KR20010013215A - 2-치환 4,5-디아릴 이미다졸 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 p38 MAP 키나아제(미토겐 활성화된 단백질 키나아제) 억제 활성을 가진, 신규한 2-치환 4,5-디아릴 이미다졸(여기서, i) 1번 위치의 질소원자는 트리알킬실릴-함유 치환체에 의해 치환되거나, 또는 ii) 2번 위치의 치환체는 아릴알킬, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴셀레노, 아릴텔루노, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아킬사이클로알킬, 알킬사이클로알케닐, 아미노 또는 히드라지노, 또는 모노- 또는 비사이클릭 N-헤테로사이클릴(여기서 N 함유 고리는 6원 고리이되, 단 2 위치에서 치환체는 N-원자에서만 추가로 치환된 피페리딘-4-일, 1-카르복실산-tert-부틸-에스테르-4-벤질-피페리딘-4-일, 1,4-디메틸-피페리딘-4-일, 4-벤질-피페리딘-4-일, 또는 피페리딘-4-일은 아님), 특히 그의 제약학상 허용되는 산부가염 및 생리학적으로 분할 가능한 에스테르 형태의 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 I>
식 중,
R1,R2,R3, 및 R4은 상기 정의한 바와 같다.
이들 화합물은 류마티스성 관절염 및 뼈 대사, 예컨대 골다공증 등의 TNFα 및 IL-1 매개 질환의 치료를 위한 약품으로서 사용된다.
Description
본 발명은 2-치환 4,5-디아릴 이미다졸 및 류마티스성 관절염 및 뼈 대사, 예컨대 골다공증 등의 TNFα 및 IL-1 매개 질환의 치료를 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따르면
i) 1번 위치의 질소원자가 트리알킬실릴-함유 치환체에 의해 치환되거나, 또는
ii) 2번 위치의 치환체가 아릴알킬, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴셀레노, 아릴텔루노, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아킬사이클로알킬, 알킬사이클로알케닐, 아미노 또는 히드라지노, 또는 모노- 또는 비사이클릭 N-헤테로사이클릴(여기서 N 함유 고리는 6원 고리이되, 단 2 위치에서 치환체는 N-원자에서만 추가로 치환된 피페리딘-4-일, 1-카르복실산-tert-부틸-에스테르-4-벤질-피페리딘-4-일, 1,4-디메틸-피페리딘-4-일, 4-벤질-피페리딘-4-일, 또는 피페리딘-4-일은 아닌,
신규 2-치환 4,5-디아릴 이미다졸 및 그의 제약학상 허용되는 산부가염 및 생리학적으로 분할 가능한 에스테르가 제공된다.
이 4- 또는 5-아릴 치환체는 업계에 공지된 것, 예컨대 WO95/03297 또는 WO 97/12876에 기재된 것일 수 있다. 예를 들면, 4- 및 5-아릴 치환체는 이후 화학식 I의 R1및 R2로 정의될 수 있으며 헤테로아릴 치환체를 포함한다.
1번 위치의 질소 원자가 트리알킬실릴 함유 치환체에 의해 치환될 경우, 이 치환체는 트리알킬실릴알콕시알킬 치환체가 적합하다.
2번 위치의 치환체가 아릴알킬일 경우, 페닐알킬이 편리하다.
2번 위치의 치환체가 아릴알킬, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴셀레노, 아릴텔루로, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알킬사이클로알킬, 알킬사이클로알케닐, 아미노 또는 히드라지노, 또는 모노- 또는 비사이클릭 N-헤테로사이클일 경우, 이것은 예컨대 할로, OH, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4티오알콕시, 니트로, 아미노, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설포닐, 카르복실레이트 또는 에스테르로부터의 6개의 치환체까지에 의해 치환될 수 있다.
상기 및 본 발명의 기타의 기재에 있어서 용어 할로 또는 할로겐은 I, Br, Cl 또는 F, 또는 바람직하게는 F를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 실시태양에 있어서 하기 화학식 I의 화합물 및 이들의 제약학상 허용되는 산부가염 및 생리학적으로 분할가능한 염이 제공된다.
식 중,
R1은 C1-4알킬, 할로겐, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, NR5N6(여기서, R5및 N6각각은 독립적으로 C1-4알킬임), 또는 5 내지 7개의 고리원자를 갖고 O, S, 또는 N으로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 임의로 갖는 N-헤테로사이클릴 고리로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 4-피리딜, 피리디미닐, 퀴나졸린-4-일, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 1-이미다졸릴 또는 1-벤즈아미다졸이고;
R2는 임의로 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 페닐, 나프트-1-일 또는 나프트-2-일이며;
R3은 수소,
헤테로사이클릴,
헤테로사이클릴 C1-10알킬,
트리C1-4알킬실릴C1-10알콕시C1-4알킬,
임의로 할로 치환된 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-10알킬, C5-7사이클로알케닐, 아릴, 아릴C1-10알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴C1-10알킬,
C1-10알킬, C3-7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C1-10알킬, 아릴, 아릴C1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-10알킬에 의해 임의 치환된, 임의로 모노- 또는 디-C1-4알킬-치환된 C0-10알킬-옥시카르보닐 또는 -옥시티오카르보닐,
임의로 모노- 또는 디-C1-4알킬-치환된 C1-10알킬
-시아노,
-니트로,
-히드록시, -C1-10알콕시, -C3-7사이클로알콕시, -헤테로사이클로옥시, -헤테로사이클릴C1-10알콕시, -아릴옥시, -아릴-C1-10알콕시, -헤테로아릴옥시, -헤테로아릴-C1-10알콕시 ( 및 그의 티오 옥시 유사체),
임의 치환된 아미노, 카르복실레이트, 티오카르복실레이트, 카르보닐 또는 티오카르보닐, 설피닐 또는 설포닐이고;
R4는 -할로, -OH, -C1-4알킬, -C1-4알콕시, -C1-4티오알콕시, -니트로, -아미노, -C1-4알킬설피닐, -C1-4알킬설포닐, -카르복실레이트 또는 -에스테르에 의해 임의로 치환된 -C0-4알킬 모노- 또는 디-C3-7사이클로알킬,
-NR7R8, NHNHR9(여기서, R7, R8, 및 R9는 각각 독립적으로 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-6알키닐임),
-X-C5-10아릴(헤테로아릴을 포함함)(여기서, X는 S, SO2, Se, Te, 또는 C1-4알킬임),
모노- 또는 비사이클릭 N-헤테로사이클릴 (여기서, N 함유 고리는 6원임), 또는
임의로 4개까지의 치환체에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이되,
단, R3는 트리C1-4알킬실릴C1-10알콕시C1-4알킬이 아니고,
R4는 R4가 N 함유 고리가 6원고리인 모노- 또는 비사이클릭 N-헤테로사이클릴일 때는 제외하고는 임의로 4개까지의 치환체에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이 아니고,
R4는 N 원자에서만 추가로 치환된 피페리딘-4-일, 1-카르복실산-tert-부틸-에스테르-4-벤질-피페리딘-4-일, 1,4-디메틸-피페리딘-4-일, 4-벤질-피페리딘-4-일 또는 피페리딘-4-일이 아니다.
