CN1860111A - 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一类新的化合物、包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物来治疗或预防与激酶活性异常或失控有关的疾病或紊乱、特别是涉及Abl、BCR－Abl、lck、SAPK2α、PDGF－R、p38、TGFβ、KDR、c－Kit、b－RAF、c－RAF、FLT1和FLT4激酶异常激活的疾病或紊乱的方法。

Description

作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
发明背景
相关申请的交叉参考
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2003年10月2日提交的临时专利申请60/508,450的优先权。该优先申请的全部内容引入本文作为参考并用于所有目的。
发明领域
本发明提供了一类新的化合物、包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物来治疗或预防与激酶活性异常或失控有关的疾病或紊乱、特别是涉及Abl、BCR-Abl、lck、SAPK2α、PDGF-R、p38、TGFβ、KDR、c-Kit、b-RAF、c-RAF、FLT1和FLT4激酶异常激活的疾病或紊乱的方法。
背景技术
蛋白激酶代表一大家族蛋白质，其在调节广泛多样的细胞过程和维持对细胞功能的控制方面起关键作用。这些激酶非限定性的部分列表包括：受体酪氨酸激酶，例如血小板衍生生长因子受体激酶(PDGF-R)、TGFβ、VEGF-受体激酶(如KDR、Flt-1和Flt-4)、干细胞因子受体激酶、c-kit；非受体酪氨酸激酶，例如Abl和融合激酶BCR-Abl；以及丝氨酸/苏氨酸激酶，例如p38、b-RAF和c-RAF。在许多疾病状态中已经观察到异常的激酶活性，包括良性和恶性增殖性紊乱以及免疫和神经系统不恰当的激活引致的疾病。
本发明的新化合物抑制一种或多种蛋白激酶的活性，因此被期望用于治疗与激酶相关的疾病。
发明概述
在第一方面，本发明提供了式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单一异构体及异构体混合物，以及该化合物可药用的盐和溶剂化物(例如水合物)。
其中：
R1和R2独立地选自氢、-XR3、-XC(O)R3、-XSR3、-XS(O)R3、-XS(O)2R3、-XOR4、-XNC(O)NHR3R4和-XOC(O)NR3R4；其中X是键或C1-4亚烷基；R4选自氢和C1-6烷基；R3选自C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-12环烷基和C3-8杂环烷基；其中R3的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1至3个选自羟基、卤素、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基、-XC(O)OR4和-NR4R5的基团取代；其中X是键或C1-4亚烷基且R4和R5独立地选自氢和C1-6烷基；其中吡啶环A可以有至多3个-C＝基团替换为-N＝基团；其中萘环B可以有至多4个-C＝基团替换为-N＝基团。
在第二方面，本发明提供了含有式I化合物或N-氧化物衍生物、单一异构体及其异构体混合物或者它们的可药用盐以及一种或多种适宜赋形剂的药物组合物。
在第三方面，本发明提供了治疗动物的其中抑制激酶活性、特别是抑制Abl、BCR-Abl、PDGF-R、lck、SAPK2α、p38、TGFβ、KDR、c-Kit、b-RAF、c-RAF、FLT1和FLT4的活性可以预防、抑制或改善疾病的病理学和/或症候学的疾病的方法，该方法包含给予动物治疗有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单一异构体及其异构体混合物或者它们的可药用盐。
在第四方面，本发明提供了式I化合物在制备药物中的用途，所述的药物用于在动物中治疗其中激酶的活性、特别是Abl、BCR-Abl、PDGF-R、lck、SAPK2α、p38、TGFβ、KDR、c-Kit、b-RAF、c-RAF、FLT1和FLT4的活性促成该疾病的病理学和/或症候学的疾病。
在第五方面，本发明提供了制备式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单一异构体及异构体混合物以及它们的可药用盐的方法。
发明详述
定义
“烷基”作为基团和作为其它基团(例如卤素取代的烷基和烷氧基)的结构元件，可以是直链的或支链的。C1-4烷氧基包括甲氧基、乙氧基等等。卤素取代的烷基包括三氟甲基、五氟乙基等等。
“芳基”表示含有六至十个环碳原子的单环或稠合双环芳香环系。例如，芳基可以是苯基或萘基，优选苯基。“亚芳基”表示衍生自芳基的二价基团。“杂芳基”被定义为其中一个或多个环成员为杂原子的芳基。例如杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、呋喃基、唑基、异唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。
“环烷基”表示含有指定数目环原子的饱和或部分不饱和的单环、稠合双环或桥连多环系。例如，C3-10环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。“杂环烷基”表示如本申请所定义的环烷基，条件是一个或多个指定的环原子被选自-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的基团代替，其中R是氢、C1-4烷基或氮保护基。例如，被用于本申请来描述本发明化合物的C3-8杂环烷基包括吗啉代、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基(piperidinylone)、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基等。
“卤素”(或卤代)优选代表氯或氟，但还可能是溴或碘。
“治疗”涉及减轻或缓解疾病和/或其伴随症状的方法。
优选实施方案的描述
本发明提供了用于治疗与激酶相关的疾病、特别是与Abl、BCR-Abl、PDGF-R、lck、SAPK2α、p38、TGFβ、KDR、c-Kit、b-RAF、c-RAF、FLT1和FLT4激酶相关的疾病的化合物、组合物和方法。例如，可以通过抑制Bcr-Abl的野生型和突变型来治疗涉及BCR-Abl的白血病和其它增殖性紊乱。
