MXPA06003644A - Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina. - Google Patents

Abstract

La invencion proporciona una clase novedosa de compuestos, composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos, y metodos para utilizar tales compuestos con el fin de tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados con una actividad anormal o mal regulada de la quinasa, en particular enfermedades o trastornos que involucren una activacion anormal de las quinasas Abl, BCR-Abl, PDGF-R, lck, SAPK2a, p38, TGF??, KDR, c-Kit, b-RAF, c-RAF, FLT1, y FLT4.

Description

COMPUESTOS Y COMPOSICIONES COMO INHIBIDORES DE CINASA DE PROTEÍNA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN REFERENCIA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de acuerdo con el Título 35 del Código de los Estados Unidos, Sección 119(e), para la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Número 60/508,450, presentada el 2 de octubre de 2003. La divulgación de la solicitud de prioridad se incorpora a la presente como referencia en su totalidad y para todos los propósitos.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención proporciona una clase novedosa de compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y métodos para utilizar tales compuestos con el fin de tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados con una actividad anormal o mal regulada de la quinasa, en particular enfermedades o trastornos que involucren una activación anormal de las quinasas Abl, BCR-Abl, lck, SAPK2a, PDGF-R, p38, TGFP, KDR, c-Kit, b-RAF, c-RAF, FLT1, y FLT4.

ANTECEDENTES Las quinasas de proteína representan una gran familia de proteínas, que tienen un papel central en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares, y en el mantenimiento del control sobre la función celular. Una lista parcial, no limitante, de estas quinasas incluye: quinasas de tirosina receptoras, tales como la quinasa receptora del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-R), TGF , quinasa receptora del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo, DR, Flt-1, y Flt-4), la quinasa receptora para el factor de células totipotentes, c-kit; las quinasas de tirosina no receptoras, tales como Abl y la quinasa de fusión BCR-Abl; y las quinasas de serina/treonina, tales como p38, b-RAF, y c-RAF. Se ha observado una actividad aberrante de la quinasa en muchos estados de enfermedad, incluyendo trastornos proliferativos benignos y malignos, así como enfermedades resultantes de la activación inapropiada de los sistemas inmune y nervioso. Los compuestos novedosos de esta invención inhiben la actividad de una o más quinasas de proteína, y por consiguiente, se espera que sean útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con la quinasa. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula I: en donde: R1 y R2 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, -XR3, -XC(0)R3, -XSR3, -XS(0)R3l -XS(0)2R3, -XOR4, -XNC(0)NHR3R4, y -XOC(0)NR3R4; en donde X es un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R4 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 se selecciona a partir de arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, y heterociclo-alquilo de 3 a 8 átomos de carbono; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclo-alquilo de R3 está opcionalmente sustituido por 1 a 3 radicales seleccionados a partir de hidroxilo, halógeno, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, -XC(0)OR4, y -NR4R5; en donde X es un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, y R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde el anillo de piridinilo A puede tener hasta tres grupos -C= reem lazados con grupos -N = ; en donde el anillo de naftilo B puede tener hasta cuatro grupos -C= reemplazados con grupos -N = ; y los derivados de N-óxido, derivados de profármaco, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos; y las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos (por ejemplo, hidratos) de estos compuestos. En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la Fórmula I ó un derivado de N-óxido, isómeros individuales y mezclas de isómeros del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con uno o más excipientes adecuados. En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad en un animal en donde la inhibición de la actividad de quinasa, en particular de la actividad de Abl, BCR-Abl, PDGF-R, lck, SAPK2a, p38, T G F ß , KDR, c-Kit, b-RAF, c-RAF, FLT1 , y FLT4, pueda prevenir, inhibir, o aminorar la patología y/o s i n t o m a to I o g í a de la enfermedad, cuyo método comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o un derivado de N-óxido, isómeros individuales, y mezclas de isómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en un animal en donde la actividad de la quinasa, en particular la actividad de Abl, BCR-Abl, PDGF-R, Ick, SAPK2a, p38, ?T?ß, KDR, c- it, b-RAF, c-RAF, FLT1, y FLT4, contribuya a la patología y/o sintomatología de la enfermedad. En un quinto aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de compuestos de la Fórmula I y los derivados de N-óxido, derivados de profármaco, derivados protegidos, isómeros individuales, y mezclas de isómeros de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones "Alquilo", como un grupo y como un elemento estructural de otros grupos, por ejemplo alquilo sustituido por halógeno y alcoxilo, puede ser de cadena recta o ramificada. Alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono incluye metoxilo, etoxilo, y similares. Alquilo sustituido por halógeno incluye trifluoro-metilo, penta-fluoro-etilo, y similares. "Arilo" significa un ensamble de anillo aromático mono-cíclico ó bi-cíclico fusionado que contiene de 6 a 10 átomos de carbono. Por ejemplo, arilo puede ser fenilo o naftilo, de preferencia fenilo. "Arileno" significa un radical divalente derivado a partir de un grupo arilo. "Heteroarilo" es como se define para arilo, en donde uno o más de los miembros del anillo son un heteroátomo. Por ejemplo, heteroarilo incluye piridilo, indolilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzo[1 ,3]dioxol, imidazolilo, benzo-imidazolilo, pirimidinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolílo, tienilo, etc. "Cicloalquilo" significa un ensamble de anillo monocíclico, bicíclico fusionado, o poli cíclico puenteado, saturado o parcialmente insaturado, que contiene el número de átomos del anillo indicado. Por ejemplo, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc. "Heterociclo-alquilo" significa cicloalquilo, como se define en esta solicitud, en el entendido de que uno o más de los átomos de carbono del anillo indicados, son reemplazados por una fracción seleccionada a partir de -O-, -N = , -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, ó -S(0)2-, en donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo protector de nitrógeno. Por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, como se utiliza en esta solicitud para describir los compuestos de la invención, incluye morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilona, 1 ,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8- ¡lo, etc. "Halógeno" (o halo) representa de preferencia cloro o flúor, pero también puede ser bromo o yodo. "Trata", "tratando", y "tratamiento", se refieren a un método para aliviar o abatir una enfermedad y/o sus síntomas aunados.

