡＣ（５．７３ｇ）を添加し 、混合物を周囲温度にまで高め、一夜撹拌した。混合物をその元の容量の半分に まで蒸発させ、残留物を酢酸エチル（１０００ｍｌ）と水（２５０ｍｌ）の間で 分配した。酢酸エチル相を分離し、水（２５０ｍｌで２回）、ブライン（５０ｍ ｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて固体を得た。これを酢酸エ チル／ヘキサン（２５０ｍｌ／５００ｍｌ）の混合物から再結晶して、１−（１ −（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジルカルボニルオキシ）２，５−ジ オキソピロリジン（５５ｇ）を得た。 トリエチルアミン（２．９２ｍｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中にお ける塩酸１−（６−クロロナフト−２−イルスルホニル）ピペラジン（６．９３ ｇ）の混合物に添加した。１−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン− ４−イルカルボニルオキシ）２，５−ジオキソピロリジン（６．２５ｇ）を添加 し、混合物を一夜撹拌した。混合物を蒸発させると固体が得られ、これを酢酸エ チル（２００ｍｌ）に懸濁した。水（５０ｍｌ）を添加し、酢酸エチル相を分離 し、水（５０ｍｌで４回）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ Ｏ₄）、蒸発させた。残留物をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサンの７５：２ ５混合物を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−（６−クロロナフト−２−イルス ルホニル）ピペラジン−４−イルカルボニル）ピペリジン（８．１ｇ）を得た。 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−（６−クロロナフト−２−イル スルホニル）ピペラジン−４−イルカルボニル）ピペリジン（２８ｇ）を撹拌し ながら少量ずつトリフルオロ酢酸（１００ｍｌ）に添加した。この混合物を１時 間撹拌した。トリフルオロ酢酸を蒸発により除去した。残留物に２Ｍ水酸化ナト リウム水溶液（１５０ｍｌ）を添加し、混合物をジクロロメタン（５００ｍｌ） で抽出した。ジクロロメタン抽出液を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌで ２回）、水（１００ｍｌで２回）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させ て固体を得た。これを酢酸エチル／ヘキサン混合物から再結晶して、４−［１− （６−クロロナフト−２−イルスルホニル）ピペラジン−４−イルカルボニル］ ピペリジン（２０．３１ｇ）を得た。 実施例５ ４−クロロ−２−メチルピリミジン（１３５ｍｇ）を、トリエチルアミン（０ ．２ｍｌ）を含有するＴＨＦ（１５ｍｌ）中における１−（４−ブロモフェニル スルホニル）−４−（４−ピペリジルカルボニル）ピペラジン（４１５ｍｇ）の 溶液に添加した。混合物を１６時間加熱還流した。冷後、ＴＨＦを蒸発させた。 残留物をＨ₂Ｏ（２０ｍｌ）で処理し、この水溶液を酢酸エチル（２０ｍｌで３ 回）で抽出した。有機相を合わせて飽和ブライン（２０ｍｌで１回）で洗浄し、 乾燥 させ、蒸発させて油を得た。これをシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精 製した。ジクロロメタン／メタノール／０．８８ＮＨ₃（９６：３：１）で溶離 して油を得た。ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で摩砕処理し、無色固体として１ −（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−［１−（２−メチルピリミジル）− ４−ピペリジルカルボニル］ピペラジン（１５２ｍｇ）を得た。融点２００〜２ ０２℃； 出発物質４−クロロ−２−メチルピリミジンは、ドイツ特許出願公開第ＤＥ ３９０５３６４号（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓ．１１４，８１８７１）に記載の方法で製 造された。実施例６ 塩酸４−クロロピリミジン（３．５ｇ）を、１−ベンジル−４−［４−ピペリ ジルカルボニル］ピペラジン（６．６ｇ）、トリエチルアミン（１２．８ｍｌ） およびエタノール（１２０ｍｌ）の懸濁液に撹拌下で添加した。混合物を４時間 加熱還流し、真空中で蒸発させて、糖蜜様の物質を得た。残留物を酢酸エチルと 水の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発 させた。残留物をアルミナに吸着させ、極性が漸増するジクロロメタンおよびメ タノール（１：０から９８：２まで）の混合物で溶離するドライフラッシュクロ マトグラフィーにより精製した。得られた物質をジエチルエーテルで摩砕処理し て、１−（ベンジル）−４−［１−（４−ピリミジニル）−４−ピペリジルカル ボニル］ピペラジン（３．８ｇ，収率４５％）を得た。融点１０７〜１０８．５ ℃；微量分析；実測値：Ｃ，６８．７；Ｈ，７．４；Ｎ，１９．０％；Ｃ₂₁Ｈ₂₇Ｎ₅ Ｏ 理論値：Ｃ，６９．０；Ｈ，７．４５；Ｎ，１９．２％. 実施例７ ジクロロメタン（１０ｍｌ）中における塩化４−シアノフェニルスルホニル（ ３６３ｍｇ）の溶液を、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中における１−［１−（４ −ピリミジニル）−４−ピペリジルカルボニル］ピペラジン（４１２．５ｍｇ） およびトリエチルアミン（０．２８ｍｌ）の混合物に撹拌下で添加し、得られた 混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンと水の間で分配し 、有機相を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。残留物をジクロ ロメタン中の０．５％メタノールを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製 した。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、１−（４−シアノフェニルスルホ ニル）−４−［１−（４−ピリミジニル）−４−ピペリジルカルボニル］ピペラ ジン（２８０ｍｇ）を固体として得た。融点１８０〜１８１℃； 出発物質は下記により製造された： Ｎ−ベンジルピペラジン（４０．０ｍｌ）を一度に、乾燥ジクロロメタン（１ ６００ｍｌ）中におけるスクシンイミド−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジ ン−４−カルボキシラート（７５．０ｇ）の溶液に添加した。この溶液を周囲温 度でアルゴン雰囲気下に１７時間撹拌した。溶液を水（５００ｍｌ）および飽和 ブライン（２５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発さ せた。残留する油をアルミナ上でジクロロメタンにより溶離するクロマトグラフ ィーによって精製して、１−ベンジル−４−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル） −４−ピペリジルカルボニル］ピペラジンを油として得た。 乾燥ジクロロメタン（２２２ｍｌ）中における１−ベンジル-４−［１−（ｔ −ブトキシカルボニル）−４−ピペリジルカルボニル］ピペラジン（１１５．７ ｇ）の溶液を４５分かけて、温度を２５℃より低く維持しながらアルゴン雰囲気 下でトリフルオロ酢酸（５７５ｍｌ）に滴加した。この溶液を２３〜２５℃で１ 時間撹拌した。溶液を浴温３０℃で蒸発させた。残留する油を少量ずつ、温度を ３０℃より低く維持しながら飽和炭酸ナトリウム水溶液（７７０ｍｌ）に注入し た。この水性混合物をジクロロメタン（５７５ｍｌで３回）で抽出した。ジクロ ロメタン抽出液を合わせて乾燥させ（Ｎａ₂Ｓ○₄）、蒸発させて、１−ベンジル −４−（４−ピペリジルカルボニル）ピペラジン（５６．２ｇ，収率６５％）を 無色固体として得た。 ギ酸アンモニウム（１．８８ｇ）を、メタノール（７０ｍｌ）中における１− ベンジル−４−［１−（４−ピリミジニル）−４−ピペリジルカルボニル］ピペ ラジン（２．７３ｇ）およびカーボン上１０％パラジウム触媒（０．５５ｇ）の 混合物に、アルゴン雰囲気下で添加した。混合物を１時間、還流下で撹拌した。 冷却した混合物をけいそう土でろ過し、フィルターケークをメタノールで十分に 洗浄した。ろ液と洗液を合わせて蒸発させた。残留する油を飽和炭酸ナトリウム 水溶液（３０ｍｌ）に懸濁し、混合物をジクロロメタン（１００ｍｌで４回）で 抽出した。ジクロロメタン抽出液を合わせて乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させ て、１−［１−（４−ピリミジニル）−４−ピペリジルカルボニル］ピペラジン （１．９４ｇ，９４％）を灰白色固体として得た。 実施例８ 実施例７に記載したものと同様な方法で、１−［１−（４−ピリミジニル）− ４−ピペリジルカルボニル］ピペラジンを適切な塩化スルホニルと反応させて、 次表に挙げる化合物を得た。 実施例９ 氷酢酸中の臭化水素溶液（５ｍｌ）を、１−（６−クロロナフト−２−イルス ルホニル）−４−［１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリジルカルボ ニル］−３−（メトキシカルボニル）ピペラジン（５１２ｍｇ）に添加した。周 囲温度で２０分間撹拌した後、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を添加し、混合 物を激しく撹拌した。エーテルをデカントし、得られた無色固体を追加分のエー テル（１００ｍｌで５回）で洗浄し、高真空下で乾燥させた。メタノール（２０ ｍｌ）を添加し、４−クロロピリミジン（１８９ｍｇ）およびトリエチルアミン （１．３９ｍｌ）を添加した。混合物を１８時間加熱還流した。水（１００ｍｌ ）で希釈した後、反応混合物を酢酸エチル（２５ｍｌで３回）抽出した。抽出液 を合わせて水（２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｍ ｇＳＯ₄）、蒸発させて黄色の油を得た。これをシリカゲル［メガ・ボンド・エ ルート（Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ）カラム］上でジクロロメタン中０％か ら４％までの濃度勾配メタノールを溶離剤として用いるクロマトグラフィーによ り精製して、１−（６−クロロナフト−２−イルスルホニル）−３−（メトキシ カルボニル）−４−［１−（４−ピリミジニル）−４−ピペリジルカルボニル］ ピペラジンを白色固体（３６２ｍｇ）として得た。 出発物質は下記により製造された： ベンジルオキシカルボニル保護したイソニペコチン酸（６２２ｍｇ）をジクロ ロメタン（２０ｍｌ）に溶解した。塩化オキサリル（０．４２９ｍｌ）および１ 滴のＤＭＦを添加した。この混合物を周囲温度で２時間撹拌し、蒸発させた。残 留物をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、撹拌および氷冷しながら、ジクロ ロメタン（１０ｍｌ）中における１−（６−クロロナフト−２−イルスルホニル ）ピペラジン（４）（９３０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．７ｍｌ）の溶 液に滴加した。周囲温度で２時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（１５０ ｍｌ）で希釈し、２Ｍ塩酸（５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ ｍ ｌ）、水（５０ｍｌで２回）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて黄色の油を得た。これをシリカゲル上で酢酸エチル／ ヘキサン濃度勾配（５０／５０〜８０／２０）を溶離剤として用いるフラッシュ カラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、１−（６−クロロナフト−２ −イルスルホニル）−４−［１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリジ ルカルボニル］−３−（メトキシカルボニル）ピペラジン（１．２１ｇ）として 得た。 実施例１０ ４−［１−（４−ピリミジニル）ピペラジン−４−イルカルボニル］ピペリジ ン（４１２ｍｇ）をジクロロメタン（１６ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却し、撹拌 し、ジクロロメタン（１６ｍｌ）中における塩化４−クロロフェニルスルホニル （３３８ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．３ｍｌ）の混合物で滴加処理した 。反応混合物を室温になるまで放置し、１８時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ₃ 溶液で処理した。この混合物をジクロロメタンで２回抽出した。有機抽出液を合 わせて水およびブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ろ過し、減圧下 で蒸発させて黄色固体を得た。こうして得た固体を１０ｇのシリカ“ボンド・エ ルート”充填済みカラムにより、１％メタノール、１％水酸化アンモニウムおよ び９８％ジクロロメタンで溶離するクロマトグラフィー処理して、１−（４−ク ロロフェニルスルホニル）−４−［１−（４−ピリミジニル）ピペラジン−４− イルカルボニル］ピペリジン（１７８ｍｇ；上記アミンに対し２６％の収率）を 白色固体として得た。融点１２５〜１２８℃； 実施例１１ ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の４−［１−（４−ピリミジニル）ピペラジン −４−イルカルボニル］ピペリジン（３８５ｍｇ）を固体懸濁液として室温で撹 拌し、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の塩化４−ブロモフェニルスルホニル（３ ８５ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．４ｍｌ）で滴加処理した。得られた透 明な黄色溶液を同温度でさらに２０時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（４０ｍ ｌ）で処理した。この混合物をジクロロメタンで２回抽出し、有機抽出液を合わ せて水およびブラインでそれぞれ２回洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ろ過 し、減圧下で蒸発させて黄色固体を得た。この固体を１０ｇのシリカボンド・エ ルート充填済みカラムにより、１％メタノール、１％水酸化アンモニウムおよび ９８％ジクロロメタンで溶離するクロマトグラフィー処理して、１−（４−ブロ モフェニルスルホニル）−４−［１−（４−ピリミジニル）ピペラジン−４−イ ルカルボニル］ピペリジン（２０９ｍｇ；上記アミンに対し３０％の収率）を無 色固体として得た。融点１７１〜１７４℃； 出発物質は下記により製造された： １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［１−（４−ピリミジニル）ピペラジ ン−４−イルカルボニル］ピペリジン（５．２３ｇ）をジクロロメタン（５０ｍ ｌ）に溶解し、室温でトリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）により処理した。得られた 淡黄色溶液を同温度で１８時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で蒸発させ て褐色の油を得た。次いでこれをトルエンと共沸させた。得られた油を４０％ｗ ／ｖ ＮａＯＨ溶液で塩基性にし、ジクロロメタンに装入し、セライトでろ過し た。ろ液をブラインで２回洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ろ過し、減圧下 で蒸発させて、アミンを褐色泡状物１．５４５ｇ（上記ｂｏｃ誘導体に対し４０ ％の収率）として得た。 下記によりさらにアミン試料を得た。セライトを１０％メタノール、１％水酸 化アンモニウムおよび８９％ジクロロメタンで再び洗浄した。このジクロロメタ ン溶液をブラインで洗浄し（３回）、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ろ過し、減圧 下で蒸発させて混合白色泡状物を得た。この泡状物を６０μｍのシリカゲルによ り、１０％メタノール、１％水酸化アンモニウムおよび８９％ジクロロメタンで 溶離するクロマトグラフィー処理して、さらに６７６ｍｇ（上記ｂｏｃ誘導体に 対し１８％の収率）のアミンを得た。 ４−ピリミジニルピペラジン（２．４７３ｇ；１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３５ ｍｌ）に溶解し、室温で１−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４ −イルカルボニルオキシ］−２，５−ジオキソピロリジン（４．９ｇ；１５ｍｍ ｏｌ）により処理した。得られた透明な溶液を同温度で６５時間撹拌して、淡黄 色の固体懸濁液を得た。反応混合物を水（３５０ｍｌ）に注入し、ジクロロメタ ンで４回抽出した。有機抽出液を合わせて水およびブラインで２回洗浄し、無水 ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させて粗製の油を得た。この油を 高真空ポンプで乾燥させると無色の固体が得られ、これを酢酸エチル／イソヘキ サンで再結晶して、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［１−（４−ピリミ ジニル）ピペラジン−４−イルカルボニル］ピペリジンを無色結晶（５．０５ｇ ；４−ピリミジニルピペラジンに対し９０％の収率）として得た。融点１５９〜 １６３℃； １−（ベンジル）−４−（４−クロロピリミジン−６−イル）ピペラジン（５ ８．０ｇ）をある程度加熱しながらメタノール（７００ｍｌ）に溶解し、活性炭 上１０％パラジウム（１１．６ｇ）で処理し、撹拌し、大気圧で８時間水素化し た。セライトでろ過することにより触媒を除去した。次いでこうして得たろ液を 減圧下で蒸発させて黄褐色の粘稠なガムを得た。これを６０μｍのシリカゲルに より、５％メタノール、１％水酸化アンモニウムおよび９４％ジクロロメタンで 溶離するクロマトグラフィー処理して、４−（４−ピリミジニル）ピペラジンを 白色固体２５ｇ（水素化前の物質に対し７６％の収率）として得た。 ４，６−ジクロロピリミジン（２９．５ｇ）、Ｎ−ベンジルピペラジン（４４ ．０ｇ）およびＤＩＰＥＡ（４４ｍｌ）の混合物をｐ−キシレン（４００ｍｌ） に 懸濁し、１３８℃で加熱還流した。１８時間後、反応混合物を室温になるまで放 置し、ろ過した。ろ液を高真空ポンプ装置で蒸発させて、１−（ベンジル）−４ −（４−クロロピリミジン−６−イル）ピペラジンの褐色固体６０．５ｇ（４， ６−ジクロロピリミジンに対し１０５％）を得た。 実施例１２ １−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−［１−（ｔ−ブトキシカルボニ ル）−４−ピペリジルカルボニル］ホモピペラジン（２９０ｍｇ）をジクロロメ タン（１５ｍｌ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を添加し、反応物を 室温で１時間撹拌した。真空中で溶媒を除去して、脱保護された上記ピペリジン の粗製トリフルオロ酢酸塩を得た。この粗製塩をエタノール（１５ｍｌ）に溶解 した。トリエチルアミン（１ｍｌ）および塩酸４−クロロピリミジン（９０ｍｇ ）を添加した。反応物を２時間加熱還流し、真空中で溶媒を除去した。残留物を ジクロロメタン（５０ｍｌ）と炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）の間で分 配した。生成物をジクロロメタン（５０ｍｌで２回）で抽出し、乾燥させ（Ｍｇ ＳＯ₄）、真空中で溶媒を除去した。生成物をボンド・エルートカラム（１０ｇ ）上で、ジクロロメタンおよび［１％メタノール、１％アンモニアおよび９８％ ジクロロメタン］により溶離して精製し、１−（４−ブロモフェニルスルホニル ）−４−［１−（４−ピリミジニル）−４−ピペリジルカルボニル］ホモピペラ ジンを泡状物（１５２ｍｇ）として得た。 出発物質は下記により製造された： １−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジルカルボニルオキシ］ ２，５−ジオキソピロリジン（４５０ｍｇ）および１−（４−ブロモフェニルス ルホニル）１，４−ジアゼピン（４４０ｍｇ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）中 で３時間還流した。反応物を室温に６０時間放置した。溶媒を真空中で除去した 。残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と希クエン酸（５０ｍｌ）の間で分配した。 有 機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、真空中で溶媒を除去した。 生成物をシリカボンド・エルートカラム（１０ｇ）上で、酢酸エチル／ヘキサン （４０：６０）から（６０：４０）まで極性を徐々に高めながら溶離して精製し 、１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−［１−（ｔ−ブトキシカルボニ ル）−４−ピペリジルカルボニル］ホモピペラジンを泡状物（６２０ｍｇ）とし て得た。 ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の塩化４−ブロモフェニルスルホニル（１．５ ０ｇ）を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中におけるホモピペラジン（３．０ｇ ）の溶液に徐々に添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水 （４０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、 真空中で溶媒を除去した。生成物をジクロロメタン／ヘキサンから再結晶して、 １−（４−ブロモフェニルスルホニル）１，４−ジアゼピンを白色固体（６５０ ｍｇ）として得た。融点９５〜９７℃； 実施例１３ １−（４−ピリミジニル）ピペリジン−４−カルボン酸リチウム塩（４２６ｍ ｇ）、塩化チオニル（１５ｍｌ）およびＤＭＦ（５滴）を１．５時間加熱還流し た。塩化チオニルを真空中で除去した。トルエン（２０ｍｌ）を添加し、真空中 で除去して、粗製の酸塩化物を得た。ジクロロメタン（１０ｍｌ）中における１ −（４−ブロモフェニルスルホニル）ピペラジン（６１０ｍｇ）およびトリエチ ルアミン（２ｍｌ）の溶液を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中における粗製酸塩化 物の溶液に添加し、氷浴で冷却した。試薬を添加した後、氷浴を取り除き、反応 物を室温で１時間撹拌した。水（３０ｍｌ）を添加した。混合物を水（３０ｍｌ で２回）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を除去した。反応混合物をシ リカボンド・エルートカラム（１０ｇ）上で、まずジクロロメタンで、そして３ ％メタノール、１％アンモニア、９６％ジクロロメタンまで極性を高めながら溶 離 して精製した。これにより１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−［１− （５−クロロピリミジン−４−イル）−４−ピペリジルカルボニル］ピペラジン （２８０ｍｇ）およびモノクロロ誘導体（１１０ｍｇ）を泡状物として得た。融 点１６５〜１６７℃； 出発物質は下記により製造された： エタノール（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）中における１−（４−ピリミジ ニル）−４−（エトキシカルボニル）ピペリジン（１．５２ｇ）および水酸化リ チウム・１水和物（３００ｍｇ）の溶液を、１．５時間加熱還流した。溶媒を真 空中で除去して、粗製の１−（４−ピリミジニル）ピペラジン−４−カルボン酸 リチウム塩（１．４６ｇ）を得た。これを精製せずに用いた。 エタノール（６０ｍｌ）中における４，６−ジクロロピリミジン（５．２２ｇ ）、イソニペコチン酸エチル（５．５０ｇ）およびトリエチルアミン（７ｍｌ） の溶液を室温で２時間撹拌し、真空中で溶媒を除去した。この粗製混合物を酢酸 エチル（１００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間で分配し、ブラインで洗浄し、乾燥 させ（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を蒸発させて、１−（６−クロロピリミジン−４−イ ル）−４−（エトキシカルボニル）ピペリジンを得た。 ギ酸アンモニウム（１０ｇ）およびカーボン上３０％パラジウム（６００ｍｇ ）を、エタノール（７０ｍｌ）中における上記の粗製モノクロロピリミジル−ピ ペラジンの溶液に添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、セライトによりろ 過し、真空中で溶媒を除去した。粗生成物をジクロロメタン／炭酸水素ナトリウ ム溶液間で分配し、ジクロロメタン（５０ｍｌで３回）で抽出した。抽出液を合 わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を除去した。生成物をフラッシュクロマト グラフィー（３％メタノール／酢酸エチル）により精製して、１−（４−ピリミ ジニル）−４−（エトキシカルボニル）ピペリジンを油（５．４４ｇ）として得 た。 実施例１４ ４−（１−（４−ブロモフェニルスルホニル）ピペラジン−４−イルカルボニ ル）ピペリジン(１７０ｍｇ)および無水アルコール中の４−クロロピリミジン・ ２ＨＣｌ（１０ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍｌ）を２時間加熱還流 した。この溶液を真空中で蒸発させ、水（５０ｍｌ）を添加し、有機物質を酢酸 エチル（５０ｍｌで２回）で抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｍｇ ＳＯ₄）。溶液を真空中で蒸発させると油が得られた。これを酢酸エチルに溶解 し、アルミナ（ＩＣＮＮアルミナ３２−６３）上で、酢酸エチル中漸増する濃度 のメタノール（０〜１０％）を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィ ーにより精製した。これにより固体が得られ、これを酢酸エチル／テトラヒドロ フラン／イソヘキサン混合物から、次いでアセトニトリルから１回再結晶して、 １−（４−ピリミジニル）−４−［１−（４−ブロモフェニルスルホニル）ピペ ラジン−４−イルカルボニル］ピペリジン（１５５ｍｇ）を固体として得た。融 点１９７〜１９８℃； 微量分析；実測値：Ｃ，４８．２；Ｈ，４．９；Ｎ，１３．９％；Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｂｒ Ｎ₅Ｏ₃Ｓ 理論値：Ｃ，４８．６；Ｈ，４．９；Ｎ，１４．２％． ＭＳ ｍ／ｚ ４９４（ＭＨ）⁺． 出発物質は下記により製造された： １−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジルカルボニルオキシ］ −２，５−ジオキソピロリジン（２．４５ｇ）および１−（４−ブロモフェニル スルホニル）ピペラジン（２．３１ｇ）を一緒にジクロロメタン（１００ｍｌ） 中で一夜撹拌した。次いでこの溶液を水（1００ｍｌ）と共に３０分間撹拌し、 さらに水、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。溶液を真空中で蒸発 させて油を得た。これを放置すると結晶化して、１−［１−（ｔ−ブトキシカル ボニル）−４−ピペリジルカルボニル］−４−１−（４−ブロモフェニルスルホ ニル）ピペラジン（３．６４ｇ）が得られた。融点２０９〜２１０℃； １−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジルカルボニル］−４− （４−ブロモフェニルスルホニル）ピペラジン（３．