CN1860106A - 用作蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一类新的化合物、含有这些化合物的药物组合物和使用这些化合物来治疗或预防与激酶活性异常或失调有关的疾病或病症，特别是与Abl、BCR－Abl、EGF－R、c－erbB2激酶(HER－2)、CHK2、FGFR3、p70S6K、PKC、PDGF－R、p38、TGFβ、KDR、c－Kit、b－RAF、c－RAF、FLT1和/或FLT4激酶异常激活有关的疾病或病症的方法。

Description

用作蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
                   相关申请的交叉参考
本申请依据35U.S.C.119(e)要求以2003年9月30日提交的美国临时专利申请60/507,592作为优先权。这些在先申请中公开的所有内容都引入本文供参考。
                        发明领域
本申请依据35U.S.C.119(e)要求以2003年7月10日提交的美国临时专利申请60/486,134作为优先权。这些在先申请中公开的所有内容都引入本文供参考。本发明提供一类新的化合物、含有这些化合物的药物组合物和使用这些化合物来治疗或预防与激酶活性异常或失调有关的疾病或病症，特别是与Abl、BCR-Abl、EGF-R、c-erbB2激酶(HER-2)、CHK2、FGFR3、p70S6K、PKC、PDGF-R、p38、TGFβ、KDR、c-Kit、b-RAF、c-RAF、FLT1和/或FLT4激酶异常激活有关的疾病或病症的方法。
                        发明背景
蛋白激酶代表一大族蛋白质，它们在调节各种各样的细胞过程和保持对细胞功能的控制中起重要的作用。这些激酶的部分非限定性例子包括：受体酪氨酸激酶如得自血小板的生长因子受体激酶(PDGF-R)、c-erbB2激酶(HER-2)、VEGF-受体激酶(例如KDR、Flt-1和Flt-4)、TGFβ、表皮生长因子受体(EGF-R)、干细胞因子受体激酶、c-Kit；非-受体酪氨酸激酶如Abl和融合激酶BCR-Abl；以及丝氨酸/苏氨酸激酶如p38、b-RAF和c-RAF。已经在许多疾病中观察到了异常的激酶活性，包括良性和恶性增殖性疾病以及由不合适的免疫和神经系统激活所导致的疾病。
本发明的新化合物可以抑制一种或多种蛋白激酶活性，因此预期可用于治疗激酶相性关疾病。
                        发明概述
一方面，本发明提供式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单一的异构体及异构体混合物和这些化合物的可药用盐和溶剂化物(例如水合物)：
Figure A20048002845000071
其中：
n为0、1、2或3；
Z选自＝N-和＝CH-；
R1选自氢和-NR4R5；其中R4选自氢和C1-6烷基；并且R5选自C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-12环烷基和C3-8杂环烷基，其中R5中的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基均可以是未取代的或被1-3个彼此独立地选自下列的基团所取代：氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基和-NR6R7；其中R6和R7独立地选自氢和C1-6烷基；
R2选自氢和C1-6烷基；
R3选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基、-XNR8R8、-XNR8R9、-XC(O)R8、-XNR8C(O)R9和-XC(O)NR8R9；其中X为键或C1-4亚烷基，R8选自氢和C1-6烷基，并且R9选自C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-12环烷基和C3-8杂环烷基；其中R9中的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基均是未取代的或被选自下列的基团所取代：卤素取代的C1-6烷基、-XOR8、-XR10、-XS(O)2N(OR8)2、-XS(O)N(XOR8)2、-XSN(OR8)2、-XSR10、-XS(O)R10和-XS(O)2R10；其中X为键或C1-6亚烷基，R8为氢或C1-6烷基并且R10为选自C3-8杂环烷基和C5-10杂芳基的基团；其中R10中的任何杂环烷基或杂芳基均是未取代的或被1-3个彼此独立地选自下列的基团所取代：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基；R10中的任何一个环碳原子均可以任选地被-C(O)-替代；并且其中苯基环A和B可以具有至多4个由-N＝替代的-C＝基。
第二方面，本发明提供包含式I化合物或其N-氧化物衍生物、单一的异构体及异构体混合物；或其可药用盐，和一种或多种合适的赋形剂的药物组合物。
第三方面，本发明提供治疗动物疾病的方法，其中抑制激酶活性，特别是抑制Abl、BCR-Abl、EGF-R、c-erbB2激酶(HER-2)、CHK2、FGFR3、p70S6K、PKC、PDGF-R、p38、TGFβ、KDR、c-Kit、b-RAF、c-RAF、FLT1和/或FLT4活性可预防、抑制或改善疾病的病理和/或症状，该方法包括给予动物治疗有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单一的异构体及异构体混合物或其可药用盐。
第四方面，本发明提供式I化合物在制备用于治疗动物疾病的药物中的用途，其中在所述疾病中，激酶活性，特别是Abl、BCR-Abl、EGF-R、c-erbB2激酶(HER-2)、CHK2、FGFR3、p70S6K、PKC、PDGF-R、p38、TGFβ、KDR、c-Kit、b-RAF、c-RAF、FLT1和/或FLT4活性对该疾病的病理和/或症状起作用。
第五方面，本发明提供制备式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单一的异构体及异构体混合物和可药用盐的方法。
                      发明详述
定义
作为基团或其它基团，例如卤素取代的烷基和烷氧基的结构元素的“烷基”可以是直链或支链的。C1-4-烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。卤素取代的烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。
“芳基”是指含有6-10个环碳原子的单环或稠合双环芳香环。例如，芳基可以是苯基或萘基，优选苯基。“亚芳基”是指由芳基衍生的二价基团。“杂芳基”如芳基所定义，并且其中有一个或多个环原子为杂原子。例如杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、呋喃基、_唑基、异_唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。