Descripción de las Modalidades Preferidas La presente invención proporciona compuestos, composiciones, y métodos para el tratamiento de una enfermedad relacionada con quinasa, en particular las enfermedades relacionadas con quinasa Abl, BCR-Abl, PDGF-R , Ick, SAPK2a, p38, T G F ß , KDR, c-Kit, b-RAF, c-RAF, FLT1, y FLT4. Por ejemplo, la leucemia y otros trastornos de proliferación relacionados con BCR-Abl, se pueden tratar mediante la inhibición de las formas de tipo silvestre y mutantes de Bcr-Abl. En una modalidad, con referencia a los compuestos de la Fórmula I, Ri y R2 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, -XR3, y -XOC(0)NR3R4; en donde X es un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 se selecciona a partir de arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono, y heterociclo-alquilo de 3 a 8 átomos de carbono; en donde cualquier arilo, heteroarilo, ó heterociclo-alquilo de R3 está opcionalmente sustituido por 1 a 3 radicales seleccionados a partir de halógeno, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, -XC(0)OR4, y -NR4R5; en donde X es un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, y R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, R 1 se selecciona a partir de hidrógeno y fenilo; en donde este fenilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 radicales seleccionados a partir de trifluoro-metilo, dimetil-amino, metoxilo, halógeno, etoxilo, y nitro. En una modalidad adicional, R2 se selecciona a partir de hidrógeno, -OH, y -OC(0)NHR4; en donde R4 se selecciona a partir de fenilo y benzo[1,3]dioxol-5-ilo; en donde el fenilo de R4 está opcionalmente sustituido por 1 a 3 radicales seleccionados a partir de -C(0)OCH3 y dimetil-a m i n o . Los compuestos preferidos de la Fórmula I se seleccionan a partir de: 8-(2-fenil-5-piridin-4-il-3H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il-éster del ácido fenil-carbámico; 4-(5-naftalen-1-il-2-fenil-3H-imidazol-4-il)-pirid¡na; 4-[2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-5-naftalen-1-il-3H-imidazol-4-il]-piridina; dimetil-[4-(4-naftalen-1-il-5-piridin-4-il-1H-imidazol-2-il)-fenil]-amina; 4-[5-naftalen-1-il-2-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-3H-imidazol-4-il]-piridina; 4-[2-(4-fluoro-fenil)-5-naftaIen-1-il-3H-imidazol-4-il]-piridina; 4-[2-(2-etoxi-fenil)-5-naftalen-1-il-3H-imidazol-4-il]-piridina; 4-[5-naftalen-1-il-2-(3-nitro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-piridina; 4-(5-naftalen-1-il-3H-imidazol-4-il)-piridina; 6-(2-fenil-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il-éster del ácido fenil-carbám ico; 6-(2-fenil-5-piridin-4-il-1 H- i m i d az o I-4- i I ) - n af ta I en-2-? I ; metil-éster del ácido 4-[6-(2-fenil-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il)-naftalen-2-iloxi-carbonil-amino]-benzoico; 6-(2-fenil-5-p¡ridin-4-il-1H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il-éster del ácido benzo[1 ,3]dioxol-5-il-carbámico; dimetil-éster del ácido 5-[6-(2-fenil-5-piridin- 4- il-1H-imidazol-4-il)-naftalen-2-iloxi-carbonil-amino]-isoftálico; 6-(2-fenil-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il-éster del ácido (4-dimetil-amino-fenil)-carbámico; 8-(2-fenil-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il-éster del ácido benzo[1,3]dioxol-5-il-carbámico; dimetil-éster del ácido 5- [8-(2-fenil-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il)-naftalen-2-iloxi-carbonil-amino]-isoftálico; y 8-(2-fenil-5-piridin-4-il-1 H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il-éster del ácido (4-dimetil-amino-fenil)-carbám ico. Otros compuestos preferidos de la Fórmula I se detallan en los ejemplos y en la Tabla I más adelante.