３ｇ）をトリフルオロ酢酸 （２０ｍｌ）中で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留する油を氷で処 理し、固体炭酸カリウムの添加により溶液を塩基性にした。有機物質を酢酸エチ ル中へ抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、真空中で 蒸発させて、１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−１−（４−ピペリジルカ ルボニル）ピペラジンを油（２．１ｇ）として得た。 実施例１５ 実施例１４に記載したものと同様な方法で下記の化合物を製造した。 実施例１６ ジクロロメタン（１０ｍｌ）中における塩化４−シアノベンゾイル（２９８ｍ ｇ）の溶液を、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中における１−［１−（４−ピリミ ジニル）ピペリジン−４−イルカルボニル］ピペラジン（４１２．５ｍｇ）およ びトリエチルアミン（０．２８ｍｌ）の混合物に撹拌下で添加し、得られた混合 物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンと水の間で分配した。 有機相を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。残留物を、ジクロ ロメタン中の０．５％メタノールを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製 した。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、１−（４−シアノベンゾイル）− ４−［１−（４−ピリミジニル）−４−ピペリジルカルボニル］ピペラジン（２ ８０ｍｇ）を固体として得た。融点１９２〜１９３℃； 実施例１７ 実施例３５に記載したものと同様な方法で下記の化合物を製造した。 実施例１８ 塩化４−ブロモフェニルスルホニル（１２９ｍｇ）を周囲温度で、トリエチル アミン（０．１４ｍｌ）を含有するＴＨＦ（８ｍｌ）中における１−［１−（４ −ピリミジニル）ピロリジン−３−イルカルボニル］ピペラジン（１３０ｍｇ） の溶液に撹拌下で添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで蒸発させた。残留物 を水（１６ｍｌ）で処理し、ジクロロメタン（３０ｍｌ）を添加した。水相を分 離し、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で再抽出した。有機相を合わせて飽和ブライ ン（１０ｍｌで２回）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物を、中性アルミ ナ上でジクロロメタン／メタノール（９９／１ ｖ／ｖ）により溶離するクロマ トグラフィーによって精製し、１−(４−ブロモフェニルスルホニル)−４−［１ −（４−ピリミジニル）ピロリジン−３−イルカルボニル］ピペラジン（１３４ ｍｇ）を無色固体として得た。融点９４〜６℃； 出発物質として用いた出発ピペラジン誘導体は下記により製造された： クロロギ酸ベンジル（２．８６ｍｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中にお けるＮ−ベンジル−３−ｎ−ブトキシカルボニルピロリジン（１．７５ｇ）およ び炭酸水素ナトリウム（２．５２ｇ）の懸濁液に撹拌下で添加した。反応物を０ ．５時間撹拌し、ろ過し、ろ液を蒸発させて油を得た。残留するこの油をシリカ ゲル上で酢酸エチル／ヘキサン（１／９ ｖ／ｖ）により溶離するクロマトグラ フィーによって精製し、Ｎ−Ｃｂｚ−３−ｎ−ブトキシカルボニルピロリジン（ １．４０ｇ）を淡黄色の油として得た。 １Ｍ ＮａＯＨ水溶液（６ｍｌ）を、メタノール（６ｍｌ）中における上記エ ステル（１．３７ｇ）の溶液に撹拌下で添加した。１時間後、メタノールを蒸発 させた。残留物に水（２０ｍｌ）を添加し、１Ｍ ＨＣｌ（６ｍｌ）をこの混合 物に撹拌下で滴加した。この水相を酢酸エチル（２５ｍｌで３回）で抽出した。 有機相を合わせて飽和ブライン（２０ｍｌで１回）で洗浄し、乾燥させ、蒸発さ せて、Ｎ−Ｃｂｚ−３−カルボキシピロリジン（７８０ｍｇ）を無色の油として 得た。 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（５４３ｍｇ）を、ＤＭＦ（１２ｍｌ ）中における上記の酸（７２７ｍｇ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５ ９０ｍｇ）の溶液に添加した。塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３− エチルカルボジイミド（６１２ｍｇ）を添加し、混合物を１６時間撹拌した。 ＤＭＦを蒸発させ、水（５０ｍｌ）を添加し、水相を酢酸エチル（２５ｍｌで ３回）で抽出した。有機相を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌで ２回）で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させて、１−ｔ−ブトキシカルボニ ル−４（１−Ｃｂｚ−ピロリジン−３−イルカルボニル）ピペラジン（１．１５ ｇ）をクリーム状固体として得た。融点７０〜７４℃； カーボン上１０％パラジウム（７５ｍｇ）を、エタノール（４０ｍｌ）中にお ける上記Ｃｂｚ−ピロリジニル誘導体（１．１１ｇ）の溶液に撹拌下で添加し、 混合物を１気圧のＨ₂圧で２５℃において１６時間水素化した。セライトでろ過 することにより触媒を除去した。ろ液を蒸発乾固して、固体を得た。これをジエ チルエーテル（１０ｍｌ）で摩砕処理した。ろ過により１−ｔ−ブトキシカルボ ニル−４（１（Ｈ）ピロリジン−３−イルカルボニル）ピペラジン（４７０ｍｇ ）を無色固体として得た。融点９４〜９５℃； 塩酸４−クロロピリミジン（２１０ｍｇ）を、トリエチルアミン（０．６ｍｌ ） を含有するエタノール（１０ｍｌ）中における上記Ｂｏｃ−ピペラジノ誘導体（ ３８０ｍｇ）の溶液に添加した。混合物を還流温度で１６時間撹拌した。冷後、 エタノールを蒸発させた。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で 処理し、水相を酢酸エチル（２０ｍｌで３回）で抽出した。有機相を合わせて飽 和ブライン（２０ｍｌで２回）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物を酢酸 エチルから結晶化して、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［１−（４−ピリミ ジニル）ピロリジン−３−イルカルボニル］ピペラジン（３０１ｍｇ）を淡灰色 固体として得た。融点１５６〜７℃； トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（０．７ｍｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中 における上記ピリミジニル−ピロリジンカルボニルピペラジン誘導体（２６１ｍ ｇ）の溶液に２５℃で撹拌下に添加した。１時間後、ＴＦＡ（０．３ｍｌ）を添 加した。さらに１時間後、ジクロロメタン／ＴＦＡ混合物を蒸発させた。残留物 を飽和ブライン溶液（２ｍｌ）および５Ｍ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）で処理し た。水相をジクロロメタン（１５ｍｌで５回）で抽出した。有機相を合わせて飽 和ブライン（２５ｍｌで２回）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、４−［１−（ ４−ピリミジル）ピロリジン−３−イルカルボニル］ピペラジン（１４３ｍｇ） を無色固体として得た。融点１２９〜１３１℃； 実施例１９ ２−メチル−４−クロロピリミジン（０．３４ｇ）を、エタノール（１０ｍｌ ）およびトリエチルアミン（０．５ｍｌ）中における１−（４−ブロモフェニル スルホニル）−４−（１−ピペラジニルカルボニル）ピペリジン（１．０ｇ）の 懸濁液に添加した。反応物を２時間加熱還流し、冷却し、溶媒を蒸発により除去 した。反応混合物をろ過カラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタンか らジクロロメタン中１０％メタノールまでの濃度勾配溶離）により精製して、１ − （４−ブロモフェニルスルホニル）−４−［１−（２−メチルピリミジン−４− イル）ピペラジン−４−イルカルボニル］ピペリジンを固体（０．８２ｇ）とし て得た。融点２３９〜２４０℃； 出発物質は下記により製造された。 ジクロロメタン（１００ｍｌ）中における塩化４−ブロモフェニルスルホニル （７．６８ｇ）の溶液を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中における４−（エトキ シカルボニル）ピペリジン（４．７１ｇ）の溶液に、０℃でアルゴン下に３０分 かけて滴加した。この混合物を一夜撹拌し、その間に室温にまで上昇した。有機 相を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて固体を得た。この固体を石油 エーテル（沸点４０〜６０℃）中で摩砕処理して、１−（４−ブロモフェニルス ルホニル）−４−（エトキシカルボニル）ピペリジン（１０．０５ｇ）を得た。 融点１３７〜１３３℃； ４０％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を、１−（４−ブロモ フェニルスルホニル）−４−（エトキシカルボニル）ピペリジン（８．０ｇ）お よびエタノール（１００ｍｌ）の混合物に撹拌下で２５℃において添加した。沈 殿が生じた。水（１００ｍｌ）を添加し、混合物をさらに２時間撹拌した。混合 物を蒸発乾固し、残留物を熱水（９５℃，４７０ｍｌ）に溶解した。この溶液を 一夜放冷した。固体をろ過により採集し、水（１２５ｍｌ）に懸濁した。酢酸（ １．４ｍｌ）を徐々に添加してｐＨ６にし、固体をろ過により採集した。こうし て１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−カルボキシピペリジン（５．６ ６ｇ）を得た。融点２２４〜７℃； Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．０２ｇ）を、ＤＭＦ（４０ｍｌ）中 における１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−カルボキシピペリジン( ３．４８ｇ)の撹拌溶液に２０℃でアルゴン下に添加した。１０分後、Ｎ−（ｔ −ブトキシカルボニル）ピペラジン（１．８６ｇ）、続いて１−（３−ジメチル アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２．０９ｇ）を添加した。混合 物を一夜アルゴン下で撹拌した。ＤＭＦを蒸発により除去した。残留物に水（１ ５０ ｍｌ）を添加すると固体が生じ、これをろ過により採集し、水で洗浄した。こう して１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−［１−（ｔ−ブトキシカルボ ニル）ピペラジン−４−イルカルボニル］ピペリジンを得た。これをプロパン− ２−オールから再結晶して固体（３．５３ｇ）を得た。融点２０１〜４℃； １−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−［１−（ｔ−ブトキシカルボニ ル）−４−ピペリジルカルボニル］ピペリジン（３．４２ｇ）をトリフルオロ酢 酸（２２ｍｌ）に０℃でアルゴン下に添加した。混合物を０〜１０℃の温度で１ 時間撹拌した。過剰のトリフルオロ酢酸を蒸発により除去した。残留物に氷（５ ０ｇ）、続いて飽和炭酸カリウム水溶液（１０ｍｌ）を添加した。混合物をジク ロロメタン（１００ｍｌで３回）で抽出した。抽出液を合わせてブラインで洗浄 し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、１−（４−ブロモフェニルスルホニ ル）−４−（１−ピペラジニルカルボニル）ピペリジンを固体（２．６４ｇ）と して得た。融点１５８〜９℃； 実施例２０ 塩化チオニル（５ｍｌ）を１−（４−ピリミジニル）ピペリジン−４−カルボ ン酸リチウム塩（３２０ｍｇ）に添加した。ＤＭＦ（２滴）を添加し、反応物を 室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させた。トルエン（１０ｍｌ ）を添加し、次いで蒸発により除去して、粗製の酸塩化物を得た。残留物をジク ロロメタン（１５ｍｌ）に溶解し、これにトリエチルアミン（１．５ｍｌ）およ び１−（４−クロロフェニルスルホニル）ホモピペラジン（４１２ｍｇ）を添加 した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ Ｏ₄）、溶媒を蒸発により除去した。 クロマトグラフィー（ボンド・エルート、シリカ；濃度勾配溶離、ジクロロメ タンから、ジクロロメタン中１％メタノール、１％アンモニア）により精製して 、１−（４−クロロフェニルスルホニル）−４−［１−（４−ピリミジニル）− ４−ピペリジルカルボニル］ホモピペラジンを泡状物（３２６ｍｇ）として得た 。 １−（４−クロロフェニルスルホニル）ホモピペラジンは下記により製造され た。 ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の塩化４−クロロフェニルスルホニル（３． ７４ｇ）を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中におけるホモピペラジン（６．７ ３ｇ）の溶液に徐々に添加した。反応物を室温に一夜放置した。反応物を水で洗 浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を真空中で除去した。残留物をヘキサン中 の２０％エーテルで摩砕処理して、１−（４−クロロフェニルスルホニル）ホモ ピペラジン（３．７１ｇ）を得た。 実施例２１ ジクロロメタン２０ｍｌおよびトリエチルアミン４ｍｌ中の１−（４−トリフ ルオロメチルフェニルスルホニル）ホモピペラジン（１．８５ｇ）を、ジクロロ メタン２０ｍｌ中における１−（２−メチルピリミジン−４−イル）−４−（ア シルクロリド）ピペリジン（２ｇの酸と塩化チオニルから製造）で処理した。一 夜撹拌した後、反応混合物を水、続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラ インで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー 処理して（ボンドエルート１０ｇ、ジクロロメタン、続いて１％メタノール／ジ クロロメタン／１％アンモニア）、１−（４−トリフルオロメチルフェニルスル ホニル）−１−［１−（２−メチルピリミジン−４−イル）−４−ピペリジルカ ルボニル］ホモピペラジン（２．０ｇ）を無色泡状物として得た。 １−（４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）ホモピペラジンは下記に より製造された。 ジクロロメタン２０ｍｌ中の塩化４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル （１．５ｇ）を、ジクロロメタン５５ｍｌ中のホモピペラジン５ｇおよびトリエ チルアミン１．８ｍｌに滴加し、一夜撹拌した。水およびブラインで洗浄し、乾 燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、１−（４−トリフルオロメチルフェニルス ルホニル）ホモピペラジン（１．８０ｇ）を無色固体として得た。 実施例２２ 実施例１２に記載した方法で、ただし４−クロロ−２，６−ジメチルピリミジ ンを用いて、１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−［１−（２，６−ジ メチルピリミジン−４−イル）−４−ピペリジルカルボニル］ホモピペラジンを 泡状物として得た。 実施例２３ 実施例１２に記載した方法で、ただし４−クロロ−６−メチルピリミジンを用 いて、１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−［１−（６−メチルピリミ ジン−４−イル）−４−ピペリジルカルボニル］ホモピペラジンを泡状物として 得た。 実施例２４ 実施例２１に記載したものと同様な方法で、１−（４−ピリミジニル）−４− メチル−４−（エトキシカルボニル）ピペリジン、水酸化リチウム、塩化チオニ ルおよび１−（４−ブロモフェニルスルホニル）ピペリジンを用いて、１−（４ −ブロモフェニルスルホニル）−４−［１−（４−ピリミジニル）−４−メチル ピペリジン−４−イルカルボニル］ピペラジンを固体として得た。融点２１７〜 ２１８℃； 出発物質は下記により製造された。 テトラヒドロフラン４ｍｌ中の１−（４−ピリミジニル）−４−（エトキシカ ルボニル）ピペリジン（４００ｇ）を−７０℃に冷却し、リチウムジイソプロピ ルアミド溶液（ＴＨＦ中１．０ｍｌ）でアルゴン雰囲気下に処理した。１．５時 間撹拌した後、１０ｍｌのＴＨＦ中１ｍｌのヨードメタン溶液１．２ｍｌを添加 し、反応混合物を一夜放置して室温にまで達しさせた。水を添加し、酢酸エチル で２回抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ 、ろ過し、蒸発させて、１−（４−ピリミジニル）−４−メチル−４−（エトキ シカルボニル）ピペリジン（３７０ｍｇ）を油として得た。 実施例２５ 実施例７に記載したものと同様な方法で、適切な塩化スルホニルを用いて、下 記の化合物を得た。 出発物質は下記により製造された。 １−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−４−（エトキシカルボニル ）ピペリジン（１０ｇ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）およびメタノール（５０ｍｌ） 中の溶液として、水（５０ｍｌ）中の水酸化リチウム（３．２ｇ）で処理した。 反応物を室温で２時間撹拌し、蒸発させ、トルエン（１００ｍｌで２回）と共沸 させた。残留する粗製の固体を塩化チオニル（１００ｍｌ）で処理し、室温で一 夜撹拌した。塩化チオニルを真空中で除去し、粗製の酸塩化物をトルエン（５０ ｍｌで２回）と共沸させた。 粗製の酸塩化物をジクロロメタン（１００ｍｌ）に懸濁し、これにジクロロメ タン（１００ｍｌ）中の１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（７．１ｇ ）を１０分かけて添加し、続いてトリエチルアミン（２０ｍｌ）を添加した。反 応物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、生成物をフラッシュクロマ トグラフィー（シリカ；ジクロロメタン中１０％メタノール）により精製して、 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［１−（２，６−ジメチルピリミジン− ４−イル）−４−ピペリジルカルボニル］ピペラジンを油（１４．１ｇ）として 得た。 エタノール（１０ｍｌ）中の２，６−ジメチル−４−クロロ−ピリミジン（１ ．０ｇ）を、エタノール（２０ｍｌ）中におけるイソニペコチン酸エチル（１． １ｇ）およびトリエチルアミン（２．０ｍｌ）の溶液に徐々に添加した。反応物 を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルと水の間で 分配し、水（５０ｍｌで２回）で洗浄し、乾燥させ蒸発させて、１−（２，６− ジメチルピリミジン−４−イル）−４−（エトキシカルボニル）ピペリジンを油 （１．７１ｇ）として得た。 ２，４−ジメチル−６−ヒドロキシピリミジン（２０ｇ）をオキシ塩化リン（ １２０ｍｌ）に添加し、混合物を２時間還流した。過剰のオキシ塩化リンを真空 中 で除去し、水を添加し、生成物をジクロロメタン（２００ｍｌで２回）中へ抽出 し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を除去して、２，６−ジメチル−４−クロロ ピリミジンを油（２１ｇ）として得た。これを放置すると徐々に結晶化した。 実施例２６ 実施例２７に記載したものと同様な方法で、ただし２，６−ジメチル−４−ク ロロピリミジンを出発物質として用いて、１−（４−クロロフェニルスルホニル ）−４−［１−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−４−ピペリジルカ ルボニル］ホモピペラジンを泡状物として得た。 実施例２７ 実施例１２に記載したものと同様な方法で、ただしブロモベンゼン出発物質の 代わりにクロロベンゼン出発物質、および４−クロロピリミジンの代わりに２− メチル−４−クロロピリミジンを用いて、１−（４−クロロフェニルスルホニル ）−４−［１−（２−メチルピリミジン−４−イル）−４−ピペリジルカルボニ ル］ホモピペラジンを泡状物として得た。 １−（４−クロロフェニルスルホニル）−４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル ピペリジン−４−イルカルボニル）ホモピペラジン中間体を泡状物として単離し た。 実施例２８ 実施例１２に記載したものと同様な方法で、ただし４−クロロピリミジンの代 わりに２−メチル−４−クロロピリミジンを用いて、１−（４−ブロモフェニル スルホニル）−４−［１−（２−メチルピリミジン−４−イル）−４−ピペリジ ルカルボニル］ホモピペラジンを泡状物として得た。 実施例２９ 実施例２１に記載した方法で、塩化フェニルスルホニルを用いて、１−（フェ ニルスルホニル）−４−［１−（４−ピリミジニル）−４−ピペリジルカルボニ ル］ホモピペラジンをガムとして得た。 １−（フェニルスルホニル）ホモピペラジン中間体を油として単離した。 実施例３０ ＨＣｌガスで飽和した酢酸エチルを、酢酸エチル（２５ｍｌ）中における１− （４−クロロフェニルスルホニル）−４−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピ ペラジン−４−イルカルボニル］ピペリジン（１．１０ｇ）の溶液に添加した。 反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去して、粗製の塩酸１−（ ４−クロロフェニルスルホニル）−４−（４−ピペラジニルカルボニル）ピペリ ジンを得た。 この粗製の塩酸１−（４−クロロフェニルスルホニル）−４−（ピペラジン− ４−イルカルボニル）ピペリジン、２−メチル−４−クロロ−ピリミジン（２９ ９ｇ）およびトリエチルアミン（１．４７ｍｌ）を、エタノール（１２ｍｌ）中 で５時間加熱還流した。溶媒を蒸発により除去した。２％メタノール／ジクロロ メタンから１０％メタノール／ジクロロメタンまで高めて溶離するろ過カラムク ロマトグラフィー（シリカ）により精製して、１−（４−クロロフェニルスルホ ニル）−４−［１−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−４−イル カルボニル］ピペリジンを固体（０．８７ｇ）として得た。 出発物質として用いた１−（４−クロロフェニルスルホニル）−４−［１−（ ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−４−イルカルボニル］ピペリジンは下記 により製造された。 塩化４−クロロフェニルスルホニル（１８ｇ）を、ジクロロメタン（５００ｍ ｌ）中におけるイソニペコチン酸（１０ｇ）およびトリエチルアミン（２２．６ ５ｍｌ）の溶液に氷浴冷却下で徐々に添加した。添加終了後、反応物を放置して 室温にまで高め、一夜撹拌した。反応混合物を水（２００ｍｌで２回）で洗浄し 、真空中で濃縮し、粗製の酸を赤色の油として得た。 塩化チオニル（５ｍｌ）を上記の粗製酸に添加し、反応物を２時間還流した。 反応物を真空中で蒸発させて、粗製の酸塩化物を得た。 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（１．４４ｇ）を、ジクロロメタ ン（２５ｍｌ）中における粗製酸塩化物の溶液に添加した。反応物を室温に一夜 放置した。次いで反応物を真空中で濃縮した。生成物をまずジクロロメタンで、 そして酢酸エチルの濃度を高めながら（２０％まで）溶離するろ過カラムクロマ トグラフィー（シリカ）により精製した。エーテルおよびヘキサンで摩砕処理し て固体（１．１５ｇ）を得た。 実施例３１ 実施例３２に記載したものと同様な方法で、１−（４−ブロモフェニルスルホ ニル）−４−［１−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−４−イル カルボニル］ピペラジンを固体として製造した。融点２１９〜２２０℃； 下記の中間体を単離した： １−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル ） ピペラジン−４−イルカルボニル］ピペラジン； １−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−（４−ニトロフェニルオキシカル ボニル）ピペラジン； 実施例３２ ＨＣｌガスで飽和した酢酸エチルを、酢酸エチル（２０ｍｌ）中における１− （４−ブロモフェニルスルホニル）−４−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピ ペラジン−４−イルカルボニル］ホモピペラジン（１．２ｇ）の懸濁液に添加し た。一夜撹拌した後、反応物を真空中で蒸発させて、アミン塩酸塩を白色固体（ １．３１ｇ）として得た。この物質を精製せずにそのまま用いた。 トリエチルアミン（１．８８ｍｌ）を、エタノール（２０ｍｌ）中におけるこ の粗製アミン塩酸塩（１．３ｇ）の懸濁液に添加した。４−クロロ−２−メチル −ピリミジン（３１８ｍｇ）を添加し、反応物を３時間還流した。反応物を真空 中で蒸発させた。 吸引クロマトグラフィー（シリカ：濃度勾配溶離、ジクロロメタンからジクロ ロメタン中７．８％メタノールまで）により精製して、１−（４−ブロモフェニ ルスルホニル）−４−［１−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン− ４−イルカルボニル］ホモピペラジンをガム（１．３１ｇ）として得た。 出発物質は下記により製造された。 トリエチルアミン（１１．５ｍｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中における１−（ ４−ブロモフェニルスルホニル）−４−（４−ニトロフェニルオキシカルボニル ）ホモピペラジン（４．０ｇ）の懸濁液に添加した。１−（ｔ−ブトキシカルボ ニル）ピペラジン（１．５４ｇ）を添加し、反応物を１１０℃に７０時間加熱し た。反応混合物を真空中で蒸発させた。 吸引クロマトグラフィー（シリカ；濃度勾配溶離、ヘキサンから酢酸エチルま で）により精製して、１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−［１−（ｔ −ブトキシカルボニル）ピペラジン−４−イルカルボニル］ホモピペラジン（１ ．２８ｇ）を得た。 クロロギ酸４−ニトロフェニル（３．３１ｇ）を、ジクロロメタン（２００ｍ ｌ）中における上記アミン（５．０ｇ）およびトリエチルアミン（２．４ｍｌ） の溶液に氷浴冷却下で添加した。１０分間撹拌した後、反応物を放置して室温に まで高め、さらに１時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させた。 吸引クロマトグラフィー（シリカ；濃度勾配溶離、ヘキサンから酢酸エチルま で、最後にメタノール：酢酸エチル：ジクロロメタン［１：４：５］）により精 製して、１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−（４−ニトロフェニルオ キシカルボニル）ホモピペラジンを黄色固体（４．２９ｇ）として得た。 実施例３３ 実施例７に記載したものと同様な方法で、下記の化合物を製造した。 実施例３４ 実施例８に記載したものと同様な方法、および塩化４−ブロモフェニルスルホ ニルを用いて、１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−［１−（４−ピリ ミジニル）ホモピペラジン−４−イルカルボニル］ピペリジンを泡状物として得 た。 出発物質は下記により製造された： １−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−カルボキシピペリジン（０．７ ｇ）[対応するエチルエステルから、水酸化リチウムを用いて標準条件下で得た] を、塩化チオニル（３ｍｌ）に添加した。ＤＭＦ（１滴）を添加し、反応物を室 温で１時間撹拌した。塩化チオニルを真空中で除去し、粗製の酸塩化物をトルエ ンと共沸させた。