RU2214408C2 - 2-замещенные 4,5-диарилимидазолы, способ получения и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents
2-замещенные 4,5-диарилимидазолы, способ получения и фармацевтическая композиция на их основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2214408C2 RU2214408C2 RU2000101820/04A RU2000101820A RU2214408C2 RU 2214408 C2 RU2214408 C2 RU 2214408C2 RU 2000101820/04 A RU2000101820/04 A RU 2000101820/04A RU 2000101820 A RU2000101820 A RU 2000101820A RU 2214408 C2 RU2214408 C2 RU 2214408C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pyridyl
- fluorophenyl
- imidazole
- compound
- substituted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- YXKXKUHMIZHMLM-UHFFFAOYSA-N 2,3,5,6-tetrafluoro-4-[4-(4-fluorophenyl)-5-pyridin-4-yl-1h-imidazol-2-yl]pyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=2C=CN=CC=2)NC(C=2C(=C(F)N=C(F)C=2F)F)=N1 YXKXKUHMIZHMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UNIZPJWWWZTLDS-UHFFFAOYSA-N 3,5,6-trifluoro-4-[4-(4-fluorophenyl)-5-pyridin-4-yl-1h-imidazol-2-yl]pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC(F)=C(F)C(C=2NC(=C(N=2)C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CN=CC=2)=C1F UNIZPJWWWZTLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- STRAIBOPIVXLQO-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-4-[4-(4-fluorophenyl)-5-pyridin-4-yl-1h-imidazol-2-yl]pyridine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C(F)C(C=2NC(=C(N=2)C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CN=CC=2)=C1F STRAIBOPIVXLQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 15
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 2
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- -1 alkylcycloalkenyl Chemical group 0.000 description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 22
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 8
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 7
- 101100482220 Sulfurisphaera tokodaii (strain DSM 16993 / JCM 10545 / NBRC 100140 / 7) triC gene Proteins 0.000 description 7
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTEHHLKYFIUUEN-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-fluorophenyl)-5-pyridin-4-ylimidazol-1-yl]methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCN1C=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C1=CC=NC=C1 RTEHHLKYFIUUEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- KLHHFYHTAPSQFN-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-(4-fluorophenyl)-4-pyridin-4-ylimidazol-1-yl]methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCN1C=NC(C=2C=CN=CC=2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 KLHHFYHTAPSQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RINDIXSOILAVRZ-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(diethoxymethyl)-5-(4-fluorophenyl)imidazol-4-yl]pyridine Chemical compound CCOC(OCC)N1C=NC(C=2C=CN=CC=2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 RINDIXSOILAVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ACRZFHMXFZBHRV-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(diethoxymethyl)-5-(4-fluorophenyl)imidazol-4-yl]pyridine Chemical compound CCOC(OCC)N1C=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C1=CC=NC=C1 ACRZFHMXFZBHRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 4
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 4
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- JEWOUZJICLJHPM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-fluorophenyl)-5-pyridin-4-yl-1h-imidazol-2-yl]cyclohexan-1-amine Chemical compound N=1C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(C=2C=CN=CC=2)NC=1C1(N)CCCCC1 JEWOUZJICLJHPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MAOSUPNJVJGJEU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-fluorophenyl)-1h-imidazol-5-yl]pyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=2C=CN=CC=2)NC=N1 MAOSUPNJVJGJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- JPIIVHIVGGOMMV-UHFFFAOYSA-N ditellurium Chemical compound [Te]=[Te] JPIIVHIVGGOMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 3
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- VTFWVPMEQJEWSR-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-fluorophenyl)-2-pyridin-4-ylethanone;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C(Br)C1=CC=NC=C1 VTFWVPMEQJEWSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018083 Bone metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- 101100026251 Caenorhabditis elegans atf-2 gene Proteins 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N Glycerol 2-phosphate Chemical compound OCC(CO)OP(O)(O)=O DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine group Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- DKNOJZGVJQZILW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-fluorophenyl)-5-pyridin-4-yl-1h-imidazol-2-yl]cyclohexan-1-ol Chemical compound N=1C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(C=2C=CN=CC=2)NC=1C1(O)CCCCC1 DKNOJZGVJQZILW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTGOWLIKIQLYRG-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluoropyridine Chemical compound FC1=NC(F)=C(F)C(F)=C1F XTGOWLIKIQLYRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIENJEGEDXPCRZ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(cyclohexen-1-yl)-4-(4-fluorophenyl)-1h-imidazol-5-yl]pyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=2C=CN=CC=2)NC(C=2CCCCC=2)=N1 OIENJEGEDXPCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIQUUVQVHIMYKO-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-fluorophenyl)-5-pyridin-4-yl-1h-imidazol-2-yl]-1-methylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CN(C)CCC1(O)C1=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(C=2C=CN=CC=2)N1 SIQUUVQVHIMYKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZRVZLJSPDSHMA-UHFFFAOYSA-N 4-butoxy-1-methylpiperidine Chemical compound CCCCOC1CCN(C)CC1 JZRVZLJSPDSHMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000032492 Bacterial toxic-shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVDJXNBSVNTQGF-UHFFFAOYSA-N C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CN=CC=1)C(=O)C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=NC=C1 Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CN=CC=1)C(=O)C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=NC=C1 JVDJXNBSVNTQGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 206010060742 Endocrine ophthalmopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101000919317 Mus musculus Adapter molecule crk Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011795 OF1 mouse Methods 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229910005965 SO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010042033 Stevens-Johnson syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000168 Stevens-Johnson syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- FXWBMEOZIDVBPY-UHFFFAOYSA-N [2-(ethoxymethyl)-1H-imidazol-5-yl]-trimethylsilane Chemical class C[Si](C)(C)C=1N=C(NC1)COCC FXWBMEOZIDVBPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- MZUPWNMULGRONZ-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfonylcyclohexane Chemical compound C1CCCCC1S(=O)(=O)C1CCCCC1 MZUPWNMULGRONZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 125000004983 dialkoxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAKKHKRHCKCAGH-UHFFFAOYSA-L disodium;(4-nitrophenyl) phosphate;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-][N+](=O)C1=CC=C(OP([O-])([O-])=O)C=C1 KAKKHKRHCKCAGH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000005570 heteronuclear single quantum coherence Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000016036 idiopathic nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004546 quinazolin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 238000001896 rotating frame Overhauser effect spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007655 standard test method Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229910052714 tellurium Inorganic materials 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к 2-замещенным 4,5-диарилимидазолам общей формулы (I), где R1 - 4-пиридил; R2 - фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил, который необязательно может содержать до 5 заместителей, выбранных из галогена; R3 - водород; R4 - пиридил, необязательно замещенный галогеном или аминогруппой. Также описан способ получения этих соединений и фармацевтические композиции на их основе. Технический результат: изобретение может быть использовано в медицине для лечения воспалительных или аутоиммунных заболеваний. 5 с. и 1 з.п.ф-лы, 3 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к 2-замещенным 4,5-диарилимидазолам и к их применению при лечении заболеваний, опосредованных ФНО-α (фактор-α некроза опухоли) и ИЛ-1 (интерлейкин 1), таких как ревматоидный артрит, и болезней костного обмена веществ, например остеопороза.
Таким образом, по настоящему изобретению предлагаются новые 2-замещенные 4,5-диарилимидазолы, в которых:
I) атом азота в 1-м положении замещен триалкилсилилсодержащим заместителем или
II) заместителем во 2-м положении является арилалкил, арилсульфонил, арилтиогруппа, арилселен, арилтеллур, циклоалкил, циклоалкенил, алкилциклоалкил, алкилциклоалкенил, амино- или гидразиновая группа, моно- или бициклический N-гетероциклил, у которого N-содержащее кольцо является шестичленным, при условии, что заместителем во 2-м положении не является пиперидин-4-ил, остаток 4-бензилпиперидин-4-илтрет-бутилового эфира 1-карбоновой кислоты, 1,4-диметилпиперидин-4-ил, 4-бензилпиперидин-4-ил или пиперидинил, который дополнительно замещен только при атоме N, а также дополнительно при условии, что ни 4-, ни 5-арильные заместители не являются фенилами, замещенными радикалом, выбранным из алкилсульфонила и аминосульфонила,
их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и их физиологически расщепляемые эфиры.
I) атом азота в 1-м положении замещен триалкилсилилсодержащим заместителем или
II) заместителем во 2-м положении является арилалкил, арилсульфонил, арилтиогруппа, арилселен, арилтеллур, циклоалкил, циклоалкенил, алкилциклоалкил, алкилциклоалкенил, амино- или гидразиновая группа, моно- или бициклический N-гетероциклил, у которого N-содержащее кольцо является шестичленным, при условии, что заместителем во 2-м положении не является пиперидин-4-ил, остаток 4-бензилпиперидин-4-илтрет-бутилового эфира 1-карбоновой кислоты, 1,4-диметилпиперидин-4-ил, 4-бензилпиперидин-4-ил или пиперидинил, который дополнительно замещен только при атоме N, а также дополнительно при условии, что ни 4-, ни 5-арильные заместители не являются фенилами, замещенными радикалом, выбранным из алкилсульфонила и аминосульфонила,
их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и их физиологически расщепляемые эфиры.
4- или 5-арильным заместителем может служить любой из известных в данной области техники, например, такой как описанный в WO 95/03297 и WO 97/12876. Так, например, 4- и 5-арильными заместителями могут являться те, которые в дальнейшем указаны в качестве радикалов R1 и R2 в формуле I и включают гетероарильные заместители.
Когда атом азота в 1-м положении замещен триалкилсилилсодержащим заместителем, пригодным заместителем является триалкилсилилалкоксиалкильный заместитель.
Когда заместителем во 2-м положении является арилалкил, приемлем фенилалкил.
Когда заместитель во 2-м положении представляет собой арилалкил, арилсульфонил, арилтиогруппу, арилселен, арилтеллур, циклоалкил, циклоалкенил, алкилциклоалкил, алкилциклоалкенил, амино- или гидразиновую группу, моно- или бициклический N-гетероциклил, он может дополнительно иметь до 6 заместителей включительно, выбранных из галогена, ОН, С1-С4алкила, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, С1-С4алкоксигруппы, С1-С4тиоалкоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, С1-С4алкилсульфинила, С1-С4алкилсульфонила, карбоксилата и сложных эфиров.
В вышеприведенной части настоящего описания и в дальнейшем термины "галоид" и "галоген" обозначают I, Br, Cl или F, предпочтительно F.
