SK18499A3

SK18499A3 - Substituted pyrimidine derivatives and their pharmaceutical use

Info

Publication number: SK18499A3
Application number: SK184-99A
Authority: SK
Inventors: George R Brown; Nicholas J Newcombe; Elaine S E Stokes; David Waterson
Original assignee: Zeneca Ltd
Priority date: 1996-08-14
Filing date: 1997-07-25
Publication date: 1999-07-12
Also published as: CA2260872A1; BR9711135A; NO990663L; AU3701797A; CN1228087A; NO990663D0; DE69718177D1; KR20000029984A; ATE230399T1; IL128428A0; PL331599A1; EP0925286A1; JP2000516602A; BG103190A; EP0925286B1; US6093718A; TR199900303T2; WO1998006705A1; CZ45699A3; DE69718177T2

Description

Substituované deriváty pyrimidínu, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Oblasť techniky

Vynález sa týka heterocyklických derivátov, ktoré sú použiteľné na inhibíciu oxidoskvaléncyklázy, spôsobov ich prípravy a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú. Predlo„ žený vynález sa tiež týka heterocyklických derivátov schopných inhibovať biosyntézu cholesterolu a teda znižovať hladinu / cholesterolu v krvnej plazme. Predložený vynález sa tiež týka spôsobov použitia týchto heterocyklických derivátov pri ochoreniach a lekárskych stavoch, ako sú hypercholesterolémia a ateroskleróza.

Doterajší stav techniky

Je známe, že vysoké hladiny cholesterolu v sére sú dôležitým rizikovým faktorom pri koronárnych srdcových ochoreniach a pridružených ochoreniach, ako sú ateroskleróza a ischemické srdcové ochorenie. Výsledkom toho je veľká potreba nájsť cesty *' znižovania cholesterolu v krvnej plazme. Aj keď je možné dosiahnuť určité zníženie diétou, kontrolou diétneho príjmu cholesterolu sa dosiahne iba mierne zníženie. Preto je potrebné na terapeutické účely znižovať hladinu cholesterolu.

Opísalo sa niekoľko rôznych tried zlúčenín schopných znižovať hladinu cholesterolu v krvnej plazme. Napríklad bolo opísané, že látky inhibujúce enzým HMGCoA reduktázu, ktorá je nevyhnutná na produkciu cholesterolu, znižujú hladinu cholesterolu v sére. Ako príklad takých zlúčenín je možné uviesť inhibítor HMGCoA reduktázy, známy ako lovastín, ako je opísané v US patente č. 4 231 938. Ďalšími látkami, o ktorých je známe, že znižujú cholesterol v sére, sú látky, ktoré pôsobia komplexne so žlčovými kyselinami v intestinálnom systéme a sú nazývané maskovacie činidlá žlčových kyselín. Znižovaním hladiny žlčovej kyseliny cirkulujúcej v enterohepatickom systéme je podporované nahradením žlčových kyselín syntézou z cholesterolu v pečeni. Vedie to k regulácii receptora pečeňového LDL cholesterolu a tým k zníženiu hladiny cholesterolu cirkulujúceho v krvi.

Biosyntéza cholesterolu je komplexný proces, o ktorom sa predpokladá, že pozostáva z troch základných stupňov, menovite

1) z konverzie kyseliny octovej na kyselinu mevalónovú,

2) z konverzie mevalónovej kyseliny na skvalén a 3) z konverzie skvalénu na cholesterol. V poslednom stupni sa skvalén najskôr prevedie na' 2,3-oxidoskvalén a potom na lanosterol. Lanosterol sa potom prevedie na cholesterol niekoľkými enzymatickými stupňami.

Konverzia 2,3-oxidoskvalénu na lanosterol je kľúčovým stupňom biosyntézy cholesterolu. Konverzia je katalyzovaná enzýmom oxidoskvaléncyklázou. Z toho je jasné, že inhibícia tohto enzýmu znižuje množstvo lanosterolu potrebné na konverziu na cholesterol. Tiež inhibícia oxidoskvaléncyklázy by mala prerušiť biosyntézu cholesterolu a znížiť tak hladinu cholesterolu v krvnej plazme.

Podstata vynálezu

Predložený vynález je založený na objave, že určité heterocyklické deriváty sú inhibítormi oxidoskvaléncyklázy a preto sú použiteľné na liečenie ochorení a lekárskych stavov, kde je žiaduce inhibovať oxidoskvaléncyklázu.

Podstatou vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I

(I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kde

T¹ je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej N a CR, kde R je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 4 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 4 atómami uhlíka,

R¹ je atóm vodíka, aminoskupina, atóm halogénu, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach alebo alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, m je 1 alebo 2,

T² je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej CH a N,

O < I X

T° je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej N a CR, kde R ma uvedený význam, s predpokladom, že keď T je CH, potom T nie je CR a keď T¹ je CR, potom T² nie je CR, a a b sú nezávisle na sebe 2 alebo 3, c a d sú nezávisle na sebe 1 alebo 2, kde heterocyklický kruh obsahujúci T¹ a heterocyklický kruh obsahujúci T² môžu byť nezávisle na sebe prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylalkylovú skupinu, kde alkylová časť má 1 až 4 atómy uhlíka, atóm halogénu a alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxy časti.

X je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej O, CO, S, SO, SO2 a CH2,

Q je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, fenylalkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti a heteroarylovú skupinu, ktorá obsahuje päťčlenný alebo šesťčlenný monocyklický heteroarylový kruh obsahujúci až do 3 heteroatómov, vybraných zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, dusík a síru, a kde substituent Q môže byť nesubstituovaný alebo môže byť substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, karbamoylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyléndioxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, N-alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, dialkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkyltioskupinu s 1 až G atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až G atómami uhlíka, halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a tetrazolylovú skupinu.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú inhibítormi oxidoskvaléncyklázy a majú preto schopnosť inhibovať biosyntézu cholesterolu. Preto sú zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli vhodné na použitie v lekárskej terapii. Vynález sa týka tiež použitia zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľných solí na prípravu liečiva inhibujúceho oxidoskvaléncyklázu a najmä inhibujúceho biosyntézu cholesterolu. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu tak môžu byť použiteľné na liečenie ochorení a lekárskych stavov, pri ktorých je žiaduca inhibícia oxidoskvaléncyklázy, napríklad pri ktorých je žiaduce znižovanie hladiny cholesterolu v krvnej plazme. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú použiteľné najmä na liečenie hypercholesterolémie a/alebo ischemických ochorení spojených ateromatickou vaskulárnou degeneráciou, ako je ateroskleróza. Ako inhibítory biosyntézy cholesterolu môžu byť zlúčeniny podľa predloženého vynálezu tiež použiteľné na liečenie plesňových infekcií.

Vynález sa ďalej týka spôsobu inhibície oxidoskvaléncyklázy u teplokrvných živočíchov (vrátane ľudí), ktorí potrebujú toto ošetrenie, pričom tento spôsob spočíva v tom, že sa živočíchom podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli. Predložený vynález sa týka najmä spôsobu inhibície biosyntézy cholesterolu a zvlášť liečenia hypercholesterolémie a ateromatickej vaskulárnej degenerácie (ako je ateroskleróza).

Predložený vynález sa tiež týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na prípravu liečiva na ošetrovanie ochorení a lekárskych stavov, u ktorých je žiaduce zníženie hladiny cholesterolu v krvnej plazme (ako je hypercholesterolémia a ateroskleróza).

Najmä sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu potenciálne použiteľné na inhibíciu biosyntézy cholesterolu u ľudí a preto na ošetrovanie uvedených lekárskych stavov ľudí.

Je samozrejmé, že keď zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú chirálne centrum, môžu zlúčeniny podľa vynálezu existovať a byť izolované v opticky aktívnej alebo racemickej forme. Vynález zahŕňa akúkoľvek opticky aktívnu alebo racemickú formu zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorá má priaznivý farmakologický účinok inhibície oxidoskvaléncyklázy. Syntéza opticky aktívnych foriem sa môže uskutočňovať štandardnými postupmi organickej chémie, ktoré sú známe zo stavu techniky, napríklad štiepením racemickej formy, syntézou z opticky aktívnych východiskových látok alebo asymetrickou syntézou. Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu existovať ako geometrické izoméry. Vynález zahŕňa akékoľvek geometrické izoméry zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré majú priaznivý účinok inhibície oxidoskvaléncyklázy.

Je tiež samozrejmé, že určité zlúčeniny podľa vynálezu môžu existovať v solvátovanej, napríklad v hydrátovanej forme, ako aj v nesolvátovanej forme. Vynález teda zahŕňa všetky také solvátované formy, ktoré inhibujú oxidoskvaléncyklázu.

Všeobecne používané výrazy, ako alkyl zahŕňajú skupiny ako s priamym reťazcom tak s rozvetveným reťazcom, ako je butyl a terc-butyl. V prípade potreby sa pre butylovú skupinu s priamym reťazcom alebo normálnu butylovú skupinu používa výraz butyl a pre izomér s rozvetveným reťazcom sa používa výraz terc-butyl.

Výhodne je R¹ atóm vodíka, aminoskupina, atóm halogénu, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka.

Výhodne je T¹ vybrané z N a CH. je výhodne vybrané z N a CH.

Výhodne je X S0₂.

Zvláštne významy pre prípadné substituenty, ktoré môžu byť prítomné v substituente Q, sú napríklad pre alkylovú skupinu: alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl alebo terc-butyl, pre cykloalkylovú skupinu: cyklopropyl, cyklobutyl alebo cyklopentyl, pre cykloalkylalkylovú skupinu: cykloalkylalkylová skupina, kde cykloalkylová časť má 3 až 6 atómov uhlíka a alkylová časť má 1 až 2 atómy uhlíka, ako je cyklopropylmetyl, cyklopropyletyl, cyklobutylmetyl alebo cyklopentylmetyl, pre alkenylovú skupinu: alkenylová skupina s 2 až 4 atómami uhlíka, ako je alyl, prop-l-enyl, 2-metyl-2-p:ropenyl alebo 2-butenyl, pre alkinylovú skupinu: alkinylová skupina s 2 až 4 atómami uhlíka, ako je prop-2-inyl alebo but-2-inyl, pre alkoxyskupinu: alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina, pentoxyskupina alebo 3-metylbutoxyskupina, pre alkylaminoskupinu: alkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metylaminoskupina, etylaminoskupina,, propylaminoskupina alebo butylaminoskupina, pre dialkylaminoskupinu: dialkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, ako je dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina, metylpropylaminoskupina alebo dipropylaminoskupina, pre alkylkarbamoylovú skupinu: alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti,ako je N-metylkarbamoyl, N-etylkarbamoyl, N-propylkarbamoyl, N-butylkarbamoyl alebo N-terc-butylkarbamoyl alebo N-(2-metylpropyl)karbamoyl, pre dialkylkarbamoylovú skupinu: dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, ako je N-N-dimetylkarbamoyl alebo N,N-dietylkarbamoyl, pre alkoxykarbonylovú skupinu: alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ako je metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, propoxykarbonyl, izopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl alebo terc-butoxykarbonyl, pre alkyltioskupinu: alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metyltioskupina, etyltioskupina, propyltioskupina, izopropyltioskupina alebo butyltioskupina, pre alkylsulfinylovú skupinu: alkylsulfinylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metylsulfinyl, etylsulfinyl, propylsulfinyl, izopropylsulfinyl alebo butylsulfinyl, pre alkylsulfonylovú skupinu: alkylsulfonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, izopropylsulfonyl alebo butylsulfonyl, pre atóm halogénu: fluór, chlór, bróm alebo jód, pre halogénalkylovú skupinu: halogénalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je halogénalkylová skupina obsahujúca jednu, dve alebo tri halogénové skupiny vybrané zo skupiny zahŕňajúcej fluór, chlór, bróm a jód a alkylová časť je vybraná zo skupiny zahŕňajúcej metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl a sek-butyl, zvlášť trifluórmetyl, difluórmetyl a fluórmetyl, pre alkanoylaminoskupinu: alkanoylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je formamidoskupina, acetamidoskupina, propiónamidoskupina, izopropiónamidoskupina, butyramidoskupina a izobutyramidoskupina, pre alkyléndioxyskupinu: metyléndioxyskupina alebo etyléndioxyskupina, pre alkanoylovú skupinu: alkanoylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je formyl, acetyl, propionyl alebo butyryl.

Zvláštnymi významami pre Q, keď je to heteroarylová skupina obsahujúca päťčlenný alebo šesťčlenný monocyklický heteroarylový kruh obsahujúci až do 3 heteroatómov vybraných zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, dusík a síru, sú napríklad furyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrolyl, pyrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, oxadiazolyl, furazanyl a tiadiazolyl, ktoré môžu byť pripojené cez akúkoľvek polohu, vrátane cez akýkoľvek atóm dusíka.

Zvláštnymi významami pre prípadné substituenty na heteroΊ 2 cyklických kruhoch obsahujúcich T a T sú napríklad pre alkylovú skupinu: alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl alebo terc-butyl, pre alkoxyskupinu: alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina alebo butoxyskupina, pre fenylalkylovú skupinu: fenylalkylová skupina s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti, ako je benzyl, 2-fenyletyl alebo 1-fenyletyl, pre atóm halogénu: fluór, chlór, bróm alebo jód, pre alkoxykarbonylovú skupinu: metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, izopropoxykarbonyl alebo butoxykarbonyl.

Zvláštnym významom pre Q, keď je to fenyl, je 4-fenyl a keď je to substituovaný fenyl, je napríklad 4-halogénfenyl, ako je 4-chlórfenyl alebo 4-brómfenyl.

Zvláštnym významom pre Q, keď je to naftyl, je 1-naftyl alebo 2-naftyl a keď je to substituovaný naftyl, je 6-chlór-naft-l-yl alebo 6-brómnaft-l-yl alebo 6-chlórnaft-2-yl alebo 6-brómnaft-2-yl.

Zvláštnym významom pre Q, keď je to fenylalkenyl, je napríklad fenylalkenyl s 2 až 4 atómami uhlíka v alkenylovej časti, ako je styryl, cinamyl alebo 3-fenylprop-2-enyl.

Ί 2

Obvykle sú heterocyklické kruhy obsahujúce T a T nesubstituované alebo substituované jedným alebo dvoma substituentami vybranými z už definovaných substituentov.

Obvykle je Q nesubstituované alebo substituované jedným, dvoma alebo troma (výhodne jedným alebo dvoma) substituentami vybranými z už definovaných substituentov.

Výhodným významom pre X je SO2.

Špecifickými významami pre prípadné substituenty na heterocyklickom kruhu obsahujúcom R¹ alebo heterocyklickom kruhu obsahujúcom T¹/¹]?² sú napríklad alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (ako je metyl) a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti (ako je metoxykarbonyl alebo etoxykarbonyl).

Špecifickými významami pre prípadné substituenty na Q sú napríklad atóm halogénu (ako je fluór, chlór, bróm alebo jód), alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka (ako je metoxyskupina alebo etoxyskupina), alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (ako je metyl, izopropyl alebo terc-butyl), halogénalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (ako je trifluórmetyl), dialkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti (ako je dimetylaminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (ako je metyl, etyl, propyl alebo butyl), alkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka (ako je acetylaminoskupina) a pyridyl.

Špecifickými významami pre a, b, c a d sú napríklad a=2, b=2, c=2 a d=2, a=2, b=3, c=2 a d=2, a=2, b=2 , c=2 a d=l.

Špecifickými významami pre R¹ sú napríklad atóm vodíka, aminoskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (ako je metyl) a atóm halogénu (ako je chlór).

T o

Obzvlášť sú heterocyklické kruhy obsahujúce T¹· a T^z nesubstituované.

V každom z uskutočnení uvedených ďalej majú zvláštne, výhodné a špecifické významy príslušné významy skôr uvedené a heterocyklický kruh obsahujúci T¹ a heterocyklický kruh obsahujúci T môžu byť nezávisle na sebe prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, atóm halogénu a alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ale výhodne sú obidva nesubstituované.

V jednom uskutočnení predloženého vynálezu a, b, c a d sú

-t n každý 2, T je CH, T je N, Q je fenyl, substituovaný jedným alebo dvoma substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu a alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a X, T³, R¹ a m majú uvedený význam.

V ďalšom uskutočnení predloženého vynálezu a, b, c a d sú každý 2, T¹ je CH, T² je N, Q je fenyl, substituovaný jedným alebo dvoma substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu a alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami o 1 uhlíka a X, T , R a m majú už uvedený 'význam.

V ďalšom uskutočnení predloženého vynálezu a, b, c a d sú každý 2, T¹ je N, T² je N, T³ je N, Q je fenyl, substituovaný jedným alebo dvoma substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu a alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a X, R·'· a m majú uvedený význam.

V ďalšom uskutočnení predloženého vynálezu a, b, c a d sú každý 2, R¹ je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, m je 1, T¹ je CH, T² je N, Q je fenyl, substituovaný jedným alebo dvoma substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu a alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka o

a T a X majú uvedený vyznám.

V ďalšom uskutočnení predloženého vynálezu a, b, c a d sú každý 2, R¹ je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, m je 1, T¹ je N, T² je N, Q je fenyl, substituovaný jedným alebo dvoma substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu a alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a o

T a X majú uvedený význam.

V ďalšom uskutočnení predloženého vynálezu a, b, c a d sú každý 2, R¹ je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, m je 1, T¹ je N, T² je N, T² je N, Q je fenyl, substituovaný jedným alebo dvoma substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu a alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a X má uvedený význam.

V ďalšom uskutočnení predloženého vynálezu a, b, c a d sú každý 2, R¹ je metyl, m je 1, T¹ je CH, T² je N, Q je fenyl, substituovaný jedným alebo dvoma substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu a alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a T² a X majú uvedený význam.

V ďalšom uskutočnení predloženého vynálezu a, b, c a d sú každý 2, R¹ je metyl, m je 1, T¹ je CH, T² je N, T² je N, Q je fenyl, substituovaný jedným alebo dvoma substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu a alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a X má uvedený význam.

V ďalšom uskutočnení predloženého vynálezu a, b, c a d sú každý 2, je metyl, m je 1, je N, T² je N, T² je N, Q je fenyl, substituovaný jedným alebo dvoma substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu a alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a X má uvedený význam.

V jednom uskutočnení predloženého vynálezu a, c a d sú 2, b je 3, T¹ je CH, T² je N, Q je fenyl, substituovaný jedným alebo dvoma substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu a alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a T³, R¹ a m majú uvedený význam.

V ďalšom uskutočnení predloženého vynálezu a, c a d sú 2, b je 3, T¹ j e .N, T² je N, Q je fenyl, substituovaný jedným alebo dvoma substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu a alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a T³, R¹ a m majú uvedený význam.

V ďalšom uskutočnení predloženého vynálezu a, c a d sú 2, b je 3, T¹ je N, T² je N, T³ je N, Q je fenyl, substituovaný jedným alebo dvoma substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu a alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a R¹ a m majú uvedený význam.

V ďalšom uskutočnení predloženého vynálezu a, c a d sú 2, b je 3, R¹ je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, m je 1, T¹ je CH, T² je N, Q je fenyl, substituovaný jedným alebo dvoma substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu a alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a T³ a X majú uvedený význam.

V ďalšom uskutočnení predloženého vynálezu a, c a d sú 2, b je 3, R¹ je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, m je 1, T¹ je N, T² je N, Q je fenyl, substituovaný jedným alebo dvoma substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu a alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a o _x

T a X majú uvedený význam.

V ďalšom uskutočnení predloženého vynálezu a, c a d sú 2, b je 3, R¹ je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, m je 1, T¹ je N, T² je N, T³ je N, Q je fenyl, substituovaný jedným alebo dvoma substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu a alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a X má uvedený význam.

V ďalšom uskutočnení predloženého vynálezu a, c a d sú 2, b je 3, R¹ je metyl, m je 1, T¹ je CH, T² je N, Q je fenyl, substituovaný jedným alebo dvoma substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu a alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a T² a X majú uvedený význam.

V ďalšom uskutočnení predloženého vynálezu a, c a d sú 2, b je 3, R¹ je metyl, m je 1, T¹ je N, T² je N, Q je fenyl, substituovaný jedným alebo dvoma substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu a alkylovú sku- o

pinu s 1 až 6 atómami uhlíka a T a X majú uvedený vyznám.

V ďalšom uskutočnení predloženého vynálezu a, c a d sú 2, b je 3, R¹ je metyl, m je 1, T¹ je N, T² je N, T³ je N, Q je fenyl, substituovaný jedným alebo dvoma substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu a alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a X má uvedený význam.

V ďalšom uskutočnení predloženého vynálezu a, c a d sú 2, b je 3, R¹ je atóm halogénu, m je 1, T¹ je CH, T² je N, Q je fenyl, substituovaný jedným alebo dvoma substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu a alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a T a X majú uvedený význam.

V ďalšom uskutočnení predloženého vynálezu a, c a d sú 2, b je 3, R je atóm halogénu, mje 1, T je N, T je N, Q je fenyl, substituovaný jedným alebo dvoma substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu a alkylo- n

vú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a T a X majú uvedený význam.

V ďalšom uskutočnení predloženého vynálezu a, c a d sú 2, b je 3, R¹ je atóm halogénu, m je 1, T¹ je N, T² je N, T³ je N, Q je fenyl, substituovaný jedným alebo dvoma substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu a alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a X má uvedený význam.

Ďalšie zaujímavé uskutočnenia sú tie, v ktorých R¹, m, a, b, c, d, X a Q sú definované v ktoromkoľvek z predchádzajúcich odsekov a T¹, T² a T³ sú:

(a) T¹ je N, T² je N a T³ je N, (b) T¹ je N, T² je N a T³ je CH, (c) T^3- je N, T² je CH a T³ je N, alebo (d) T¹ je CH, T² je CH a T³ je N.

Zlúčeniny zvláštneho významu a ich farmaceutický prijateľné soli sú opísané v príkladoch uskutočnenia vynálezu a tvoria ďalší znak predloženého vynálezu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli je možné pripravovať spôsobmi známymi na prípravu štruktúrne príbuzných zlúčenín. Tieto spôsoby sú ilustrované nasledujúcimi reprezentatívnymi spôsobmi, v ktorých skupina a substituenty, ako R¹, m, G, T¹, T², T³, X a Q majú uvedené významy (pokiaľ nie je uvedené inak) a tieto spôsoby tvoria ₄ ďalší znak predloženého vynálezu. V prípadoch, keď zlúčeniny obsahujú skupinu, ako je aminoskupina, hydroxyskupina alebo • karboxyskupina, môže byť táto skupina chránená s použitím bežnej ochrannej skupiny, ktorú je možné v prípade potreby odstrániť, bežnými spôsobmi.