Farmacología y Utilidad Los compuestos de la invención modulan la actividad de las quinasas de proteína tirosina, y como tales, son útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos en donde las quinasas de proteína tirosina, en particular las quinasas Abl, BCR-Abl, PDGF-R, Ick, SAPK2a, p38, ?T?ß, KDR, c-Kit, b-RAF, c-RAF, FLT1, y FLT4, contribuyan a la patología y/o s i n to m a t o I og í a de la enfermedad. La quinasa de tirosina de Abelson (es decir, Abl, c-Abl) está involucrada en la regulación del ciclo celular, en la respuesta celular a la tensión genotóxica, y en la transmisión de información acerca del medio ambiente celular a través de las señalización de integrina. Sobre todo, parece que la proteína Abl sirve para un papel complejo como un módulo celular que integra las señales desde diferentes fuentes extracelular e i n tra ce I u I a res , y que tiene influencia sobre las decisiones con respecto al ciclo celular y a la apoptosis. La quinasa de tirosina de Abelson incluye los subtipos derivados, tales como la fusión quimérico (oncoproteína) BCR-Abl con una actividad de quinasa de tirosina mal regulada, o la v-Abl. La BCR-Abl es crítica en la patogénesis del 95 por ciento de la leucemia mielógena crónica (CML), y del 10 por ciento de la leucemia linfocítica aguda. STI-571 (Gleevec) es un inhibidor de la quinasa de tirosina oncogénica BCR-Abl, y se utiliza para el tratamiento de leucemia mieloide crónica (CML). Sin embargo, algunos pacientes en la etapa de crisis de ráfaga de la leucemia mieloide crónica, son resistentes al STI-571, debido a las mutaciones en la quinasa BCR-Abl. Se han reportado hasta la fecha más de 22 mutaciones, siendo las más comunes G250E, E255V, T315I, F317L, y M351T. Los compuestos de la presente invención inhiben la quinasa abl, en especial la quinasa v-abl. Los compuestos de la presente invención también inhiben la quinasa BCR-Abl de tipo silvestre, y las mutaciones de la quinasa BCR-Abl, y por lo tanto, son adecuados para el tratamiento del cáncer positivo para Bcr-abl y las enfermedades tumorales tales como leucemias (en especial leucemia mieloide crónica y leucemia linfoblástica aguda, en donde se encuentran mecanismos de acción especialmente apoptóticos), y también muestra efectos sobre el subgrupo de células totipotentes leucémicas, así como un potencial para la purificación de estas células in vitro después de removerse de las células (por ejemplo, remoción de médula ósea) y de la reimplantación de las células una vez que se han limpiado de las células de cáncer (por ejemplo, reimplantación de células de médula ósea purificadas). El PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas) es un factor de crecimiento que se presenta muy comúnmente, que tiene un papel importante tanto en el crecimiento normal como también en la proliferación celular patológica, como se ve en la carcinogénesis y en las enfermedades de las células de músculo liso de los vasos sanguíneos, por ejemplo en la ateroesclerosis y en la trombosis. Los compuestos de la invención pueden inhibir la actividad del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), y por consiguiente, son adecuados para el tratamiento de enfermedades tumorales, tales como gliomas, sarcomas, tumores de próstata, y tumores del colon, mama, y ovario. Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar no solamente como una sustancia inhibidora de tumor, por ejemplo en el cáncer pulmonar de células pequeñas, sino también como un agente para tratar trastornos proliferativos no malignos, tales como ateroesclerosis, trombosis, psoriasis, escleroderma, y fibrosis, así como para la protección de las células totipotentes , por ejemplo para combatir el efecto emotóxico de los agentes q u i m i o t e ra péut i eos , tales como 5-fluoro-uracilo, y en asma. Los compuestos de la invención se pueden utilizar especialmente para el tratamiento de enfermedades que respondan a la inhibición de la quinasa receptora del factor de crecimiento derivado de plaquetas. Los compuestos de la presente invención muestran efectos útiles en el tratamiento de trastornos que se presenten como un resultado de trasplante, por ejemplo trasplante alogénico, en especial rechazo de tejido, tal como especialmente bronquiolitis obliterativa (OB), es decir, un rechazo crónico de trasplantes pulmonares alogénicos. En contraste con los pacientes sin bronquiolitis obliterativa, aquéllos con bronquiolitis obliterativa con frecuencia muestran una concentración elevada del factor de crecimiento derivado de plaquetas en los fluidos de lavado bronquioalveolar. Los compuestos de la presente invención también son efectivos en las enfermedades asociadas con la migración y proliferación de células de músculo liso vasculares (en donde con frecuencia también tienen un papel el PDGF y el PDGF-R), tales como restenosis y ateroesclerosis. Estos efectos y sus consecuencias para la proliferación o migración de las células de músculo liso vasculares in vitro e in vivo, se pueden demostrar mediante la administración de los compuestos de la presente invención, y también mediante la investigación de su efecto sobre el engrosamiento de la íntima vascular en seguida de lesión mecánica in vivo. Los compuestos de la presente invención también inhiben los procesos celulares que involucran al factor de células totipotentes (SCF, también conocido como el ligando c-kit o el factor de acero), tal como la inhibición de la a ut of o sf orí I a ci ó n del receptor del factor de células totipotentes (kit) y de la activación estimulada por el factor de células totipotentes de la quinasa MAPK (quinasa de proteína activada por mitógeno). Las células. M 07e son una línea celular de leucemia promeg acariocítica humana, que depende del factor de células totipotentes para su proliferación. Los compuestos de la invención pueden inhibir la autofosf orilación de los receptores del factor de células totipotentes . La senda de señalización Ras-Raf-MEK-ERK media la respuesta celular para las señales de crecimiento. Ras está mutada hasta una forma oncogenica en aproximadamente el 15 por ciento del cáncer humano. La familia Raf pertenece a la quinasa de proteína serina/treonina, e incluye a tres miembros, A-Raf, B-Raf, y c-Rf (ó Raf-1). El enfoque sobre Raf es un objetivo de fármaco que se ha centrado en la relación de Raf como un efector corriente abajo de Ras. Sin embargo, los datos recientes sugieren que B-Raf puede tener un papel prominente en la formación de ciertos tumores sin el requerimiento de un alelo Ras activado (Nature 417, 949-954 (01 de julio de 2002)). En particular, se han detectado mutaciones de B-Raf en un gran porcentaje de melanomas malignos. Los tratamientos médicos existentes para melanoma están limitados en su efectividad, en especial para los melanomas en etapa tardía. Los compuestos de la presente invención también inhiben los procesos celulares que involucran a la quinasa b-Raf, proporcionando una nueva oportunidad terapéutica para el tratamiento de cánceres humanos, en especial para melanoma. Los compuestos de la presente invención también inhiben los procesos celulares que involucran a la quinasa c-Raf. c-Raf se activa mediante el oncogén ras, que se muta en un amplio número de cánceres humanos. Por consiguiente, la inhibición de la actividad de quinasa de c-Raf puede proporcionar una manera para prevenir el crecimiento tumorai mediado por ras [Campbell, S. L., Oncogene, 17, 1395 (1998)]. Los compuestos de la presente invención también inhiben los procesos celulares que involucran a KDR, Flt-1, y Flt-4. Se conocen un número de enfermedades que están asociadas con una angiogénesis mal regulada, por ejemplo las enfermedades ocasionadas por la neovascularización ocular, en especial retinopatías (retinopatía diabética), degeneración macular relacionada con la edad); psoriasis; hemangioblastomas, tales como "marcas de fresas" ( = hemangiom a); diferentes enfermedades inflamatorias, tales como artritis, en especial artritis reumatoide, ateroesclerosis arterial, y ateroesclerosis que se presenta después de trasplantes, endometriosis, o asma crónico; y en especial, enfermedades tumorales (tumores sólidos, pero también leucemias y otros tumores líquidos, debido a que muchas células sanguíneas primitivas y células de leucemia expresan c-kit, KDR, Flt-1, y Flt-4). Flt-4 se expresa en los vasos linfáticos en desarrollo. Solamente el endotelio linfático y algunas vénulas endoteliales altas expresan el ARNm de F 114 en los tejidos humanos adultos, y se presenta una mayor expresión en los senos linfáticos de los nodos linfáticos metastásicos y en el linfangioma. La inhibición de los efectos funcionales mediados por KDR mediante la inhibición de la actividad catalítica de KDR se considera como una estrategia terapéuticamente importante en el tratamiento de estados de enfermedad angiogenizados, incluyendo cáncer. Múltiples formas de MAPK p38 (a, ß, ?, d), cada una codificada por un gen separado, forman parte de una cascada de quinasa involucrada en la respuesta de las células a una variedad de estímulos, incluyendo la tensión osmótica, la luz ultravioleta, y los eventos mediados por citoquina. Se piensa que estas cuatro isoformas de p38 regulan diferentes aspectos de la señalización ¡ntracelular. Su activación es parte de una cascada de eventos de señalización que conducen a la síntesis y producción de citoquinas p ro- i n f I a m a to ri a s como TNFa. P38 funciona mediante la fosforilación de los sustratos corriente abajo que incluyen otras quinasas y factores de transcripción. Se ha demostrado que los agentes que inhiben la quinasa p38 bloquean la producción de citoquinas, incluyendo, pero no limitándose a, TNFa, IL-6, IL-8, e f L- 1 ß . Se ha demostrado que los monocitos de sangre periférica (PBMCs) expresan y secretan citoquinas pro-inflamatorias cuando se estimulan con lipopolisacárido (LPS) in vitro. Los inhibidores de p38 bloquean eficientemente este efecto cuando los monocitos de sangre periférica se tratan previamente con estos compuestos antes de estimularse con lipopolisacárido. Los inhibidores de p38 son eficaces en modelos animales de enfermedad inflamatoria. Los efectos destructores de muchos estados de enfermedad son causados por la sobre-producción de citoquinas p ro- i nf I a m a t o ri as . La capacidad de los inhibidores de p38 para regular esta s o b re- p rod u cci ó n los hace útiles como agentes modificadores de la enfermedad. Se ha demostrado que las moléculas que bloquean la función de p38 son efectivas para inhibir la resorción ósea, la inflamación, y otras patologías inmunes y basadas en la inflamación. Por consiguiente, un inhibidor seguro y efectivo de p38 proporcionaría un medio para tratar las enfermedades debilitantes que pueden ser reguladas mediante la modulación de la señalización de p38, como, por ejemplo, artritis reumatoide. Por consiguiente, los compuestos de la invención que inhiben la actividad de p38 son útiles para el tratamiento de inflamación, osteoartritis, artritis reumatoide, cáncer, enfermedades auto-inmunes, y para el tratamiento de otras enfermedades mediadas por citoquinas. El factor de crecimiento transformante-beta (TGFp) denota una súper-familia de proteínas que incluye, por ejemplo, TGFpi, TGFP2, y TGFP3, que son moduladores pleotrópicos del crecimiento y la diferenciación celular, del desarrollo embrionario y óseo, de la formación de la matriz extracelular, de la hematopoiesis, y de las respuestas inmunes e inflamatorias. Los miembros de la familia TGF inician las sendas de señalización intracelular que conducen finalmente a la expresión de genes que regulan el ciclo celular, controlan las respuestas proliferativas, o se relacionan con las proteínas de matriz extracelular que median la señalización de afuera hacia adentro de la célula, la adhesión celular, la migración, y la comunicación intercelular. En consecuencia, los compuestos de la invención que son inhibidores de la senda de señalización intracelular de TGFp son tratamientos útiles para enfermedades fibro-prolif erativas, incluyendo trastornos del riñon asociados con una actividad no regulada de TGFp, y fibrosis excesiva, incluyendo glomerulonefritis (GN), tal como glomerulonefritis proliferativa mesangial, glomerulonefritis inmune, y glomerulonefritis crescéntica. Otras condiciones renales incluyen nefropatía diabética, fibrosis intersticial renal, fibrosis renal en pacientes de trasplante que reciben ciclosporina, y nefropatía asociada con VIH. Los trastornos vasculares del colágeno incluyen esclerosis sistémica progresiva, pol im iositis, escleroderma, dermatomiositis, fascitis eosinofílica, morfea, o los asociados con la presentación de síndrome de Raynaud. Las fibrosis pulmonares resultantes de una actividad excesiva de TGFp incluyen síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos, COPD, fibrosis pulmonar idiopática, y fibrosis pulmonar intersticial con frecuencia asociada con trastornos auto inmunes, tales como lupus eritematoso sistémico y escleroderma, contacto químico, o alergias. Otro trastorno autoinmune asociado con las características fibro-proliferativas es la artritis reumatoide. Las condiciones fibro-proliferativas pueden estar asociadas con procedimientos quirúrgicos de los ojos. Estos procedimientos incluyen cirugía de re-unión retinal acompañada por vítreo-retinopatía proliferativa, extracción de catarata con implante de lente intraocular, y cirugía de drenaje posterior a glaucoma. De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona además un método para prevenir o tratar cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos anteriormente, en un sujeto que necesite dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar a este sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva (ver " Ad m i n ist rati on and Pharmaceutical Composition", más adelante) de un compuesto de la Fórmula I ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para cualquiera de los usos anteriores, la dosificación requerida variará dependiendo del modo de administración, de la condición particular que se vaya a tratar, y del efecto deseado.