В конкретных вариантах выполнения изобретения предлагается соединение формулы I
в которой R1 обозначает 4-пиридил, пиримидинил, хиназолин-4-ил, хинолил, изохинолил, 1-имидазолил или 1-бензамидазолил, который необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из С1-С4алкила, галогена, С1-С4алкокси-, C1-С4алкилтиогруппы, NR5R6 или N-гетероциклила, содержащего 5-7 кольцевых атомов и необязательно содержащего дополнительный гетероатом, выбранный из О, S и N, где каждый из R5 и R6 независимо друг от друга обозначает С1-4алкил,
R2 обозначает фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил, который необязательно может иметь до 5 заместителей,
R3 обозначает водород, гетероциклил, гетероциклоС1-С10алкил, триС1-С4алкилсилилС1-С10алкоксиС1-С4алкил, необязательно галоидзамещенные С1-С10алкил, С2-С10алкенил, С2-С10алкинил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкилС1-С10алкил, С5-С7циклоалкенил, арил, арилС1-С10алкил, гетероарил или гетероарилС1-С10алкил, необязательно моно- или диС1-С4алкилзамещенный С0-С10алкилоксикарбонил или -окситиокарбонил, необязательно замещенный C1-С10алкилом, С3-С7циклоалкилом, гетероциклилом, гетероциклилС1-С10алкилом, арилом, арилС1-С10алкилом, гетероарилом, гетероарилС1-С10алкилом, или моно- или диС1-С4алкилзамещенный С1-С10лалкил, необязательно замещенный цианогруппой, нитрогруппой, гидрокси-, С1-С10алкокси-, С3-С7циклоалкокси-, гетероциклокси-, гетероциклилС1-С10алкокси-, арилокси-, арилС1-С10алкокси-, гетероарилокси-, гетероарилС1-С10алкоксигруппой, необязательно замещенной аминогруппой, карбоксилатом, тиокарбоксилатом, карбонилом, тиокарбонилом, сульфинилом или сульфонилом,
R4 обозначает моно или диС3-С7циклоалкилС0-С4алкил, необязательно замещенный галогеном, -ОН, С1-С4алкилом, С1-С4алкокси, С1-С4тиоалкокси, нитро-, аминогруппой, С1-С4алкилсульфинилом, С1-С4алкилсульфонилом, карбоксилатом или остатком сложного эфира, группу -NR7R8, NHNHR9, где каждый из R7, R8 и R9 независимо друг от друга обозначает С1-С4алкил, С2-С4алкенил, С2-С6алкинил, группу -Х-С5-С10арил (включая гетероарил), где Х обозначает S, SO2, Se, Те или С1-С4алкил, моно- или бициклический N-гетероциклил, у которого N-содержащее кольцо является шестичленным, или арил или гетероарил, необязательно содержащий до 4 заместителей,
при условии, что когда R3 не обозначает триС1-С4алкилсилилС1-С10алкоксиС1-С4алкил, R4 не обозначает арил или гетероарил, необязательно содержащий до 3 заместителей, за исключением случая, когда R4 обозначает моно- или бициклический N-гетероциклил, у которого N-содержащее кольцо является шестичленным, а также при дополнительном условии, что R4 не обозначает пиперидин-4-ил, остаток 4-бензилпиперидин-4-ил-трет-бутилового эфира 1-карбоновой кислоты, 1,4-диметилпиперидин-4-ил, 4-бензилпиперидин-4-ил или пиперидинил, который дополнительно замещен только при атоме N, и, кроме того, при дополнительном условии, что R2 не обозначает фенил, замещенный радикалом, выбранным из алкилсульфонила и аминосульфонила, его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и его физиологически расщепляемые сложные эфиры.
в которой R1 обозначает 4-пиридил, пиримидинил, хиназолин-4-ил, хинолил, изохинолил, 1-имидазолил или 1-бензамидазолил, который необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из С1-С4алкила, галогена, С1-С4алкокси-, C1-С4алкилтиогруппы, NR5R6 или N-гетероциклила, содержащего 5-7 кольцевых атомов и необязательно содержащего дополнительный гетероатом, выбранный из О, S и N, где каждый из R5 и R6 независимо друг от друга обозначает С1-4алкил,
R2 обозначает фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил, который необязательно может иметь до 5 заместителей,
R3 обозначает водород, гетероциклил, гетероциклоС1-С10алкил, триС1-С4алкилсилилС1-С10алкоксиС1-С4алкил, необязательно галоидзамещенные С1-С10алкил, С2-С10алкенил, С2-С10алкинил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкилС1-С10алкил, С5-С7циклоалкенил, арил, арилС1-С10алкил, гетероарил или гетероарилС1-С10алкил, необязательно моно- или диС1-С4алкилзамещенный С0-С10алкилоксикарбонил или -окситиокарбонил, необязательно замещенный C1-С10алкилом, С3-С7циклоалкилом, гетероциклилом, гетероциклилС1-С10алкилом, арилом, арилС1-С10алкилом, гетероарилом, гетероарилС1-С10алкилом, или моно- или диС1-С4алкилзамещенный С1-С10лалкил, необязательно замещенный цианогруппой, нитрогруппой, гидрокси-, С1-С10алкокси-, С3-С7циклоалкокси-, гетероциклокси-, гетероциклилС1-С10алкокси-, арилокси-, арилС1-С10алкокси-, гетероарилокси-, гетероарилС1-С10алкоксигруппой, необязательно замещенной аминогруппой, карбоксилатом, тиокарбоксилатом, карбонилом, тиокарбонилом, сульфинилом или сульфонилом,
R4 обозначает моно или диС3-С7циклоалкилС0-С4алкил, необязательно замещенный галогеном, -ОН, С1-С4алкилом, С1-С4алкокси, С1-С4тиоалкокси, нитро-, аминогруппой, С1-С4алкилсульфинилом, С1-С4алкилсульфонилом, карбоксилатом или остатком сложного эфира, группу -NR7R8, NHNHR9, где каждый из R7, R8 и R9 независимо друг от друга обозначает С1-С4алкил, С2-С4алкенил, С2-С6алкинил, группу -Х-С5-С10арил (включая гетероарил), где Х обозначает S, SO2, Se, Те или С1-С4алкил, моно- или бициклический N-гетероциклил, у которого N-содержащее кольцо является шестичленным, или арил или гетероарил, необязательно содержащий до 4 заместителей,
при условии, что когда R3 не обозначает триС1-С4алкилсилилС1-С10алкоксиС1-С4алкил, R4 не обозначает арил или гетероарил, необязательно содержащий до 3 заместителей, за исключением случая, когда R4 обозначает моно- или бициклический N-гетероциклил, у которого N-содержащее кольцо является шестичленным, а также при дополнительном условии, что R4 не обозначает пиперидин-4-ил, остаток 4-бензилпиперидин-4-ил-трет-бутилового эфира 1-карбоновой кислоты, 1,4-диметилпиперидин-4-ил, 4-бензилпиперидин-4-ил или пиперидинил, который дополнительно замещен только при атоме N, и, кроме того, при дополнительном условии, что R2 не обозначает фенил, замещенный радикалом, выбранным из алкилсульфонила и аминосульфонила, его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и его физиологически расщепляемые сложные эфиры.
R2 содержит до 5 заместителей, которыми могут служить любые заместители, известные в данной области техники, например, такие как указанные для радикала R4 в WO 95/03297 и радикала R в WO 97/12876.
Когда R4 обозначает -Х-С5-С10арил, то С5-С10арил или X, представляющий собой С1-С4алкил, могут иметь до 6 заместителей включительно, выбранных из галогена, ОН, С1-С4алкила, С1-С4алкоксигруппы, С1-С4тиоалкоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, С1-С4алкилсульфинила, С1-С4алкилсульфонила, карбоксилата и сложного эфира.
Когда R4 обозначает моноциклический или бициклический N-гетероциклил, в котором N-содержащее кольцо является шестичленым, он может быть насыщенным или ненасыщенным, например ароматическим, гетероциклилом.
Когда R4 обозначает арил или гетероарил, необязательно содержащий до 4 заместителей, R4 может включать один из коммерчески доступных арильных или гетероарильных заместителей, используемых в данной области техники, например, таких, которые указаны как заместители для радикала R3 в WO 93/03297.
Имидазолы с 2-заместителем, например R4, который описан выше, а также с арильными заместителями в положениях как 4, так и 5, например с такими, которые выше указаны как значения радикалов R1 и R2 и у которых атом азота в 1-м положении замещен триалкилсилилсодержащим заместителем, являются новыми.
Таким образом, в качестве еще одного объекта изобретения предлагаются соединение формулы I'
в которой R3' обозначает триС1-С4алкилсилилС1-С10алкоксиС1-С4алкил, a R1, R2 и R4 имеют указанные выше значения, его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и его физиологически расщепляемые сложные эфиры.
в которой R3' обозначает триС1-С4алкилсилилС1-С10алкоксиС1-С4алкил, a R1, R2 и R4 имеют указанные выше значения, его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и его физиологически расщепляемые сложные эфиры.
Соединения формулы I', в которой R4 обозначает Н, а значения R2, R3' и R4 указаны выше, являются ключевыми промежуточными продуктами для синтеза других соединений формулы I, в которых R3 не обозначает триС1-С4алкилсилилС1-С10алкоксиС1-С4алкил, как это изложено выше.
Ниже перечислены предпочтительные независимые друг от друга значения заместителей R1, R2, R3, R'3 и R4.
Предпочтительно R1 обозначает 4-пиридил или пиримидинил, прежде всего 4-пиридил.
Предпочтительно R2 обозначает фенил, включая замещенный фенил.
Наиболее предпочтительно R'3 обозначает триметилсилилэтоксиметил.
Когда R3 обозначает триС1-С4алкилсилилС1-С10алкоксиС1-С4алкил, R1 предпочтительно обозначает 4-пиридил.
Когда R3 обозначает триС1-С4алкилсилилС1-С10алкоксиС1-С4алкил, R2 предпочтительно обозначает 4-фторфенил.
Когда R3 обозначает триС1-С4алкилсилилС1-С10алкоксиС1-С4алкил, R4 предпочтительно обозначает Н.
В еще одном предпочтительном варианте выполнения изобретения R4 обозначает -Х-С5-С10арил, предпочтительно -Х-фенил, где Х имеет значения, указанные выше, как, например, в соединении формулы III
где R1, R2, R3 и Х имеют значения, указанные выше, a R11 обозначает заместитель (заместители) в положениях 1-4, независимо друг от друга выбранные из Н, галогена, ОН, С1-С4алкила, С1-С4алкоксигруппы, С1-С4тиоалкоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, С1-С4алкилсульфинила, С1-С4алкилсульфонила, карбоксилатного или сложноэфирного остатка, в его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солях и их физиологически расщепляемых сложных эфирах.
где R1, R2, R3 и Х имеют значения, указанные выше, a R11 обозначает заместитель (заместители) в положениях 1-4, независимо друг от друга выбранные из Н, галогена, ОН, С1-С4алкила, С1-С4алкоксигруппы, С1-С4тиоалкоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, С1-С4алкилсульфинила, С1-С4алкилсульфонила, карбоксилатного или сложноэфирного остатка, в его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солях и их физиологически расщепляемых сложных эфирах.
В другом предпочтительном варианте выполнения изобретения R4 обозначает циклоалкил, циклоалкенил, алкилциклоалкил, алкилциклоалкенил, моно или бициклический N-гетероциклил, у которого N-содержащее кольцо является шестичленным, как, например, в соединении формулы IV
где R1, R2 и R3 имеют значения, указанные выше, D обозначает С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкенил, моно- или бициклический N-гетероциклил, у которого N-содержащее кольцо является 6-членным, а X' обозначает прямую связь или группу -CR12R13-, где R12 обозначает Н или С1-С4алкил, a R13 обозначает Н или С1-С4алкил, необязательно замещенный С3-С7циклоалкилом или С3-С7циклоалкенилом, при условии, что X' обозначает прямую связь, когда D обозначает моно- или бициклический N-гетероциклил, у которого N-содержащее кольцо является 6-членным, в его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солях и их физиологически расщепляемых сложных эфирах.
где R1, R2 и R3 имеют значения, указанные выше, D обозначает С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкенил, моно- или бициклический N-гетероциклил, у которого N-содержащее кольцо является 6-членным, а X' обозначает прямую связь или группу -CR12R13-, где R12 обозначает Н или С1-С4алкил, a R13 обозначает Н или С1-С4алкил, необязательно замещенный С3-С7циклоалкилом или С3-С7циклоалкенилом, при условии, что X' обозначает прямую связь, когда D обозначает моно- или бициклический N-гетероциклил, у которого N-содержащее кольцо является 6-членным, в его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солях и их физиологически расщепляемых сложных эфирах.