(a) Na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde T³ je N, sa nechá reagovať kyselina všeobecného vzorca II

(II) alebo jej reaktívny derivát s amínom všeobecného vzorca III /(CHzk

HN T²—X—Q \οη₂)Χ (III)

Vhodným reaktívnym derivátom kyseliny všeobecného vzorca II je napríklad halogenid kyseliny, ako je acylchlorid ktorý vznikne reakciou kyseliny s anorganickým chloridom kyseliny, ako je tionylchlorid. Ďalším vhodným reaktívnym derivátom je zmiešaný anhydrid, ako je anhydrid ktorý vznikne reakciou kyseliny s chlórformiátom, ako je izobutylchlórformiát, aktívny ester, ako je ester ktorý vznikne reakciou kyseliny a fenolu, ako je pentafluórfenol, ester, ako je pentafluórfenyltrifluóracetát alebo alkoholu, ako je N-hydroxybenzotriazol alebo N-hydroxysukcínimid, acylazid, napríklad azid ktorý vznikne reakciou kyseliny a azidu, ako je difenylfosforylazid, acylkyanid, napríklad kyanid ktorý vznikne reakciou kyseliny a kyanidu, ako je dietylfosforylkyanid, alebo produkt reakcie kyseliny a karbodiimidu, ako je N,N'-dicyklohexylkarbodiimid alebo N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid.

Reakcia sa vhodne uskutočňuje v prítomnosti vhodnej zásady, ako je napríklad uhličitan alkalického kovu alebo uhličitan kovu alkalickej zeminy, alkoxid alkalického kovu alebo alkoxid kovu alkalickej zeminy, hydroxid alkalického kovu alebo hydroxid kovu alkalickej zeminy, alebo hydrid alkalického kovu alebo hydrid kovu alkalickej zeminy, napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný, etoxid sodný, butoxid draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrid sodný alebo hydrid draselný, alebo organokovová zásada, ako je alkyllítium, napríklad butyllítium, alebo dialkylaminolítium, napríklad lítiumdiizopropylamid, alebo napríklad organická amóniová zásada, ako je napríklad pyridín, 2,6-lutidín, kolidín, 4-dimetylaminopyridín, trietylamín, morfolín alebo diazabicyklo[5,4,0]un dec-7-én. Reakcia sa uskutočňuje vo vhodnom inertnom rozpúšťadle alebo riedidle, napríklad v dichlórmetáne, chloroforme, tetrachlórmetáne, tetrahydrofuráne, 1,2-dimetoxyetáne, N-N-dimetylformamide, Ν,Ν-dimetylacetamide, N-metylpyrolidin-2-óne, dimetylsulfoxide alebo acetóne, a pri teplote v rozsahu napríklad -78 °C až 150 °C, vhodne pri laboratórnej teplote alebo pri teplote blízkej laboratórnej teplote.

Vhodnou ochrannou skupinou pre aminoskupinu alebo alkylaminoskupinu je napríklad acylová skupina, napríklad alkanoylová skupina, ako je acetyl, alkoxykarbonylová skupina, napríklad metoxykarbonyl, etoxykarbonyl alebo terc-butoxykarbonyl, arylmetoxykarbonylová skupina, napríklad benzyloxykarbonyl, alebo aroylová skupina, napríklad benzoyl. Podmienky na odstránenie uvedených ochranných skupín sa menia podľa voľby ochrannej skupiny. Napríklad acylovú skupinu, ako je alkanoylová skupina alebo alkoxykarbonylovú skupinu alebo aroylovú skupinu je možné odstrániť napríklad hydrolýzou vhodnou zásadou, ako je hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid lítny alebo hydroxid sodný. Alternatívne je možné acylovú skupinu, ako je terc-butoxykarbonyl, odstrániť napríklad reakciou s vhodnou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná alebo kyselina trifluóroctová, a arylmetoxykarbonylovú skupinu, ako je benzyloxykarbonyl, je možné odstrániť napríklad hydrogenáciou na katalyzátore, ako je paládium na uhlí, alebo reakciou s Lewisovou kyselinou, napríklad s bórtris(trifluóracetátom). Vhodnou alternatívnou ochrannou skupinou pre primárnu aminoskupinu je napríklad ftaloylová skupina, ktorú je možné odstrániť reakciou s alkylamínom, napríklad s dimetylaminopropylamínom, alebo s hydrazínom.

Vhodnou ochrannou skupinou pre hydroxyskupinu je napríklad acylová skupina, napríklad alkanoylová skupina, ako je acetyl, aroylová skupina, napríklad benzoyl, alebo arylmetylová skupina, napríklad benzyl. Podmienky na odstránenie uvedených ochranných skupín sa menia podľa voľby ochrannej skupiny. Tak napríklad acylovú skupinu, ako je alkanoylová skupina alebo aroylová skupina, je možné odstrániť napríklad hydrolýzou vhodnou zásadou, ako je hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid lítny alebo hydroxid sodný. Alternatívne je možné arylmetylovú skupinu, ako je benzyl, odstrániť napríklad hydrogenáciou na katalyzátore, ako je paládium na uhlí.

Vhodnou ochrannou skupinou pre karboxyskupinu je esterifikujúca skupina, napríklad metyl alebo etyl, ktoré je možné odstrániť napríklad hydrolýzou zásad, ako je hydroxid sodný, alebo napríklad terc-butyl, ktorú je možné odstrániť reakciou s kyselinou, napríklad s organickou kyselinou, ako je trifluóroctová kyselina, alebo napríklad benzylová skupina, ktorú je možné odstrániť napríklad hydrogenáciou na katalyzátore, ako je paládium na uhlí.

(b) Na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde T je N, sa nechá reagovať amín všeobecného vzorca IV

_z(CH₂)_b\ ³ NH ^X(CH₂)Z (IV) so zlúčeninou všeobecného vzorca Z-X-Q, kde Z je nahraditeľná skupina.

Reakcia sa všeobecne uskutočňuje v prítomnosti vhodnej zásady. Vhodné zásady už boli uvedené v odseku (a).

Vhodnou nahraditel'nou skupinou Z je napríklad atóm halogénu alebo sulfonyloxyskupina, napríklad fluór, chlór, bróm, mezyloxyskupina alebo 4-tolylsulfonyloxyskupina.

Reakcia sa vhodne uskutočňuje vo vhodnom inertnom rozpúšťadle alebo riedidle, ako už bola definovaná, a pri teplote v rozsahu napríklad 0 °C až 150 °C, výhodne pri laboratórnej teplote alebo pri teplote blízkej laboratórnej teplote.

(c) Na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde T¹ je N, sa nechá reagovať amín všeobecného vzorca V

(V) s kyselinou všeobecného vzorca

VIII (VIII) alebo s jej reaktívnym derivátom.

Reakcia sa všeobecne uskutočňuje v prítomnosti vhodnej zásady, ako sú uvedené v odseku (a). Vhodné reaktívne deriváty sú tiež uvedené v odseku (a) .

Reakcie sa bežne uskutočňujú vo vhodnom inertnom rozpúšťadle alebo riedidle, ako sú už definované, a pri teplote v rozsahu napríklad 0 °C až 150 °C, výhodne pri laboratórnej teplote alebo pri teplote blízkej laboratórnej teplote.

(d) Nechá sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca VI (VI) kde Z je nahradíteľná skupina, s amínom všeobecného vzorca VII _z(CH₂)a_x

HN / \ / ^X(CH₂)_c

_z(CH₂)_b

(VII)

Reakcia sa všeobecne uskutočňuje v prítomnosti vhodnej zásady, ako už boli definované v odseku (a).

Vhodné významy pre skupinu Z sú uvedené v odseku (b).

Reakcia sa vhodne uskutočňuje vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako bolo definované v odseku (a), a pri teplote v rozsahu napríklad 0 °C až 150 °C, výhodne v rozsahu 15 °C až

100 °C.

Ako už bolo uvedené, je potrebné vziať do úvahy, že pri niektorých už uvedených reakciách je potrebné alebo žiaduce chrániť akékoľvek citlivé skupiny v zlúčeninách. Prípady, keď je potrebné alebo žiaduce chrániť určité skupiny a vhodné spôsoby tohto chránenia sú pracovníkom v odbore známe. Takže ak obsahujú východiskové zlúčeniny skupiny, ako je aminoskupina, karboxyskupina alebo hydroxyskupina, môže byť žiaduce chrániť tieto skupiny v niektorých už uvedených reakciách. Vhodné ochranné skupiny boli uvedené v odseku (a). Chrániace skupiny je možné odstrániť v akomkoľvek vhodnom štádiu syntézy s použitím bežných techník dobre známych pracovníkom v odbore.

Je potrebné si tiež uvedomiť, že určité z rôznych prípadných substituentov v zlúčeninách podľa vynálezu je možné zavádzať štandardnými aromatickými substitučnými reakciami alebo uvoľniť modifikáciami funkčných skupín buď pred alebo bezprostredne po uvedených spôsoboch a to je tiež podstatou vynálezu. Týmito reakciami a modifikáciami sú napríklad zavádzanie substituentu aromatickou substitučnou reakciou, redukcia substituentov, alkylácia substituentov a oxidácia substituentov. Reakčné činidlá a reakčné podmienky pre tieto postupy sú z chémie dobre známe. Zvláštnymi príkladmi aromatických substitučných reakcií sú zavádzania nitroskupiny s použitím koncentrovanej kyseliny dusičnej, zavádzanie acylovej skupiny napríklad s použitím acylhalogenidu. a Lewisovej kyseliny (ako je chlorid hlinitý) s podmienkami Friedel-Craftsovej reakcie, zavádzanie alkylovej skupiny s použitím alkylhalogenidu a Lewisovej kyseliny (ako je chlorid hlinitý) za podmienok Friedel-Craftsovej reakcie a zavádzanie halogénovej skupiny. Zvláštnymi príkladmi modifikácií sú redukcie nitroskupiny na aminoskupinu napríklad katalytickou hydrogenáciou s niklovým katalyzátorom alebo pôsobením železa v prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej za zahrievania, oxidácie alkyltioskupiny na alkylsulfinylovú skupinu alebo na alkylsulfonylovú skupinu.

V prípade potreby pripraviť farmaceutický prijateľnú soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I sa to uskutočňuje napríklad reakciou tejto zlúčeniny s príslušnou kyselinou (ktorá poskytuje fyziologicky prijateľný anión) alebo s príslušnou zásadou (ktorá poskytuje fyziologicky prijateľný katión) alebo akýmkoľvek bežným spôsobom tvorby soli.

V prípade potreby pripraviť opticky aktívnu formu zlúčeniny všeobecného vzorca I sa to uskutočňuje napríklad uskutočňovaním jedného z už uvedených postupov s použitím opticky aktívnych východiskových zlúčenín alebo štiepením racemickej formy tejto zlúčeniny s použitím bežných postupov.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II je možné pripraviť reakciou zlúčenín všeobecného vzorca IX

HN /(CHz)^ \ / ^X(CH₂)_c

T¹—Y (IX) kde Y je ester, vhodne etoxykarbonyl, so zlúčeninou všeobecné21 ho vzorca VI spôsobom analogickým spôsobu opísanému v odseku (d) a následným prevedením esteru na kyselinu redukciou hydroxidom alkalického kovu, ako je LiOH, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, vhodne pri laboratórnej teplote. Zlúčeniny všeobecného vzorca IX sú komerčne dostupné.

n

Zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde T je N, je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca Z-X-Q s nadbytkom zlúčeniny všeobecného vzorca X _z(CH₂)_b

P \cH₂)_d

(X) n kde T je N, X je atóm vodíka a P je atóm vodíka, spôsobom analogickým spôsobu podľa odseku (b) .

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde T³ je N, je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II so zlúčenínou všeobecného vzorca X, kde T je NaXje atóm vodíka a ak T¹ je N, potom P je ochranná skupina alebo keď T² je CH, potom P je atóm vodíka, analogickým spôsobom podľa odseku (a). Zlúčeniny všeobecného vzorca X sú komerčne dostupné.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde T² je CH, je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca V so zlúčeninou všeobecného vzorca X, kde T³ je CH a X je CO₂H a keď T² je N, potom P je ochranná skupina alebo keď T² je CH, potom P je atóm vodíka, analogickým spôsobom podľa odseku (c).

Zlúčeniny všeobecného vzorca V je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VI so zlúčeninou všeobecného vzorca IX, kde keď T¹ je CH, potom Y je atóm vodíka a keď T¹ je N, potom Y je ochranná skupina, analogickým spôsobom podľa odseku (d). Zlúčeniny všeobecného vzorca VI sú komerčne dostupné.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VI je možné pripraviť preve dením zodpovedajúceho analógu 4-hydroxypyrimidínu, napríklad reakciou s trichlórfosfátom. Analógy 4-hydroxypyrimidínu sú komerčne dostupné.

Ako už bolo uvedené, sú zlúčeniny všeobecného vzorca I (a ich farmaceutický prijateľné soli) inhibítory enzýmu oxidoskvaléncyklázy. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú schopné inhibovať. biosyntézu cholesterolu a preto pôsobiť, zníženie hladiny cholesterolu v krvnej plazme.

Užitočné farmakologické vlastnosti zlúčenín podľa predloženého vynálezu je možné demonštrovať s použitím jednej alebo viacerých nasledujúcich techník.

(a) In vitro test merania inhibície oxidoskvaléncyklázy

Tento test meria inhibíciu mikrozomálnej oxidoskvaléncyklázy in vitro spôsobenú zlúčeninami v rade koncentrácií v inkubačnom médiu.

Mikrozómy sa pripravia z krysích pečení podľa známych spôsobov, napríklad podľa metódy opísanej v publikovanej európskej patentovej prihláške č. 324 421, a pred testovaním sa skladujú v kvapalnom dusíku. Testované fľaštičky sa v priebehu inkubácie udržiavajú pri teplote 37 °C. Mikrozómy typicky obsahujú 15 až 20 mg proteínu na ml mikrozómu. Pre test sa 1 ml mikrozómov zriedi pridaním 722 μΐ 50 mM fosfátového pufru pH 7,4.

Fosfátom pufrovaný Tween^R 80 (polyoxyetylénsorbitan monolaurát) sa pripraví pridaním 0,1 g Tween 80 do 100 ml 50 mM fosfátového pufru.

Zásobný roztok oxidoskvalénu sa pripraví ako roztok v etanole (0,65 mg.ml^-1). 18 μΐ rádioaktívne značeného oxidoskvalénu (1 μΟί.πιΙ^-·'·) sa odparí dosucha v prúde dusíka a znova sa rozpustí v 1 ml etanolu a pridá sa 1 ml zásobného roztoku oxidoskvalénu.

Testovaná zlúčenina sa rozpustí v dimetylsulfoxide tak, aby sa získal 10”⁴ M zásobný roztok. Zriedenie sa pripravuje zo zásobného roztoku na 10”^ m, 10”θ M atď..

p

Fosfátom pufrovaný Tween 80 (28 μΐ) sa umiestni do 5 ml plastických fľaštičiek na jedno použitie a pridajú sa 4 μΐ roztoku testovanej zlúčeniny a roztok sa dobre premieša. Pridá sa alikvotný podiel oxidoskvalénového roztoku (15 μΐ) a fľaštičky sa predinkubujú pri teplote 37 °C počas 10 minút. Potom sa pridá dávka mikrozómov (14,6 μΐ) a inkubuje sa ďalšiu 1 hodinu. Reakcia sa zastaví pridaním 315 μΐ zmesi 16 % KOH v 20 % etanolu.

Vzorky sa potom umiestnia do vodného kúpeľa pri teplote 80 °C na čas 2 hodín, aby sa zmydelnili. Na konci operácie sa pridá voda (630 μΐ) a potom hexán (5 ml). Vzorky sa premiešajú preklopením na čas 5 minút a potom sa centrifugujú. Hexánová fáza sa odstráni a odparí sa pod dusíkom. Vzorky sa potom rekonštituujú v 300 μΐ zmesi acetonitrilu a izopropylalkoholu 80:20. Potom sa vzorky chromatografujú s použitím Hichrom 30DsSl kolóny s izokratickou elúciou s použitím zmesi acetonitrilu a izopropylalkoholu 95:5 prietokovou rýchlosťou 1 ml.

.min. . Výstup z UV detektora sa pripojí k radiochemickemu detektoru, čím sa detegujú rádioaktívne značené steroly. Reakčná rýchlosť sa meria ako konverzia oxidoskvalénu na lanosterol a účinok testovaných zlúčenín sa vyjadrí ako inhibícia tohto procesu.

Zlúčenina opísaná v príklade 10c ďalej má IC₅₀ 81 nM.

(b) In vivo test merania inhibície oxidoskvaléncyklázy

Tento test zahŕňa podávanie zlúčeniny krysám v obrátenom svetelnom režime. Samice krýs (35 až 55 g) sa uchovávajú za podmienok obráteného svetelného režimu (červené svetlo od 02 do 14 hodín) počas aspoň 2 týždňov pred uskutočňovaním testu. Zvieratám sa v priebehu tohto času nechá voľný prístup k jedlu a pitiu vody. Pri teste by zvieratá mali vážiť 100 až 140 g.

Krysám sa orálne podáva zlúčenina (typicky 10 až 50 mg/kg) formulovaná v zmesi polyetylénglykolu a hydroxypropylmetylcelulózy. Po 1 hodine sa krysám podá triturovaný mevalonát sodný (15 μCi/kg) intraperitoneálne. Dve hodiny po podaní zlúčeniny sa krysy zabijú, vyberú sa kúsky pečene a odvážia sa. Tkanivo sa zmydelní pri teplote 80 °C počas 2 hodín v etanolickom roztoku hydroxidu draselného (80 % hmotn./obj. vodný KOH zriedený 1:10 etanolom). Pridá sa voda (2 ml) a zmes sa extrahuje izohexánom (2 x 5 ml) . Organické extrakty sa spoja, odparia sa do sucha v prúde dusíka a zvyšok sa rozpustí v zmesi acetonitrilu a izopropanolu (300 μΐ). Alikvotný podiel (200 μΐ) tohto roztoku sa naplní do HPLC kolóny na oddelenie sterolov. Rádioaktívne značený obsah každej frakcie sa vyhodnotí s použitím rádiochemického prietokového detektora. Ako inhibítory oxidoskvaléncyklázy sa klasifikujú tie zlúčeniny, ktoré spôsobujú zabudovanie do substrátu a súčasne úbytok cholesterolu a jeho prekurzorov. Hodnoty ED^q sa zistia obvyklým spôsobom.

Zlúčenina opísaná v príklade 10c ďalej vykazuje 72 % inhibíciu biosyntézy cholesterolu pri podávaní v dávke 5 mg/kg.

Nebola pozorovaná žiadna toxicita, keď sa podávajú zlúčeniny všeobecného vzorca I v niekoľkých násobkoch svojej minimálnej inhibičnej dávky alebo koncentrácie.

Predpokladá sa, že pri ošetrovaní ochorení a lekárskych stavov skôr uvedených sa zlúčenina všeobecného vzorca I (alebo jej farmaceutický prijateľná soľ) bude podávať orálne, intravenózne alebo iným lekársky prijateľným spôsobom v dávkach vo všeobecnom rozsahu napríklad 0,01 až 10 mg na kg telesnej hmotnosti. Samozrejme sa však presná podávaná dávka môže meniť podľa povahy a vážnosti ochorenia, veku a pohlavia ošetrovaného pacienta a podľa spôsobu podávania.

Obvykle sa zlúčenina všeobecného vzorca I (alebo jej farmaceutický prijateľná soľ) podáva vo forme farmaceutického prostriedku, to je spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom a tento prostriedok tvorí tiež podstatu predlo ženého vynálezu.

Farmaceutický prostriedok podľa predloženého vynálezu môže existovať v rôznych dávkových formách. Napríklad môže byť vo forme tabliet, kapsúl, roztokov alebo suspenzií na orálne podávanie, vo forme čapíkov na rektálne podávanie, vo forme sterilného roztoku alebo suspenzie na parenterálne podávanie, a to intravenóznou alebo intramuskulárnou injekciou.

Tieto prostriedky je možné pripraviť bežnými postupmi s použitím farmaceutický prijateľných riedidiel a nosičov, ako je známe zo stavu techniky. Tablety a kapsule na orálne podávanie sa obvykle pripravujú v povlečenej forme, ako je enterosolventná forma (napríklad na báze ftalátu acetátu celulózy), aby sa minimalizovalo rozpúšťanie .účinnej zložky vzorca I (alebo jej farmaceutický prijateľnej soli) v žalúdku alebo aby sa maskovala nepríjemná chuť.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu je možné prípadne podávať spolu s (alebo následne po) jednou alebo viacerými ďalšími farmakologickými látkami známymi na ošetrovanie kardiovaskulárnych ochorení, napríklad spolu s látkou ako sú inhibítory HMG-CoA reduktázy, maskovacie látky pre žlčové kyseliny, ďalšie hypocholesterolemické látky, ako sú fibráty, napríklad gemfibrozil, a liečivá na ošetrovanie koronárnych srdcových ochorení.

Ako inhibítory oxidoskvaléncyklázy môžu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu tiež nájsť uplatnenie ako protiplesňové látky a predložený vynález sa preto tiež týka spôsobu inhibície biosyntézy cholesterolu plesní. Predložený vynález sa týka najmä spôsobu ošetrovania plesňových infekcií, ktorý spočíva v tom, že sa teplokrvným živočíchom, ako ľuďom, ktorí potrebujú toto ošetrenie, podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli. Pri použití zlúčenín týmto spôsobom sa okrem už uvedených formulácií môžu zlúčeniny upraviť na topickú aplikáciu a tento prostriedok je tiež ďalším znakom predloženého vynálezu. Prostriedky môžu byť v rôznych formách, napríklad ako krémy alebo tekuté liekové formy.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a medziprodukty na ich prípravu sú opísané v publikovanej medzinárodnej patentovej prihláške č. WO 96/10 022.

Vynález je ďalej bližšie objasnený nasledujúcimi príkladmi, ktoré však jeho rozsah žiadnym spôsobom neobmedzujú a v ktorých, pokiaľ nie je uvedené inak:

(1) odparovanie sa uskutočňuje v rotačnej vákuovej odparke, (2) operácie sa uskutočňujú pri laboratórnej teplote, to je v rozsahu 18 až 26 °C, (3) .rýchla chromatografia na kolóne a strednotlaková kvapalinová chromatografia (MPLC) sa uskutočňuje na silikagéli (Merck Kieselgel Art. 9385, od firmy E. Merck, Darmstadt, Nemecko), (4) výťažky sú uvádzané iba na ilustráciu a nie sú maximálnymi dosiahnuteľnými výťažkami pri starostlivom uskutočňovaní postupu, (5) protónové NMR spektrá sa normálne stanovia pri 200 MHz s použitím tetrametylsilanu (TMS) ako vnútorného štandardu a sú vyjadrené ako chemické posuny (hodnoty δ) získané v DMSO-dg (pokiaľ nie je uvedené inak) v častiach na milión vzhľadom na TMS s použitím bežných skratiek na označenie väčšiny píkov: s = singlet, m = multiplet, t = triplet, d = dublet, (6) všetky konečné produkty sú charakterizované mikroanalýzou, NMR a/alebo hmotnostnou spektroskopiou, a (7) pre jednotlivé substituenty a rekryštalizačné rozpúšťadlá sú používané bežné skratky, napríklad Me = metyl, Et = etyl, Pr = propyl, Pr¹ = izopropyl, Bu = butyl, Bu·*· = izobutyl, Ph = = fenyl, EtOAc = etylacetát, Et2O = éter, MeCN = acetonitril, MeOH = metanol, EtOH = etanol, Pr^xOH = 2-propanol, H2O = voda.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

K roztoku 1-(4-brómfenylsulfonyl)-4-(4-piperidylkarbonyl) piperazínu (415 mg) v THF (15 ml) obsahujúcom trietylamín (0,2 ml) sa pridá 4-chlór-2-metylpyrimidín (135 mg). Zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 16 hodín. Po ochladení sa THF odparí. Zvyšok sa spracuje vodou (20 ml) a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (3 x 20 ml). Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (lx 20 ml) a odparia sa, čím sa získa olej, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli. Elúciou zmesí dichlórmetánu, metanolu a 0,88 NH^ (96:3:1) sa získa olej. Rozdrobením s .dietyléterom (10 ml) sa získa ako bezfarebná pevná látka 1-(4-brómfenylsulfonyl-4-[1-(2-metylpyrimidyl)-4-piperidylkarbonyl]piperazín (152 mg), teploty topenia 200 až 202 °C.