Administración y Composiciones Farmacéuticas En general, los compuestos de la invención se administrarán en cantidades tera éuticamente efectivas por medio de cualquiera de los modos usuales y aceptables conocidos en este campo, ya sea solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Una cantidad terapéuticamente efectiva variará ampliamente, dependiendo de la severidad de la enfermedad, de la edad y salud relativa del sujeto, de la potencia del compuesto utilizado, y de otros factores. En general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios sistémicamente con dosificaciones diarias de aproximadamente 0.03 a 2.5 miligramos/kilogramo de peso corporal. Una dosificación diaria indicada en el mamífero superior, por ejemplo en seres humanos, está en el intervalo de aproximadamente 0.5 miligramos a aproximadamente 100 miligramos, convenientemente administrados, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día, o en una forma retardada. Las formas de dosificación unitaria adecuadas para administración oral comprenden de aproximadamente 1 a 50 miligramos de ingrediente activo. Los compuestos de la invención se pueden administrar como composiciones farmacéuticas por cualquier vía convencional, en particular enteralmente, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables, tópicamente, por ejemplo en la forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en una forma nasal o de supositorio. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con cuando menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, se pueden fabricar de una manera convencional mediante métodos de mezcla, granulación, o recubrimiento. Por ejemplo, las composiciones orales pueden ser tabletas o cápsulas de gelatina que comprendan al ingrediente activo junto con: a) diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio, y/ o polietilen-glicol; para tabletas también c) aglutinantes, por ejemplo silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metil-celulosa, ca r b oxi- m eti l-ce I u I o s a de sodio, y/o polivinil- pirrolidona; si se desea d) desintegrantes, por ejemplo almidones, ágar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, saborizantes, y edulcorantes. Las composiciones inyectables pueden ser soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios se pueden preparar a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Las composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes, o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores del pH. En adición, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las formulaciones adecuadas para aplicaciones transdérm icas incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención con un vehículo. Un vehículo puede incluir solventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérm i eos están en la forma de un parche que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene al compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un período de tiempo prolongado, y elementos para asegurar el dispositivo a la piel. También se pueden utilizar formulaciones transdérmicas de matriz. Las formulaciones adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo a la piel y a los ojos, son de preferencia soluciones acuosas, ungüentos, cremas, o geles bien conocidos en la materia. Éstos pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes mejoradores de tonicidad, reguladores del pH, y conservadores. Los compuestos de la invención se pueden administrar en cantidades terapéuticamente efectivas en combinación con uno o más agentes terapéuticos (combinaciones farmacéuticas). Por ejemplo, se pueden presentar efectos sinérgicos con otras sustancias inmuno-moduladoras o anti-inflamatorias, por ejemplo cuando se utilizan en combinación con ciclosporina, rapamicina, o ascomicina, o análogos inmunosupresores de las mismas, por ejemplo ciclosporina A (CsA), ciclosporina G, FK-506, rapamicina, o compuestos comparables, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, brequinar, leflunomida, mizoribina, ácido micofenólico, micofenolato-mofetil, 15-desoxi-espergualina, anticuerpos inmunosupresores, en especial anticuerpos monoclonales para receptores de leucocitos, por ejemplo MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45, CD58, o sus ligandos, u otros compuestos i n m u n o m o d u I a d o res , tales como CTLA41g. Cuando se administran los compuestos de la invención en conjunto con otras terapias, las dosificaciones de los compuestos co-administrados, por supuesto, variarán dependiendo del tipo de co-fármaco empleado, del fármaco específico empleado, de la condición que se esté tratando, etc . La invención también proporciona combinaciones farmacéuticas, por ejemplo un estuche terapéutico, que comprenden: a) un primer agente que es un compuesto de la invención como se da a conocer en la presente, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y b) cuando menos un co-agente. El estuche terapéutico puede comprender instrucciones para su administración. Los términos "co-administración" o "administración combinada", o similares, como se utilizan en la presente, pretenden abarcar la administración de los agentes terapéuticos a un solo paciente, y pretenden incluir los regímenes de tratamiento en donde los agentes no necesariamente se administran por la misma vía de administración o al mismo tiempo. El término "combinación farmacéutica", como se utiliza en la presente, significa un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo, e incluye tanto las combinaciones fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I y un co-agente, se administran ambos a un paciente de una manera simultánea en la forma de una sola entidad o dosificación. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I y un co-agente, se administran ambos a un paciente como entidades separadas, ya sea de una manera simultánea, concurrente, o en secuencia, sin límites de tiempo específicos, en donde esta administración proporcione niveles terapéuticamente efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la terapia de cóctel, por ejemplo la administración de tres o más ingredientes activos.

Procesos para Hacer los Compuestos de la Invención La presente invención también incluye procesos para la preparación de los compuestos de la invención. En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger a los grupos funcionales reactivos, por ejemplo los grupos hidroxilo, amino, i mino, tio, o carboxilo, en donde se deseen éstos en el producto final, para evitar su participación indeseada en las reacciones. Se pueden utilizar grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica estándar, por ejemplo, ver T. W. Greene y P. G. M . Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991.

Los compuestos de la Fórmula I se pueden preparar procediendo como en el siguiente Esquema de Reacción I: Esquema de Reacción I en donde A, B, R^ y R2 son como se definen para la Fórmula I en el Compendio de la Invención. Un compuesto de la invención (Fórmula I) se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula 2 con un compuesto de la Fórmula 3 en la presencia de un reactivo adecuado (por ejemplo, acetato de amonio, y similares) y un solvente adecuado (por ejemplo, ácido acético, o similares). La reacción se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de 100°C a 140°C, y puede tomar hasta 24 horas para realizarse. En los ejemplos que se encuentran más adelante, se estipula una descripción detallada de la síntesis de un compuesto de la Fórmula I.

Procesos Adicionales para Hacer los Compuestos de la Invención Un compuesto de la invención se puede preparar como una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable mediante la reacción de la forma de base libre del compuesto con un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable. De una manera alternativa, se puede preparar una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención mediante la reacción de la forma de ácido libre del compuesto con una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, se pueden preparar las formas de sal de los compuestos de la invención utilizando sales de los materiales de partida o intermediarios. Las formas de ácido libre o de base libre de los compuestos de la invención se pueden preparar a partir de la sal de adición de base o de la sal de adición de ácido correspondiente, respectivamente. Por ejemplo, un compuesto de la invención en una forma de sal de adición de ácido se puede convertir hasta la base libre correspondiente mediante su tratamiento con una base adecuada (por ejemplo, solución de hidróxido de amonio, hidróxido de sodio, y similares). Un compuesto de la invención en una forma de sal de adición de base se puede convertir hasta el ácido libre correspondiente mediante su tratamiento con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido clorhídrico, etc.). Los compuestos de la invención en una forma no oxidada, se pueden preparar a partir de N-óxidos de los compuestos de la invención, mediante su tratamiento con un agente reductor (por ejemplo, azufre, dióxido de azufre, trifenil-fosfina, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, tricloruro de fósforo, tribromuro, o similares) en un solvente orgánico inerte adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso, o similares) de 0°C a 80°C. Los derivados de profármaco de los compuestos de la invención se pueden preparar mediante métodos conocidos por los expertos ordinarios en la materia (por ejemplo, para mayores detalles, ver Saulnier y colaboradores (1994), Bioorgan ic and Medicinal Chem istry Letters, Volumen 4, página 1985). Por ejemplo, se pueden preparar los profármacos apropiados mediante la reacción de un compuesto no derivado de la invención con un agente carbamilante adecuado (por ejemplo, carbano-cloridato de 1 , 1-aciloxi-alquilo, carbonato de para-nitrofenilo, o similares). Se pueden hacer derivados protegidos de los compuestos de la invención por medios conocidos por los expertos ordinarios en la técnica. Se puede encontrar una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de los grupos protectores y su remoción en T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3a Edición, John Wiley and Sons, Inc., 1999. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de una manera conveniente, o se pueden formar durante el proceso de la invención, como solvatos (por ejemplo, hidratos). Los hidratos de los compuestos de la presente invención se pueden preparar convenientemente mediante recristalización a partir de una mezcla de solventes acuosos/orgánicos, utilizando solventes orgánicos tales como dioxina, tetrahidrofurano, o metanol. Los compuestos de la invención se pueden preparar como sus estereoisómeros individuales, mediante la reacción de una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo, para formar un par de compuestos diaestereoisoméricos, separar los diaestereómeros, y recuperar los enantiómeros ópticamente puros. Aunque la resolución de los enantiómeros se puede llevar a cabo utilizando derivados diaestereoméricos covalentes de los compuestos de la invención, se prefieren los complejos disociables (por ejemplo, sales diaestereoméricas cristalinas). Los diaestereómeros tienen distintas propiedades físicas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.), y se pueden separar fácilmente tomando ventaja de estas diferencias. Los diaestereómeros se pueden separar mediante cromatografía, o de preferencia mediante técnicas de separación/resolución, basándose en las diferencias en la solubilidad. Entonces se recupera el enantiómero ópticamente puro, junto con el agente de resolución, por cualquier medio práctico que no dé como resultado la racemización . Se puede encontrar una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de estereoisómeros de los compuestos a partir de su mezcla racémica en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981. En resumen, los compuestos de la Fórmula I se pueden hacer mediante un proceso, el cual involucra: (a) aquél del esquema de reacción I; y (b) opcionalmente convertir un compuesto de la invención en una sal farmacéuticamente aceptable; (c) opcionalmente convertir una forma de sal de un compuesto de la invención hasta una forma que no sea de sal ; (d) opcionalmente convertir una forma no oxidada de un compuesto de la invención hasta un N-óxido farmacéuticamente aceptable. (e) opcionalmente convertir una forma de N-óxido de un compuesto de la invención hasta su forma no oxidada; (f) opcionalmente resolver un isómero individual de un compuesto de la invención a partir de una mezcla de isómeros; (g) opcionalmente convertir un compuesto no derivado de la invención hasta un derivado de profármaco farmacéuticamente aceptable; y (h) opcionalmente convertir un derivado de profármaco de un compuesto de la invención hasta su forma no derivada. Hasta no se describa particularmente la producción de los materiales de partida, los compuestos son conocidos o se pueden preparar de una manera análoga a los métodos conocidos en este campo, o como se da a conocer en los Ejemplos que se encuentran posteriormente en la presente. Un experto en la materia apreciará que las transformaciones anteriores son solamente representativas de los métodos para la preparación de los compuestos de la presente invención, y que se pueden utilizar similarmente otros métodos bien conocidos.