В формуле IV радикалы X' и D могут дополнительно содержать до 6 заместителей, выбранных из галогена, ОН, C1-С4алкила, C1-С4алкоксигруппы, С1-С4тиоалкоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, С1-С4алкилсульфинила, С1-С4алкилсульфонила, карбоксилатного или сложноэфирного остатка.
Предпочтительно D обозначает циклогексил, циклогексенил, циклопропил, пиридинил (например 4-пиридинил), пиперидинил (например пиперидин-4-ил), пипериденил (например пипериден-4-ил), азабицикло[3,2,1]октанил, азабицикло [3,3,1] нонил или тропанилбициклический N-гетероцикл (или ениловый аналог такого бициклического N-гетероцикла, например 8-азабицикло[3,2,1]окт-2-ен-3-ил). В особенно предпочтительных вариантах -X'-D обозначает 1-гидроксициклогексил, 1-аминоциклогексил, 1-циклогексенил, циклопропилметил, 1,2-дициклопропилэтил, 2,3,5,6-тетрафторпиридинил, 2-амино-3,5,6-трифторпиридинил, 2,6-диамино-3,5дифторпиридинил, тропан-3-олил, 4-гидрокси-1-метилпиперидинил, 4-С1-С6алкокси-1-метилпиперидинил, например 4-н-бутилокси-1-метилпиперидинил, 8-метил-8-азабицикло [3,2,1]окт-2-ен-3-ил, 1-метил-4-пиперидинил.
Когда R4 обозначает -Х-арил или -X'-D, R1 предпочтительно обозначает 4-пиридил.
Когда R4 обозначает -Х-арил или -X'-D, R2 предпочтительно обозначает замещенный галогеном фенил, прежде всего 4-фторфенил.
Когда R4 обозначает -Х-арил или -X'-D, R3 предпочтительно обозначает Н.
Особенно предпочтительны соединения формулы IV, в которых X' обозначает прямую связь, a D обозначает необязательно замещенный пиридинил, например 4-пиридинил или пиперидинил, например пиперидин-4-ил.
Новые 2-замещенные 4,5-диарилимидазолы по изобретению, в частности соединения формул I-IV и конкретные соединения из примеров 1-19, в дальнейшем в настоящем описании обозначены как "соединения по изобретению".
Соединения по изобретению, которые включают свободные гидроксильные группы, могут также существовать в форме фармацевтически приемлемых, физиологически расщепляемых сложных эфиров и как таковые включены в объем изобретения. Такие фармацевтически приемлемые сложные эфиры в предпочтительном варианте представляют собой пролекарственные сложноэфирные производные, такие, которые в физиологических условиях способны подвергаться превращению путем сольволиза или расщепления с образованием соответствующих соединений по изобретению, которые включают свободные гидроксильные группы. Приемлемыми фармацевтически приемлемыми пролекарственными сложными эфирами являются те, которые являются производными карбоновой кислоты, моноэфира карбоновой кислоты или карбаминовой кислоты, предпочтительно сложные эфиры, которые являются производными необязательно замещенной низшей алифатической кислоты или арилкарбоновой кислоты.
Соединения по изобретению могут также существовать в форме фармацевтически приемлемых солей и как таковые включены в объем изобретения. Эти фармацевтически приемлемые соли включают кислотно-аддитивные соли обычных кислот, например минеральных кислот, в частности соляной кислоты, серной или фосфорной кислоты, и органических кислот, например алифатических или ароматических карбоновых и сульфоновых кислот, в частности уксусной, пропионовой, янтарной, гликолевой, молочной, яблочной, винной, лимонной, аскорбиновой, малеиновой, фумаровой, гидроксималеиновой, пировиноградной, памовой, метансульфоновой, толуолсульфоновой, нафталинсульфоновой, сульфаниловой и циклогексилсульфаминовой кислот, а также аминокислот, таких как аргинин и лизин. Что касается соединений по изобретению, содержащих кислотные группы, например карбоксильные группы, то примерами фармацевтически приемлемых солей также являются соли металлов и аммония, такие как соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например натриевые, калиевые, магниевые и кальциевые соли, равно как и аммониевые соли, которые образуются из аммиака и приемлемых органических аминов.
Соединения по изобретению формул III и IV, которые представлены выше, могут быть получены взаимодействием соединения формулы VIII
в которой R1 и R2 имеют значения, указанные выше, с соответствующим альдегидом, кетоном, дисульфониламином, дисульфидом, диселенидом, дителлуридом или галогенидом и при необходимости введением целевого заместителя R3 или дальнейшим превращением получаемого продукта с необязательным его переводом в форму свободного соединения или соли. Так, например, соединение формулы VIII обрабатывают соответствующим альдегидом, кетоном, дисульфониламином, дисульфидом, диселенидом, дителлуридом или галогенидом в присутствии н-бутиллития (н-BuLi), например в охлажденном (в частности до -40oС) ТГФ-раствором.
в которой R1 и R2 имеют значения, указанные выше, с соответствующим альдегидом, кетоном, дисульфониламином, дисульфидом, диселенидом, дителлуридом или галогенидом и при необходимости введением целевого заместителя R3 или дальнейшим превращением получаемого продукта с необязательным его переводом в форму свободного соединения или соли. Так, например, соединение формулы VIII обрабатывают соответствующим альдегидом, кетоном, дисульфониламином, дисульфидом, диселенидом, дителлуридом или галогенидом в присутствии н-бутиллития (н-BuLi), например в охлажденном (в частности до -40oС) ТГФ-раствором.
Когда соединение формулы VIII обрабатывают соответствующим альдегидом или кетоном, получаемый исходный продукт является 1-гидроксизамещенным по месту заместителя R4, например 1-гидроксициклогексил, когда кетоном служит циклогексанон. Может быть получено соответствующее дегидратированное соединение, например такое, у которого R4 обозначает 1-циклогексенил, в частности обработкой с помощью пара-TsOH кипячением с обратным холодильником в толуольном растворе.
В объем изобретения включен также способ получения соединения по изобретению или соли формул III и IV, как это изложено выше, который включает взаимодействие соединения формулы VIII
в которой R1 и R2 имеют значения, указанные выше, с соответствующим альдегидом, кетоном, дисульфониламином, дисульфидом, диселенидом, дителлуридом или галогенидом и при необходимости введением целевого заместителя R3 или дальнейшим превращением получаемого продукта с необязательным переводом соединения по изобретению в форму свободного соединения или соли.
в которой R1 и R2 имеют значения, указанные выше, с соответствующим альдегидом, кетоном, дисульфониламином, дисульфидом, диселенидом, дителлуридом или галогенидом и при необходимости введением целевого заместителя R3 или дальнейшим превращением получаемого продукта с необязательным переводом соединения по изобретению в форму свободного соединения или соли.
Соединения формулы VIII могут быть получены путем обработки соответствующего 1H-имидазола формулы I, т.е. соответствующего соединения формулы I, в которой R4 обозначает Н, 2-(триметилсилил)этоксиметилгалогенидом (например, хлоридом), в частности в присутствии калийбис(триметилсилил)амида в охлажденном (например до -78oС) растворе ДМФ/ТГФ. В результате такого процесса образуется смесь соответствующих 1-2(триметилси-лил)этоксиметилимидазолов формул VIII и IX
в которой R1 и R2 имеют значения, указанные выше.
в которой R1 и R2 имеют значения, указанные выше.
Соединения формулы VIII представляют собой новые промежуточные продукты для получения других соединений по изобретению и как таковые включены в объем настоящего изобретения. Соединения формулы IX представляют собой соединения по изобретению.
В другом предпочтительном варианте вместо триметилсилилэтоксиметильной защитной группы в качестве группы, защищающей азотный атом, используют алкоксиалкильную группу, например диалкоксиалкильную защищающую азотный атом группу, в частности диэтоксиметильную защищающую азотный атом группу. Такую алкоксиалкильную защитную группу можно вводить обработкой соответствующего 1H-имидазола формулы I, т.е. соответствующего соединения формулы I, в которой R4 обозначает Н, триалкилортоформиатом, например триэтилортоформиатом, как это, в частности, описано ниже в примерах.
Синтез соединений по изобретению описан ниже в примерах.
ПРИМЕРЫ
Примеры 1 и 2. 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил] имидазол и 4-(4-пиридил)-5-(4-фторфенил)-1-[2-(триметилсилил) этоксиметил] имидазол
1 г (4,18 ммоль) 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-1Н-имидазола (3) растворяют в ДМФ/ТГФ (50 мл/20 мл) и охлаждают до -78oС. При -78oС вводят 6,7 мл (5 ммоль) 15%-ного калийбис(триметилсилил)амида, перемешивают в течение 30 мин, затем добавляют 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры (КТ), по истечении 2 ч сливают в воду и 3 раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над Na2SO4, упаривают досуха и хроматографируют (SiO2, смесь ацетон/гексан в соотношении от 4/6 до 6/4) с получением 1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазола, который элюируют первым в виде белых кристаллов (218 мг, 14%), а затем 4-(4-пиридил)-5-(4-фторфенил)-1-[2(триметилсилил)этоксиметил] имидазола в виде белых кристаллов (590 мг, 38%). Точное определение структур осуществляли с помощью ROESY-, HSQC- и НМВС-спектрометрии.
Примеры 1 и 2. 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил] имидазол и 4-(4-пиридил)-5-(4-фторфенил)-1-[2-(триметилсилил) этоксиметил] имидазол
1 г (4,18 ммоль) 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-1Н-имидазола (3) растворяют в ДМФ/ТГФ (50 мл/20 мл) и охлаждают до -78oС. При -78oС вводят 6,7 мл (5 ммоль) 15%-ного калийбис(триметилсилил)амида, перемешивают в течение 30 мин, затем добавляют 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры (КТ), по истечении 2 ч сливают в воду и 3 раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над Na2SO4, упаривают досуха и хроматографируют (SiO2, смесь ацетон/гексан в соотношении от 4/6 до 6/4) с получением 1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазола, который элюируют первым в виде белых кристаллов (218 мг, 14%), а затем 4-(4-пиридил)-5-(4-фторфенил)-1-[2(триметилсилил)этоксиметил] имидазола в виде белых кристаллов (590 мг, 38%). Точное определение структур осуществляли с помощью ROESY-, HSQC- и НМВС-спектрометрии.
1H-ЯМР (360 МГц, СDСl3) 1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазола (пример 1): 0,00 (s, 9H), 0,92 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,95 (t, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,42 (двойной d, 2H), 7,72 (s, 1H), 8,68 (d, 2H); 4-(4-пиридил)-5-(4-фторфенил)-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]имидазола (пример 2): 0,00 (s, 9H), 0,90 (t, 2H), 3,48 (t, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,20 (t, 2H), 7,35-7,45 (m, 4H), 7,75 (s, 1H), 8,45 (d, 2H).
В другом варианте 1H-имидазоловый исходный продукт можно превращать в соответствующие 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-1-(1,1-диэтоксиметил)имидазол и 4-(4-пиридил)-5-(4-фторфенил)1-(1,1-диэтоксиметил)имидазол.
1-(1,1-диэтоксиметил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил) имидазол и 1 (1,1-диэтоксиметил)-5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)имидазол
72,7 г (0,304 моль) 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)имидазола и 1,1 г (5 ммоль) n-TsOH•H2O растворяют в 770 мл горячего триэтилортоформиата и кипятят с обратным холодильником, медленно отгоняя примерно 300 мл триэтилортоформиата и этанола. По истечении 2 ч реакционную смесь упаривают досуха и остаток растворяют в 500 мл трет-бутилметилового эфира. Осторожно добавляют 5 л гексана, осадок отфильтровывают и промывают смесью трет-бутилметиловый эфир/гексан в соотношении 1:9. Фильтрат промывают 1н. Na2CO3, сушат над Na2SO4 и упаривают. Дважды добавляют ксилол и вновь упаривают, получая 79,3 г желто-коричневатого вязкого масла (выход: 76% смеси в соотношении ~1:1), которое используют без дополнительной очистки.