在一项实施方案中，对于式I化合物，R1和R2独立地选自氢、-XR3和-XOC(O)NR3R4；其中X是键或C1-4亚烷基；R4选自氢和C1-6烷基；R3选自C6-10芳基、C5-10杂芳基和C3-8杂环烷基；其中R3的任意芳基、杂芳基或杂环烷基任选被1至3个选自卤素、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、-XC(O)OR4和-NR4R5的基团取代；其中X是键或C1-4亚烷基且R4和R5独立地选自氢和C1-6烷基。
在另一项实施方案中，R1选自氢和苯基；其中所述的苯基任选被1至3个选自三氟甲基、二甲基氨基、甲氧基、卤素、乙氧基和硝基的基团取代。
在其它的实施方案中，R2选自氢、-OH和-OC(O)NHR4；其中R4选自苯基和苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基；其中所述R4的苯基任选被1至3个选自-C(O)OCH3和二甲基氨基的基团取代。
优选的式I化合物选自：苯基-氨基甲酸8-(2-苯基-5-吡啶-4-基-3H-咪唑-4-基)-萘-2-基酯；4-(5-萘-1-基-2-苯基-3H-咪唑-4-基)-吡啶；4-[2-(3，5-双三氟甲基苯基)-5-萘-1-基-3H-咪唑-4-基]-吡啶；二甲基-[4-(4-萘-1-基-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-胺；4-[5-萘-1-基-2-(2，4，6-三甲氧基苯基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶；4-[2-(2-氟苯基)-5-萘-1-基-3H-咪唑-4-基]-吡啶；4-[2-(2-乙氧基苯基)-5-萘-1-基-3H-咪唑-4-基]-吡啶；4-[5-萘-1-基-2-(3-硝基苯基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶；4-(5-萘-1-基-3H-咪唑-4-基)-吡啶；苯基-氨基甲酸6-(2-苯基-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-萘-2-基酯；6-(2-苯基-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-萘-2-酚；4-[6-(2-苯基-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-萘-2-基氧羰基氨基]-苯甲酸甲基酯；苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-氨基甲酸6-(2-苯基-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-萘-2-基酯；5-[6-(2-苯基-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-萘-2-基氧羰基氨基]-间苯二酸二甲基酯；(4-二甲基氨基苯基)-氨基甲酸6-(2-苯基-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-萘-2-基酯；苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-氨基甲酸8-(2-苯基-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-萘-2-基酯；5-[8-(2-苯基-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-萘-2-基氧羰基氨基]-间苯二酸二甲基酯；及(4-二甲基氨基苯基)-氨基甲酸8-(2-苯基-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-萘-2-基酯。
其它优选的式I化合物在下文实施例和表I中详述。
药理学和效用
本发明的化合物调节蛋白酪氨酸激酶的活性，照此可用于治疗其中蛋白酪氨酸激酶、特别是Abl、BCR-Abl、PDGF-R、lck、SAPK2α、p38、TGFβ、KDR、c-Kit、b-RAF、c-RAF、FLT1和FLT4激酶促成该疾病病理学和/或症候学的疾病或紊乱。
Abelson酪氨酸激酶(即Abl，c-Abl)参与细胞周期的调控、对基因毒性应激的细胞应答，并通过整联蛋白发信号来参与有关细胞环境的信息传递。大体上，Abl蛋白作为这样一种细胞模块来起复杂作用：该细胞模块整合多种胞外和胞内来源的信号并影响关于细胞周期和凋亡的决定。Abelson酪氨酸激酶包括多种亚型衍生物，例如具有失控的酪氨酸激酶活性的嵌合融合体(癌蛋白)BCR-Abl或v-Abl。BCR-Abl在95％的慢性髓性白血病(CML)和10％的急性淋巴细胞白血病的发病机制中是重要的。STI-571(Gleevec)是致癌的BCR-Abl酪氨酸激酶的抑制剂，用于治疗慢性髓性白血病(CML)。但是，有些处于CML原始细胞危象期的患者由于BCR-Abl激酶的突变而对STI-571有耐受性。迄今为止，已报道了超过22种的突变体，最常见的是G250E、E255V、T315I、F317L和M351T。
本发明的化合物抑制abl激酶、尤其是v-abl激酶。本发明的化合物还抑制野生型BCR-Abl激酶和BCR-Abl激酶的突变体，因此适于治疗BCR-Abl阳性癌症和肿瘤疾病，例如白血病(尤其是慢性髓性白血病和急性淋巴细胞白血病，其中尤其发现有细胞凋亡的作用机制)，它们还表现出对白血病干细胞亚群的作用以及在抽取上述细胞(例如抽取骨髓)后体外纯化这些细胞和清除癌细胞后再移植这些细胞(例如经纯化骨髓细胞的再移植)的可能性。
PDGF(血小板衍生生长因子)是非常常见的生长因子，它在正常生长和病理细胞增殖中均起重要作用，例如致癌作用和在血管平滑肌细胞疾病中可见，例如动脉粥样硬化和血栓形成。本发明的化合物能够抑制PDGF受体(PDGFR)的活性，因此适于治疗肿瘤疾病，例如神经胶质瘤、肉瘤、前列腺肿瘤以及结肠、乳房、卵巢肿瘤。
本发明的化合物不仅可用作肿瘤抑制物(例如在小细胞肺癌中)，而且还可用作治疗非恶性增殖紊乱(例如动脉粥样硬化、血栓形成、牛皮癣、硬皮病、纤维变性)、保护干细胞(例如抵抗化疗剂如5-氟尿嘧啶的血毒素作用)和治疗哮喘的药物。本发明的化合物尤其可用于治疗对抑制PDGF受体激酶有响应的疾病。
本发明的化合物在治疗移植引起的紊乱中表现出有用效用，例如在同种异体移植、尤其是组织排斥中，例如尤其是闭塞性细支气管炎(OB)，即同种异体肺移植的慢性排斥。与未患OB的人相比，OB患者的支气管肺泡灌洗液中的PDGF浓度较高。
本发明的化合物还对与血管平滑肌细胞迁移和增殖相关的疾病(其中PDGF和PDGF-R通常也起作用)有效，例如再狭窄和动脉粥样硬化。这类对血管平滑肌细胞增殖和迁移的体外和体内作用及其结果可以通过本发明化合物的施用得到证明，还可通过观察其对于体内血管内膜在机械损伤后的增厚的作用而得到证明。