“环烷基”是指含有指定环原子数的饱和或部分饱和的单环、稠合的双环或桥接的多环。例如，C3-10环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。“杂环烷基”是指本申请中所定义的环烷基，条件是所述的一个或多个环碳由选自-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的部分所代替，其中R为氢、C1-4烷基或氮保护基。例如，本申请中用于描述本发明化合物的C3-8杂环烷基包括吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基等。
“卤素”优选表示氯或氟，但也可以是溴或碘。
“治疗”是指减轻或缓和疾病和/或其并发症的方法。
优选的优选实施方式的说明
本发明提供治疗与激酶有关的疾病，特别是与Abl、BCR-Abl、EGF-R、c-erbB2激酶(HER-2)、CHK2、FGFR3、p70S6K、PKC、PDGF-R、p38、TGFβ、KDR、c-Kit、b-RAF、c-RAF、FLT1和/或FLT4激酶有关的疾病的化合物、组合物和方法。例如，与BCR-Abl有关的白血病和其它增殖性疾病可通过抑制野生型和突变型BCR-Abl进行治疗。
在一个具体实施方式中，涉及如下式I化合物，其中R1选自氢和-NR4R5；其中R4选自氢和C1-6烷基；并且R5是未取代的或被1-3个基团取代的C6-10芳基，所述基团独立地选自卤素取代的C1-6烷基和-NR6R7；其中R6和R7独立地选自氢和C1-6烷基；并且
R2选自氢和C1-6烷基；
R3选自卤素、C1-6烷基、-XC(O)R8、-XNR8R8、-XNR8C(O)R9和-XC(O)NR8R9；其中X为键或C1-4亚烷基，R8选自氢和C1-6烷基，并且R9选自C6-10芳基和C3-12环烷基；其中R9中的任何芳基或环烷基均是未取代的或被选自下列的基团所取代：-XOR8、-XR10、-XS(O)2N(XOR8)2和-XS(O)2R10；其中X为键或C1-6亚烷基，R8为氢或C1-6烷基并且R10为选自C3-8杂环烷基和C5-10杂芳基的基团；其中R10中的任何杂环烷基或杂芳基均是未取代的或被1-3个C1-6烷基取代的；并且R10中的任何一个环碳原子均可以任选地被-C(O)-替代。
在另一具体实施方式中，R1选自氢和-NHR5；其中R5是未取代的或被1-3个独立地选自三氟甲基和二甲基氨基的基团取代的苯基；并且R2为氢。
在另一具体实施方式中，R3选自卤素、甲基、甲酰基、二甲基氨基、-NHC(O)R9和-C(O)NHR9；其中R9选自苯基和环丙基；其中R9中的任何芳基或环烷基均是未取代的或被选自下列的基团所取代：-CH2OH、-XR10、-S(O)2N(C2H4OH)2和-S(O)2R10；其中X为键或亚甲基并且R10为选自哌嗪基、吗啉-4-基和5-氧代-4，5-二氢-吡唑-1-基的基团；其中R10中的任何杂环烷基或杂芳基均是未取代的或被1-3个甲基取代的。
在另一具体实施方式中，R4选自卤素、三氟甲基和-XR10；其中X为键或亚甲基；R10选自咪唑基、哌嗪基和吗啉-4-基；其中任何杂芳基或杂环烷基均是未取代的或被甲基取代的。
优选的式I化合物选自：
N-(3-{2-[6-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基氨基}-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺；
N-(3-{2-[6-(4-三氟甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基氨基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-(3-{2-[6-(4-三氟甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基氨基}-苯基)-苯甲酰胺；
N-(3-{2-[6-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基氨基}-苯基)-4-羟基甲基-苯甲酰胺；
N-(3-{2-[6-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基氨基}-苯基)-3-(吗啉-4-磺酰基)-苯甲酰胺；
N-(3-{2-[6-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基氨基}-苯基)-4-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡唑-1-基)-苯甲酰胺；
N-(3-{2-[6-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基氨基}-苯基)-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰胺；
4-[二-(2-羟基-乙基)-氨磺酰基]-N-(3-{2-[6-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基氨基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[3-(2-嘧啶-4-基-苯基氨基)-苯基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-{2-[6-(4-三氟甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基氨基}-苯甲酰胺；
{6-[2-(3-氟-苯基氨基)-苯基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲基-苯基)-胺；
{6-[2-(2-氟-苯基氨基)-苯基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲基-苯基)-胺；
{6-[2-(4-氟-苯基氨基)-苯基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲基-苯基)-胺；
{6-[2-(2-氯-苯基氨基)-苯基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲基-苯基)-胺；
{6-[2-(3-氯-苯基氨基)-苯基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲基-苯基)-胺；
{6-[2-(4-氯-苯基氨基)-苯基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲基-苯基)-胺；
[6-(2-邻-甲苯基氨基-苯基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺；
[6-(2-间-甲苯基氨基-苯基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺；
[6-(2-对-甲苯基氨基-苯基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺；
3-{2-[6-(4-三氟甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基氨基}-苯甲醛；
4-{2-[6-(4-三氟甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基氨基}-苯甲醛；
(4-三氟甲基-苯基)-{6-[2-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苯基]-嘧啶-4-基}-胺；
(4-三氟甲基-苯基)-{6-[2-(4-三氟甲基-苯基氨基)-苯基]-嘧啶-4-基}-胺；