72,7 г (0,304 моль) 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)имидазола и 1,1 г (5 ммоль) n-TsOH•H2O растворяют в 770 мл горячего триэтилортоформиата и кипятят с обратным холодильником, медленно отгоняя примерно 300 мл триэтилортоформиата и этанола. По истечении 2 ч реакционную смесь упаривают досуха и остаток растворяют в 500 мл трет-бутилметилового эфира. Осторожно добавляют 5 л гексана, осадок отфильтровывают и промывают смесью трет-бутилметиловый эфир/гексан в соотношении 1:9. Фильтрат промывают 1н. Na2CO3, сушат над Na2SO4 и упаривают. Дважды добавляют ксилол и вновь упаривают, получая 79,3 г желто-коричневатого вязкого масла (выход: 76% смеси в соотношении ~1:1), которое используют без дополнительной очистки.
Пример 3. 4-(4-фторфенил)-2-[(RS)-1-гидрокси-4'-(4-фторбензил)-5-(4-пиридил)имидазол
0,085 мл (0,13 ммоль) 1,6 М н-BuLi в гексане при -40oС вводят в раствор 50 мг (0,13 ммоль) 1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазола (пример 2) в 1,4 мл ТГФ. После 15-минутной выдержки при -40oС в реакционную смесь добавляют 0,018 мл (0,18 ммоль) 4-фторбензальдегида в 0,4 мл ТГФ, нагревают до КТ и по истечении 10 мин выливают в воду и 3 раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над Na2SO4 и упаривают досуха, получая 64 мг целевого N-защищенного соединения. Для удаления СЭМ-защитной группы этот последний продукт растворяют в 2 мл ТГФ, в течение 1 ч при 60oС обрабатывают 4,3 мл 1 М Bu4NF в ТГФ, выливают в насыщенный раствор NаНСО3 и 3 раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над Na2SO4, упаривают досуха и хроматографируют (SiO2), толуол/ЕtOН/концентрированный раствор NH3 в соотношении 90/10/0,6) с получением в виде белых кристаллов 32 мг (выход на 2 стадиях: 67%) указанного в заголовке соединения.
0,085 мл (0,13 ммоль) 1,6 М н-BuLi в гексане при -40oС вводят в раствор 50 мг (0,13 ммоль) 1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазола (пример 2) в 1,4 мл ТГФ. После 15-минутной выдержки при -40oС в реакционную смесь добавляют 0,018 мл (0,18 ммоль) 4-фторбензальдегида в 0,4 мл ТГФ, нагревают до КТ и по истечении 10 мин выливают в воду и 3 раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над Na2SO4 и упаривают досуха, получая 64 мг целевого N-защищенного соединения. Для удаления СЭМ-защитной группы этот последний продукт растворяют в 2 мл ТГФ, в течение 1 ч при 60oС обрабатывают 4,3 мл 1 М Bu4NF в ТГФ, выливают в насыщенный раствор NаНСО3 и 3 раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над Na2SO4, упаривают досуха и хроматографируют (SiO2), толуол/ЕtOН/концентрированный раствор NH3 в соотношении 90/10/0,6) с получением в виде белых кристаллов 32 мг (выход на 2 стадиях: 67%) указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (360 МГц, ДМСО-d6): 5,80 (s, 1H), 6,30 (широкий s, ОН), 7,15 (t, 2H), 7,20-7,30 (широкий s, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,42-7,48 (m, 2H), 7,52-7,58 (m, 2H), 8,38-8,51 (широкий s, 2H), 12,50-12,60 (широкий s, NH).
В другом варианте для получения 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-(2,3,5,6-тетрафторпиридинил)имидазола вместо 1-[2-(триметилсилил)этоксиметил] -4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)имидазола может быть использована смесь 1-(1,1-диэтоксиметил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазола и 3-(1,1-диэтоксиметил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)имидазола, полученная по описанной выше методике.
4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-(2,3,5,6-тетрафторпиридинил)имидазол
66 мл (45 ммоль) 1,6 М н-BuLi при -45oС добавляют к 15 г (43 ммоль) смеси 1-(1,1-диэтоксиметил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)имидазола и 1-(1,1 -диэтоксиметил)-5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)имидазола в соотношении ~ 1: 1 в 210 мл ТГФ. После 15-минутной выдержки при -45oС реакционную смесь охлаждают до -55oС и быстро вводят в нее 5,1 мл (47 ммоль) пентафторпиридина. Охлаждающую баню удаляют, реакционной смеси дают нагреться до -15oС и выливают в 1 л воды, после чего подкисляют 100 мл 2н. НСl. После перемешивания в течение 5 мин смесь объединяют с насыщенным раствором Nа2СО3 и три раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают досуха с получением в виде коричневатых кристаллов 16,3 г указанного в заголовке соединения. В результате хроматографии (SiO2, ацетон/гексаны в соотношении 1:1) получают указанное в заголовке соединение совместно с некоторым количеством непрореагировавшего и незащищенного имидазолового исходного материала, который можно было бы удалить промывкой ацетоном с получением 8,7 г (выход: 52,4%) указанного в заголовке соединения.
66 мл (45 ммоль) 1,6 М н-BuLi при -45oС добавляют к 15 г (43 ммоль) смеси 1-(1,1-диэтоксиметил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)имидазола и 1-(1,1 -диэтоксиметил)-5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)имидазола в соотношении ~ 1: 1 в 210 мл ТГФ. После 15-минутной выдержки при -45oС реакционную смесь охлаждают до -55oС и быстро вводят в нее 5,1 мл (47 ммоль) пентафторпиридина. Охлаждающую баню удаляют, реакционной смеси дают нагреться до -15oС и выливают в 1 л воды, после чего подкисляют 100 мл 2н. НСl. После перемешивания в течение 5 мин смесь объединяют с насыщенным раствором Nа2СО3 и три раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают досуха с получением в виде коричневатых кристаллов 16,3 г указанного в заголовке соединения. В результате хроматографии (SiO2, ацетон/гексаны в соотношении 1:1) получают указанное в заголовке соединение совместно с некоторым количеством непрореагировавшего и незащищенного имидазолового исходного материала, который можно было бы удалить промывкой ацетоном с получением 8,7 г (выход: 52,4%) указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (360 МГц, CDCl3): 7,30-7,40 (широкий t, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,58 (широкий q, 2H), 8,52 (широкий s, 2H). MC (m/z): 388,9 (МН+).
По методам, по существу аналогичным описанным в примере 3, и с использованием соответствующих исходных продуктов получают следующие соединения формулы X, которые представлены в таблице 1 (примеры 4-12).
Пример 13. 2-(1-циклогексенил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол
50 мг (0,15 ммоль) продукта из примера 7, т.е. 2-[(1-гидрокси)циклогексил]-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-1Н-имидазола, растворяют в 100 мл толуола и в течение 15 мин кипятят совместно со 100 мг п-TsOH. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор NaHCO3 и 3 раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над Na2SO4, упаривают досуха и хроматографируют (SiO2, ацетон/гексан в соотношении 4:6) с получением в виде белых кристаллов 38 мг (выход: 81%) указанного в заголовке соединения.
50 мг (0,15 ммоль) продукта из примера 7, т.е. 2-[(1-гидрокси)циклогексил]-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-1Н-имидазола, растворяют в 100 мл толуола и в течение 15 мин кипятят совместно со 100 мг п-TsOH. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор NaHCO3 и 3 раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над Na2SO4, упаривают досуха и хроматографируют (SiO2, ацетон/гексан в соотношении 4:6) с получением в виде белых кристаллов 38 мг (выход: 81%) указанного в заголовке соединения.
lH-ЯMP (360 МГц, ДМСО-d6) смесь NH-таутомеров в соотношении 8:2: 1,60 (m, 2Н), 1,68 (m, 2H), 2,18 (широкий s, 2H), 2,50 (широкий s, 2H), 6,55 (широкий s, 0,8H), 6,62 (широкий s, 0,2H), 7,15-7,60 (m, 6H), 8,40 (d, 1,6H), 8,52 (d, 0,4H), 12,25 (широкий s, 0,2H), 12,37 (широкий s, 0,8H)
По методам, по существу аналогичным описанным в примере 13, и с использованием соответствующих исходных продуктов получают следующие соединения формулы X, которые представлены в таблице 2 (примеры 14 и 15).
По методам, по существу аналогичным описанным в примере 13, и с использованием соответствующих исходных продуктов получают следующие соединения формулы X, которые представлены в таблице 2 (примеры 14 и 15).
Примеры 16 и 17: 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-(2-амино-3,5,6-трифторпиридинил)имидазол и 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-(2,6-диамино-3,5-дифторпиридинил)имидазол
2 г (5,15 ммоль) продукта из примера 10, т.е. 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-(2,3,5,6-тетрафторпиридинил)имидазола, суспендируют в 200 мл концентрированного раствора NH3 (25%-ного) и в течение 5 ч выдерживают при 150oС в герметично закрытом стальном баллоне. Воду выпаривают и остаток хроматографируют (SiO2, трет-бутилметиловый эфир/МеОН/концентрированный раствор NH3 в соотношении 98/2/0,2) с получением в виде слегка окрашенных кристаллов указанных в заголовке соединений: 880 мг (выход: 44,4%) 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-(2-амино-3,5,6-трифторпиридинил)имидазола и 650 мг (выход: 33%) 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-(2,6-диамино-3,5-дифторпиридинил)имидазола.
2 г (5,15 ммоль) продукта из примера 10, т.е. 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-(2,3,5,6-тетрафторпиридинил)имидазола, суспендируют в 200 мл концентрированного раствора NH3 (25%-ного) и в течение 5 ч выдерживают при 150oС в герметично закрытом стальном баллоне. Воду выпаривают и остаток хроматографируют (SiO2, трет-бутилметиловый эфир/МеОН/концентрированный раствор NH3 в соотношении 98/2/0,2) с получением в виде слегка окрашенных кристаллов указанных в заголовке соединений: 880 мг (выход: 44,4%) 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-(2-амино-3,5,6-трифторпиридинил)имидазола и 650 мг (выход: 33%) 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-(2,6-диамино-3,5-дифторпиридинил)имидазола.