R2는 당업계에 알려진, 예를 들면 WO 95/03297호의 R4및 WO 95/12876의 치환체 R에 대해 기재된 바의 임의의 치환체일 수 있는 치환체에 의해 5회까지 치환될 수 있다.
R4가 -X-C5-10아릴일 경우, 이 -C5-10아릴 또는 X는, 이것이 C1-4알킬일 때는 할로, OH, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4티오알콕시, 니트로, 아미노, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설포닐, 카르복실레이트 또는 에스테르로 부터 선택된 치환체에 의해 6회까지 치환될 수 있다.
R4가 N-함유 고리가 6원 고리인 모노- 또는 비사이클릭 N-헤테로사이클릴일 경우, 이는 포화 또는 불포화, 예컨대 방향족 또는 헤테로사이클릴일 수 있다.
R4가 치환체에 임의로 4회까지 치환된 아릴 또는 헤테로아릴일 경우, R4는 선행 기술에서 사용된 통상의 아릴 또는 헤테로아릴 치환체 중 하나, 예컨대 WO 95/03297호의 치환체 R3에서 정의된 것을 포함할 수도 있다.
상기 정의한 바의 2-치환, 즉 R4및 1번 위치의 질소 원자가 트리알킬실릴-함유 치환체에 의해 치환된 것인 4 및 5의 위치에서, 즉 R1및 R2모두에서 아릴 치환체를 가진 이미다졸류는 전적으로 신규하다.
본 발명의 추가의 일면에 의하면 하기 화학식 I'의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 산부가염 및 생리학적으로 분할 가능한 에스테르가 제공된다.
식 중,
R3'은 트리C1-4알킬실릴C1-10알콕시C1-4알킬이고,
R1, R2및 R4은 상기 정의한 바와 같다.
R4가 H이고 R2, R3'및 R1이 상기 정의된 바의 화학식 I'의 화합물은 R3이 트리C1-4알킬실릴C1-10알콕시C1-4알킬이 아닌 후술하는 화학식 I의 기타의 화합물의 합성을 위한 중요한 중간체이다.
치환체 R1, R2, R3, R3' 및 R4' 는 독립적으로 다음의 바람직한 의미를 갖는다.
바람직하게는 R1은 4-피리딜 또는 피리미디닐, 특히 4-피리딜이다.
R2는 페닐이 바람직하며 치환된 페닐을 포함한다.
가장 바람직하게는 R3'는 트리메틸실릴에톡시메틸이다.
R3이 트리C1-4알킬실릴C1-10알콕시C1-4알킬일 경우, R1은 4-피리딜이 바람직하다.
R3이 트리C1-4알킬실릴C1-10알콕시C1-4알킬일 경우, R1는 4-플루오로페닐이 바람직하다.
R3이 트리C1-4알킬실릴C1-10알콕시C1-4알킬일 경우, R4는 H가 바람직하다.
본 발명의 추가의 바람직한 일면에 있어서, R4는 -X-C5-10아릴, 바람직하게는 -X-페닐(여기서, X는 상기 정의한 바와 같음)인 화합물, 즉 하기 화학식 III의 화합물 및 제약학상 허용되는 그의 염 및 생리학상 분할 가능한 그의 에스테르이다.
식 중,
R1, R2, R3및 X는 상기 정의한 바와 같고, R11은 H, 할로, OH, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4티오알콕시, 니트로, 아미노, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설포닐, 카르복실레이트 또는 에스테르로 부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환체를 나타낸다.
본 발명의 추가의 바람직한 일면에 있어서, R4가 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알킬사이클로알킬, 알킬사이클로알케닐, 또는 N 함유 고리가 6원인 모노- 또는 비사이클릭 N-헤테로사이클, 즉 하기 화학식 V의 화합물 및 제약학상 허용되는 그의 산부가염 및 그의 생리학상 분할 가능한 에스테르가 바람직하다.
식 중,
R1, R2, 및 R3은 상기 정의한 바와 같고, D는 C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알케닐, 또는 N 함유 고리가 6원 고리인 모노- 또는 비사이클릭 N-헤테로사이클릴이고, X'은 직접 결합이거나 또는
-CR12CR13- (여기서, R12는 H 또는 C1-4알킬이고, R13은 H 또는 C3-7사이클로알킬, 또는 C3-7사이클로알케닐에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬임)이다.
화학식 IV에서 X' 및 D는, 예컨대 할로, OH, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4티오알콕시, 니트로, 아미노, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설포닐, 카르복실레이트 또는 에스테르로 부터 선택된 1-6 개의 치환체에 의해 추가로 치환될 수 있다.
바람직한 D는 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로프로필, 피리디닐(예, 4-피리디닐), 피페리디닐 (예, 피페리딘-4-일), 피페리데닐 (예, 피페리덴-4-일). 아자비사이클로[3,2,1]옥탄일, 아자비사이클로[3,3,1]노닐 또는 트로파닐 비사이클릭 N-헤테로사이클( 및 그러한 비사이클릭 N-헤테로사이클의 에닐 유사체, 예컨대, 8-아자비사이클로{3,2,1,}옥트-2-엔-3-일)이다. 특히 바람직한 실시태양에 있어서, -X'-D는 1-히드록시사이클로헥실, 1-아미노사이클로헥실, 1-사이클로헥세닐, 사이클로프로필메틸, 1,2-디사이클로프로필에틸, 2,3,5,6-테트라플루오로피리디닐, 2-아미노-3,5,6-트리플루오로피리디닐, 2,6-디아미노-3,5-디플루오로피리디닐, 트로판-3-올릴, 4-히드록시-1-메틸피페리디닐, 4-C1-6알콕시-1-메틸피페리디닐, 예컨대 4-n-부톡시-1-메틸피페리디닐, 8-메틸-8-아자비사이클로{3,2,1}옥트-2-엔-3-일), 1-메틸-4-피페리디닐를 나타낸다.
R4가 -X-아릴 또는 -X'-D일 경우, R1은 4-피리딜이 바람직하다.
R4가 -X-아릴 또는 -X'-D일 경우, R2는 할로치환 페닐, 특히 4-플루오로-페닐이 바람직하다.
R4가 -X-아릴 또는 -X'-D일 경우, R3은 H가 바람직하다.
특히 바람직한 화학식 IV의 화합물은 X'가 직접 결합이고, D가 임의로 치환된 피리딜, 예컨대 4-피리디닐 또는 피페리디닐, 예컨대 피페리디-4-일인 것들이다.
본 발명의 신규한 2-치환 4,5-디아릴 이미다졸, 특히 화학식 I 내지 IV의 화합물 및 실시예 1 내지 19의 구체적인 화합물은 이하 "본 발명 화합물"이라고 한다.