本发明的化合物还抑制涉及干细胞因子(SCF，还已知是c-kit配体或青灰因子)的细胞过程，例如抑制SCR受体(kit)自磷酸化和SCF刺激的MAPK激酶(促分裂原活化蛋白激酶)的活化。MO7e细胞是人前巨核细胞白血病细胞系，其依赖SCF来增殖。本发明的化合物能抑制SCF受体的自磷酸化。
Ras-Raf-MEK-ERK信号通路介导了对于生长信号的细胞应答。在约15％的人类癌症中，Ras突变为致癌形式。Raf家族属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它包括三个成员，A-Raf、B-Raf、C-Raf(或Raf-1)。Raf作为药物靶点的焦点集中于Raf作为Ras的下游效应子的关系上。但是，近来的数据显示，B-Raf可能在特定肿瘤的形成中具有重要地位，而不需要活化的Ras等位基因(Nature 417，949-954(2002年7月1日))。特别是已经在很大比例的恶性黑素瘤中检测出B-Raf突变体。
对黑素瘤的现有医学治疗效力有限，尤其是对于晚期黑素瘤而言。本发明的化合物还抑制涉及b-Raf激酶的细胞过程，提供了治疗人类癌症、尤其是黑素瘤的新的治疗机会。
本发明的化合物还抑制涉及c-Raf激酶的细胞过程。c-Raf由ras癌基因活化，其在大量的人类癌症中发生突变。因此，抑制c-Raf激酶活性能提供一条途径来防止ras介导的肿瘤生长[Campbell，S.L，Oncogene，17，1395(1998)]。
本发明的化合物还抑制涉及KDR、Flt-1和Flt-4的细胞过程。大量与血管生成失控有关的疾病是已知的，例如由眼新生血管形成引起的疾病，尤其是视网膜病(糖尿病视网膜病、年龄相关性黄斑变性)；牛皮癣；成血管细胞瘤(haemangioblastomas)，例如“草莓斑”(＝血管瘤)；各种炎性疾病，例如关节炎、尤其是类风湿性关节炎、动脉粥样硬化和移植后发生的动脉粥样硬化、子宫内膜异位或慢性哮喘；以及尤其是肿瘤疾病(实体肿瘤，但还可以是白血病和其它液体肿瘤，因为许多原始血细胞和白血病细胞表达c-kit、KDR、Flt-1和Flt-4)。Flt-4在发育的淋巴管中表达。成人组织中仅有淋巴内皮和一些高内皮小静脉表达Flt-4 mRNA，在转移性淋巴结的淋巴窦中和淋巴管瘤中表达增强。通过抑制KDR的催化活性来抑制KDR介导的功能效应被认为是治疗包括癌症在内的血管生成性疾病的重要治疗策略。
p38 MAPK的多种形式(α、β、γ、δ，每一种由单独基因编码)形成了细胞对多种刺激的应答中涉及的激酶级联的一部分，所述的刺激包括渗透性应激、紫外线和细胞因子介导的事件。这四种p38同工型被认为调节胞内信号发生的不同方面。其活化是信号发生级联事件的一部分，可引起合成和生成促炎细胞因子如TNFα。p38通过磷酸化包括其它激酶和转录因子在内的下游底物来发挥功能。抑制p38激酶的试剂已经显示其能阻断细胞因子的产生，包括但不限于TNFα、IL-6、IL-8和IL-1β。外周血单核细胞(PBMCs)已经显示出当体外受到脂多糖(LPS)刺激时表达和分泌促炎细胞因子。在用LPS刺激之前对PBMCs用p38抑制剂进行预处理，该抑制剂可有效阻断这种效应。p38抑制剂在炎性疾病动物模型上是有效的。许多疾病状态的破坏性作用是由促炎细胞因子的超量产生所引起的。p38抑制剂调节这种超量产生的能力使它们可用作疾病修饰药物。
能阻断p38功能的分子已经被证明对抑制骨吸收、炎症以及其它基于免疫和炎症的病理状态有效。因此，安全有效的p38抑制剂可以提供一条途径来治疗可通过调节p38发信号(例如RA)而得到调节的衰弱性疾病。因此，能抑制p38活性的本发明的化合物可用于治疗炎症、骨关节炎、类风湿性关节炎、癌症、自身免疫疾病以及其它细胞因子介导的疾病。
转化生长因子β(TGFβ)指包括例如TGFβ1、TGFβ2和TGFβ3的蛋白超家族，它们是细胞生长和分化、胚胎和骨骼发育、细胞外基质构建、造血作用、免疫和炎性应答的多向性调节因子。TGFβ家族的成员启动胞内信号通路，最终引起调节细胞周期、控制增殖应答或涉及胞外基质蛋白的基因的表达，其中胞外基质蛋白介导外-内细胞信号传递、细胞粘附、迁移和细胞通讯。因此，作为TGFβ胞内信号通路抑制剂的本发明化合物可用于治疗纤维增生性疾病，包括与TGFβ活性未受调节相关的肾脏紊乱和包括肾小球肾炎(GN)在内的过度纤维化，例如肾小球系膜增生性GN、免疫性GN和新月体性GN。其它肾脏病症包括糖尿病肾病、肾间质纤维变性、接受环孢素治疗的移植患者的肾纤维化，以及HIV相关性肾病。胶原血管紊乱包括进行性全身性硬化症、多肌炎、硬皮病、皮肌炎、嗜酸性筋膜炎、硬斑病，或随雷诺氏综合症而发生的疾病。由TGFβ活性过度引起的肺纤维化包括成人呼吸窘迫综合征、COPD、特发性肺纤维化以及通常伴有自身免疫疾病(例如系统性红斑狼疮和硬皮病、化学接触或过敏)的间质性肺纤维化。其它伴有纤维增生特点的自身免疫紊乱是类风湿性关节炎。纤维增生病症可能与眼外科手术操作有关。这类操作包括伴以增生性玻璃体视网膜病变的视网膜再附着手术、内障摘出联合人工晶状体植入和后青光眼引流手术(post glaucoma drainage surgery)。
根据前述，本发明还提供了在需要这类治疗的受治疗者中预防或治疗上面所述的任何疾病或紊乱的方法，该方法包含对所述受治疗者给予治疗有效量的式I化合物或其可药用盐(见“给药和药物组合物”)。对于任何一种上述用途，所需剂量根据给药方式、所治疗的具体病症和预期效果而变化。
给药和药物组合物
一般而言，可以采用任何本领域众所周知的常用和可接受的给药方式(单独或与一种或多种治疗药组合)来施用治疗有效量的本发明化合物。治疗有效量可根据疾病的严重性、受治疗者的年龄和相关健康状况、所用化合物的效力和其它因素而有较大改变。一般而言，以约0.03至2.5mg/kg体重的日剂量全身施用可获得满意的结果。大型哺乳动物(例如人类)的指示日剂量范围为约0.5mg至约100mg，方便地以例如一天至多四次的分开剂量或以缓释的形式施用。适于口服给药的单位剂量形式包含约1mg至50mg活性成分。