4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-(2-амино-3,5,6-трифторпиридинил)имидазол:
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) смесь таутомеров: 6,80 (s, 2H), 7,25 (широкий t, 0,6H), 7,38 (t, 1,4H), 7,45 (d, 2H), 7,58 (t, 2H), 8,49 (d, 1,4H), 8,62 (широкий d, 0,6H)
MC (m/z): 385 (М+)
4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-(2,6-диамино-3,5-дифторпиридинил) имидазол:
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) смесь таутомеров: 5,75 (s, 2H), 7,22 (t, 0,6Н), 7,33 (t, 1,4H), 7,41-7,47 (m, 2H), 7,52-7,58 (m, 2H), 8,47 (d, 1,4H), 8,58 (d, 0,6H)
MC (m/z): 382 (M+)
Пример 18. 4-(4-фторфенил)-2-[(1-амино)циклогексил]-5-(4-пиридил)имидазол
а) Гидробромид 1-(4-фторфенил)-2-бром-2-(4-пиридил)этанона
74,4 г (0,46 моль) брома в 160 мл уксусной кислоты в течение 10 мин при 21oС вводят в раствор 100 г (0,46 моль) 4-фторфенил-4-пиридилметилкетона (см. I. Lantos и др. , J. Med. Chem. 1984, 27, 72-75) в 800 мл уксусной кислоты. Желтые кристаллы отфильтровывают, промывают уксусной кислотой, диэтиловым эфиром и гексаном и затем сушат под пониженным давлением с получением 250 г (выход: 72%) гидробромида целевого соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) смесь таутомеров: 6,80 (s, 2H), 7,25 (широкий t, 0,6H), 7,38 (t, 1,4H), 7,45 (d, 2H), 7,58 (t, 2H), 8,49 (d, 1,4H), 8,62 (широкий d, 0,6H)
MC (m/z): 385 (М+)
4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-(2,6-диамино-3,5-дифторпиридинил) имидазол:
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) смесь таутомеров: 5,75 (s, 2H), 7,22 (t, 0,6Н), 7,33 (t, 1,4H), 7,41-7,47 (m, 2H), 7,52-7,58 (m, 2H), 8,47 (d, 1,4H), 8,58 (d, 0,6H)
MC (m/z): 382 (M+)
Пример 18. 4-(4-фторфенил)-2-[(1-амино)циклогексил]-5-(4-пиридил)имидазол
а) Гидробромид 1-(4-фторфенил)-2-бром-2-(4-пиридил)этанона
74,4 г (0,46 моль) брома в 160 мл уксусной кислоты в течение 10 мин при 21oС вводят в раствор 100 г (0,46 моль) 4-фторфенил-4-пиридилметилкетона (см. I. Lantos и др. , J. Med. Chem. 1984, 27, 72-75) в 800 мл уксусной кислоты. Желтые кристаллы отфильтровывают, промывают уксусной кислотой, диэтиловым эфиром и гексаном и затем сушат под пониженным давлением с получением 250 г (выход: 72%) гидробромида целевого соединения.
б) 4-(4-фторфенил)-2-(1-N-карбобензилоксициклогексил)-5-(4-пиридил)имидазол
13,9 г (50 ммоль) 1-N-карбобензилокси-1-циклогексанкарбоновой кислоты [см. Е. Didier и др., Tetrahedron 1992, 48 (39), 8471] и 4,8 г (50 ммоль) карбоната аммония (фирма Fluka) растворяют в 50 мл ДМФ и выдерживают при 110oС в течение 10 мин до прекращения выделения газа. Реакционную колбу охлаждают до 60oС, добавляют в виде твердого вещества 3,75 г (10 ммоль) гидробромида 1-(4-фторфенил)-2-бром-2-(4-пиридил)этанона и в течение 2,5 ч выдерживают при 125oС. Реакционную смесь выливают в 1 М раствор Na2CO3 и трижды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают водой, сушат над Na2SO4 и упаривают досуха, получая 4,8 г сырого указанного в заголовке соединения, в результате хроматографии которого (SiO2, этилацетат) в виде светло-желтых кристаллов выделяют 1,4 г (выход: 30%) чистого указанного в заголовке соединения.
13,9 г (50 ммоль) 1-N-карбобензилокси-1-циклогексанкарбоновой кислоты [см. Е. Didier и др., Tetrahedron 1992, 48 (39), 8471] и 4,8 г (50 ммоль) карбоната аммония (фирма Fluka) растворяют в 50 мл ДМФ и выдерживают при 110oС в течение 10 мин до прекращения выделения газа. Реакционную колбу охлаждают до 60oС, добавляют в виде твердого вещества 3,75 г (10 ммоль) гидробромида 1-(4-фторфенил)-2-бром-2-(4-пиридил)этанона и в течение 2,5 ч выдерживают при 125oС. Реакционную смесь выливают в 1 М раствор Na2CO3 и трижды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают водой, сушат над Na2SO4 и упаривают досуха, получая 4,8 г сырого указанного в заголовке соединения, в результате хроматографии которого (SiO2, этилацетат) в виде светло-желтых кристаллов выделяют 1,4 г (выход: 30%) чистого указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (400 МГц, СDСl3): 1,25-2,40 (m, 10Н), 5,12 (s, 2H), 7,08-7,16 (m, 2H), 7,30-7,50 (m, 9Н), 8,50 (d, 2H)
MC (m/z): 471,2 (МН+)
в) 4-(4-фторфенил)-2-(1-аминоциклогексил)-5-(4-пиридил)имидазол (243-653)
1,6 г (4 ммоль) 4-(4-фторфенил)-2-[(1-N-карбобензилокси)циклогексил]-5-(4-пиридил)имидазола под давлением 1 атм в присутствии 0,7 г 10%-ного Pd/C в течение 2 ч при комнатной температуре растворяют в 140 мл EtOH и гидрогенизируют. В результате фильтрования и выпаривания растворителя с последующей перекристаллизацией из этилацетата/диэтилового эфира в виде не совсем белых кристаллов получают 0,63 г (выход: 47%) целевого амина.
MC (m/z): 471,2 (МН+)
в) 4-(4-фторфенил)-2-(1-аминоциклогексил)-5-(4-пиридил)имидазол (243-653)
1,6 г (4 ммоль) 4-(4-фторфенил)-2-[(1-N-карбобензилокси)циклогексил]-5-(4-пиридил)имидазола под давлением 1 атм в присутствии 0,7 г 10%-ного Pd/C в течение 2 ч при комнатной температуре растворяют в 140 мл EtOH и гидрогенизируют. В результате фильтрования и выпаривания растворителя с последующей перекристаллизацией из этилацетата/диэтилового эфира в виде не совсем белых кристаллов получают 0,63 г (выход: 47%) целевого амина.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 1,25-1,78 (m, 8H), 1,95-2,10 (широкий t, 2H), 7,25-7,34 (широкий t, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,47-7,52 (m, 2H), 8,43 (d, 2H)
MC (m/z): 336 (M+)
Пример 19. 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-(4-н-бутилокси-1-метилпиперидин 4 ил) имидазол
22,2 г (63 ммоль) продукта из примера 12, т.е. 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-(4-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)имидазола при нагревании до 40o С растворяют в 1 л 1-бутанола. По каплям добавляют 27,8 г (283 ммоль) концентрированной H2SO4 и первоначально образующуюся суспензию кипятят в течение 3,5 ч, одновременно отгоняя ~200 мл 1-бутанола. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 500 мл насыщенного раствора Nа2СО3. Водную фазу экстрагируют этилацетатом и объединенные органические фазы сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают досуха. В результате хроматографии (SiO2, трет-бутилметиловый эфир/МеОН/концентрированный раствор NH3 в соотношении от 96/4/0,4 до 70/30/1) получают в виде желтых кристаллов 15,5 г (выход: 60,3%) указанного в заголовке соединения. Образец перекристаллизовывают из смеси CH2Cl2/трет-бутилметиловый эфир с получением бесцветных кристаллов; tпл: 177oС.
MC (m/z): 336 (M+)
Пример 19. 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-(4-н-бутилокси-1-метилпиперидин 4 ил) имидазол
22,2 г (63 ммоль) продукта из примера 12, т.е. 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-(4-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)имидазола при нагревании до 40o С растворяют в 1 л 1-бутанола. По каплям добавляют 27,8 г (283 ммоль) концентрированной H2SO4 и первоначально образующуюся суспензию кипятят в течение 3,5 ч, одновременно отгоняя ~200 мл 1-бутанола. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 500 мл насыщенного раствора Nа2СО3. Водную фазу экстрагируют этилацетатом и объединенные органические фазы сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают досуха. В результате хроматографии (SiO2, трет-бутилметиловый эфир/МеОН/концентрированный раствор NH3 в соотношении от 96/4/0,4 до 70/30/1) получают в виде желтых кристаллов 15,5 г (выход: 60,3%) указанного в заголовке соединения. Образец перекристаллизовывают из смеси CH2Cl2/трет-бутилметиловый эфир с получением бесцветных кристаллов; tпл: 177oС.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): смесь таутомеров, которые дублируют сигналы ароматических групп: 0,80 (широкий t, 3Н), 1,25-1,35 (m, 2H), 1,38-1,48 (m, 2H), 2,12 (широкий s, 4Н), 2,18 (s, 3Н), 2,35 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 3,12 (t, 2H), 7,18 (t, 0,5H), 7,32 (t, 1,5H), 7,40 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 8,40 (d, 1,5H), 8,53 (d, 0,5H)
MC (m/z): 408 (М+, 20%); 351 (100%); 335 (95%)
Соединения по изобретению в форме свободных соединений, фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей или физиологически расщепляемых сложных эфиров, которые проявляют фармакологическое действие и могут быть использованы в виде фармацевтических препаратов, например, в терапии, при лечении заболеваний и состояний, как это изложено ниже, в дальнейшем называются как средства по изобретению.
MC (m/z): 408 (М+, 20%); 351 (100%); 335 (95%)
Соединения по изобретению в форме свободных соединений, фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей или физиологически расщепляемых сложных эфиров, которые проявляют фармакологическое действие и могут быть использованы в виде фармацевтических препаратов, например, в терапии, при лечении заболеваний и состояний, как это изложено ниже, в дальнейшем называются как средства по изобретению.
Средства по изобретению обладают, в частности, способностью ингибировать МАР-киназу р38 (активированная митогеном протеинкиназа). Таким образом, действие средств по изобретению заключается в подавлении продуцирования воспалительных цитокинов, таких как ФНО_α и ИЛ-1, a также в способности блокировать воздействие этих цитокинов на их клетки-мишени. Это и другое фармакологическое действие средств по изобретению может быть проиллюстрировано на примере стандартных методов испытаний, как это, например, описано ниже.
Исследование с помощью МАР-киназы р38
Субстратом (GST-ATF-2; слитый протеин, включающий с 1 по 109 аминокислоту протеина ATF-2 и протеин GST, полученный экспрессией в Е.coli), покрывают лунки титрационных микропланшет (50 мкл/лунку; 1 мкг/мл в ЗФР/0,02% азида Na) и инкубируют в течение ночи при 4oС. На следующий день титрационные микропланшеты четырежды промывают смесью ЗФР/0,5% Твина 20/0,02% азида Na и блокируют смесью ЗФР/2% БСА/0,02% азида Na при 37oС в течение 1 ч. Планшеты вновь 4 раза промывают смесью ЗФР/0,5% Твина 20/0,02%. Затем начинают реакцию активации киназы добавлением к 10-микролитровым аликвотам следующих реагентов с доведением конечного объема реакционной смеси до 50 мкл.
Субстратом (GST-ATF-2; слитый протеин, включающий с 1 по 109 аминокислоту протеина ATF-2 и протеин GST, полученный экспрессией в Е.coli), покрывают лунки титрационных микропланшет (50 мкл/лунку; 1 мкг/мл в ЗФР/0,02% азида Na) и инкубируют в течение ночи при 4oС. На следующий день титрационные микропланшеты четырежды промывают смесью ЗФР/0,5% Твина 20/0,02% азида Na и блокируют смесью ЗФР/2% БСА/0,02% азида Na при 37oС в течение 1 ч. Планшеты вновь 4 раза промывают смесью ЗФР/0,5% Твина 20/0,02%. Затем начинают реакцию активации киназы добавлением к 10-микролитровым аликвотам следующих реагентов с доведением конечного объема реакционной смеси до 50 мкл.
1. Средства по изобретению, титрованные либо последовательными 10-кратными разведениями, либо растворителем (ДМСО), либо водой до концентрации от 10 до 0,001 мкМ.