N，N-二甲基-N＇-{2-[6-(4-三氟甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-苯-1，4-二胺；
苯基-[6-(2-苯基氨基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺；
{6-[2-(2，6-二氯-苯基氨基)-苯基]-嘧啶-4-基}-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺；和{6-[2-(2，6-二氯-苯基氨基)-苯基]-嘧啶-4-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺。
其他优选的式I化合物描述于下文实施例和表I中。
药理学和实用性
本发明化合物调节蛋白质酪氨酸激酶活性并因此可用于治疗蛋白质酪氨酸激酶，特别是Abl、BCR-Abl、EGF-R、c-erbB2激酶(HER-2)、CHK2、FGFR3、p70S6K、PKC、PDGF-R、p38、TGFβ、KDR、c-Kit、b-RAF、c-RAF、FLT1和/或FLT4激酶对疾病的病理和/或症状起作用的疾病或病症。
Abelson酪氨酸激酶(即Abl、c-Abl)参与细胞周期的调节、细胞对基因毒应激的应答和在细胞环境中通过整联蛋白信号转导传递信息。总的来说，Abl蛋白质似乎是作为细胞组件起复合的作用，其整合来自各种胞外和胞内的信号并影响细胞周期和细胞凋亡的结果。Abelson酪氨酸激酶包括亚型衍生物如嵌合融合(癌基因蛋白)BCR-Abl(具有失调的酪氨酸激酶活性)或v-Abl。BCR-Abl是95％慢性骨髓性白血病(CML)和10％急性淋巴细胞白血病的致病关键。STI-571(Gleevec)是致癌性BCR-Abl酪氨酸激酶的抑制剂并用于治疗慢性骨髓性白血病(CML)。然而，CML发病危险期的一些患者由于BCR-Abl激酶的突变而对STI-571耐受。目前已报道了超过22种突变，最常见的是G250E、E255V、T315I、F317L和M351T。
本发明化合物抑制abl激酶，特别是v-abl激酶。本发明化合物也抑制野生型BCR-Abl激酶和突变的BCR-Abl激酶并因此适于治疗Bcr-abl-阳性癌症和肿瘤疾病，如白血病(特别是慢性骨髓性白血病和急性淋巴细胞白血病，尤其是发现它们是以细胞凋亡为作用机制的)，并且还显示出对白血病干细胞亚组的影响，而且也可能用于取出所述细胞(例如，骨髓取出)后体外纯化这些细胞并在清除癌细胞后再将细胞植入(例如，再植入纯化的骨髓细胞)。
PDGF(得自血小板的生长因子)是非常常见的生长因子，它在正常生长和病理性细胞增殖中都起到重要作用，如在癌症和血管平滑肌细胞疾病，例如，在动脉粥样硬化和血栓症中所见到的那样。本发明化合物可抑制PDGF受体(PDGFR)活性并因此适用于治疗肿瘤性疾病，如神经胶质瘤、肉瘤、前列腺肿瘤和结肠、乳腺和卵巢肿瘤。
本发明化合物不仅可用作肿瘤抑制剂(例如在小细胞肺癌中)，而且可用作治疗非恶性增殖性疾病，如动脉粥样硬化、血栓症、牛皮癣、硬皮病和纤维化，以及保护干细胞(例如对抗化疗药如5-氟尿嘧啶的血液毒性作用)和治疗哮喘的药物。本发明化合物尤其可用于治疗对抑制PDGF受体激酶有反应的疾病。
本发明化合物显示可有效地用于治疗因移植，例如同种移植导致的疾病，特别是组织排斥反应，例如闭塞性细支气管炎(OB)，即同种肺移植物的慢性排斥反应。与没有患OB的病人相比，那些患有OB的病人经常显示支气管肺泡灌洗液中PDGF浓度升高。
本发明化合物对与血管平滑肌细胞迁移和增殖有关的疾病(其中PDGF和PDGF-R也经常起作用)如再狭窄和动脉粥样硬化也有效。这些作用及其对体内和体外血管平滑肌细胞增殖和迁移作用的结果可通过给予本发明化合物来证明，并且也可以通过研究其对体内机械性损伤后血管内膜增厚的作用来证明。
本发明化合物还可抑制涉及干细胞因子(SCF，也称作c-kit配体或青灰因子)的细胞过程，如抑制SCF受体(kit)自磷酸化和SCF-刺激的MAPK激酶(促细胞分裂剂-激活的蛋白激酶)活化。MO7e细胞是人幼巨核细胞性白血病细胞系，它依赖SCF来增殖。本发明化合物可抑制SCF受体的自磷酸化。
Ras-Raf-MEK-ERK信号途径调整细胞对生长信号的反应。在15％的人类癌症中，Ras突变为致癌形式。Raf族属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶并且包括三个成员，A-Raf、B-Raf和c-Raf(或Raf-1)。关于Raf作为药物靶点的研究主要集中在Raf是Ras的下游效应器的关系上。然而，近来的数据提示B-Raf可能在某些肿瘤的形成中起到非常突出的作用，并且不需要激活的Ras等位基因(Nature 417，949-954(2002年7月1日)。具体地讲，已在高百分比的恶性黑色素瘤中检测到了B-Raf突变。
黑色素瘤、特别是晚期黑色素瘤的现有医学治疗受到其有效性的限制。本发明化合物可抑制涉及B-Raf激酶的细胞过程，从而为人类癌症，特别是黑色素瘤的治疗提供新的治疗机会。
本发明化合物也可抑制涉及c-Raf激酶的细胞过程。c-Raf由在大量人类癌症中突变的ras癌基因激活。因此，抑制c-Raf激酶的活性可以提供一条预防ras介导的肿瘤生长的途径[Campbell，S.L.，癌基因，17，1395(1998)]。
本发明化合物也可抑制涉及KDR、Flt-1和Flt-4的细胞过程。已知许多疾病与血管发生失调有关，例如由眼新血管生成引起的疾病，特别是视网膜病变(糖尿病性视网膜病变，与年龄有关的黄斑变性)；牛皮癣；成血管细胞瘤，如“草莓痣”(＝血管瘤)；各种炎性疾病，如关节炎，特别是类风湿性关节炎，动脉粥样硬化和移植后的动脉粥样硬化，子宫内膜异位或慢性哮喘；特别是肿瘤性疾病(实体瘤，但也可以是白血病和其它液体肿瘤，因为很多原始血细胞和白血病细胞表达c-kit、KDR、Flt-1和Flt-4)。Flt-4在发育中的淋巴管中表达。在成人组织中，只有淋巴内皮和某些毛细血管后小静脉表达Flt4 mRNA并且在转移的淋巴结和淋巴管瘤的淋巴窦中表达增加。通过抑制KDR的催化活性来抑制KDR-介导的功能性作用被认为是治疗血管生成性疾病、包括癌症的重要治疗策略。
通过不同的基因编码的多种形式的p38MAPK(α、β、γ、δ)形成了部分在细胞对各种刺激(包括渗透性应激、紫外线和细胞因子介导的事件)的反应中所涉及的激酶链。这四种异构形式的p38被认为调节着细胞内信号过程的不同方面。它的激活是导致合成和产生前炎性细胞因子如TNFα的信号事件级联反应的一部分。P38通过将包括其他激酶和转录因子的下游底物磷酸化发挥作用。已证实，抑制p38激酶的物质可以阻断包括但不限于TNFα、IL-6、IL-8和IL-1β的细胞因子的产生。已证实当在体外用脂多糖(LPS)刺激时，外周血单核细胞(PBMC)会表达和分泌前炎性细胞因子。在用LPS刺激前用P38抑制剂预处理PBMC可以有效地阻断该作用。P38抑制剂在炎性疾病动物模型中是有效的。很多疾病的破坏作用是由过度产生前炎性细胞因子引起的。p38抑制剂调节这种过度产生的能力使得它们可用作减轻疾病的药物。
已证实，阻断p38功能的分子可有效地抑制骨再吸收、炎症和其它基于免疫和炎症的病理改变。因此，安全有效的p38抑制剂将提供一种治疗可以通过调节p38信号传递如RA来进行调节的衰弱退化性疾病的方法。因此，可以抑制p38活性的本发明化合物可用于治疗炎症、骨关节炎、类风湿性关节炎、癌症、自身免疫性疾病，并且可用于治疗其他细胞因子介导的疾病。