本发明的化合物可以作为药物组合物通过任何常规的途径来给药，具体而言，经肠内给药，例如口服(如以片剂或胶囊形式)；或胃肠道外给药，例如以注射用溶液或混悬液的形式；局部给药，例如以洗液、凝胶、软膏或乳膏剂的形式，或以经鼻施用或栓剂的形式。包含游离形式或可药用盐形式的本发明化合物与至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物可用常规的方式通过混合、制粒或包衣的方法进行制备。例如，口服组合物可以是片剂或明胶胶囊，包含活性成分与a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或钙和/或聚乙二醇；对于片剂还包含c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果期望的话，还包含d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾合剂；和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。注射用组合物可以是水性等张溶液或混悬液，栓剂可以由含脂肪的乳剂或混悬剂来制备。该组合物可以是无菌的和/或含有佐剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可含有其它有治疗价值的物质。适于透皮应用的制剂包含有效量的本发明化合物和载体。载体包含可吸收的药理学可接受的溶剂以帮助穿过宿主皮肤。例如，透皮装置是包含背衬膜、储库和确保装置在皮肤上的手段的绷带剂形式，其中储库含有化合物，任选含有载体，任选有控速屏障以在延长时间内向宿主皮肤以控制可预定的速率传送化合物。还可以使用基质透皮制剂。适于局部应用、例如用于皮肤和眼的制剂优选是本领域众所周知的水性溶液、软膏、乳膏剂或凝胶。这些制剂可含有助溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本发明的化合物可以以治疗有效量与一种或多种治疗剂组合(药物组合物)施用。例如，与其它免疫调节或抗炎物质组合可产生协同作用，例如当与以下药物组合时：环孢霉素、雷帕霉素或子囊霉素，或其免疫抑制类似物，例如环孢素A(CsA)、环孢素G、FK-506、雷帕霉素或相当的化合物、皮质类固醇、环磷酰胺、咪唑嘌呤、甲氨蝶呤、布喹那、来氟米特、咪唑立宾、麦考酚酸、麦考酚酸吗乙酯、15-脱氧精胍菌素，免疫抑制抗体、尤其是白细胞受体的单克隆抗体，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、B7、CD45、CD58或它们的配体，或其它免疫调节化合物，例如CTLA41g。当本发明的化合物与其它疗法组合施用时，共同给药的化合物的剂量自然要取决于所共用药物的类型、所用具体药物以及所治疗病症等而变化。
本发明还提供了药物组合，例如药盒，包含a)第一种药物，它是如本文所公开的游离形式或可药用盐形式的本发明化合物，和b)至少一种共用药物。该药盒可以包含其施用说明。
如本文所用的术语“共同施用”或“组合施用”等意欲囊括对单独患者施用所选择的治疗药物，并且意欲包括其中药物不一定以同一施用途径或在同一时间施用的治疗方案。
如本文所用的术语“药物组合”指将多于一种活性成分混合或合并所得的产品，包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”指活性成分，例如式I化合物和共用药物，以单一实体或剂量同时施用于患者。术语“非固定组合”指活性成分，例如式I化合物和共用药物，以单独的实体同时、共同或无特定时间限制地依次施用于患者，其中这种施用为患者体内提供了两种化合物的治疗有效水平。后者还用于鸡尾酒疗法，例如给予3种或3种以上的活性成分。
制备本发明化合物的方法
本发明还包括本发明化合物的制备方法。在所述反应中，有必要保护在终产物中期望存在的官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基，从而避免它们不被期望地参与反应。常规的保护基团可以按照标准惯例来使用，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“有机化学中的保护基团”(Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley and Sons，1991)。
式I化合物可以通过如下反应流程图I来制备：
                 反应流程图I
Figure A20048002851000141
其中，A、B、R1和R2如发明概述中式I所定义。
本发明的化合物(式I)可以通过使式2化合物与式3化合物在适宜反应物(如乙酸铵等)和适宜溶剂(如乙酸等)的存在下反应来制备。该反应在100℃至140℃下进行，反应至多24小时以完成反应。下文实施例中给出了式I化合物合成的详细描述。
制造本发明化合物的其它方法
本发明化合物的可药用酸加成盐可以通过使化合物的游离碱形式与可药用的无机或有机酸反应来制备。或者，本发明化合物的可药用碱加成盐可以通过使化合物的游离酸形式与可药用的无机或有机碱反应来制备。或者，本发明化合物的盐形式可以使用起始原料或中间体的盐来制备。
本发明化合物的游离酸或游离碱形式可以分别由相应的碱加成盐或酸加成盐来制备。例如酸加成盐形式的本发明化合物可以通过用适宜的碱(如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等等)处理转化成相应的游离碱。碱加成盐形式的本发明化合物可以通过用适宜的酸(如盐酸等)处理转化成相应的游离酸。
未氧化形式的本发明化合物可以由本发明化合物的N-氧化物在0℃至80℃下在适宜惰性有机溶剂(如乙腈、乙醇、二烷水溶液等)中通过用还原剂(如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化磷等等)处理来制备。
本发明化合物的前药衍生物可以通过本领域普通技术人员已知的方法来制备(如，进一步的细节参见Saulnier等人，(1994)，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters，第4卷，第1985页)。例如，适当的前药可以通过使非衍生化的本发明化合物与适宜的氨甲酰化剂(如1，1-酰氧基烷基carbanochloridate、对硝基苯基碳酸酯等)反应来制备。
本发明化合物的受保护衍生物可以通过本领域普通技术人员已知的方法来制备。可用于建立保护基团以及除去它们的技术的详细描述可参见T.W.Greene的“Protecting Groups in Organic Chemistry”(第三版，JohnWiley and Sons，Inc.，1999)。
在本发明的方法中可以方便地制备或形成本发明化合物的溶剂化物(如水合物)。本发明化合物的水合物可通过采用有机溶剂如二氧芑、四氢呋喃和甲醇在水/有机溶剂混合物中重结晶来方便地制备。
还可如下制备本发明化合物的单一立体异构体：使化合物的外消旋混合物与旋光活性的拆分试剂反应，形成一对非对映异构化合物，拆分该非对映异构体并回收旋光纯的对映体。当对映体的拆分采用本发明化合物的共价非对映异构衍生物进行时，优选可解离的复合物(如非对映异构的盐结晶)。非对映异构体具有不同的物理性质(如熔点、沸点、溶解性、反应活性等)，可以利用这些不同点来容易地加以分离。非对映异构体可以通过色谱法来分离，或优选通过基于溶解性不同的分离/拆分技术来分离。然后通过任何不会导致外消旋化的实用方法，回收旋光纯的对映体和拆分试剂。可用于从化合物的外消旋混合物中拆分其立体异构体的技术在JeanJacques、Andre Collet和Samuel H.Wilen的“Enantiomers，Racemates andResolutions”(John Wiley and Sons，Inc.，1981)中有更详细的描述。