2. Буфер для киназы (5-кратный); рН: 7,4; 125 мМ Hepes (исходный 1 М раствор; Gibco 15630-056), 125 мМ β_глицерофосфат (Sigma G-6251): 125 мМ MgCl2 (Merck 5833); 0,5 мМ ортованадат натрия (Sigma 5-6508), 10 мМ дитиотреитол (Boehringer Mannheim 708992). Буфер для киназы (5-кратный) должен быть свежеприготовленным в день испытания из исходных растворов 5-кратной концентрации, выдерживаемых при КТ. Дитиотреитол хранят при -20oС и добавляют в качестве последнего реагента.
3. МАР-киназа His-p38 (10 нг/лунку; Novartis - слитый протеин, включающий полноразмерную МАР-киназу р38 мыши и метаболитный гистидин, полученный экспрессией в Е.coli).
4. Охлажденный раствор АТФ (конечная концентрация 120 мкМ; Sigma А-9187).
5. Вода.
После инкубации в течение 1 ч при 37oС реакцию активации киназы останавливают четырехкратным промыванием планшетов, как это указано выше. Далее фосфорилированный GST-ATF-2 определяют добавлением:
1) антитела к ATF-2 PhosphoPlus (Thr 71) (50 мкл/лунку; конечное разведение 1/1000 в смеси ЗФР/2% БСА/0,02% азида Na; New England Biolabs 9221L) с инкубацией в течение 90 мин при КТ;
2) меченного биотином козьего антитела к кроличьему IgG (50 мкл/лунку; конечное разведение 1/3000 в смеси ЗФР/2% БСА/0,02% азида Na; Sigma В-9642) с инкубацией в течение 90 мин при КТ;
3) стрептавидин-щелочной фосфатазы (50 мкл/лунку; конечное разведение 1/5000 в смеси ЗФР/2% БСА/0,02% азида Na; Jackson Immunoresearch 016-050-084) с инкубацией в течение 30 мин при КТ;
4) субстрата [100 мкл/лунку; фосфатазный субстрат в таблетках Sigma 104, 5 мг/таблетку; 104-105; 1 мг/мл в буфере для субстрата, диэтаноламин (97 мл/л; Merck 803116) + MgCl2•6H2O (100 мг/л; Merck 5833) + азид Na (0,2 г/л) + 1M HC1 до рН 9,8] с инкубацией в течение 30 мин при КТ.
1) антитела к ATF-2 PhosphoPlus (Thr 71) (50 мкл/лунку; конечное разведение 1/1000 в смеси ЗФР/2% БСА/0,02% азида Na; New England Biolabs 9221L) с инкубацией в течение 90 мин при КТ;
2) меченного биотином козьего антитела к кроличьему IgG (50 мкл/лунку; конечное разведение 1/3000 в смеси ЗФР/2% БСА/0,02% азида Na; Sigma В-9642) с инкубацией в течение 90 мин при КТ;
3) стрептавидин-щелочной фосфатазы (50 мкл/лунку; конечное разведение 1/5000 в смеси ЗФР/2% БСА/0,02% азида Na; Jackson Immunoresearch 016-050-084) с инкубацией в течение 30 мин при КТ;
4) субстрата [100 мкл/лунку; фосфатазный субстрат в таблетках Sigma 104, 5 мг/таблетку; 104-105; 1 мг/мл в буфере для субстрата, диэтаноламин (97 мл/л; Merck 803116) + MgCl2•6H2O (100 мг/л; Merck 5833) + азид Na (0,2 г/л) + 1M HC1 до рН 9,8] с инкубацией в течение 30 мин при КТ.
После стадий 1, 2 и 3 титрационные микропланшеты четыре раза промывают смесью ЗФР/0,5% Твина 20/0,02% азида Na. После стадии 4 планшеты считывают с помощью планшет-ридера фирмы Bio-Rad в двухволновом режиме (измерительный фильтр на 405 нм и эталонный фильтр на 490 нм). Вычитают фоновое значение (без АТФ) и с помощью компьютерной программы Origin (4-параметровая логистическая функция) рассчитывают значения ИК50.
Значения ИК50 средств по изобретению при ингибировании МАР-киназы р38, когда их определяют в ходе проведения вышеописанного испытания, как правило, находятся в интервале от примерно 1 мкМ до примерно 10 нМ или менее. Так, например, в таком испытании значение ИК50 для соединения из примера 17 составляет примерно 10 нМ.
Испытание на ингибирование выделения ФНО_α из hPBMC
Мононуклеарные клетки периферической крови человека (hPBMC) получают из периферической крови здоровых добровольцев путем разделения в градиенте плотности фиколл-гипак в соответствии с методом Hansell и др., J. Imm. Methods (1991) 145: 105, и используют в концентрации 105 клеток/лунку в среде RPMI 1640 плюс 10% фетальной телячьей сыворотки (ФТС). Перед добавлением γ_интерферона (IFN_γ) (100 ед/мл) и липополисахарида (ЛПС) (5 мг/мл) клетки инкубируют с серийными разведениями тестируемых соединений в течение 30 мин при 37o С и в дальнейшем дополнительно инкубируют в течение трех часов. Инкубацию завершают центрифугированием при 1400 об/мин в течение 10 мин. ФНО_α в супернатанте определяют с помощью коммерчески доступного набора для твердофазного иммуноферментного анализа [Innotest hTNFα, фирма Innogenetics N.V., Цвийнаарде, Бельгия). Средства по изобретению тестируют в концентрации 0-10 мкМ. В ходе проведения этого исследования приведенные в качестве примеров средства по изобретению, как правило, подавляют выделение ФНО при значениях ИК50 от примерно 1 мкМ до примерно 10 нМ или менее. Так, например, значение ИК50 для соединения из примера 17, когда его определяют в таком тесте, составляет примерно 90 нМ.
Мононуклеарные клетки периферической крови человека (hPBMC) получают из периферической крови здоровых добровольцев путем разделения в градиенте плотности фиколл-гипак в соответствии с методом Hansell и др., J. Imm. Methods (1991) 145: 105, и используют в концентрации 105 клеток/лунку в среде RPMI 1640 плюс 10% фетальной телячьей сыворотки (ФТС). Перед добавлением γ_интерферона (IFN_γ) (100 ед/мл) и липополисахарида (ЛПС) (5 мг/мл) клетки инкубируют с серийными разведениями тестируемых соединений в течение 30 мин при 37o С и в дальнейшем дополнительно инкубируют в течение трех часов. Инкубацию завершают центрифугированием при 1400 об/мин в течение 10 мин. ФНО_α в супернатанте определяют с помощью коммерчески доступного набора для твердофазного иммуноферментного анализа [Innotest hTNFα, фирма Innogenetics N.V., Цвийнаарде, Бельгия). Средства по изобретению тестируют в концентрации 0-10 мкМ. В ходе проведения этого исследования приведенные в качестве примеров средства по изобретению, как правило, подавляют выделение ФНО при значениях ИК50 от примерно 1 мкМ до примерно 10 нМ или менее. Так, например, значение ИК50 для соединения из примера 17, когда его определяют в таком тесте, составляет примерно 90 нМ.
Испытание на ингибирование продуцирования ФНО_α, стимулированного ЛПС, у мышей
Инъекция липополисахарида (ЛПС) индуцирует быстрое высвобождение растворимого фактора некроза опухоли (ФНО_α) в периферию. Эту модель применяют для оценки высвобождения предполагаемых блокаторов ФНО in vivo.
Инъекция липополисахарида (ЛПС) индуцирует быстрое высвобождение растворимого фактора некроза опухоли (ФНО_α) в периферию. Эту модель применяют для оценки высвобождения предполагаемых блокаторов ФНО in vivo.
Мышам линии OF1 (самки 8-недельного возраста) внутривенной инъекцией вводят 20 мг/кг ЛПС. Через 1 ч у животных берут кровь и в соответствии с методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием антитела к ФНО-α определяют уровень содержания ФНО в плазме. ЛПС при применении в концентрации 20 мг/кг обычно индуцирует высвобождение до 15 нг ФНО-α/мл плазмы. Тестируемые соединения вводят либо орально, либо подкожно за 1-4 ч до инъекции ЛПС. За точку начала отсчета принимают ингибирование высвобождения ФНО, вызванного ЛПС.
В ходе проведения вышеописанного испытания степень ингибирования продуцирования ФНО, проявляемая средствами по изобретению, когда их вводят орально в дозе 10 мг/кг, как правило, составляет от примерно 50 до примерно 90% или выше. Так, например, степень ингибирования продуцирования ФНО для соединения из примера 17 в таком тесте составляет примерно 80%.
Как указано в описании вышеприведенных испытаний, средства по изобретению являются потенциальными средствами подавления высвобождения ФНО-α. Таким образом, фармацевтическое применение новых соединений состоит в следующем.
Средства по изобретению могут быть использованы для профилактики и лечения заболеваний и патологических состояний, вызванных цитокинами, такими как ФНО-α и ИЛ-1, например воспалительных состояний, например аутоиммунных болезней, тяжелых инфекционных заболеваний, отторжения трансплантата органа или ткани, в частности для лечения реципиентов при пересадке сердца, легкого, сочетания сердца/легкого, печени, почки, поджелудочной железы, кожи или роговицы, и для профилактики гомологической болезни, такой как следствие пересадки костного мозга.
Средства по изобретению особенно эффективны при лечении, профилактике и облегчении аутоиммунных болезней и воспалительных состояний, в частности воспалительных состояний с этиологией, включающих аутоиммунный компонент, таких как артрит (например, ревматоидный артрит, хронические прогредиентные артриты и деформирующий артрит) и ревматизма. Конкретными примерами аутоиммунных болезней, для лечения которых можно применять средства по изобретению, являются аутоиммунные гематологические нарушения (к которым относятся, например, гемолитическая анемия, апластическая анемия, анемия красных клеток и идиопатическая тромбоцитопения), системная красная волчанка, полихондрит, склеродома, гранулематоз Вегенара, дерматомиозит, хронический активный гепатит, тяжелая миастения, псориаз, синдром Стивенса-Джонсона, идеопатическая белая диарея, аутоиммунные воспалительные кишечные заболевания (к которым относятся, например, неспецифический язвенный колит и болезнь Крона), эндокринная офтальмопатия, болезнь Гревса, саркоидоз, рассеянный склероз, первичный билиарный цирроз печени, ювенильный диабет (сахарный диабет типа I), увеит (передний и задний), сухой и весенний кератоконъюнктивит, интерстициальный легочный фиброз, псориатический артрит и гломерулонефрит (с нефротическим синдромом или без него, включая, например, идиопатический нефротический синдром и нефропатию с минимальными изменениями).
Средства по изобретению могут быть использованы также для лечения, профилактики и улучшения состояния при астме, бронхите, пневмокониозе, эмфиземе легких и других заболеваний, связанных с недостаточной проходимостью и воспалением дыхательных путей.
Средства по изобретению эффективны при лечении нежелательных острых и сверхострых воспалительных реакций, которые опосредованы ФНО, прежде всего ФНО-α, например при острых инфекциях, в частности при септическом шоке (например, при эндотоксиновом бактериально-токсическом шоке и респираторном дистресс-синдроме взрослых), менингите, пневмонии, а также при сильных ожогах и при лечении кахексии или синдрома истощения, связанного с патологическим высвобождением ФНО, инфекционных заболеваний, рака или дисфункции органа, прежде всего кахексии, связанной со СПИДом, в частности связанной с ВИЧ-инфекцией или являющейся ее следствием.
Средства по изобретению особенно эффективны при лечении болезни костного обмена веществ, включая остеоартрит, остеопороз и другие воспалительные артриты.