この粗製酸塩化物をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、ジ クロロメタン（２０ｍｌ）中におけるホモピペラジン（１．２ｇ）およびトリエ チルアミン（０．５ｍｌ）の溶液に添加した。反応物を室温で一夜撹拌し、水を 添加し、有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を真 空中で除去して粗生成物を得た。これをクロマトグラフィー（シリカ；濃度勾配 溶離、ジクロロメタン中１％メタノール／１％アンモニアから、ジクロロメタン 中３％メタノール／１％アンモニアまで）により精製して、１−（４−ブロモフ ェニルスルホニル）−４−（１−ホモピペラジン−４−イルカルボニル）ピペリ ジン（３３３ｍｇ）を得た。 ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の塩化４−ブロモベンゼンスルホニル（２．６６ｇ）を 、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中におけるイソニペコチン酸エチル（１．６ｇ）およびト リエチルアミン（１．５ｍｌ）の溶液に１５分かけて添加した。反応物を室温で 一夜撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (１００ｍｌ)と共に１時間撹拌した。ろ過により固体生成物、１−（４−ブロモ フェニルスルホニル）−４−（エトキシカルボニル）ピペリジン（３．６６ｇ、 融 点１２７〜１２８℃）を得た。実施例３５ 実施例１２に記載したものと同様な方法で、ただし１−（４−フルオロフェニ ルカルボニル）−４−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル カルボニル］ホモピペラジンを出発物質として用いて、１−（４−フルオロフェ ニルカルボニル）−４−［１−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン −４−イルカルボニル］ホモピペラジンを泡状物として得た。 出発物質は下記により製造された。 ＴＨＦ（２５ｍｌ）中におけるカルボニルジイミダゾール（１．９７ｇ）の溶 液を、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中における上記酸の溶液に添加した。この混合物を氷 浴温度で３０分間、続いて室温で１時間撹拌した。反応物を１０℃に冷却し、Ｔ ＨＦ（５０ｍｌ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）中におけるホモピペラジン ベンズアミド（２．７ｇ）の溶液を添加した。反応物を室温で一夜撹拌した。溶 媒を真空中で除去した。粗生成物をエーテル／酢酸エチルに溶解し、１０％クエ ン酸水溶液（５０ｍｌで２回）、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗 浄した。乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を除去して、生成物１−（４−フルオロ フェニルカルボニル）−４−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４ −イルカルボニル］ホモピペラジンを泡状物（４．０３ｇ）として得た。 ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の酸塩化物［４−フルオロベンゾイック（２ ．８ｇ）および塩化チオニル（２８ｍｌ）から製造］を、ジクロロメタン中にお けるホモピペラジン（１２．２ｇ）およびトリエチルアミン（５ｍｌ）の溶液に ３０分かけて添加した。反応物を室温で一夜撹拌し、水およびブラインで洗浄し 、 乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を除去した。 クロマトグラフィー（ボンド・エルート、シリカ；濃度勾配溶離、ジクロロメ タン中１％メタノール／１％アンモニアから、ジクロロメタン中３％メタノール ／１％アンモニアまで）により精製して、１−（４−フルオロフェニルカルボニ ル）ホモピペラジンを固体（２．０ｇ）として得た。 実施例３６ 実施例３５に記載したものと同様な方法で、ただし２，６−ジメチル−４−ク ロロピリミジンを用いて、１−（４−フルオロフェニルカルボニル）−４−［１ −（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−４−ピペリジルカルボニル］ホ モピペラジンを泡状物として得た。 実施例３７ 実施例３５に記載したものと同様な方法で、ただし４−クロロ−６−メチルピ リミジンを用いて、１−（４−フルオロフェニルカルボニル）−４−［１−（６ −メチルピリミジン−４−イル）−４−ピペリジルカルボニル］ホモピペラジン を泡状物として得た。 実施例３８ １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−（２−メチルピリミジン−４− イル）ピペラジン−４−イルカルボニル）ピペラジン（７００ｍｇ）をジクロロ メタン（２０ｍｌ）およびトリエチルアミン（１．３４ｍｌ）中で撹拌し、氷浴 中で冷却した。塩化４−クロロベンゼンスルホニル（０．５６ｇ）を添加し、反 応物を放置して室温にまで高め、次いで一夜撹拌した。混合物を蒸発させ、残留 物をシリカゲル上で、ジクロロメタンからジクロロメタン中８％メタノールまで の濃度勾配を溶離剤として用いるクロマトグラフィーにより精製して、泡状物を 得た。これをジエチルエーテルで摩砕処理して、１−（４−クロロフェニルスル ホニル）−４−［１−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−４−イ ルカルボニル］ピペラジンを無色固体１．０５ｇとして得た。融点１８３〜１８ ４℃。 出発物質は下記により製造された。 ジクロロピリミジン（２４．７９ｇ）および１−（ｔ−ブトキシカルボニル） ピペラジン（２７．４１ｇ）を、エタノール（５００ｍｌ）およびトリエチルア ミン（４１ｍｌ）中で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン に溶解し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、２− メチル−４−クロロ−６−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−４− イル）ピリミジンを固体（４１．５ｇ）として得た。 ２−メチル−４−クロロ−６−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン −４−イル）ピリミジン（４１．４０ｇ）、エタノール（５００ｍｌ）および触 媒（カーボン上３０％パラジウム）２ｇの混合物を、水素下で７２時間撹拌した 。混合物をけいそう土でろ過し、ろ液を蒸発させて、２−メチル−４−（１−（ ｔ−ブトキシカルボニル）ピリミジンを固体（３６．１３ｇ）として得た。 ２−メチル−４−(１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピリミジン（３６．１３ ｇ）を酢酸エチル（２００ｍｌ）に懸濁し、次いで酢酸エチル中の飽和塩化水素 溶液（２００ｍｌ）を添加した。混合物を一夜撹拌し、次いで蒸発させて、塩酸 ２−メチル−４−（１−ピペラジニル）ピリミジンを白色粉末（４４．８０ｇ） とし て得た。 塩酸２−メチル-４−（１−ピペラジニル）ピリミジン（１８．８０ｇ）およ び１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−ニトロフェニルオキシカルボニ ル）ピペラジン（２５ｇ）を、乾燥ＤＭＦ（２５０ｍｌ）およびトリエチルアミ ン（４０ｍｌ）にアルゴン下で撹拌混入した。反応混合物を１１０℃で５時間撹 拌し、次いで一夜放冷した。固体をろ過により採集し、ＤＭＦおよびイソヘキサ ンで洗浄した。固体をシリカゲル上で、ジクロロメタンからジクロロメタン中５ ％メタノールまでの濃度勾配を溶離剤として用いるクロマトグラフィーにより精 製して、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−（２−メチルピリミジン −４−イル）ピペラジン−４−イルカルボニル）ピペラジンを淡色固体（１９． ９２ｇ）として得た。 粗製１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−（２−メチルピリミジン− ４−イル）ピペラジン−４−イルカルボニル）ピペラジン（１９．９ｇ）を酢酸 エチル（２００ｍｌ）に懸濁し、次いで酢酸エチル中の飽和塩化水素溶液（１０ ０ｍｌ）を添加し、反応混合物を一夜撹拌した。反応混合物を蒸発させると固体 が得られ、これをジクロロメタンからジクロロメタン中１０％メタノールまでの 濃度勾配を用いるクロマトグラフィーにより精製して生成物を得た。これをジク ロロメタンと水の間で分配した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸 発させて、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（1−（２−メチルピリミジ ン−４−イル）ピペラジン−４−イルカルボニル）ピペラジンを得た。融点２１ ２〜２１３℃； 実施例３９ クロロギ酸４−ニトロフェニル（３２．３５ｇ）、１−（ｔ−ブトキシカルボ ニル）ピペラジン（２８．４８ｇ）およびトリエチルアミン（２３．４ｍｌ）の 混合物を、ジクロロメタン（１０００ｍｌ）中で一夜撹拌した。溶媒を蒸発によ り除去して、黄色固体を得た。これを、ヘキサン、続いて酢酸エチル、次いでジ クロロメタン中５％から１０％までのメタノールの濃度勾配を溶離剤として用い るろ過クロマトグラフィーにより精製して、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）− ４−（４−ニトロフェニルオキシカルボニル）ピペラジンを固体（５６．６ｇ） として得た。 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−ニトロフェニルオキシカルボニ ル）ピペラジン（２５ｇ）および１−（４−ブロモフェニルスルホニル）ピペラ ジン（１６．８７ｇ）の混合物を、乾燥ＤＭＦ（３００ｍｌ）中でアルゴン雰囲 気下に一夜撹拌した。溶媒を蒸発により除去した。残留物をジクロロメタンに溶 解し、水および炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を分離し、蒸発さ せて残留物を得た。これを、漸増する量の酢酸エチルを含有するヘキサンの濃度 勾配を溶離剤として用いるクロマトグラフィーにより精製して、１−（４−ブロ モフェニルスルホニル）−４−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン− ４− イルカルボニル］ピペラジンを固体（１８．０２ｇ）として得た。 塩化水素で飽和した酢酸エチル溶液（２００ｍｌ）を、１−（４−ブロモフェ ニルスルホニル）−４−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−４−イ ルカルボニル］ピペラジンおよび酢酸エチル（２００ｍｌ）の混合物に添加した 。この混合物を一夜撹拌した。溶媒を蒸発により除去して、塩酸１−（４−ブロ モフェニルスルホニル）−４−（１−ピペラジニルカルボニル）ピペラジン（１ ６．３０ｇ）を得た。 ４−メチル−６−クロロピリミジン（０．５１ｇ）を、塩酸１−（４−ブロモ フェニルスルホニル）−４−（１−ピペラジニルカルボニル）ピペラジン（１． ５０ｇ）およびエタノール（３５ｍｌ）の混合物に撹拌下で添加した。トリエチ ルアミン（２．２ｍｌ）を添加し、混合物を６時間加熱還流した。溶媒を蒸発に より除去し、残留物をシリカゲル上でジクロロメタン中０％から１０％までのメ タノールの濃度勾配を溶離剤として用いるクロマトグラフィーにより精製して泡 状物を得た。これをメチルｔ−ブチルエーテルから結晶化して、１−（４−ブロ モフェニルスルホニル）−４−［１−（４−メチルピリミジン−６−イル）ピペ ラジン−４−イルカルボニル］ピペラジンを固体（０．７７ｇ）として得た。融 点２１５〜２１６℃； 実施例４０ 実施例７に記載したものと同様な方法で、下記の化合物を製造した。 ^* ２−チエニルで置換されたＰｈ−Ｒ² 実施例４１ 実施例１８と同様な方法で、１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−［ １−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルボニル］ピ ペラジンを製造し、クリーム色の泡状物として単離した。 実施例４２ 実施例１８と同様な方法で、１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−［ １−（２−メチルピリミジル）ピロリジン−３−イルカルボニル］ホモピペラジ ンを淡黄色の泡状物として製造した。 出発物質として用いたホモピペラジン誘導体は下記により製造された： Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルホモピペラジン（１．１４６ｇ）を、ＤＭＦ（２ ５ｍｌ）中におけるＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−カルボキシピロリ ジン（１．４２６ｇ）およびＮ−ヒドロキシトリアゾール（１．１８ｇ）の溶液 に添加した。塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ ミド（１．２２４ｇ）を添加し、混合物を１６時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させ た後、Ｈ₂Ｏ（１００ｍｌ）を添加し、水相を酢酸エチル（５０ｍｌで３回）で 抽出した。有機相を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム（２５ｍｌで３回）で洗浄 し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルプラグによりろ過し、酢酸エチ ルで溶離して、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［１−（ベンジルオキシカル ボニル）ピロリジン−３−イルカルボニル］ホモピペラジンを淡黄色の油として 得た。 実施例１９と同様にベンジルオキシカルボニル基を除去した後、１−ｔ−ブト キシカルボニル−４−（１（Ｈ）−ピロリジン−３−イルカルボニル）ホモピペ ラジンを無色の油として得た。 上記生成物を実施例４３と同様に水酸化リチウム／トリエチルアミン中の４− クロロ−２−メチルピリミジンと反応させて、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４ −［１−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルボニル ］ホモピペラジンを泡状物として得た。 上記生成物を実施例１９と同様にトリフルオロ酢酸と反応させて、４−［１− （２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルボニル］ホモピ ペラジンを黄色の油として得た。 実施例４３ 実施例７に記載したものと同様な方法で、下記の化合物を製造した。 実施例４４ ４−［１−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−４−イルカルボ ニル］ピペラジン（０．９０ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍ ｌ）中で撹拌した。塩化４−シアノベンゾイル（５７０ｍｇ，３．４１ｍｍｏｌ ）、続いてトリエチルアミン（０．５２ｍｌ，３．７２ｍｍｏｌ）を添加した。 反応物を室温で一夜撹拌し、次いで真空中で濃縮して、１−（４−シアノベンゾ イル）−４−［１−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−４−イル カルボニル］ピペラジンを灰白色固体として得た。１．２３ｇ（９５％）。融点 ２０１〜２０２℃。 実施例４５ 実施例４４と同様な方法で、臭化４−ブロモベンジルを用いて１−（４−ブロ モベンジル）−４−［１−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−４ −イルカルボニル］ピペラジンをガムとして８５％の収率で製造した。 実施例４６ 実施例３２に記載したものと同様な方法で、１−（４−ブロモフェニルスルホ ニル）−４−［１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−４−イル カルボニル］ピペラジンを淡黄色固体として製造した。 １−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−４−イルカルボ ニル）ピペラジンクロリド塩（１．５０ｇ）をエタノール（３５ｍｌ）に懸濁し 、４−メチル−６−クロロピリミジン（０．５１ｇ）、続いてトリエチルアミン （２．２ｍｌ）を添加した。次いで反応物を６時間還流し、真空中で濃縮した。 残留物をジクロロメタンから１０％メタノール／ジクロロメタンまでクロマト グラフィー処理（シリカ）して、上記化合物０．７７ｇを得た。収率５７％、融 点２１５〜２１６℃。 実施例４７ 実施例５０に記載したものと同様な方法で、１−（２−エチルピリミジン−４ −イル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸および１−（４−ブロモフェ ニルスルホニル）ピペラジンを用いて、下記のものを製造した：１−（４−ブロ モフェニルスルホニル）−４−［１−（２−エチルピリミジン−４−イル）−４ −メチルピペリジン−４−イルカルボニル］ピペラジン。 出発物質は下記により製造された： １−（２−エチルピリミジン−４−イル）−４−メチルピペリジン−４−カル ボン酸は、エタノール７ｍｌおよびトリエチルアミン１ｍｌ中における３ｍｍｏ ｌの４−メチル−４−エトキシカルボニル−ピペリジン（ＴＦＡ塩として）を、 エタノール４ｍｌ中における２−エチル−４，６−ジクロロピリミジン０．５３ １ｇの溶液で処理することにより製造された。周囲温度で２０時間後、エタノー ルを除去し、残留物を水とエタノールの間で分配し、炭酸水素ナトリウム溶液お よびブラインで洗浄した。蒸発させてガム（８８．３％）を得た。 ４−メチル−４−エトキシカルボニル−ピペリジンは、１−（ベンジルオキシ カルボニル）−４−エトキシカルボニル−ピペリジン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ １９９４，３７，ｐ．３６８）のアルキル化により製造された −− ２．６ｇ （１０ｍｍｏｌ）の１を、乾燥ＴＨＦ２５ｍｌ中において−７０℃でアルゴン下 にリチウムジイソプロピルアミド溶液（２Ｍ）７ｍｌで処理した。１．５時間撹 拌し、次いで５ｍｌのＴＨＦ中における１．５当量ハロゲン化アルキル溶液を滴 加した。反応物を数時間かけて周囲温度に高め、酢酸エチルおよび水で希釈した 。水層を酢酸エチルで２回抽出し、有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させた。 蒸発により液体生成物を得た。 実施例４８ １−（２−メチルピリミジン−４−イル）−４−エチル−ピペリジン−４−カ ルボン酸２．０３ｇ（８．１６ｍｍｏｌ）を、２５〜３５℃で１．５時間撹拌し ながら塩化チオニル７０ｍｌで処理した。塩化チオニルを蒸発させ、残留物をジ クロロメタン５０ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン１０ｍｌを含有するジクロロ メタン８０ｍｌ中における４−ブロモフェニルスルホニルピペラジン２．４９ｇ の溶液に添加し、一夜撹拌した。水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発さ せて油を得た。 クロマトグラフィー処理し（ボンドエルート、ジクロロメタン、次いで１％メ タノール／ジクロロメタン／１％水酸化アンモニウム）、得られたガムを酢酸エ チルに溶解し、エーテルを添加して、４−（ブロモフェニルスルホニル）−１− ［１−（２−メチルピリミジン−４−イル）−４−エチル−４−ピペリジルカル ボニル］ピペラジンを無色固体０．９７５ｇとして得た。融点１７０．５℃； 実施例４９ １−（２−メチルピリミジン−４−イル）−４−プロペン−２−イル−ピペリ ジン−４−カルボン酸（１．９８ｇ）を周囲温度で塩化チオニル７０ｍｌと共に １８時間撹拌し、残留物をジクロロメタン５０ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン １０ｍｌを含有するジクロロメタン６０ｍｌ中における４−ブロモフェニルスル ホニルピペラジン１．９ｇの溶液に添加し、一夜撹拌した。ジクロロメタンを水 およびブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させてガムを得た。これをクロマトグ ラフィー処理し（ボンドエルート；ジクロロメタン、次いで１％メタノール／ジ クロロメタン／１％水酸化アンモニウム）、生成物を酢酸エチル／エーテルから 再結晶して、１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−［１−（２−メチル ピリミジン−４−イル）−４−エチル−４−ピペリジルカルボニル］ピペラジン １．１２ｇを白色固体として得た。融点２１７℃； 出発物質は実施例４７に記載したものと同様な方法で製造された。１−（２− メチルピリミジン−４−イル）−４−プロペン−２−イル−ピペリジン−４−カ ルボン酸を単離した。 実施例５０ １−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−メチル−ピペリジン−４−カル ボン酸（１２．７３ｇ）を塩化チオニル１２０ｍｌに添加し、３０〜３５℃で３ 時間撹拌した。塩化チオニルを除去し、残留物をジクロロメタン１５０ｍｌに溶 解し、トリエチルアミン２０ｍｌを含有するジクロロメタン１７０ｍｌ中におけ る１−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン８．９ｇの溶液に３０分 かけて滴加した。混合物を一夜撹拌し、水およびブラインで洗浄し、乾燥および 蒸発させてベージュ色固体１８．１ｇを得た。酢酸エチルから再結晶して、１− （ブロモフェニルスルホニル）−４−［１−（２−メチルピリミジン−４−イル ）ピペラジン−４−イルカルボニル］−４−メチル−ピペラジン１２．６ｇを得 た。 融点２１３．６℃； 出発物質は下記により製造された： １−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−メチル−４−エトキシカルボニ ルピペリジン −− ジクロロメタン８０ｍｌ中の１−（ベンジルオキシカルボ ニル）−４−メチル−４−エトキシカルボニル−ピペリジン（１２ｇ）を、８０ ｍｌのＴＦＡで処理した。３０分後、混合物を蒸発乾固し、２５０ｍｌのＴＨＦ および２６．５ｍｌのトリエチルアミンに溶解した。９０ｍｌのＴＨＦ中におけ る塩化４−ブロモフェニルスルホニル１１．３ｇの溶液を滴加し、混合物を撹拌 した。ＴＨＦを蒸発させ、残留物を炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、ジクロロ メタン中へ抽出した。混合物をブラインで洗浄し、乾燥させて生成物を定量的収 率で得た。 １−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−メチル−ピペリジン−４−カル ボン酸 −− ２００ｍｌのＴＨＦ中における１７．３ｇの１−（４−ブロモフ ェニルスルホニル）−４−メチル−４−エトキシカルボニルピペリジンを、水７ ０ｍｌ／エタノール７０ｍｌ中における水酸化リチウム１１．３ｇの溶液と共に ２時間還流した。有機溶媒を蒸発させ、水を添加し、水溶液をエーテルで抽出し た。水相を濃ＨＣｌの添加により酸性にした。生じた固体をろ過し、洗浄し、乾 燥させて、生成物１２．７３ｇ（収率７９．３％）を得た。 実施例５１ ジクロロメタン５ｍｌ中の１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−（１ −ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−４−ピペリジルカルボニル）ピペラジ ン０．６１６ｇをトリフルオロ酢酸６ｍｌで１．５時間処理し、混合物を蒸発乾 固した。残留物をエタノール１０ｍｌおよびトリエチルアミン３ｍｌに溶解し、 エタノール３ｍｌ中における２−メチル−４−クロロピリミジン１８０ｍｇ（１ ．２当量）の溶液を添加し、２時間加熱還流した。残留物を酢酸エチルに溶解し 、炭酸水素ナトリウム溶液、続いてブラインで洗浄し、次いで蒸発させた。固体 生成物をボンドエルート上でクロマトグラフィー処理して（ジクロロメタン、次 いで１％メタノール／ジクロロメタン／１％水酸化アンモニウム）、１−（４− ブロモフェニルスルホニル）−４−［１−（２−メチル−ピリミジン−４−イル ）−４−メチル−４−ピペリジルカルボニル］ピペラジン３６０ｍｇを固体とし て得た。 出発物質は下記により製造された −− ６ｍｌのＴＨＦ中の１−ベンジルオ キシカルボニル−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸を、アルゴン下に１ ５ｍｌのＴＨＦ中における１，１’−カルボニルジイミダゾール０．８２ｇの溶 液で処理し、１時間撹拌した。１０ｍｌのＴＨＦ／５ｍｌのジクロロメタン中の ４−ブロモフェニルスルホニルピペラジン１．５３ｇを添加し、一夜撹拌した。 溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルと水の問で分配し、ブラインで洗浄し、乾燥 させ、蒸発させた。クロマトグラフィー処理して（ボンドエルート；ジクロロメ タン、次いで２％メタノール／ジクロロメタン／１％水酸化アンモニウム）、０ ．６１６ｇの固体１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−(１−ｔ−ブチ ルオキシカルボニル−４−メチル−４−ピペリジルカルボニル)ピペラジンを得 た。 実施例５２ エタノール中３３％メチルアミン（４００ｍｌ）中における１−（４−トリフ ルオロメチルフェニルスルホニル）−４−［１−（６−クロロピリミジン−４− イル）ピペラジン−４−イルカルボニル］ピペリジン（２０．０ｇ）の溶液を、 カリウス（Ｃａｒｉｕｓ）管中１１０℃で８時間加熱した。混合物を蒸発乾固し 、次いでジクロロメタンに溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥 させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。メタノール／酢酸エチルから再結晶して、１ − （４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−４−［１−（６−メチルアミ ノピリミジン−４−イル）ピペラジン−４−イルカルボニル］ピペリジン（１３ ．２４ｇ）を固体として得た。融点２３７〜２３８℃． 実測値：Ｃ，５１．５０；Ｈ，５．１０；Ｎ，１６．４０％；Ｃ₂₂Ｈ₂₇Ｆ₃Ｎ₆Ｏ₃ Ｓ 理論値：Ｃ，５１．５５；Ｈ，５．３１；Ｎ，１６．４０％． 出発物質は下記により製造された： エタノール（１５０ｍｌ）中における４，６−ジクロロピリミジン（１０．０ ５ｇ）、ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（１１．９４ｇ）およびトリエチル アミン（２８．２０ｍｌ）の溶液を、１８時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、 残留物を酢酸エチルに溶解し、水および飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、 乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル） ピペラジン（１６．８０ｇ）を固体として得た。 ＨＣｌガスで飽和した酢酸エチルを、酢酸エチル（５０ｍｌ）中における１− （ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）ピペ ラジン（１６．８０ｇ）の溶液に添加し、得られた懸濁液を周囲温度で３時間撹 拌した。溶媒を蒸発させて、塩酸（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）ピペラ ジン（１３．２５ｇ）をクリーム色固体として得た。 テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中におけるＮ−ｔ−ブトキシカルボニルイ ソニペコチン酸（１２．