总的来说，式I化合物可以通过包括以下步骤的方法来制备：
(a)反应流程图I的步骤；及
(b)任选将本发明的化合物转化为可药用盐；
(c)任选将本发明化合物的盐形式转化为非盐形式；
(d)任选将本发明化合物的非氧化形式转化为可药用的N-氧化物；
(e)任选将本发明化合物的N-氧化物形式转化为其非氧化形式。
(f)任选从异构体混合物中拆分出本发明化合物的单一异构体；
(g)任选将非衍生化的本发明化合物转化为可药用的前药衍生物；和
(h)任选将本发明化合物的前药衍生物转化为其非衍生化形式。
关于起始原料的生产没有具体描述，这些化合物是已知的，或者可类似于本领域公知的方法或在下文实施例中公开的方法来制备。
本领域技术人员可以理解：上述转化仅仅是本发明化合物的制备方法的代表性方法，也可类似地使用其它熟知的方法。
实施例
本发明还通过下列阐述本发明的式I化合物的制备的实施例进一步被例证，但不局限于此。
实施例I
苯基-氨基甲酸8-(2-苯基-5-吡啶-4-基-3H-咪唑-4-基)-萘-2-基酯
将8-氨基-2-萘酚(14.63g，91.9mmol)和二碳酸二叔丁基酯(21.0g，96.2mmol)在二氯甲烷(200mL)和四氢呋喃(200mL)中的混合物于回流状态搅拌24小时。然后将该混合物冷却至环境温度，过滤，滤液浓缩至干。进行硅胶色谱法(CH2Cl2/EtOEt＝5/95至10/90)，得到(7-羟基-萘-1-基)-氨基甲酸叔丁酯(21.50g，产率90％)；MS m/z(M+Na+)282.05。
向(7-羟基-萘-1-基)-氨基甲酸叔丁酯(5.11g，19.7mmol)和碳酸钾(3.26g，23.6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的混合物中缓慢加入苄基溴(3mL，4.31g，25.2mmol)。然后将该混合物在室温下搅拌过夜，倾入冰水(150mL)中。所得混合物用乙酸乙酯(4×100mL)萃取，合并有机部分，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯＝15/1)纯化，得到(7-苄氧基-萘-1-基)-氨基甲酸叔丁酯(5.93g，86.3％)；
1H NMR 400Hz(CDCl3)δ1.60(s，9H)，5.22(s，2H)，6.63(br，1H)，7.27(m，2H)，7.38(m，2H)，7.45(m，2H)，7.44(d，J＝7.44Hz，2H)，7.61(d，J＝8.11Hz，1H)，7.80(m，2H)；MS m/z(M+Na+)372.10。
向(7-苄氧基-萘-1-基)-氨基甲酸叔丁酯(9.89g，28.3mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入三氟乙酸(50mL，73g，649mmol)，混合物在室温下搅拌30分钟。减压蒸发溶剂和过量的三氟乙酸，粗产物在高真空下干燥过夜，所得7-苄氧基-萘-1-基胺(6.98g，99％)未经进一步纯化用于下一步骤。
将7-苄氧基-萘-1-基胺(6.98g，28.02mmol)在浓盐酸(30mL)、水(30mL)和四氢呋喃(30mL)中的溶液用冰-盐(氯化钠)浴冷却。然后历经15分钟滴加亚硝酸钠(2.32g，33.6mmol)的水(20mL)溶液，反应物温度保持在5℃以下。将混合物另外搅拌30分钟，然后加入碘化钾(9.3g，56.04mmol)的水(30mL)溶液。将所得混合物于室温搅拌3小时，然后用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶色谱法(己烷/CH2Cl2＝25/1-20/1)纯化，得到7-苄氧基-1-碘萘(6.26g，61％)；MS m/z(M+Na+)361.00。
在氮气氛和-78℃，向7-苄氧基-1-碘萘(4.60g，12.77mmol)的乙醚(120mL)溶液中加入1.7M叔丁基锂的戊烷溶液(8.26mL，14.0mmol)，并将所得混合物搅拌1小时，同时温热至5℃。将混合物再次冷却至-78℃，然后加入四甲基乙二胺(1.93mL，1.49g，12.79mmol)。将混合物搅拌10分钟，加入N，N-二甲基甲酰胺(0.99mL，0.93g，12.78mmol)。将混合物逐渐温热至室温并搅拌过夜。向反应混合物中加入乙酸乙酯，用饱和氯化铵溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物经硅胶色谱法(己烷/EtOAc＝20/1)纯化，得到7-苄氧基-萘-1-甲醛(1.95g，产率58.3％)；
1H NMR 400Hz(CDCl3)δ5.27(s，2H），7.33(m，2H)，7.42(m，2H)，7.52（m，3H)，7.83(d，J＝8.98Hz，1H)，7.95(d，J＝7.11Hz，1H)，8.03(d，J＝8.10Hz，1H)，10.32(s，1H)；MS m/z(M+H+)263.05。
在氮气氛和-50℃，历经5分钟向4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡啶(1.59g，7.09mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中加入2M二异丙基氨基化锂的己烷溶液(3.55mL，7.11mmol)。将混合物于-40℃搅拌1小时，然后历经10分钟加入7-苄氧基-萘-1-甲醛(1.69g，6.45mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液。将反应物逐渐温热至室温并在该温度下搅拌过夜，然后用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应物，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。进行硅胶色谱法(己烷/EtOAc＝2/1-1/1)，得到1-(7-苄氧基-萘-1-基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-吡啶-4-基-乙醇(3.85g，产率89％)；MS m/z(M+H+)486.20。
向1-(7-苄氧基-萘-1-基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-吡啶-4-基-乙醇(3.75g，7.72mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液中加入1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(10Ml，10mmol)，将该混合物于室温搅拌1小时。浓缩混合物，向残余物中加入乙酸乙酯。溶液用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并高真空干燥。所得二醇未经进一步纯化用于下面的氧化反应。