转化的生长因子-β(TGFβ)表示一大族蛋白质，例如包括TGFβ1、TGFβ2和TGFβ3，它们是细胞生长和分化、胚胎和骨发育、细胞外基质形成、造血、免疫和炎性反应的多向调节剂。TGFβ族的成员启动细胞内信号传递途径，最终导致调节细胞循环、控制增殖反应或与介导细胞内外信号传递、细胞粘附、迁移和细胞间信息传递的细胞外基质蛋白相关的基因表达。因此，作为TGFβ细胞内信号传导途径抑制剂的本发明化合物可用于治疗成纤维细胞增殖性疾病，包括与TGFβ活性失调相关的肾脏疾病和过度纤维化，包括肾小球肾炎(GN)，如肾小球膜增殖性GN、免疫性GN和新月形GN。其它肾脏疾病包括糖尿病性肾病、肾间质纤维化、移植病人接受环孢菌素引起的肾纤维化和HIV相关性肾病。胶原血管疾病包括进行性系统性硬化病、多肌炎、硬皮病、皮肌炎、嗜酸性细胞增多性肌膜炎、硬斑病或那些与Raynaud综合症发病相关的疾病。由TGFβ活性过强导致的肺纤维化包括成人呼吸窘迫综合征、COPD、先天性肺纤维化和常与自身免疫疾病如系统性红斑狼疮和硬皮病、化学品接触或过敏相关的间质肺纤维化。另一种与纤维增殖特性相关的自身免疫疾病是类风湿性关节炎。纤维增殖性疾病可能与眼外科手术过程有关。这些过程包括伴有增殖性玻璃体视网膜病变的视网膜复置术、伴有眼内晶状体植入的白内障摘除术和青光眼引流术后。
成纤维细胞生长因子受体3显示对骨生长的下调作用并且抑制软骨细胞增殖。致死性发育不良是由成纤维细胞生长因子受体3的不同突变引起的，其中一种突变，TDII FGFR3，具有酪氨酸激酶结构活性，它激活转录因子Stat1，导致细胞周期抑制剂的表达、生长抑制和异常骨发育(Su等人，Nature，1997，386，288-292)。FGFR3也常常在多发性骨髓瘤类型的癌症中表达。
激酶c-Src传递许多受体的致癌信号。例如，肿瘤中EGFR或HER2/neu的过度表达导致c-src的结构活化，这是恶性细胞的特点，在正常细胞中没有。另一方面，c-src表达有缺陷的小鼠显示骨硬化病表型，表明了c-src在破骨细胞功能方面的关键作用和与相关疾病有关的可能性。
DNA损伤可以激活细胞周期关卡激酶Chk2，激活的Chk2磷酸化Cdc25C并因此使其失活。不含活性Chk2的细胞在其对DNA损伤的关卡反应中存在缺陷。Chk2的失活消除了对G2/M的限制，这种限制是由损伤的DNA诱导的并且使所导致的关卡缺陷型细胞对由DNA损伤所产生的杀伤力敏感。与正常细胞相比，癌细胞对G2/M关卡的解除更为敏感，因此对抑制Chk2并提高由DNA损伤对癌细胞所产生的杀伤力的化合物存在浓厚的兴趣。
人核糖体S6蛋白激酶族由至少8个成员组成(RSK1、RSK2、RSK3、RSK4、MSK1、MSK2、p70S6K和p70S6Kb)。核糖体蛋白质S6蛋白激酶起重要的多向功能，尤其是在蛋白质生物合成过程中对mRNA翻译的调节起关键作用(Eur.J.Biochem 2000，11；267(21)：6321-30，Exp Cell Res.Nov.25，1999；253(1)：100-9，Mol Cell Endocrinol.May 25，1999；151(1-2)：65-77)。p70S6对S6核糖体蛋白质的磷酸化作用还参与细胞活动(Immunol.Cell Biol.2000，8；78(4)：447-51)和细胞生长(Prog.Nucleic Acid Res.Mol.Biol.，2000；65：101-27)的调节，因此，可能在肿瘤转移、免疫反应和组织修复以及其他疾病中是重要的。
如上文所述，本发明还提供一种在需要进行治疗的个体中预防或治疗上文所述的任何疾病或病症方法，该方法包括给予所述个体治疗有效量的(参见“给药和药物组合物”，下文)式I化合物或其可药用盐。对于任何上述用途，所需剂量会根据给药方式、被治疗的特定疾病和所需的效果来进行调整。
给药和药物组合物
通常，可通过本领域已知的任何常规和适宜的方式、单独或与一种或多种治疗剂一起给予治疗有效量的本发明化合物。治疗有效量可随着疾病的严重性、患者的年龄和相对健康状况、所用化合物的潜能和其它因素而改变。通常，以每日每公斤体重大约0.03-2.5mg的剂量系统给药可获得满意的结果。大的哺乳动物，例如人的每日推荐剂量在大约0.5mg-100mg的范围内，通常以例如每日最多4次的分剂量给药或以缓释剂型给药。适宜的口服给药单位剂型包含大约1-50mg活性组分。
本发明化合物可以通过任何常规给药途径以药物组合物的形式给药，特别是肠道给药，例如，以片剂或胶囊剂的形式口服给药，或非肠道给药，例如，以注射溶液或悬浮液的形式给药，局部给药，例如，以洗剂、凝胶剂、软膏剂或霜剂的形式给药，或以鼻腔给药制剂或栓剂的形式给药。含有游离形式或可药用盐形式的本发明化合物和至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物可按照常规方法，通过混合、制粒或包衣方法制备。例如，口服组合物可以是片剂或明胶胶囊剂，它含有活性组分和a)稀释剂，例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如，二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂来说还可以含有c)粘合剂，例如，硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要还可以含有d)崩解剂，例如，淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐，或泡腾剂混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。注射组合物可以是等渗水溶液或悬浮液，并且栓剂可以由脂肪乳剂或悬浮液制备。组合物可以被灭菌和/或含有辅助剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们还可以含有其它有治疗价值的物质。适宜的透皮用制剂包含有效量的本发明化合物和载体。载体包括有助于通过宿主皮肤吸收的药理学上可接受的溶剂。例如，透皮吸收制剂是一种含有背衬膜、含有所述化合物并任选地含有载体和使所述化合物在较长的一段时间内以受控和预定速度释放到宿主皮肤的控速屏障的贮药库、以及确保所述透皮吸收制剂牢固地与皮肤接触的部件的绷带形式。也可以使用基质透皮制剂。合适的局部用，例如皮肤和眼睛用制剂优选为本领域公知的水溶液、软膏剂、霜剂或凝胶剂。所述制剂可包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本发明化合物可以与一种或多种治疗剂一起以治疗有效量进行给药(联用药物产品)。例如，可以与预防或治疗任何上述疾病的其它药物产生协同作用。这些药物包括免疫调节剂或抗炎物质，例如环孢菌素、雷帕霉素或子囊霉素或其免疫抑制剂类似物，例如环孢菌素A(CsA)、环孢菌素G、FK-506、雷帕霉素或类似化合物、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、布喹那、来氟米特、咪唑立宾、麦考酚酸、吗替麦考酚酯、15-脱氧精胍菌素、免疫抑制剂抗体，特别是白细胞受体的单克隆抗体例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、B7、CD45、CD58或其配体，或其它免疫调节化合物，如CTLA41g。当本发明化合物与其它治疗剂一同给药时，共同给药的化合物的剂量当然将根据一起使用的药物类型、所使用的特定药物、被治疗的疾病等情况来进行调整。
本发明还提供了一种联用药物产品，例如药盒，其包含a)游离形式或可药用盐形式的第一种活性剂，它是本文公开的本发明化合物，和b)至少一种联用的活性剂。该药盒可包含用于给药的使用说明。