유리 히드록실기를 포함하는 본 발명의 화합물은 또한 제약학상 허용되는, 생리학상 분할 가능한 에스테르의 형태로 존재하며, 그러한 것들은 본 발명의 범위내에 포함된다. 그러한 제약학상 허용되는 에스테르들은 바람직하게는 생리학적인 조건하에서 가용매분해 또는 분할되어 유리 히드록실기를 포함하는 본 발명의 대응 화합물로 전환되는, 전약 에스테르 유도체가 바람직하다. 적합한 제약학상 허용되는 전약 에스테르는 카르복실산, 카르본산 모노에스테르 또는 카르밤산으로부터 유도된 것으로, 유리하게는 임의 치환된 저급 알칸산 또는 아릴카르복실산으로부터 유도된 에스테르이다.
본 발명의 화합물은 제약학상 허용되는 염의 형태로도 존재할 수 있으며 그러한 것들은 본 발명의 범위내에 포함된다. 제약학상 허용되는 염들은 통상의 산, 예컨대 무기산, 예 염산, 황산 또는 인산, 또는 유기산, 예 지방족 또는 방향족 카르복실산 또는 술폰산, 예, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 푸마르산, 히드록시말레산, 피루브산, 파모산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 술파닐산 또는 사이클로헥실술팜산; 또한 아미노산, 예 아르기닌 및 리신과의 산부가염을 포함한다. 산성 기, 예컨대 유리 카르복실기를 가지는 본 발명의 화합물에 대하여, 제약학상 허용되는 염은 또한 알칼리 금속 또는 알칼리토금속, 예컨대, 나트륨, 포타슘, 마그네슘 또는 칼슘염 등 뿐만 아니라 암모니아 또는 적당한 유기 아민류로 형성되는 금속 또는 암모늄염을 포함한다.
상기 정의한 바의 화학식 III 및 IV의 본 발명의 화합물들은 화학식 VIII의 화합물을 대응하는 알데히드, 케톤, 디설포닐아민, 디설파이드, 디셀레니드, 디텔루리드 또는 할라이드와 반응시키고, 필요에 따라서 목적하는 R3치환체를 도입시키거나 추가로 얻어진 생성물을 변환시키고 임의로 이것을 유리 또는 염 형태로 회수시킴으로써 제조할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 화학식 VIII의 화합물은 예컨대 냉각(예, -40℃) THF 중의 n-BuLi,의 존재하에서 대응하는 알데히드, 케톤, 디설포닐아민, 디설파이드, 디셀레니드, 디텔루리드 또는 할라이드로 처리한다.
식 중, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 VIII의 화합물을 대응하는 알데히드 또는 케톤으로 처리할 경우, 얻어진 초기 생성물은 케톤이 사이클로헥사논일 경우 R4치환체에서 치환된 1-히드록시기, 즉 1-히드록시사이클로헥실이다. 대응 탈수소화화합물, 예컨대 R4가 1-사이클로헥세닐은 예컨대 톨루엔 용액 중의 환류하에 pTsOH로 처리하여 얻을 수 있다.
본 발명은 화학식 VIII의 화합물을 대응하는 알데히드, 케톤, 디설포닐아민, 디설파이드, 디셀레니드, 디텔루리드 또는 할라이드와 반응시키고, 필요시 목적하는 R3치환체를 도입시키거나 추가로 얻어진 생성물을 변환시키고 임의로 이것을 유리 또는 염 형태로 회수시키는 단계를 포함하는 본 발명의 화합물 또는 화학식 III 및 IV의 화합물의 제조방법을 포함한다.
<화학식 VIII>
식 중, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 VIII의 화합물은 화학식 I의 대응하는 1H-이미다졸, 즉 R4가 H인 화학식 I의 대응 화합물을, 예컨대 포타슘 비스-(트리메틸실릴)-아미드의 존재하에, 냉각(예컨대, -78℃) DMF/THF 용액 중에서 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸-할라이드(예, 클로라이드)로 처리함으로써 제조할 수 있다. 이 공정에 의해 대응하는 화학식 VIII 및 IX의 1-2(트리메틸실릴)-에톡시메틸-이미다졸의 혼합물이 생성된다.
식 중, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 VIII의 화합물은 본 발명의 기타의 화합물의 제조를 위한 중간체이며 그 자체로 본 발명에 포함된다. 화학식 IX의 화합물은 본 발명의 화합물이다.
별도의 바람직한 실시태양에 있어서 알콕시알킬 질소 보호기, 예컨대 디알콕시알킬 질소 보호기, 특히 바람직하게는 디에톡시메틸 보호기를 트리메틸실릴에톡시메틸 보호기 대신에 사용하는 것도 좋다. 그러한 알콕시알킬 보호기는 대응하는 화학식 I의 1H-이미다졸, 예컨대 R4가 H인 화학식 I의 대응 화합물을 트리알킬 오르토포르메이트, 예컨대 실시예에서 기술한 바의 트리알킬 오르토포르메이트 치환체로 처리함으로서 도입시킬 수 있다.
본 발명의 화합물의 합성을 이후의 실시예에 추가로 기재한다.
실시예
실시예 1 및 2: 4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-(2-(트리메틸실릴)-에톡시메틸)-이미다졸 및 4-(4-피리딜)-5-(4-플루오로페닐)-1-(2-(트리메틸실릴)에톡시메틸)이미다졸
4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-이미다졸 (3) 1g, 4.18 mmol을 DMF/THF (50 ml/20ml)에 녹이고 -78℃까지 냉각시켰다. 포타슘 비스-(트리메틸실릴)-아미드(톨루엔 중의 15%; 6.7ml, 5 mmol)을 -78℃에서서 도입하고 30분 동안 교반시키고, 이어서 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸클로라이드를 첨가하고 반응 혼합물을 실온까지 상승시키고, 2 시간 후에 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4상에 건조시키고, 건조증발시키고, 크로마토그래피시켜(SiO2아세톤/헥산 4/6 내지 6/4) 백색 결정으로 용출되는 1-(2-(트리메틸실릴)에톡시메틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸 (218 mg, 14%)에 이어 백색 결정으로서 4-(4-피리딜)-5-(4-플루오로페닐)-1-(2-(트리메틸실릴)에톡시메틸)이미다졸(590mg, 38%)을 얻었다. 이 구조의 정확한 규명은 ROESY, HSQC 및 HMBC 분광광도계에 의해 얻었다.
1-(2-(트리메틸실릴)에톡시메틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸 (실시예 1)에 대한 1H-NMR (360 MHz CDCl3): 0.00(s, 9H); 0.92(t, 2H); 3.55(t, 2H); 5.15(s, 2H); 6.95(t, 2H); 7.36(d, 2H); 7.42(dd, 2H); 7.72(s, 1H); 8.68(d, 2H)
4-(4-피리딜)-5-(4-플루오로페닐)-1-(2-트리메틸실릴)에톡시메틸)이미다졸 (실시예 2)에 대한 1H-NMR: 0.00(s, 9H); 0.90(t, 2H); 3.48(t, 2H); 5.10(s, 2H); 7.20(t, 2H); 7.35-7.45(m, 4H); 7.75(s, 1H); 8.45(d, 2H).