Ejemplos La presente invención se ejemplifica adicionalmente, pero no se limita, mediante los siguientes Ejemplos, que ilustran la preparación de los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con la invención. Ejemplo 1 8-(2-fenil-5-piridin-4-¡l-3H-imidazol-4-il)-naftalen-2-¡l-éster del ácido f en i l-ca rbám i co Una mezcla de 8-am ¡no-naftol (14.63 gramos, 91.9 milimoles) y dicarbonato de diterbutilo (21.0 gramos, 96.2 milimoles) en cloruro de metileno (200 mililitros) y tetrahidrofurano (200 mililitros) se agita bajo condiciones de reflujo durante 24 horas. Luego la mezcla se enfría a temperatura ambiente, se filtra, y el filtrado se concentra a sequedad. La cromatografía en gel de sílice (= 5/95 a 10/90) proporcionó el terbutil-éster del ácido (7-hidroxi-naftalen-1 -i I )- ca r b á m i co (21.50 gramos, rendimiento del 90 por ciento); S m/z ( M + a + ) 282.05. A una mezcla del terbutil-éster del ácido (7-hidroxi-naftalen-1 -il)-carbámico (5.11 gramos, 19.7 milimoles) y carbonato de potasio (3.26 gramos, 23.6 milimoles) en N,N-dimetil-formamida, se le agrega lentamente bromuro de bencilo (3 mililitros, 4.31 gramos, 25.2 milimoles). Entonces la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche, y se vierte en agua helada (150 mililitros). La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo (100 mililitros, cuatro veces), y las porciones orgánicas se combinan, se lavan con agua y salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se concentran y se purifican mediante cromatografía en gel de sílice ( h exa n o s/EtO Ac = 15/1), para dar el terbutil-éster del ácido (7- h i d r ox i- n af t a I en- 1 -i I )-ca r b á m i c o (5.93 gramos, 86.3 por ciento); 1H R M N (CDCI3) 6 1 -60 (s, 9H), 5.22 (s, 2H), 6.63 (br, 1 H), 7.27 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.44 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.11 Hz, 1 H), 7.80 (m, 2H); MS m/z (M + Na + ) 372.10. A una solución del terbutil-éster del ácido (7-benciloxi-naftalen-1 -il)-carbámico (9.89 gramos, 28.3 milimoles) en cloruro de metileno (200 mililitros) se le agrega ácido trifluoro-acético (50 mililitros, 73 gramos, 649 milimoles), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente y el exceso de ácido trifluoro-acético se evaporan bajo presión reducida, y el producto crudo se seca en un alto vacío durante la noche, y se utiliza la 7-benclloxi-naftalen-1 -ilamina resultante (6.98 gramos, 99 por ciento) para el siguiente paso sin mayor purificación. Una solución de la 7-benciloxi-naftalen-1-ilamina (6.98 gramos, 28.02 milimoles) en cloruro de hidrógeno concentrado (30 mililitros), agua (30 mililitros), y tetrahidrofurano (30 mililitros), se enfría con un baño de hielo-sal (cloruro de sodio. Entonces se agrega por goteo una solución de nitrito de sodio (2.32 gramos, 33.6 milimoles) en agua (20 mililitros) durante un período de tiempo de 15 minutos, y la temperatura de reacción se mantiene debajo de 5°C. La mezcla se agita durante otros 30 minutos antes de agregar yoduro de potasio (9.3 gramos, 56.04 milimoles) en agua (30 mililitros). La mezcla resultante se agita durante 3 horas a temperatura ambiente antes de extraerse con acetato de etilo, de secarse sobre sulfato de sodio, de filtrarse, de concentrarse, y de purificarse mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos/CH2CI2 = 25/1 -20/1), para dar el 7- benciloxi- -yodo-naftaleno (6.26 gramos, 61 por ciento); S m/z (M + Na + ) 361.00. A una solución del 7-benciloxi-1-yodo-naftaleno (4.60 gramos, 12.77 milimoles) en éter (120 mililitros), se le agrega terbutil-litio 1.7M en pentano (8.26 mililitros, 14.0 milimoles) a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla resultante se agita durante 1 hora mientras que se calienta hasta 5°C. La mezcla se enfría a -78°C nuevamente antes de agregar tetrametil-etilen-diamina (1.93 mililitros, 1.49 gramos, 12.79 milimoles). La mezcla se agita durante 10 minutos antes de agregar N , N -d i m et il-f orm am ida (0.99 mililitros, 0.92 gramos, 12.78 milimoles). La mezcla se calienta gradualmente a temperatura ambiente, y se agita durante la noche. Se agrega acetato de etilo a la mezcla de reacción, se lava con cloruro de amonio saturado, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos/EtOAc = 20/1), para dar el 7-benciloxi-naftalen-1 -carbaldehído (1.95 gramos, rendimiento del 58.3 por ciento); 1H RMN 400 Hz (CDCl3) d 5.27 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.52 (m, 3H), 7.83 (d, J = 8.98 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.11 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 10.32 (s, 1H); MS m/z ( + H + ) 263.05. A una solución de la 4-(terbutil-dimetil-silaniloxi- metil)-piridina (1.59 gramos, 7.09 milimoles) en tetrahidrofurano (40 mililitros), se le agrega di-isopropil-amida de litio 2M en hexanos (3.55 mililitros, 7.11 milimoles) durante 5 minutos a -50°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agita a -40°C durante 1 hora, y se agrega 7-benciloxi-naftalen-1-carbaldehído (1.69 gramos, 6.45 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros) durante 10 minutos. La reacción se calienta gradualmente a temperatura ambiente, y se agita a esa temperatura durante la noche antes de apagarse mediante bicarbonato de sodio saturado y de extraerse con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se concentran al vacío. La cromatografía en gel de sílice (hexanos/EtOAc = 2/1-1/1) proporciona el 1-(7-benciloxi-naftalen-1-il)-2-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-2-piridin-4-il-etanol (3.85 gramos, rendimiento del 89 por ciento); M S m/z (M + H + ) 486.20. A una solución del 1 -(7- b e n ci I oxi-naf tale n- 1 -i l)-2-(terbutil-dimetil-silan¡loxi)-2-pirid¡n-4-¡l-etanol (3.75 gramos, 7.72 milimoles) en tetrahidrofurano (60 mililitros), se le agrega fluoruro de t et ra b u t i I - a m o n i o 1.0 en tetrahidrofurano (10 mililitros, 10 milimoles), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentra, y se agrega acetato de etilo al residuo. La solución se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, se concentra, y se seca en un alto vacío. El diol resultante se utiliza para la siguiente oxidación sin mayor purificación. Una mezcla de sulfóxido de dimetilo (1.64 mililitros, 1.81 gramos, 23.1 milimoles) y cloruro de metileno anhidro (100 mililitros) se enfría a -70°C, y se agrega por goteo cloruro de oxalilo (2.0 mililitros, 2.94 gramos, 23.1 milimoles). La mezcla se agita durante 15 minutos a esta temperatura, y se agrega por goteo una solución del diol anterior en cloruro de metileno (40 mililitros) y sulfóxido de dimetilo (10 mililitros). La mezcla se agita a -60°C durante 2 horas antes de agregar trietil-amina (6.45 mililitros, 4.68 gramos, 46.3 milimoles). La mezcla de reacción se calienta gradualmente a temperatura ambiente, y se agita durante la noche. Luego se agrega agua a la mezcla, y la fase orgánica se separa, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos/EtOAc = 3/1-2/1), para dar la 1 -(7-be n ciloxi- n afta le n- 1 - ¡ I ) - 2 - p irid in-4-il-etano-1 ,2-diona (2.26 gramos, rendimiento del 79.7 por ciento); 1H RMN 400 MHz (CDCI3) d 5.31 (s, 2H), 7.40 (m, 5H), 7.55 (d, J = 7.30 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 1.66, 4.42 Hz, 2H), 7.87 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 8.89 (dd, J = 1.55, 4.48 Hz, 2H), 8.93 (d, J = 2.48Hz, 1H); S m/z (M + H + ) 368.20. Una mezcla de la 1 -(7-ben c¡ I oxl-n af talen- 1 -i I )-2-pir¡din-4-il-etano-1 ,2-dlona (576 miligramos, 1.57 milimoles), benzaldehído (0.2 mililitros, 0.21 gramos, 1.98 milimoles), y acetato de amonio (1.21 gramos, 15.7 milimoles) en ácido acético (15 mililitros), se agita a 120°C durante la noche. Entonces la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se vierte en una solución de hidróxido de amonio helada, y se extrae con acetato de etilo (100 mililitros, tres veces). Los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se concentran al vacío. La cromatografía en gel de sílice (CH2CI2/EtOAc = 2/1) del producto crudo proporciona la 4-[5-(7-benciloxi-naftalen-1-il)-2-f e n i I - 1 H-imidazol-4-il]-piridina (700 miligramos, rendimiento del 98 por ciento); 1H RMN 400 Hz (D SO) d 3.30 (s, 2H), 6.99 (S, 1H), 7.21 (m, 5H), 7.24 (m, 3H), 7.43 (t, J = 7.31 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.37 Hz, 3H), 7.66 (m, 1H), 8.00 (m, 2H), 8.13 (d, J = 7.30 Hz, 2H), 8.32 (d, J = 4.43 Hz, 2H); MS m/z ( + H + ) 454.20. A una solución de la 4-[5-(7-benciloxi-naftalen-1-i I ) - 2 -f e n i I - 1 H-¡midazol-4-il]-piridina (810 miligramos, 1.79 milimoles) en metanol (50 mililitros) y tetrahidrofurano (10 mililitros), se le agrega Pd/C al 10 por ciento (100 miligramos), y la mezcla se agita durante 3 horas bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atmósfera). El catalizador se filtra y se lava con acetato de etilo. El filtrado se concentra, y la cromatografía en gel de sílice (CH2CI2/EtOAc = 1/1) proporciona el 8-(2-fenil-5-piridin-4-il-3H-imidazol-4-¡l)-naftalen-2-ol (520 miligramos, rendimiento del 80 por ciento) como un jarabe; 1H RMN 400 MHz (CD3OD) d 6.89 (d, J = 2.32 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.38, 8.89 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.15, 8.21 Hz, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.66 (dd, J = 1.09, 7.04 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.93 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.03 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.10 (m, 2H), 8.47 (d, J = 7.02 Hz, 2H); S m/z (M + H + ) 364.20. Una mezcla del 8-(2-fenil-5-pirid¡n-4-il-3H-imidazol-4-il)-naftalen-2-ol (31 miligramos, 0.085 milimoles), isocianato de fenilo (11 miligramos, 0.094 milimoles), y trietil-amina (17.8 microlitros, 12.9 miligramos, 0.128 milimoles) en , N-dimetil-formamida (1.5 mililitros), se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La LCMS de preparación proporciona el 8-(2-fenil-5-piridin-4-il-3H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il-éster del ácido fenil-carbámico (17 miligramos, rendimiento del 41 por ciento); 1H RMN 400 Hz (CD3OD) d 7.01 (m, 2H), 7.25 (m, 4H), 7.39 (m, 5H), 7.45 (dd, J = 2.28, 8.86 Hz, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.72 (dd, J = 7.14, 8.23 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 6.02 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 6.99 Hz, 2H), 8.10 (m, 3H), 8.19 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 7.00 Hz, 2H); MS m/z (M + H+) 483.20.