将二甲基亚砜(1.64mL，1.81g，23.1mmol)和无水二氯甲烷(100mL)的混合物冷却至-70℃，逐滴加入草酰氯(2.0mL，2.94g，23.1mmol)。将混合物在此温度搅拌15分钟，逐滴加入上述二醇在二氯甲烷(40mL)和二甲基亚砜(10mL)中的溶液。将混合物于-60℃搅拌2小时，然后加入三乙胺(6.45mL，4.68g，46.3mmol)。将反应混合物逐渐温热至室温并搅拌过夜。然后向该混合物中加入水，分离有机层，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物经硅胶色谱法(己烷/EtOAc＝3/1-2/1)纯化，得到1-(7-苄氧基-萘-1-基)-2-吡啶-4-基-乙烷-1，2-二酮(2.26g，产率79.7％)；
1HNMR 400Hz(CDCl3)δ5.31(s，2H)，7.40(m，5H)，7.55(d，J＝7.30Hz，2H)，7.81(dd，J＝1.66，4.42Hz，2H)，7.87(m，2H)，8.10(d，J＝8.08Hz，1H)，8.89(dd，J＝1.55，4.48Hz，2H)，8.93(d，J＝2.48Hz，1H)；MS m/z(M+H+)368.20。
将1-(7-苄氧基-萘-1-基)-2-吡啶-4-基-乙烷-1，2-二酮(576mg，1.57mmol)、苯甲醛(0.2mL，0.21g，1.98mmol)和醋酸铵(1.21g，15.7mmol)在乙酸(15mL)中的混合物于120℃搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至室温，倾入冰冷的氢氧化铵溶液中，用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。合并有机萃取液，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗产物进行硅胶色谱法(CH2Cl2/EtOAc＝2/1)，得到4-[5-(7-苄氧基-萘-1-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-吡啶(700mg，产率98％)；
1H NMR 400Hz(DMSO)δ3.30(s，2H)，6.99(s，1H)，7.21(m，5H)，7.24(m，3H)，7.43(t，J＝7.31Hz，1H)，7.52(t，J＝7.37Hz，3H)，7.66(m，1H)，8.00(m，2H)，8.13(d，J＝7.30Hz，2H)，8.32(d，J＝4.43Hz，2H)；MS m/z(M+H+)454.20。
向4-[5-(7-苄氧基-萘-1-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-吡啶(810mg，1.79mmol)在甲醇(50mL)和四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入10％Pd/C(100mg)，将混合物在氢气氛(1atm)中搅拌3小时。滤去催化剂并用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液，进行硅胶色谱法(CH2Cl2/EtOAc＝1/1)，得到糖浆状的8-(2-苯基-5-吡啶-4-基-3H-咪唑-4-基)-萘-2-酚(520mg，产率80％)；
1H NMR 400Hz(CD3OD)δ6.89(d，J＝2.32Hz，1H)，7.17(dd，J＝2.38，8.89Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.15，8.21Hz，1H)，7.55(m，3H)，7.66(dd，J＝1.09，7.04Hz，1H)，7.91(d，J＝8.93Hz，1H)，7.95(d，J＝7.03HZ，3H)，8.04(d，J＝8.24Hz，1H)，8.10(m，2H)，8.47(d，J＝7.02Hz，2H)；MSm/z(M+H+)364.20。
将8-(2-苯基-5-吡啶-4-基-3H-咪唑-4-基)-萘-2-酚(31mg，0.085mmol)、异氰酸苯酯(11mg，0.094mmol)和三乙胺(17.8μl，12.9mg，0.128mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混合物于室温搅拌2小时。进行制备型LCMS，得到 苯基-氨基甲酸8-(2-苯基-5-吡啶-4-基-3H-咪唑-4-基)-萘-2-基 酯(17mg，产率41％)；
1H NMR 400Hz(CD3OD)δ7.01(m，2H)，7.25(m，4H)，7.39(m，5H)，7.45(dd，J＝2.28，8.86Hz，1H)，7.53(m，3H)，7.72(dd，J＝7.14，8.23Hz，1H)，7.83(d，J＝6.02Hz，1H)，7.90(d，J＝6.99Hz，2H)，8.10(m，3H)，8.19(d，J＝8.29Hz，1H)，8.43(d，J＝7.00Hz，2H)；MS m/z(M+H+)483.20。
重复以上实施例中所描述的操作，使用合适的起始原料，获得如表1中所确定的下列式I化合物。
表1
Figure A20048002851000221
Figure A20048002851000231
Figure A20048002851000251
Figure A20048002851000261
分析
对本发明的化合物进行分析，以测定它们与亲本32D细胞相比选择性抑制表达BCR-Abl的32D细胞(32D-p210)增殖的能力。测试选择性抑制这些BCR-Abl转化细胞增殖的化合物对表达野生型或突变形式的BCR-Abl的Ba/F3细胞的抗增殖能力。此外，对化合物进行分析以测定其抑制b-Raf的能力。
BCR-Abl依赖性细胞增殖的抑制(高流通量法)
所用鼠细胞系是用BCR-Abl cDNA转化的32D造血祖细胞系(32D-p210)。这些细胞维持在补充有50μg/ml青霉素、50μg/ml链霉素和200mM L-谷氨酰胺的RPMI/10％胎牛血清(RPMI/FCS)中。未经转化的32D细胞添加15％WEHI条件培养基作为IL-3来源而类似地维持。
将50μl 32D或32D-p210细胞悬浮液铺在Greiner 384孔微板中，密度为5000个细胞/孔。每孔(包括作为阳性对照的STI571)加入50μl测试化合物(1mM，DMSO储备液)。细胞在37℃、5％二氧化碳条件下孵育72小时。每孔加入10μl 60％Alamar Blue溶液(Tek diagnostics)，细胞另外孵育24小时。使用AcquestTM系统(Molecular Devices)对荧光强度(激发波长530nm，发射波长580nm)进行定量。