９３ｇ）の溶液に０℃で、テトラヒドロフラン（７０ｍ ｌ）中におけるカルボニルジイミダゾール（８．３２ｇ）の溶液を添加した。得 られた溶液を周囲温度で２時間撹拌した。この溶液を０℃に冷却し、ジクロロメ タン（２００ｍｌ）中における塩酸（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）ピペ ラジン（１３．２５ｇ）およびトリエチルアミン（２３．５７ｍｌ）の溶液を２ ０分かけて滴加した。得られた懸濁液を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を ジクロロメタンで希釈し、水、２Ｍクエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、１−（ｔ−ブトキシカル ボニル）−４−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１− イルカルボニル］ピペリジン（１７．４５ｇ）をクリーム色固体として得た。 ＨＣｌガスで飽和した酢酸エチルを、酢酸エチル（７５ｍｌ）中における１− （ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル ）ピペラジン−１−イルカルボニル］ピペリジン（１７．４５ｇ）の溶液に添加 し、得られた懸濁液を周囲温度で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、塩酸４− ［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イルカルボニル ］(１４．７２ｇ)をクリーム色固体として得た。 ジクロロメタン（２０ｍｌ）中における塩化４−トリフルオロメチルベンゼン スルホニル（１０．６４ｇ）の溶液を、ジクロロメタン（２００ｍｌ）中におけ る塩酸４−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル カルボニル］（１４．７２ｇ）およびトリエチルアミン（２９．７２ｍｌ）の混 合物に０℃で１５分かけて滴加した。この溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。 溶液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発さ せた。残留物をジクロロメタン中の３％メタノールで溶離するクロマトグラフィ ーにより精製して、１−（４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−４− ［１−（６−クロロ−４−ピリミジル）ピペラジン−４−イルカルボニル］ピペ リジン（２０．０５ｇ）を固体として得た。 実施例５３ ジクロロメタン（２０ｍｌ）中における塩化フェニルスルホニル（６．７１ｇ ）の溶液を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中における塩酸１−（６−メチル− ピリミジン−４−イル）−４−（４−ピペリジルカルボニル）ピペラジン（１１ ．７９ｇ）およびトリエチルアミン（２５．２０ｍｌ）の混合物に０℃で１５分 かけて滴加した。この溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。溶液をジクロロメタ ンで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。残留物をジク ロロメタン中の４％メタノールで溶離するクロマトグラフィーにより精製した。 酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、１−フェニルスルホニル−４−［１−（ ６−メチル−ピリミジン−４−イル）−４−ピペリジルカルボニル］ピペラジン (９．４０ｇ)を固体として得た。 実測値：Ｃ，５８．６０；Ｈ，６．４０；Ｎ，１６．１０％；Ｃ₂₁Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₃Ｓ 理論値：Ｃ，５８．７２；Ｈ，６．３４；Ｎ，１６．３０％． 出発物質は下記により製造された： テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中におけるＮ−ベンジルオキシカルボニル イソニペコチン酸（１２３．６４ｇ）の溶液に０℃で、テトラヒドロフラン（５ ００ｍｌ）およびジクロロメタン（３００ｍｌ）中におけるカルボニルジイミダ ゾール（６８．８０ｇ）の溶液を添加した。得られた溶液を周囲温度で２時間撹 拌した。この溶液を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中におけ る１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（８７．０２ｇ）の溶液を２０分 かけて滴加した。得られた懸濁液を周囲温度で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発さ せた。残留物をジエチルエーテル／ジクロロメタン（１５００ｍｌ）に溶解し、 水、２Ｍクエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（ Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［１−（ベ ンジルオキシカルボニル）−４−ピペリジルカルボニル］ピペラジン（１８０． ００ｇ）を固体として得た。 エタノール（１２００ｍｌ）中における１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４ −［１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリジルカルボニル］ピペラジ ン（４１．３１ｇ）の溶液を、カーボン上１０％パラジウムで１８時間水素化し た。反応混合物をセライトでろ過し、溶媒を蒸発させて、１−（ｔ−ブトキシカ ルボニル）−４−（４−ピペリジルカルボニル）ピペラジン（１８．９５ｇ）を 固体として得た。 エタノール（３００ｍｌ）中における６−メチル−２，４−ジクロロピリミジ ン（１０．２６ｇ）、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−ピペリジル カルボニル）（１８．７１ｇ）およびトリエチルアミン（２６．３０ｍｌ）の溶 液を、８時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、水 で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。残留物を酢酸エチルで溶離す るクロマトグラフィーにより精製して、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４− ［１−（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）−４−ピペリジルカル ボニル］ピペラジン（１５．３７ｇ）を固体として得た。 エタノール（３５０ｍｌ）中における１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４− ［１−（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）−４−ピペリジルカル ボニル］ピペラジン（１５．３７ｇ）の溶液を、カーボン上１０％パラジウムで １８時間水素化した。反応混合物をセライトでろ過し、溶媒を蒸発させて、１− （ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［１−（６−メチルピリミジン−４−イル） −４−ピペリジルカルボニル］ピペラジン（１４．０７ｇ）を固体として得た。 ＨＣｌガスで飽和した酢酸エチルを、酢酸エチル（５０ｍｌ）中における１− （ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［１−（６−メチルピリミジン−４−イル） −４−ピペリジルカルボニル］ピペラジン（１４．０７ｇ）の溶液に添加し、得 られた懸濁液を周囲温度で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、塩酸４−［１− （６−メチルピリミジン−４−イル）−４−ピペリジルカルボニル］ピペラジン （１１．７９ｇ）を固体として得た。 実施例５４ エタノール中３３％メチルアミン（４００ｍｌ）中における１−（４−トリフ ルオロメチルフェニルスルホニル）−４−［１−（６−クロロ−ピリミジン−４ −イル）ピペラジン−４−イルカルボニル］ピペラジン（２６．０ｇ）の溶液を 、カリウス管中１１０℃で８時間加熱した。混合物を蒸発乾固し、残留物をメタ ノールから再結晶して、１−（４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）− ４−［１−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−４−イル カルボニル］ピペラジン（１３．６７ｇ）を固体として得た。融点２３０〜２３ １℃． 実測値：Ｃ，４９．１０；Ｈ，４．９０；Ｎ，１９．００％；Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｆ₃Ｎ₇Ｏ₃ Ｓ 理論値：Ｃ，４９．１２；Ｈ，５．１０；Ｎ，１９．０９％． 出発物質は下記により製造された： ジクロロメタン（７５０ｍｌ）中におけるｔ−ブトキシカルボニルピペラジン （３７．２０ｇ）およびトリエチルアミン（３９．００ｍｌ）の溶液に３℃で、 ジクロロメタン（２００ｍｌ）中におけるクロロギ酸４−ニトロフェニル（４２ ．３０ｇ）の溶液を１時間かけて滴加し、得られた黄色の溶液を室温で３時間撹 拌した。この溶液を１Ｍクエン酸水溶液、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄） 、蒸発させた。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、１−（ｔ−ブトキシカル ボニル）−４−（４−ニトロフェノキシ）カルボニルピペラジン（６０．５０ｇ ） を無色固体として得た。 テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中における１−（ｔ−ブトキシカルボニル ）−４−（４−ニトロフェノキシ）カルボニルピペラジン（４２．０５ｇ）、ピ ペラジン（６１．８２ｇ）の溶液を、１８時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、 残留物にジクロロメタンを添加した。混合物をろ過し、ろ液を飽和炭酸ナトリウ ム水溶液、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、１−［１−（ｔ −ブトキシカルボニル）ピペラジン−４−イルカルボニル］ピペラジン（３３． ７５ｇ）を淡黄色固体として得た。 エタノール（３００ｍｌ）中における４，６−ジクロロピリミジン（８．６０ ｇ）、１−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−４−イルカルボニル ］ピペラジン（１５．６４ｇ）およびトリエチルアミン（２１．９５ｍｌ）の溶 液を、室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶 解し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発 させて、１−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−４−イルカルボニ ル］−４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）ピペラジン（２１．２０ｇ） を淡黄色固体として得た。 ＨＣｌガスで飽和した酢酸エチルを、酢酸エチル（７５ｍｌ）中における１− ［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−４−イルカルボニル］−４−（ ６−クロロ−ピリミジン−４−イル）ピペラジン（２１．２０ｇ）の溶液に添加 し、得られた懸濁液を周囲温度で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、塩酸４− ［１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−４−イルカルボニル ］ピペラジン（１３．２５ｇ）を淡黄色固体として得た。 ジクロロメタン（３０ｍｌ）中における塩化４−トリフルオロメチルフェニル スルホニル（１３．２５ｇ）の溶液を、ジクロロメタン（２７０ｍｌ）中におけ る４−［１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イルカル ボニル］ピペラジン（２１．５０ｇ）およびトリエチルアミン（４３．１３ｍｌ ）の混合物に０℃で１５分かけて滴加した。この溶液を周囲温度で１８時間撹拌 した。溶液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、 蒸発させて、１−（４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−４−［１− （６−クロロ−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−４−イルカルボニル］ピペ ラジン（２６．０ｇ）を固体として得た。 実施例５５ エタノール中３３％メチルアミン（３５ｍｌ）中における１−（４−ブロモフ ェニルスルホニル）−４−［１−（６−クロロピリミジン−４−イル）ピペラジ ン−４−イルカルボニル］ピペラジン（１．２０ｇ）の溶液を、カリウス管中１ １０℃で１６時間加熱した。混合物を蒸発乾固し、次いでジクロロメタンに溶解 し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させ た。残留物をメタノール／酢酸エチルから再結晶して、１−（４−ブロモフェニ ルスルホニル）−４−［１−（６−メチルアミノピリミジン−４−イル）ピペラ ジン−４−イルカルボニル］ピペラジン（０．６５ｇ）を固体として得た。融点 ２１９〜２２１℃． 実測値：Ｃ，４５．８０；Ｈ，５．１０；Ｎ，１８．５０％；Ｃ₂₀Ｈ₂₆ＢｒＮ₇ Ｏ₃Ｓ 理論値：Ｃ，４５．８０；Ｈ，５．００；Ｎ，１８．７０％． 出発物質は実施例５３に記載したものと同様な方法で製造された。下記の中間 体が単離された： １−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−４−［１−（６−クロロピリミジン− ４−イル）ピペラジン−４−イルカルボニル］ピペラジン（３６．６９ｇ）、固 体として。 実施例５６ エタノール中３３％メチルアミン（７０ｍｌ）中における１−（４−ブロモフ ェニルスルホニル）−４−［１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）ピペリ ジン−４−イルカルボニル］ピペラジン（３．００ｇ）の溶液を、カリウス管中 １１０℃で１６時間加熱した。混合物を蒸発乾固し、次いでジクロロメタンに溶 解し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発さ せた。残留物をメタノール／酢酸エチルから再結晶して、１−（４−ブロモフェ ニルスルホニル）−４−［１−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）ピ ペリジン−４−イルカルボニル］ピペラジン（２．４３ｇ）を固体として得た。 融点２１４〜２１５℃． 実測値：Ｃ，４８．４０；Ｈ，５．２０；Ｎ，１６．１０％；Ｃ₂₁Ｈ₂₇ＢｒＮ₆ Ｏ₃Ｓ 理論値：Ｃ，４８．１９；Ｈ，５．２０；Ｎ，１６．０５％． 出発物質は下記により製造された： テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中におけるＮ−ベンジルオキシカルボニル イソニペコチン酸（１２３．６４ｇ）の溶液に０℃で、テトラヒドロフラン（５ ００ｍｌ）およびジクロロメタン（３００ｍｌ）中におけるカルボニルジイミダ ゾール（６８．８０ｇ）の溶液を添加した。得られた溶液を周囲温度で２時間撹 拌した。この溶液を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中におけ る１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（８７．０２ｇ）の溶液を２０分 かけて滴加した。得られた懸濁液を周囲温度で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発さ せた。残留物をジエチルエーテル／ジクロロメタン（１５００ｍｌ）に溶解し、 水、２Ｍクエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（ Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［１−（ベ ンジルオキシカルボニル）−４−ピペリジルカルボニル］ピペラジン（１８０． ００ｇ）を固体として得た。 エタノール（１２００ｍｌ）中における１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４ −［１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリジルカルボニル］ピペラジ ン（４１．３１ｇ）の溶液を、カーボン上１０％パラジウムで１８時間水素化し た。反応混合物をセライトでろ過し、溶媒を蒸発させて、１−（ｔ−ブトキシカ ルボニル）−４−（ピペリジン−４−イルカルボニル）ピペラジン（１８．９５ ｇ）を固体として得た。 エタノール（１００ｍｌ）中における４，６−ジクロロピリミジン（３．６０ ｇ）、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−ピペリジルカルボニル）ピ ペラジン（６．００ｇ）および炭酸水素ナトリウム（４．２０ｇ）の溶液を、６ 時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し 、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。残留物を酢酸エチルから再結晶して、 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［１−（６−クロロ−ピリミジン−４− イル）ピペリジン−４−イルカルボニル］ピペラジン（７．４０ｇ）を固体とし て得た。 ＨＣｌガスで飽和した酢酸エチルを、酢酸エチル（３０ｍｌ）中における１− （ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル ）ピペリジン−４−イルカルボニル］ピペラジン（７．４０ｇ）の溶液に添加し 、 得られた懸濁液を周囲温度で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、１−［１−（ ６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−４−ピペリジルカルボニル］塩酸塩（７ ．１０ｇ）を固体として得た。 塩化４−ブロモフェニルスルホニル（２．７７ｇ）を、ジクロロメタン（２０ ０ｍｌ）中における１−［１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−４−ピ ペリジルカルボニル］塩酸塩（５．２０ｇ）およびトリエチルアミン（１０．１ ０ｍｌ）の混合物に０℃で添加した。この溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。 溶液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発さ せた。残留物をジクロロメタン中の１．５％メタノールで溶離するクロマトグラ フィーにより精製して、１−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−４−［１−（ ６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−４−ピペリジルカルボニル］ピペラジン (２．００ｇ)を固体として得た。 実施例５７ エタノール中３３％メチルアミン（７０ｍｌ）中における１−（４−トリフル オロメチルフェニルスルホニル）−４−［１−（６−クロロ−ピリミジン−４− イル）−４−ピペリジルカルボニル］ピペラジン（１．８０ｇ）の溶液を、カリ ウス管中１１０℃で１６時間加熱した。混合物を蒸発乾固し、次いでジクロロメ タンに溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄） 、蒸発させた。残留物をメタノール／酢酸エチルから再結晶して、１−（４−ト リフルオロメチルフェニルスルホニル）−４−［１−（６−メチルアミノ−ピリ ミジン−４−イル）−４−ピペリジルカルボニル］ピペラジン（１．２６ｇ）を 固体として得た。融点２３７〜２３９℃． 実測値：Ｃ，５１．７０；Ｈ，５．３０；Ｎ，１６．３０％；Ｃ₂₂Ｈ₂₇Ｆ₃Ｎ₆Ｏ₃ Ｓ 理論値：Ｃ，５１．５５；Ｈ，５．３０；Ｎ，１６．４０％． 出発物質は実施例５５に記載したものと同様な方法で製造された。下記の中間 体が単離された： 塩化４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル（１．３２ｇ）を、ジクロロ メタン（１００ｍｌ）中における塩酸１−［１−（６−クロロ−ピリミジン−４ −イル）−４−ピペリジルカルボニル］ピペラジン（２．６０ｇ）およびトリエ チルアミン（５．００ｍｌ）の混合物に０℃で添加した。この溶液を周囲温度で １８時間撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎ ａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。残留物をジクロロメタン中１．５％メタノールで溶離 するクロマトグラフィーにより精製して、１−（４−トリフルオロメチルフェニ ルスルホニル）−４−［１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−４−ピペ リジルカルボニル］ピペラジン（１．８０ｇ）を固体として得た。 実施例５８ ＤＭＦ（７０ｍｌ）およびトリエチルアミン（４．１９４ｇ／５．７７ｍｌ／ １．４４９ｍｍｏｌ）中における二塩酸１−（２−エチルピリミジン−４−イル ）ピペラジン（３ｇ，１０．３６２ｍｍｏｌ）の白色懸濁液に、室温で１−（４ −ブロモフェニルスルホニル）−４−（４−ニトロフェニルオキシカルボニル） ピペラジン（５．６２５ｇ，１０．３６３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１ ００℃で１６時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させた。水（２５０ｍｌ）およびジク ロロメタン（２５０ｍｌ）を添加し、混合物をＮａＯＨで塩基性にした。有機相 を水で反復洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲル上で メタノール：ジクロロメタン（０％から１００％まで）を溶離剤として用いる“ フラッシュ”クロマトグラフィーにより精製して、淡褐色の固体を得た。エーテ ル（１００ｍｌ）で摩砕処理して、１−（ブロモフェニルスルホニル）−４−［ １−（２−エチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−４−イルカルボニル］ピ ペラジンを淡褐色固体（３．５５５ｇ）として得た。 融点１５５〜１５６℃ 実施例５９ ＤＭＦ（２５ｍｌ）およびトリエチルアミン（１．３２９ｇ／１．８３１ｍｌ 中における二塩酸１−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン（８８４ ｍｇ，３２８４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−（４，５−ジクロロチオフェニル スルホニル）−４−（４−ニトロフェニルオキシカルボニル）ピペラジン（１． ６７９９５ｇ）を添加した。この溶液を１００℃で１６時間撹拌した。ＤＭＦを 蒸発させた。水（２００ｍｌ）およびジクロロメタン（２００ｍｌ）を添加して 、ゼラチン状溶液を得た。これをセライト（登録商標）でろ過し、得られた透明 な２相溶液を分離し、有機相をＮａＯＨおよび水で洗浄した後、乾燥および蒸発 させた。残留物をシリカゲル上でメタノール：ジクロロメタン（０％から１００ ％まで）混合物を溶離剤として用いる“フラッシュ”クロマトグラフィーにより 精製して、橙褐色のガムを得た。エーテル（１５０ｍｌ）で摩砕処理して、１− （４，５−ジクロロチオフェニルスルホニル）−４−［１−（２−エチルピリミ ジン−４−イル）ピペラジン−４−イルカルボニル］ピペラジンを淡いベージュ 色の固体（９７１ｍｇ）として得た。 典型的2XClパターン実施例６０ 本発明化合物を治療用または予防用として提供するのに適した具体的な剤形に は、下記の錠剤用およびカプセル剤用配合物が含まれる。これらは薬剤技術分野 で周知の常法により得られ、ヒトの治療用または予防用として適している： 注釈 ^* 有効成分化合物Ｚは式Ｉの化合物またはその塩、たとえば前記実施例のいず れかに記載した式Ｉの化合物である。錠剤組成物（ａ）〜（ｃ）は常法により、 たとえば酢酸フタル酸セルロースで腸溶コーチングされてもよい。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年６月２２日（１９９８．６．２２） 【補正内容】 一般に、Ｔ¹およびＴ²を含む複素環は置換されていないか、または前記に定義 したものから選択される１もしくは２個の置換基を保有するであろう。 一般に、Ｑは置換されていないか、または前記に定義したものから選択される １、２もしくは３個（好ましくは１もしくは２個）の置換基を保有するであろう 。 Ｘの好ましいものはＳＯ₂である。 Ｔ¹を含む複素環またはＴ²／Ｔ³を含む複素環上の任意置換基の具体的なもの には、たとえば（１〜６Ｃ）アルキル（たとえばメチル）、および（１〜６Ｃ） アルコキシカルボニル(たとえばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル) が含まれる。 Ｑの任意置換基の具体的なものには、たとえばハロゲノ（たとえばフルオロ、 クロロ、ブロモまたはヨード）、（１〜６Ｃ）アルコキシ（たとえばメトキシま たはエトキシ）、（１〜６Ｃ）アルキル（たとえばメチル、イソプロピルまたは ｔ−ブチル）、ハロゲノ（１〜６Ｃ）アルキル（たとえばトリフルオロメチル） 、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ（たとえばジメチルアミノ）、ニトロ、 シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル（たとえばメチル、エチル、プロピルまたはブチ ル）、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ（たとえばアセチルアミノ）およびピリ ジルが含まれる。 ａ、ｂ、ｃおよびｄの具体的なものには、たとえばａ＝２、ｂ＝２、ｃ＝２お よびｄ＝２；ａ＝２、ｂ＝３、ｃ＝２およびｄ＝２；ａ＝２、ｂ＝２、ｃ＝２お よびｄ＝１が含まれる。 Ｒ¹の具体的なものには、たとえば水素、アミノ、（１〜６Ｃ）アルキル（た とえばメチル）およびハロゲノ（たとえばクロロ）が含まれる。 特別な態様においては、Ｔ¹およびＴ²を含む複素環は置換されていない。 下記に述べる態様それぞれにおいて、特別な、好ましいおよび具体的なものに は前記に述べた適切なものが含まれ、Ｔ¹を含む複素環およびＴ²を含む複素環は 独立して、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、フェニル（１〜４ Ｃ）アルキル、ハロゲノおよび（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニルから選択され る１またはそれ以上の置換基で所望により置換されていてもよいが、好ましくは 両方とも非置換である。 本発明の１態様において、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ２であり、Ｔ¹はＣ Ｈであり、Ｔ²はＮであり、Ｑはハロゲノおよび（１〜６Ｃ）アルキルから独立 して選択される１または２個の置換基を保有するフェニルであり、かつＸ、Ｔ³ 、Ｒ¹およびｍは前記に定義したものである。 