NMR: 1,39-1,48 (m, 2H), 1,55-1,69 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,80-3,00 (m, 7H), 3,45-3,67 (m, 4H), 4,32 (m, 2H), 6,57 (d, 1H),

7,65 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 8,03 (d, 1H), EI-MS m/z 508 (M+H).

Východiskový 4-chlór-2-metylpyrimidín sa pripraví postupom opísaným v DE-OS 39 05 364 (Chem. Abs. , 114, 81 871) .

Príklad 2

K miešanej suspenzii l-benzyl-4-[4-piperidylkarbonyl]piperazínu (6,6 g), trietylamínu (12,8 ml) a etanolu (120 ml) sa pridá 4-chlórpyrimidín hydrochlorid (3,5 g). Zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 4 hodín a odparí sa pri zníženom tlaku, čím sa získa sirupovitá látka. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, -vysuší sa (Na₂SO₄) a odparí sa. Zvyšok sa absorbuje do oxidu hlinitého a čistí sa s použitím suchej rýchlej chromatografie elúciou polárne vzrastajúcimi zmesami dichlórmetánu a metanolu (1:0 až 98:2). Získaná látka sa rozdrobí dietyléterom a získa sa 1-(benzyl)-4-[1-(4-pyrimidinyl)-4-piperidylkarbonyl]piperazín (3,8 g, výťažok 45 %), teploty topenia 107 až 108,5 °C.

NMR (CDC1₃): 1,80 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,80 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,60 (m, 6H), 4,40 (m, 2H), 6,50 (d, 1H), 7,35 (m,

5H) , 8,15 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), mikroanalýza,nájdené: 68,7 C,

7,4 H, 19,0 %N, pre ^C21^H27^N5° vypočítané: 69,0 C, 7,45 H,

19,2 % N.

Príklad 3

K miešanej zmesi 1-[1-(4-pyrimidinyl)-4-piperidylkarbonyl] piperazínu (412,5 mg) a trietylamínu (0,28 ml) v dichlórmetáne (15 ml) sa pridá roztok 4-kyánfenylsulfonylchloridu (363 mg) v dichlórmetáne (10 ml) a vzniknutá zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Zmes sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa (Na₂SO₄) a odparí sa. Zvyšok sa čistí chromatografiou na kolóne s použitím 0,5 % metanolu v dichlórmetáne. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa ako pevná látka 1-(4-kyánfenylsulfonyl)-4-[1-(4-pyrimidinyl)-4-piperidylkarbonyl] piperazín (280 mg), teploty topenia 180 až 181 °C.

NMR (CDC1₃): 1,7-1,8 (m, 4H), 2,7 (m, 1H), 2,9-3,0 (m, 2H), 3,0-3,1 (m, 4H), 3,6-3,8 (m, 4H), 4,4 (d, 2H), 6,5 (d, 1H), 7,9 (S, 4H), 8,2 (dd, 1H) a 8,6 (s, 1H).

Východisková zlúčenina sa pripraví nasledujúcim postupom:

K roztoku sukcínimido-1-terc-butoxykarbonylpiperidín-4-karboxylátu (75,0 g) v bezvodom dichlórmetáne (1600 ml) sa v jednej dávke pridá N-benzylpiperazín (40,0 ml). Roztok sa mieša pri laboratórnej teplote v atmosfére argónu počas 17 hodín. Roztok sa premyje vodou (500 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (250 ml). Organická vrstva sa vysuší (Na₂SO₄) a odparí sa. Zvyšný olej sa čistí chromatografiou na oxide hlinitom, elúciou dichlórmetánom a získa sa l-benzyl-4- [1-(terc-butoxykarbonyl)-4-piperidylkarbonyl]piperazín vo forme oleja.

NMR (CDC1₃): 1,4-1,5 (9H, s), 1,6-1,85 (4H, m), 2,4-2,5 (4H,

t), 2,5-2,65 (1H, m), 2,67-2,83 (2H, m), 3,45-3,7 (6H, m),

4,05-4,2 (2H, m) a 7,2-7,35 (5H, m), m/z 388 (M+H)⁺.

Roztok l-benzyl-4-[1-(terc-butoxykarbonyl)-4-piperidylkarbonyl] piperazínu (115,7 g) v bezvodom dichlórmetáne (222 ml) sa pridáva v priebehu 45 minút po kvapkách k tri fluóroctovej kyseline (575 ml), pričom sa teplota udržiava pod 25 °C v atmosfére argónu. Roztok sa mieša pri teplote 23 až 25 °C počas 1 hodiny. Roztok sa odparí s použitím kúpeľa s teplotou 30 °C. Zvyšný olej sa naleje po častiach do nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného (770 ml), pričom sa teplota udržiava pod 30 °C. Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 575 ml). Dichlórmetánové extrakty sa spoja, vysušia sa (Na₂S0₄) a odparia sa. Získa sa l-benzyl-4-(4-piperidylkarbonyl)piperazín (56,2 g, výťažok 65 %) vo forme bezfarebnej pevnej látky.

NMR (CDC1₃ + DMSOdg) : 1,84-2,1 (4H, m), 2,33-2,5 (4H, m), 2,78-2,93 (1H, m), 2,93-3,12 (2H, m), 3,32-3,45 (2H, m), 3,45-3,65 (6H, m) a 7,2-7,37 (5H, m), m/z 288 (M+H).

K zmesi l-benzyl-4-[1-(4-pyrimidinyl) -4-piperidylkarbonyl] piperazínu (2,73 g) a 10 % paládia na uhlí ako katalyzátora (0,55 g) v metanole (70 ml) sa v atmosfére argónu pridá amóniumformiát (1,88 g). Zmes sa mieša a zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 1 hodiny. Ochladená zmes sa prefiltruje cez diatomickú hlinku a filtračný koláč sa dobre premyje metanolom. Filtrát a premývacie vody sa spoja a odparia. Zvyšný olej sa suspenduje v nasýtenom vodnom roztoku uhličitanu sodného (30 ml) a zmes sa extrahuje dichlórmetánom (4x100 ml). Dichlórmetánové extrakty sa spoja, vysušia sa (Na₂SO₄) a odparia sa. Získa sa 1-[1-(4-pyrimidinyl)-4-piperidylkarbonyl]piperazín (1,94 g, 94 %) vo forme špinavo bielej pevnej látky. NMR (CDC1₃): 1,75-1,95 (m, 4H), 2,7-3,15 (m, 8H), 3,4-3,7 (m,

4H), 4,3-4,47 (m, 2H), 6,45-6,55 (d, 1H), 8,12-8,23 (d, 1H) a 8,52-8,63 (s, 1H) , m/z 276 (M+H).

Príklad 4

S použitím postupu analogického s postupom podľa príkladu 7 sa 1-[1-(4-pyrimidinyl)-4-piperidylkarbonyl] piperazín nechá reagovať s príslušným sulfonylchloridom a získajú sa zlúčeniny uvedené ďalej v tabuľke.

zl _o č.	R	t. t. (°C)	NMR (CDClj)
1	4-kyanfenyl	180-181	1,7-1,8(m,4H) ,2,7(m,1H) ,2,9-3,0(m, 2H) , 3,0-3,1 (m, 4H) ,3,6 - 3,8(m,4H) , 4,4(d,2H),6,5(d,1H), 7,9 (S , 4H) , 8,2 (dd,lH), 8,6(s,lH)
2 i	2-chlór-4kyanfenyl	137-138	1,7-1,8(m,4H) ,2,7(m,1H) ,2, 9-3,0(m, 2H) ,3,2-3,5(m,4H) , 3 , 6 - 3,8(m,4H) , 4',4(d,2H) ,6,5(d, 1H) ,7,7(dd,lH) ,7,9 (s, 1H) , 8,2 (dd, 1H)
3	3,4-dichlor f enyl	189-190	1,7-1,8(m,4H) ,2,7(m,1H) ,2,9-3,0 (m, 2H) ,3,0-3,1(m,4H) , 3,6-3,8(m,4H) , 4,4(d,2H) ,6,5(d,lH) , 7,5-7,7(m,2H) , 7,9(s,lH) , 8,2(dd,lH) , 8,6(s,lH)
4	4 - metoxyf enyl	205-206	1,7-1,8(m,4H),2,7(m,1H) , 2, 9-3,0(m, 2H),3,0-3,1(m,4H),3,6-3,8(m,4H), 3,9(s,3H),4,4(d,2H),6,5(d,lH),7,0 (d,2H) , 7,7(d,2H) , 8,2(dd,lH) ,8,6 (s,lh)

5	4-chlór- f enyl	196-197	1,7-1,8(m,4H) ,2,7(m,1H) ,2,9-3,0(m, 6H) ,3,6-3,8(m,4H) ,4,4(d,2H) ,6,5(d, 1H) ,7,5(d,2H) ,7,7(d,2H) ,8,2(d,lH) , 8,6(s,lH)
6	2-kyanf enyl	sublimuje 100	1,7-1,8(m,4H),2,75(m,1H),3,0(m, 2H) ,3,1-3,5(m,4H),3,6-3,8(m,4H), 4,4(d,2H),6,5(d,1H),7,75(m,2H), 7,9(dd,1H),8,15(dd,1H),8,2(d,1H), 8,55(s,1H)
7	2, 4-dif luo'r f enyl	rozklad 170-175	1,7-1,8(m,4H),2,75(m,lH),3,0(m, 2H) ,3,25(m,4H) ,3,6-38(m,4H) ,4,4 (d,2H) , 6,5(d, 1H),7,0(m,2H) ,7,8(m, 1H) ,8,15 (d, 1H) , 8,55 (s, 1H)
8	4 -(n-buto- xy)fenyl	115-117	0,95-1,05(t,3H),1,4-1,65(m, 2H) , 1,65-1,9(m,6H) , 2,6-2,8(m,1H) , 2,85-3,1(m,6H) ,3,5-3,8(m, 4H) ,3,954,05(t,2H),4,3-4,45(m,2H),6,45-6,5 (dd,lH) ,6,95-7,05(d,2H) ,7,6-7,7 (d,2H),8,15-8,2(d,1H),8,55-8,6 (S,1H)
9	4-t-butyl-· fenyl	220-221	1,3-1,4(s,9H),1,65-1,9(m,4H),2,62,8(m,1H),2,9-3,1(m,6H),3,55-3,8 (m, 4H),4,3-4,45(m,2H),6,45-6,5 (dd, 1H),7,5-7,6(d,2H) ,7,6-7,7(d,2H) , 8,15-8,2(d,1H) , 8,55-8,6 (s , 1H)
10	4-izopro- pylfenyl	170-171	1,2-1,35(d,6H) ,1,65-1,9(m,4H) ,2,62,8(m,lH), 2,85-3,15(m,6H) ,3,55-3,8 (m,4H) ,4,3-4,45(m,2H) ,6,45-6,5(dd, 1H) ,7,35-7,45(d,2H) ,7,6-7,7(d,2H) , 8,15-8,2(d,1H) ,8 , 55 - 8,6 (s , 1H)
11	3,5-dimetyl-4- fluorfenyl	180-181	1,7-1,8(m,4H),2,3(S,6H),2,7(m,1H), 2,9-3,1(m,6H),3,6-3,8(m,4H),4,4 (m,2H) ,6,5(dd,1H) ,7,4(d,2H) , 8,2 (d,lH) ,8,6(s,lH)
12 '	2.5- dibróm- 3.6- difluor fenyl	148-149	1,7-1,8 (m, 4H) , 2,7 (m, 1H)., 3 , 0 (m, 2H) , 3,3-3,5(m,4H),3,6-3,8(m,4H),4,4 (d,2H),6,5(d,lH),7,6(m,1H),8,2(d, 1H),8,6(S,1H)
13	4-jodfenyl	194-195	1,7-1,8(m,4H) ,2,7(m,1H) ,2,9-3,1(m, 6H),3,6-3,8(m,4H),4,4(d,2H),6,5 (d,lH),7,4(d,2H),7,9(d,2H),8,2(d, 1H) ,8,6(S,1H)

^”14	4-acetylami'nof enyl	273-275	1,7-1,8(m,4H) ,2,2 (s,3H) ,2,7(m,lH) , 2,9-3,l(m,6H) ,3,6-3,8(m,4H) ,4,4(d, 2H) ,6,.5 (d, 1H) , 7,5 (s, 1H) ,7,7 (s,4H) , 8,2 (d, 1H, 8,6 (s, 1H)
15	f enyl	159-160	1,7-1,8 (m,4H) , 2,7(m,1H),2,9-3,1(m, 6H) ,3,6-3,8(m,4H) ,4,4(d,2H) ,6,5 (d,lH),7,6(m,3H),7,8(dd,2H),8,2(d, 1H) ,8,6(s,lH)
16	4- etylf enyl	171-174	1,2-1,35(t,3H) , 1,65-1,.9 (m, 4H) ,2,62,8(m,3H),2,85-3,1(m,6H),3,5-3,8 (m,4H),4,3-4, 45(m,2H),6,45-6,5(d, 1H) ,7,3-7,4(d,2H) ,7,6-7,7(d,2H) , 8,15-8,2(d,1H) ,8,55-8,6 (s , 1H)
17	4 -(n-prcpylfenyl	138-140	0,87-1, 03 (t,3H) ,1,6-1,9 (m, 6H) ,2,55 -2,8(m,3H),2,85-3,15(m,6H),3,55- 3,8(m,4H) ,4,3-4,5(m,2H),6,45,6,55 (d, 1H),7,3-7,4(d,2H) ,7,6-7,7(d, 2H) ,8,15-8,25(d,1H),8,55-8,6(s,1H)
18	2,2,2-tri- fluoretyl- f enyl	pena	Ti-NMWOO^SOMHz) (CDC1₃) :5:1,731,83 (m, 4H) , 2,72-2., 8 3 (m, 1H) ,2,963,06(m,2H) , 3,35 - 3,43(m,4H) ,3,603,78 (m, 6H) ,’ 4,3 5-4,4 6 (m, 2H) ,6,52 (dd,1H) , 8,20(d,1H) ,8,60(s,1H)
19	4-tolyl	191-192	1,7-1,8(m,4H),2,4(s,3H),2,7(m,lH), 2,9-3,1(m,6H) ,3,6-3,8(m,4H) ,4,4 (d,2H) ,6,5 (d, 1H) , 7,3 (d,2H) , 7,6 (d, 2H) ,8,2(d,1H) ,8, 6(s,1H)
20	2,5-dibrom- f enyl	15'2-153	1,7-1,8(m,4H) ,2,75(m,1H) ,3,0(m, 2H) ,3,2-3,5(m,4H) ,3,6-3,8(m,4H) , 4,4(d,2H) ,6,5(d,lH) ,7,5(dd,lH) , 8,2 (d,1H) ,8,25(d,1H) ,8,6(s,1H)
21	3,5-bistri- fluórmetyl- f enyl	227-228	1,7-1,8(m,4H) , 2,7(m,lH),3,0(m,2H) , 3,2(m,4H) ,3,6-3,8(m,4H),4,4(d,2H), 6,5(d,lH) , 8,15(d,lH) ,8,2(m,3H) , 8,6(s,1H)
22	4-nitrof enyl	219-220	1,7-1,8(m,4H) , 2,7(m,1H),2,9-3,0(m, 2H) ,3,1-3,2(m,4H) ,3,6-3,8(m,4H) , 4,4 (d, 2H) ,6,5.(d,lH) , 8,0(d,2H) ,8,2 (d,1H),8,4(d,2H) , 8, 6(s,1H)
23	4-chlór-3nitrofenyl	246-248	1,7-1,8(m,4H),2,7(m,1H),2,9-3,0(m, 2H) ,3,1-3,2(m,4H) ,3,6-3,8(m,4H) , 4,4(d,2H),6,5(d,1H),7,8(d,1H),7,9 (d,lH) ,8,15(d,1H) ,8,2(d,lH) ,8,6 (S,1H)

' 24	2 - metoxykarbonylf enyl	133-134	1,7-1,8(m,4H) ,2,75(m,1H),3,0 (m, 2H),3,2-3,3(m,4H) ,3,6-3,8(m,4H) , 3,95(s,3H) , 4,4(d,2H),6,5(d,1H) ,7,5 (dd,lH) ,7,6(m,2H) , 7,8(dd,lH) ,8,2 (d,lH),8,6(s,1H)
25	3,4-dibrómfenyl	192-194	1,65-1,9(m,4H) ,2,6-2,8(m,1H) ,2,93,15 (m,.6H) , 3,55-3,85 (m, 4H) ,43,- 4,48(m,2H) ,6,45-6,55(dd,1H) ,7,48- 7,57 (d,1H) ,7,95-8,0(d,1H) ,8,158,25 (d,1H) ,8,55-8,6(s, lH)
25	2,4,5-trichlórfenyl	157-159	1,65-1,9(m,4H),2,65-2,85(m,1H), 2,9-3,1 (m, 2H) ,3,2-3',5(m,4H),3,5- 3,8 (m,4H),4,3-4,5(m,2H) ,6,45-6,55 (d,lH),7,65(s,1H),8,15(s,1H),8,158,2(d,lH) ,8,55-8,6(S,1H)
27	2,4,6-trimetylf enyl	141-142	1,7-1,8(m,4H) ,2,3(s,3H),2,6(s,6H) , 2,7(m,lH) , 2,9-3,0(m,2H) ,3,1-3,3 (m,2H),3,6-3,7(m,4H),4,4(d,2H),6,5 (d,lH),7,0(s,2H),8,2(d,1H,8,6 (S, 1H)
28	3,5-dichlórfenyl	186-187	1., 7-1,8 (m, 4H) , 2,7 (m, 1H) , 2,9-3,0 (m, 2H) ,3,0-3,1(m,4H) ,3,6-3,8(m,4H), 4,4(d,2H) ,6,5(d,lH) ,7,6(S,3H) ,8,2 (dd,lH),8,6(S,1H)
29	2-chlór-4 fluórfenyl	135-137	1,7-1,9 (m, 4H), 2,7(m,lH),2,9-3,1(m, 2H)',3,2-3,4 (m,4H) , 3,6-3,8 (m, 4H) , 4,4 (d,2H) ,6,5(d,lH) ,7,1(m,1H) ,7,3 (m,lH),8,1(m,1H),8,2(d,1H),8,6 (S,1H)
30	4-trifluórmetoxy- f enyl	17'8-179	1,7-1,8(m,4H),2,7(m,1H),2,9-3,0 (m, 2H) ,3,0-3,l(m,4H),3,6-3,8(m,4H), 4,4 (d, 2H)· , 6,5 (d, 1H) , 7,4 (d, 2H) , 7,8 (d,2H),8,2(dd,1H),8,6(s,1H)
31	2-chlór-4trifluórmetylfenyL	152-153 i	1,7-1,9(m,4H) ,2,7-2,8(m,1H),2,93,l(m,2H) , 3,2-3,5(m,4H) ,3,6-3,8 (m,4H),4,4(d,2H),6,5(d,1H),7,7(dd, 1H),7,8(s,1H),8,2(m,2H),8,6(s,1H)

Príklad 5

4-[1-(4-pyrimidinyl)piperazin-4-ylkarbonyl]piperidín (412 mg) sa rozpustí v dichlórmetáne (16 ml), ochladí sa v kúpeli s ľadom, mieša sa a nechá sa po kvapkách reagovať so zmesou 4-chlórfenylsulfonylchloridu (338 mg) a trietylamínu (0,3 ml) v dichlórmetáne (16 ml). Reakčná zmes sa nechá zohriať na laboratórnu teplotu a mieša sa počas 18 hodín, potom sa spracuje nasýteným roztokom NaHCO₃. Zmes sa extrahuje dvakrát dichlórmetánom. Spojené organické extrakty sa premyjú dvakrát vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad MgSO₄, pref'iltrujú sa a odparia sa pri zníženom tlaku, čím sa získa žltá pevná látka. Takto získaná pevná látka sa chromatograf uje na vopred naplnenej bond elut kolóne s 10 g oxidu kremičitého, eluuje sa 1 % metanolu, 1 % hydroxidu amónneho a 98 % dichlórmetánu, čím sa získa 1-(4-chlórfenylsulfonyl)-4-[1-(4-pyrimidinyl)piperazin-4-ylkarbonyl]piperidín (178 mg, výťažok 26 %,vztiahnuté na amín) vo forme bielej pevnej látky, teploty topenia 125 až 128 °C.

NMR (CDC1₃): 1,75-1,89 (m, 2H), 1,88-2,02 (m, 2H), 2,45-2,58 (m, 3H), 3,48-3,81 (m, 10H), 6,51 (dd, 1H), 7,52 (dd, 2H),

7,73 (dd, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,64 (d, 1H).

Príklad 6

4-[1-(4-pyrimidinyl)piperazin-4-ylkarbonyl]piperidín (385 mg) v dichlórmetáne (20 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote ako pevná suspenzia a nechá sa reagovať po kvapkách so 4-brómfenylsulfonylchloridom (385 mg) a trietylamínom (0,4 ml) v dichlórmetáne (15 ml). Vzniknutý číry roztok sa mieša pri tej istej teplote počas ďalších 20 hodín a spracuje sa nasýteným roztokom NaHC0₃ (40 ml). Zmes sa extrahuje dvakrát dichlórmetánom a spojené organické extrakty sa premyjú dvakrát vždy vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad bezvodým MgSO₄, prefiltrujú sa a odparia sa za zníženého tlaku, čím sa získa žltá pevná látka. Pevná látka sa chromatografuje na vopred naplnenej bond elut kolóne s 10 g oxidu kremičitého, eluuje sa 1 % metanolu, 1 % hydroxidu amónneho a 98 % dichlór metánu, čím sa získa 1-(4-brómfenylsulfonyl)-4-[1-(4-pyrimidinyl) piperazin-4-ylkarbonyl] piperidín (209 mg, výťažok 30 %, vztiahnuté na amín) vo forme bezfarebnej pevnej látky, teploty topenia 171 až 174 °C.

NMR (CDC1₃) : 1,74-1,88 (m, 2H) , 1,86-2,03 (m, 2H) , 2,45-2,58 (m, 3H) , 3,49-3,82 (m, 10H) , 6,49 (dd, 1H) , 7,60-7,71 (m, 4H) , 8,25 (d, 1H) , 8,62 (d, 1H) .

Východisková látka sa pripraví nasledujúcim postupom:

1- (terc-butoxykarbonyl) -4- [1- (4-pyrimidinyl)piperazin-4-ylkarbonyl] piperidín (5,23 g) sa rozpustí v dichlórmetáne (50 ml) a pri laboratórnej teplote sa nechá reagovať s trifluóroctovou kyselinou (30 ml) . Vzniknutý svetlo žltý roztok sa mieša pri tej istej teplote počas 18 hodín. Po tomto čase sa reakčná zmes odparí za zníženého tlaku, čím sa získa hnedý olej, ktorý potom azeotropne reaguje s toluénom. Vzniknutý olej sa zalkalizuje 40 % hmotn./obj. roztokom NaOH, vyberie sa do dichlórmetánu a prefiltruje sa cez celit. Filtrát sa dvakrát premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad bezvodým MgS0₄, prefiltruje sa a odparí sa za zníženého tlaku, čím sa získa amín vo forme hnedej peny, 1,545 g (výťažok 40 %, vztiahnuté na butoxykarbonylový derivát) .