BCR-Abl依赖性细胞增殖的抑制
将32D-p210细胞铺在96孔TC板中，密度为15000个细胞/每孔。每孔(包括作为阳性对照的STI571)加入50μl测试化合物的二倍连续稀释液(Cmax为40μM)。细胞在37℃、5％二氧化碳条件下孵育48小时后，每孔加入15μl MTT(Promega)，细胞另外孵育5小时。采用分光光度法对570nm处的光密度进行定量，IC50值，即50％抑制所需的化合物浓度，由剂量-反应曲线确定。
对细胞周期分布的作用
将32D或32D-p210细胞铺在6孔TC板中，每孔5ml培养基、2.5×106个细胞，加入1或10μM测试化合物(包括作为对照的STI571)。继而将细胞在37℃、5％二氧化碳条件下孵育24或48小时。取2ml细胞混悬液用PBS洗涤，在70％乙醇中固定1小时，并用PBS/EDTA/RNase A处理30分钟。加入碘化丙啶(Cf＝10μg/ml)，使用FACScaliburTM系统(BDBiosciences)以流式细胞法对荧光强度进行定量。本发明的测试化合物证明对32D-p210细胞有凋亡作用，但不诱导32D亲本细胞凋亡。
对细胞BCR-Abl自磷酸化的作用
BCR-Abl自磷酸化使用c-abl特异性捕获抗体和抗磷酸酪氨酸抗体通过捕获ELISA进行定量。将32D-p210细胞铺在96孔TC板中，每孔2×105个细胞、50μl培养基。每孔(包括作为阳性对照的STI571)加入50μl测试化合物的两倍连续稀释液(Cmax为10μM)。细胞在37℃、5％二氧化碳条件下孵育90分钟。继而将细胞用150μl含有蛋白水解酶和磷酸酶抑制剂的溶解缓冲液(50mM Tris-HCl(pH7.4)，150mM NaCl，5mM EDTA，1mMEGTA和1％NP-40)在冰上处理1小时。将50μl细胞溶解物加入预先涂有抗abl特异性抗体并封闭的96孔optiplate中。将板在4℃孵育4小时。用TBS-吐温20缓冲液洗涤后，加入50μl碱性磷酸酶结合的抗磷酸酪氨酸抗体，将板进一步在4℃孵育过夜。用TBS-吐温20缓冲液洗涤后，加入90μl发光底物，采用AcquestTM系统(Molecular Devices)对发光强度进行定量。本发明的抑制表达BCR-Abl的细胞增殖的测试化合物以剂量依赖的方式抑制细胞BCR-Abl自磷酸化。
对表达BCR-Abl突变形式的细胞的增殖的作用
测试本发明化合物对表达野生型或突变形式的BCR-Abl(G250E、E225V、T315I、F317L、M351T)(使得对STI571耐药或敏感性较低)的Ba/F3细胞的抗增殖作用。如上所述(在不含IL3的培养基中)，在10、3.3、1.1和0.37μM浓度测试这些化合物对表达BCR-Abl突变体的细胞和对未转化细胞的抗增殖作用。从如上所述获得的剂量-反应曲线，确定了无毒性化合物对未转化细胞的IC50值。
b-Raf
测试本发明的化合物抑制b-Raf活性的能力。该试验在黑壁和透明底的384孔MaxiSorp板(NUNC)中进行。底物IκBα以DPBS稀释(1∶750)，每孔加入15μl稀释液。将板于4℃孵育过夜，采用EMBLA板洗涤器以TBST(25mM Tris(pH8.0)，150mM NaCl和0.05％Tween-20)洗涤3次。将板用Superblock(15μl/孔)于室温封闭3小时，以TBST洗涤3次并拍干。每孔加入含有20μM ATP的分析缓冲液(10μl)，然后加入100μl或500μl的化合物。将B-Raf用分析缓冲液稀释(1μl加入25μl)，每孔加入10μl稀释的b-Raf(0.4μg/孔)。将板于室温孵育2.5小时。用TBST洗涤板6次，终止激酶反应。将磷酸化IκBα(Ser32/36)抗体用Superblock稀释(1∶10000)，每孔加入15μl。将板于4℃孵育过夜，用TBST洗涤6次。将AP-结合的山羊抗鼠IgG用Superblock稀释(1∶1500)，每孔加入15μl。将板于室温孵育1小时。用TBST洗涤6次。每孔加入15μl Attophos AP底物，并将板于室温孵育15分钟。在Acquest或Analyst GT上使用荧光强度NanxinBBT阴离子(505分色镜)读板。
Upstate KinaseProfilerTM-放射酶滤膜结合分析
评价本发明的化合物抑制一组激酶(该激酶的非限定性部分名单包括：Abl、BCR-Abl、EGF-R、c-erbB2激酶(HER-2)、PDGF-R、lck、SAPK2a、p38、TGFβ、KDR、c-Kit、b-RAF、c-RAF、FLT1和FLT4)中单个成员的能力。按这类方案以终浓度为10μM对化合物进行测试，一式两份。注意，激酶缓冲组合物和底物对于“Upstate KinaseProfilerTM”名单中所包括的不同激酶是不同的。在冰上，将激酶缓冲液(2.5μl，10×，需要时含有MnCl2)、活性激酶(0.001-0.01单位；2.5μL)、在激酶缓冲液中的特异性或聚(Glu4-Tyr)肽(5-500μM或0.1mg/ml)以及激酶缓冲液(50μM；5μl)在eppendorf管中混合。加入Mg/ATP混合液(10μL；67.5(或33.75)mMMgCl2，450(或225)μM ATP和1μCi/μl[γ-32P]-ATP(3000Ci/mmol))，反应物在30℃孵育约10分钟。将反应混合物在2cm×2cm P81(磷酸纤维素，用于带正电荷的肽底物)或Whatman 1号(用于聚(Glu4-Tyr)肽底物)的正方形纸上点样。用于分析的正方形纸用0.75％磷酸洗涤4次，每次5分钟，并用丙酮冲洗一次(5分钟)。将正方形纸移入闪烁小瓶中，加入5ml闪烁合剂，掺入肽底物的32P(cpm)用Beckman闪烁计数器进行定量。计算每个反应的抑制百分率。
游离形式或可药用盐形式的式I化合物显示出有价值的药理性质，例如在本申请中所描述的体外试验所显示的那样。例如，对于野生型BCR-Abl和b-Raf，优选式I化合物的IC50为1×10-10M至1×10-5M，优选低于500nM。例如， 6-(2-苯基-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-萘-2-酚(化合物11)和 (4-二甲基氨基-苯基)-氨基甲酸6-(2-苯基-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-4- 基)-萘-2-基酯(化合物15)对抗b-Raf的IC50分别为300nM和879nM。