本発明の他の態様において、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ２であり、Ｔ¹は ＣＨであり、Ｔ²はＮであり、Ｑはハロゲノおよび（１〜６Ｃ）アルキルから独 立して選択される１または２個の置換基を保有するフェニルであり、かつＸ、Ｔ³ 、Ｒ¹およびｍは前記に定義したものである。 本発明の他の態様において、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ２であり、Ｔ¹は Ｎであり、Ｔ²はＮであり、Ｔ³はＮであり、Ｑはハロゲノおよび（１〜６Ｃ）ア ルキルから独立して選択される１または２個の置換基を保有するフェニルであり 、かつＸ、Ｒ¹およびｍは前記に定義したものである。 本発明の他の態様において、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ２であり、Ｒ¹は （１〜６Ｃ）アルキルであり、ｍは１であり、Ｔ¹はＣＨであり、Ｔ²はＮであり 、Ｑはハロゲノおよび（１〜６Ｃ）アルキルから独立して選択される１または２ 個の置換基を保有するフェニルであり、かつＴ³およびＸは前記に定義したもの である。 本発明の他の態様において、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ２であり、Ｒ¹は （１〜６Ｃ）アルキルであり、ｍは１であり、Ｔ¹はＮであり、Ｔ²はＮであり、 Ｑはハロゲノおよび（１〜６Ｃ）アルキルから独立して選択される１または２個 の置換基を保有するフェニルであり、かつＴ³およびＸは前記に定義したもので ある。 本発明の他の態様において、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ２であり、Ｒ¹は （１〜６Ｃ）アルキルであり、ｍは１であり、Ｔ¹はＮであり、Ｔ²はＮであり、 Ｔ³はＮであり、Ｑはハロゲノおよび（１〜６Ｃ）アルキルから独立して選択さ れる１または２個の置換基を保有するフェニルであり、かつＸは前記に定義した ものである。 本発明の他の態様において、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ２であり、Ｒ¹は メチルであり、ｍは１であり、Ｔ¹はＣＨであり、Ｔ²はＮであり、Ｑはハロゲノ および（１〜６Ｃ）アルキルから独立して選択される１または２個の置換基を保 有するフェニルであり、かつＴ³およびＸは前記に定義したものである。 本発明の他の態様において、ａ、ｂ、ｃおよびdはそれぞれ２であり、Ｒ¹はメ チルであり、ｍは１であり、Ｔ¹はＣＨであり、Ｔ²はＮであり、Ｔ³はＮであり 、Ｑはハロゲノおよび（１〜６Ｃ）アルキルから独立して選択される１または２ 個の置換基を保有するフェニルであり、かつＸは前記に定義したものである。 本発明の他の態様において、ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ２であり、Ｒ¹は メチルであり、ｍは１であり、Ｔ¹はＮであり、Ｔ²はＮであり、Ｔ³はＮであり 、Ｑはハロゲノおよび（１〜６Ｃ）アルキルから独立して選択される１または２ 個の置換基を保有するフェニルであり、かつＸは前記に定義したものである。 本発明の１態様において、ａ、ｃおよびｄはそれぞれ２であり、ｂは３であり 、Ｔ¹はＣＨであり、Ｔ²はＮであり、Ｑはハロゲノおよび（１〜６Ｃ）アルキル から独立して選択される１または２個の置換基を保有するフェニルであり、かつ Ｔ³、Ｒ¹およびｍは前記に定義したものである。 本発明の他の態様において、ａ、ｃおよびｄはそれぞれ２であり、ｂは３であ り、Ｔ¹はＮであり、Ｔ²はＮであり、Ｑはハロゲノおよび（１〜６Ｃ）アルキル から独立して選択される１または２個の置換基を保有するフェニルであり、かつ Ｔ³、Ｒ¹およびｍは前記に定義したものである。 本発明の他の態様において、ａ、ｃおよびｄはそれぞれ２であり、ｂは３であ り、Ｔ¹はＮであり、Ｔ²はＮであり、Ｔ³はＮであり、Ｑはハロゲノおよび（１ 〜６Ｃ）アルキルから独立して選択される１または２個の置換基を保有するフェ ニルであり、かつＲ¹およびｍは前記に定義したものである。 この方式で使用する場合、本発明化合物は前記配合物のほかに局所投与用として も適用でき、このような組成物が本発明の他の態様として提供される。このよう な組成物は多様な形態、たとえばクリーム剤またはローション剤の形であってよ い。 一般式Ｉの化合物およびそれらの製造中間体は、国際特許出願公開第ＷＯ９６ ／１００２２号に記載されている。 本発明を以下の実施例により説明する。これらは限定ではなく、別途記載しな い限り： （ｉ）蒸発は真空中で回転蒸発により実施された； （ｉｉ）操作は室温で、すなわち１８〜２６℃で実施された； （ｉｉｉ）フラッシュカラムクロマトグラフィーまたは中圧液体クロマトグラフ ィー（ＭＰＬＣ）はシリカゲル（メルクキーゼルゲル、Ａｒｔ．９３８５、Ｅ． メルク、ドイツ国ダルムシュタット）上で行われた； （ｉｖ）収率は説明のために示したにすぎず、必ずしも綿密なプロセス開発によ り達成される最大ではない； （ｖ）プロトンＮＭＲスペクトルは普通は２００ＭＨｚでテトラメチルシラン( ＴＭＳ）を内標準として用いて測定され、ＤＭＳＯ−ｄ₆（別途記載しない限り ）中で得たＴＭＳに対する化学シフト（δ値）としてｐｐｍで、主ピークの表示 に慣用される略号を用いて表示される：ｓ，一重線；ｍ，多重線；ｔ，三重線； ｂｒ，幅広い；ｄ，二重線； （ｖｉ）最終生成物はすべて微量分析、ＮＭＲおよび／または質量分析により解 析された； （ｖｉｉ）個々の基および再結晶溶媒に関して慣用される略号を用いた。たとえ ばＭｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル、Ｐｒ＝プロピル、Ｐｒⁱ＝イソプロピル、Ｂｕ ＝ブチル、Ｂｕⁱ＝イソブチル、Ｐｈ＝フェニル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、Ｅ ｔ₂Ｏ＝エーテル、ＭｅＣＮ＝アセトニトリル、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＥｔＯ Ｈ＝エタノール、ＰｒⁱＯＨ＝２−プロパノール、Ｈ₂Ｏ＝水。実施例１ ４−クロロ−２−メチルピリミジン（１３５ｍｇ）を、トリエチルアミン（０ ．２ｍｌ）を含有するＴＨＦ（１５ｍｌ）中における１−（４−ブロモフェニル スルホニル）−４−（４−ピペリジルカルボニル）ピペラジン（４１５ｍｇ）の 熔液に添加した。混合物を１６時間加熱還流した。冷後、ＴＨＦを蒸発させた。 残留物をＨ₂Ｏ（２０ｍｌ）で処理し、この水溶液を酢酸エチル（２０ｍｌで３ 回）で抽出した。有機相を合わせて飽和ブライン（２０ｍｌで１回）で洗浄し、 乾燥させ、蒸発させて油を得た。これをシリカゲル上でクロマトグラフィーによ り精製した。ジクロロメタン／メタノール／０．８８ＮＨ₃（９６：３：１）で 溶離して油を得た。ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で摩砕処理し、無色固体とし て１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−［１−（２−メチルピリミジル ）−４−ピペリジルカルボニル］ピペラジン（１５２ｍｇ）を得た。融点２００ 〜２０２℃； 出発物質４−クロロ−２−メチルピリミジンは、ドイツ特許出願公開第ＤＥ ３９０５３６４号（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓ．１１４，８１８７１）に記載の方法で製 造された。実施例２ 塩酸４−クロロピリミジン（３．５ｇ）を、１−ベンジル−４−［４−ピペリ ジルカルボニル］ピペラジン（６．６ｇ）、トリエチルアミン（１２．８ｍｌ） およびエタノール（１２０ｍｌ）の懸濁液に撹拌下で添加した。混合物を４時間 加熱還流し、真空中で蒸発させて、糖蜜様の物質を得た。残留物を酢酸エチルと 水の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発 させた。残留物をアルミナに吸着させ、極性が漸増するジクロロメタンおよびメ タノール（１：０から９８：２まで）の混合物で溶離するドライフラッシュクロ マトグラフィーにより精製した。得られた物質をジエチルエーテルで摩砕処理し て、１−（ベンジル）−４−［１−（４−ピリミジニル）−４−ピベリジルカル ボニル］ピペラジン（３．８ｇ,収率４５％）を得た。融点１０７〜１０８．５ ℃； 微量分析；実測値：Ｃ，６８．７；Ｈ，７．４；Ｎ，１９．０％；Ｃ₂₁Ｈ₂₇Ｎ₅ Ｏ 理論値：Ｃ，６９．Ｏ；Ｈ，７．４５；Ｎ，１９．２％．実施例３ ジクロロメタン（１０ｍｌ）中における塩化４−シアノフェニルスルホニル( ３６３ｍｇ)の溶液を、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中における１−［１−（４ −ピリミジニル）−４−ピペリジルカルボニル］ピペラジン（４１２．５ｍｇ） およびトリエチルアミン（０．２８ｍｌ）の混合物に撹拌下で添加し、得られた 混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンと水の間で分配し 、有機相を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。残留物をジクロ ロメタン中の０．５％メタノールを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製 した。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、１−（４−シアノフェニルスルホ ニル）−４−［１−（４−ピリミジニル）−４−ピペリジルカルボニル］ピペラ ジン（２８０ｍｇ）を固体として得た。融点１８０〜１８１℃； 出発物質は下記により製造された： Ｎ−ベンジルピペラジン（４０．０ｍｌ）を一度に、乾燥ジクロロメタン（１ ６００ｍｌ）中におけるスクシンイミド−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジ ン−４−カルボキシラート（７５．０ｇ）の溶液に添加した。この溶液を周囲温 度でアルゴン雰囲気下に１７時間撹拌した。溶液を水（５００ｍｌ）および飽和 ブライン（２５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発さ せた。残留する油をアルミナ上でジクロロメタンにより溶離するクロマトグラフ ィーによって精製して、１−ベンジル−４−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル） −４−ピペリジルカルボニル］ピペラジンを油として得た。 乾燥ジクロロメタン（２２２ｍｌ）中における１−ベンジル−４−［１−（ｔ −ブトキシカルボニル）−４−ピペリジルカルボニル］ピペラジン（１１５．７ ｇ）の溶液を４５分かけて、温度を２５℃より低く維持しながらアルゴン雰囲気 下でトリフルオロ酢酸（５７５ｍｌ）に滴加した。この溶液を２３〜２５℃で１ 時間撹拌した。溶液を浴温３０℃で蒸発させた。残留する油を少量ずつ、温度を ３０℃より低く維持しながら飽和炭酸ナトリウム水溶液（７７０ｍｌ）に注入し た。この水性混合物をジクロロメタン（５７５ｍｌで３回）で抽出した。ジクロ ロメタン抽出液を合わせて乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、１-ベンジル −４−（４−ピペリジルカルボニル）ピペラジン（５６．２ｇ，収率６５％）を 無色固体として得た。 ギ酸アンモニウム（１．８８ｇ）を、メタノール（７０ｍｌ）中における１− ベンジル−４−［１−（４−ピリミジニル）−４−ピペリジルカルボニル］ピペ ラジン（２．７３ｇ）およびカーボン上１０％パラジウム触媒（０．５５ｇ）の 混合物に、アルゴン雰囲気下で添加した。混合物を１時間、還流下で撹拌した。 冷却した混合物をけいそう土でろ過し、フィルターケークをメタノールで十分に 洗浄した。ろ液と洗液を合わせて蒸発させた。残留する油を飽和炭酸ナトリウム 水溶液（３０ｍｌ）に懸濁し、混合物をジクロロメタン（１００ｍｌで４回）で 抽出した。ジクロロメタン抽出液を合わせて乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させ て、１−［１−（４−ピリミジニル）−４−ピペリジルカルボニル］ピペラジン （１．９４ｇ，９４％）を灰白色固体として得た。 実施例４ 実施例７に記載したものと同様な方法で、１−［１−（４−ピリミジニル）− ４−ピペリジルカルボニル］ピペラジンを適切な塩化スルホニルと反応させて、 次表に挙げる化合物を得た。 実施例５ ４−［１−（４−ピリミジニル）ピペラジン−４−イルカルボニル］ピペリジ ン（４１２ｍｇ）をジクロロメタン（１６ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却し、撹拌 し、ジクロロメタン（１６ｍｌ）中における塩化４−クロロフェニルスルホニル （３３８ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．３ｍｌ）の混合物で滴加処理した 。反応混合物を室温になるまで放置し、１８時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ₃ 溶液で処理した。この混合物をジクロロメタンで２回抽出した。有機抽出液を合 わせて水およびブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ろ過し、減圧下 で蒸発させて黄色固体を得た。こうして得た固体を１０ｇのシリカ“ボンド・エ ルート”充填済みカラムにより、１％メタノール、１％水酸化アンモニウムおよ び９８％ジクロロメタンで溶離するクロマトグラフィー処理して、１−（４−ク ロロフェニルスルホニル）−４−［１−（４−ピリミジニル）ピペラジン−４− イルカルボニル］ピペリジン（１７８ｍｇ；上記アミンに対し２６％の収率）を 白色固体として得た。融点１２５〜１２８℃； 実施例６ ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の４−［１−（４−ピリミジニル）ピペラジン −４−イルカルボニル］ピペリジン（３８５ｍｇ）を固体懸濁液として室温で撹 拌し、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の塩化４−ブロモフェニルスルホニル（３ ８５ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．４ｍｌ）で滴加処理した。得られた透 明な黄色溶液を同温度でさらに２０時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（４０ｍ ｌ）で処理した。この混合物をジクロロメタンで２回抽出し、有機抽出液を合わ せて水およびブラインでそれぞれ２回洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ろ過 し、減圧下で蒸発させて黄色固体を得た。この固体を１０ｇのシリカボンド・エ ルート充填済みカラムにより、１％メタノール、１％水酸化アンモニウムおよび ９８％ジクロロメタンで溶離するクロマトグラフィー処理して、１−（４−ブロ モフェニルスルホニル）−４−［１−（４−ピリミジニル）ピペラジン−４−イ ルカルボニル］ピペリジン（２０９ｍｇ；上記アミンに対し３０％の収率）を無 色固体として得た。融点１７１〜１７４℃； 出発物質は下記により製造された： １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［１−（４−ピリミジニル）ピペラジ ン−４−イルカルボニル］ピペリジン（５．２３ｇ）をジクロロメタン（５０ｍ ｌ）に溶解し、室温でトリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）により処理した。得られた 淡黄色溶液を同温度で１８時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で蒸発させ て褐色の油を得た。次いでこれをトルエンと共沸させた。得られた油を４０％ｗ ／ｖ ＮａＯＨ溶液で塩基性にし、ジクロロメタンに装入し、セライトでろ過し た。ろ液をブラインで２回洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ろ過し、減圧下 で蒸発させて、アミンを褐色泡状物１．５４５ｇ(上記ｂｏｃ誘導体に対し４０ ％の収率)として得た。 下記によりさらにアミン試料を得た。セライトを１０％メタノール、１％水酸 化アンモニウムおよび８９％ジクロロメタンで再び洗浄した。このジクロロメタ ン溶液をブラインで洗浄し（３回）、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ろ過し、減圧 下で蒸発させて混合白色泡状物を得た。この泡状物を６０μｍのシリカゲルによ り、１０％メタノール、１％水酸化アンモニウムおよび８９％ジクロロメタンで 溶離するクロマトグラフィー処理して、さらに６７６ｍｇ（上記ｂｏｃ誘導体に 対し１８％の収率）のアミンを得た。 ４−ピリミジニルピペラジン（２．４７３ｇ；１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３５ ｍｌ）に溶解し、室温で１−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４ −イルカルボニルオキシ］−２，５−ジオキソピロリジン（４．９ｇ；１５ｍｍ ｏｌ）により処理した。得られた透明な溶液を同温度で６５時間撹拌して、淡黄 色の固体懸濁液を得た。反応混合物を水（３５０ｍｌ）に注入し、ジクロロメタ ンで４回抽出した。有機抽出液を合わせて水およびブラインで２回洗浄し、無水 ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させて粗製の油を得た。この油を 高真空ポンプで乾燥させると無色の固体が得られ、これを酢酸エチル／イソヘキ サンで再結晶して、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［１−（４−ピリミ ジニル）ピペラジン−４−イルカルボニル］ピペリジンを無色結晶（５．０５ｇ ；４−ピリミジニルピペラジンに対し９０％の収率）として得た。融点１５９〜 １６３℃； １−（ベンジル）−４−（４−クロロピリミジン−６−イル）ピペラジン（５ ８．０ｇ）をある程度加熱しながらメタノール（７００ｍｌ）に溶解し、活性炭 上１０％パラジウム（１１．６ｇ）で処理し、撹拌し、大気圧で８時間水素化し た。セライトでろ過することにより触媒を除去した。次いでこうして得たろ液を 減圧下で蒸発させて黄褐色の粘稠なガムを得た。これを６０μｍのシリカゲルに より、５％メタノール、１％水酸化アンモニウムおよび９４％ジクロロメタンで 溶離するクロマトグラフィー処理して、４−（４−ピリミジニル）ピペラジンを 白色固体２５ｇ（水素化前の物質に対し７６％の収率）として得た。 ４，６−ジクロロピリミジン（２９．５ｇ）、Ｎ−ベンジルピペラジン（４４ ．０ｇ）およびＤＩＰＥＡ（４４ｍｌ）の混合物をｐ−キシレン（４００ｍｌ） に懸濁し、１３８℃で加熱還流した。１８時間後、反応混合物を室温になるまで 放置し、ろ過した。ろ液を高真空ポンプ装置で蒸発させて、１−（ベンジル）− ４−（４−クロロピリミジン−６−イル）ピペラジンの褐色固体６０．５ｇ（４ ，６−ジクロロピリミジンに対し１０５％）を得た。 実施例７ １−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−［１−（ｔ−ブトキシカルボニ ル）−４−ピペリジルカルボニル］ホモピペラジン（２９０ｍｇ）をジクロロメ タン（１５ｍｌ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を添加し、反応物を 室温で１時間撹拌した。真空中で溶媒を除去して、脱保護された上記ピペリジン の粗製トリフルオロ酢酸塩を得た。この粗製塩をエタノール（１５ｍｌ）に溶解 した。トリエチルアミン（１ｍｌ）および塩酸４−クロロピリミジン（９０ｍｇ ）を添加した。反応物を２時間加熱還流し、真空中で溶媒を除去した。残留物を ジクロロメタン（５０ｍｌ）と炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）の間で分 配した。生成物をジクロロメタン（５０ｍｌで２回）で抽出し、乾燥させ（Ｍｇ ＳＯ₄）、真空中で溶媒を除去した。生成物をボンド・エルートカラム（１０ｇ ）上で、ジクロロメタンおよび［１％メタノール、１％アンモニアおよび９８％ ジクロロメタン］により溶離して精製し、１−（４−ブロモフェニルスルホニル ）−４−［１−（４−ピリミジニル）−４−ピペリジルカルボニル］ホモピペラ ジンを泡状物（１５２ｍｇ）として得た。 出発物質は下記により製造された： １−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジルカルボニルオキシ］ ２，５−ジオキソピロリジン（４５０ｍｇ）および１−（４−ブロモフェニルス ルホニル）１，４−ジアゼピン（４４０ｍｇ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）中 で３時間還流した。反応物を室温に６０時間放置した。溶媒を真空中で除去した 。残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と希クエン酸（５０ｍｌ）の間で分配した。 有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、真空中で溶媒を除去した 。生成物をシリカボンド・エルートカラム（１０ｇ）上で、酢酸エチル／ヘキサ ン（４０：６０）から（６０：４０）まで極性を徐々に高めながら溶離して精製 し、１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−［１−（ｔ−ブトキシカルボ ニル）−４−ピペリジルカルボニル］ホモピペラジンを泡状物（６２０ｍｇ）と して得た。 ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の塩化４−ブロモフェニルスルホニル（１．５ ０ｇ）を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中におけるホモピペラジン（３．０ｇ ） の溶液に徐々に添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水( ４０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、真 空中で溶媒を除去した。生成物をジクロロメタン／ヘキサンから再結晶して、１ −（４−ブロモフェニルスルホニル）１，４−ジアゼピンを白色固体（６５０ｍ ｇ）として得た。融点９５〜９７℃； 実施例８ １−（４−ピリミジニル）ピペリジン−４−カルボン酸リチウム塩（４２６ｍ ｇ）、塩化チオニル（１５ｍｌ）およびＤＭＦ（５滴）を１．５時間加熱還流し た。塩化チオニルを真空中で除去した。トルエン（２０ｍｌ）を添加し、真空中 で除去して、粗製の酸塩化物を得た。ジクロロメタン（１０ｍｌ）中における１ −（４−ブロモフェニルスルホニル）ピペラジン（６１０ｍｇ）およびトリエチ ルアミン（２ｍｌ）の溶液を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中における粗製酸塩化 物の溶液に添加し、氷浴で冷却した。試薬を添加した後、氷浴を取り除き、反応 物を室温で１時間撹拌した。水（３０ｍｌ）を添加した。混合物を水（３０ｍｌ で２回）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を除去した。反応混合物をシ リカボンド・エルートカラム（１０ｇ）上で、まずジクロロメタンで、そして３ ％メタノール、１％アンモニア、９６％ジクロロメタンまで極性を高めながら溶 離して精製した。これにより１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−［１ −（５−クロロピリミジン−４−イル）−４−ピペリジルカルボニル］ピペラジ ン（２８０ｍｇ）およびモノクロロ誘導体（１１０ｍｇ）を泡状物として得た。 融点１６５〜１６７℃； 出発物質は下記により製造された： エタノール（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）中における１−（４−ピリミジ ニル）−４−（エトキシカルボニル）ピペリジン（１．５２ｇ）および水酸化リ チウム・１水和物（３００ｍｇ）の溶液を、１．５時間加熱還流した。溶媒を真 空中で除去して、粗製の１−（４−ピリミジニル）ピペリジン−４−カルボン酸 リチウム塩（１．４６ｇ）を得た。これを精製せずに用いた。 エタノール（６０ｍｌ）中における４，６−ジクロロピリミジン（５．２２ｇ ）、イソニペコチン酸エチル（５．５０ｇ）およびトリエチルアミン（７ｍｌ） の溶液を室温で２時間撹拌し、真空中で溶媒を除去した。この粗製混合物を酢酸 エチル（１００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間で分配し、ブラインで洗浄し、乾燥 させ（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を蒸発させて、１−（６−クロロピリミジン−４−イ ル）−４−（エトキシカルボニル）ピペリジンを得た。 ギ酸アンモニウム（１０ｇ）およびカーボン上３０％パラジウム（６００ｍｇ ）を、エタノール（７０ｍｌ）中における上記の粗製モノクロロピリミジル−ピ ペラジンの溶液に添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、セライトによりろ 過し、真空中で溶媒を除去した。粗生成物をジクロロメタン／炭酸水素ナトリウ ム溶液間で分配し、ジクロロメタン（５０ｍｌで３回）で抽出した。抽出液を合 わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を除去した。生成物をフラッシュクロマト グラフィー（３％メタノール／酢酸エチル）により精製して、１−（４−ピリミ ジニル）−４−（エトキシカルボニル）ピペリジンを油（５．４４ｇ）として得 た。 実施例９ ４−（１−（４−ブロモフェニルスルホニル）ピペラジン−４−イルカルボニ ル）ピペリジン（１７０ｍｇ）および無水アルコール中の４−クロロピリミジン ・２ＨＣｌ（１０ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍｌ）を２時間加熱還 流した。この溶液を真空中で蒸発させ、水（５０ｍｌ）を添加し、有機物質を酢 酸エチル（５０ｍｌで２回）で抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｍ ｇＳＯ₄）。溶液を真空中で蒸発させると油が得られた。これを酢酸エチルに溶 解し、アルミナ（ＩＣＮアルミナＮ３２−６３）上で、酢酸エチル中漸増する濃 度のメタノール（０〜１０％）を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフ ィーにより精製した。これにより固体が得られ、これを酢酸エチル／テトラヒド ロ フラン／イソヘキサン混合物から、次いでアセトニトリルから１回再結晶して、 １−（４−ピリミジニル）−４−［１−（４−ブロモフェニルスルホニル）ピペ ラジン−４−イルカルボニル］ピペリジン（１５５ｍｇ）を固体として得た。融 点１９７〜１９８℃； 微量分析；実測値：Ｃ，４８．２；Ｈ，４．９；Ｎ，１３．９％；Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｂｒ Ｎ₅Ｏ₃Ｓ 理論値：Ｃ，４８．６；Ｈ，４．９；Ｎ，１４．２％． ＭＳ ｍ／ｚ ４９４（ＭＨ）⁺． 出発物質は下記により製造された： １−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジルカルボニルオキシ］ −２，５−ジオキソピロリジン（２．４５ｇ）および１−（４−ブロモフェニル スルホニル）ピペラジン（２．３１ｇ）を一緒にジクロロメタン（１００ｍｌ） 中で一夜撹拌した。次いでこの溶液を水（１００ｍｌ）と共に３０分間撹拌し、 さらに水、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。溶液を真空中で蒸発 させて油を得た。これを放置すると結晶化して、１−［１−（ｔ−ブトキシカル ボニル）−４−ピペリジルカルボニル］−４−１−（４−ブロモフェニルスルホ ニル）ピペラジン（３．６４ｇ）が得られた。融点２０９〜２１０℃； １−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジルカルボニル］−４− （４−ブロモフェニルスルホニル）ピペラジン（３．３ｇ）をトリフルオロ酢酸 （２０ｍｌ）中で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留する油を氷で処 理し、固体炭酸カリウムの添加により溶液を塩基性にした。