NMR (CDC1₃) : 1,67-1,80 (m, 4H) , 2,64-2,79 (m, 3H) , 3,15-3,25 (m, 2H), 3,55-3,79 (m, 8H), 6,51 (dd, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,63 (d, 1H) .

Ďalšia vzorka amínu sa získa premytím celitu znova 10 % metanolu, 1 % hydroxidu amónneho a 89 % dichlórmetánu. Dichlórmetánový roztok sa premyje roztokom chloridu sodného (trikrát), vysuší sa nad bezvodým MgSO₄, prefiltruje sa a odparí sa na komplex vo forme bielej peny. Pena sa chromatografuje na 60 vm silikagéli, elúciou 10 % metanolu, 1 % hydroxidu amónneho a 89 % dichlórmetánu, čím sa získa ďalších 676 mg amínu (18 %, vztiahnuté na butoxykarbonylový derivát).

4-pyrimidinylpiperazín (2,473 g, 15 mmol) sa rozpustí v DMF (35 ml) a nechá sa pri laboratórnej teplote reagovať s

1-(1-( terc-butoxykarbonyl) piperidin-4-ylkarbonyloxy] - 2,5-dioxopyrolidínom (4,9 g, 15 mmol) . Vzniknutý číry roztok sa mieša pri tej istej teplote počas 65 hodín, čím sa získa svetlo žltá pevná suspenzia. Reakčná zmes sa naleje do vody (350 ml) a extrahuje sa štyrikrát dichlórmetánom. Spojené organické extrakty sa premyjú dvakrát vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad bezvodým MgS0₄, prefiltrujú sa a odparia sa za zníženého tlaku, čím sa získa surový olej.. Tento olej sa suší s použitím vysokovákuovej pumpy, čím sa získa bezfarebná pevná látka, ktorá sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a izohexánu, čím sa získa 1-(terc-butoxykarbonyl)-4-[1-(4-pyrimidinyl) piperazin-4-ylkarbonyl] piperidín vo forme bezfarebných kryštálov (5,05 g, výťažok 90 %, vztiahnuté na 4-pyrimidylpiperazín), teploty topenia 159 až 163 °C.

NMR (CDC1₃): 1,44 (s, 9H), 1,54-1,85 (m, 4H), 2,59-2,70 (m,

1H) , 2,74-2,86 (m, 2H), 3,56-3,82 (m, 8H), 4,11-4,22 (m, 2H) ,

6,52 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,63 (d, 1H).

1-(benzyl)-4-(4-chlórpyrimidin-6-yl)piperazín (58,0 g) sa rozpustí za zohrievania v metanole (700 ml) , pridá sa 10 % Pd na aktívnom uhlí (11,6 g) a mieša sa a hydrogenuje sa za atmosférického tlaku počas 8 hodín. Katalyzátor sa odstráni filtráciou cez celit. Takto získaný filtrát sa potom odparí za zníženého tlaku na žltohnedú viskóznu gumovitú látku, ktorá sa chromatografuje na 60 vm silikagéli, elúciou 5 % metanolu, 1 % hydroxidu amónneho a 94 % dichlórmetánu, čím sa získa 4-(4-pyrimidinyl)piperazín vo forme bielej pevnej látky, 25 g (výťažok 76 %, vztiahnuté na predhydrogenačný substrát) .

NMR (CDC1₃) : (t, 4H), 3,50 (t, 4H), 6,75 (dd, 1H) , 8,14 (d,

1H) , 8,45 (d, 1H) .

Zmes 4,6-dichlórpyrimidínu (29,5 g), N-benzylpiperazínu (44,0 g) a DIPEA (44 ml) sa suspenduje v p-xyléne (400 ml) a zohrieva sa do varu pod spätným chladičom pri teplote 13 8 °C. Po 18 hodinách sa reakčná zmes nechá ochladiť na laboratórnu teplotu a prefiltruje sa. Filtrát sa odparí s použitím vysokovákuovej pumpy, čím sa získa 1-(benzyl)-4-(4-chlórpyrimidin-6-yl) piperazín vo forme hnedej pevnej látky, 60,5 g (105 %, vztiahnuté na 4,6-dichlórpyrimidín).

NMR (CDC1₃): 2,51 (t, 4H), 3,56 (s, 2H), 3,65 (t, 4H), 6,47 (s, 1H), 7,27-7,37 (m, 5H), 8,36 (s, 1H).

Príklad 7

1-(4-brómfenylsulfonyl)-4-[1-(terc-butoxykarbonyl)-4-piperidylkarbonyl]homopiperazín (290 mg) sa rozpustí v dichlórmetáne (15 ml) . Pridá sa trifluóroctová kyselina (3 ml) a reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku, čím sa získa surová soľ piperidínu s odstránenými ochrannými skupinami s kyselinou trifluóroctovou. Táto surová soľ sa rozpustí v etanole (15 ml) . Pridá sa trietylamín (1 ml) a 4-chlórpyrimidín hydrochlorid (90 mg). Reakčná zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 2 hodín a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán (50 ml) a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Produkt sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 50 ml), vysuší sa (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Produkt sa čistí na bond elut kolóne (10 g), elúciou dichlórmetánom a [1 % metanolu, 1 % amoniaku, 98 % dichlórmetánu], čím sa získa 1-(4-brómfenylsulfonyl)-4-[1-(4-pyrimidinyl)-4-piperidylkarbonyl]homopiperazín vo forme peny (152 mg) .

NMR (250 MHz) : 1,40-1,95 (m, 6H) , 2,85-3,1 (m, 3H) , 3,25-3,80 (m, 8H), 4,35-4,55 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,82 (d, 1H) , 7,85-7,95 (m, 2H) , 8,20 (d, 1H) , 8,53 (s, 1H) .

Východisková látka sa pripraví nasledujúcim postupom:

1-[1-(terc-butoxykarbonyl)-4-piperidylkarbonyloxy]-2,5-dioxopyrolidín (450 mg) a 1-(4-brómfenylsulfonyl)-1,4-diazepín (44 0 mg) sa zohrievajú do varu pod spätným chladičom v dichlórmetáne (25 ml) počas 3 hodín. Reakcia sa zastaví pri laboratórnej teplote po 60 hodinách. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého dlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (50 ml) a zriedenú kyselinu citrónovú (50 ml). Organická vrstva sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa (MgSO₄) a rozpúš ťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Produkt sa čistí na silikagélovej bond elut kolóne (10 g) elúciou zmesí etylacetátu a hexánu (40:60) s vzrastajúcou polaritou na (60:40). Získa sa 1-(4-brómfenylsulfonyl)-4-[1-(terc-butoxykarbonyl)-4-piperidylkarbonyl]homopiperazín vo forme peny (620 mg).

NMR (250 MHz): 1,30-1,85 (m, 6H), 1,40 (m, 9H) , 2,63-2,87 (m, 3H), 3,20-3,68 (m, 8H), 3,85-3,98 (m, 2H), 7,67-7,77 (m, 2H), 7,77-7,87 (m, 2H).

K roztoku homopiperazínu (3,0 g) v dichlórmetáne (100 ml) sa pomaly pridá 4-brómfenylsulfonylchlorid (1,50 g) v dichlórmetáne (50 ml). Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 18 hodín. Reakčná zmes sa premyje vodou (40 ml) a roztokom chloridu sodného (50 ml) , vysuší sa (MgSO^) a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Produkt sa prekryštalizuje zo zmesi dichlórmetánu a hexánu, čím sa získa 1-(4-brómfenylsulfonyl)-1,4-diazepín vo forme bielej pevnej látky (650 mg), teploty topenia 95 až 97 °C.

NMR (250 MHz): 1,57-1,75 (m, 2H), 2,67-2,79 (m, 4H), 3,15-3,30 (m, 4H), 7,73 (d, 2H), 7,82 (d, 2H).

Príklad 8

Lítna soľ 1-(4-pyrimidinyl)piperidín-4-karboxylovej kyseliny (426 mg), tionylchlorid (15 ml) a DMF (5 kvapiek) sa zohrievajú do varu pod spätným chladičom počas 1,5 hodiny. Tionylchlorid sa odstráni za zníženého tlaku. Pridá sa toluén (20 ml) a odstráni sa za zníženého tlaku, čím sa získa surový chlorid kyseliny. K roztoku surového chloridu kyseliny v dichlórmetáne (5 ml) chladenému v kúpeli s ľadom sa pridá roztok 1-(4-brómfenylsulfonyl)piperazínu (610 mg) a trietylamínu (2 ml) v dichlórmetáne (10 ml). Po pridaní reakčných zložiek sa ľadový kúpeľ odstráni a reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny. Pridá sa voda (30 ml). Zmes sa premyje vodou (2 x 30 ml), vysuší sa (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstráni. Reakčná zmes sa čistí na silikagélovej bond elut kolóne (10 g), elúciou najskôr dichlórmetánom a so vzrastajúcou polaritou až 3 % metanolu, 1 % amoniaku a 96 % dichlórmetánu. Získa sa 1-(4-brómfenylsulfonyl)-4-[1-(5-chlórpyrimidin-4-yl)-4-piperidylkarbonyl]piperazín (280 mg) a monochlórderivát (110 mg) vo forme peny, teploty topenia 165 až

167	°C.
NMR	(250	MHz): 1,45-1,73 (m, 4H),	2,83-3,10	(m, 7H), 3,45-3,70
(m,	4H) ,	4,22-4,35 (m, 2H), 7,67	(d, 2H),	7,97 (d, 2H), 8,34
(s,	1H) ,	8,50 (s, 1H).

Východisková látka sa pripraví nasledujúcim postupom:

Roztok 1-(4-pyrimidinyl)-4-etoxykarbonyl)piperidínu (1,52 g) a monohydrátu lítiumhydroxidu (300 mg) v etanole (20 ml) a vode (20 ml) sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 1,5 hodiny. Rozpúšťadlá sa odstránia za zníženého tlaku, čím sa získa surová lítna soľ 1-(4-pyrimidinyl)piperidín-4-karboxylovéj kyseliny (1,46 g), ktorá sa použije ďalej bez ďalšieho čistenia.

Roztok 4,6-dichlórpyrimidínu (5,22 g), etylizonipekotátu (5,50 g) a trietylamínu (7 ml) v etanole (60 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote počas 2 hodín a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Surová zmes sa rozdelí medzi etylacetát (100 ml) a vodu (50 ml), premyje sa roztokom chloridu sodného, vysuší sa (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstráni, čím sa získa 1-(6-chlórpyrimidin-4-yl)-4-(etoxykarbonyl)piperidín.

K roztoku surového monochlórpyrimidyl-piperazínu v etanole (70 ml) sa pridá formiát amónny (10 g) a 30 % paládium na uhlí (600 mg). Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 18 hodín a prefiltruje sa cez celít a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Surový produkt sa rozdelí medzi dichlórmetán a roztok hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa dichlórmetánom ( 3 x 50 ml). Spojené extrakty sa vysušia (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstráni. Produkt sa čistí rýchlou chromatografiou (3 % metanol/etylacetát), čím sa získa 1-(4-pyrimidinyl)-4-(etoxykarbonyl)piperidín vo forme oleja (5,44 g).

NMR (250 MHz): 1,2 (t, 3H), 1,40-1,60 (m, 2H), 2,10-2,25 (m,

1Η) , 3,0-3,13 (m, 2H), 4,07 (q, 2H) , 4,20-4,35 (m, 2H) , 6,82 (d, 1H) , 8,13 (d, 1H), 8,45 (s, 1H) .

Príklad 9

4-(1-(4-brómfenylsulfonyl)piperazin-4-ylkarbonyl)piperidín (170 mg) a 4-chlórpyrimidín.2HC1 v absolútnom alkohole (10 ml) a trietylamíne (0,5 ml) sa zohrievajú do varu pod spätným chladičom počas 2 hodín. Roztok sa odparí za zníženého tlaku a pridá sa voda (50 ml) a organická látka sa extrahuje do etylacetátu (2 x 50 ml), premyje sa vodou, roztokom chloridu sodného a vysuší sa (MgSO₄). Roztok sa odparí za zníženého tlaku, čím sa získa olej, ktorý sa rozpustí v etylacetáte a čistí sa rýchlou chromatografiou na oxide hlinitom (ICN Alumina N 32-63) s použitím vzrastajúcej koncentrácie metanolu v etylacetáte (0 až 10 %) ako elučného činidla. Získa sa pevná látka, ktorá sa prekryštalizuje najskôr zo zmesi etylacetátu, tetrahydrofuránu a izohexánu a potom z acetonitrilu, l-(4-pyrimidinyl)-4- [1- (4-brómfenylsulfonyl)piperazin-4-ylkarbonyl]látka,teploty topenia 197-198 °C.

(m, 1H), 2,9-3,2 (m, 6H), 3,55 (dt, 2H), 6,45-6,55 (dd, 1H),

2H), 8,15-8,25 (d, 1H), 8,6 (s,

48,2 C, 4,9 H, 13,9 % N pre ^C20^H24^BrN5^3^B vypočítané: 48,6 C, 4,9 H, 14,2 % N, MS m/z 494 (MH)⁺.

Východisková látka sa pripraví nasledujúcim postupom;

1-[1-(terc-butoxykarbonyl)-4-piperidylkarbonyloxy]-2,5-dioxopyrolidín (2,45 g) a 1-(4-brômfenylsulfonyl)piperazín (2,31 g) sa spolu miešajú v dichlórmetáne (100 ml) cez noc. Roztok sa potom mieša s vodou (100 ml) počas 30 minút, premyje sa ďalšou vodou,roztokom chloridu sodného a vysuší sa (MgSO₄). Roztok sa odparí za zníženého tlaku, čím sa získa olej, ktorý státím vykryštalizuje a získa sa 1-[1-(terc-butoxykarbonyl)-4-piperidylkarbonyl]-4-(1-(4-brómfenylsulfonyl)piperazín (3,64 g), teploty topenia 209 až 210 °C.

,(široký ,

4H)

1H) , a:

NMR: 1,45 (s, 9H), 1,49-1,81 (m, 4H), 2,51 (m, 1H), 2,72 (dt, 2H) , 3,03 (široký s, 4H) , 4,11 (d, 2H), 7,59 (d, 2H) , 7,69 (d, 2H), MS m/z 515 (MH)⁺.

1-[1-(terc-butoxykarbonyl)-4-piperidylkarbonyl]-4-(4-brómfenylsulfonyl)piperazín (3,3 g) sa mieša v trifluóroctovej kyseline (20 ml) počas 1 hodiny. Rozpúšťadlo'sa odparí za zníženého tlaku a zvyšný olej sa spracuje .ľadom a roztok sa zalkalizuje pridaním pevného uhličitanu draselného. Organická látka sa extrahuje do etylacetátu a premyje sa vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa (MgSO₄) a odparí sa za zníženého tlaku. Získa sa 1-(4-brómfenylsulfonyl)-1-(4-piperidylkarbonyl ) piperazín vo forme oleja (2,1 g).

NMR: 1,52-1,79 (m, 4H), 2,43-2,71 (m, 3H), 3,01 (t, 4H), 3,13 (dt, 2H), 3,64 (s, 4H), 7,61 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), MS m/z 415 (MH)⁺.

Príklad 10

S použitím postupu analogického s postupom podľa príkladu 14 sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.

O

zl. č.	štruktúra R=	1.1. (°C)	NMR
1	4- metylf enyl	186-187	(CĽC1₃) :1,72-1,78 (m, 4H) , 2,45 (s, 3H),2,65-2,76(m,1H),2,89-3,09 (m,6H),3,60-3,76(m,4H),4,334,44(m,2H) ,6,50(dd, 1H,6,3,1Hz) , 7,35(d,1H,8,3Hz),7,64(d,1H,8,3 Hz) ,8,19(d,1H,6,3Hz) ,8,58(s,1H)
2	4-fluor- f enyl 'Xl,	189-191	1,71-1,78(m,4H),2,70-2, 74(m, 1H) ,2,93-3,09 (m,6H) ,3,59-3,7 5 (m, 4H) ,4,3 3-4,43 (m,-2H) , 6,4 9 (dd, 1H,6,3,1Hz),7,23-7,27(m,2H), 7,75-7,82(m,2H) ,8,18(d,1H, 6,3Hz)8,57(s,lH)

Príklad 11

K miešanej zmesi 1-[1-(4-pyrimidinyl)piperidin-4-yl-karbonyl]piperazínu (412,5 mg) a trietylamínu (0,28 ml) v dichlórmetáne (15 ml) sa pridá roztok 4-kyánbenzoylchloridu (298 mg) v dichlórmetáne (10 ml) a vzniknutá zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Zmes sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa (Na₂SO₄) a odparí sa. Zvyšok sa čistí chromatografiou na kolóne s použitím 0,5 % metanolu v dichlórmetáne. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa pevná látka, 1-(4-kyánbenzoyl)-4-[1-(4-pyrimidinyl)-4-piperidylkarbonyl]piperazín (280 mg), teploty topenia 192 až 193 °C.

NMR (CDC1₃): 1,8-1,9 (m, 4H), 2,8 (m , 1H), 2,9-3,0 (m, 2H), 3,4-3,9 (m, 8H), 4,4 (d, 2H), 6,5 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,8 (d, 2H) , 8,2 (dd, 1H) , 8,6 (s, 1H) .

Príklad 12

S použitím postupu analogického s postupom podľa príkladu 30 sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.

zl. č.	štruktúra R=	t.t. (°C)	NMR(CDC1₃)
1	4-brómŕenyl	142-145	1,7-1,95(m,4H),2,7-2,9(m,1H) ,2,9-3,1 (m,2H),3,4-3,85(m,8H),4,3-4,5 (m,2H) , 6,5-6,55(dd,1H), 7,25-7,3d,2H),7,55- 7,6 5(d,2H) , 8,15-8,2(d,1H) ,8,6 (s, 1H)
2	4 - fluór- f enyl	152-154	1,8-2,0 (m, 4H) ,2,7-2,9(m, lH) ,2,9-3,1 (m,2H) ,3,4-3,9(m,8H) ,4,35-4,5(m,2H) , 6,5-6,55(d,1H),7,1-7,2(d,2H),7,4-7,5 (d,2H),8,2-8,25(d,1H),8,6(s,1H)
3	4-chlórf enyl	132-135	1,65-1,9 5 (m,4H),2,7-2,9 (m, 1H) ,2,953,1(m,2H),3,4-3,85(m,8H),4,35-4,5 (m,2H),6,5-6,55(d,1H),7,32-7,48 (m, 4H)., 8,15-8,25 (m, 1H) , 8,55-8,65 (m, 1H)

Príklad 13

K miešanému roztoku l-[l-(4-pyrimidinyl)pyrolidin-3-ylkarbonyl]piperazínu (130 mg) v THF (8 ml) obsahujúcemu trietylamín (0,14 ml) sa pri laboratórnej teplote pridá 4-brómfenylsulfonylchlorid (129 mg) . Zmes sa mieša počas 2 hodín a potom sa odparí. Zvyšok sa spracuje vodou (16 ml) a pridá sa dichlórmetán (30 ml). Vodná vrstva sa oddelí a reextrahuje sa dichlórmetánom (20 ml). Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (2 x 10 ml), vysušia sa a odparia. Zvyšok sa čistí chromatografiou na neutrálnom oxide hlinitom elúciou zmesí dichlórmetánu a metanolu (99:1 obj/obj) čím sa získa bezfarebná pevná látka, 1-(4-brómfenylsulfonyl)-4-[1-(4-pyrimidinyl)pyrolidin-3-ylkarbonyl]piperazín (134 mg), teploty topenia 94 až 96 °C.

NMR (CDC1₃): 2,05-2,42 (m, 2H), 2,90-3,17 (m, 4H), 3,20-3,40 (m, 1H) , 3,35-3,55 (m, 1H), 3,55-3,90 (m, 7H) , 6,26 (dd, 1H) ,

7,61 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 8,17 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), EI-MS m/z 480 (M+H).

Východiskový piperazínový derivát sa pripraví nasledujúcim postupom:

K miešanej suspenzii N-benzyl-3-n-butoxykarbonylpyrolidínu (1,75 g) a hydrogenuhličitanu sodného (2,52 g) v dichlórmetáne (30 ml) sa pridá benzylchlórformiát (2,86 ml). Reakčná zmes sa mieša počas 0,5 hodiny, prefiltruje sa a filtrát sa odparí, čím sa získa olej. Zvyšný olej sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou zmesí etylacetátu a hexánu (1:9 obj/obj) sa získa svetložltý olej, N-Cbz-3-n-butoxykarbonylpyrolidín (1,40 g).

NMR (CDC1₃): 0,93 (t, 3H), 1,27-1,47 (m, 2H), 1,52-1,67 (m, 2H) , 2,06-2,22 (m, 2H), 2,95-3,10 (m, 1H), 3,33-3,75 (m, 4H) , 4,07 (t, 2H), 5,12 (s, 2H), 7,25-7,40 (m, 5H), EI-MS m/z 306 (M+H).

K miešanému roztoku uvedeného esteru (1,37 g) v metanole (6 ml) sa pridá vodný 1 M NaOH (6 ml). Po 1 hodine sa metanol odparí. K zvyšku sa pridá voda (20 ml) a k miešanej zmesi sa po kvapkách pridáva 1 M HC1 (6 ml). Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (3 x 25 ml). Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x 20 ml) , vysušia sa a odparia. Získa sa bezfarebný olej, N-Cbz-3-karboxypyrolidín (780 mg).

NMR (CDC1₃): 2,1-2,25 (m, 2H), 3,00-3,15 (m, 1H), 3,32-3,74 (m, 4H), 5,10 (s, 2H), 7,17-7,38 (m, 5H), EI-MS m/z 248 (M-H).

K roztoku uvedenej kyseliny (727 mg) a N-hydroxybenzotriazolu (590 mg) v DMF (12 ml) sa pridá N-terc-butoxykarbonylpiperazín (543 mg).Potom sa pridá 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydrochlorid (612 mg) a zmes sa mieša počas 16 hodín.

DMF sa odparí, pridá sa voda (50 ml) a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (3 x 25 ml). Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x x 20 ml) . Organická fáza sa vysuší a odparí, čím sa získa krémová pevná látka, 1-terc-butoxykarbonyl-4-(l-Cbz-pyrolidin-3-ylkarbonyl)piperazín (1,15 g), teploty topenia 70 až 74 °C. NMR (CDC1₃) : 1,45 (s, 9H) , 1,96-2,30 (m, 2H) , 3,08-3,25 (m,

1H) , 3,35-3,50 (m, 8H) , 3,52-3,77 (m, 4H) , 5,12 (s, 2H),

7,22-7,35 (m, 5H), EI-MS m/z 418 (M+H).

K miešanému roztoku. uvedeného Cbz-pyrolidinylového derivátu (1,11 g) v etanole (40 ml) sa pridá 10 % paládium na uhlí (75 mg) a zmes sa hydrogenuje pri tlaku vodíka 0,1 MPa pri teplote 25 °C počas 16 hodín. Katalyzátor sa odstráni filtráciou cez celit. Filtrát sa odparí dosucha, čím sa získa pevná látka, ktorá sa rozdrobí s dimetyléterom (10 ml). Filtráciou sa získa bezfarebná pevná látka,1-terc-butoxykarbonyl-4-(1 (H)pyrolidin-3-ylkarbonyl)piperazín (470 mg), teploty topenia 94 až 95 °C.