式I化合物以10μM浓度对抗Abl、BCR-Abl、PDGF-R、lck、SAPK2α、p38、TGFβ、KDR、c-Kit、b-RAF、c-RAF、FLT1和/或FLT4激酶时，优选抑制百分率高于50％，优选高于70％。例如 6-(2-苯基-5-吡啶-4-基-1H- 咪唑-4-基)-萘-2-酚(化合物11)以10μM浓度抑制下列激酶时的百分率为(百分率在括号中表示，例如100％指完全抑制，0％指无抑制)：Abl(98％)；c-RAF(98％)；Lck(61％)和SAPK2α(74％)。
应当理解，本文所述的实施例和实施方案仅仅用于解释说明的目的，它们的各种变通或变化方法将提示给本领域技术人员，并且被包括在本申请的宗旨和范围以及所附权利要求的范围内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请引入本文作为所有目的的参考。

Claims (9)

1.式I化合物及其可药用的盐、水合物、溶剂化物及其异构体，
其中：
R1和R2独立地选自氢、-XR3、-XC(O)R3、-XSR3、-XS(O)R3、-XS(O)2R3、-XOR4、-XNC(O)NHR3R4和-XOC(O)NR3R4；其中X是键或C1-4亚烷基；R4选自氢和C1-6烷基；R3选自C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-12环烷基和C3-8杂环烷基；其中R3的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1至3个选自羟基、卤素、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基、-XC(O)OR4和-NR4R5的基团取代；其中X是键或C1-4亚烷基且R4和R5独立地选自氢和C1-6烷基；其中吡啶环A可以有至多3个-C＝基团替换为-N＝基团；其中萘环B可以有至多4个-C＝基团替换为-N＝基团。
2.权利要求1的化合物，其中：
R1和R2独立地选自氢、-XR3和-XOC(O)NR3R4；其中X是键或C1-4亚烷基；R4选自氢和C1-6烷基；R3选自C6-10芳基、C5-10杂芳基和C3-8杂环烷基；其中R3的任意芳基、杂芳基或杂环烷基任选被1至3个选自卤素、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、-XC(O)OR4和-NR4R5的基团取代；其中X是键或C1-4亚烷基且R4和R5独立地选自氢和C1-6烷基。
3.权利要求2的化合物，其中R1选自氢和苯基；其中所述的苯基任选被1至3个选自三氟甲基、二甲基氨基、甲氧基、卤素、乙氧基和硝基的基团取代。
4.权利要求2的化合物，其中R2选自氢、-OH和-OC(O)NHR4；其中R4选自苯基和苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基；其中所述R4的苯基任选被1至3个选自-C(O)OCH3和二甲基氨基的基团取代。
5.权利要求1的化合物，选自：苯基-氨基甲酸8-(2-苯基-5-吡啶-4-基-3H-咪唑-4-基)-萘-2-基酯；4-(5-萘-1-基-2-苯基-3H-咪唑-4-基)-吡啶；4-[2-(3，5-双三氟甲基苯基)-5-萘-1-基-3H-咪唑-4-基]-吡啶；二甲基-[4-(4-萘-1-基-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-胺；4-[5-萘-1-基-2-(2，4，6-三甲氧基苯基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶；4-[2-(2-氟苯基)-5-萘-1-基-3H-咪唑-4-基]-吡啶；4-[2-(2-乙氧基苯基)-5-萘-1-基-3H-咪唑-4-基]-吡啶；4-[5-萘-1-基-2-(3-硝基苯基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶；4-(5-萘-1-基-3H-咪唑-4-基)-吡啶；苯基-氨基甲酸6-(2-苯基-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-萘-2-基酯；6-(2-苯基-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-萘-2-酚；4-[6-(2-苯基-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-萘-2-基氧羰基氨基]-苯甲酸甲基酯；苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-氨基甲酸6-(2-苯基-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-萘-2-基酯；5-[6-(2-苯基-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-萘-2-基氧羰基氨基]-间苯二酸二甲基酯；(4-二甲基氨基苯基)-氨基甲酸6-(2-苯基-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-萘-2-基酯；苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-氨基甲酸8-(2-苯基-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-萘-2-基酯；5-[8-(2-苯基-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-萘-2-基氧羰基氨基]-间苯二酸二甲基酯；及(4-二甲基氨基苯基)-氨基甲酸8-(2-苯基-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-萘-2-基酯。
6.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1的化合物和可药用的赋形剂。
7.治疗动物的其中抑制激酶活性可预防、抑制或改善该疾病的病理学和/或症候学的疾病的方法，该方法包括给予所述动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
8.权利要求7的方法，其中的激酶选自Abl、BCR-Abl、PDGF-R、lck、SAPK2α、p38、TGFβ、KDR、c-Kit、b-RAF、c-RAF、FLT1和FLT4。
9.权利要求1的化合物在制备药物中的用途，所述的药物用于在动物中治疗其中激酶Abl、BCR-Abl、PDGF-R、lck、SAPK2α、p38、TGFβ、KDR、c-Kit、b-RAF、c-RAF、FLT1和FLT4的活性促成该疾病的病理学和/或症候学的疾病。
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