별법으로, 1H-이미다졸 출발 물질은 대응하는 4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1-(1,1-디에톡시메틸)-이미다졸 및 4-(4-피리딜)-5-(4-플루오로페닐)-1-(1,1-디에톡시메틸)이미다졸 생성물로 전환시킬 수 있다.
1-(1,1-디에톡시메틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리디닐)이미다졸 및 1-(1,1-디에톡시메틸-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피페리디닐)이미다졸
4-(4-프루오로페닐)-5-(4-피리디닐)-이미다졸 72.7g (0.304 mol) 및 pTsOH.H2O 1.1g(5 mmol)을 뜨거운 트리에틸 오르토포르메이트 770 ml 중에 용해시키고 환류시키는 동안 트리에틸 오르토포르메이트 및 에탄올 약 300 ml을 서서히 증류시켰다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 건조 증발시키고 tert-부틸 메틸 에테르 500 ml 중에 용해시켰다. 헥산 5 리터를 서서히 첨가하고, 침전물을 여과하고 tert-부틸 메틸 에테르/헥산(1:9)로 세정하였다. 여액을 1N Na2CO3로 세척하고, Na2SO4상에 건조시킨 후, 증발시켰다. 크실렌을 2회 첨가하여 재차 증발시켜 황-갈색 점성 오일(79.3g; 76%; ∼1:1 혼합물)로서 표제 화합물을 얻고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
실시예 3: 4-(4-플루오로페닐)-2-((RS)-1-히드록시-4'-플루오로벤질)-5-(4-피리딜)이미다졸
헥산 0.085ml (0.13mmol) 중의 1.6M n-BuLi를 -40℃에서 THF 1.4ml 중의 1-(2-트리메틸실릴)에톡시메틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-이미다졸 (실시예 2; 50 mg, 0.13mmol)의 용액에 첨가하였다. -40℃에서 15분후, THF 0.4ml 중의 4-플루오로벤즈알데히드 (0.018 ml. 0.18mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 이것을 실온까지 승온시키고, 10 분후 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4상에 건조시키고, 증발건조시켜 목적하는 4-보호된 표제화합물 64 mg을 얻었다. SEM 보호기를 제거하기 위하여, 후자의 물질을 THF 2 ml 중에 용해시키고 Bu4NF 4.3 ml; THF 중의 1M)로 60℃에서 1 시간 동안 처리하고 NaHCO3의 포화 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 Na2SO4상에 건조시키고, 증발건조시킨 다음 크로마토그래피시켜(SiO2톨루엔/EtOH/진한 NH3, 90/10/0.6) 백색 결정으로서 표제 화합물을 얻었다(32mg, 2 단계에 걸쳐서 67%).
1H-NMR (360 MHz DMSO-d6): 5.80(s, 1H); 6.30(bs, OH); 7.15(t, 2H); 7.20-7.30(bs, 1H); 7.37(d, 2H); 7.42-7.48(m, 2H); 7.52-7.58(m, 2H); 8.38-8.51(bs, 2H); 12.50-12.60(bs, NH)
별법으로 상기한 바와 같이 제조된 1-(1,1-디에톡시메틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리디닐)이미다졸 및 3-(1,1-디에톡시메틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리디닐)이미다졸은, 예컨대 4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜) 2-(2,3,5,6-테트라플루오로피리디닐)이미다졸의 제조에 대하여 후술하는 바와 같이 1-(2-(트리메틸실릴)에톡시메틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸 대신에 사용해도 좋다.
4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜) 2-(2,3,5,6-테트라플루오로피리디닐)이미다졸
1.6 M nBuLi 66 ml(45 mmol)을 -45℃에서 THF 210 ml 중의 1-(1,1-디에톡시메틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리디닐)이미다졸 및 1-(1,1-디에톡시메틸)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)이미다졸의 ∼1:1 혼합물 15 g(43mmol)에 첨가하였다. -45℃에서 반응 혼합물을 -55℃까지 냉각시키고 펜타플루오로피리딘 5.1ml (47 mmol)을 신속하게 도입시켰다. 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 -15℃까지 승온시키고, 물 1 리터에 붓고 이것을 이어서 2N HCl 100 ml로 산성화시켰다. 5 분동안 교반시킨 후 혼합물을 포화 Na2CO3용액과 합하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4상에 건조시키고 여과하고 증발시켜 갈색 결정으로서 표제 화합물 16.3g을 얻었다. 크로마토그래피(SiO2; 아세톤/헥산 1:1)에 의해 표제 화합물과 함께 일부 미반응 및 비보호된 이미다졸 출발 물질을 얻고, 이것을 아세톤으로 세척하여 표제 화합물 8.7g(52.4%)를 얻었다.
1H-NMR (360 MHz CDCl3): 7.30-7.40(bt, 2H); 7.45(d, 2H); 7.58(bq, 2H); 8.52(bs, 2H).
MS(m/z): 388.9 (MH+)
실시예 3에 기재된 바와 실질적으로 동일한 방법 및 적당한 출발 물질을 사용하여 다음의 화학식 X의 화합물들을 표 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 13: 2-(1-사이클로헥세닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸
실시예 7의 생성물, 2-((1-히드록시)사이클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-이미다졸 50 mg (0.15 mmol)을 톨루엔 100 ml 중에 용해시키고 pTsOH 100ml로 15분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상들을 Na2SO4상에 건조시키고 증발건조시켜 크로마토그래피(SiO2; 아세톤/헥산 4:6)에 의해 백색 결정으로서 표제 화합물 38mg(81%)를 얻었다.
1H-NMR (360 MHz MDSO-d6): NH-호변이성체의 8/2 혼합물: 1.60 (m, 2H); 1.68(m, 2H); 2.18(bs, 2H); 2.50(bs, 2H); 6.55 (bs, 0.8H); 6.62(bs, 0.2H); 7.15-7.60(m, 6H); 8.40(d, 1.6H); 8.52(d, 0.4H); 12.25(bs, 0.2H); 12.37(bs, 0.8H)
실시예 13에 기재된 바와 실질적으로 동일한 방법 및 적당한 출발 물질을 사용하여 다음의 화학식 X의 화합물들을 표 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.
표 2
1-피리딘 중의 SOCl2을 톨루엔 중의 pTsOH 대신에 사용한다.
실시예 16 및 17: 4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-(2-(2-아미노-3,5,6-트리플루오로피리디닐)이미다졸 및 4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜) 2-(2,6-디아미노-3,5-디플루오로피리디닐)이미다졸
실시예 10의 생성물, 4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜) 2-(2,3,5,6-테트라플루오로피리디닐)이미다졸 2g (5.15 mmol)을 진한 NH3(25%, 200 ml)에 현탁시키고, 밀봉된 강철 실린더에서 5 시간 동안 150℃까지 가열시켰다. 물을 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피시켜(SiO2, TBME/MeOH/진한 NH398/2/0.2), 약간 색을 띈 결정으로서 표제 화합물 4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-(2-(2-아미노-3,5,6-트리플루오로피리딜)이미다졸 (880 mg; 44.4%) 및 4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜) 2-(2,6-디아미노-3,5-디플루오로피리디닐)이미다졸 (650 mg; 33%)을 얻었다.