本文使用的术语“联合用药”或“合并给药”等意指包括将所选择的治疗剂给予同一病人，并且旨在包括治疗剂不以相同途径或相同时间给药的治疗方案。
本文所使用的术语“联用药物产品”是指由一种以上活性组分混合或组合所形成的产品并且包括活性成分的固定组合和不固定组合。术语“固定组合”是指活性组分例如式I化合物和联用治疗剂以单一实体或剂型同时给予患者。术语“不固定组合”是指活性组分例如式I化合物和联用治疗剂各自作为实体同时、一起或没有具体时间限制地依次给予患者，其中所述给药可在患者身体中提供治疗有效水平的两种化合物。后者也用于鸡尾酒疗法，例如给予三种或三种以上的活性组分。
制备本发明化合物的方法
本发明还包括制备本发明化合物的方法。在所描述的反应中，可能有必要保护在终产物中需要的反应性官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、巯基或羧基，以避免它们不必要地参与反应。可按照标准实践使用常规的保护基，例如，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts“有机化学中的保护基”，John Wiley和Sons，1999，第3版。
其中R5为氢的式I化合物可按照下列反应方案I的描述进行制备：
反应方案I
其中R1、R2和R3如发明概述中的式I所定义。
本发明化合物(式I)可通过将式2化合物与式3化合物在适宜的溶剂(例如，二氯甲烷等)、适宜的胺(例如二异丙基乙胺等)和适宜的催化剂(醋酸铜(II)等)存在下反应来制备。该反应在10-50℃的温度范围内进行并且可继续24小时至反应结束。合成式I化合物的详细说明阐述于下文的实施例中。
制备本发明化合物的其它方法
本发明化合物的可药用酸加成盐可通过将游离碱形式的化合物与可药用无机或有机酸反应来制备。或者，本发明化合物的可药用碱加成盐可通过将游离酸形式的化合物与可药用无机或有机碱反应制备。或者，盐形式的本发明化合物可利用起始材料或中间体的盐制备。
游离酸或游离碱形式的本发明化合物可分别由相应的碱加成盐或酸加成盐制备，例如酸加成盐形式的本发明化合物可通过用适宜的碱(例如，氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理转化为相应的游离碱。碱加成盐形式的本发明化合物可通过用适宜的酸(例如，盐酸等)处理转化为相应的游离酸。
非氧化形式的本发明化合物可通过在适宜的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、二_烷水溶液等)中，在0-80℃下，用还原剂(例如，硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化磷等)处理由本发明化合物的N-氧化物制备。
本发明化合物的前药衍生物可通过本领域普通技术人员已知的方法(例如，详情见Saulnier等人(1994)，Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters，第4卷，第1985页)制备。例如，适宜的前药可通过将非衍生化的本发明化合物与适宜的氨基甲酰化试剂(例如，1，1-酰氧基烷基羰基氯(carbanochloridate)、对硝基苯基碳酸酯等)反应来制备。
本发明化合物的被保护衍生物可通过本领与普通技术人员已知的方法制备。用于产生保护基及其脱除的技术的详细描述可见于T.W.Greene，“有机化学中的保护基”，第3版，John Wiley和Sons，Inc.，1999。
在本发明化合物的制备过程中，可方便地制备或形成本发明化合物的溶剂化物(例如水合物)。本发明化合物的水合物可通过在水/有机溶剂混合物中重结晶，利用有机溶剂如二恶英、四氢呋喃或甲醇方便地制备。
本发明化合物单独的立体异构体可通过将化合物的外消旋混合物与旋光拆分剂反应形成一对非对映异构体化合物、分离非对映异构体并重新获得光学纯对映异构体来制备。尽管对映异构体的拆分可利用本发明化合物的共价非对映异构体衍生物来进行，但可解离的复合物(例如，非对映异构体盐晶体)是优选的。非对映异构体具有不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)并且可以很容易地利用这些差异进行分离。非对映异构体可以通过色谱法分离，或者优选通过建立在溶解度不同基础上的分离/拆分技术进行分离。然后通过任何不会导致消旋化的实用方法重新获得光学纯的对映异构体和拆分剂。用于通过外消旋混合物拆分化合物的立体异构体的技术的更详细描述可见于Jean Jacques，Andre Collet，SamuelH.Wilen，“对映异构体、外消旋体和拆分”，John Wiley和Sons，Inc.，1981。
总之，式I化合物可通过下述方法制备，该方法包括：
(a)反应方案I中的那些方法；和
(b)任选地将本发明化合物转化为可药用盐；
(c)任选地将盐形式的本发明化合物转化为非盐形式；
(d)任选地将非氧化形式的本发明化合物转化为可药用N-氧化物；
(e)任选地将N-氧化物形式的本发明化合物转化为其非氧化物形式；
(f)任选地将异构体混合物拆分为本发明化合物的独立的异构体；
(g)任选地将非衍化的本发明化合物转化为可药用前药衍生物；和
(h)任选地将本发明化合物的前药衍生物转化为其非衍化形式。
当本文中未对起始材料的制备进行具体描述时，则所述化合物是已知的或者可通过本领域已知的类似方法或如下文实施例所述进行制备。
本领域技术人员可以理解上述转化仅仅是制备本发明化合物方法的代表，并可类似地使用其他公知的方法。
                        实施例
通过说明本发明式I化合物制备的下列实施例来进一步举例说明本发明，但这些实施例并不限制本发明的范围。
                        实施例1
N-(3-{2-[6-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基氨基}-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺
Figure A20048002845000231
                实施例1
将3-(N，N-二甲氨基)苯胺(10.0g，0.040mol)和二异丙基乙胺(15.7g，0.121mol)在丁醇(400mL)中的混合物加热至100℃。在20分钟内缓慢地加入4，6-二氯嘧啶(7.81g，0.0524mol)。在加入过程中观察到白色气体和溶剂沸腾。将所得到的溶液搅拌24小时并且pH测量显示为酸性条件。补加二异丙基乙胺(7.81g，0.0524mol)，将反应混合物再搅拌24小时。pH测量再次显示为酸性混合物，再次加入二异丙基乙胺(7.81g，0.0524mol)，将反应混合物再搅拌24小时。迅速冷却反应混合物并真空除去溶剂。将所得到的黄色残余物溶解在乙酸乙酯(100mL)中并用水(3x)洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩直至出现大量沉淀物。通过过滤分离固体，用己烷洗涤并高真空干燥24小时，得到化合物2(7.02g，70％)；MS m/z(M+H+)249.10。
向化合物2(100mg，0.4mmol)、2-(硼酸)苯胺(110mg，0.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物中加入四-(三苯基膦)-钯(0)(93mg，0.08mmol)和4M碳酸钠(1.6mL，1.6mmol)。密封试管并在微波炉中于140℃下放置1200秒。然后将混合物倾入盐水(10mL)中并用乙酸乙酯(3x)萃取。合并有机层，用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。过滤后，除去有机溶剂，粗产物通过硅胶色谱纯化得到化合物3(100mg，81％)；MS m/z(M+H+)306.1。