В случае вышеперечисленных показаний соответствующая дозу обычно варьируется, как очевидно, в зависимости, например, от конкретно используемого средства по изобретению, подвергаемого лечению пациента, пути введения, а также природы и серьезности состояния, при котором проводят лечение. Однако обычно удовлетворительных результатов на животных достигают оральным введением при ежедневной дозе от примерно 1 до примерно 10 мг/кг. В случае более крупных млекопитающих, например людей, рекомендуемая ежедневная доза составляет от примерно 50 до примерно 750 мг средства по изобретению, вводимого орально в виде однократной дозы либо предпочтительно в виде дробных доз для двух-четырехразового ежедневного приема.
Средства по изобретению можно вводить любым обычным путем, например перорально, в частности в форме растворов для питья, таблеток или капсул, либо парентерально, в частности в форме растворов или суспензий для инъекций. Обычно для системного введения предпочтительны пероральные дозированные препаративные формы, хотя при некоторых показаниях средства по изобретению можно также вводить локально или чрескожно, например в форме крема или геля для кожи или аналогичного препарата, или же эти средства можно вводить в форме крема для глаз, геля или препарата в виде капель для глаз с целью нанесения на глаза или их можно вводить путем ингаляции, например для лечения астмы. Пригодные препаративные формы в дозах на один прием для перорального введения включают, например, 25-250 мг нового соединения на одну дозу.
В соответствии с вышеизложенным объектами настоящего изобретения являются также следующие.
А. Способ ингибирования продуцирования растворимого ФНО, прежде всего ФНО-α, или ослабления воспалительного процесса у субъекта (т.е. млекопитающего, прежде всего человека), нуждающегося в таком лечении, включающий введение в организм этого субъекта эффективного количества средства по изобретению, или способ лечения при любом из вышеупомянутых состояний, в частности способ лечения воспалительного или аутоиммунного заболевания или состояния, например ревматоидного артрита, или ослабления одного или нескольких симптомов любого из вышеупомянутых состояний.
Б. Средство по изобретению для применения в виде фармацевтического препарата, например при использовании в качестве иммунодепрессивного или противовоспалительного средства или при использовании с целью профилактики, улучшения состояния или лечения любого заболевания или состояния, как это описано выше, например аутоаллергического или воспалительного заболевания или состояния.
В. Фармацевтическая композиция, включающая средство по изобретению в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или наполнителем, например для применения в качестве иммунодепрессивного или противовоспалительного средства или для использования с целью профилактики, улучшения состояния или лечения любого заболевания или состояния, как это описано выше, например аутоаллергического или воспалительного заболевания или состояния.
Г. Применение средства по изобретению при приготовлении лекарственного препарата, предназначенного для использования в качестве иммунодепрессивного или противовоспалительного средства или для использования с целью профилактики, улучшения состояния или лечения любого заболевания или состояния, как это описано выше, например аутоаллергического или воспалительного заболевания или состояния.
Пример 20. Композиция таблетки, которую получают непосредственно прессованием, приведена в табл. 3.
Таблетки, в которых доза активного вещества составляет от 5 до 125 мг, могут быть получены путем варьирования общего веса таблетки или соотношения первых трех ингредиентов. Обычно предпочтительно поддерживать соотношение микрокристаллическая целлюлоза: безводная лактоза, равное 1:1.
Claims (6)
1. 2-Замещенные 4,5-диарилимидазолы формулы I
в которой R1 - 4-пиридил;
R2 - фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил, который необязательно может содержать до 5 заместителей, выбранных из галогена;
R3 - водород;
R4 - пиридил, необязательно замещенный галогеном или аминогруппой,
в форме свободного соединения или фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
в которой R1 - 4-пиридил;
R2 - фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил, который необязательно может содержать до 5 заместителей, выбранных из галогена;
R3 - водород;
R4 - пиридил, необязательно замещенный галогеном или аминогруппой,
в форме свободного соединения или фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
2. Соединение по п.1, выбранное из
4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-(2,3,5,6-тетрафторпиридинил)имидазола,
4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-(2-амино-3,5,6-трифторпиридин-ил)имидазола,
4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-(2,6-диамино-3,5-дифторпиридин-ил)имидазола.
4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-(2,3,5,6-тетрафторпиридинил)имидазола,
4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-(2-амино-3,5,6-трифторпиридин-ил)имидазола,
4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-(2,6-диамино-3,5-дифторпиридин-ил)имидазола.
3. Фармацевтическая композиция для подавления продуцирования растворимого ФНО или для ослабления воспалительного процесса, включающая соединение по п.1 в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или наполнителем.
4. Фармацевтическая композиция для лечения воспалительного или аутоиммунного заболевания или состояния, включающая соединение по п.1 в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или наполнителем.
5. Фармацевтическая композиция для лечения ревматоидного артрита, включающая соединение по п.1 в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или наполнителем.
6. Способ получения соединения формулы I по п.1, включающий взаимодействие соединения формулы VIII
в которой R1 и R2 имеют значения, указанные выше, с соответствующим R4-галогенидом и при необходимости дальнейшее превращение полученного продукта с необязательным его переводом в форму свободного соединения или соли.
в которой R1 и R2 имеют значения, указанные выше, с соответствующим R4-галогенидом и при необходимости дальнейшее превращение полученного продукта с необязательным его переводом в форму свободного соединения или соли.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9713726.9 | 1997-06-30 | ||
GBGB9713726.9A GB9713726D0 (en) | 1997-06-30 | 1997-06-30 | Organic compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2000101820A RU2000101820A (ru) | 2001-11-20 |
RU2214408C2 true RU2214408C2 (ru) | 2003-10-20 |
Family
ID=10815101
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2000101820/04A RU2214408C2 (ru) | 1997-06-30 | 1998-06-26 | 2-замещенные 4,5-диарилимидазолы, способ получения и фармацевтическая композиция на их основе |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6300347B1 (ru) |
EP (2) | EP1396491A3 (ru) |
JP (1) | JP3704362B2 (ru) |
KR (1) | KR20010013215A (ru) |
CN (1) | CN1261885A (ru) |
AR (1) | AR014886A1 (ru) |
AT (1) | ATE275557T1 (ru) |
AU (1) | AU744411B2 (ru) |
BR (1) | BR9810955A (ru) |
CA (1) | CA2291758A1 (ru) |
CO (1) | CO4940462A1 (ru) |
DE (1) | DE69826127T2 (ru) |
ES (1) | ES2226164T3 (ru) |
GB (1) | GB9713726D0 (ru) |
HU (1) | HUP0003351A3 (ru) |
ID (1) | ID23385A (ru) |
IL (1) | IL133034A0 (ru) |
NO (1) | NO996429D0 (ru) |
NZ (1) | NZ501275A (ru) |
PE (1) | PE99999A1 (ru) |
PL (1) | PL337057A1 (ru) |
PT (1) | PT993456E (ru) |
RU (1) | RU2214408C2 (ru) |
SK (1) | SK186599A3 (ru) |
TR (1) | TR199903278T2 (ru) |
TW (1) | TW429258B (ru) |
WO (1) | WO1999001449A1 (ru) |
ZA (1) | ZA985656B (ru) |
Families Citing this family (60)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998007425A1 (en) | 1996-08-21 | 1998-02-26 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazole compounds, compositions and use |
US7301021B2 (en) | 1997-07-02 | 2007-11-27 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
EP1119254A4 (en) | 1998-10-07 | 2004-05-12 | Smithkline Beecham Corp | STROKE TREATMENT |
EP1143957A3 (en) * | 1998-12-16 | 2002-02-27 | Warner-Lambert Company | Treatment of arthritis with mek inhibitors |
ATE425142T1 (de) * | 1999-04-23 | 2009-03-15 | Vertex Pharma | Inhibitoren von c-jun n-terminal kinasen (jnk) |
HUP0203766A3 (en) * | 1999-04-23 | 2008-01-28 | Takeda Pharmaceutical | 5-pyridyl-1,3-azole compounds, process for producing the same and use thereof and pharmaceutical compositions containing them |
US6291457B1 (en) * | 1999-07-01 | 2001-09-18 | Merck & Co., Inc. | Compounds having cytokine inhibitory activity |
US7122666B2 (en) | 1999-07-21 | 2006-10-17 | Sankyo Company, Limited | Heteroaryl-substituted pyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses |
ATE311385T1 (de) * | 1999-10-27 | 2005-12-15 | Novartis Pharma Gmbh | Thiazol und imidazo(4,5-b)pyridin verbindungen und ihre verwendung als pharmazeutika |
US6610697B1 (en) * | 1999-11-10 | 2003-08-26 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Substituted 2-aryl-3-(heteroaryl)-imidazo[1,2-a]pyrimidines, and related pharmaceutical compositions and methods |
US6808902B1 (en) | 1999-11-12 | 2004-10-26 | Amgen Inc. | Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules |
ES2228629T3 (es) | 1999-11-22 | 2005-04-16 | Smithkline Beecham Plc | Derivados de imidazol y su uso como inhibidores de raf-quinasa. |
WO2001038312A1 (en) | 1999-11-23 | 2001-05-31 | Smithkline Beecham Corporation | 3,4-DIHYDRO-(1H)QUINAZOLIN-2-ONE COMPOUNDS AS CSBP/p38 KINASE INHIBITORS |
US7612065B2 (en) | 2000-04-21 | 2009-11-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of c-JUN N-terminal kinases (JNK) |
KR20030080087A (ko) | 2001-03-09 | 2003-10-10 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 항염증제로서의 트리아졸로피리딘 |
AP2002002460A0 (en) | 2001-03-09 | 2002-06-30 | Pfizer Prod Inc | Novel benzimidazole anti-inflammatory compounds. |
DE60205974T2 (de) | 2001-04-04 | 2006-06-29 | Pfizer Products Inc., Groton | Neue Benzotriazole mit entzündungshemmender Wirkung |
PT2087908T (pt) | 2001-06-26 | 2018-07-16 | Amgen Inc | Anticorpos contra opgl |
CN100402521C (zh) * | 2001-10-22 | 2008-07-16 | 田边制药株式会社 | 4-咪唑啉-2-酮化合物 |
AR039241A1 (es) | 2002-04-04 | 2005-02-16 | Biogen Inc | Heteroarilos trisustituidos y metodos para su produccion y uso de los mismos |
DE10222103A1 (de) * | 2002-05-17 | 2003-11-27 | Merckle Gmbh Chem Pharm Fabrik | 2-Thio-substituierte Imidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie |
JP2005538066A (ja) | 2002-07-09 | 2005-12-15 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | 新規な抗コリン作用薬及びp38キナーゼ阻害剤を用いた新規な医薬組成物 |
US6949652B2 (en) | 2002-08-30 | 2005-09-27 | Pfizer, Inc. | Crystalline forms of 3-isopropyl-6-[4-(2,5-difluoro-phenyl)-oxazol-5-yl]-[1,2,4]triazolo-[4,3-A]pyridine |
US7012143B2 (en) | 2002-08-30 | 2006-03-14 | Dombroski Mark A | Cycloalkyl-[4-(difluorophenyl)-oxazol-5-yl]-triazolo-pyridines |
US7005523B2 (en) | 2002-08-30 | 2006-02-28 | Pfizer Inc. | Cycloalkyl-[4-(trifluorophenyl)-oxazol-5yl]-triazolo-pyridines |