4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-(2-(2-아미노-3,5,6-트리플루오로피리디닐)이미다졸
1H-NMR (400 MHz DMSO-d6) 호변이성체의 혼합물: 6.80(s, 2H); 7.25(bt, 0.6H); 7.38(t, 1.4H); 7.45(d, 2H); 7.58(t, 2H); 8.49(d, 1.4H); 8.62(bd, 0.6H);
MS (m/z): 385 (M+)
4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜) 2-(2,6-디아미노-3,5-디플루오로피리디닐)이미다졸:
1H-NMR (400 MHz DMSO-d6) 호변이성체의 혼합물: 5.75(s, 2H); 7.22(t, 0.6H); 7.33(t, 1.4H); 7.41-7.47(m, 2H); 7.52-7.58(m, 2H); 8.47(d, 1.4H); 8.58(d, 0.6H);
MS (m/z): 382 (M+)
실시예 18: 4-(4-플루오로페닐)-2-((1-아미노)사이클로헥실)-5-(4-피리딜)이미다졸
a) 1-(4-플루오로페닐)-2-브로모-2-(4-피리딜)에타논 하이드로브로마이드
아세트산 160 ml 중의 브롬 74.4g (0.46 mol)을 아세트산 800 ml 중의 4-플루오로페닐 4-피리딜메틸케톤 (I. Lantos et al. J. Med. Chem. 1984, 27, 72-75) 100 mg (0.46 mmol)의 용액에 21℃에서 10분 내에 첨가하였다. 황색 결정들을 여과하고 아세트산, 에테르 및 헥산으로 세척하고 이어서 감압하에 건조시켜 목적 화합물의 하이드로브로마이드 250 g(72%)를 얻었다.
b) 4-(4-플루오로페닐)-2-(1-N-카보벤질옥시사이클로헥실)-5-(4-피리딜)이미다졸
1-N-(카보벤질옥시-1-사이클로헥산카르복실산(E. Didier et al. Tetrahedron 1992, 48 (39), 8471) 13.9g (50 mmol) 및 암모늄카보네이트 (Fluka; 4.8g; 50 mmol)을 DMF 50ml 중에 용해시키고 가스 방출이 멈출때까지 10 분동안 110℃로 가열시켰다. 반응 플라스크를 60 ℃로 냉각시키고, 1-(4-플루오로페닐)-2-브로모-2-(4-피리딜)에타논 하이드로브로마이드 3.75g (10mmol)을 고체로서 첨가하고 125℃까지 2.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1M Na2CO3에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고 Na2SO4상에 건조시키고, 건조증발시켜 조 표제 화합물 4.8g을 얻고, 이것을 크로마토그래피(SiO2에틸 아세테이트)시킨 후, 밝은 황색 결정으로서 표제 화합물 1.4g(30%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz CDCl3): 1.25-2.40(m, 10H); 5.12(s, 2H); 7.08-7.16(m, 2H); 7.30-7.50(m, 9H); 8.50(d, 2H).
MS (m/z): 471.2 (MH+)
c) 4-(4-플루오로페닐)-2-(1-아미노사이클로헥실)-5-(4-피리딜)이미다졸 (243-653)
4-(4-플루오로페닐)-2-((1-N-카보벤질옥시)사이클로헥실)-5-(4-피리딜)이미다졸 1.6g (4 mmol)을 ETOH 140ml 중에 용해시키고, 실온에서 2 시간 동안 Pd/C (10%; 0.7g)의 존재하의 1 기압에서 수소화시켰다. 용매의 여과 및 증발에 이어 에틸 아세테이트/에테르로부터 재결정화에 의해 회백색 결정으로서 표제 화합물 0.63g(47%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz DMSO-d6): 1.25-1.78(m, 8H); 1.95-2.10(bt, 2H); 7.25-7.34(bt, 2H); 7.40(d, 2H); 7.47-7.52(m, 2H); 8.43(d, 2H).
MS (m/z): 336 (MH+)
실시예 19: 4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜) 2-(4-n-부틸옥시-1-메틸 피페리딘-4-일)이미다졸
실시예 12의 생성물, 4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜) 2-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)이미다졸 22.2 g (63 mmol)을 40℃로 가온시키면서 1-부탄올 1 리터 중에 용해시켰다. 진한 H2SO427.8g (283 mmol)을 적가하고, 처음에 얻어진 현탁액을 3.5 시간 동안 환류시키는 동안 1-부탄올 ∼200ml을 여과시켰다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 Na2CO3포화 용액 500 ml에 부었다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기층을 Na2SO4상에 건조시키고, 여과하고 증발건조시켰다. 크로마토그래피 (SiO2TBME/MeOH/진한 NH396/4/0.4 내지 70/30/1)시켜 황색 결정으로서 표제 화합물 15.5g(60.3%)를 얻었다. 시료를 CH2Cl2/TBME로부터 재결정화시켜 무색의 결정을 얻었다: 융점 177 ℃.
1H-NMR (400 MHz DMSO-d6): 방향족 시그널이 중복된 호변이성질체의 혼합물. 0.80(bt, 3H); 1.25-1.35(m, 2H); 1.38-1.48(m, 2H); 2.12(bs, 4H); 2.18(s, 3H); 2.35(m, 2H); 2.42(m, 2H); 3.12(t, 2H); 7.18(t, 0.5H); 7.32(t, 1.5H); 7.40(m, 2H); 7.48(m, 2H); 8.40(d, 1.5H); 8.53(d, 0.5H).
MS (m/z): 408 (MH+,20%); 351(100%); 335 (95%)
약리학적 활성을 나타내고 후술하는 질환의 치료에 예컨대 치료를 위한 의약으로서 유용한 유리 또는 제약학상 허용되는 산부가염 또는 생리학상 분할 가능한 에스테르 형태의 본 발명의 화합물은 이하 본 발명의 약제로 부른다.
특히 본 발명의 약제는 p38 MAP 키나아제(미토겐 할성화된 단백질 키나아제) 억제 활성을 지닌다. 따라서, 본 발명의 약제는 TNF-α 및 IL-1 등의 염증성 사이토카인의 생산을 억제하고, 또한 이들의 표적 세포에 대한 이들 사이토카인의 효과를 차단하는 작용을 가진다. 본 발명의 약제의 이들 및 기타 약리학적 작용은 예컨대 후술하는 바의 표준 시험 방법으로 입증할 수 있다.
p38 MAP 키나아제 분석
기질(GST-ATF-2; 대장균의 발현에 의해 얻은 ATF-2의 아미노산 1-109 및 GST 단백질을 포함하는 융합 단백질)을 4℃에서 밤새 마이크로타이터 플레이트(50㎕/웰; PBS/0.02% Na 아지드 중의 1㎕/ml)의 웰 상에 피복시켰다. 다음날, 마이크로타이터 플레이트들을 PBS/0.5% Tween20/0.02% Na 아지드로 4회 세척하고 37℃에서 1 시간 동안 PBS/2% BSA/0.02% Na 아지드로 블록킹시켰다. 플레이트들을 재차 PBS/0.5% Tween20/0.02% Na 아지드로 4회 세척하였다. 이어서 키나아제 케스케이드 반응을 10 ㎕ 정제수 중의 다음의 반응제를 50 ㎕의 최종 반응 부피로 첨가함으로써 시작하였다.