Mediante la repetición de los procedimientos descritos en el Ejemplo anterior, utilizando los materiales de partida apropiados, se obtienen los siguientes compuestos de la Fórmula i, como se identifican en la Tabla 1.

Tabla 1 Ensayos Los compuestos de la presente invención se ensayan para medir su capacidad para inhibir selectivamente la proliferación celular de las células 32D que expresan BCR-Abl (32D-p210), comparándose con las células 32D progenitoras. Los compuestos que inhiben selectivamente la proliferación de estas células transformadas con BCR-AbI, se prueban para determinar su actividad anti-proliferativa sobre las células Ba/F3 que expresan ya sea las formas de tipo silvestre o bien las formas mutantes de Bcr-Abl. En adición, se ensayan los compuestos para medir su capacidad para inhibir la b-Raf.

Inhibición de la proliferación celular dependiente de BCR-AbI (método de alta producción). La línea celular de murino utilizada es la línea de células progenitoras hematopoiética 32D transformada con ADNc de BCR-AbI (32D-p210). Estas células se mantienen en RPMI/suero fetal de becerro al 10 por ciento (RPMI/FCS) complementado con 50 m i crog ra m os/m i I i I ¡tro de penicilina, 50 microgramos/mililitro de estreptomicina, y L-glutamina 200 m . Similarmente, se mantienen células 32D no transformadas con la adición del 15 por ciento del medio acondicionado WEHI como una fuente de IL3. 50 microlltros de una suspensión de células 32D ó 32D-p210 se aplican a microplacas de 384 pozos Greiner (negras) a una densidad de 5,000 células por pozo. Se agregan 50 nanolitros del compuesto de prueba (1 mM en solución de suministro de sulfóxido de di metilo) a cada pozo (se incluye STI571 como un control positivo). Las células se incuban durante 72 horas a 37°C, con C02 al 5 por ciento. Se agregan 10 microlitros de una solución de Azul Alamar al 60 por ciento (Tek Diagnostics) a cada pozo, y las células se incuban durante 24 horas adicionales. Se cuantifica la intensidad de fluorescencia (excitación a 530 nanómetros, emisión a 580 nanómetros) utilizando el sistema AcquestMR (Molecular Devices).

