RU2000101820A

RU2000101820A - 2-замещенные 4,5-диарилимидазолы

Info

Publication number: RU2000101820A
Application number: RU2000101820/04A
Authority: RU
Inventors: Ласло Ревес
Original assignee: Новартис Аг
Priority date: 1997-06-30
Filing date: 1998-06-26
Publication date: 2001-11-20

Claims

1. 2-замещенный 4,5-диарилимидазол, у которого:
I) атом азота в 1-м положении замещен триалкилсилилсодержащим заместителем или
II) заместителем во 2-м положении является арилалкил, арилсульфонил, арилтиогруппа, арилселен, арилтеллур, циклоалкил, циклоалкенил, алкилциклоалкил, алкилциклоалкенил, амино- или гидразиновая группа, моно- или бициклический N-гетероциклил, у которого N-содержащее кольцо является шестичленным,
при условии, что заместителем во 2-м положении не является пиперидин-4-ил, остаток 4-бензилпиперидин-4-илтрет-бутилового эфира 1-карбоновой кислоты, 1,4-диметилпиперидин-4-ил, 4-бензилпиперидин-4-ил или пиперидинил, который дополнительно замещен только при атоме N, а также дополнительно при условии, что ни 4-, ни 5-арильные заместители не являются фенилами, замещенными радикалом, выбранным из алкилсульфонила и аминосульфонила, в форме свободного соединения, фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли или физиологически расщепляемого эфира.

2. Соединение формулы I

в которой R₁ обозначает 4-пиридил, пиримидинил, хиназолин-4-ил, хинолил, изохинолил, 1-имидазолил или 1-бензамидазолил, который необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из С₁-С₄алкила, галогена, С₁-С₄алкоксигруппы, С₁-С₄алкилтиогруппы, NR₅R₆ или N-гетероциклила, содержащего 5-7 кольцевых атомов и необязательно содержащего дополнительный гетероатом, выбранный из О, S и N, где каждый из R₅ и R₆ независимо друг от друга обозначает С₁-С₄алкил,
R₂ обозначает фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил, который необязательно может содержать до 5 заместителей,
R₃ обозначает водород, гетероциклил, гетероциклоС₁-С₁₀алкил, триС₁-С₄алкилсилилС₁-С₁₀алкоксиС₁-С₄алкил, необязательно галоидзамещенный С₁-С₁₀алкил, С₂-С₁₀алкенил, С₂-С₁₀алкинил, С₃-С₇циклоалкил, C₃-С₇циклоалкилС₁-С₁₀алкил, С₅-С₇циклоалкенил, арил, арилС₁-С₁₀алкил, гетероарил или гетероарилС₁-С₁₀алкил, необязательно моно- или диС₁-С₄алкилзамещенный С₀-С₁₀алкилоксикарбонил или -окситиокарбонил, необязательно замещенный С₁-С₁₀алкилом, С₃-С₇циклоалкилом, гетероциклилом, гетероциклилС₁-С₁₀алкилом, арилом, арилС₁-С₁₀алкилом, гетероарилом, гетероарилС₁-С₁₀алкилом, или моно- либо диС₁-С₄алкилзамещенный С₁-С₁₀алкил, необязательно замещенный цианогруппой, нитрогруппой, гидроксигруппой, С₁-С₁₀алкоксигруппой, С₃-С₇циклоалкоксигруппой, гетероциклоксигруппой, гетероциклилС₁-С₁₀алкоксигруппой, арилоксигруппой, арилС₁-С₁₀алкоксигруппой, гетероарилоксигруппой, гетероарилС₁-С₁₀алкоксигруппой, необязательно замещенной аминогруппой, карбоксилатом, тиокарбоксилатом, карбонилом, тиокарбонилом, сульфинилом или сульфонилом,
R₄ обозначает моно- или диС₃-С₇циклоалкилС₀-С₄алкил, необязательно замещенный галогеном, ОН, С₁-С₄алкилом, С₁-С₄алкоксигруппой, С₁-С₄тиоалкоксигруппой, нитрогруппой, аминогруппой, С₁-С₄алкилсульфинилом, С₁-С₄алкилсульфонилом, карбоксилатом или остатком сложного эфира, или означает NH₂, NR₇R₈, NHNHR₉, где каждый из R₇, R₈ и R₉ независимо друг от друга представляет собой С₁-С₄алкил, С₂-С₄алкенил, С₂-С₆алкинил, или означает -Х-C₅-С₁₀арил (включая гетероарил), где Х представляет собой S, SO₂, Se, Те или С₁-С₄алкил, или обозначает моно- или бициклический N-гетероциклил, у которого N-содержащее кольцо является шестичленным, или арил либо гетероарил, необязательно содержащий до 4 заместителей,
при условии, что когда R₃ не обозначает триС₁-С₄алкилсилил-С₁-С₁₀алкоксиС₁-С₄алкил, R₄ не обозначает арил или гетероарил, необязательно содержащий до 4 заместителей, за исключением случая, когда R₄ обозначает моно- или бициклический N-гетероциклил, у которого N-содержащее кольцо является шестичленным, а также при дополнительном условии, что R₄ не обозначает пиперидин-4-ил, остаток 4-бензилпиперидин-4-ил-трет-бутилового эфира 1-карбоновой кислоты, 1,4-диметилпиперидин-4-ил, 4-бензилпиперидин-4-ил или пиперидинил, который дополнительно замещен только при атоме N, и, кроме того, при дополнительном условии, что R₂ не обозначает фенил, замещенный радикалом, выбранным из алкилсульфонила и аминосульфонила.