1. 10회 희석 또는 용매(DMSO) 또는 H2O 중의 10 내지 0.001 μM로 적정시킨 본 발명의 약제.
2. 키나아제 완충액 (5x); pH 7.4; 125 mM Hepes (1M 원액; Gibco #15630-056), 125 mM β-글리세로포스페이트 (Sigma #G-6251), 125 nM MgCl2(Merck #5833); 0.5 mM 소듐 오르토바나데이트 (Sigma #5-6508), 10 mM DTT(Boehringer Mannheim #708992). 이 (5x) 키나아제 완충액은 실온에서 보관중인 5x 원액으로부터 분석 당일에 새로이 제조해야 한다. DTT는 -20℃에서 보관하고 마지막 반응제로서 첨가한다.
3. His-p38 MAP 키나아제 (10ng/웰; Novartis-대장균의 발현에 의해 얻어지는, 소 p38 MAP 키나아제 및 His tag의 전체 길이로 이루어지는 융합 단백질)
4. 찬 ATP (최종농도 120 μM; Sigma #A-9187)
5. 물
37℃에서 1 시간 후, 키나아제 반응을 이전에 기술한 바와 같이 플레이트를 4회 세척함으로써 종결시켰다. 이어서 인산화된 GST-ATF-2를 다음을 첨가함으로써 검출하였다:
1. PhosphoPlus ATF-2 (Thr71) 항체 (50㎕/웰; PBS/2%BSA/0.02% Na 아지드 중의 1/1000 최종 농도; New England Biolabs #9221L) 실온에서 90분.
2. Biotin 표지된 염소-항-토끼 IgG (50㎕/웰; PBS/2%BSA/0.02% Na 아지드 중의 1/3000 최종 농도; Sigma #B-9642) 실온에서 90분.
3. 스트렙타비딘-알칼린 포스파아제 (50㎕/웰; PBS/2%BSA/0.02% Na 아지드 중의 1/5000 최종 농도; Jackson Immunoresearch #016-050-084) 실온에서 30분.
4. 기질 (100㎕/웰; Sigma 104 인산염 기질 정제, 5 mg/정제; #104-105; 기질 완충액 중의 1 mg/ml, 디에탄올아민 (97 ml/l; Merck #803116) + MgCl2.6H2O (100 mg/l; Merck #5833) + Na 아지드 (0.2 g/l) + HCl 1M, pH 9.8까지) 실온에서 30분.
단계 1, 2 및 3 후에, 마이크로타이터 플레이트들을 PBS/0.5% Tween20/0.02% Na 아지드로 4회 세척하였다. 단계 4후, 플레이트들을 Bio-Rad 마이크로플레이트 판독기에서 이중 파장 모드(측정 필터 405 nm 및 참고 필터 490 nm)로 판독하였다. 백그라운드 값(ATP가 없음)을 제하고 IC50값을 Origin 컴퓨터 프로그램을 사용하여 계산하였다(4변수 로지스틱 함수)
본 발명의 약제들은 전형적으로 상기 분석으로 시험했을 때 약 1μM 내지 약 10 nM의 범위의 p38MAP 키나아제 억제에 대한 IC50값을 가졌다. 예를 들면 실시예17의 화합물은 이 분석법에서 약 10 nM의 IC50값을 가졌다.
hPBMC로부터의 TNF-α 방출의 억제에 대한 분석
인간 말초 혈액 단핵 세포(hPBMCs)를 문헌[Hansell et al., J. Imm. Methods (1991) 145;105]에 기술된 방법에 따라 피콜-하이파크 밀도 분리(Ficoll-hypaque density separation)를 사용하여 건강한 자원자의 말초 혈액으로부터 제조하여, RPMI 1640 + 10% PCS 중의 105세포/웰의 농도로 사용하였다. 세포들을 IFNg (100 U/mg) 및 LPS (5mg/ml)의 첨가전에 시험 화합물의 순차 희석물로 37℃에서 30 분 동안 인큐베이션시키고 3 시간 더 인큐베이션시켰다. 1400 RPM으로 10 분 동안 원심분리시켜 인큐베이션을 종료하였다. 상층액 중의 TNF-α를 시판 ELISA(Innotest hTNFa, 벨기에, Zwijnaarde의 Innogenetic NV로부터 입수가능함)를 사용하여 측정하였다. 본 발명의 시약들은 0 내지 10mM의 농도로 시험하였다. 본 발명의 예시된 화합물들은 이 분석법으로 시험했을 때 전형적으로 약 1μM 내지 약 10 nM 이하의 범위의 IC50값으로 이 분석에서 TNF 방출을 억제하였다. 예를 들면 실시예17의 화합물은 이 분석법에서 약 90 nM의 IC50값을 가졌다.
LPS 자극된 마우스에서 TNF-α의 억제에 대한 분석
리포폴리사카라이드(LPS)를 주사하여 가용성 종양 괴사 인자(TNF-α)의 말초 혈액으로의 신속한 방출을 유발하였다. 이 모델은 생체내에서 TNF 방출의 가망성 있는 차단을 분석하는데 사용된다.
LPS (20mg/kg)을 OF1 마우스(암컷, 8주령)에 정맥 주사하였다. 1 시간 후 혈액을 동물로부터 수거하여 TNF에 대한 항체를 사용하는 ELISA법에 의해 혈장에서 분석하였다. 15 ng TNF-α/ml 혈장 까지의 LPS 농도 20mg/kg을 통상 유발하였다. 측정되는 화합물들은 LPS주사에 앞서 1 내지 4회 경구 또는 피하 투여하였다. LPS-유발 TNF-방출은 판독에 의해 취하였다.
본 발명의 약제들은 통상적으로 10 mg/kg으로 경구 투여되었을 때 상기 분석에서 약 50% 내지 약 90% 까지의 정도로 TNF 생산을 억제하였다. 예를 들면 실시예17의 화합물은 이 분석법에서 약 80%의 정도로 TNF 생성을 억제하였다.
상기 분석 결과에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 약제들은 TNF-α 방출의 강력한 억제제이다. 따라서, 신규 화합물들은 다음과 같이 제약학적 유용성을 갖는다:
본 발명의 시약들은 TNF-α 및 IL-1 등의 사이토카인에 의해 매개되는 질병 또는 병리학적 상태, 예를 들면 염증성 질환, 자가면역 질환, 심한 감염증 및 기관 또는 조직 이식 거부, 예를 들면 심장, 폐, 복합 심장-폐, 간, 신장, 췌장, 피부 또는 각막 이식의 예방 및 치료 및 다음의 골수 이식 등의 이식편대 숙주 질환의 방지에 유용하다.