NMR (CDC1₃): 1,48 (s, 9H), 1,88-2,08 (m, 2H), 2,78-3,25 (m,

5H), 3,46-3,62 (m, 2H), EI-MS m/z 284 (M+H).

K roztoku uvedeného Boc-piperazínového derivátu (380 mg) v etanole (10 ml) obsahujúcemu trietylamín (0,6 ml) sa pridá 4-chlórpyrimidín hydrochlorid (210 mg). Zmes sa mieša pri teplote varu pod spätným chladičom počas 16 hodín. Po ochladení sa etanol odparí. Zvyšok sa spracuje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (3 x 20 ml). Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (2 x 20 ml), vysušia sa a odparia. Zvyšok sa prekryštalizuje z etylacetátu, čím sa získa svetlošedá pevná látka, 1-terc-butoxykarbonyl-4-[1-(4-pyrimidinyl)pyrolidin-3-ylkarbonyl]piperazín (301 mg), teploty topenia 156 až 157 °C.

NMR 1,42 (s, 9H), 1,95-2,25 (m, 2H), 3,25-3,70 (m, 13H), 6,48 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), EI-MS m/z 362 (M+H).

K miešanému roztoku uvedeného pyrimidinylpyrolidínkarbonylpiperazínového derivátu (261 mg) v dichlórmetáne (5 ml) sa pri teplote 25 °C pridá trifluóroctová kyselina (TFA)(0,7 ml).

Po 1 hodine sa pridá TFA (0,3 ml). Po ďalšej 1 hodine sa zmes dichlórmetánu a TFA odparí. Zvyšok sa spracuje nasýteným roztokom chloridu sodného (2 ml) a 5 M hydroxidom sodným (2 ml). Vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (5 x 15 ml) . Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (2 x 25 ml), vysušia sa a odparia. Získa sa bezfarebná pevná látka 4-[1-(4-pyrimidyl)pyrolidin-3-ylkarbonyl]piperazín (143 mg), teploty topenia 129 až 131 °C.

NMR (DMSOd₆/CD₃COOD) : 1,95-2,25 (m, 4H) , 2,97-3,20 (m, 4H) , 3,30-3,85 (m, 9H) , 6,45 (d, 1H) , 8,09 (d, 1H) , 8,45 (s, 1H) , EI-MS m/z 262 (M+H).

Príklad 14

K suspenzii 1-(4-brómfenylsulfonyl)-4-(1-piperazinylkarbonyl) piperidínu (1,0 g) v etanole (10 ml) a trietylamíne (0,5 ml) sa pridá 2-metyl-4-chlórpyrimidín (0,34 g). Reakčná zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 2 hodín, ochladí sa a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Reakčná zmes sa čistí filtráciou cez chromatografickú kolónu (silikagél, elučný gradient dichlórmetán až 10 % metanolu v dichlórmetáne) čím sa získa l-(4-brómfenylsulfonyl)-4-[l-(2-metylpyrimidin-4-yl)piperazin-4-ylkarbonyl]piperidín vo forme pevnej látky (0,82 g), teploty topenia 239 až 240 °C.

NMR (CDC1₃) : 1,75-2,0 (m, 5H) , 2,5 (m, 2H) , 3,45-3,8 (m, 10H) , 6,3 (m, 1H), 7,65 (m, 4H), 8,2 (m, 1H).

Východisková látka sa pripraví nasledujúcim postupom:

V priebehu 30 minút sa k roztoku 4-(etoxykarbonyl)piperidínu (4,71 g) v dichlórmetáne (50 ml) pri teplote 0 °C a v atmosfére argónu pridáva po kvapkách roztok 4-brómfenylsulfonylchloridu (7,68 g) v dichlórmetáne (100 ml). Zmes sa mieša cez noc, pričom sa v priebehu tohto času zohreje na laboratórnu teplotu. Organická fáza sa premyje vodou, roztokom chloridu sodného, vysuší sa a odparí, čím sa získa pevná látka. Pevná látka sa rozdrobí v petroléteri (teplota varu 40 až 60 °C) a získa sa 1-(4-brómfenylsulfonyl)-4-(etoxykarbonyl)piperidín (10,05 g), teploty topenia 137 až 133 °C.

K miešanej zmesi 1-(4-brómfenylsulfonyl)-4-(etoxykarbonyl)piperidínu (8,0 g) a etanolu (100 ml) sa pri teplote 25 °C pridá 40 % (hmotn/obj) vodný roztok hydroxidu sodného (10 ml). Vytvorí sa zrazenina. Pridá sa voda (100 ml) a zmes sa mieša ďalšie 2 hodiny. Zmes sa odparí dosucha a zvyšok sa rozpustí v horúcej vode (95 °C, 470 ml). Roztok sa nechá ochladiť cez noc. Pevná látka sa odfiltruje a suspenduje sa vo vode (125 ml) . Pomaly sa pridáva kyselina octová (1,4 ml) na pH 6 a pevná látka sa odfiltruje. Získa sa tak 1-(4-brómfenylsulfonyl)-4-karboxypiperidín (5,66 g), teploty topenia 224 až 227 °C.

K miešanému roztoku 1- (4-brómfenylsulfonyl)-4-karboxypiperidínu (3,48 g) v DMF (40 ml) sa v atmosfére argónu pri teplote 20 °C pridá N-hydroxybenzotriazol (2,02 g). Po 10 minútach sa pridá N-(terc-butoxykarbonyl)piperazín (1,86 g) a potom 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (2,09 g). Zmes sa mieša cez noc v atmosfére argónu. DMF sa odstráni odparením. K zvyšku sa pridá voda (150 ml), čím sa získa pevná látka, ktorá sa odfiltruje a premyje sa vodou. Získa sa 1- (4-brómfenylsulfonyl)-4-[1-(terc-butoxykarbonyl)piperazin-4-ylkaŕbonyl]piperidín, ktorý sa prekryštalizuje z propan-2-olu a získa sa pevná látka (3,53 g), teploty topenia 201 až 204 °C.

1-(4-brómfenylsulfonyl)-4-[1-(terc-butoxykarbonyl)-4-piperidylkarbonyl]piperidín (3,42 g) sa pridá v atmosfére argónu pri teplote 0 °C k trifluóroctovej kyseline (22 ml). Zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote v rozsahu 0 °C a 10 °C. Nadbytok kyseliny trifluóroctovej sa odstráni odparením. K zvyšku sa pridá ľad (50 g) a potom nasýtený vodný roztok uhličitanu draselného (10 ml). Zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 100 ml). Extrakty sa spoja, premyjú sa roztokom chloridu sodného, vysušia sa (Na₂SO₄) a odparia, čím sa získa 1-(4-brómfenylsulfonyl)-4-(1-piperazinylkarbonyl)piperidín vo forme pevnej látky (2,64 g), teploty topenia 158 až 159 °C.

NMR (CDC1₃) : 1,55-1,97 (m, 4H) , 2,35-2,62 (m, 3H) , 2,70-2,85 (t, 4H) , 3,27-3,62 (široký d, 4H) , 3,68-3,80 (dt, 2H) , 7,52-7,70 (m, 4H).

Príklad 15

K lítnej soli 1-(4-pyrimidinyl)piperidín-4-karboxylovej kyseliny (320 mg) sa pridá tionylchlorid (5 ml) . Pridá sa DMF (2 kvapky) a reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa odparí za zníženého tlaku. Pridá sa toluén (10 ml) a potom sa odstráni odparením, čím sa získa surový chlorid kyseliny. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (15 ml), ku ktorému sa pridá trietylamín (1,5 ml) a l-(4-chlórfenylsulfonyl)homopiperazín (412 mg). Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa premyje vodou, vysuší sa (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstráni odparením.

Čistením chromatografiou (bond elut , oxid kremičitý, elučný gradient dichlórmetán až 1 % metanolu, 1 % amoniaku v dichlórmetáne) sa získa 1-(4-chlórfenylsulfonyl)-4-[1-(4-pyrimidinyl)-4-piperidylkarbonyl]homopiperazín vo forme peny (3 26 mg) .

NMR (DMSOdg): 1,45-2,0 (m, 6H), 2,90-3,15 (m, 3H), 3,3-3,8 (m, 8H) , 4,40-4,05 (m, 2H) , 6,95 (dd, . 1H) , 7,80 (m, 2H) , 7,90 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,58 (s, 1H).

1-(4-chlórfenylsulfonyl)homopiperazín sa pripraví nasledujúcim postupom.

K roztoku homopiperazínu (6,73 g) v dichlórmetáne (100 ml) sa pomaly pridá 4-chlórfenylsulfonylchlorid (3,74 g) v dichlórmetáne (100 ml) . Reakčná zmes sa nechá stáť, pri laboratórnej teplote cez noc. Reakčná zmes sa premyje vodou, vysuší sa (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdrobí 20 % éterom v hexáne, čím sa získa l-(4-chlórfenylsulfonyl)homopiperazín (3,71 g).

NMR (DMSOdg) : 1,65 (m, 2H) , 2,73 (m, 4H) , 3,2-3,65 (m, 4H) ,

7.7 (m, 2H) , 7,8 (m, 2H) .

Príklad 16

1-(4-trifluórmetylfenylsulfonyl)homopiperazín (1,85 g) v 20 ml dichlórmetánu a 4 ml trietylamínu sa nechá reagovať s roztokom 1-(2-metylpyrimidin-4-yl)-4-(acylchlorid)piperidínu (pripraveným z 2 g kyseliny a tionylchloridu) v 20 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša cez noc, potom sa premyje vodou a potom nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného. Vysušením nad síranom horečnatým, odparením a chromatografii (Bondelut 10 g, dichlórmetán nasledovaný 1 % metanolu, dichlórmetánom a 1 % amoniaku) sa získa l-(4-trifluórmetylfenylsulfonyl)-1-[1-(2-metylpyrimidin-4-yl)-4-piperidylkarbonyl]homopiperazín (2,0 g) vo forme bezfarebnej peny.

NMR (CDC1₃): 1,65-1,95 (4H, m), 1,95-2,1 (2H, m), 2,5 (3H, s), 2,66-2,77 (1H, m), 2,88-3,0 (2H, m), 3,28-3,4 (3H, m), 3,4-3,5 (1H, m), 3,63-3,78 (4H, m), 4,45 (2H, d), 6,32 (1H, d), 7,78-7,84 (2H, m), 7,9-7,97 (2H, m), 8,1 (1H, d).

1-(4-trifluórmetylfenylsulfonyl)homopiperazín sa pripraví nasledujúcim postupom.

4-trifluórmetylfenylsulfonylchlorid (1,5 g) v 20 ml dichlórmetánu sa pridá po kvapkách k 5 g homopiperazínu a

1.8 ml trietylamínu v 55 ml dichlórmetánu a zmes sa nechá stáť cez noc. Zmes sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa (MgSO₄) a odparí sa. Získa sa 1-(4-trifluórmetylfenylsulfonyl) homopiperazín (1,80 g) vo forme bezfarebnej pevnej látky.

NMR (CDC1₃): 1,75 (1H, široký), 1,78-1,9 (2H, m), 2,9-3,0 (4H, m), 3,3-3,44 (4H, m), 7,78 (2H, d), 7,93 (2H, d).

Príklad 17

Použitím postupu podľa príkladu 7, ale s použitím 4-chlór-2,6-dimetylpyrimidínu sa získa 1-(4-brómfenylsulfonyl)-4

- [1-(2,6-dimetylpyrimidin-4-yl)-4-piperidylkarbonyl]homopiperazín vo forme peny.

NMR (CDC1₃): 1,7-1,9 (m, 4H), 1,9-2,03 (m, 2H), 2,32 (s, 3H),

2,48 (s, 3H), 2,6-2,75 (m, 1H), 2,84-2,98 (m, 2H), 3,22-3,37 (m, 3H), 3,4-3,46 (m, 1H), 3,6-3,75 (m, 4H), 4,4-4,5 (m, 2H),

6.2 (s, 1H), 7,6-7,7 (m, 4H).

Príklad 18

Použitím postupu podľa príkladu 7, ale s použitím 4-chlór-6-metylpyrimidínu sa získa 1-(4-brómfenylsulfonyl)-4-[1-(6-metylpyrimidin-4-yl)-4-piperidylkarbonyl]homopiperazín vo forme peny.

NMR (CDC1₃): δ 1,7-1,9 (m, 4H), 1,92-2,05 (m, 2H), 2,36 (s, 3H) , 2,64-2,78 (m, 1H) , 2,88-3,01 (m, 2H), 3,22-3,37 (m, 3H) , 3,4-3,46 (m, 1H), 3,62-3,76 (m, 4H), 4,4-4,5 (m, 2H), 6,38 (s, 1H), 7,6-7,7 (m, 4H), 8,5 (s, 1H).

Príklad 19

Použitím postupu podľa príkladu 16, ale s použitím 1-(4-pyrimidinyl)-4-metyl-4-(etoxykarbonyl)piperidínu, hydroxidu lítneho, tionylchloridu a 1-(4-brómfenylsulfonyl)piperidínu sa získa 1-(4-brómfenylsulfonyl)-4-[1-(4-pyrimidinyl)-4-metylpiperidin-4-ylkarbonyl]piperazín vo forme pevnej látky, teploty topenia 217 až 218 °C.

NMR (CDC1₃) : 1,3 (s, 3H) , 1,5-1,6 (m, 2H), 2,15-2,28 (m, 2H) , 3,0-3,08 (m, 4H), 3,32-3,42 (m, 2H), 3,7-3,92 (m, 6H), 6,44 (d, 1H), 7,68 (dd, 4H), 8,17 (d, 1H), 8,57 (s, 1H).

Východisková látka sa pripraví nasledujúcim postupom.

1-(4-pyrimidinyl)-4-(etoxykarbonyl)piperidín (400 mg) v 4 ml tetrahydrofuránu sa ochladí na -70 °C a v atmosfére argónu sa nechá reagovať s roztokom lítiumdiizopropylamidu (1,0 ml v THF). Zmes sa mieša 1,5 hodiny, potom sa pridá

1.2 ml roztoku 1 ml jódmetánu v 10 ml THF a reakčná zmes sa nechá cez noc zohriať na laboratórnu teplotu. Pridá sa voda a extrahuje sa dvakrát etylacetatom. Organicky extrakt sa premy je roztokom chloridu sodného a vysusi sa nad síranom horecnatým, prefiltruje sa a odparí. Získa sa 1-(4-pyrimidinyl)-4-metyl-4- (etoxykarbonyl)piperidín (370 mg) vo forme oleja.

NMR (CDC1₃) : 1,24 (s, 3H), 1,28 (t, 3H), 1,38-1,51 (m, 2H) , 2,14-2,26 (m, 2H) , 3,12-3,26 (m, 2H) , 4,03-4,14 (m, 2H) , 4,2 (q, 2H) , 6,5 (dd, 1H) , 8,17 (d, 1H) , 8,57 (s, 1H) .

Príklad 20

S použitím postupu podľa príkladu 4 a príslušného sulfo nylchloridu sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.

zl .č.	Ar	1.1. (^ÔC)	NMR
1	4-FC_sH₄	pena	(300MHz, CDC1₃) 7,8 (d, 2H)·, 7,3 (d, 2H) ,6,22 (s,1H),4,41(d,2H),3,72(d,4H),3,široký s,4H) ,2,96-2,94(m,2H) , 2,75-2,65 (m, 1H) , 2,45(s,3H) ,2,30(s,3H) ,1,75-1,65(m,4H)
2	f enyl	149,1	(300MHz, CDC1₃) 7,75-7,65 (m, 3H) ,7,63-7,5 8 (m,2H),6,45(s,1H),4,31(d,2H) , 3,6(d, 4H) ,2,90-2,85 (m,7H) ,2,3(s,3H) ,2,21(s, 3H),1,62(d,2H) ,1,27-1,3 3 (m,2H) ’
3	4 -C1 - c₆H₄	198,7	(3 00MHz , CDC1₃) 7,7 (d,2H) , 7,5 (d, 2H) , 6,21 (S,1H),4,42(d,2H),3,71(d,4H),3,0(s, 4H) ,2,94-2,87(m,2H) ,2,72-2,68 (m,1H) , 2,45 (s, 3H) ,2,31 (S, 3H) ,1,75-1’, 65 (m, 4H)
4	4-CF₃- c₆h₄	pena	(300MHz, CDC1₃) 7,9 (d,2H) ,7,82 (d, 2H) , 6,19(s,1H),4,40(d,2H) ,3,71(široký d, 4H) ,3,05(široký s,4H) ,2,95-2,84(m,2H) , 2,75-2,62(m,1H),2,5(s, 3H) , 2,31 (s,3H) , 1,85-1,65(m,4H)
5	2-C1-4- CF₃C₆H₃	pena	(300MHz, CDC1₃) 8,21 (d, 1H) ,7,81 (S,1H) , 7,72(d,1H) ,6,23 (s,lH) ,4,4(d,2H) ,3,72 (Široký s,4H),3,38(d,4H) ,3,05-2,95 (m, 2H),2,8-2,7(m,1H),2,51(s,3H),2,35(s, 3H),1,85-1,75(m,3H)

Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim postupom.

1-(2,6-dimetylpyrimidin-4-yl)-4-(etoxykarbonyl)piperidín (10 g) vo forme roztoku v THF (100 ml) a metanolu (50 ml) sa nechá reagovať s hydroxidom lítnym (3,2 g) vo vode (50 ml) . Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 2 hodín, odparí sa a azeotropne reaguje s toluénom (2 x 100 ml) . Zvyšná surová pevná látka sa nechá reagovať s tionylchloridom (100 ml) a mieša sa cez noc pri laboratórnej teplote. Tionylchlorid sa odstráni za zníženého tlaku a surový chlorid kyseliny azeotropne reaguje s toluénom (2 x 50 ml).

Surový chlorid kyseliny sa suspenduje v dichlórmetáne (100 ml), potom sa pridá v priebehu .10 minút 1-(terc-butoxykarbonyl) piperazín (7,1 g) v dichlórmetáne (100 ml) a potom trietylamín (20 ml). Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote cez noc. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a produkt sa čistí rýchlou chromatografiou (oxid kremičitý, 10 % metanolu v dichlórmetáne), čím sa získa 1-(terc-butoxykarbonyl) -4- [1-(2,6-dimetylpyrimidin-4-yl)-4-piperidylkarbonyl]piperazín vo forme oleja (14,1 g).

NMR (CDC1₃): 1,51 (s, 9H), 1,75-1,85 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,75-2,80 (m, 1H), 2,85-3,00 (m, 2H), 3,35-3,65 (m,

8H) , 4,43 (d, 2H) , 6,21 (s, 1H) .

K roztoku etylizonipekotátu (1,1 g) a trietylamínu (2,0 ml) v etanole (20 ml) sa pomaly pridáva 2,6-dimetyl-4-chlórpyrimidín (1,0 g) v etanole (10 ml). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu, premyje sa vodou (2 x 50 ml), vysuší sa a odparí. Získa sa 1-(2,6-dimetylpyrimidin-4-yl)-4-(etoxykarbonyl)piperidín vo forme oleja (1,71 g).

NMR	(cdci₃	) :	1,25	(t,	3H), 1,65-1,80 (m, 4H), 1,95-2,00	(m,
2H) ,	2,25	(s,	3H) ,	2,45	(s, 3H), 2,50-2,60 (m, 1H), 3,00	(dt,
2H) ,	4,15	(q-	2H) ,	4,35	(d, 2H), 6,2 (s, 1H).

K fosforoxychloridu (120 ml) sa pridá 2,4-dimetyl-6-hyd roxypyrimidín (20 g) a zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 2 hodín. Nadbytok fosforoxychloridu sa odstráni za zníženého tlaku, pridá sa voda a produkt sa extrahuje do dichlórmetánu (2 x 200 ml), vysuší sa (Na₂SO₄) a rozpúšťadlo sa odstráni. Získa sa 2,6-dimetyl-4-chlórpyrimidín vo forme oleja (21 g), ktorý státím pomaly vykryštalizuje.

NMR (CDC1₃): 2,52 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 7,05 (s, 1H).

Príklad 21

Použitím postupu analogického k postupu podľa príkladu 27, ale s použitím 2,6-dimetyl-4-chlórpyrimidínu ako východiskovej látky sa získa l-(4-chlórfenylsulfonyl)-4-[l-(2,6-dimetylpyrimidin-4-yl)-4-piperidylkarbonyl]homopiperazín vo forme peny.

NMR (DMSOdg): 1,15-1,70 (m, 6H) , 2,03 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,60-2,82 (m, 3H) , 3,05-3,55 (m, 8H) , 4,10-4,30 .(m, 2H), 6,32 (s, 1H), 7,45-7,55 (m, 2H), 7,60-7,68 (m, 2H).

Príklad 22

Použitím postupu analogického k postupu podľa príkladu 7 a s použitím chlórbenzénu ako východiskovej látky namiesto brómbenzénu a s použitím 2-metyl-4-chlórpyrimidínu namiesto 4-chlórpyrimidínu sa získa 1-(4-chlórfenylsulfonyl)-4-[1-(2-metylpyrimidin-4-yl) -4-piperidylkarbonyl] homopiperazín vo forme peny.

NMR (DMSOdg): 1,35-1,90 (m, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,80-3,05 (m,

3H), 3,20-3,75 (m, 8H), 4,30-4,40 (m, 2H), 6,60 (dd, 1H),

7,65-7,75 (m, 2H), 7,75-7,85 (m, 2H), 8,05 (d, 1H).

Medziprodukt 1-(4-chlórfenylsulfonyl)-4-(1-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-ylkarbonyl)homopiperazín sa izoluje vo forme peny.

NMR (DMSOdg): 1,25-1,85 (m, 6H) , 1,40 (s, 9H) , 2,65-2,85 (m, 3H) , 3,20-3,65 (m, 8H), 3,85-4,9 (m, 2H), 7,60-7,70 (m, 2H) , 7,75-7,85 (m, 2H).

Príklad 23 .

Použitím podobného postupu ako v príklade 7, ale s použitím 2-metyl-4-chlórpyrimidínu namiesto 4-chlórpyrimidínu sa získa 1-(4-brómfenylsulfonyl)-4-[1-(2-metylpyrimidin-4-yl)-4-piperidylkarbonyl]homopiperazín vo forme peny.

NMR (DMSOdg): 1,35-1,85 (m, 6H) , 2,35 (s, 3H) , 2,75-3,0 (m, 3H), 3,2-3,70 (m, 8H), 4,30-4,45 (m, 2H), 6,60 (d, 1H), 7,65-7,85 (m, 4H), 8,05 (d, 1H).

Príklad 24

Použitím postupu podľa príkladu 16 s fenylsulfonylchloridom sa získa 1-(fenylsulfonyl)-4-[1-(4-pyrimidinyl)-4-piperidylkarbonyl]homopiperazín vo forme gumovitej látky.

NMR (DMSOdg): 1,3-1,8 (m, 6H), 2,75-3,0 (m, 3H), 3,15-3,55 (m, 8H) , 4,25-4,40 (m, 2H), 6,75 (dd, 1H), 7,50-7,65 (m, 3H) , 7,65-7,75 (m, 2H), 8,08 (d, 1H), 8,40 (s, 1H).

Medziprodukt 1-(fenylsulfonyl)homopiperazín sa izoluje vo forme oleja.