将化合物3(150mg，0.5mmol)、3-硝基苯硼酸(250mg，1.5mmol)、醋酸铜(II)(45mg，0.25mmol)和二异丙基乙胺(250mg，2.0mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。混合物用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠洗涤。有机部分用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物然后通过硅胶色谱纯化(纯二氯甲烷)得到化合物4(150mg，71％收率)；MS m/z(M+H+)427.10。
将化合物4(150mg，0.35mmol)和10％Pd-C(15mg)在甲醇(10mL)中的混合物在氢环境(1大气压)和室温下搅拌30分钟。通过过滤除去钯催化剂并将甲醇溶液浓缩至干，得到化合物5(100mg，77％收率)，为黄色糖浆；MS m/z(M+H+)397.30。
将化合物5(20mg，0.05mmol)、4-(N-甲基-哌嗪基)-甲基-苯甲酸(14mg，0.06mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N＇，N＇-四甲基脲六氟磷酸盐(23mg，0.06mmol)和二异丙基乙胺(8mg，0.06mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。LCMS纯化得到N-(3-{2-[6-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基氨基}-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺(9.2mg，30％收率)：1H NMR 400Hz(CDCl3)δ2.51(s，3H)，2.61(br，4H)，2.78(br，4H)，2.97(s，6H)，3.58(s，2H)，6.57(m，1H)，6.68(m，2H)，6.84(m，1H)，6.97(m，1H)，7.10(m，2H)，7.18(m，1H)，7.26(m，2H)，7.40(d，J＝8.12Hz，2H)，7.46(d，J＝8.12Hz，2H)，7.54(s，br，1H)，7.79(d，J＝8.14Hz，2H)，7.86(s，1H)，8.69(s，1H)；MS m/z(M+H+)613.30。
通过重复上述实施例的方法，利用适宜的起始材料，得到下表1中所示的式I化合物。
                        表1
Figure A20048002845000251
Figure A20048002845000271
Figure A20048002845000281
                    活性测定
测定了与母本32D细胞相比本发明化合物选择性抑制表达BCR-Abl的32D细胞(32D-p210)的细胞增殖的能力。测试选择性抑制这些BCR-Abl转化的细胞增殖的化合物对于表达野生型或突变型BCR-Abl的Ba/F3细胞的抗增殖活性。另外还测定了化合物抑制B-RAF的能力。
抑制细胞BCR-Abl依赖性增殖(高通量方法)
所使用的鼠科细胞系是用BCR-Abl cDNA转化的32D造血祖细胞系(32D-p210)。这些细胞保持在补充有青霉素50μg/mL、链霉素50μg/mL和L-谷氨酸200mM的RPMI/10％胎牛血清(RPMI/FCS)中。未转化的32D细胞保持在类似条件下并加有15％WEHI条件培养基作为IL3源。
将50μl 32D或32D-p210细胞悬浮液以每孔5000个细胞的密度涂覆到Greiner 384孔微孔板(黑色)中。在每个孔中加入50nL的试验化合物(1mM，在DMSO储备溶液中)(STI571作为阳性对照)。在37℃、5％CO2下将细胞培养72小时。在各孔中加入10μL 60％的Alamar Blue溶液(Tek诊断剂)并将细胞再培养24小时。使用AcquestTM系统(Molecular Devices)测定荧光密度(530nm处激发，580nm处发射)。
抑制细胞BCR-Abl依赖性增殖
将32D-p210细胞以每孔15000个细胞的密度涂覆到96孔TC板中。向各孔中加入50μL试验化合物的两倍系列稀释液(Cmax为40μM)(STI571作为阳性对照)。将细胞在37℃、5％CO2下培养48小时后，向各孔中加入15μL的MTT(Promega)并将细胞再培养5小时。通过分光光度法测定570nm处的光密度并通过量效曲线确定50％抑制作用所需的化合物的浓度，即IC50值。
对细胞周期分布的影响
将32D和32D-p210细胞以每孔2.5×106个细胞并存在于5mL培养基中的形式加入6孔TC板中并以1或10μM的浓度加入试验化合物(STI571作为对照)。然后，在37℃、5％CO2下培养细胞24或48小时。用PBS洗涤2ml细胞悬浮液，在70％EtOH中固定1小时并用PBS/EDTA/RNase A处理30分钟。加入碘化丙锭(Propidium iodide Cf＝10μg/ml)并在FACScaliburTM系统(BD Biosciences)上通过流式细胞仪测定荧光强度。本发明试验化合物显示对32D-p210细胞具有细胞凋亡作用但不诱导32D母本细胞凋亡。
对细胞BCR-Abl自磷酸化的作用
使用c-abl特异性捕获抗体和抗磷酸酪氨酸抗体用捕获Elisa测定BCR-Abl的自磷酸化作用。将32D-p210细胞以每孔2×105个细胞并存在于50μL培养基中的形式加入96孔TC板中。每孔加入50μL试验化合物的两倍系列稀释液(Cmax为10μM，STI571作为阳性对照)。在37℃、5％CO2下培养细胞90分钟。然后，细胞在冰上用150μL含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的溶胞缓冲液(50mM Tris-HCl，pH7.4，150mM NaCl，5mM EDTA，1mM EGTA和1％NP-40)处理1小时。将50μL细胞溶解产物加到96孔光学板中，该板事先用抗-abl特异性抗体涂覆并封闭。在4℃下培养该板4小时。用TBS-吐温20缓冲液洗涤后，加入50μL碱性磷酸酶结合的抗-磷酸酪氨酸抗体并将该板在4℃下培养过夜。用TBS-吐温20缓冲液洗涤后，加入90μL发光底物并用AcquestTM系统(Molecular Devices)定量测定发光情况。所测试的本发明化合物以剂量依赖性方式抑制表达BCR-Abl的细胞的增殖并抑制细胞BCR-Abl的自磷酸化。
对表达突变型BCR-Abl的细胞增殖的影响
测试本发明化合物对表达野生型或突变型BCR-Abl的Ba/F3细胞(G250E、E255V、T315I、F317L、M351T)的抗增殖作用，这些细胞对STI571耐受或对其敏感性降低。以10、3.3、1.1和0.37μM的浓度如上所述(培养基中不含IL3)测试这些化合物对表达突变型-BCR-Abl的细胞和未转化的细胞的抗增殖作用。由如上所述获得的量效曲线确定对未转化的细胞没有毒性的化合物的IC50值。
B-RAF