본 발명의 약제들은 특히 자가면역 질환 및 염증성 질환, 특히 관절염 (예컨대 류마티스성 관절염, 만성 진행성 관절염, 변형 관절염) 및 류마티스성 질환 등의 자가면역 성분을 포함하는 병인학을 가진 염증성 질환의 치료, 예방, 개선에 유용하다. 본 발명의 약제가 사용되는 구체적인 자가면역 질환은 자가면역성 혈액학적 질환(예를 들면, 용혈성 허혈, 재생불량성 빈혈, 순수 적혈구 빈혈, 특발성 혈소판감소증), 전신성 홍반성 낭창, 다발성관절염, 경피증, 베게너 육아종증, 피부근염, 만성 활성 간염, 중증근무력증, 건선, 스티븐-존스 증후군, 특발성 스프루우, 자가면역 염증성 장 질환(예를 들면, 궤양성 대장염 및 크론 질병을 포함함), 내분비성 눈병, 그레이브스 질병, 유육종증, 다발성 경화증, 원시 담즙성 경화증, 소아성 당뇨병(타입 I 당뇨병), 포도막염 (전방 및 후방), 건성각결막염 및 춘계 각결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선형 관절염 신염(신증후를 갖거나 가지지 않음, 예를 들면 특발성 신증후 또는 최소 변화 신증을 포함함)을 포함한다.
본 발명의 약제는 또한 천식, 기관지염, 진폐증, 폐기종 및 기도의 기타 폐색성 또는 염증성 질환의 치료, 예방 또는 개선에도 유용하다.
본 발명의 약제들은 TNF, 특히 TNFα에 의해 매개되는 바람직하지 못한 급성 및 아급성 염증성 반응, 예를 들면 급성 감염증, 예컨대 패혈성 쇼크(즉, 내독성 쇼크 및 성인 호흡 곤란 증후군), 뇌염, 폐렴; 및 심한 화상의 치료; 또는 감염, 암, 또는 기관 이상, 특히 AIDS 관련된 악액질, 예컨대 HIV 감염과 관련되거나 이것의 결과로 인한 악액질에 기인한 병리학적인 TNF 방출과 관련된 악액질 또는 소모성 증후군의 치료에 유용하다.
본 발명의 약제는 특히 골관절염, 골다공증 및 기타 염증성 관절성피질을 포함한 뼈 대사의 질병을 치료하는데 유용하다.
상기의 적응증에 대하여 적절한 복용량은 예를 들면 사용되는 본 발명의 특정 약제, 치료하는 환자, 투여 방식 및 치료할 질환의 성질 및 심도에 따라 다양할 것이다. 그러나, 일반적으로 동물에서 만족할 만한 결과는 약 1 내지 약 10mg/kg/일 경구의 일일 복용량에서 얻어진다. 더 큰 포유류, 예컨대 인간에서, 지시된 일일 복용량은 일회, 또는 보다 적합하게는 2 내지 4회/일로 분할딘 경구 투여되는 본 발명의 약제 약 50 mg 내지 약 750mg의 범위이다.
본 발명의 시약은 임의의 통상적인 경로, 예컨대 경구적으로, 예를 들면 드링크제, 정제, 캡슐제 또는 비경구, 예를 들면 주사액제 또는현탁제에 의해 투여될 수 있다.
비록 일부의 증후에 대하여 본 발명의 약제는 또한 국소적으로 또는 피부에, 예컨대 피부용 크림 또는 겔 또는 기타 제제의 형태로; 눈에 적용할 목적으로, 안 크림제, 겔 또는 안 점적제의 형태로; 또는 흡입에 의해 투여될 수도 있지만 정상적으로 전신계 투여를 위해 경구 복용형이 바람직하다. 경구 투여용의 적합한 단위 투여형은 단위 투여량당 신규 화합물을 예컨대 25 내지 250 mg을 포함한다.
상기 기재 사항에 따라서 본 발명은 다음의 추가의 일련의 실시태양을 제공한다.
A. 치료를 요하는 환자에 유효량의 본 발명의 약제를 투여하는 것을 포함하는 개체(예컨대, 포유류, 특히 인간)에 있어서 가용성 TNF, TNFα의 생성의 억제 또는 염증을 감소시키는 방법, 또는 상기 언급한 임의의 질병의 치료 방법, 특히 염증성 또는 자가면역 질병 또는 상태, 예컨대 류마티스성 관절염의 치료 및 상기 언급한 임의의 질환의 하나 이상의 증후의 경감 방법.
B. 약제로서 사용하기 위한, 예를 들면 면역억제제 또는 항염증제로서 사용하기 위한 또는 상기한 질병 또는 상태, 예컨대 자가면역 또는 염증성 질환 또는 상태의 예방, 경감 또는 치료를 위한 본 발명의 약제.
C. 예를 들면 면역억제제 또는 항염증제로서 사용하기 위한 또는 상기한 질병 또는 상태, 예컨대 자가면역 또는 염증성 질환 또는 상태의 예방, 경감 또는 치료를 위한, 제약학상 허용되는 희석제 또는 담체와 혼합된 본 발명의 약제를 포함하는 제약 조성물.
D. 예를 들면 면역억제제 또는 항염증제로서 사용하기 위한 또는 상기한 질병 또는 상태, 예컨대 자가면역 또는 염증성 질환 또는 상태의 예방, 경감 또는 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명의 약제의 용도
Claims (11)
- 유리 또는 제약학상 허용되는 산부가염 또는 생리학적으로 분할 가능한 에스테르 형태의i) 1번 위치의 질소원자가 트리알킬실릴-함유 치환체에 의해 치환되거나, 또는ii) 2번 위치의 치환체가 아릴알킬, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴셀레노, 아릴텔루노, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아킬사이클로알킬, 알킬사이클로알케닐, 아미노 또는 히드라지노, 또는 모노- 또는 비사이클릭 N-헤테로사이클릴(여기서 N 함유 고리는 6원 고리이되, 단 2 위치에서 치환체는 N-원자에서만 추가로 치환된 피페리딘-4-일, 1-카르복실산-tert-부틸-에스테르-4-벤질-피페리딘-4-일, 1,4-디메틸-피페리딘-4-일, 4-벤질-피페리딘-4-일, 또는 피페리딘-4-일은 아닌,2-치환 4,5-디아릴 이미다졸.