3. Соединение по п.2 формулы I'

в которой R'₃ обозначает триС₁-С₄алкилсилилС₁-С₁₀алкоксиС₁-С₄алкил, a R₁, R₂ и R₄ имеют указанные в п.2 значения, в форме свободного соединения, фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли или физиологически расщепляемого сложного эфира.

4. Соединение по п.2 формулы III

где R₁, R₂, R₃ и X имеют значения, указанные в п.2, a R₁₁ обозначает 1-5 заместителей, независимо друг от друга выбранных из Н, галогена, ОН, С₁-С₄алкила, С₁-С₄алкоксигруппы, С₁-С₄тиоалкоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, С₁-С₄алкилсульфинила, С₁-С₄алкилсульфонила, карбоксилатного или сложноэфирного остатка, в форме свободного соединения, фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли или физиологически расщепляемого эфира.

5. Соединение по п.2 формулы IV

где R₁, R₂ и R₃ имеют значения, указанные в п.2, D обозначает С₃-С₇циклоалкил, С₃-С₇циклоалкенил, моно- или бициклический N-гетероциклил, у которого N-содержащее кольцо является 6-членным, а X' обозначает прямую связь или группу -CR₁₂R₁₃-, где R₁₂ обозначает Н или С₁-С₄алкил, a R₁₃ обозначает Н или С₁-С₄алкил, необязательно замещенный С₃-С₇циклоалкилом или С₃-С₇циклоалкенилом, при условии, что X' обозначает прямую связь, когда D обозначает моно- или бициклический N-гетероциклил, у которого N-содержащее кольцо является 6-членным, в форме свободного соединения, фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли или физиологически расщепляемого сложного эфира.

6. Соединение по п.2, выбранное из группы, включающей
4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-1-[2(триметилсилил)этоксиметил]-имидазол,
4-(4-фторфенил)-2-[(RS)-1-гидрокси-4'-(4-фторбензил)-5-(4-пиридил)имидазол,
4-(4-фторфенил)-2-(фенилсульфонил)-5-(4-пиридил)имидазол,
4-(4-фторфенил)-2-(фенилтио)-5-(4-пиридил)имидазол,
4-(4-фторфенил)-2-(фенилселено)-5-(4-пиридил)имидазол,
4-(4-фторфенил)-2-[(1-гидрокси)циклогексил]-5-(4-пиридил)имидазол,
2-(1-циклогексенил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол,
2-(1,2-дициклопропилэтил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол,
2-(циклопропилметил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол,
4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-(2,3,5,6-тетрафторпиридин-ил)имидазол,
4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-(тропан-3α-ол-3β-ил)имидазол,
4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-(4-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)имидазол,
+/-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-(8-метил-8-азабицикло-[3,2,1] окт-2-ен-3-ил)имидазол,
4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-(2-амино-3,5,6-трифторпиридинил)имидазол,
4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-(2,6-диамино-3,5-дифторпиридинил)имидазол,
4-(4-фторфенил)-2-[(1-амино)циклогексил]-5-(4-пиридил)имидазол,
4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-(4-н-бутилокси-1-метилпиперидин-4-ил)имидазол и
4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-(1-метилпиперид-3,4-ен-4-ил) имидазол,
в форме свободного соединения, фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли или физиологически расщепляемого эфира.

7. 4-(4-пиридил)-5-(4-фторфенил)-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)имидазол в форме свободного соединения, фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли или физиологически расщепляемого эфира.

8. Способ получения соединения формулы III по п.4 или соединения формулы IV по п.5, включающий взаимодействие соединения формулы VIII

в которой R₁ и R₂ имеют значения, указанные выше, с соответствующим альдегидом, кетоном, дисульфониламином, дисульфидом, диселенидом, дителлуридом или галогенидом и при необходимости введение требуемого заместителя R₃ или дальнейшее превращение полученного продукта с необязательным его переводом в форму свободного соединения или соли.

9. Способ ингибирования продуцирования растворимого фактора некроза опухоли (ФНО) или ослабления воспалительного процесса у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение в организм этого субъекта эффективного количества соединения по п.1 или 2.

10. Соединение по п.1 или 2 для применения в виде фармацевтического препарата, например при использовании в качестве иммунодепрессивного или противовоспалительного средства.

11. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.1 или 2 в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или наполнителем, например для применения в качестве иммунодепрессивного или противовоспалительного средства.

12. Применение соединения по п.1 или 2 при приготовлении лекарственного препарата, предназначенного для использования в качестве иммунодепрессивного или противовоспалительного средства.