US7037923B2 (en) | 2002-08-30 | 2006-05-02 | Pfizer, Inc. | Alkyl-[4-(trifluorophenyl)-oxazol-5-yl]-triazolo-pyridines |
PA8579601A1 (es) | 2002-08-30 | 2004-05-07 | Pfizer Prod Inc | Compuestos antiinflamatorios de di y trifloruro-triazolo-piridinas |
UA80295C2 (en) | 2002-09-06 | 2007-09-10 | Biogen Inc | Pyrazolopyridines and using the same |
WO2004053107A2 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-24 | Scios Inc. | Methods for treating diabetes |
AU2003300076C1 (en) | 2002-12-30 | 2010-03-04 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
WO2004087653A2 (en) * | 2003-04-03 | 2004-10-14 | Merck & Co., Inc. | 4-ring imidazole derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptor-5 |
US20040229878A1 (en) * | 2003-05-13 | 2004-11-18 | Depuy Spine, Inc. | Transdiscal administration of specific inhibitors of P38 kinase |
US7344716B2 (en) * | 2003-05-13 | 2008-03-18 | Depuy Spine, Inc. | Transdiscal administration of specific inhibitors of pro-inflammatory cytokines |
US7553827B2 (en) * | 2003-08-13 | 2009-06-30 | Depuy Spine, Inc. | Transdiscal administration of cycline compounds |
US8273347B2 (en) * | 2003-05-13 | 2012-09-25 | Depuy Spine, Inc. | Autologous treatment of degenerated disc with cells |
US8361467B2 (en) | 2003-07-30 | 2013-01-29 | Depuy Spine, Inc. | Trans-capsular administration of high specificity cytokine inhibitors into orthopedic joints |
EP1651643A4 (en) * | 2003-07-31 | 2008-10-08 | Irm Llc | BICYCLIC COMPOUNDS AND COMPOSITIONS USED AS PDF INHIBITORS |
CA2540518A1 (en) | 2003-10-02 | 2005-04-07 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
US8895540B2 (en) | 2003-11-26 | 2014-11-25 | DePuy Synthes Products, LLC | Local intraosseous administration of bone forming agents and anti-resorptive agents, and devices therefor |
US7250434B2 (en) | 2003-12-22 | 2007-07-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | CCK-1 receptor modulators |
US20060035893A1 (en) | 2004-08-07 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders |
JP4973191B2 (ja) * | 2004-11-10 | 2012-07-11 | 小野薬品工業株式会社 | 含窒素複素環化合物およびその医薬用途 |
PE20060777A1 (es) | 2004-12-24 | 2006-10-06 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas |
EP1853581B1 (en) * | 2005-02-28 | 2010-06-02 | Merckle Gmbh | 2-sulfinyl- and 2-sulfonyl-substituted imidazole derivatives and their use as cytokine inhibitors |
CA2623813A1 (en) * | 2005-10-03 | 2007-04-12 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Nitrogen-containing heterocyclic compound and pharmaceutical application thereof |
ES2380236T3 (es) | 2005-10-28 | 2012-05-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Compuesto de amida heterocíclica y uso del mismo |
ES2301380B1 (es) | 2006-08-09 | 2009-06-08 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de 1,7-naftiridina. |
ES2320955B1 (es) | 2007-03-02 | 2010-03-16 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida. |
ES2329639B1 (es) | 2007-04-26 | 2010-09-23 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de 4,8-difenilpoliazanaftaleno. |
EP1992344A1 (en) | 2007-05-18 | 2008-11-19 | Institut Curie | P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation |
MX2009013176A (es) * | 2007-06-05 | 2011-03-02 | Western States Biopharmaceuticals Inc | Moleculas superficiales que inducen citosinas de celulas t y metodos de uso. |
US8986696B2 (en) * | 2007-12-21 | 2015-03-24 | Depuy Mitek, Inc. | Trans-capsular administration of p38 map kinase inhibitors into orthopedic joints |
US20090162351A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-06-25 | Depuy Spine, Inc. | Transdiscal administration of inhibitors of p38 MAP kinase |
EP2108641A1 (en) | 2008-04-11 | 2009-10-14 | Laboratorios Almirall, S.A. | New substituted spiro[cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-one derivatives and their use as p38 mitogen-activated kinase inhibitors |
EP2113503A1 (en) | 2008-04-28 | 2009-11-04 | Laboratorios Almirall, S.A. | New substituted indolin-2-one derivatives and their use as p39 mitogen-activated kinase inhibitors |
TWI435874B (zh) * | 2008-10-31 | 2014-05-01 | Toray Industries | 環己烷衍生物及其醫藥用途 |
EP2322176A1 (en) | 2009-11-11 | 2011-05-18 | Almirall, S.A. | New 7-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one derivatives |
WO2011077387A1 (en) * | 2009-12-22 | 2011-06-30 | Csir | Inhibition of the activity of kinase and synthetase enzymes |
JP2013523766A (ja) * | 2010-03-31 | 2013-06-17 | グラクソ グループ リミテッド | キナーゼ阻害剤としてのイミダゾリル‐イミダゾール |
WO2017151409A1 (en) | 2016-02-29 | 2017-09-08 | University Of Florida Research Foundation, Incorporated | Chemotherapeutic methods |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX9300141A (es) * | 1992-01-13 | 1994-07-29 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos de imidazol novedosos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen. |
US5916891A (en) | 1992-01-13 | 1999-06-29 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrimidinyl imidazoles |
EP0624159B1 (en) * | 1992-01-13 | 1998-11-25 | Smithkline Beecham Corporation | Pyridyl substituted imidazoles |
WO1995003297A1 (en) | 1993-07-21 | 1995-02-02 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazoles for treating cytokine mediated disease |
US5620999A (en) * | 1994-07-28 | 1997-04-15 | Weier; Richard M. | Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation |
KR19990064117A (ko) * | 1995-10-06 | 1999-07-26 | 폴락 돈나 엘. | 항암 활성과 사이토킨 억제 활성을 갖는 치환된 이미다졸 |
US5717100A (en) * | 1995-10-06 | 1998-02-10 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity |
US5965583A (en) | 1997-04-24 | 1999-10-12 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory disease |
EP0988301B1 (en) | 1997-06-12 | 2006-08-09 | Aventis Pharma Limited | Imidazolyl-cyclic acetals |
WO1998057966A1 (en) | 1997-06-19 | 1998-12-23 | Smithkline Beecham Corporation | Novel aryloxy substituted pyrimidine imidazole compounds |
AU8757098A (en) | 1997-06-30 | 1999-02-10 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 2-substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases |
TW517055B (en) | 1997-07-02 | 2003-01-11 | Smithkline Beecham Corp | Novel substituted imidazole compounds |
AR016294A1 (es) | 1997-07-02 | 2001-07-04 | Smithkline Beecham Corp | Compuesto de imidazol sustituido, composicion farmaceutica que la contiene, su uso en la fabricacion de un medicamento y procedimiento para supreparacion |
AU8381098A (en) | 1997-07-02 | 1999-01-25 | Smithkline Beecham Corporation | Novel cycloalkyl substituted imidazoles |
FR2772377B1 (fr) | 1997-12-12 | 2000-01-07 | Synthelabo | Derives de 1-(1-h-imidazol-2-yl)pyrrolidines et 1-(1-h-imidazol-2-ylpiperidines), leur preparation et leur application en therapeutique |
-
1997
- 1997-06-30 GB GBGB9713726.9A patent/GB9713726D0/en active Pending
-
1998
- 1998-06-11 TW TW087109301A patent/TW429258B/zh active
- 1998-06-25 CO CO98036362A patent/CO4940462A1/es unknown
- 1998-06-26 RU RU2000101820/04A patent/RU2214408C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-26 HU HU0003351A patent/HUP0003351A3/hu unknown
- 1998-06-26 AU AU88015/98A patent/AU744411B2/en not_active Ceased
- 1998-06-26 DE DE69826127T patent/DE69826127T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-26 AR ARP980103093A patent/AR014886A1/es unknown
- 1998-06-26 EP EP03026996A patent/EP1396491A3/en not_active Withdrawn
- 1998-06-26 KR KR19997011203A patent/KR20010013215A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-06-26 PE PE1998000569A patent/PE99999A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-26 TR TR1999/03278T patent/TR199903278T2/xx unknown
- 1998-06-26 AT AT98939541T patent/ATE275557T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-06-26 US US09/446,885 patent/US6300347B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-26 PT PT98939541T patent/PT993456E/pt unknown
- 1998-06-26 CA CA002291758A patent/CA2291758A1/en not_active Abandoned
- 1998-06-26 ID IDW991681A patent/ID23385A/id unknown
- 1998-06-26 CN CN98806673A patent/CN1261885A/zh active Pending
- 1998-06-26 BR BR9810955-3A patent/BR9810955A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-06-26 IL IL13303498A patent/IL133034A0/xx unknown
- 1998-06-26 WO PCT/EP1998/003930 patent/WO1999001449A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-06-26 EP EP98939541A patent/EP0993456B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-26 SK SK1865-99A patent/SK186599A3/sk unknown
- 1998-06-26 PL PL98337057A patent/PL337057A1/xx unknown
- 1998-06-26 JP JP50628899A patent/JP3704362B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-26 NZ NZ501275A patent/NZ501275A/en unknown
- 1998-06-26 ES ES98939541T patent/ES2226164T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-29 ZA ZA985656A patent/ZA985656B/xx unknown
-
1999
- 1999-12-23 NO NO996429A patent/NO996429D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2214408C2 (ru) | 2-замещенные 4,5-диарилимидазолы, способ получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
JP3000674B2 (ja) | ジヒドロピラゾロピロール類 | |
RU2140918C1 (ru) | Три-замещенные имидазолы, обладающие терапевтическими свойствами, способ получения, фармацевтическая композиция, способ лечения | |
DE60003709T2 (de) | Substituierte azole | |
JP4351053B2 (ja) | ジヒドロキシピリミジンカルボキサミド系hivインテグラーゼ阻害薬 | |
TWI344955B (en) | Heterocyclic rinf having nitrogen atom derivatives and medicament containing the derivatives as active ingredient | |
KR970005927B1 (ko) | 디아릴메틸피페리딘 또는 피페라진의 피리딘 및 피리딘 n-옥사이드 유도체, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 | |
DE69723104T2 (de) | Piridin-2-yl-methylamin-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
AU2017258909A1 (en) | Pyrazol-1-yl benzene sulfonamides as CCR9 antagonists | |
WO2000026209A1 (en) | Anti-inflammatory 4-phenyl-5-pyrimidinyl-imidazoles | |
SK18499A3 (en) | Substituted pyrimidine derivatives and their pharmaceutical use | |
CZ215897A3 (cs) | 1,4,5-trisubstituované imidazolové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití | |
JP2008523108A (ja) | ステロイドホルモン核内受容体およびカルシウムチャネル活性のモジュレーターとしての化合物および組成物 | |
US20050261327A1 (en) | 2-(Bicyclo)alkylamino-derivatives as mediatores of chronic pain and inflammation | |
CZ217697A3 (cs) | Indolové deriváty, kterých je možno použít pro léčení osteoporózy, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto deriváty a použití | |
US20030181472A1 (en) | Inflammation modulators | |
JPH07145057A (ja) | 縮合ベンゼンオキシ酢酸誘導体およびそれらを有効成分として含有する薬剤 | |
US20190040008A1 (en) | Small molecule lfa-1 inhibitors | |
EP0846119A1 (en) | Thienopyrimidine derivatives, their production and use | |
WO2019246461A1 (en) | Cysteine-dependent inverse agonists of nuclear receptors ror-gamma/ror-gamma-t and methods of treating diseases or disorders therewith | |
JPH0625250A (ja) | チエノ〔3,4−d〕イミダゾール誘導体、その製造法およびそれを含有する循環器官用剤 | |
JP3262293B2 (ja) | アンジオテンシンii阻害剤としての置換トリアゾール | |
US5364942A (en) | Sulphonylbenzyl-substituted imidazopyridines | |
MXPA99011411A (en) | 2-substituted 4,5-diaryl imidazoles | |
CZ474199A3 (cs) | 4,5-diarylimidazoly substituované v poloze 2, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20040627 |