Inhibición de la proliferación celular dependiente de BCR-Abl. Se aplican las células 32D-p210 a placas TC de 96 pozos, a una densidad de 15,000 células por pozo. Se agregan 50 microlitros de diluciones en serie dobles del compuesto de prueba (Cmax es 40 µ?) a cada pozo (se incluye STI571 como un control positivo). Después de incubar las células durante 48 horas a 37°C, C02 al 5 por ciento, se agregan 15 microlitros de MTT (Promega) a cada pozo, y las células se incuban durante 5 horas adicionales. La densidad óptica a 570 nanómetros se cuantifica espectrofotométricamente, y se determinan los valores IC5o, la concentración del compuesto requerida para una inhibición del 50 por ciento, a partir de una curva de respuesta a la dosis.

Efecto sobre la distribución del ciclo celular. Se aplican células 32D y 32D-p210 a placas TC 6 pozos, a 2.5 x 106 células por pozo, en 5 mililitros del medio, y se agrega el compuesto de prueba a 1 ó 10 µ? (se incluye STI571 como un control). Luego las células se incuban durante 24 ó 48 horas a 37°C, con C02 al 5 por ciento. Se lavan 2 mililitros de suspensión celular con suero regulado con fosfato, se fijan en EtOH al 70 por ciento durante 1 hora, y se tratan con PBS/EDTA/ARNsa A durante 30 minutos. Se agrega yoduro de propidio (Cf = 10 m i crog ra m os/m i I i I i t ro) , y se cuantifica la intensidad de fluorescencia mediante citometría de flujo en el sistema FACScaliburMR (BD Bíosciences). Los compuestos de prueba de la presente invención demuestran un efecto apoptótico sobre las células 32D-p210, pero no inducen apoptosis en las células progenitoras 32D.

Efecto sobre la autofosforilación celular de BCR-Abl. Se cuantifica la autofosforilación de BCR-Abl con un ELISA de captura, utilizando un anticuerpo de captura específico para c-abl, y un anticuerpo anti-fosfotirosina. Se aplican las células 32D-p210 a placas TC de 96 pozos, a 2x105 células por pozo, en 50 microlitros del medio. Se agregan 50 microlitros de diluciones en serie dobles de los compuestos de prueba (Cmax es 10 µ?) a cada pozo (se incluye STI571 como un control positivo). Las células se incuban durante 90 minutos a 37°C, con C02 al 5 por ciento.

Luego las células se tratan durante 1 hora sobre hielo con 150 microlitros de regulador de lisis (Tris-HCI 50 m M , pH de 7.4, NaCI 150 mM, EDTA 5 m M , EGTA 1 m M , y NP-40 al 1 por ciento), conteniendo inhibidores de proteasa y de fosfatasa. Se agregan 50 microlitros del lisado celular a opt i placas de 96 pozos previamente recubiertas con el anticuerpo específico anti-abl, y se bloquean. Las placas se incuban durante 4 horas a 4°C. Después de lavar con regulador TBS-Tween 20, se agregan 50 microlitros de anticuerpo anti-f osf oti rosi n a conjugado con fosfatasa alcalina, y la placa se incuba adicionalmente durante la noche a 4°C. Después de lavar con regulador TBS-Tween 20, se agregan 90 microlitros de un sustrato luminiscente, y se cuantifica la luminiscencia utilizando el sistema AcquestMR (Molecular Devices). Los compuestos de prueba de la invención que inhiben la proliferación de las células que expresan BCR-AbI, inhiben la autofosforilación celular de BCR-AbI de una manera dependiente de la dosis.

Efecto sobre la proliferación de células que expresan formas mutantes de BCR-AbI. Se prueban los compuestos de la invención para determinar su efecto anti-proliferativo sobre células Ba/F3 que expresan ya sea el tipo silvestre o las formas mutantes de BCR-AbI (G250E, E255V, T315I, P317L, M351T), que confieren resistencia o una sensibilidad disminuida al STI571. Se probó el efecto anti-proliferativo de estos compuestos sobre las células que expresaban BCR-Abl muíante, y sobre las células no transformadas, en 10, 3.3, 1.1 , y 0.37 µ?, como se describe en lo anterior (en un medio careciendo de IL3). Los valores IC5o de los compuestos que carecían de toxicidad sobre las células no transformadas se determinaron a partir de las curvas de respuesta a la dosis obtenidas como se describe anteriormente. b-Raf Los compuestos de la invención se prueban para determinar su capacidad para inhibir la actividad de b-Raf. El ensayo se llevó a cabo en placas MaxiSorp de 384 pozos (NUNC) con paredes negras y fondo transparente. El sustrato, y ? ?a se diluye en DPBS (1:750) y se agregan 15 microlitros a cada pozo. Las placas se incuban a 4°C durante la noche, y se lavan tres veces con TBST (Tris 25 m M , pH de 8.0, NaCI 150 mM, y Tween 20 al 0.05 por ciento), utilizando el lavador de placas EMBLA. Las placas se bloquean mediante Superblock (15 microlitros/pozo) durante 3 horas a temperatura ambiente, se lavan tres veces con TBST, y se secan. Se agrega el regulador de ensayo conteniendo ATP 20 µ M (10 microlitros) a cada pozo, seguido por 100 nanolitros ó 500 nanolitros del compuesto. Se diluye B-Raf en el regulador de ensayo (1 microlitro en 25 microlitros), y se agregan 10 microlitros de b-Raf diluida a cada pozo (0.4 microgramos/pozo). Las placas se incuban a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La reacción de quinasa se detiene lavando las placas seis veces con TBST. Se diluye el anticuerpo Phosph-???a (Ser32/36) en Superbiock (1:10,000), y se agregan 15 microlitros a cada pozo. Las placas se incuban a 4°C durante la noche, y se lavan seis veces con TBST. Se diluye la IgG de cabra anti-ratón conjugada con AP en Superbiock (1:1 ,500), y se agregan 15 microlitros a cada pozo. Las placas se incuban a temperatura ambiente durante 1 hora, y se lavan seis veces con TBST. Se agregan 15 microlitros de sustrato Attophos AP a cada pozo, y las placas se incuban a temperatura ambiente durante 15 minutos. Las placas se leen en un Acquest ó Analyst GT utilizando un anión de Intensidad de Fluorescencia Nanxin BBT (espejo dicroico 505) .