NMR (DMSOdg): 1,40-1,55 (m, 2H), 2,45-2,60 (m, 4H), 2,85-3,20 (m, 4H), 7,35-7,55 (m, 5H).

Príklad 25

K roztoku 1-(4-chlórfenylsulfonyl)-4-[1-(terc-butoxykarbonyl)piperazin-4-ylkarbonyl]piperidínu (1,10 g) v etylacetáte (25 ml) sa pridá etylacetát nasýtený plynným HC1. Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením, čím sa získa surový 1-(4-chlórfenylsulfonyl) -4-(4-piperazinylkarbonyl)piperidín hydrochlorid.

Surový 1-(4-chlórfenylsulfonyl)-4-(piperazin-4-yl-karbonyl) piperidín hydrochlorid, 2-metyl-4-chlórpyrimidín (299 mg) a trietylamín (1,47 ml) sa zohrievajú do varu pod spätným chladičom v etanole (12 ml) počas 5 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Čistením filtráciou cez chromatografickú kolónu (oxid kremičitý) a elúciou 2 % metanolu v dichlórmetáne vzrastajúcom na 10 % metanolu v dichlórmetáne sa získa 1-(4-chlórfenylsulfonyl) -4- [1- (2-metylpyrimidin-4-yl) piperazin-4-ylkarbonyl]piperidín vo forme pevnej látky (0,87 g).

NMR (CDC1₃) : 1,7-2,0 (m, 5H) , 2,5 (m, 5H) , 3,5-3,8 (m, 10H) , 6,3 (m, 1H) , 7,5 (m, 2H) , 7,7 (m, 2H) , 8,2 (m, 1H) .

1-(4-chlórfenylsulfonyl)-4-(1-(terc-butoxykarbonyl)piperazin-4-ylkarbonyl)piperidín použitý ako východisková látka sa pripraví nasledujúcim postupom.

Do kúpeľa s ľadom chladeného roztoku izonipekotovej kyseliny (10 g) a trietylamínu (22,65 ml) v dichlórmetáne (500 ml) sa pomaly pridáva 4-chlórfenylsulfonylchlorid (18 g). Po skončenom pridávaní sa reakčná zmes nechá zohriať, na laboratórnu teplotu a mieša sa cez noc. Reakčná zmes sa premyje vodou (2 x x 200 ml) a zahustí sa za zníženého tlaku na surovú kyselinu vo forme červeného oleja.

K uvedenej surovej kyseline sa pridá tionylchlorid (5 ml) a reakčná zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 2 hodín. Reakčná zmes sa odparí za zníženého tlaku, čím sa získa surový chlorid kyseliny.

K roztoku surového chloridu kyseliny v dichlórmetáne (25 ml) sa pridá 1-(terc-butoxykarbonyl)piperazín (1,44 g). Reakčná zmes sa nechá stáť pri laboratórnej teplote cez noc. Reakčná zmes sa potom zahustí za zníženého tlaku. Produkt sa čistí filtráciou cez chromatografickú kolónu (oxid kremičitý) a eluuje sa najskôr dichlórmetánom so vzrastajúcimi koncentráciami etylacetátu (až do 20 %). Rozdrobením s éterom a hexánom sa získa pevná látka (1,15 g).

NMR (CDC1₃): 1,45 (s, 9H) , 1,75 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 3,35-3,6 (m, 8H), 2,45 (m, 2H) , 3,75 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (m, 2H) .

Príklad 26

Použitím postupu podobného postupu podľa príkladu 27 sa pripraví 1-(4-brómfenylsulfonyl)-4- [1-(2-metylpyrimidin-4-yl)piperazin-4-ylkarbonyl]piperazín vo forme pevnej látky, teploty topenia 219 až 220 °C.

NMR (CDC1₃): 2,5 (s, 3H), 3,05 (m, 4H), 3,3 (m, 4H), 3,4 (m, 4H) , 3,65 (m, 4H), 6,3 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 8,15 (m, 1H) .

Izolujú sa nasledujúce medziprodukty:

1-(4-brómfenylsulfonyl)-4-[1-(terc-butoxykarbonyl)piperazin-4 -ylkarbonyl]piperazín:

NMR (CDC1₃): 1,45 (s, 9H), 3,0 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 3,4 (m,

8H) , 7,6 (m, 2H) , 7,7 (m, 2H) .

1-(4-brómfenylsulfonyl)-4-(4-nitrofenyloxykarbonyl)piperazín :

NMR (CDC1₃): 3,1 (m, 4H), 3,6-3,8 (m, 4H), 7,25 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 8,25 (m, 2H).

Príklad 27

K suspenzii 1-(4-brómfenylsulfonyl)-4-[1-(terc-butoxykarbonyl) piperazin-4 -ylkarbonyl] homopiperazínu (1,2 g) v etylacetáte (20 ml) sa pridá etylacetát nasýtený plynným HC1. Reakčná zmes sa mieša cez noc a potom sa odparí za zníženého tlaku, čím sa získa amínhydrochlorid vo forme bielej pevnej látky (1,31 g). Táto látka sa použije priamo bez ďalšieho čistenia.

K suspenzii surového amínhydrochloridu (1,3 g) v etanole (20 ml) sa pridá trietylamín (1,88 ml).Potom sa pridá 4-chlór-2-metylpyrimidín (318 mg) a reakčná zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Reakčná zmes sa odparí za zníženého tlaku.

Čistením chromatografiou (oxid kremičitý, elučný gradient dichlórmetán až 7,8 % metanolu v dichlórmetáne) sa získa l-(4-brómfenylsulfonyl)-4-[1-(2-metylpyrimidin-4-yl)piperazin-4-ylkarbonyl]homopiperazín vo forme gumovitej látky (1,31 g).

NMR (CDC1₃): 2,0 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 3,30 (m, 6H) , 3,35-3,55 (m, 6H) , 3,7 (m, 4H) , 6,4 (s, 1H), 7,65 (s, 4H), 8,15 (S, 1H).

Východisková látka sa pripraví nasledujúcim postupom.

K suspenzii 1-(4-brómfenylsulfonyl)-4-(4-nitrofenyloxykarbonyl)homopiperazínu (4,0 g) v DMF (50 ml) sa pridá trietylamín (11,5 ml). Potom sa pridá 1-(.terc-butoxykarbonyl) piperazín (1,54 g) a reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 110 °C počas 70 hodín. Reakčná zmes sa odparí za zníženého tlaku.

Čistením chromatografiou (oxid kremičitý, elučný gradient hexán až etylacetát) sa získa 1-(4-brómfenylsulfonyl)-4-[1- (terc-butoxykarbonyl)piperazin-4-ylkarbonyl]homopiperazín (1,28 g).

NMR (CDC1₃): 0,45 (s, 9H), 2,0 (m, 2H), 3,1 (m, 4H), 3,3 (m,

2H) , 3,45 (m, 10H) , 7,65 (s, 2H) .

Do kúpel'a s ľadom chladeného roztoku amínu (5,0 g) a trietylamínu (2,4 ml) v dichlórmetáne (200 ml) sa pridá 4-nitrofenylchlórformiát (3,31 g). Zmes sa mieša počas 10 minút, reakčná zmes sa nechá zohriať, na laboratórnu teplotu a mieša sa ďalšiu 1 hodinu. Potom sa odparí za zníženého tlaku.

Čistením chromatografiou (oxid kremičitý, elučný gradient hexán až etylacetát a nakoniec zmes metanolu, etylacetátu a dichlórmetánu [1:4:5] sa získa 1-(4-brómfenylsulfonyl)-4-(4-nitrofenyloxykarbonyl)homopiperazín vo forme žltej pevnej látky (4,29 g).

NMR (CDC1₃) : 2,05 (m, 2H), 3,3-3,5 (m, 4H), 3,6-3,8 (m, 4H) ,

7,25 (m, 2H) , 7,65 (s, 4H) , 8,25 (m, 2H) .

Príklad 28

Použitím podobného postupu ako v príklade 3 sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.

zl.č.	X	R	t. t.°C	^1Tri NMR
1	H	4-F-fenyl	146- 149	^XH-NMR (200/250MHZ) (CDC1₃) :δ (ppm) 1,82 (m,2H) ,1,94 (m,2H) , 2,50(m,3H),3,51-3,79(m,10H) , 6,50 (d,1H) ,7.,24 (m, 2H) ,7,79 (m,2H)., 8,25 (d, 1H) , 8,62 (s, 1H)
2	H	f enyl	177- 17 9	^XH-NMR (200/250MHz) (CDC1₃) :δ (ppm) 1,75-2,20(m,4H) , 2,49 (m,3H),3,49-3,78(m,10H),6,50 (d,lH),7,50-7,61(m,3H) ,7,80 (m,2H) , 8,25(d,lH) ,8,60(s, 1H)
3	2,5-aimetyl	4-Br-fenyl	173- 174	1,75(m,4H) ,2,3(s,3H) ,2,5 (s, 3H) ,2,7(m,lH),2,9(m,2H) ,3,1 (m,4H) ,3,7(m,4H) ,4,4(m,2H) , 6,2 (s,1H),7,6-7,8(dd,4H)
4	H	4-CF₃-f enyl	201- 202	1,75 (m,4H) ,2,7 (m, 1H) , 2,9 (m, 2H),3,l(m,4H),3,7(m,4H),4,4 (m, 2H),6,5(d,1H) , 7,8-7,9(dd, 4H),8,2(d,1H) , 8,6(s,1H)
5	6-Me	4-Br-fenyl	166- 167	1,75(m,4H),2,3(s,3H),2,7(m, 1H) ,2,9(m,2H) ,3,l(m,4H) ,3,7 (m,4H) ,4,4(m,2H) ,6,4(s,1H) , 7,6-7,7(dd,4H) ,8,5(S,1H)
6	2,6-Me	4-Cl-fenyl	pena	1,65-1,85 (4H,m) , 1,85-2,00 (lH,m) ,2,35(s,3H) ,2,41-2,60 (m,6H), 3,40-3,61 (4H,m), 3,61-3,80(m,5H),6,20(s,lH), 7,52(d,2H) ,7,75(d,2H)
7	2-Me	2,4-difluór - fenyl		(CDC1₃) l,77(m,4H) ,2,48(3, 3H) , 2,71(m,1H) ,2, 93(m,2H) , 3,24 (široký s,4H),3,67 (široký s,4H), 4,42(dt,2H), 6,31 (d,1H),6,98(m,2H),7,87 (m,1H) ,8,12 (d, 1H)

Príklad 29

1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(1-(2-metylpyrimidin-4-yl)piperazin-4-ylkarbonyl)piperazín (700 mg) sa mieša v dichlórmetáne (20 ml) a trietylamíne (1,34 ml) a ochladí sa v kúpeli s ľadom. Pridá sa 4-chlórbenzénsulfonylchlorid (0,56 g) a reakčná zmes sa nechá zohriať na laboratórnu teplotu a potom sa mieša cez noc. Potom sa zmes odparí a zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli s použitím gradientu dichlórmetánu až 8 % metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla a získa sa pena. Pena sa rozdrobí s dietyléterom a získa sa 1-(4-chlórfenylsulfonyl) -4-[1-(2-metylpyrimidin-4-yl)piperazin-4-ylkarbonyl]piperazín vo forme bezfarebnej pevnej látky (1,05 g), teploty topenia 183 až 184 °C.

NMR (CDC1₃): 8,15 (m, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 6,3 (m,

1H) , 3,65 (m, 4H) , 3,45 (m, 4H) , 3,35 (m, 4H) , 3,05 (m, 4H) ,

2.5 (s, 3H).

Východisková látka sa pripraví nasledujúcim postupom.

Dichlórpyrimidín (24,79 g) a 1-(terc-butoxykarbonyl)piperazín (27,41 g) sa miešajú v etanole (500 ml) a trietylamíne (41 ml) cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a premyje sa vodou. Organická fáza sa vysuší (Na₂SO₄)~a odparí sa, čím sa získa 2-metyl-4-chlór-6-[1-(terc-butoxykarbonyl)piperazin-4-yl]pyrimidín vo forme pevnej látky (41,5 g) .

NMR (CDC1₃): 6,35 (s, 1H), 3,65 (m, 4H), 3,5 (m, 4H), 2,5 (s,

3H), 1,45 (S, 9H).

Zmes 2-metyl-4-chlór-6-[1-(terc-butoxykarbonyl)piperazin-4-yl] pyrimidínu (41,40 g), etanolu (500 ml) a 2 g katalyzátora (30 % paládium na uhlí) sa mieša v atmosfére vodíka počas 72 hodín. Potom sa zmes prefiltruje cez diatomickú hlinku a filtrát sa odparí, čím sa získa 2-metyl-4-(1-(terc-butoxykarbonyl) pyrimidín vo forme pevnej látky (36,13 g).

NMR (CDC1₃): 8,2 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 3,9 (široký m, 4H),

3.6 (m, 4H), 2,75 (s, 3H), 1,5 (s, 9H).

2-metyl-4- (1-(terc-butoxykarbonyl)pyrimidín (36,13 g) sa suspenduje v etylacetáte (2 00 ml) a potom sa pridá nasýtený roztok chlorovodíka v etylacetáte (200 ml). Zmes sa mieša cez noc a potom sa odparí, čím sa získa 2-metyl-4-(1-piperazinyl)-pyrimidín hydrochlorid vo forme bieleho prášku (44, 80 g) .

NMR (CDC1₃): 8,35 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 2,55 (s, 3H), 3,8-4,4 (široký m, 8H).

2-metyl-4-(1-piperazinyl)pyrimidín hydrochlorid (18,80 g) a 1- (terc-butoxykarbonyl)-4-(4-nitrofenyloxykarbonyl)piperazín (25 g) sa miešajú v atmosfére argónu v bezvodom DMF (250 ml) a trietylamíne (40 ml) . Reakčná zmes sa mieša pri teplote 110 °C počas 5 hodín a potom sa nechá ochladiť cez noc. Pevná látka sa odfiltruje, premyje sa DMF a izohexánom. Pevná látka sa čistí chromatografiou na silikagéli s použitím gradientu dichlórmetán až 5 % metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla, čím sa získa 1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(1-(2-metylpyrimidin-4-yl)piperazin-4-ylkarbonyl)piperazín vo forme svetlej pevnej látky (19,92 g).

NMR (CDC1₃): 8,15 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 3,7 (m, 4H), 3,45 (m, 4H) , 3,35 (m, 4H) , 3,3 (m, 4H), 2,5 (s, ,3H), 1,45 (s, 9H) .

Surový 1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(1-(2-metylpyrimidin-4-yl) piperazin-4-ylkarbonyl)piperazín (19,9 g) sa suspenduje v etylacetáte (200 ml) a potom sa pridá nasýtený roztok chlorovodíka v etylacetáte (100 ml) a reakčná zmes sa mieša cez noc. Potom sa reakčná zmes odparí, čím sa získa pevná látka, ktorá sa čistí chromatografiou s použitím gradientu dichlórmetán až 10 % metanolu v dichlórmetáne, čím sa získa produkt, ktorý sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organická vrstva sa oddelí, vysuší sa (Na₂SO₄) a odparí sa, čím sa získa 1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(1-(2-metylpyrimidin-4-yl)piperazin-4-ylkarbonyl)piperazín, teploty topenia 212 až 213 °C.

NMR (CDC1₃) : 8,15 (m, 1H), 6,3 (m, 1H) , 3,65 (m, 4H) , 3,35 (m, 4H) , 3,3 (m, 4H) , 2,9 (m, 4H) , 2,5 (s, 3H) .

Príklad 30

Zmes 4-nitrofenylchlórformiátu (32,35 g) 1-terc-butoxykarbonyl)piperazínu (28,48 g) a trietylamínu (23,4 ml) sa mieša v dichlórmetáne (1000 ml) cez noc. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením, čím sa získa žltá pevná látka, ktorá sa čistí filtráciou cez chromatografickú kolónu s použitím hexánu, potom etylacetátu a potom gradientom 5 % až 10 % metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla. Získa sa 1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(4-nitrofenyloxykarbonyl)piperazín vo forme pevnej látky (56,6 g).

NMR (CDC1₃): 8,25 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 3,5-3,7 (m, 8H), 1,5 (s, 9H).

Zmes 1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(4-nitrofenyloxykarbonyl)piperazínu (25 g) a 1-(4-brómfenylsulfonyl)piperazínu (16,87 g) sa mieša v atmosfére argónu v bezvodom DMF (300 ml) cez noc. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne, premyje sa vodou a vodným roztokom uhličitanu sodného. Organické fázy sa oddelia a odparia sa, čím sa získa zvyšok, ktorý sa čistí chromatografiou s použitím gradientu hexánu so vzrastajúcimi množstvami etylacetátu ako elučného činidla. Získa sa 1-(4-brómfenylsulfonyl)-4-[1-(terc-butoxykarbonyl) piperazin-4-ylkarbonyl] piperazín vo forme pevnej látky (18,02 g).

NMR (CDC1₃): 7,7 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 3,4 (m, 8H), 3,2 (m,

4H) , 3,05 (m, 4H) , 1,45 (s, 9H) .

K zmesi 1-(4-brómfenylsulfonyl)-4-[1-(terc-butoxykarbonyl) piperazin-4-ylkarbonyl] piperazínu a etylacetátu (200 ml) sa pridá roztok etylacetátu nasýteného chlorovodíkom (200 ml). Zmes sa mieša cez noc. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením, čím sa získa 1-(4-brómfenylsulfonyl)-4-(1-piperazinylkarbonyl)piperazín hydrochlorid (16,30 g).

K miešanej zmesi 1-(4-brómfenylsulfonyl)-4-(1-piperazinylkarbonyl)piperazín hydrochloridu (1,50 g) a etanolu (35 ml) sa pridá 4-metyl-6-chlórpyrimidín (0,51 g). Pridá sa trietyl amín (2,2 ml) a zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 6 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli s použitím gradientu 0 % až 10 % metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla, čím sa získa pena. Pena sa prekryštalizuje z metylterc-butyléteru a získa sa l-(4-brómfenylsulfonyl)-4-[l-(4-metylpyrimidin-6-yl)piperazin-4-ylkarbonyl]piperazín vo forme pevnej látky (0,77 g), teploty topenia 215 až 216 °C.

NMR (CDC1₃): 8,5 (s, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 6,35 (s, 1H) , 3,6 (m, 4H) , 3,4 (m, 4H) , 3,3 (m, 4H), 3,05 (m, 4H) , 2,33 (s, 3H).

Príklad 31

zl. č.	R¹	R²	t.t.(0°C)	NMR
1	n-propyl	4-Br	pena	0,96(t,3H),l,75(m,6H),2,66 (m,3H),2,925(m, 2H),3,033 (široký s,4H),3,675(široký d, 4H),4,425(široký d,2H) , 6,30(d,lH),7,62(d,2H),7,71 (d,2H),8,125(d,lH)
2	etyl	4 -Br	pena	l,30(m,3H),l,76(m,4H),2,74 (m,3H),2,96(m,2H),3,04 (Široký s,4H),3,70(široký d,4H),4,43(široký d,2H), 6,30(m,1H),7,62(m,2H),7,72 (m,2H),8,14(m, 1H)

3	ch₃	4-Br	pena	1,81(m,4H),2,50(s,3H),2,79 (m,lH),2,966(m,2H),3,633 (široký m,8H),4,46(široký d,2H),6,33(d,lH),7,30(d, 2H),7,585(d,2H) , 8,11(d,1H)
4	CH,	4 -C1	187,6	1,7 0 (m, 4 H) ,2,48(s,3H) ,2,66 (m,lH),2,925(m,2H),3,04 (široký s,4H),3,66(široký d,4H),4,40(široký m,2E), 6,30(d,1H),7,54(d,2E),7,68 (d,2H),8,10(d,1H) '
5	ch₃	4-F	pena	1,75(m,4H),2,466(s,3H),2,68 (m,lH),2,933(m,2H),3,05 (široký s,4H),3,68(široký d,4H),4,40(šiorký m,2H), 6,30 (d, 1H)., 7,25 (m, 2H) ,7,875 (m.,2H) , 8,10(d,lH)
6	ch₃	3-C1,4-F	142,7	l, 73(m,4H),2,475(s,3H),2,70 (m, 1H),2,925(m,2H),3,06 (široký s,4H),3,70(široký m, 4H),4,40 (široký m,2H), 6,30 (d, 1H) , 7,33 (t, 1H) , 7,46 ’ (m,1H),7,84(dd,1H),8,10 (d,lH)
7	ch₃	3-F	190	1,76(m,4H),2,50(s,3H),2,70 (m,1H),2,95(m,2H),3,066 (šiorký s,4H),3,70(široký d,4H),4,42(široký d,2H),6,3 (d,1H),7,35(cm,1H),7,45(cm, 1H),7,55(m,1H),8,10(d,1H)
8	ch₃	4-CF₃	rozklad	1,745(m,4H),2,466(s,3H), 2,675(m,lH),2,94(m,2H), 3,075(široký s,4H),3,675 (široký d,4H),4,40(široký d,2H),6,30(d,1H),7,833(d, 2H),7,90(d,2H),8,10(d,1H)

Príklad 32

Použitím postupu analogického k postupu podľa príkladu 3 sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.

č .	R¹	R²	Ar	t. t. (°C)	NMR
1	Me	H	4-CFjf enyl	pena	1,75-2,00(4H,m),2,45(3H,s),2,52,6(3H,m),3;51-3,60(4H,m),3,6- 3,75(4H,m),3,77-3,86(2H,m),6,30 (lH,d) , 7,8 (2H,d) , 7,9 (2H,d) , 8,21 (2H,d)
2	Me	Me	4-chlorf enyl	198,7	1,8-1,6(m,4H),2,26(s,3H),2,46(s, 3H) ,2,75-2,60(m,1H) ,2,80-3,01 (m, 2H),3,05(široký s,4H) ,3,81-3,60 (m,4H),4,41(d,2H),6,21(s,lHj ,7,55 (d,2H) , 7,70(d,2H)
3	Me	Me	4-CF₃f enyl	pena	1,65-1,80(m,4H),2,31(s,3H),2,45 (S,3H),2,60-2,75(m,1H),2,85-2,97 (m,2H),3,0-3,15(m,4H),3,61-3,80 (m,4H),4,4(d,2H),6,2(s,lH),7,81 (d,2H),7,90(d,2H)

Príklad 33

4-[1-(2-metylpyrimidin-4-yl)piperazin-4-ylkarbonyl]piperazín (0,90 g, 3,10 mmol) sa mieša v dichlórmetáne (25 ml). Pridá sa 4-kyánbenzoylchlorid (570 mg, 3,41 mmol) a potom trietylamín (0,52 ml, 3,72 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote cez noc a potom sa zahustí za zníženého tlaku, čím sa získa 1-(4-kyánbenzoyl)-4-[1-(2-metylpyrimidin-4-yl) piperazin-4-ylkarbonyl]piperazín vo forme špinavo bielej pevnej látky, 1,23 g (95 %), teploty topenia 201 až 202 °C. ¹H NMR (CDC1₃): 8,15 (d, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 6,3 (d, 2H) , 3,2-3,9 (6M, 16H) , 2,5 (s, 3H) .

Príklad 34

Analogicky podľa príkladu 33 sa pripraví s použitím 4-brómbenzylbromidu 1-(4-brómbenzyl)-4-[1-(2-metylpyrimidin-4-yl) piperazin-4-ylkarbonyl]piperazín vo forme gumovitej látky vo výťažku 85 %.