有機物質を酢酸エチ ル中へ抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、真空中で 蒸発させて、１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−１−（４−ピペリジルカ ルボニル）ピペラジンを油（２．１ｇ）として得た。 実施例１０ 実施例１４に記載したものと同様な方法で下記の化合物を製造した。 実施例１１ ジクロロメタン（１０ｍｌ）中における塩化４−シアノベンゾイル（２９８ｍ ｇ）の溶液を、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中における１−［１−（４−ピリミ ジニル）ピペリジン−４−イルカルボニル］ピペラジン（４１２．５ｍｇ）およ びトリエチルアミン（０．２８ｍｌ）の混合物に撹拌下で添加し、得られた混合 物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンと水の間で分配した。 有機相を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。残留物を、ジクロ ロメタン中の０．５％メタノールを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製 した。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、１−（４−シアノベンゾイル）− ４−［１−（４−ピリミジニル）−４−ピペリジルカルボニル］ピペラジン（２ ８０ｍｇ）を固体として得た。融点１９２〜１９３℃； 実施例１２ 実施例３０に記載したものと同様な方法で下記の化合物を製造した。 実施例１３ 塩化４−ブロモフェニルスルホニル（１２９ｍｇ）を周囲温度で、トリエチル アミン（０．１４ｍｌ）を含有するＴＨＦ（８ｍｌ）中における１−［１−（４ −ピリミジニル）ピロリジン−３−イルカルボニル］ピペラジン（１３０ｍｇ） の溶液に撹拌下で添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで蒸発させた。残留物 を水（１６ｍｌ）で処理し、ジクロロメタン（３０ｍｌ）を添加した。水相を分 離し、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で再抽出した。有機相を合わせて飽和ブライ ン（１０ｍｌで２回）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物を、中性アルミ ナ上でジクロロメタン／メタノール（９９／１ ｖ／ｖ）により溶離するクロマ トグラフィーによって精製し、１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−［ １−（４−ピリミジニル）ピロリジン−３−イルカルボニル］ピペラジン（１３ ４ｍｇ）を無色固体として得た。融点９４〜６℃； 出発物質として用いた出発ピペラジン誘導体は下記により製造された： クロロギ酸ベンジル（２．８６ｍｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中にお けるＮ−ベンジル−３−ｎ−ブトキシカルボニルピロリジン（１．７５ｇ）およ び炭酸水素ナトリウム（２．５２ｇ）の懸濁液に撹拌下で添加した。反応物を０ ．５時間撹拌し、ろ過し、ろ液を蒸発させて油を得た。残留するこの油をシリカ ゲル上で酢酸エチル／ヘキサン（１／９ ｖ／ｖ）により溶離するクロマトグラ フィーによって精製し、Ｎ−Ｃｂｚ−３−ｎ−ブトキシカルボニルピロリジン( １．４０ｇ)を淡黄色の油として得た。 １Ｍ ＮａＯＨ水溶液（６ｍｌ）を、メタノール（６ｍｌ）中における上記エ ステル（１．３７ｇ）の溶液に撹拌下で添加した。１時間後、メタノールを蒸発 させた。残留物に水（２０ｍｌ）を添加し、１Ｍ ＨＣｌ（６ｍｌ）をこの混合 物に撹拌下で滴加した。この水相を酢酸エチル（２５ｍｌで３回）で抽出した。 有機相を合わせて飽和ブライン（２０ｍｌで１回）で洗浄し、乾燥させ、蒸発さ せて、Ｎ−Ｃｂｚ−３−カルボキシピロリジン（７８０ｍｇ）を無色の油として 得た。 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（５４３ｍｇ）を、ＤＭＦ（１２ｍｌ ）中における上記の酸（７２７ｍｇ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５ ９０ｍｇ）の溶液に添加した。塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３− エチルカルボジイミド（６１２ｍｇ）を添加し、混合物を１６時間撹拌した。 ＤＭＦを蒸発させ、水（５０ｍｌ）を添加し、水相を酢酸エチル（２５ｍｌで ３回）で抽出した。有機相を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌで ２回）で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させて、１−ｔ−ブトキシカルボニ ル−４（１−Ｃｂｚ−ピロリジン−３−イルカルボニル）ピペラジン（１．１５ ｇ）をクリーム状固体として得た。融点７０〜７４℃； カーボン上１０％パラジウム（７５ｍｇ）を、エタノール（４０ｍｌ）中にお ける上記Ｃｂｚ−ピロリジニル誘導体（１．１１ｇ）の溶液に撹拌下で添加し、 混合物を１気圧のＨ₂圧で２５℃において１６時間水素化した。セライトでろ過 することにより触媒を除去した。ろ液を蒸発乾固して、固体を得た。これをジエ チルエーテル（１０ｍｌ）で摩砕処理した。ろ過により１−ｔ−ブトキシカルボ ニル−４（１（Ｈ）ピロリジン−３−イルカルボニル）ピペラジン（４７０ｍｇ ）を無色固体として得た。融点９４〜９５℃； 塩酸４−クロロピリミジン（２１０ｍｇ）を、トリエチルアミン（０．６ｍｌ ） を含有するエタノール（１０ｍｌ）中における上記Ｂｏｃ−ピペラジノ誘導体( ３８０ｍｇ)の溶液に添加した。混合物を還流温度で１６時間撹拌した。冷後、 エタノールを蒸発させた。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で 処理し、水相を酢酸エチル（２０ｍｌで３回）で抽出した。有機相を合わせて飽 和ブライン（２０ｍｌで２回）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物を酢酸 エチルから結晶化して、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［１−（４−ピリミ ジニル）ピロリジン−３−イルカルボニル］ピペラジン（３０１ｍｇ）を淡灰色 固体として得た。融点１５６〜７℃； トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（０．７ｍｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中 における上記ピリミジニル−ピロリジンカルボニルピペラジン誘導体（２６１ｍ ｇ）の溶液に２５℃で撹拌下に添加した。１時間後、ＴＦＡ（０．３ｍｌ）を添 加した。さらに１時間後、ジクロロメタン／ＴＦＡ混合物を蒸発させた。残留物 を飽和ブライン溶液（２ｍｌ）および５Ｍ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）で処理し た。水相をジクロロメタン（１５ｍｌで５回）で抽出した。有機相を合わせて飽 和ブライン（２５ｍｌで２回）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、４−［１−（ ４−ピリミジル）ピロリジン−３−イルカルボニル］ピペラジン（１４３ｍｇ） を無色固体として得た。融点１２９〜１３１℃； 実施例１４ ２−メチル−４−クロロピリミジン（０．３４ｇ）を、エタノール（１０ｍｌ ）およびトリエチルアミン（０．５ｍｌ）中における１−（４−ブロモフェニル スルホニル）−４−（１−ピペラジニルカルボニル）ピペリジン（１．０ｇ）の 懸濁液に添加した。反応物を２時間加熱還流し、冷却し、溶媒を蒸発により除去 した。反応混合物をろ過カラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタンか らジクロロメタン中１０％メタノールまでの濃度勾配溶離）により精製して、１ − （４−ブロモフェニルスルホニル）−４−［１−（２−メチルピリミジン−４− イル）ピペラジン−４−イルカルボニル］ピペリジンを固体（０．８２ｇ）とし て得た。融点２３９〜２４０℃； 出発物質は下記により製造された。 ジクロロメタン（１００ｍｌ）中における塩化４−ブロモフェニルスルホニル （７．６８ｇ）の溶液を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中における４−（エトキ シカルボニル）ピペリジン（４．７１ｇ）の溶液に、０℃でアルゴン下に３０分 かけて滴加した。この混合物を一夜撹拌し、その間に室温にまで上昇した。有機 相を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて固体を得た。この固体を石油 エーテル（沸点４０〜６０℃）中で摩砕処理して、１−（４−ブロモフェニルス ルホニル）−４−（エトキシカルボニル）ピペリジン（１０．０５ｇ）を得た。 融点１３７〜１３３℃； ４０％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を、１−（４−ブロモ フェニルスルホニル）−４−（エトキシカルボニル）ピペリジン（８．０ｇ）お よびエタノール（１００ｍｌ）の混合物に撹拌下で２５℃において添加した。沈 殿が生じた。水（１００ｍｌ）を添加し、混合物をさらに２時間撹拌した。混合 物を蒸発乾固し、残留物を熱水（９５℃，４７０ｍｌ）に溶解した。この溶液を 一夜放冷した。固体をろ過により採集し、水（１２５ｍｌ）に懸濁した。酢酸( １．４ｍｌ)を徐々に添加してｐＨ６にし、固体をろ過により採集した。こうし て１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−カルボキシピペリジン（５．６ ６ｇ）を得た。融点２２４〜７℃； Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．０２ｇ）を、ＤＭＦ（４０ｍｌ）中 における１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−カルボキシピペリジン( ３．４８ｇ)の撹拌溶液に２０℃でアルゴン下に添加した。１０分後、Ｎ−（ｔ −ブトキシカルボニル）ピペラジン（１．８６ｇ）、続いて１−（３−ジメチル アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２．０９ｇ）を添加した。混合 物を一夜アルゴン下で撹拌した。ＤＭＦを蒸発により除去した。残留物に水（１ ５０ ｍｌ）を添加すると固体が生じ、これをろ過により採集し、水で洗浄した。こう して１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−［１−（ｔ−ブトキシカルボ ニル）ピペラジン−４−イルカルボニル］ピペリジンを得た。これをプロパン− ２−オールから再結晶して固体（３．５３ｇ）を得た。融点２０１〜４℃； １−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−［１−（ｔ−ブトキシカルボニ ル）−４−ピペリジルカルボニル］ピペリジン（３．４２ｇ）をトリフルオロ酢 酸（２２ｍｌ）に０℃でアルゴン下に添加した。混合物を０〜１０℃の温度で１ 時間撹拌した。過剰のトリフルオロ酢酸を蒸発により除去した。残留物に氷（５ ０ｇ）、続いて飽和炭酸カリウム水溶液（１０ｍｌ）を添加した。混合物をジク ロロメタン（１００ｍｌで３回）で抽出した。抽出液を合わせてブラインで洗浄 し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、１−（４−ブロモフェニルスルホニ ル）−４−（１−ピペラジニルカルボニル）ピペリジンを固体（２．６４ｇ）と して得た。融点１５８〜９℃； 実施例１５ 塩化チオニル（５ｍｌ）を１−（４−ピリミジニル）ピペリジン−４−カルボ ン酸リチウム塩（３２０ｍｇ）に添加した。ＤＭＦ（２滴）を添加し、反応物を 室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させた。トルエン（１０ｍｌ ）を添加し、次いで蒸発により除去して、粗製の酸塩化物を得た。残留物をジク ロロメタン（１５ｍｌ）に溶解し、これにトリエチルアミン（１．５ｍｌ）およ び１−（４−クロロフェニルスルホニル）ホモピペラジン（４１２ｍｇ）を添加 した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ Ｏ₄）、溶媒を蒸発により除去した。 クロマトグラフィー（ボンド・エルート、シリカ；濃度勾配溶離、ジクロロメ タンから、ジクロロメタン中１％メタノール、１％アンモニア）により精製して 、１−（４−クロロフェニルスルホニル）−４−［１−（４−ピリミジニル）− ４−ピペリジルカルボニル］ホモピペラジンを泡状物（３２６ｍｇ）として得た 。 １−（４−クロロフェニルスルホニル）ホモピペラジンは下記により製造され た。 ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の塩化４−クロロフェニルスルホニル（３． ７４ｇ）を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中におけるホモピペラジン（６．７ ３ｇ）の溶液に徐々に添加した。反応物を室温に一夜放置した。反応物を水で洗 浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を真空中で除去した。残留物をヘキサン中 の２０％エーテルで摩砕処理して、１−（４−クロロフェニルスルホニル）ホモ ピペラジン（３．７１ｇ）を得た。 実施例１６ ジクロロメタン２０ｍｌおよびトリエチルアミン４ｍｌ中の１−（４−トリフ ルオロメチルフェニルスルホニル）ホモピペラジン（１．８５ｇ）を、ジクロロ メタン２０ｍｌ中における１−（２−メチルピリミジン−４−イル）−４−（ア シルクロリド）ピペリジン（２ｇの酸と塩化チオニルから製造）の溶液で処理し た。一夜撹拌した後、反応混合物を水、続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液およ びブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラ フィー処理して（ボンドエルート１０ｇ、ジクロロメタン、続いて１％メタノー ル／ジクロロメタン／１％アンモニア）、１−（４−トリフルオロメチルフェニ ルスルホニル）−１−［１−（２−メチルピリミジン−４−イル）−４−ピペリ ジルカルボニル］ホモピペラジン（２．０ｇ）を無色泡状物として得た。 １−（４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）ホモピペラジンは下記に より製造された。 ジクロロメタン２０ｍｌ中の塩化４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル （１．５ｇ）を、ジクロロメタン５５ｍｌ中のホモピペラジン５ｇおよびトリエ チルアミン１．８ｍｌに滴加し、一夜撹拌した。水およびブラインで洗浄し、乾 燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、１−（４−トリフルオロメチルフェニルス ルホニル）ホモピペラジン（１．８０ｇ）を無色固体として得た。 実施例１７ 実施例７に記載した方法で、ただし４−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン を用いて、１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−［１−（２，６−ジメ チルピリミジン−４−イル）−４−ピペリジルカルボニル］ホモピペラジンを泡 状物として得た。 実施例１８ 実施例７に記載した方法で、ただし４−クロロ−６−メチルピリミジンを用い て、１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−［１−（６−メチルピリミジ ン−４−イル）−４−ピペリジルカルボニル］ホモピペラジンを泡状物として得 た。 実施例１９ 実施例１６に記載したものと同様な方法で、１−（４−ピリミジニル）−４− メチル−４−（エトキシカルボニル）ピペリジン、水酸化リチウム、塩化チオニ ルおよび１−（４−ブロモフェニルスルホニル）ピペリジンを用いて、１−（４ −ブロモフェニルスルホニル）−４−［１−（４−ピリミジニル）−４−メチル ピペリジン−４−イルカルボニル］ピペラジンを固体として得た。融点２１７〜 ２１８℃； 出発物質は下記により製造された。 テトラヒドロフラン４ｍｌ中の１−（４−ピリミジニル）−４−（エトキシカ ルボニル）ピペリジン（４００ｍｇ）を−７０℃に冷却し、リチウムジイソプロ ピルアミド溶液（ＴＨＦ中１．０ｍｌ）でアルゴン雰囲気下に処理した。１．５ 時間撹拌した後、１０ｍｌのＴＨＦ中1ｍｌのヨードメタン溶液１．２ｍｌを添 加し、反応混合物を一夜放置して室温にまで達しさせた。水を添加し、酢酸エチ ルで２回抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥さ せ、ろ過し、蒸発させて、１−（４−ピリミジニル）−４−メチル−４−（エト キシカルボニル）ピペリジン（３７０ｍｇ）を油として得た。 実施例２０ 実施例４に記載したものと同様な方法で、適切な塩化スルホニルを用いて、下 記の化合物を得た。 出発物質は下記により製造された。 １−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−４−（エトキシカルボニル ）ピペリジン（１０ｇ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）およびメタノール（５０ｍｌ） 中の溶液として、水（５０ｍｌ）中の水酸化リチウム（３．２ｇ）で処理した。 反応物を室温で２時間撹拌し、蒸発させ、トルエン（１００ｍｌで２回）と共沸 させた。残留する粗製の固体を塩化チオニル（１００ｍｌ）で処理し、室温で一 夜撹拌した。塩化チオニルを真空中で除去し、粗製の酸塩化物をトルエン（５０ ｍ１で２回）と共沸させた。 粗製の酸塩化物をジクロロメタン（１００ｍｌ）に懸濁し、これにジクロロメ タン（１００ｍｌ）中の１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（７．１ｇ ）を１０分かけて添加し、続いてトリエチルアミン（２０ｍｌ）を添加した。反 応物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、生成物をフラッシュクロマ トグラフィー（シリカ；ジクロロメタン中１０％メタノール）により精製して、 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［１−（２，６−ジメチルピリミジン− ４−イル）−４−ピペリジルカルボニル］ピペラジンを油（１４．１ｇ）として 得た。 エタノール（１０ｍｌ）中の２，６−ジメチル−４−クロロ−ピリミジン（１ ．０ｇ）を、エタノール（２０ｍｌ）中におけるイソニペコチン酸エチル（１． １ｇ）およびトリエチルアミン（２．０ｍｌ）の溶液に徐々に添加した。反応物 を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルと水の間で 分配し、水（５０ｍｌで２回）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、１−（２，６ −ジメチルピリミジン−４−イル）−４−（エトキシカルボニル）ピペリジンを 油（１．７１ｇ）として得た。 ２，４−ジメチル−６−ヒドロキシピリミジン（２０ｇ）をオキシ塩化リン（ １２０ｍｌ）に添加し、混合物を２時間還流した。過剰のオキシ塩化リンを真空 中 で除去し、水を添加し、生成物をジクロロメタン（２００ｍｌで２回）中へ抽出 し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を除去して、２，６−ジメチル−４−クロロ ピリミジンを油（２１ｇ）として得た。これを放置すると徐々に結晶化した。 実施例２１ 実施例２７に記載したものと同様な方法で、ただし２，６−ジメチル−４−ク ロロピリミジンを出発物質として用いて、１−（４−クロロフェニルスルホニル ）−４−［１−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−４−ピペリジルカ ルボニル］ホモピペラジンを泡状物として得た。 実施例２２ 実施例７に記載したものと同様な方法で、ただしブロモベンゼン出発物質の代 わりにクロロベンゼン出発物質、および４−クロロピリミジンの代わりに２−メ チル−４−クロロピリミジンを用いて、１−（４−クロロフェニルスルホニル） −４−［１−（２−メチルピリミジン−４−イル）−４−ピペリジルカルボニル ］ホモピペラジンを泡状物として得た。 １−（４−クロロフェニルスルホニル）−４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル ピペリジン−４−イルカルボニル）ホモピペラジン中間体を泡状物として単離し た。 実施例２３ 実施例７に記載したものと同様な方法で、ただし４−クロロピリミジンの代わ りに２−メチル−４−クロロピリミジンを用いて、１−（４−ブロモフェニルス ルホニル）−４−［１−（２−メチルピリミジン−４−イル）−４−ピペリジル カルボニル］ホモピペラジンを泡状物として得た。 実施例２４ 実施例１６に記載した方法で、塩化フェニルスルホニルを用いて、１−（フェ ニルスルホニル）−４−［１−（４−ピリミジニル）−４−ピペリジルカルボニ ル］ホモピペラジンをガムとして得た。 １−（フェニルスルホニル）ホモピペラジン中間体を油として単離した。 実施例２５ ＨＣｌガスで飽和した酢酸エチルを、酢酸エチル（２５ｍｌ）中における１− （４−クロロフェニルスルホニル）−４−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピ ペラジン−４−イルカルボニル］ピペリジン（１．１０ｇ）の溶液に添加した。 反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去して、粗製の塩酸１−（ ４−クロロフェニルスルホニル）−４−（４−ピペラジニルカルボニル）ピペリ ジンを得た。 この粗製の塩酸１−（４−クロロフェニルスルホニル）−４−（ピペラジン− ４−イルカルボニル）ピペリジン、２−メチル−４−クロロ−ピリミジン（２９ ９ｇ）およびトリエチルアミン（１．４７ｍｌ）を、エタノール（１２ｍｌ）中 で５時間加熱還流した。溶媒を蒸発により除去した。２％メタノール／ジクロロ メタンから１０％メタノール／ジクロロメタンまで高めて溶離するろ過カラムク ロマトグラフィー（シリカ）により精製して、１−（４−クロロフェニルスルホ ニル）−４−［１−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−４−イル カルボニル］ピペリジンを固体（０．８７ｇ）として得た。 出発物質として用いた１−（４−クロロフェニルスルホニル）−４−［１−（ ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−４−イルカルボニル］ピペリジンは下記 により製造された。 塩化４−クロロフェニルスルホニル（１８ｇ）を、ジクロロメタン（５００ｍ １）中におけるイソニペコチン酸（１０ｇ）およびトリエチルアミン（２２．６ ５ｍｌ）の溶液に氷浴冷却下で徐々に添加した。添加終了後、反応物を放置して 室温にまで高め、一夜撹拌した。反応混合物を水（２００ｍｌで２回）で洗浄し 、真空中で濃縮し、粗製の酸を赤色の油として得た。 塩化チオニル（５ｍｌ）を上記の粗製酸に添加し、反応物を２時間還流した。 反応物を真空中で蒸発させて、粗製の酸塩化物を得た。 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（１．４４ｇ）を、ジクロロメタ ン（２５ｍｌ）中における粗製酸塩化物の溶液に添加した。反応物を室温に一夜 放置した。次いで反応物を真空中で濃縮した。生成物をまずジクロロメタンで、 そして酢酸エチルの濃度を高めながら（２０％まで）溶離するろ過カラムクロマ トグラフィー（シリカ）により精製した。エーテルおよびヘキサンで摩砕処理し て固体（１．１５ｇ）を得た。 実施例２６ 実施例２７に記載したものと同様な方法で、１−（４−ブロモフェニルスルホ ニル）−４−［１−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−４−イル カルボニル］ピペラジンを固体として製造した。融点２１９〜２２０℃； 下記の中間体を単離した： １−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル ）ピペラジン−４−イルカルボニル］ピペラジン； １−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−（４−ニトロフェニルオキシカル ボニル）ピペラジン； 実施例２７ ＨＣｌガスで飽和した酢酸エチルを、酢酸エチル（２０ｍｌ）中における１− （４−ブロモフェニルスルホニル）−４−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピ ペラジン−４−イルカルボニル］ホモピペラジン（１．２ｇ）の懸濁液に添加し た。一夜撹拌した後、反応物を真空中で蒸発させて、アミン塩酸塩を白色固体( １．３１ｇ)として得た。この物質を精製せずにそのまま用いた。 トリエチルアミン（１．８８ｍｌ）を、エタノール（２０ｍｌ）中におけるこ の粗製アミン塩酸塩（１．３ｇ）の懸濁液に添加した。４−クロロ−２−メチル −ピリミジン（３１８ｍｇ）を添加し、反応物を３時間還流した。反応物を真空 中で蒸発させた。 吸引クロマトグラフィー（シリカ；濃度勾配溶離、ジクロロメタンからジクロ ロメタン中７．８％メタノールまで）により精製して、１−（４−ブロモフェニ ルスルホニル）−４−［１−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン− ４−イルカルボニル］ホモピペラジンをガム（１．３１ｇ）として得た。 出発物質は下記により製造された。 トリエチルアミン（１１．５ｍｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中における１−（ ４−ブロモフェニルスルホニル）−４−（４−ニトロフェニルオキシカルボニル ）ホモピペラジン（４．０ｇ）の懸濁液に添加した。１−（ｔ−ブトキシカルボ ニル）ピペラジン（１．５４ｇ）を添加し、反応物を１１０℃に７０時間加熱し た。 反応混合物を真空中で蒸発させた。 吸引クロマトグラフィー（シリカ；濃度勾配溶離、ヘキサンから酢酸エチルま で）により精製して、１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−［１−（ｔ −ブトキシカルボニル）ピペラジン−４−イルカルボニル］ホモピペラジン（１ ．２８ｇ）を得た。 クロロギ酸４−ニトロフェニル（３．３１ｇ）を、ジクロロメタン（２００ｍ ｌ）中における上記アミン（５．０ｇ）およびトリエチルアミン（２．４ｍｌ） の溶液に氷浴冷却下で添加した。１０分間撹拌した後、反応物を放置して室温に まで高め、さらに１時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させた。 吸引クロマトグラフィー（シリカ；濃度勾配溶離、ヘキサンから酢酸エチルま で、最後にメタノール：酢酸エチル：ジクロロメタン［１：４：５］）により精 製して、１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−（４−ニトロフェニルオ キシカルボニル）ホモピペラジンを黄色固体（４．２９ｇ）として得た。 実施例２８ 実施例３に記載したものと同様な方法で、下記の化合物を製造した。 実施例２９ １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−（２−メチルピリミジン−４− イル）ピペラジン−４−イルカルボニル）ピペラジン（７００ｍｇ）をジクロロ メタン（２０ｍｌ）およびトリエチルアミン（１．３４ｍｌ）中で撹拌し、氷浴 中で冷却した。塩化４−クロロベンゼンスルホニル（０．５６ｇ）を添加し、反 応物を放置して室温にまで高め、次いで一夜撹拌した。混合物を蒸発させ、残留 物をシリカゲル上で、ジクロロメタンからジクロロメタン中８％メタノールまで の濃度勾配を溶離剤として用いるクロマトグラフィーにより精製して、泡状物を 得た。