测试本发明化合物抑制B-RAF活性的能力。在黑色壁和透明底的384孔MaxiSorp板(NUNC)中进行测定。在DPBS中稀释底物IκBα(1∶750)并在各孔中加入15μL。在4℃下将板培养过夜并在EMBLA板洗涤器上用TBST(25mM Tris，pH8.0，150mM NaCl和0.05％吐温-20)洗涤3次。在室温下，将板用Superblock(15μL/孔)封闭3小时，用TBST洗涤3次并蘸干(pat-dried)。将含有20μM ATP(10μL)的测定缓冲液加到各孔中，然后加入100nL或500nL化合物。将B-RAF在测定缓冲液中稀释(1μL稀释至25μl)中并将10μl稀释的B-RAF加到各孔中(0.4μg/孔)。在室温下将该板培养2.5小时。通过用TBST洗涤该板6次来终止激酶反应。在Superblock中稀释Phosph-IκBα(Ser32/36)抗体(1∶10,000)并将15μL加到各孔中。将板在4℃下培养过夜并用TBST洗涤6次。在Superblock中稀释AP-结合的山羊-抗-小鼠IgG(1∶1,500)并将15μL加到各孔中。在室温下培养该板1小时并用TBST洗涤6次。在各孔中加入15μL Attophos AP底物并在室温下培养15分钟。使用荧光强度Nanxin BBT阴离子(505二色性镜)在Acquest或Analyst GT上读板。
Upstate Kinase ProfilerTM-放射-酶学过滤器结合测定法
评价本发明化合物抑制各种激酶(激酶的部分非限定性例子包括：Abl、BCR-Abl、EGF-R、c-erbB2激酶(HER-2)、CHK2、FGFR3、p70S6K、PKC、PDGF-R、p38、TGFβ、KDR、c-Kit、b-RAF、c-RAF、FLT1和FLT4)的能力。按照该通用方法以10μM的最终浓度一式两份地测试化合物。需要注意的是激酶缓冲液组合物和底物随“Upstate Kinase ProfilerTM”中激酶的不同而进行变化。在置于冰上的eppendorf中混合激酶缓冲液(2.5μL，10倍浓度，需要时含有MnCl2)、活性激酶(0.001-0.01单位；2.5μL)、存在于激酶缓冲液中的特异性或多聚(Glu4-Tyr)肽(5-500μM或0.01mg/ml)以及激酶缓冲液(50μM；5μl)。加入Mg/ATP混合物(10μL；67.5(或33.75)mM MgCl2、450(或225)μM ATP和1μCi/μl[γ-32P]-ATP(3000Ci/mmol))并在约30℃下将反应产物保温约10分钟。将反应混合物(20μl)点在2cm×2cm P81(磷酸纤维素，用于带正电的肽底物)或Whatman No.1(用于多聚(Glu4-Tyr)肽底物)方形纸上。用0.75％磷酸洗涤该方形纸4次，每次5分钟，然后用丙酮洗涤一次，洗涤5分钟。将该方形纸转移到闪烁管中，加入5ml闪烁混合液并用Beckman闪烁计数器测定掺入肽底物中的32P(cpm)。计算每个反应的抑制百分数。
游离形式或可药用盐形式的式I化合物显示出有价值的药理特性，例如，如本申请体外试验所示。例如，式I化合物对野生型BCR-Abl和b-Raf的IC50优选在1×10-10到1×10-5M的范围内，优选小于1μM。例如，N-(3-{2-[6-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基氨基}-苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例1)对b-Raf的IC50为0.667μM。
在10μM浓度下，式I化合物对Abl、BCR-Abl、EGF-R、c-erbB2激酶(HER-2)、CHK2、FGFR3、p70S6K、PKC、PDGF-R、p38、TGFβ、KDR、c-Kit、b-RAF、c-RAF、FLT1和/或FLT4激酶的抑制百分数大于50％，优选大于约70％。例如，在10μM浓度下，N-(3-{2-[6-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基氨基}-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例1)以括弧内显示的百分数抑制下列激酶(例如，100％意指完全抑制，0％意指不抑制)：Abl(90％)、c-RAF(96％)、CHK2(59％)、FGFR3(56％)、p70S6K(79％)、PDGFRα(71％)和PKCα(64％)。
可以理解的是，本文所述的实施例和具体实施方式仅仅是出于举例说明的目的，本领域技术人员可以据此进行各种修饰或改变，并且这些修饰和改变均包括在本申请的精神和范围内以及所附权利要求的保护范围之内。本文中引证的所有公开出版物、专利和专利申请的全部内容均引入本文作为参考。

Claims (10)

1.式I化合物及其可药用盐、水合物、溶剂化物和异构体：
Figure A2004800284500002C1
其中：
n为0、1、2或3；
Z选自＝N-和＝CH-；
R1选自氢和-NR4R5；其中R4选自氢和C1-6烷基；并且R5选自C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-12环烷基和C3-8杂环烷基，其中R5中的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基均可以是未取代的或被1-3个彼此独立地选自下列的基团所取代：氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基和-NR6R7；其中R6和R7独立地选自氢和C1-6烷基；
R2选自氢和C1-6烷基；
R3选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基、-XNR8R8、-XNR8R9、-XC(O)R8、-XNR8C(O)R9和-XC(O)NR8R9；其中X为键或C1-4亚烷基，R8选自氢和C1-6烷基，并且R9选自C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-12环烷基和C3-8杂环烷基；其中R9中的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基均是未取代的或被选自下列的基团所取代：卤素取代的C1-6烷基、-XOR8、-XR10、-XS(O)2N(OR8)2、-XS(O)N(XOR8)2、-XSN(OR8)2、-XSR10、-XS(O)R10和-XS(O)2R10；其中X为键或C1-6亚烷基，R8为氢或C1-6烷基并且R10为选自C3-8杂环烷基和C5-10杂芳基的基团；其中R10中的任何杂环烷基或杂芳基均是未取代的或被1-3个彼此独立地选自下列的基团所取代：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基；R10中的任何一个环碳原子均可以任选地被-C(O)-替代；并且其中苯基环A和B可以具有至多4个由-N＝替代的-C＝基。
2.权利要求1的化合物，其中：
R1选自氢和-NR4R5；其中R4选自氢和C1-6烷基；并且R5是未取代的或被1-3个基团取代的C6-10芳基，所述基团独立地选自卤素取代的C1-6烷基和-NR6R7；其中R6和R7独立地选自氢和C1-6烷基；并且
R2选自氢和C1-6烷基；
R3选自卤素、C1-6烷基、-XC(O)R8、-XNR8R8、-XNR8C(O)R9和-XC(O)NR8R9；其中X为键或C1-4亚烷基，R8选自氢和C1-6烷基，并且R9选自C6-10芳基和C3-12环烷基；其中R9中的任何芳基或环烷基均是未取代的或被选自下列的基团所取代：-XOR8、-XR10、-XS(O)2N(XOR8)2和-XS(O)2R10；其中X为键或C1-6亚烷基，R8为氢或C1-6烷基并且R10为选自C3-8杂环烷基和C5-10杂芳基的基团；其中R10中的任何杂环烷基或杂芳基均是未取代的或被1-3个C1-6烷基取代的；并且R10中的任何一个环碳原子均可以任选地被-C(O)-替代。