¹H NMR (CDC1₃): 8,15 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 6,3 (d, 1H), 3,65 (m, 4H), 3,4 (s, 2H), 3,3 (m, 8H) , 2,5 (s, 3H), 2,45 (m, 4H).

Príklad 35

S použitím podobného postupu ako v príklade 27 sa pripraví 1-(4-brómfenylsulfonyl)-4-[1-(6-metylpyrimidin-4-yl)piperazin-4 -ylkarbonyl]piperazín vo forme svetložltej pevnej látky.

1-(4-brómfenylsulfonyl)-4-(piperazin-4-ylkarbonyl)piperazín chloridová soľ (1,50 g) sa suspenduje v etanole (35 ml) a pridá sa 4-metyl-6-chlórpyrimidín (0,51 g) a potom trietylamín (2,2 ml). Reakčná zmes sa potom zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 6 hodín a zahustí sa za zníženého tlaku.

Zvyšok sa chromatografuje (oxid kremičitý) s použitím dichlórmetánu až 10 % metanolu v dichlórmetáne, čím sa získa uvedená zlúčenina, 0,77 g, výťažok 57 %, teploty topenia 215 až 216 °C.

^ΧΗ NMR (CDC1₃) : 8,5 (s, 1H) , (s, 1H), 3,6 (m, 4H) , 3,4 (m, 2,35 (s, 3H).	7,7 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 6,35 4H), 3,3 (m, 4H), 3,05 (m, 4H),
Príklad 36
Podobným postupom ako v	príklade	39 s použitím 1-(2-

-etylpyrimidin-4-yl)-4-metylpiperidin-4-karboxylovéj kyseliny a 1-(4-brómfenylsulfonyl)piperazínu sa pripraví 1-(4-brómfenylsulfonyl) -4- [1- (2-etylpyrimidin-4-yl)-4-metylpiperidin-4-ylkarbonyl]piperazín.

NMR: 1,28 (s, 3H) , 1,3 (t, 3H), 1,5-1,6 (m, 2H), 2,18 (d, 2H), 2,74 (qt, 2H), 3,02 (široký s, 4H), 3,38 (t, 2H), 3,73 (široký S, 4H) , 3,87 (d, 2H) , 6,28 (d, 1H) , 7,68 (dd, 4H) , 8,13 (d, 1H) .

Východisková látka sa pripraví nasledujúcim postupom.

1-(2-etylpyrimidin-4-yl)-4-metylpiperidín-4-karboxylová kyselina sa pripraví z 3 mmol 4-metyl-4-etoxykarbonylpiperidínu (ako TFA soli) v 7 ml etanolu a 1 ml Et₃N reakciou s roztokom 0,531 g 2-etyl-4,6-dichlórpyrimidínu v 4 ml etanolu. Po 20 hodinách pri laboratórnej teplote sa etanol odstráni a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etanol, premyje sa roztokom hydrogénuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného. Odparením

sa získa gumovitá látka (88,3 %) .
NMR: 1,23	(s, 3H)	, 1,27 (dt,	6H) ,	1,37-1,5	(m, 2H),	2,19	(d,
2H), 2,73	(qt, 2H)	, 3,12-3,23	(m,	2H), 4,06	(d, 2H),	4,2	(qt,
2H), 6,32	(s, 1H).

4-metyl-4-etoxykarbonylpiperidín sa pripraví alkyláciou 1-(benzyloxykarbonyl)-4-etoxykarbonylpiperidínu (J. Med. Chem. 1994, 37, str. 368) - 2,6 g (10 mmol) v 25 ml bezvodého THF pri teplote -70 °C v atmosfére argónu sa nechá reagovať so 7 ml roztoku lítiumdiizopropylamidu (2 M). Zmes sa mieša 1,5 hodiny a potom sa pridá roztok 1,5 ekvivalentu alkylhalogenidu v 5 ml THF. Reakčná zmes sa nechá zohriať na laboratórnu teplotu v priebehu niekoľkých hodín a zriedi sa etylacetátom a vodou. Vodná vrstva sa extrahuje dvakrát etylacetátom, organický roztok sa premyje roztokom chloridu sodného a vysuší sa. Odparením sa získa kvapalný produkt.

NMR: 0,82 (t, 3H), 1,27 (t, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,56 (qt, 2H), 2,1 (d, 2H), 2,8-2,94 (m, 2H), 3,8-3,95 (d, 2H), 4,18 (qt, 2H) .

Príklad 37

1-(2-metylpyrimidin-4-yl)-4-etylpiperidín-4-karboxylová kyselina 2,03 g (8,16 mmol) sa nechá reagovať so 70 ml tionyl chloridu, zmes sa mieša počas 1,5 hodiny pri teplote 25 až 3 5 °C. Tionylchlorid sa odparí a zvyšok sa suspenduje v 50 ml dichlórmetánu a pridá sa roztok 2,49 g 4-brómfenylsulfonylpiperazínu v 80 ml dichlórmetánu obsahujúceho 10 ml trietylamínu a zmes a nechá miešať cez noc. Zmes sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného,· vysuší sa a odparí sa na olej . Olej sa chromatografuje (Bondelut, dichlórmetán, potom 1 % metanolu, dichlórmetán, 1 % hydroxidu amónneho), čím sa získa gumovitá látka, ktorá sa rozpustí v etylacetáte, pridá sa éter a získa sa 4-(brómfenylsulfonyl)-1-[1-(2-metylpyrimidin-4-yl)-4-etyl-4-piperidylkarbonyl] piperazín vo forme bezfarebnej pevnej látky 0,975 g, teploty topenia 170,5 °C.

NMR:	0,8	(t,	3H), 1,43	-i,	57 (m,	2H) ,	1,65	(qt,	2H), 2,28 (d,
2H) ,	2,5	(s,	3H), 3,03	(t,	4H) , 3	,2-3,	, 3 (m,	2H) ,	3,76 (t, 4H),
3,94	(d,	2H)	, 6,28 (d,	1H)	, 7,65	(dd,	4H) ,	8,08	(d, 1H) .

Príklad 38

1-(2-metylpyrimidin-4-yl)-4-propen-2-ylpiperidín-4-karboxylová kyselina (1,98 g) sa mieša so 70 ml tionylchloridu pri laboratórnej teplote počas 18 hodín a zvyšok sa suspenduje v 50 ml dichlórmetánu a pridá sa k roztoku 1,9 g 4-brómfenylsulfonylpiperazínu v 60 ml dichlórmetánu obsahujúceho 10 ml trietylamínu a zmes sa mieša cez noc. Dichlórmetán sa vymyje vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa a odparí sa na gumovitú látku, ktorá sa chromatografuje (Bondelut, dichlórmetán, potom 1 % metanolu, dichlórmetán, 1 % hydroxidu amónneho) a produkt sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a éteru. Získa sa 1-(4-brómfenylsulfonyl)-4-[1-(2-metylpyrimidin-4-yl)-4-propen-2-ylpiperidin-4-ylkarbonyl]piperazín, 1,12 g vo forme bielej pevnej látky, teploty topenia 217 °C.

NMR:	1,52-	1,64	(m,	2H) ,	2,24	(d,	2H), 2,36	(d, 2H), 2,47	(s,
3H) ,	3,03	(t,	4H) ,	3,2-2	5,32	(m,	2H), 3,7	(t, 4H), 3,92	(d,
2H) ,	4,98	(d,	1H) ,	5,04	(d,	1H) ,	5,52-5,66	(m, 1H), 6,23	(d,
1H) ,	7,65	(dd,	4H) ,	8,08	(d,	1H) .

Východiskové látky sa pripravia analogickými postupmi opísanými v príklade 47. Izoluje sa 1-(2-metylpyrimidin-4-yl)

-4-propen-2-ylpiperidín-4-karboxylová kyselina.

NMR: 1,27 (t, 3H) , 1,3-1,4 (m, 2H) , 1,45 (s, 9H) , 2,08 (d, 2H) , 2,27 (d, 2H) , 2,9 (t, 2H) , 3,8-3,95 (d, 2H) , 4,18 (qt, 2H) , 5,0-5,1 (m, 2H) , 5,6-5,76 (m, 1H) .

Príklad 39

K 120 ml tionylchloridu sa pridá 1-(4-brómfenylsulfonyl)-4-metylpiperidín-4-karboxylová kyselina (12,73 g) a zmes sa mieša pri teplote 30 až 35 °C počas 3 hodín. Tionylchlorid sa odstráni a zvyšok sa rozpustí v 150 ml dichlórmetánu a pridáva sa po kvapkách v priebehu 30 minút k roztoku 8,9 g 1-(2-metylpyrimidin-4-yl)piperazínu v 170 ml dichlórmetánu obsahujúceho 20 ml trietylamínu. Zmes sa mieša cez noc, premyje sa vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa a odparí. Získa sa 18,1 g béžovej pevnej látky. Rekryštalizáciou z etylacetátu sa získa 1-(brómfenylsulfonyl)-4-[1-(2-metylpyrimidin-4-yl)piperazin-4-ylkarbonyl]-4-metylpiperidín, 12,6 g, teploty topenia

213,6 °C.
NMR: 1,28	(s,	3H) ,	1,	57-	1,7	(m, 2H), 2,28	(d,	2H) ,	2,52 (s,
3H), 2,73	(t,	2H) ,	3,	47	(d,	2H), 3,57-3,70	(m,	8H) ,	6,3 (d,
1H), 7,63	(dd,	4H) ,	8,	18	(d,	1H) .

Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim postupom.

1-(4-brómfenylsulfonyl)-4-metyl-4-etoxykarbonylpiperidín-1-(benzyloxykarbonyl)-4-metyl-4-etoxykarbonylpiperidín (12 g) v 80 ml dichlórmetánu sa nechá reagovať s 80 ml TFA. Po 30 minútach sa zmes odparí do sucha a rozpustí sa v 250 ml THF a 26,5 ml trietylamínu. Po kvapkách sa pridáva roztok 11,3 g 4-brómfenylsulfonylchloridu v 90 ml THF a zmes sa mieša. THF sa odparí a zvyšok sa nechá reagovať s roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa do dichlórmetánu. Zmes sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší, čím sa získa produkt v kvantitatívnom výťažku.

NMR: 1,15 (t, 3H), 1,16 (s, 3H) , 1,47-1,6 (m, 2H) , 2,17 (d, 2H), 2,45 (dt, 2H) , 3,5 (d, 2H), 4,06 (qt, 2H), 7,63 (dd, 4H) .

1-(4-brómfenylsulfonyl)-4-metylpiperidín-4-karboxylová kyselina

17,3 g 1-(4-brómfenylsulfonyl)-4-metyl-4-etoxykarbonylpiperidínu v 200 ml THF sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 2 hodín s roztokom 11,3 g hydroxidu lítneho v 70 ml vody a 70 ml etanolu. Organické rozpúšťadlo sa odparí, pridá sa voda a vodný roztok sa extrahuje éterom. Vodná fáza sa okyslí pridaním koncentrovanej HC1. Vzniknutá pevná látka sa odfiltruje, premyje sa a vysuší, čím sa získa 12,73 g produktu (výťažok 79,3 %) .

NMR: 1,21 (s, 3H) , 1,5-1,63 (m, 2H) , 2,16 (d, 2H) , 2,6 (t,

2H) , 3,5 (d, 2H) , 7,64 (dd, 4H) .

Príklad 40

1-(4-brómfenylsulfonyl)-4-(1-terc-butoxykarbonyl-4-metyl4-piperidylkarbonyl)piperazín (0,616 g) v 5 ml dichlórmetáne sa nechá reagovať so 6 ml trifluóroctovej kyseliny počas 1,5 hodiny a zmes sa odparí dosucha. Zvyšok sa rozpustí v 10 ml etanolu a 3 ml trietylamínu a pridá sa roztok 2-metyl-4-chlórpyrimidínu (180 mg, 1,2 ekvivalentu) v 3 ml etanolu a zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 2 hodín. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, premyje sa roztokom hydrogenuhličitanu sodného, potom roztokom chloridu sodného a potom sa odparí. Pevný produkt sa chromatografuje na Bondelute (dichlórmetán, potom 1 % metanolu, dichlórmetán, 1 % hydroxidu amónneho) čím sa získa 1-(4-brómfenylsulfonyl)-4-[1-(2-metylpyrimidin-4-yl)-4-metyl-4-piperidylkarbonyl]piperazín, 360 mg ako pevná látka.

NMR:	1,28	(s,	3H) ,	1,48-1,6	(m,	2H) ,	2,19	(d,	2H) ,	2,47 (s,
3H) ,	3,03	(t,	4H) ,	3,3-3,42	(m,	2H) ,	3,75	(t,	4H) ,	3,84 (d,
2H) ,	6,27	(d,	1H) ,	7,66 (dd,	4H) ,	8,05	(d,	1H) .

Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim postupom.

1-benzyloxykarbonyl-4-metylpiperidín-4-karboxylová kyselina v 6 ml THF sa v atmosfére argónu nechá reagovať s rozto kom 0,82 g 1,ľ-karbonyldiimidazolu v 15 ml THF a zmes sa mieša počas 1 hodiny. Pridá sa 1,53 g 4-brómfenylsulfonylpiperazínu v 10 ml THF a 5 ml dichlórmetánu a zmes sa mieša cez noc. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu, premyje sa roztokom chloridu sodného, vysuší sa a odparí. Chromatografiou (Bondelute, dichlórmetán,potom 2 % metanolu, dichlórmetán, 1 % hydroxidu amónneho) sa získa 0,616 g pevnej látky, 1-(4-brómfenylsulfonyl)-4-(1-terc-butoxykarbonyl -4-metyl-4-piperidylkarbonyl)piperazínu.

NMR: 1,24 (s, 3H), 1,43 (s, 9H) , 2,04 (d, 2H), 2,5 (t, 2H),

3,0 (t, 4H), 3,1-3,26 (m, 2H), 3,54 (d, 2H), 3,73 (t, 4H),

7,65 (dd, 4H).

Príklad 41

Roztok 1-(4-trifluórmetylfenylsulfonyl)-4-[1-(6-chlórpyrimidin-4-yl)piperazin-4-ylkarbonyl]piperidínu (20,0 g) v 33 % metylamínu v etanole (400 ml) sa zohrieva na teplotu 110 °C v Cariovej trubici počas 8 hodín. Zmes sa odparí do sucha a potom sa rozpustí v dichlórmetáne a premyje sa nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho, vysuší sa (Na₂SO₄) a odparí sa. Rekryštalizáciou zo zmesi metanolu a etylacetátu sa získa ako pevná látka 1-(4-trifluórmetylfenylsulfonyl)-4-[1-(6-metylaminopyrimidin-4-yl)piperazin-4-ylkarbonyl]piperidín (13,24 g), teploty topenia 237 až 238 °C.

Nájdené: 51,50 C, 5,10 H a 16,40 % N pre ^22^27^3^603^ vypočítané: 51,55 C, 5,31 H a 16,40 % N.

NMR (CDC1₃): 1,80 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,55 (m, 3H), 2,90 (d, 3H) , 3,50 (m, 4H), 3,65 (m, 4H) , 3,80 (m, 2H) , 5,40 (s, 1H) , 7,80 (d, 2H) , 7,90 (d, 2H) , 8,15 (s, 1H) , m/z 513 (M+l) .

Východisková látka sa pripraví nasledujúcim postupom.

Roztok 4,6-dichlórpyrimidínu (10,05 g), terc-butoxykarbonylpiperazínu (11,94 g) a trietylamínu (28,20 ml) v etanole (150 ml) sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a premyje sa vodou, nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho, vysuší sa (Na₂SO₄) a odparí sa. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa ako pevná látka 1- (terc-butoxykarbonyl)-4-(6-chlórpyrimidin-4-yl)piperazín (16,80 g).

NMR (CDC1₃): 1,40 (s, 9H), 3,50 (m, 4H), 3,60 (m, 4H), 6,50 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), m/z 298 (M+l).

K roztoku 1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(6-.chlórpyrimidin-4-yl) piperazínu (16,80 g) v etylacetáte (50 ml) sa pridá etylacetát nasýtený plynným chlorovodíkom a vzniknutá suspenzia sa mieša pri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa (6-chlórpyrimidin-4-yl)piperazín hydrochlorid (13,25 g) vo forme krémovej pevnej látky.

K roztoku N-terc-butoxykarbonylizonipekotovej kyseliny (12,93 g) v tetrahydrofuráne (250 ml) sa pri teplote 0 °C pridá roztok karbonyldiimidazolu (8,32 g) v tetrahydrofuráne (70 ml). Vzniknutý roztok sa mieša pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Roztok sa ochladí na 0 °C a v priebehu 20 minút sa po kvapkách pridáva roztok (6-chlórpyrimidin-4-yl)piperazín hydrochloridu (13,25 g) a trietylamínu (23,57 ml) v dichlórmetáne (200 ml). Získaná suspenzia sa mieša pri laboratórnej teplote počas 18 hodín. Zmes sa zriedi dichlórmetánom a premyje sa vodou, 2 M vodným roztokom kyseliny citrónovej, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa (Na₂SO₄) a odparí sa. Získa sa 1-(terc-butoxykarbonyl)-4-[4- (6-chlórpyrimidin-4-yl)piperazín-1-ylkarbonyl]piperidín (17,45 g) vo forme krémovej pevnej látky.

NMR (CDC1₃): 1,40 (s, 9H), 1,70 (m, 4H), 2,60 (m, 1H), 2,80 (m, 2H) , 3,65 (m, 8H), 4,15 (m, 2H) , 6,50 (s, 1H) , 8,40 (s,

1H), m/z 410 (M+l).

K roztoku 1-(terc-butoxykarbonyl)-4-[4-(6-chlórpyrimidin-4-yl)piperazín-1-ylkarbonyl]piperidínu (17,45 g) v etylacetáte (75 ml) sa pridá etylacetát nasýtený plynným HC1 a vzniknutá zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 4-[4-(6-chlórpyrimidin-4-yl)piperazín-1-ylkarbonyl]hydrochlorid (14,72 g) vo forme krémo vej pevnej látky.

NMR (dg-DMSO): 1,70 (m, 4H), 2,90 (m, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,

40-3, 70 (m, 8H, čiastočne prekrytý HOD píkom), 7,00 (s, 1H), 8,40 (S, 1H), m/z 310 (M+l).

K zmesi 4-[4-(6-chlórpyrimidin-4-yl)piperazin-l-ylkarbonyl]hydrochloridu (14,72 g) a trietylamínu (29,72 ml) v dichlórmetáne (200 ml) sa pri teplote 0 °C v.priebehu 15 minút pridáva po kvapkách roztok 4-trifluórmetylbenzénsulfonylchloridu (10,64 g) v dichlórmetáne (20 ml). Roztok sa mieša pri laboratórnej teplote počas 18 hodín. Roztok sa zriedi dichlórmetánom a premyje sa vodou, vysuší sa (Na₂SO₄) a odparí sa. Zvyšok sa čistí chromatografiou s elúciou 3 % metanolu v dichlórmetáne, čím sa získa 1-(4-trifluórmetylfenylsulfonyl) -4-[1-(6-chlór-4-pyrimidyl)piperazin-4-ylkarbonyl]piperidín (20,05 g) vo forme pevnej látky.

NMR (CDC1₃): 1,80 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,55 (m, 3H), 3,50-3,80 (m, 10H), 6,50 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,40 (s, 1H), m/z 518 (M+l).

Príklad 42

K zmesi 1-(6-metylpyrimidin-4-yl)-4-(4-piperidylkarbonyl) piperazín hydrochloridu (11,79 g) a trietylamínu (25,20 ml) v dichlórmetáne (100 ml) sa pri teplote 0 °C v priebehu 15 minút po kvapkách pridáva roztok fenylsulfonylchloridu (6,71 g) v dichlórmetáne (20 ml). Roztok sa mieša pri laboratórnej teplote počas 18 hodín. Roztok sa zriedi dichlórmetánom a premyje sa vodou, vysuší sa (Na₂SO₄) a odparí sa. Zvyšok sa čistí chromatografiou s elúciou 4 % metanolu v dichlórmetáne. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa l-fenylsulfonyl-4-[1-(6-metylpyrimidin-4-yl)-4-piperidylkarbonyl]piperazín (9,40 g) vo forme pevnej látky.

Nájdené: 58,60 C,	6,40 H a 16,10	% N, pre C₂₁H₂₇N₅O₃S vypočí-
tané 58,72 C, 6,34	H a	16,30 % N.
NMR (CDC1₃): 1,70	(m,	4H), 2,35	(s, 3H), 2,70	(m, 1H), 3,00
(m, 6H), 3,65 (m,	4H) ,	4,40 (m,	2H), 6,35 (s,	1H), 7,60 (m,
3H), 7,80 (d, 2H),	8,50	(s, 1H),	m/z 430 (M+l).

Východisková látka sa pripraví nasledujúcim postupom..

K roztoku N-benzyloxykarbonylizonipekotovej kyseliny (123,64 g) v tetrahydrofuráne (300 ml) sa pri teplote 0 °C pridá roztok karbonyldiimidazolu (68,80 g) v tetrahydrofuráne (500 ml) a dichlórmetáne (300 ml). Vzniknutý roztok sa mieša pri laboratórnej teplote počas 2 0 °C a v priebehu 20 minút sa 1-(terc-butoxykarbonyl)piperazínu hodín. Potom sa ochladí na po kvapkách ·pridáva roztok (87,02 g) v tetrahydrofuráne (200 ml). Získaná suspenzia sa mieša pri laboratórnej teplote počas 48 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v zmesi dietyléteru a dichlórmetánu (1500 ml) a premyje sa vodou, 2 M vodným roztokom kyseliny citrónovej, nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa (Na₂SO₄) a odparí sa. Získa sa 1-(terc-butoxykarbonyl)-4-[1-(benzyloxykarvo forme pevbonyl)-4-piperidylkarbonyl]piperazín (180,00 g)

nej	látky.
NMR	(CDC1₃) :	1,45	(s, 9H), 1,75	(m, 4H), 2,60	(m,
(m,	2H), 3,40	(m,	6H), 3,60 (m,	2H), 4,20 (m,	2H)
2H) ,	7,35 (m,	5H) ,	m/z 432 (M+l).

1H), 2,85 , 5,10 (s,

Roztok 1- (terc-butoxykarbonyl)-4-[l-benzyloxykarbonyl-4-piperidylkarbonyl]piperazínu (41,31 g) v etanole (1200 ml) sa hydrogenuje na 10 % paládia na uhlí počas 18 hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje cez celit a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(4-piperidylkarbonyl)piperazín (18,95 g) vo forme pevnej látky.

NMR (CDC1₃): 1,45 (s, 9H), 1,70 (m, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 3,50 (m, 10H), m/z 298.

r

Roztok 6-metyl-2,4-dichlórpyrimidínu (10,26 g), l-(terc-butoxykarbonyl)-4-(4-piperidylkarbonyl)piperazínu (18,71 g) a trietylamínu (26,30 ml) v etanole (300 ml) sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 8 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok, sa rozpustí v etylacetáte a premyje sa vodou, vysuší sa (Na₂SO₄) a odparí sa. Zvyšok sa čistí chromatografiou s elúciou etylacetátom a získa sa 1-(terc-butoxykarbonyl)-4- [1-(2-chlór-6-metylpyrimidin-4-yl)-4-piperidylkarbonyl]pipe razín (15,37 g).