これをジエチルエーテルで摩砕処理して、１−（４−クロロフェニルスル ホニル）−４−［１−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−４−イ ルカルボニル］ピペラジンを無色固体１．０５ｇとして得た。融点１８３〜１８ ４℃。 出発物質は下記により製造された。 ジクロロピリミジン（２４．７９ｇ）および１−（ｔ−ブトキシカルボニル） ピペラジン（２７．４１ｇ）を、エタノール（５００ｍｌ）およびトリエチルア ミン（４１ｍｌ）中で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン に溶解し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、２− メチル−４−クロロ−６−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−４− イル）ピリミジンを固体（４１．５ｇ）として得た。 ２−メチル−４−クロロ−６−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン −４−イル）ピリミジン（４１．４０ｇ）、エタノール（５００ｍｌ）および触 媒（カーボン上３０％パラジウム）２ｇの混合物を、水素下で７２時間撹拌した 。混合物をけいそう土でろ過し、ろ液を蒸発させて、２−メチル−４−（１−（ ｔ−ブトキシカルボニル）ピリミジンを固体（３６．１３ｇ）として得た。 ２−メチル−４−(１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピリミジン（３６．１３ ｇ）を酢酸エチル（２００ｍｌ）に懸濁し、次いで酢酸エチル中の飽和塩化水素 溶液（２００ｍｌ）を添加した。混合物を一夜撹拌し、次いで蒸発させて、塩酸 ２−メチル−４−（１−ピペラジニル）ピリミジンを白色粉末（４４．８０ｇ） として得た。 塩酸２−メチル−４−（１−ピペラジニル）ピリミジン（１８．８０ｇ）およ び１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−ニトロフェニルオキシカルボニ ル）ピペラジン（２５ｇ）を、乾燥ＤＭＦ（２５０ｍｌ）およびトリエチルアミ ン（４０ｍｌ）にアルゴン下で撹拌混入した。反応混合物を１１０℃で５時間撹 拌し、次いで一夜放冷した。固体をろ過により採集し、ＤＭＦおよびイソヘキサ ンで洗浄した。固体をシリカゲル上で、ジクロロメタンからジクロロメタン中５ ％メタノールまでの濃度勾配を溶離剤として用いるクロマトグラフィーにより精 製して、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−（２−メチルピリミジン −４−イル）ピペラジン−４−イルカルボニル）ピペラジンを淡色固体（１９． ９２ｇ）として得た。 粗製１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−（２−メチルピリミジン− ４−イル）ピペラジン−４−イルカルボニル）ピペラジン（１９．９ｇ）を酢酸 エチル（２００ｍｌ）に懸濁し、次いで酢酸エチル中の飽和塩化水素溶液（１０ ０ｍｌ）を添加し、反応混合物を一夜撹拌した。反応混合物を蒸発させると固体 が得られ、これをジクロロメタンからジクロロメタン中１０％メタノールまでの 濃度勾配を用いるクロマトグラフィーにより精製して生成物を得た。これをジク ロロメタンと水の間で分配した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸 発させて、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−（２−メチルピリミジ ン−４−イル）ピペラジン−４−イルカルボニル）ピペラジンを得た。融点２１ ２〜２１３℃； 実施例３０ クロロギ酸４−ニトロフェニル（３２．３５ｇ）、１−（ｔ−ブトキシカルボ ニル）ピペラジン（２８．４８ｇ）およびトリエチルアミン（２３．４ｍｌ）の 混合物を、ジクロロメタン（１０００ｍｌ）中で一夜撹拌した。溶媒を蒸発によ り除去して、黄色固体を得た。これを、ヘキサン、続いて酢酸エチル、次いでジ クロロメタン中５％から１０％までのメタノールの濃度勾配を溶離剤として用い るろ過クロマトグラフィーにより精製して、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）− ４−（４−ニトロフェニルオキシカルボニル）ピペラジンを固体（５６．６ｇ） として得た。 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−ニトロフェニルオキシカルボニ ル）ピペラジン（２５ｇ）および１−（４−ブロモフェニルスルホニル）ピペラ ジン（１６．８７ｇ）の混合物を、乾燥ＤＭＦ（３００ｍｌ）中でアルゴン雰囲 気下に一夜撹拌した。溶媒を蒸発により除去した。残留物をジクロロメタンに溶 解し、水および炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を分離し、蒸発さ せて残留物を得た。これを、漸増する量の酢酸エチルを含有するヘキサンの濃度 勾配を溶離剤として用いるクロマトグラフィーにより精製して、１−（４−ブロ モフェニルスルホニル）−４−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン− ４−イルカルボニル］ピペラジンを固体（１８．０２ｇ）として得た。 塩化水素で飽和した酢酸エチル溶液（２００ｍｌ）を、１−（４−ブロモフェ ニルスルホニル）−４−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−４−イ ルカルボニル］ピペラジンおよび酢酸エチル（２００ｍｌ）の混合物に添加した 。この混合物を一夜撹拌した。溶媒を蒸発により除去して、塩酸１−（４−ブロ モ フェニルスルホニル）−４−（１−ピペラジニルカルボニル）ピペラジン（１６ ．３０ｇ）を得た。 ４−メチル−６−クロロピリミジン（０．５１ｇ）を、塩酸１−（４−ブロモ フェニルスルホニル）−４−（１−ピペラジニルカルボニル）ピペラジン（１． ５０ｇ）およびエタノール（３５ｍｌ）の混合物に撹拌下で添加した。トリエチ ルアミン（２．２ｍｌ）を添加し、混合物を６時間加熱還流した。溶媒を蒸発に より除去し、残留物をシリカゲル上でジクロロメタン中０％から１０％までのメ タノールの濃度勾配を溶離剤として用いるクロマトグラフィーにより精製して泡 状物を得た。これをメチルｔ−ブチルエーテルから結晶化して、１−（４−ブロ モフェニルスルホニル）−４−［１−（４−メチルピリミジン−６−イル）ピペ ラジン−４−イルカルボニル］ピペラジンを固体（０．７７ｇ）として得た。融 点２１５〜２１６℃； 実施例３１ 実施例３に記載したものと同様な方法で、下記の化合物を製造した。 実施例３２ 実施例３に記載したものと同様な方法で、下記の化合物を製造した。 実施例３３ ４−［１−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−４−イルカルボ ニル］ピペラジン（０．９０ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍ ｌ）中で撹拌した。塩化４−シアノベンゾイル（５７０ｍｇ，３．４１ｍｍｏｌ ）、続いてトリエチルアミン（０．５２ｍｌ，３．７２ｍｍｏｌ）を添加した。 反応物を室温で一夜撹拌し、次いで真空中で濃縮して、１−（４−シアノベンゾ イル）−４−［１−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−４−イル カルボニル］ピペラジンを灰白色固体として得た。１．２３ｇ（９５％）。融点 ２０１〜２０２℃。 実施例３４ 実施例３３と同様な方法で、臭化４−ブロモベンジルを用いて１−（４−ブロ モベンジル）−４−［１−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−４ −イルカルボニル］ピペラジンをガムとして８５％の収率で製造した。 実施例３５ 実施例２７に記載したものと同様な方法で、１−（４−ブロモフェニルスルホ ニル）−４−［１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−４−イル カルボニル］ピペラジンを淡黄色固体として製造した。 １−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−４−イルカルボ ニル）ピペラジンクロリド塩（１．５０ｇ）をエタノール（３５ｍｌ）に懸濁し 、４−メチル−６−クロロピリミジン（０．５１ｇ）、続いてトリエチルアミン （２．２ｍｌ）を添加した。次いで反応物を６時間還流し、真空中で濃縮した。 残留物をジクロロメタンから１０％メタノール／ジクロロメタンまでクロマト グラフィー処理（シリカ）して、上記化合物０．７７ｇを得た。収率５７％、融 点２１５〜２１６℃。 実施例３６ 実施例３９に記載したものと同様な方法で、１−（２−エチルピリミジン−４ −イル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸および１−（４−ブロモフェ ニルスルホニル）ピペラジンを用いて、下記のものを製造した：１−（４−ブロ モフェニルスルホニル）−４−［１−（２−エチルピリミジン−４−イル）−４ −メチルピペリジン−４−イルカルボニル］ピペラジン。 出発物質は下記により製造された： １−（２−エチルピリミジン−４−イル）−４−メチルピペリジン−４−カル ボン酸は、エタノール７ｍｌおよびトリエチルアミン１ｍｌ中における３ｍｍｏ ｌの４−メチル−４−エトキシカルボニル−ピペリジン（ＴＦＡ塩として）を、 エタノール４ｍｌ中における２−エチル−４，６−ジクロロピリミジン０．５３ １ｇの溶液で処理することにより製造された。周囲温度で２０時間後、エタノー ルを除去し、残留物を水とエタノールの間で分配し、炭酸水素ナトリウム溶液お よびブラインで洗浄した。蒸発させてガム（８８．３％）を得た。 ４−メチル−４−エトキシカルボニル−ピペリジンは、１−（ベンジルオキシ カルボニル）−４−エトキシカルボニル−ピペリジン(Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ １９９４，３７，ｐ．３６８)のアルキル化により製造された −− ２．６ｇ （１０ｍｍｏｌ）の１を、乾燥ＴＨＦ２５ｍｌ中において−７０℃でアルゴン下 にリチウムジイソプロピルアミド溶液（２Ｍ）７ｍｌで処理した。１．５時間撹 拌し、次いで５ｍｌのＴＨＦ中における１.５当量ハロゲン化アルキル溶液を滴 加した。反応物を数時間かけて周囲温度に高め、酢酸エチルおよび水で希釈した 。水層を酢酸エチルで２回抽出し、有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させた。 蒸発によ り液体生成物を得た。 実施例３７ １−（２−メチルピリミジン−４−イル）−４−エチル−ピペリジン−４−カ ルボン酸２．０３ｇ（８．１６ｍｍｏｌ）を、２５〜３５℃で１．５時間撹拌し ながら塩化チオニル７０ｍｌで処理した。塩化チオニルを蒸発させ、残留物をジ クロロメタン５０ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン１０ｍｌを含有するジクロロ メタン８０ｍｌ中における４−ブロモフェニルスルホニルピペラジン２．４９ｇ の溶液に添加し、一夜撹拌した。水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発さ せて油を得た。 クロマトグラフィー処理し（ボンドエルート、ジクロロメタン、次いで１％メ タノール／ジクロロメタン／１％水酸化アンモニウム）、得られたガムを酢酸エ チルに溶解し、エーテルを添加して、４−（ブロモフェニルスルホニル）−１− ［１−（２−メチルピリミジン−４−イル）−４−エチル−４−ピペリジルカル ボニル］ピペラジンを無色固体０．９７５ｇとして得た。融点１７０．５℃； 実施例３８ １−（２−メチルピリミジン−４−イル）−４−プロペン−２−イル−ピペリ ジン−４−カルボン酸（１．９８ｇ）を周囲温度で塩化チオニル７０ｍｌと共に １８時間撹拌し、残留物をジクロロメタン５０ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン １０ｍｌを含有するジクロロメタン６０ｍｌ中における４−ブロモフェニルスル ホニルピペラジン１．９ｇの溶液に添加し、一夜撹拌した。ジクロロメタンを水 およびブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させてガムを得た。これをクロマトグ ラフィー処理し（ボンドエルート；ジクロロメタン、次いで１％メタノール／ジ クロロメタン／１％水酸化アンモニウム）、生成物を酢酸エチル／エーテルから 再結晶して、１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−［１−（２−メチル ピリミジン−４−イル）−４−プロペン−２−イル−ピペリジン−４−イルカル ボニル］ピペラジン１．１２ｇを白色固体として得た。融点２１７℃； 出発物質は実施例４７に記載したものと同様な方法で製造された。１−（２− メチルピリミジン−４−イル）−４−プロペン−２−イル−ピペリジン−４−カ ルボン酸を単離した。 実施例３９ １−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−メチル−ピペリジン−４−カル ボン酸（１２．７３ｇ）を塩化チオニル１２０ｍｌに添加し、３０〜３５℃で３ 時間撹拌した。塩化チオニルを除去し、残留物をジクロロメタン１５０ｍｌに溶 解し、トリエチルアミン２０ｍｌを含有するジクロロメタン１７０ｍｌ中におけ る１−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン８．９ｇの溶液に３０分 かけて滴加した。混合物を一夜撹拌し、水およびブラインで洗浄し、乾燥および 蒸発させてベージュ色固体１８．１ｇを得た。酢酸エチルから再結晶して、１− （ブロモフェニルスルホニル）−４−［１−（２−メチルピリミジン−４−イル ）ピペラジン−４−イルカルボニル］−４−メチル−ピペラジン１２．６ｇを得 た。融点２１３．６℃； 出発物質は下記により製造された： １−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−メチル−４−エトキシカルボニ ルピペリジン −− ジクロロメタン８０ｍｌ中の１−（ベンジルオキシカルボ ニル）−４−メチル−４−エトキシカルボニル−ピペリジン（１２ｇ）を、８０ ｍｌのＴＦＡで処理した。３０分後、混合物を蒸発乾固し、２５０ｍｌのＴＨＦ および２６．５ｍｌのトリエチルアミンに溶解した。９０ｍｌのＴＨＦ中におけ る塩化４−ブロモフェニルスルホニル１１．３ｇの溶液を滴加し、混合物を撹拌 した。ＴＨＦを蒸発させ、残留物を炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、ジクロロ メタン中へ抽出した。混合物をブラインで洗浄し、乾燥させて生成物を定量的収 率で得た。 １−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−メチル−ピペリジン−４−カル ボン酸 −− ２００ｍｌのＴＨＦ中における１７．３ｇの１−（４−ブロモフ ェニルスルホニル）−４−メチル−４−エトキシカルボニルピペリジンを、水７ ０ｍｌ／エタノール７０ｍｌ中における水酸化リチウム１１．３ｇの溶液と共に ２時間還流した。有機溶媒を蒸発させ、水を添加し、水溶液をエーテルで抽出し た。水相を濃ＨＣｌの添加により酸性にした。生じた固体をろ過し、洗浄し、乾 燥させて、生成物１２．７３ｇ（収率７９．３％）を得た。 実施例４０ ジクロロメタン５ｍｌ中の１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−（１ −ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−４−ピペリジルカルボニル）ピペラジ ン０．６１６ｇをトリフルオロ酢酸６ｍｌで１．５時間処理し、混合物を蒸発乾 固した。残留物をエタノール１０ｍｌおよびトリエチルアミン３ｍｌに溶解し、 エタノール３ｍｌ中における２−メチル−４−クロロピリミジン１８０ｍｇ(１ ．２当量)の溶液を添加し、２時間加熱還流した。残留物を酢酸エチルに溶解し 、炭酸水素ナトリウム溶液、続いてブラインで洗浄し、次いで蒸発させた。固体 生成物をボンドエルート上でクロマトグラフィー処理して（ジクロロメタン、次 いで１％メタノール／ジクロロメタン／１％水酸化アンモニウム）、１−（４− ブロモフェニルスルホニル）−４−［１−（２−メチル−ピリミジン−４−イル ）−４−メチル−４−ピペリジルカルボニル］ピペラジン３６０ｍｇを固体とし て得た。 出発物質は下記により製造された −− ６ｍｌのＴＨＦ中の１−ベンジルオ キシカルボニル−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸を、アルゴン下に１ ５ｍｌのＴＨＦ中における１，１’−カルボニルジイミダゾール０．８２ｇの溶 液で処理し、１時間撹拌した。１０ｍｌのＴＨＦ／５ｍｌのジクロロメタン中の ４−ブロモフェニルスルホニルピペラジン１．５３ｇを添加し、一夜撹拌した。 溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルと水の間で分配し、ブラインで洗浄し、乾燥 させ、蒸発させた。クロマトグラフィー処理して（ボンドエルート；ジクロロメ タン、次いで２％メタノール／ジクロロメタン／１％水酸化アンモニウム）、０ ．６１６ｇの固体１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−(１−ｔ−ブチ ルオキシカルボニル−４−メチル−４−ピペリジルカルボニル)ピペラジンを得 た。 実施例４１ エタノール中３３％メチルアミン（４００ｍｌ）中における１−（４−トリフ ルオロメチルフェニルスルホニル）−４−［１−（６−クロロピリミジン−４− イル）ピペラジン−４−イルカルボニル］ピペリジン（２０．０ｇ）の溶液を、 カリウス（Ｃａｒｉｕｓ）管中１１０℃で８時間加熱した。混合物を蒸発乾固し 、次いでジクロロメタンに溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥 させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。メタノール／酢酸エチルから再結晶して、１ −（４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−４−［１−（６−メチルア ミノピリミジン−４−イル）ピペラジン−４−イルカルボニル］ピペリジン（１ ３．２４ｇ）を固体として得た。融点２３７〜２３８℃． 実測値：Ｃ，５１．５０；Ｈ，５．１０；Ｎ，１６．４０％；Ｃ₂₂Ｈ₂₇Ｆ₃Ｎ₆Ｏ₃ Ｓ 理論値：Ｃ，５１．５５；Ｈ，５．３１；Ｎ，１６．４０％． 出発物質は下記により製造された： エタノール（１５０ｍｌ）中における４，６−ジクロロピリミジン（１０．０ ５ｇ）、ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（１１．９４ｇ）およびトリエチル アミン（２８．２０ｍｌ）の溶液を、１８時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、 残留物を酢酸エチルに溶解し、水および飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、 乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（６−クロローピリミジン−４−イル） ピペラジン（１６．８０ｇ）を固体として得た。 ＨＣｌガスで飽和した酢酸エチルを、酢酸エチル（５０ｍｌ）中における１− （ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）ピペ ラジン（１６．８０ｇ）の溶液に添加し、得られた懸濁液を周囲温度で３時間撹 拌した。溶媒を蒸発させて、塩酸（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）ピペラ ジン（１３．２５ｇ）をクリーム色固体として得た。 テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中におけるＮ−ｔ−ブトキシカルボニルイ ソニペコチン酸（１２．９３ｇ）の溶液に０℃で、テトラヒドロフラン（７０ｍ ｌ）中におけるカルボニルジイミダゾール（８．３２ｇ）の溶液を添加した。得 られた溶液を周囲温度で２時間撹拌した。この溶液を０℃に冷却し、ジクロロメ タン（２００ｍｌ）中における塩酸（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）ピペ ラジン（１３．２５ｇ）およびトリエチルアミン（２３．５７ｍｌ）の溶液を２ ０分かけて滴加した。得られた懸濁液を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を ジクロロメタンで希釈し、水、２Ｍクエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、１−（ｔ−ブトキシカル ボニル）−４−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１− イルカルボニル］ピペリジン（１７．４５ｇ）をクリーム色固体として得た。 ＨＣｌガスで飽和した酢酸エチルを、酢酸エチル（７５ｍｌ）中における１− （ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル ） ピペラジン−１−イルカルボニル］ピペリジン（１７．４５ｇ）の溶液に添加し 、得られた懸濁液を周囲温度で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、塩酸４−［ ４−(６−クロロ−ピリミジン−４−イル)ピペラジン−１−イルカルボニル］( １４．７２ｇ)をクリーム色固体として得た。 ジクロロメタン（２０ｍｌ）中における塩化４−トリフルオロメチルベンゼン スルホニル（１０．６４ｇ）の溶液を、ジクロロメタン（２００ｍｌ）中におけ る塩酸４−［４−（６−クロローピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル カルボニル］（１４．７２ｇ）およびトリエチルアミン（２９．７２ｍｌ）の混 合物に０℃で１５分かけて滴加した。この溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。 溶液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発さ せた。残留物をジクロロメタン中の３％メタノールで溶離するクロマトグラフィ ーにより精製して、１−（４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−４− ［１−（６−クロロ−４−ピリミジニル）ピペラジン−４−イルカルボニル］ピ ペリジン（２０．０５ｇ）を固体として得た。 実施例４２ ジクロロメタン（２０ｍｌ）中における塩化フェニルスルホニル（６．７１ｇ ）の溶液を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中における塩酸１−（６−メチル− ピリミジン−４−イル）−４−（４−ピペリジルカルボニル）ピペラジン（１１ ．７９ｇ）およびトリエチルアミン（２５．２０ｍｌ）の混合物に０℃で１５分 かけて滴加した。この溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。溶液をジクロロメタ ンで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。残留物をジク ロロメタン中の４％メタノールで溶離するクロマトグラフィーにより精製した。 酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、１−フェニルスルホニル−４−［１−（ ６−メチル−ピリミジン−４−イル）−４−ピペリジルカルボニル］ピペラジン (９． ４０ｇ)を固体として得た。 実測値：Ｃ，５８．６０；Ｈ，６．４０；Ｎ，１６．１０％；Ｃ₂₁Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₃Ｓ 理論値：Ｃ，５８．７２；Ｈ，６．３４；Ｎ，１６．３０％． 出発物質は下記により製造された： テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中におけるＮ−ベンジルオキシカルボニル イソニペコチン酸（１２３．６４ｇ）の溶液に０℃で、テトラヒドロフラン（５ ００ｍｌ）およびジクロロメタン（３００ｍｌ）中におけるカルボニルジイミダ ゾール（６８．８０ｇ）の溶液を添加した。得られた溶液を周囲温度で２時間撹 拌した。この溶液を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中におけ る１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（８７．０２ｇ）の溶液を２０分 かけて滴加した。得られた懸濁液を周囲温度で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発さ せた。残留物をジエチルエーテル／ジクロロメタン（１５００ｍｌ）に溶解し、 水、２Ｍクエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（ Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［１−（ベ ンジルオキシカルボニル）−４−ピペリジルカルボニル］ピペラジン（１８０． ００ｇ）を固体として得た。 エタノール（１２００ｍｌ）中における１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４ −［１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリジルカルボニル］ピペラジ ン（４１．３１ｇ）の溶液を、カーボン上１０％パラジウムで１８時間水素化し た。反応混合物をセライトでろ過し、溶媒を蒸発させて、１−（ｔ−ブトキシカ ルボニル）−４−（４−ピペリジルカルボニル）ピペラジン（１８．９５ｇ）を 固体として得た。 エタノール（３００ｍｌ）中における６−メチル−２，４−ジクロロピリミジ ン（１０．２６ｇ）、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−ピペリジル カルボニル）（１８．７１ｇ）およびトリエチルアミン（２６．３０ｍｌ）の溶 液を、８時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、水 で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。残留物を酢酸エチルで溶離す るクロマトグラフィーにより精製して、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４− ［１−（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）−４−ピペリジルカル ボニル］ピペラジン（１５．３７ｇ）を固体として得た。 エタノール（３５０ｍｌ）中における１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４− ［１−（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）−４−ピペリジルカル ボニル］ピペラジン（１５．３７ｇ）の溶液を、カーボン上１０％パラジウムで １８時間水素化した。反応混合物をセライトでろ過し、溶媒を蒸発させて、１− （ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［１−（６−メチルピリミジン−４−イル） −４−ピペリジルカルボニル］ピペラジン（１４．０７ｇ）を固体として得た。 ＨＣｌガスで飽和した酢酸エチルを、酢酸エチル（５０ｍｌ）中における１− （ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［１−（６−メチルピリミジン−４−イル） −４−ピペリジルカルボニル］ピペラジン（１４．０７ｇ）の溶液に添加し、得 られた懸濁液を周囲温度で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、塩酸４−［１− （６−メチルピリミジン−４−イル）−４−ピペリジルカルボニル］ピペラジン （１１．７９ｇ）を固体として得た。 実施例４３ エタノール中３３％メチルアミン（４００ｍｌ）中における１−（４−トリフ ルオロメチルフェニルスルホニル）−４−［１−（６−クロロ−ピリミジン−４ −イル）ピペラジン−４−イルカルボニル］ピペラジン（２６．