3.权利要求2的化合物，其中：
R1选自氢和-NHR5；其中R5是未取代的或被1-3个独立地选自三氟甲基和二甲基氨基的基团取代的苯基；并且R2为氢。
4.权利要求2的化合物，其中：
R3选自卤素、甲基、甲酰基、二甲基氨基、-NHC(O)R9和-C(O)NHR9；其中R9选自苯基和环丙基；其中R9中的任何芳基或环烷基均是未取代的或被选自下列的基团所取代：-CH2OH、-XR10、-S(O)2N(C2H4OH)2和-S(O)2R10；其中X为键或亚甲基并且R10为选自哌嗪基、吗啉基和5-氧代-4，5-二氢-吡唑-1-基的基团；其中R10中的任何杂环烷基或杂芳基均是未取代的或被1-3个甲基取代的。
5.权利要求2的化合物，其中R4选自卤素、三氟甲基和-XR10；其中X为键或亚甲基；R10选自咪唑基、哌嗪基和吗啉基；其中任何杂芳基或杂环烷基均是未取代的或被甲基取代的。
6.权利要求1的化合物，选自：
N-(3-{2-[6-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基氨基}-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺；
N-(3-{2-[6-(4-三氟甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基氨基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-(3-{2-[6-(4-三氟甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基氨基}-苯基)-苯甲酰胺；
N-(3-{2-[6-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基氨基}-苯基)-4-羟基甲基-苯甲酰胺；
N-(3-{2-[6-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基氨基}-苯基)-3-(吗啉-4-磺酰基)-苯甲酰胺；
N-(3-{2-[6-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基氨基}-苯基)-4-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡唑-1-基)-苯甲酰胺；
N-(3-{2-[6-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基氨基}-苯基)-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰胺；
4-[二-(2-羟基-乙基)-氨磺酰基]-N-(3-{2-[6-(3-二甲基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基氨基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[3-(2-嘧啶-4-基-苯基氨基)-苯基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-{2-[6-(4-三氟甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基氨基}-苯甲酰胺；
{6-[2-(3-氟-苯基氨基)-苯基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲基-苯基)-胺；
{6-[2-(2-氟-苯基氨基)-苯基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲基-苯基)-胺；
{6-[2-(4-氟-苯基氨基)-苯基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲基-苯基)-胺；
{6-[2-(2-氯-苯基氨基)-苯基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲基-苯基)-胺；
{6-[2-(3-氯-苯基氨基)-苯基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲基-苯基)-胺；
{6-[2-(4-氯-苯基氨基)-苯基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲基-苯基)-胺；
[6-(2-邻-甲苯基氨基-苯基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺；
[6-(2-间-甲苯基氨基-苯基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺；
[6-(2-对-甲苯基氨基-苯基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺；
3-{2-[6-(4-三氟甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基氨基}-苯甲醛；
4-{2-[6-(4-三氟甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基氨基}-苯甲醛；
(4-三氟甲基-苯基)-{6-[2-(2-三氟甲基-苯基氨基)-苯基]-嘧啶-4-基}-胺；
(4-三氟甲基-苯基)-{6-[2-(4-三氟甲基-苯基氨基)-苯基]-嘧啶-4-基}-胺；
N，N-二甲基-N′-{2-[6-(4-三氟甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯基}-苯-1，4-二胺；
苯基-[6-(2-苯基氨基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺；
{6-[2-(2，6-二氯-苯基氨基)-苯基]-嘧啶-4-基}-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺；和
{6-[2-(2，6-二氯-苯基氨基)-苯基]-嘧啶-4-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺。
7.一种药物组合物，其含有治疗有效量的权利要求1的化合物和可药用赋形剂。
8.一种治疗动物疾病的方法，其中抑制激酶和/或细胞因子活性可预防、抑制或改善疾病的病理和/或症状，该方法包括给予动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
9.权利要求8的方法，其中所述激酶选自Abl、BCR-Abl、EGF-R、c-erbB2激酶(HER-2)、CHK2、FGFR3、p70S6K、PKC、PDGF-R、p38、TGFβ、KDR、c-Kit、b-RAF、c-RAF、FLT1和FLT4。
10.权利要求1的化合物在制备用于治疗动物疾病的药物中应用，其中所述疾病的病理和/或症状与激酶Abl、BCR-Abl、EGF-R、c-erbB2激酶(HER-2)、CHK2、FGFR3、p70S6K、PKC、PDGF-R、p38、TGFβ、KDR、c-Kit、b-RAF、c-RAF、FLT1和/或FLT4的活性有关。
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