Upstate K¡naseProfilerMR - Ensayo de enlace de filtro radio-enzim ático. Se evalúan los compuestos de la invención para determinar su capacidad para inhibir a los miembros indi iduales de un panel de quinasas (una lista parcial, no limitante, de quinasas incluye: Abl, BCR-Abl, EGF-R, quinasa c-erbB2 (HER-2), PDFR-R, Ick, SAPK2a, p38, ?T?ß, KDR, c- KM, b-RAF, c-RAF, FLT1 , y FLT4). Los compuestos se prueban por duplicado en una concentración final de 10 µ siguiendo este protocolo genérico. Observe que la composición reguladora de quinasa y los sustratos varían para las diferentes quinasas incluidas en el panel "Upstate KinaseProfilerMR". Se mezclan regulador de quinasa (2.5 mlcrolitros, 10x - conteniendo MnCI2 cuando se requiera), quinasa activa (0.001 a 0.01 Unidades; 2.5 m icrolitros) , péptido específico o poli(Glu4-Tyr) (5-500 µ? ó 0.01 miligramos/mililitro) en regulador de quinasa, y regulador de quinasa (50 µ?; 5 microlitros) en un Eppendorf sobre hielo. Se agrega una mezcla de Mg/ATP (10 microlitros; MgCI2 67.5 (ó 33.75) mM, ATP 450 (ó 225) µ?, y 1 pCi/pl [?-32?]-??? (3000Ci/mmol) , y la reacción se incuba a aproximadamente 30°C durante aproximadamente 10 minutos. La mezcla de reacción se mancha (20 microlitros) sobre un cuadrado de papel P81 de 2 centímetros x 2 centímetros (fosfocelulosa, para los sustratos de péptidos positivamente cargados), o hatman No. 1 (para el sustrato de péptido Poly(Glu4-Tyr)). Los cuadrados del ensayo se lavan cuatro veces, durante 5 minutos cada uno, con ácido fosfórico al 0.75 por ciento, y se lavan una vez con acetona durante 5 minutos. Los cuadrados del ensayo se transfieren a un frasco de cintilación, se agregan 5 mililitros de cóctel de cintilación, y se cuantifica la incorporación de 32P (cpm) al sustrato de péptido con un contador de cintilación Beckman. Se calcula el porcentaje de inhibición para cada reacción. Los compuestos de la Fórmula I, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, exhiben valiosas propiedades farmacológicas, por ejemplo, como se indica mediante las pruebas in vitro descritas en esta solicitud. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula I de preferencia muestran una IC50 en el intervalo de 1x10"10 a 1x10"5 , de preferencia menor a 500 nM para BCR-Abl y b-Raf de tipo silvestre. Por ejemplo, el 6-( 2-f en i I -5- p i ri d i n-4- i I-1H-imidazol-4-il)-naftalen-2-ol (compuesto 11), y el 6- (2-fenil-5-piridin-4-il-1 H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il-éster del ácido (4-dimetilamino-fenil)-carbámico (compuesto 15), tienen una IC50 de 300 n M y de 879 nM contra b-Raf, respectivamente. Los compuestos de la Fórmula I, en una concentración de 10 µ M , de preferencia muestran un porcentaje de inhibición mayor al 50 por ciento, de preferencia mayor a aproximadamente el 70 por ciento, contra las quinasas Abl, BCR-Abl, PDGF-R, lck, SAPK2a, p38, TG F ß, KDR, c-Kit, b-RAF, c-RAF, FLT1, y/o FLT4. Por ejemplo, el 6-(2-fen¡l-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il)-naftalen-2-ol (compuesto 11), en una concentración de 10 µ?, inhibe a las siguientes quinasas por el porcentaje mostrado entre paréntesis (por ejemplo, 100 por ciento significa una inhibición completa, 0 por ciento significa ninguna inhibición): Abl (98 por ciento); c-RAF (98 por ciento); Lck (61 por ciento); y SAPK2a (74 por ciento). Se entiende que los Ejemplos y modalidades descritas en la presente son para propósitos ilustrativos solamente, y que las personas expertas en la técnica pensarán en diferentes modificaciones o cambios a la luz de las mismas, y se deben incluir dentro del espíritu y panorama de esta solicitud, y dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las publicaciones, patentes, y solicitudes de patente citadas en la presente, se incorporan a la presente como referencia para todos los propósitos.

Claims (9)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la Fórmula I: en donde: Ri y R2 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, -XR3, -XC(0)R3, -XSR3, -XS(0)R3, -XS(0)2R3, -XOR4, -XNC(0)NHR3R4, y -XOC(0)NR3R4; en donde X es un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 se selecciona a partir de a r i I o de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, y heterociclo-alquilo de 3 a 8 átomos de carbono; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heteroc icio-alquilo de R3 está opcionalmente sustituido por 1 a 3 radicales seleccionados a partir de hidroxilo, halógeno, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxiio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxiio de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, -XC(0)OR4, y -NR4R5; en donde X es un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, y R y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde el anillo de piridinilo A puede tener hasta tres grupos -C= reemplazados con grupos -N = ; en donde el anillo de naftilo B puede tener hasta cuatro grupos -C= reemplazados con grupos -N = ; y las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, e isómeros del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde: y R2 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, -XR3, y -XOC(0)N R3R4; en donde X es un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R 4 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 se selecciona a partir de arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono, y heterociclo-alquilo de 3 a 8 átomos de carbono; en donde cualquier arilo, heteroarilo, ó heterociclo-alquilo de R3 está o pci o n a I m e nte sustituido por 1 a 3 radicales seleccionados a partir de halógeno, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, -XC(0)OR4, y -NR4RS; en donde X es un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, y R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde RT se selecciona a partir de hidrógeno y fenilo; en donde este fenilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 radicales seleccionados a partir de trifluoro-metilo, dimetil-amino, metoxilo, halógeno , etoxilo, y nitro.

4. El compuesto de la reivindicación 2, en donde R2 se selecciona a partir de hidrógeno, -OH, y -OC(0)NHR4; en donde R4 se selecciona a partir de fenilo y benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo; en donde el fenilo de R4 está opcionalmente sustituido por 1 a 3 radicales seleccionados a partir de -C(0)OCH3 y dimetil-amino.

5. El compuesto de la rei indicación 1 , seleccionado a partir de: 8-(2-fenil-5-pirid¡n-4-il-3H-¡midazol-4-il)-naftalen-2-il-éster del ácido fenil-carbámico; 4-(5-naftalen-1-il-2-fenil-3H-im¡dazol-4-¡l)-p¡ridina; 4-[2-(3,5-bis-tr¡fluoro-metil-fenil)-5-naftalen-1-il-3H-imidazol-4-il]-piridina; d¡metil-[4-(4-naftalen-1-il-5-piridin-4-¡l-1H-imidazol-2-il)-fenil]-amina; 4-[5-naftalen-1-il-2-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-3H-¡midazol-4-il]-piridina; 4-[2-(4-fluoro-fenil)-5-naftalen-1-il-3H-imidazol-4-il]-piridina; 4-[2-(2-etoxi-fenil)-5-naftalen-1-iJ-3H-imidazol-4-il]-piridina; 4-[5-naftalen-1-il-2-(3-nitro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-piridina; 4-(5-naftalen-1-il-3H-imidazol-4-¡l)-piridina; 6-(2-fenil-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il-éster del ácido fenil-carbámico; 6-(2-feni I-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il)-naftalen-2-ol; metil-éster del ácido 4-[6-(2-fenil-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il)-naftalen-2-iloxi-carbonil-amino]-benzoico; 6-(2-fenil-5-p¡ridin-4-il-1H- imidazol-4-il)-naftalen-2-il-éster del ácido benzof 1 , 3]dioxol- 5-il-carbámico; d im eti l-éster del ácido 5-[6-(2-fenil-5-piridin- 4- il-1H-imidazol-4-jl)-naftalen-2-iloxi-carbon¡l-amino]-iso itálico; 6-(2-fenil-5-pirid¡n-4-il-1 H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il-éster del ácido (4-dimetil-amino-fenil)-carbámico; 8 - ( 2 -fenil-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il-éster del ácido benzo[1 ,3]dioxol-5-il-carbámico; d i m et i I -éster del ácido 5- [8-(2-fenil-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il)-naftalen-2-iloxi-carbonil-amino]-isoftálico; y 8- (2-f en i l-5-p iri d in-4-il- 1 H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il-éster del ácido (4- d i m et i l-am i n o-fenil)-carbám ico.

6. Una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 , en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

7. Un método para el tratamiento de una enfermedad en donde la inhibición de la actividad de quinasa pueda prevenir, inhibir, o aminorar la patología y/o sintomatología de la enfermedad, cuyo método comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.

8. El método de la reivindicación 7, en donde la quinasa se selecciona a partir de Abl, BCR-Abl, PDGF-R, Ick, SAPK2a, p38, TG F ß , KDR, c-Kit, b-RAF, c-RAF, FLT1, y FLT4.

9. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, en un animal en donde la actividad de quinasa de Abl, BCR-Abl, PDGF-R, lck, SAPK2a, p38, T G F ß , KDR, c-Kit, b-RAF, c-RAF, FLT1, y/o FLT4, contribuya a la patología y/o si ntom atol og ía de la enfermedad.