- 유리 또는 제약학상 허용되는 산부가염 또는 생리학적으로 분할 가능한 에스테르 형태의 하기 화학식 I의 화합물.<화학식 I>식 중,R1은 C1-4알킬, 할로겐, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, NR5N6(여기서, R5및 N6각각은 독립적으로 C1-4알킬임), 또는 5 내지 7개의 고리원자를 갖고 O, S, 또는 N으로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 임의로 갖는 N-헤테로사이클릴 고리로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 4-피리딜, 피리디미닐, 퀴나졸린-4-일, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 1-이미다졸릴 또는 1-벤즈아미다졸이고;R2는 임의로 5개까지의 치환체에 의해 치환될 수 있는 페닐, 나프트-1-일 또는 나프트-2-일이며;R3은 수소,헤테로사이클릴,헤테로사이클릴 C1-10알킬,트리C1-4알킬실릴C1-10알콕시C1-4알킬,임의로 할로 치환된 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-10알킬, C5-7사이클로알케닐, 아릴, 아릴C1-10알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴C1-10알킬,C1-10알킬, C3-7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C1-10알킬, 아릴, 아릴C1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-10알킬에 의해 임의 치환된, 임의로 모노- 또는 디-C1-4알킬-치환된 C0-10알킬-옥시카르보닐 또는 -옥시티오카르보닐,임의로 모노- 또는 디-C1-4알킬-치환된 C1-10알킬-시아노,-니트로,-히드록시, -C1-10알콕시, -C3-7사이클로알콕시, -헤테로사이클로옥시, -헤테로사이클릴C1-10알콕시, -아릴옥시, -아릴-C1-10알콕시, -헤테로아릴옥시, -헤테로아릴-C1-10알콕시 ( 및 그의 티오 옥시 유사체),임의 치환된 아미노, 카르복실레이트, 티오카르복실레이트, 카르보닐 또는 티오카르보닐, 설피닐 또는 설포닐이고;R4는 -할로, -OH, -C1-4알킬, -C1-4알콕시, -C1-4티오알콕시, -니트로, -아미노, -C1-4알킬설피닐, -C1-4알킬설포닐, -카르복실레이트 또는 -에스테르에 의해 임의로 치환된 -C0-4알킬 모노- 또는 디-C3-7사이클로알킬,-NH2, -NR7R8, NHNHR9(여기서, R7, R8, 및 R9는 각각 독립적으로 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-6알키닐임),-X-C5-10아릴(헤테로아릴을 포함함)(여기서, X는 S, SO2, Se, Te, 또는 C1-4알킬임),모노- 또는 비사이클릭 N-헤테로사이클릴 (여기서, N 함유 고리는 6원 고리임), 또는임의로 4까지의 치환체에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이되,단, R3는 트리C1-4알킬실릴C1-10알콕시C1-4알킬이 아니고,R4는 R4가 N 함유 고리가 6원 고리인 모노- 또는 비사이클릭 N-헤테로사이클릴일 때는 제외하고는 임의로 4개까지의 치환체에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이 아니고,R4는 N 원자에서만 추가로 치환된 피페리딘-4-일, 1-카르복실산-tert-부틸-에스테르-4-벤질-피페리딘-4-일, 1,4-디메틸-피페리딘-4-일, 4-벤질-피페리딘-4-일 또는 피페리딘-4-일이 아니다.
- 유리 또는 제약학상 허용되는 산부가염 또는 생리학적으로 분할 가능한 에스테르 형태의 하기 화학식 I'의 화합물.<화학식 I'>식 중,R3은 트리C1-4알킬실릴C1-10알콕시C1-4알킬이고,R1, R2및 R4은 제2항에서 정의한 바와 같다.
- 유리 또는 제약학상 허용되는 산부가염 또는 생리학적으로 분할 가능한 에스테르 형태의 하기 화학식 III의 화합물.<화학식 III>식 중,R1, R2, R3및 X는 제2항에서 정의한 바와 같고, R11은 H, 할로, OH, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4티오알콕시, 니트로, 아미노, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설포닐, 카르복실레이트 또는 에스테르로 부터 독립적으로 선택된 1-5 개의 치환체를 나타낸다.
- 유리 또는 제약학상 허용되는 산부가염 또는 생리학적으로 분할 가능한 에스테르 형태의 하기 화학식 V의 화합물.<화학식 IV>식 중,R1, R2, 및 R3은 제2항에서 정의한 바와 같고, D는 C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알케닐, 또는 N 함유 고리가 6원 고리인 모노- 또는 비사이클릭 N-헤테로사이클릴이고, X'은 직접 결합이거나 또는 -CR12CR13- (여기서, R12는 H 또는 C1-4알킬이고, R13은 H 또는 C3-7사이클로알킬, 또는 C3-7사이클로알케닐에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬임)이다.
- 유리 또는 제약학상 허용되는 산부가염 또는 생리학상 허용가능한 에스테르 형태의4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸;4-(4-피리딜)-5-(4-플루오로페닐)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸;4-(4-플루오로페닐)-2-((RS)-1-히드록시-4'-플루오로벤질)-5-(4-피리딜)이미다졸;4-(4-플루오로페닐)-2-(페닐설포닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;4-(4-플루오로페닐)-2-(페닐티오)-5-(4-피리딜)이미다졸;4-(4-플루오로페닐)-2-(페닐셀레노)-5-(4-피리딜)이미다졸;4-(4-플루오로페닐)-2-(1-히드록시)사이클로헥실)-5-(4-피리딜)이미다졸;2-(1-사이클로헥세닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;2-(1,2-디사이클로프로필에틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;2-(사이클로프로필메틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸;4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜) 2-(2,3,5,6-테트라플루오로피리딘일)이미다졸;4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜) 2-(트로판-3-α-올-3β-일)이미다졸;4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜) 2-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)이미다졸;+/-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜) 2-(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)이미다졸;4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜) 2-(2-아미노-3,5,6-트리플루오로피리딘일)이미다졸;4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜) 2-(2,6-디아미노-3,5-디플루오로피리딘일)이미다졸;4-(4-플루오로페닐)-2-((1-아미노)사이클로헥실)-5-(4-피리딜)이미다졸;4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜) 2-(4-n-부틸옥시-1-메틸피페리딘-4-일)이미다졸; 또는4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜) 2-(1-메틸-4-피페리딘-4-일)이미다졸.
- 화학식 VIII의 화합물을 대응하는 알데히드, 케톤, 디설포닐아민, 디설파이드, 디셀레니드, 디텔루리드 또는 할라이드와 반응시키고, 필요에 따라서 목적하는 R3치환체를 도입시키거나 추가로 얻어진 생성물을 변환시키고 임의로 이것을 유리 또는 염 형태로 회수시키는 단계를 포함하는제5항에 정의된 화학식 III의 화합물 및 제6항에 정의된 IV의 화합물의 제조 방법.<화학식 VIII>식 중, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
- 치료를 요하는 환자에 유효량의 제1항 또는 제2항에 정의된 화합물을 투여하는 것을 포함하는 그러한 치료를 요하는 개체에 있어서 가용성 TNF 생성의 억제 또는 염증을 감소시키는 방법.
- 약제로서 사용하기 위한, 예를 들면 면역억제제 또는 항염증제로서 사용하기 위한 제1항 또는 제2항의 화합물.
- 예를 들면 면역억제제 또는 항염증제로서 사용하기 위한, 제약학상 허용되는 희석제 또는 담체와 혼합된 제1항 또는 제2항에 정의된 화합물을 포함하는 제약 조성물.
- 면역억제제 또는 항염증제로서 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 제1항 또는 제2항에 정의된 화합물의 용도.
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