NMR (CDC1₃): 1,45 (s, 9H), 1,80 (m, 4H), 2,35 (s, 3H) , 2,80 (m, 1H) , 3,50 (m, 10H) , 4,40 (m, 2H) , 6,25 (s, 1H) , m/z 424 (M+l).

Roztok 1-(terc-butoxykarbonyl)-4-[1-(2-chlór-6-metylpyrimidin-4-yl)-4-piperidylkarbonyl] piperazínu (15,37 g) v etanole (350 ml) sa hydrogenuje na 10 % paládia na uhlí počas 18 hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje cez celit a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 1-(terc-butoxykarbonyl)-4-[1-(6-metylpyrimidin-4-yl)-4-piperidylkarbonyl]piperazín (14,07 g) vo forme pevnej látky.

NMR (CDC1₃): 1,45 (s, 9H), 1,90 (m, 4H), 2,60 (s, 3H), 2,95 (m, 1H), 3,50 (m, 12H), 6,50 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), m/z 390 (M+l).

K roztoku 1-(terc-butoxykarbonyl)-4-[1-(6-metylpyrimidin-4-yl)-4-piperidylkarbonyl]piperazínu (14,07 g) v etylacetáte (50 ml) sa pridá etylacetát nasýtený plynným HC1 a vzniknutá suspenzia sa mieša pri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 4-[1-(6-metylpyrimidin-4-yl)-4-piperidylkarbonyl]piperazín hydrochlorid (11,79 g) vo forme pevnej látky.

NMR (dg-DSMO) : 1,50 (m, 2H) , 1,80 (m, 2H) , 2,40 (s, 3H), 3,05 (m, 8H) , 3,30 (m, 1H) , 3,65 (m, 4H), 3,80 (m, 4H) , 7,15 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , m/z 290 (M+l).

Príklad 43

Roztok 1-(4-trifluórmetylfenylsulfonyl)-4-[1-(6-chlórpyrimidin-4-yl)piperazin-4-ylkarbonyl]piperazínu (26,0 g) v 33 % metylamínu v etanole (400 ml) sa zohrieva na teplotu 110 °C v Cariovej trubici počas 8 hodín. Zmes sa odparí dosucha a zvyšok sa prekryštalizuje z metanolu, čím sa získa ako pevná látka 1-(4-trifluórmetylfenylsulfonyl)-4-[1-(6-metylaminopyrimidin-4-yl)piperazin-4-ylkarbonyl]piperazín (13,67 g), teploty topenia 230 až 231 °C.

Nájdené 49,10 C, 4,90 H a 19,00 % N pre C₂₁H₂₆F₃N₇O₃S vypočí tané 49,12 C, 5,10 H a 19,09 % N.

NMR (CDC1₃): 2,85 (d, 3H), 3,10 (m, 4H), 3,30 (m, 4H), 3,40 (m, 4H) , 3,60 (m, 4H), 4,75 (m, 1H), 5,40 (s, 1H), 7,80 (d, 2H) , 7,90 (d, 2H) , 8,15 (s, 1H) , m/z 514 (M+l).

Východisková látka sa pripraví nasledujúcim postupom.

K roztoku terc-butoxykarbonylpiperazínu (37,20 g) a trietylamínu (39,00 ml) v dichlórmetáne (750 ml) sa pri teplote 3 °C po kvapkách v priebehu 1 hodiny pridá roztok 4-nitrofenylchlórformiátu (42,30 g) v dichlórmetáne (200 ml) a vzniknutý žltý roztok sa mieša pri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Roztok sa premyje 1 M vodným roztokom kyseliny citrónovej, vodou, vysuší sa (Na₂SO₄) a odparí sa. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa ako bezfarebná pevná látka 1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(4-nitrofenoxy)karbonylpiperazín (60,50 g) .

NMR (CDC1₃): 1,45 (s, 9H), 3,60 (m, 8H), 7,25 (d, 2H), 8,20 (d, 2H).

Roztok 1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(4-nitrofenoxy)karbonylpiperazínu (42,05 g) a piperazínu (61,82 g) v tetrahydrofuráne (200 ml) sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a k zvyšku sa pridá dichlórmetán. Zmes sa prefiltruje a filtrát sa premyje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného, vodou, vysuší sa (Na₂SO₄) a odparí sa. Získa sa svetlo žltá pevná látka, 1-[1-(terc-butoxykarbonyl) piperazin-4-ylkarbonyl]piperazín (33,75 g).

NMR (CDC1₃): 1,45 (s, 9H), 2,85 (m, 4H), 3,20 (m, 8H), 3,40 (m, 4H), m/z 299 (M+l).

Roztok 4,6-dichlórpyrimidínu (8,60 g), 1-[1-(terc-butoxykarbonyl) piperazin-4-ylkarbonyl]piperazínu (15,64 g) a trietylamínu (21,95 ml) v etanole (300 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote počas 30 minút. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a premyje sa vodou, nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa (Na₂SO₄) a odparí sa. Získa sa svetložltá pevná látka, 1-[1-(terc-butoxykarbonyl) piperazin-4-ylkarbonyl] -4- (6-chlórpyrimidin-4-yl)piperazín (21,20 g) .·

NMR (CDC1₃): 1,45 (s, 9H), 3,25 (m, 4H), 3,40 (m, 4H), 3,45 (m, 4H) , 3,70 (m, 4H), 6,50 (s, 1H), 8,40 (s, 1H) , m/z 411 (M+l).

K roztoku l-[l-(terc-butoxykarbonyl)piperazin-4-ylkarbonyl]-4-(6-chlórpyrimidin-4-yl)piperazínu (21,20 g) v etylacetáte (75 ml) sa pridá etylacetát nasýtený plynným HC1 a vzniknutá suspenzia sa mieša pri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 4-[1-(6-chlórpyrimidin-4-yl)piperazin-4-ylkarbonyl]piperazín hydrochlorid (13,25 g) vo forme svetložltej pevnej látky.

NMR (dg-DSMO): 3,00 (m, 4H), 3,25 (m, 4H), 3,40 (m, 4H), 3,60 (m, 4H), 7,00 (s, 1H), 8,40 (s, 1H).

K zmesi 4- [1-(6-chlórpyrimidin-4-yl)piperazin-4-ylkarbonyl] piperazínu (21,50 g) a trietylamínu (43,13 ml) v dichlórmetáne (270 ml) sa pri teplote 0 °C v priebehu 15 minút pridáva po kvapkách roztok 4-trifluórmetylfenylsulfonylchloridu (13,25 g) v dichlórmetáne (30 ml) . Roztok sa mieša pri laboratórnej teplote počas 18 hodín. Roztok sa zriedi dichlórmetánom a premyje sa vodou, vysuší sa (Na₂SO₄) a odparí sa. Získa sa 1-(4-trifluórmetylfenylsulfonyl)-4-[1-(6-chlórpyrimidin-4-yl)piperazin-4-ylkarbonyl]piperazín (26,0 g) vo forme pevnej látky.

NMR (CDC1₃): 3,10 (m, 4H), 3,30 (m, 4H), 3,40 (m, 4H), 3,60 (m, 4H), 6,50 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,40 (s,

1H), m/z 519 (M+l).

Príklad 44

Roztok 1-(4-brómfenylsulfonyl)-4-[1-(6-chlórpyrimidin-4-yl)piperazin-4-ylkarbonyl]piperazínu (1,20 g) v 33 % metylamínu v etanole (35 ml) sa zohrieva na teplotu 110 °C v Cariovej trubici počas 16 hodín. Zmes sa odparí dosucha a potom sa rozpustí v dichlórmetáne a premyje sa nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho, vysuší sa (Na₂SO₄) a odparí sa. Zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi metanolu a etylacetátu, čím sa získa ako pevná látka 1-(4-brómfenylsulfonyl)-4-[1-(6-metylaminopyrimidin-4-yl)piperazin-4-ylkarbonyl]piperazín (0,65 g), teploty topenia 219 až 221 °C.

Nájdené: 45,80 C, 5,10 H a 18,50 % N, pre C₂₀H₂₆BrN₇O₃S vypočítané 45,80 C, 5,00 H a 18,70 % N.

NMR (CDC1₃): 2,85 (d, 3H), 3,00 (m, 4H), 3,30 (m, 4H), 3,40 (m, 4H), 3,60 (m, 4H), 4,75 (m, 1H), 5,40 (s, 1H), 7,60 (d,

2H) , 7,70 (d, 2H) , 8,15 (s, 1H) , m/z 524 (M+l) .

Východisková látka sa pripraví analogicky podľa príkladu 53. Izoluje sa nasledujúci medziprodukt:

1-(4-brómbenzénsulfonyl)-4-[1-(6-chlórpyrimidin-4-yl)piperazin-4-ylkarbonyl]piperazín (36,69 g) vo forme pevnej látky.

NMR (CDC1₃): 3,05 (m, 4Η),3,30 (m, 4H), 3,40 (m, 4H), 3,65 (m, 4H) , 6,50 (s, 1H), 7,10 (d, 2H) , 7,20 (d, 2H) , 8,40 (s,

1H), m/z 529 (M+l).

Príklad 45

Roztok 1-(4-brômfenylsulfonyl)-4-[1-(6-chlórpyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazínu (3,00 g) v 33 % metylamínu v etanole (70 ml) sa zohrieva na teplotu 110 °C v Cariovej trubici počas 16 hodín. Zmes sa odparí dosucha a potom sa rozpustí v dichlórmetáne a premyje sa nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho, vysuší sa (Na₂SO₄) a odparí sa. Zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi metanolu a etylacetátu, čím sa získa ako pevná látka 1-(4-brómfenylsulfonyl)-4-[1-(6-metylaminopyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylkarbonyl]piperazín (2,43 g), teploty topenia 214 až 215 °C.

Nájdené: 48,40 C, 5,20 H a 16,10 % N, pre ^c21^H27^BrN6°3^S vypočítané 48,19 C, 5,20 H a 16,05 % N.

NMR (CDC1₃): 1,70 (m, 4H), 2,35 (m, 1H), 2,85 (d, 3H), 3,00 (m, 6H), 3,65 (m, 4H), 4,35 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 5,40 (s, 1H), 7,60 (d, 2H) , 7,70 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), m/z 523 (M+l).

Východisková látka sa pripraví nasledujúcim postupom.

K roztoku N-benzyloxykarbonylizonipekotovej kyseliny (123,64 g) v tetrahydrofuráne (300 ml) sa pri teplote 0 °C pridá roztok karbonyldiimidazolu (68,80 g) v tetrahydrofuráne (500 ml) a dichlórmetáne (300 ml). Vzniknutý roztok sa mieša pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Roztok sa ochladí na 0 °C a v priebehu 20 minút sa pridáva po kvapkách roztok 1-(terc-butoxykarbonyl)piperazínu (87,02 g) v tetrahydrofuráne (200 ml). Získaná suspenzia sa mieša pri laboratórnej teplote počas 48 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v zmesi dietyléteru a dichlórmetánu (1500 ml) a premyje sa vodou, 2 M vodným roztokom kyseliny citrónovej, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa (Na₂SO₄) a odparí sa. Získa sa 1-(terc-butoxykarbonyl)-4-[1-(benzyloxykarbonyl)-4-piperidylkarbonyl]piperazín (180,00 g) vo forme pevnej látky.

NMR (CDC1₃): 1,45 (s, 9H) , 1,75 (m, 4H), 2,60 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 3,40 (m, 6H), 3,60 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 5,10 (s, 2H) , 7,35 (m, 5H), m/z 432 (M+l) .

Roztok 1- (terc-butoxykarbonyl)-4-[1-(benzyloxykarbonyl)-4-piperidylkarbonyl]piperazínu (41,31 g) v etanole (1200 ml) sa hydrogenuje na 10 % paládia na uhlí počas 18 hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje cez celit a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 1-(terc-butoxykarbonyl)-4-(piperidin-4-ylkarbonyl)piperazín (18,95 g) vo forme pevnej látky.

Roztok 4,6-dichlórpyrimidínu (3,60 g), 1-(terc-butoxykarbonyl) -4- (4 -piperidylkarbonyl) piperazínu (6,00 g) a hydrogénuhličitanu sodného (4,20 g) v etanole (100 ml) sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 6 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a premyje sa vodou, vysuší sa (Na₂SO₄) a odparí sa. Zvyšok sa prekryštalizuje z etylacetátu a získa sa ako pevná látka 1-(terc-butoxykarbonyl) -4-[1-(6-chlórpyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylkarbonyl]pipe razín (7,40 g).

NMR (CDC1₃): 1,45 (s, 9H), 1,80 (m, 4H), 2,80 (m, 1H), 3,10 (m, 2H) , 3,50 (m, 8H) , 4,40 (m, 2H), 6,50 (s, 1H) , 8,40 (s,

1H), m/z 410 (M+l).

K roztoku l-(terc-butoxykarbonyl)-4-[l-(6-chlórpyrimidin-4-yl) piperidin-4-ylkarbonyl] piperazínu (7,40 g) v etylacetáte (30 ml) sa pridá etylacetát nasýtený plynným HC1 a vzniknutá suspenzia sa mieša pri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 1-[1-(6-chlórpyrimidin-4-yl)-4-piperidylkarbonyl]hydrochlorid (7,10 g) vo forme pevnej látky.

NMR (dg-DMSO): 1,40 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 3,00 (m, 7H), 3,70 (m, 4H) , 4,40 (m, 2H) , 6,95 (s, 1H) , 8,30 (s, 1H) .

K zmesi 1-[1-(6-chlórpyrimidin-4-yl)-4-piperidylkarbonyl] hydrochloridu (5,20 g) a trietylamínu (10,10 ml) v dichlórmetáne (200 ml) sa pri teplote 0 °C pridá 4-brómfenylsulfonylchlorid (2,77 g). Roztok sa mieša pri laboratórnej teplote počas 18 hodín. Potom sa roztok zriedi dichlórmetánom a premyje sa vodou, vysuší sa (Na₂SO₄) a odparí sa. Zvyšok sa čistí chromatografiou elúciou 1,5 % metanolu v dichlórmetáne, čím sa získa 1-(4-brómbenzénsulfonyl)-4-[1-(6-chlórpyrimidin-4-yl)-4-piperidylkarbonyl]piperazín (2,00 g) vo forme pevnej látky.

NMR (CDC1₃): 1,80 (m, 4H), 2,70 (m, 1H), 3,00 (m, 6H), 3,65 (m, 4H), 4,35 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,70 (d,

2H) , 8,40 (s, 1H) , m/z 528 (M+l).

Príklad 46

Roztok 1- (4-trifluórmetylfenylsulfonyl)-4-[1-(6-chlórpyrimidin-4-yl)-4-piperidylkarbonyl]piperazínu (1,80 g) v 33 % metylamínu v etanole (70 ml) sa zohrieva na teplotu 110 °C v Cariovej trubici počas 16 hodín. Zmes sa odparí dosucha a potom sa rozpustí v dichlórmetáne a premyje nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho, vysuší sa (Na₂SO₄) a odparí sa. Zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi metanolu a etylacetátu, čím sa získa ako pevná látka 1-(4-trifluórmetylfenylsulfonyl)-4- [1-(6-metylaminopyrimidin-4-yl)-4-piperidylkarbonyl]piperazín (1,26 g), teploty topenia 237 až 239 °C.

Nájdené: 51,70 C, 5,30 H a 16,30 % N, pre C22^H27^F3^N6°3^S vyP⁰čítané 51,55 C, 5,30 H a 16,40 % N.

NMR (CDC1₃): 1,70 (m, 4H), 2,60 (m, 1H), 2,85 (d, 3H), 2,90 (m, 2H) , 3,10 (m, 4H) , 3,65 (m, 4H) , 4,.35 (m, 2H) , 4,65 (m, 1H) , 5,40 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,90 (d, 2H) , 8,15 (s, 1H), m/z 513 (M+l).

Východisková látka sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 55 a izolujú sa nasledujúce medziprodukty:

K zmesi 1-[1-(6-chlórpyrimidin-4-yl)-4-piperidylkarbonyl] piperazín hydrochloridu (2,60 g) a trietylamínu (5,00 ml) v dichlórmetáne (100 ml) sa pri teplote 0 °C pridá 4-trifluórmetylf enylsulfonylchlorid (1,32 g). Roztok sa mieša pri laboratórnej teplote počas 18 hodín. Potom sa roztok zriedi dichlórmetánom a premyje sa vodou, vysuší sa (Na₂S0₄) a odparí sa. Zvyšok sa čistí chromatografiou élúciou 1,5 % metanolu v dichlórmetáne, čím sa získa ako pevná látka 1-(4-trifluórmetylf enylsulfonyl) -4-[1-(6-chlórpyrimidin-4-yl)-4-piperidylkarbonyl] piperazín (1,80 g).

NMR (CDC1₃): 1,80 (m, 4H), 2,70 (m, 1H), 3,00 (m, 6H), 3,70 (m, 4H), 4,35 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,40 (s, 1H), m/z 518 (M+l).

Príklad 47

K bielej suspenzii 1-(2-etylpyrimidin-4-yl)piperazín dihydrochloridu (3 g, 10,362 mmol) v DMF (70 ml) a trietylamíne (4,194 g, 5,77 ml, 1,449 mmol) sa pri laboratórnej teplote pridá 1-(4-brómfenylsulfonyl)-4-(4-nitrofenyloxykarbonyl)piperazín (5,625 g, 10,363 mmol). Tento roztok sa nechá miešať počas 16 hodín pri teplote 100 °C. Potom sa DMF odparí. Pridá sa voda (250 ml) a dichlórmetán (250 ml), zmes sa zalkalizuje pomocou NaOH. Organická fáza sa opakovane premýva vodou, vysuší sa a odparí. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na si likagéli s použitím zmesi metanolu a dichlórmetánu (0 až 100 %) ako elučného činidla, čím sa získa svetlohnedá pevná látka. Rozdrobením s éterom (100 ml) sa získa 1-(brómfenylsulfonyl) -4- [1- (2-etylpyrimidin-4-yl) piper.azin-4-ylkarbonyl] piperazín vo forme svetlohnedej pevnej látky (3,555 g), teploty

	topenia 155 až 156	°C.
	NMR (CDC1₃): 1,25	(t,	3H) ,	2,75	(q, 2H), 3,05	(t, 4H), 3,32
	(t, 4H), 3,40 (t,	4H) ,	3,65	(t,	4H), 6,30 (d,	1H), 7,66 (d,
•	2H), 7,70 (d, 2H),	8,20	(d,	1H) ,	ESP⁺-MS m/z 524	(M+H).

Príklad 48

Ako ilustratívné farmaceutické dávkové formy na použitie zlúčenín podľa vynálezu na terapeutické alebo profylaktické použitie sa uvádzajú nasledujúce tabletové a kapsulové formulácie, ktoré sa získajú obvyklými postupmi dobre známymi z farmácie a tieto formy sú vhodné na terapeutické alebo profylaktické použitie u ľudí.

(a) tableta I mg/tableta zlúčenina Z*1,0 laktóza Ph.Eur.93,25 sodná soľ kroskarmelózy4,0 pasta z kukuričného škrobu (5 % hmotn/obj vodná pasta)0,75 stearát horečnatý1,0 (b) tableta II mg/tableta zlúčenina Z*50 laktóza Ph.Eur. 223,75 sodná soľ kroskarmelózy6,0 kukuričný škrob15,0 polyvinylpyrolidón (5 % hmotn/obj vodná pasta)2,25 stearát horečnatý3,0 (c) tableta III mg/tableta zlúčenina Z*

100

laktóza Ph.Eur.	182,75
sodná soľ kroskarmelózy	12,0
pasta kukuričného škrobu (5 % hmotn/obj
vodná pasta)	2,25
stearát horečnatý	3,0
(d) kapsula	mg/kapsula
zlúčenina Z	10
laktóza Ph.Eur.	488,5
stearát horečnatý	1,5

Poznámka:

* / XX . v ' účinná zložka, zlúčenina Z je zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej soľ, napríklad zlúčenina všeobecného vzorca I opísaná v ktoromkoľvek z predchádzajúcich príkladov.

Tablety (a) až (c) môžu byú enterosolventne povlečené bežnými spôsobmi, napríklad s acetát-ftalátom celulózy.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčenina všeobecného vzorca prijateľná soľ

I alebo jej farmaceutický kde

T¹ je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej N a CH,

R¹ je atóm vodíka, aminoskupina, atóm halogénu, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, m je 1 alebo 2,

T² je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej CH a N,

T³ je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej N a CH, s predpokladom, že keď T² je CH, potom T³ nie je CH a keď T¹ je CH, potom T³ nie je CH, kde heterocyklický kruh obsahujúci T¹ a heterocyklický kruh obsahujúci T² môžu byť nezávisle na sebe prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, atóm halogénu a alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,

X je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej O, CO, S, SO, SO2 a CH₂, Q je fenylová skupina, pričom Q je substituované jedným alebo dvoma substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu a alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
2. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde T¹, T²a T³ sú N.
3. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1.alebo 2, kde R¹ je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, aminoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a atóm halogénu.
4. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 3, kde R¹ je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka,· .aminoskupinu, metylovú skupinu a atóm chlóru.
5. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 4, kde m je 1 a R¹ je metylová skupina.
6. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde T¹ a T² sú nesubstituované.
7 . 1-(4-brómfenylsulfonyl)-4-[1-(6-metylpyrimidin-4-yl)-piperazin-4-ylkarbonyl]piperazín.
8. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I, ako je definovaná v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 7, alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľné riedidlo alebo nosič.
9. Zlúčenina všeobecného vzorca I, ako je definovaná v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 7 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ na použitie v lekárskej terapii.
10. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli

r= -N /^(CH2)a\ ^N\ / (CH₂)_c 0 I 4 z(CH₂)_b \ 2 N (R¹ )m λ —c- T —X—Q (CH₂)_d ^Z (D

kde

T¹ je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej N a CH, *· 1

R je atóm vodíka, aminoskupina, atóm halogénu, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, m je 1 alebo 2,

T² je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej CH a N,

T² je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej N a CH, s predpokladom, že keď T² je CH, potom T³ nie je CH a keď T¹ je CH, potom T³ nie je CH, a a b sú nezávisle na sebe vybrané z 2 a 3, * c a d sú nezávisle na sebe vybrané z 1 a 2, kde heterocyklický kruh obsahujúci a heterocyklický kruh

Q / obsahujúci T môžu byť nezávisle na sebe prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, atóm halogénu a alkoxykarbonýlovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,

X je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej 0, CO, S, SO, S0₂ a CH₂, Q je fenylová skupina, naftylová skupina, fenylalkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti a heteroarylová časť, ktorá obsahuje päťčlenný alebo šesťčlenný monocyklický heteroarylový kruh obsahujúci až do 3 heteroatómov vybraných zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, dusík a síru a kde Q môže byť nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, karbamoylovú skupinu, alkylovú skúpi nu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alko.xyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti,alkyléndioxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,:dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, di-N-alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkyltioskupinu s 1 až 6.atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami .uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a tetrazolylovú skupinu, alebo ako je definované v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 7, na prípravu liečiva na liečenie alebo prevenciu ochorení a lekárskych stavov, u ktorých je žiaduce zníženie hladiny cholesterolu v krvi.
11. Spôsob inhibície oxidoskvaléncyklázy teplokrvných živočíchov, ktorí potrebujú toto ošetrenie, vyznačuj ú c i sa tým, že sa týmto živočíchom podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako je definované v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 7 alebo v nároku 10, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.