０ｇ）の溶液を 、カリウス管中１１０℃で８時間加熱した。混合物を蒸発乾固し、残留物をメタ ノールから再結晶して、１−（４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）− ４−［１−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−４−イル カルボニル］ピペラジン（１３．６７ｇ）を固体として得た。融点２３０〜２３ １℃． 実測値：Ｃ，４９．１０；Ｈ，４．９０；Ｎ，１９．００％；Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｆ₃Ｎ₇Ｏ₃ Ｓ 理論値：Ｃ，４９．１２；Ｈ，５．１０；Ｎ，１９．０９％． 出発物質は下記により製造された： ジクロロメタン（７５０ｍｌ）中におけるｔ−ブトキシカルボニルピペラジン （３７．２０ｇ）およびトリエチルアミン（３９．００ｍｌ）の溶液に３℃で、 ジクロロメタン（２００ｍｌ）中におけるクロロギ酸４−ニトロフェニル（４２ ．３０ｇ）の溶液を１時間かけて滴加し、得られた黄色の溶液を室温で３時間撹 拌した。この溶液を1Ｍクエン酸水溶液、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄） 、蒸発させた。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、１−（ｔ−ブトキシカル ボニル）−４−（４−ニトロフェノキシ）カルボニルピペラジン（６０．５０ｇ ）を無色固体として得た。 テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中における１−（ｔ−ブトキシカルボニル ）−４−（４−ニトロフェノキシ）カルボニルピペラジン（４２．０５ｇ）、ピ ペラジン（６１．８２ｇ）の溶液を、１８時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、 残留物にジクロロメタンを添加した。混合物をろ過し、ろ液を飽和炭酸ナトリウ ム水溶液、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、１−［１−（ｔ −ブトキシカルボニル）ピペラジン−４−イルカルボニル］ピペラジン（３３． ７５ｇ）を淡黄色固体として得た。 エタノール（３００ｍｌ）中における４，６−ジクロロピリミジン（８．６０ ｇ）、１−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−４−イルカルボニル ］ピペラジン（１５．６４ｇ）およびトリエチルアミン（２１．９５ｍｌ）の溶 液を、室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶 解し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発 させて、１−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−４−イルカルボニ ル］−４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）ピペラジン（２１．２０ｇ） を淡黄色固体として得た。 ＨＣｌガスで飽和した酢酸エチルを、酢酸エチル（７５ｍｌ）中における１− ［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−４−イルカルボニル］−４−（ ６−クロロ−ピリミジン−４−イル）ピペラジン（２１．２０ｇ）の溶液に添加 し、得られた懸濁液を周囲温度で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、塩酸４− ［１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−４−イルカルボニル ］ピペラジン（１３．２５ｇ）を淡黄色固体として得た。 ジクロロメタン（３０ｍｌ）中における塩化４−トリフルオロメチルフェニル スルホニル（１３．２５ｇ）の溶液を、ジクロロメタン（２７０ｍｌ）中におけ る４−［１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イルカル ボニル］ピペラジン（２１．５０ｇ）およびトリエチルアミン（４３．１３ｍｌ ）の混合物に０℃で１５分かけて滴加した。この溶液を周囲温度で１８時間撹拌 した。溶液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、 蒸発させて、１−（４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−４−［１− （６−クロロ−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−４−イルカルボニル］ピペ ラジン（２６．０ｇ）を固体として得た。 実施例４４ エタノール中３３％メチルアミン（３５ｍｌ）中における１−（４−ブロモフ ェニルスルホニル）−４−［１−（６−クロロピリミジン−４−イル）ピペラジ ン−４−イルカルボニル］ピペラジン（１．２０ｇ）の溶液を、カリウス管中１ １０℃で１６時間加熱した。混合物を蒸発乾固し、次いでジクロロメタンに溶解 し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させ た。残留物をメタノール／酢酸エチルから再結晶して、１−（４−ブロモフェニ ルスルホニル）−４−［１−（６−メチルアミノピリミジン−４−イル）ピペラ ジン−４−イルカルボニル］ピペラジン（０．６５ｇ）を固体として得た。融点 ２１９〜２２１℃． 実測値：Ｃ，４５．８０；Ｈ，５．１０；Ｎ，１８．５０％；Ｃ₂₀Ｈ₂₆ＢｒＮ₇ Ｏ₃Ｓ 理論値：Ｃ，４５．８０；Ｈ，５．００；Ｎ，１８．７０％． 出発物質は実施例５３に記載したものと同様な方法で製造された。下記の中間 体が単離された： １−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−４−［１−（６−クロロピリミジン− ４−イル）ピペラジン−４−イルカルボニル］ピペラジン（３６．６９ｇ）、固 体として。 実施例４５ エタノール中３３％メチルアミン（７０ｍｌ）中における１−（４−ブロモフ ェニルスルホニル）−４−［１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）ピペリ ジン−４−イルカルボニル］ピペラジン（３．００ｇ）の溶液を、カリウス管中 １１０℃で１６時間加熱した。混合物を蒸発乾固し、次いでジクロロメタンに溶 解し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発さ せた。残留物をメタノール／酢酸エチルから再結晶して、１−（４−ブロモフェ ニルスルホニル）−４−［１−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）ピ ペリジン−４−イルカルボニル］ピペラジン（２．４３ｇ）を固体として得た。 融点２１４〜２１５℃． 実測値：Ｃ，４８．４０；Ｈ，５．２０；Ｎ，１６．１０％；Ｃ₂₁Ｈ₂₇ＢｒＮ₆ Ｏ₃Ｓ 理論値：Ｃ，４８．１９；Ｈ，５．２０；Ｎ，１６．０５％． 出発物質は下記により製造された： テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中におけるＮ−ベンジルオキシカルボニル イソニペコチン酸（１２３．６４ｇ）の溶液に０℃で、テトラヒドロフラン（５ ００ｍｌ）およびジクロロメタン（３００ｍｌ）中におけるカルボニルジイミダ ゾール（６８．８０ｇ）の溶液を添加した。得られた溶液を周囲温度で２時間撹 拌した。この溶液を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中におけ る１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（８７．０２ｇ）の溶液を２０分 かけて滴加した。得られた懸濁液を周囲温度で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発さ せた。残留物をジエチルエーテル／ジクロロメタン（１５００ｍｌ）に溶解し、 水、２Ｍクエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（ Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［１−（ベ ンジルオキシカルボニル）−４−ピペリジルカルボニル］ピペラジン（１８０． ００ｇ）を固体として得た。 エタノール（１２００ｍｌ）中における１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４ −［１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリジルカルボニル］ピペラジ ン（４１．３１ｇ）の溶液を、カーボン上１０％パラジウムで１８時間水素化し た。反応混合物をセライトでろ過し、溶媒を蒸発させて、１−（ｔ−ブトキシカ ルボニル）−４−（ピペリジン−４−イルカルボニル）ピペラジン（１８．９５ ｇ）を固体として得た。 エタノール（１００ｍｌ）中における４，６−ジクロロピリミジン（３．６０ ｇ）、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−ピペリジルカルボニル）ピ ペラジン（６．００ｇ）および炭酸水素ナトリウム（４．２０ｇ）の溶液を、６ 時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し 、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。残留物を酢酸エチルから再結晶して、 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［１−（６−クロロ−ピリミジン−４− イル）ピペリジン−４−イルカルボニル］ピペラジン（７．４０ｇ）を固体とし て得た。 ＨＣｌガスで飽和した酢酸エチルを、酢酸エチル（３０ｍｌ）中における１− （ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル ）ピペリジン−４−イルカルボニル］ピペラジン（７．４０ｇ）の溶液に添加し 、得られた懸濁液を周囲温度で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、１−［１− （６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−４−ピペリジルカルボニル］塩酸塩（ ７．１０ｇ）を固体として得た。 塩化４−ブロモフェニルスルホニル（２．７７ｇ）を、ジクロロメタン（２０ ０ｍｌ）中における１−［１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−４−ピ ペリジルカルボニル］塩酸塩（５．２０ｇ）およびトリエチルアミン（１０．１ ０ｍｌ）の混合物に０℃で添加した。この溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。 溶液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発さ せた。残留物をジクロロメタン中の１．５％メタノールで溶離するクロマトグラ フィーにより精製して、１−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−４−［１−（ ６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−４−ピペリジルカルボニル］ピペラジン （２．００ｇ）を固体として得た。 実施例４６ エタノール中３３％メチルアミン（７０ｍｌ）中における１−（４−トリフル オロメチルフェニルスルホニル）−４−［１−（６−クロロ−ピリミジン−４− イル）−４−ピペリジルカルボニル］ピペラジン（１．８０ｇ）の溶液を、カリ ウス管中１１０℃で１６時間加熱した。混合物を蒸発乾固し、次いでジクロロメ タンに溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄） 、蒸発させた。残留物をメタノール／酢酸エチルから再結晶して、１−（４−ト リフルオロメチルフェニルスルホニル）−４−［１−（６−メチルアミノ−ピリ ミジン−４−イル）−４−ピペリジルカルボニル］ピペラジン（１．２６ｇ）を 固体として得た。融点２３７〜２３９℃． 実測値：Ｃ，５１．７０；Ｈ，５．３０；Ｎ，１６．３０％；Ｃ₂₂Ｈ₂₇Ｆ₃Ｎ₆Ｏ₃ Ｓ 理論値：Ｃ，５１．５５；Ｈ，５．３０；Ｎ，１６．４０％． 出発物質は実施例５５に記載したものと同様な方法で製造された。下記の中間 体が単離された： 塩化４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル（１．３２ｇ）を、ジクロロ メタン（１００ｍｌ）中における塩酸１−［１−（６−クロロ−ピリミジン−４ −イル）−４−ピペリジルカルボニル］ピペラジン（２．６０ｇ）およびトリエ チルアミン（５．００ｍｌ）の混合物に０℃で添加した。この溶液を周囲温度で １８時間撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎ ａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。残留物をジクロロメタン中１．５％メタノールで溶離 するクロマトグラフィーにより精製して、１−（４−トリフルオロメチルフェニ ルスルホニル）−４−［１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−４−ピペ リジルカルボニル］ピペラジン（１．８０ｇ）を固体として得た。 実施例４７ ＤＭＦ（７０ｍｌ）およびトリエチルアミン（４．１９４ｇ／５．７７ｍｌ／ １．４４９ｍｍｏｌ）中における二塩酸１−（２−エチルピリミジン−４−イル ）ピペラジン（３ｇ，１０．３６２ｍｍｏｌ）の白色懸濁液に、室温で１−（４ −ブロモフェニルスルホニル）−４−（４−ニトロフェニルオキシカルボニル） ピペラジン（５．６２５ｇ，１０．３６３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１ ００℃で１６時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させた。水（２５０ｍｌ）およびジク ロロメタン（２５０ｍｌ）を添加し、混合物をＮａＯＨで塩基性にした。有機相 を水で反復洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲル上で メタノール：ジクロロメタン（０％から１００％まで）を溶離剤として用いる“ フラッシュ”クロマトグラフィーにより精製して、淡褐色の固体を得た。エーテ ル（１００ｍｌ）で摩砕処理して、１−（ブロモフェニルスルホニル）−４−［ １−（２−エチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−４−イルカルボニル］ピ ペラジンを淡褐色固体（３．５５５ｇ）として得た。融点１５５〜１５６℃ 実施例４８ 本発明化合物を治療用または予防用として提供するのに適した具体的な剤形に は、下記の錠剤用およびカプセル剤用配合物が含まれる。これらは薬剤技術分野 で周知の常法により得られ、ヒトの治療用または予防用として適している： （ａ）錠剤Ｉ ｍｇ／錠 化合物Ｚ^* １．０ 乳糖、欧州薬局方 ９３．２５ クロスカルメロースナトリウム ４．０ （croscarmellose sodium） コーンスターチペースト（５％ｗ／ｖ水性ペースト） ０．７５ ステアリン酸マグネシウム １．０ （ｂ）錠剤ＩＩ ｍｇ／錠 化合物Ｚ^* ５０ 乳糖、欧州薬局方 ２２３．７５ クロスカルメロースナトリウム ６．０ コーンスターチ １５．０ ポリビニルピロリドン（５％ｗ／ｖ水性ペースト） ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｃ）錠剤ＩＩＩ ｍｇ／錠 化合物Ｚ^* １００ 乳糖、欧州薬局方 １８２．７５ クロスカルメロースナトリウム １２．０ コーンスターチペースト（５％ｗ／ｖ水性ペースト） ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｄ）カプセル剤 ｍｇ／カプセル 化合物Ｚ^* １０ 乳糖、欧州薬局方 ４８８．５ ステアリン酸マグネシウム １．５注釈 ^* 有効成分化合物Ｚは式Ｉの化合物またはその塩、たとえば前記実施例のいずれ かに記載した式Ｉの化合物である。錠剤組成物（ａ）〜（ｃ）は常法により、た とえば酢酸フタル酸セルロースで腸溶コーチングされてもよい。構造式 請求の範囲 １．式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩：［式中： Ｔ¹はＮおよびＣＨから選択され； Ｒ¹は水素、アミノ、ハロゲノ、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキルまたは（１〜 ６Ｃ）アルコキシであり； ｍは１または２であり； Ｔ²はＣＨおよびＮから選択され； Ｔ³はＮおよびＣＨから選択され、ただしＴ²がＣＨである場合はＴ³はＣＨで はなく、Ｔ¹がＣＨである場合はＴ³はＣＨではなく； Ｔ¹を含む複素環およびＴ²を含む複素環は独立して、（１〜６Ｃ）アルキル、（ １〜６Ｃ）アルコキシ、フェニル（１〜４Ｃ）アルキル、ハロゲノおよび（１〜 ６Ｃ）アルコキシカルボニルから選択される１またはそれ以上の置換基で所望に より置換されていてもよく； Ｘは、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂およびＣＨ₂から選択され； Ｑは、フェニルであり、その際Ｑはハロゲノおよび（１〜６Ｃ）アルキルから 独立して選択される１または２個の置換基で置換されている］。 ２．Ｔ¹、Ｔ²およびＴ³がＮである、請求項１記載の式Ｉの化合物。 ３．Ｒ¹が水素、アミノ、（１〜６Ｃ）アルキルおよびハロゲノから選択され る、請求項１または２記載の式Ｉの化合物。 ４．Ｒ¹が水素、アミノ、メチルおよびクロロから選択される、請求項３記載 の式Ｉの化合物。 ５．ｍが１であり、かつＲ¹がメチルである、請求項４記載の式Ｉの化合物。 ６．Ｔ¹およびＴ²が置換されていない、請求項１〜５のいずれか１項記載の式 Ｉの化合物。 ７．１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−［１−（６−メチルピリミ ジン−４−イル）ピペラジン−４−イルカルボニル］ピペラジン。 ８．請求項１〜７のいずれか１項記載の式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許 容しうる塩、およびそれの薬剤学的に許容しうる希釈剤またはキャリヤーを含む 薬剤組成物。 ９．医療に使用するための、請求項１〜７のいずれか１項記載の式Ｉの化合物 またはその薬剤学的に許容しうる塩。 １０．血中コレステロール濃度を低下させることが望ましい疾患または医学的 状態を治療または予防するための薬剤の製造のための、式Ｉの化合物もしくはそ の薬剤学的に許容しうる塩： ［式中： Ｔ¹はＮおよびＣＨから選択され； Ｒ¹は水素、アミノ、ハロゲノ、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキルまたは（１〜 ６Ｃ）アルコキシであり； ｍは１または２であり； Ｔ²はＣＨおよびＮから選択され； Ｔ³はＮおよびＣＨから選択され、ただしＴ²がＣＨである場合はＴ³はＣＨで はなく、Ｔ¹がＣＨである場合はＴ³はＣＨではなく； ａおよびｂは独立して２および３から選択され； ｃおよびｄは独立して１および２から選択され； Ｔ¹を含む複素環およびＴ²を含む複素環は独立して、（１〜６Ｃ）アルキル、（ １〜６Ｃ）アルコキシ、フェニル（１〜４Ｃ）アルキル、ハロゲノおよび（１〜 ６Ｃ）アルコキシカルボニルから選択される１またはそれ以上の置換基で所望 により置換されていてもよく； Ｘは、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂およびＣＨ₂から選択され； Ｑは、フェニル、ナフチル、フェニル（２〜６Ｃ）アルケニル、ならびに酸素 、窒素および硫黄よりなる群から選択される最高３個の異種原子を含有する５員 または６員の単環式ヘテロアリール環を含むヘテロアリール部分から選択され、 その際Ｑは置換されていなくてもよく、またはハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、 ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６ Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（３〜６ Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルキル、（１ 〜４Ｃ）アルキレンジオキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ［（１〜 ６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１〜６Ｃ ）アルコキシカルボニル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルス ルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ハロゲノ（１〜６Ｃ）アルキル 、（１〜６Ｃ）アルカノイルおよびテトラゾリルから選択される１もしくはそれ 以上の置換基を保有してもよい］または請求項１〜７のいずれか１項記載の化合 物もしくはその薬剤学的に許容しうる塩の使用。 １１．オキシド−スクアレンシクラーゼ阻害を必要とする温血動物においてオ キシド−スクアレンシクラーゼを阻害する方法であって、該動物に有効量の請求 項１〜７もしくは請求項１０のいずれか１項記載の式Ｉの化合物またはその薬剤 学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 239/48 Ｃ０７Ｄ 239/48 401/12 401/12 409/12 409/12 409/14 409/14 413/12 413/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ストウクス，エライン・ソフィー・エリザ ベス イギリス国チェシャー エスケイ10 ４テ ィージー，マックレスフィールド，オルダ リー・パーク（番地なし) (72)発明者 ウォーターソン，デイヴィッド イギリス国チェシャー エスケイ10 ４テ ィージー，マックレスフィールド，オルダ リー・パーク（番地なし)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩： ［式中： Ｔ¹はＮおよびＣＲから選択され、ここでＲは水素、（１〜４Ｃ）アルキル、 （２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニルであってよく； Ｒ¹は水素、アミノ、ハロゲノ、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ ）アルキルアミノ、（１〜６Ｃ）ジアルキルアミノまたは（１〜６Ｃ）アルコキ シであり； ｍは１または２であり； Ｔ²はＣＨおよびＮから選択され； Ｔ³はＮおよびＣＲから選択され、ここでＲは前記に定義したとおりであり； ただしＴ²がＣＨである場合はＴ³はＣＲではなく、Ｔ¹がＣＲである場合はＴ³は ＣＲではなく； ａおよびｂは独立して２および３から選択され； ｃおよびｄは独立して１および２から選択され； Ｔ¹を含む複素環およびＴ²を含む複素環は独立して、（１〜６Ｃ）アルキル、（ １〜６Ｃ）アルコキシ、フェニル（１〜４Ｃ）アルキル、ハロゲノおよび（１〜 ６Ｃ）アルコキシカルボニルから選択される１またはそれ以上の置換基で所望に より置換されていてもよく； Ｘは、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂およびＣＨ₂から選択され； Ｑは、フェニル、ナフチル、フェニル（２〜６Ｃ）アルケニル、ならびに酸素 、窒素および硫黄よりなる群から選択される最高３個の異種原子を含有する５員 または６員の単環式ヘテロアリール環を含むヘテロアリール部分から選択され、 そ の際Ｑは置換されていなくてもよく、またはハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニ トロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（３〜６Ｃ ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜 ４Ｃ）アルキレンジオキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ） アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ［（１〜６ Ｃ）アルキル］カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１〜６Ｃ） アルコキシカルボニル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスル フィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ハロゲノ（１〜６Ｃ）アルキル、 （１〜６Ｃ）アルカノイルおよびテトラゾリルから選択される１もしくはそれ以 上の置換基を保有してもよい］。 ２．Ｔ¹がＣＨおよびＮから選択され、かつＴ³がＣＨおよびＮから選択される 、請求項１記載の式Ｉの化合物。 ３．Ｔ¹を含む複素環およびＴ²を含む複素環が置換されていない、請求項２記 載の式Ｉの化合物。 ４．ＸがＳＯ₂である、請求項２または３記載の式Ｉの化合物。 ５．ａが２であり、ｂが２であり、ｃが２であり、かつｄが２である、請求項 １〜４のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。 ６．ａが２であり、ｂが３であり、ｃが２であり、かつｄが２である、請求項 １〜４のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。 ７．ａが２であり、ｂが２であり、ｃが２であり、かつｄが１である、請求項 １〜４のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。 ８．Ｔ¹がＮであり、Ｔ²がＮであり、かつＴ³がＮである、請求項１〜７のい ずれか１項記載の式Ｉの化合物。 ９．Ｔ¹がＣＨであり、Ｔ²がＮであり、かつＴ³がＮである、請求項１〜７の いずれか１項記載の式Ｉの化合物。 １０．Ｔ¹がＮであり、Ｔ²がＮであり、かつＴ³がＣＨである、請求項１〜７ のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。 １１．Ｑが、置換されていないか、または請求項１に定義したとおり置換され たフェニルである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。 １２．式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩の製造方法であって： （ａ）Ｔ³がＮである場合、ＩＩ酸またはその反応性誘導体： を式ＩＩＩのアミン： と反応させる； （ｂ）Ｔ²がＮである場合、式ＩＶのアミン： を式Ｚ−Ｘ−Ｑの化合物（式中、Ｚは置換可能な基である）と反応させる； （ｃ）Ｔ¹がＮである場合、式Ｖのアミン： を式ＶＩＩＩの酸： またはその反応性誘導体と反応させる； （ｄ）式ＶＩの化合物： （式中、Ｚは置換可能な基である）を式ＶＩＩのアミン： と反応させる ことを含む方法。 １３．請求項１〜１１のいずれか１項記載の式Ｉの化合物またはその薬剤学的 に許容しうる塩、およびそれの薬剤学的に許容しうる希釈剤またはキャリヤーを 含む薬剤組成物。 １４．医療に使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項記載の式Ｉの化 合物またはその薬剤学的に許容しうる塩。 １５．血中コレステロール濃度を低下させることが望ましい疾患または医学的 状態を阻止するための薬剤の製造のための、請求項１〜１１のいずれか１項記載 の式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩の使用。 １６．オキシド−スクアレンシクラーゼ阻害を必要とする温血動物においてオ キシド−スクアレンシクラーゼを阻害する方法であって、該動物に有効量の請求 項１〜１１のいずれか１項記載の式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる 塩を投与することを含む方法。